BRPI0912401B1

BRPI0912401B1 - Compostos de piridilpiperidina substituída, bem como método não terapêutico de combater e controlar insetos, acarinos, moluscos ou nematódeos e composição inseticida, acaricida, molusquicida ou nematicida

Info

Publication number: BRPI0912401B1
Application number: BRPI0912401-2A
Authority: BR
Inventors: Corsi Camilla; Pitterna Thomas; Maienfisch Peter; Yves Cassayre Jérôme
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2008-05-15
Filing date: 2009-05-13
Publication date: 2018-02-14
Also published as: CO6311100A2; WO2009138219A3; ECSP10010605A; ES2378503T3; HK1150048A1; BRPI0912401A2; EG26251A; EP2297136A2; GB0808888D0; JP5592353B2; WO2009138219A2; JP2011523635A; ZA201007616B; MX2010012251A; PL2297136T3; US20110071191A1; CN102026997B; CN103396403A; EA201001776A1; CN103396403B

Description

(54) Título: COMPOSTOS DE PIRIDILPIPERIDINA SUBSTITUÍDA, BEM COMO MÉTODO NÃO TERAPÊUTICO DE COMBATER E CONTROLAR INSETOS, ACARINOS, MOLUSCOS OU NEMATÓDEOS E COMPOSIÇÃO INSETICIDA, ACARICIDA, MOLUSQUICIDA OU NEMATICIDA (51) Int.CI.: C07D 401/14; C07D 401/04; A01N 43/40 (30) Prioridade Unionista: 15/05/2008 GB 0808888.2 (73) Titular(es): SYNGENTA PARTICIPATIONS AG (72) Inventor(es): CAMILLA CORSI; THOMAS PITTERNA; PETER MAIENFISCH; JÉRÔME YVES CASSAYRE

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE PIRIDILPIPERIDINA SUBSTITUÍDA, BEM COMO MÉTODO NÃOTERAPÊUTICO DE COMBATER E CONTROLAR INSETOS, ACARINOS, MOLUSCOS OU NEMATÓDEOS E COMPOSIÇÃO INSETICIDA, ACARICIDA, MOLUSQUICIDA OU NEMATICIDA.

[001] A presente invenção refere-se a alguns derivados de piperidina, a intermediários usados para preparar os mesmos, a métodos de uso dos mesmos para combater e controlar pragas de insetos, acarinas, de moluscos e de nematódeos e a composições inseticidas, acaricidas, molusquicidas e nematicidas compreendendo os mesmos.

[002] Derivados de piperidina com propriedades inseticidas são revelados, por exemplo, na reivindicação de patente internacional N°

WO 2006/003494.

[003] Foi agora visto de modo surpreendente que alguns derivados de piperidina têm propriedades inseticidas reforçadas.

[004] A presente invenção portanto proporciona um composto de fórmula (I):

(I) em que

R¹ e pirid-4-il opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados de modo independente entre halogênio, C_1-3 alquil ou C_1-3 haloalquil;

R² e hidrogênio, halogênio, C_1-4 haloalquil ou C_1-4 haloalcóxi;

R³ e trifluorometil, difluorometil ou difluorometóxi e R⁴ e hidrogênio, fluoro ou cloro, ou

R³ e fluoro, cloro ou bromo e R⁴ e fluoro, cloro ou trifluorometil; e

R⁵ e hidrogênio ou halogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[005] Os compostos de fórmula (I) podem existir em diferentes

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2/57 formas geométricas ou isômeros óticos ou tautoméricas. Esta invenção cobre todos os referidos isômeros e tautômeros e misturas dos mesmos em todas as proporções bem como formas isotópicas tais como compostos deuterados.

[006] Cada porção alquil quer isolada ou como parte de um grupo maior (tal como alcóxi) é uma cadeia reta ou ramificada e é, por exemplo, metil, etil, n-propil, /so-propil, n-butil, sec-butil, /so-butil ou terc-butil. Os grupamentos alquil são preferencialmente C₁-C₄ e o mais preferencialmente grupamentos C₁-C₃ alquil.

[007] Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.

[008] Grupamentos haloalquil são grupamentos alquil os quais são substituídos com um ou mais dos mesmos átomos de halogênio ou diferentes átomos de halogênio e são, por exemplo, trifluorometil, clorodifluorometil, 2,2-difluoroetil ou 2,2,2-trifluoroetil.

[009] Sais compreendem uma versão carregada de um composto de fórmula (I) e um contra-íon da carga oposta. Os compostos de fórmula (I) podem ter uma carga positiva, por exemplo, sobre o átomo de nitrogênio no anel de piperidina, se o átomo de nitrogênio for quarternizado por protonação com um ácido orgânico ou inorgânico, ou se o átomo de nitrogênio for quarternizado por alquilação, por exemplo, com um grupamento metila. Ácidos orgânico adequados incluem ácido but-3-enoico, ácido 2-clorobenzoico, ácido 2-cloro-6-fluoro-benzoico, ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico, ácido (2-cloro-fenil)-acético, ácido 2,6-di-hidroxi-pirimidina-4-carboxílico, ácido 3,5-dimetoxi-benzoico, ácido 2-etil-hexanoico, ácido hidroxi-acético, ácido

3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-propiônico, ácido 2-hidroxi-propiônico, ácido isobutírico, ácido (naftalen-2-ilsulfanil)-acético, ácido (E)-octadec-9-enoico, ácido 4-fenoxi-butírico, ácido 4-fenil-butírico, ácido 1,3,4,5-tetra-hidroxi-ciclohexanocarboxílico, ácido tiofen-2-il-acético ou ácido 9H-xanteno-9carboxílico. Ácidos inorgânico adequados incluem ácido fosfórico. Contraíons aniônicos adequados incluem, por exemplo, o ânion ácido dissociado ou um simples ânion tal como hidróxido, cloreto ou brometo.

[010] N-óxidos são compostos de fórmula (I) onde um átomo

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3/57 de nitrogênio foi oxidado. Em particular, W-óxidos são compostos de fórmula (I) onde o átomo de nitrogênio no anel de piperidina foi oxidado. Agentes oxidantes os quais podem converter um composto de fórmula (I) no W-óxido de fórmula (I) incluem peróxido de hidrogênio aquoso.

[011] Grupamentos preferenciais para R¹, R², R³, R⁴ e R⁵ em qualquer combinação dos mesmos são determinados abaixo.

₁ [012] Preferencialmente R¹ é pirid-4-il opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados de modo independente entre fluoro, cloro, bromo, metil, difluorometil, clorodifluorometil ou trifluorometil.

₁ [013] Mais preferencialmente R¹ é pirid-4-il opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados de modo independente entre fluoro, cloro ou metil.

₁ [014] O mais preferencialmente R¹ é pirid-4-il opcionalmente substituído por um a dois substituintes selecionados de modo independente entre fluoro ou cloro.

₂ [015] Preferencialmente R² é hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometil, pentafluoroetil, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, ou 1,1,2,2tetrafluoroetóxi.

₂ [016] Mais preferencialmente R² é fluoro, cloro, bromo, trifluorometil ou trifluorometóxi.

[017] O mais preferencialmente R² é cloro, bromo ou trifluorometil.

₅ [018] Preferencialmente R⁵ é hidrogênio, fluoro ou cloro.

₅ [019] Mais preferencialmente R⁵ é hidrogênio ou cloro.

₅ [020] O mais preferencialmente R⁵ é hidrogênio.

[021] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula 12 (la) em que R¹ e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) e R³ é trifluorometil e R⁴ e R⁵ são ambos hidrogênio; ou sais ou W-óxidos dos mesmos.

[022] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula 12 (lb) em que R¹ e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I)

4 5 e R³ é cloro, R⁴ é fluoro e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou W-óxidos dos mesmos.

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4/57 [023] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula

2 (lc) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) e R³ e R⁴ são ambos cloro e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[024] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (ld) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I)

4 5 e R³ é bromo, R⁴ é fluoro e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[025] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (le) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) 345 e R³ é bromo, R⁴ é cloro e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[026] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (lf) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I)

4 5 e R³ é cloro, R⁴ é trifluorometil e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[027] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (lg) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I)

4 5 e R³ é bromo, R⁴ é trifluorometil e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[028] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (lh) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) e R³ é trifluorometil, R⁴ é cloro e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[029] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (Ij) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) 3 4 5 e R³, R⁴ e R⁵ são cloro; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (Ik) em '2 3 que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) e R³ é 45 trifluorometil, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é fluoro; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[030] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (Im) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula

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Q 4 R (I) e R³ é fluoro, R⁴ é trifluorometil e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[031] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (ln) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) e R³ e R⁴ são ambos fluoro e R⁵ é hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[032] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (lo) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) e R³ é difluorometil e R⁴ e R⁵ são ambos hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[033] Uma modalidade preferencial são compostos de fórmula (lp) em que R' e R² são conforme definidos para um composto de fórmula (I) e R³ é difluorometóxi e R⁴ e R⁵ são ambos hidrogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.

[034] Alguns intermediários são novos e como tais formam um aspecto adicional da invenção. Um grupo de intermediários semelhantes são

compostos de fórmula (II)

R\
R⁴	íl Ί γ^ΉΗ R⁵ ₁ θ' R¹	(II)
em que R¹, R³,	45 R⁴ e R⁵ são definidos	como para um composto

de fórmula (I). As preferências para R¹, R³, R⁴ e R⁵ são as mesmas que as determinadas para um composto de fórmula (I).

[035] Outro grupo de intermediários são compostos de fórmula (III)

(III)

1 em que R é C₁-C6 alquil, tal como íerc-butil, C₁-C6 alquenil, tal

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6/57 como alil, ou benzil opcionalmente substituído com Ci-C₆ alquil, Ci-C₆ alcóxi ou halogênio; e R¹, R³, R⁴ e R⁵ são definidos como para um composto de ii i 3 4 fórmula (I). R é preferencialmente ferc-butil. As preferências para R¹, R³, R⁴ ₅ e R⁵ são as mesmas que as determinadas para um composto de fórmula (I).

[036] Outro grupo de intermediários são compostos de fórmula (IV)

O (IV) em que R'' é C₁-C₆ alquil, tal como ferc-butil, C₁-C₆ alquenil, tal como alil, ou benzil opcionalmente substituído com C₁-C₆alquil, C₁-C₆ alcóxi ou halogênio; e R³, R⁴ e R⁵ são definidos como para um composto de fórmula (I), ou R³ e

R⁵ são hidrogênio e R⁴ é fluoro, cloro ou trifluorometil. R é preferencialmen3 4 5 te ferc-butil. As preferências para R³, R⁴ e R⁵ são as mesmas que as determinadas para um composto de fórmula (I).

[037] Outro grupo de intermediários são compostos de fórmula (V)

R ll

R⁵ em que R¹¹ é C1-C6 alquil, tal como ferc-butil, C1-C6 alquenil, tal como alil, ou benzil opcionalmente substituído com C₁-C₆ alquil, C₁-C₆ alcóxi ou halogênio;

e R³, R⁴ e R⁵ são definidos como para um composto de fórmula (I), ou R³ e

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R⁵ são hidrogênio e R⁴ é fluoro, cloro ou trifluorometil. R¹¹ é preferencialmen3 4 5 te ferc-butil. As preferências para R³, R⁴ e R⁵ são as mesmas que as determinadas para um composto de fórmula (I).

[038] Outro grupo de intermediários são compostos de fórmuO

O (V)

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7/57 la (VI)

em que R¹¹ é C1-C6 alquil, tal como terc-butil, C1-C6 alquenil, tal como alil, ou benzil opcionalmente substituído com C₁-C₆ alquil, C₁-C₆ alcóxi ou halogênio;

e R³, R⁴ e R⁵ são definidos como para um composto de fórmula (I). R¹¹ é 3 4 5 preferencialmente terc-butil. As preferências para R³, R⁴ e R⁵ são as mesmas que as determinadas para um composto de fórmula (I).

[039] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos conforme mencionado na reivindicação de patente internacional N° WO 2006/003494.

[040] Os compostos de fórmula (I) podem ser usados para combater e controlar infestações de pragas de insetos tais como Lepidoptera, Diptera, Hemiptera, Thysanoptera, Orthoptera, Dictyoptera, Coleoptera, Siphonaptera, Hymenoptera e Isoptera e também outras pragas de invertebrados, por exemplo, pragas acarinas, de nematódeos e de moluscos. Insetos, acarinos, nematódeos e moluscos são nas partes que se seguem referidos coletivamente como pragas. As pragas as quais podem ser combatidas e controladas pelo uso dos compostos da invenção incluem as pragas associadas com agricultura (cujo termo inclui o crescimento de colheitas para alimento e produtos de fibra), horticultura e animais de criação, animais de estimação, silvicultura e o armazenamento de produtos de origem vegetal (tais como fruto, grão e madeira); as pragas associadas com o dano de estruturas fabricadas pelo homem e a transmissão de doenças de seres humanos e animais; e também pragas incômodas (tais como moscas).

[041] Exemplos de espécies de pragas as quais podem ser controladas pelos compostos de fórmula (I) incluem: Myzus persicae (afídeo), Aphis gossypii (afídeo), Aphis fabae (afídeo), Lygus spp. (capsídeos),

Dysdercus spp. (capsídeos), Nilaparvata lugens (gafanhotos marrons),

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Nephotettixc incticeps (cigarrinha), Nezara spp. (percevejos), Euschistus spp. (percevejos), Leptocorisa spp. (percevejos), Frankliniella occidentalis (tripse), Thrips spp. (tripses), Leptinotarsa decemlineata (besouro da batata do Colorado), Anthonomus grandis (bicudo), Aonidiella spp. (cochonilhas), Trialeurodes spp. (moscas brancas), Bemisia tabaci (mosca branca), Ostrinia nubilalis (broca do milho europeia), Spodoptera littoralis (curuquerê do algodoeiro), Heliothis virescens (gusano do tabaco), Helicoverpa armigera (lagarta do algodoeiro), Helicoverpa zea (lagarta do algodoeiro), Sylepta derogata (enroladores de folhas do algodão), Pieris brassicae (borboleta branca), Plutella xylostella (traça das crucíferas (diamond back moth)), Agrotis spp. (lagartas de agrotídeos), Chilo suppressalis (broca do colmo do arroz), Locusta migratoria (gafanhoto), Chortiocetes terminifera (gafanhoto), Diabrotica spp. (lagartas da raiz), Panonychus ulmi (ácaro vermelho europeu), Panonychus citri (ácaro vermelho dos citros), Tetranychus urticae (ácaro rajado), Tetranychus cinnabarinus (ácaro carmim), Phyllocoptruta oleivora (ácaro da falsa ferrugem dos citros), Polyphagotarsonemus latus (ácaro branco), Brevipalpus spp. (ácaros planos), Boophilus microplus (carrapato bovino), Dermacentor variabilis (carrapato canino americano), Ctenocephalides felis (pulga felina), Liriomyza spp. (mosca minadora), Musca domestica (mosca doméstica), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Lucillia spp. (varejeiras), Blattella germanica (barata), Periplaneta americana (barata), Blatta orientalis (barata), cupins dos Mastotermitidae (por exemplo, Mastotermes spp.), dos Kalotermitidae (por exemplo, Neotermes spp.), dos Rhinotermitidae (por exemplo, Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus, e R. santonensis) e os Termitidae (por exemplo, Globitermes sulfureus), Solenopsis geminata (formiga de fogo), Monomorium pharaonis (formiga do faraó), Damalinia spp. e Linognathus spp. (piolhos mastigadores e sugadores), Meloidogyne spp. (nematódeos dos nós da raiz), Globodera spp. e Heterodera spp. (nematódeos de cistos), Pratylenchus spp. (nematódeos das lesões), Rhodopholus spp. (nematódeos da bananeira (banana burrowing nematodes), Tylenchulus spp.( nematódeos de cítricos), Haemonchus contortus (verme do poste de

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9/57 barbeiro( barber pole worm), Caenorhabditis elegans (anguílula (vinegar eelworm)), Trichostrongylus spp. (nematódeos gastrointestinais) e Deroceras reticulatum (lesma).

[042] A invenção portanto proporciona um método de combater e controlar insetos, acarinos, nematódeos ou moluscos o qual compreende aplicar uma quantidade eficaz como inseticida, como acaricida, como molusquicida ou como nematicida de um composto de fórmula (I), ou uma composição contendo um composto de fórmula (I), a uma praga, um local de praga, preferencialmente uma planta, ou a uma planta suscetível a ataque por uma praga. Os compostos de fórmula (I) são preferencialmente usados contra insetos, acarinos ou nematódeos.

[043] O termo planta conforme usado aqui, neste requerimento de patente, inclui mudas, arbustos e árvores.

[044] Colheitas devem ser entendidas também como incluindo as colheitas as quais foram tornadas tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (por exemplo, inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO e HPPD) por métodos convencionais de reprodução ou por engenharia genética. Um exemplo de uma colheita que foi tornada tolerante a imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por métodos convencionais de reprodução é summer rape Clearfield^® (canola). Exemplos de colheitas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem, por exemplo, variedades de milho resistentes a glifosato e resistentes a glufosinato disponíveis comercialmente sob os nomes comerciais RoundupReady^® e LibertyLink®.

[045] Colheitas também devem ser entendidas como sendo aquelas as quais foram tornadas resistentes a insetos nocivos por métodos de engenharia genética, por exemplo, milho Bt (resistente à broca do milho europeia), algodão Bt (resistente ao bicudo do algodão) e também batatas Bt (resistentes ao besouro do Colorado). Exemplos de milho Bt são os milhos Bt 176 híbridos de NK® (Syngenta Seeds). Exemplos de plantas transgênicas compreendendo um ou mais genes que codificam para uma resistência a inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut^® (milho), Yield

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Gard® (milho), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®.

[046] Colheitas de plantas ou material de semente das mesmas podem ser tanto resistentes a herbicidas quanto, ao mesmo tempo, resistentes a alimentação por insetos (eventos transgênicos empilhados). Por exemplo, sementes podem ter a capacidade de expressar uma proteína Cry3 inseticida enquanto ao mesmo tempo sendo tolerantes ao glifosato.

[047] Colheitas também deve ser entendido como sendo aquelas as quais são obtidas por métodos convencionais de reprodução ou engenharia genética e contêm as chamadas características de produção aprimoradas (por exemplo, maior estabilidade de armazenamento, maior valor nutricional e sabor aprimorado).

[048] De modo a aplicar um composto de fórmula (I) como um inseticida, acaricida, nematicida ou molusquicida a uma praga, um local de praga, ou a uma planta suscetível a ataque por uma praga, um composto de fórmula (I) é geralmente formulado em uma composição a qual inclui, além do composto de fórmula (I), um veículo ou diluente inerte adequado e, opcionalmente, um agente tensoativo (SFA). Agentes tensoativos são produtos químicos os quais têm a capacidade de modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces líquido / sólido, líquido / ar ou líquido / líquido) reduzindo a tensão interfacial e deste modo levando a alterações em outras propriedades (por exemplo, dispersão, emulsificação e umidificação). É preferencial que todas as composições (tanto formulações sólidas quanto líquidas) compreendam, em peso, 0,0001 a 95%, mais preferencialmente 1 a 85%, por exemplo, 5 a 60%, de um composto de fórmula (I). A composição é geralmente usada para o controle de pragas de tal modo que um composto de fórmula (I) é aplicado em uma taxa de a partir de 0,1 g a 10 kg por hectare, preferencialmente a partir de 1 g a 6 kg por hectare, mais preferencialmente a partir de 1 g a 1 kg por hectare.

[049] Quando usado em um tratamento de sementes, um composto de fórmula (I) é usado em uma taxa de 0,0001 g a 10 g (por exemplo, 0,001 g ou 0,05 g), preferencialmente 0,005 g a 10 g, mais prefePetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 13/67

11/57 rencialmente 0,005 g a 4 g, por quilograma de semente.

[050] Em outro aspecto a presente invenção proporciona uma composição inseticida, acaricida, nematicida ou molusquicida compreendendo uma quantidade eficaz como inseticida, como acaricida, como nematicida ou como molusquicida de um composto de fórmula (I) e um veículo ou diluente adequado para a mesma. A composição é preferencialmente uma composição inseticida, acaricida, nematicida ou molusquicida.

[051] Em ainda um aspecto adicional a invenção proporciona um método de combater e controlar pragas em um local o qual compreende tratar as pragas ou o local das pragas com uma quantidade eficaz como inseticida, como acaricida, como nematicida ou como molusquicida de uma composição compreendendo um composto de fórmula (I). Os compostos de fórmula (I) são preferencialmente usados contra insetos, acarinos ou nematódeos.

[052] As composições podem ser escolhidas entre uma série de tipos de formulação, incluindo pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós umedecíveis (WP), grânulos (GR) (de liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultrabaixo (UL), concentrados emulsificáveis (EC), concentrados dispersíveis (DC), emulsões (tanto de óleo em água (EW) quanto de água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados de suspensão (SC), aerosóis, formulações de névoa / fumaça, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de semente. O tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá da finalidade em particular visada e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto de fórmula (I).

[053] Pós polvilháveis (DP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, kieselguhr, giz, terras diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e de magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros veículos sólidos orgânicos e inorgânicos) e triturando mecanicamente a mistura a um pó fino.

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12/57 [054] Pós solúveis (SP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos hidrossolúveis (tais como carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos hidrossolúveis (tais como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura dos agentes referidos para aumentar a dispersibilidade / solubilidade em água. A mistura é em seguida triturada para um pó fino. Composições similares também podem ser granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).

[055] Pós umedecíveis (WP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais diluentes ou veículos sólidos, um ou mais agentes umectantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é em seguida triturada para um pó fino. Composições similares também podem ser granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG).

[056] Grânulos (GR) podem ser formados quer granulando uma mistura de um composto de fórmula (I) e um ou mais diluentes ou veículos sólidos pulverizados, ou a partir de grânulos vazios pré-formados absorvendo um composto de fórmula (I) (ou uma solução do mesmo, em um agente adequado) em um material granular poroso (tal como pedra-pomes, argilas de atapulgita, terra de fuller, kieselguhr, terra diatomácea ou sabugos de milho triturados) ou adsorvendo um composto de fórmula (I) (ou uma solução do mesmo, em um agente adequado) sobre um material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos de minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem caso necessário. Agentes os quais são usados comumente para auxiliar absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, alcoóis, éteres, cetonas e ésteres) e agentes de aderência (tais como acetatos de polivinila, alcoóis polivinílicos, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais aditivos diversos também podem ser incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente umectante ou agente dispersante).

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13/57 [057] Concentrados dispersíveis (DC) podem ser preparados dissolvendo um composto de fórmula (I) em água ou um solvente orgânico, tal como um cetona, álcool ou éter glicólico. Estas soluções podem conter um agente tensoativo (por exemplo, para aumentar a diluição em água ou prevenir cristalização em um tanque de pulverização).

[058] Concentrados emulsificáveis (EC) ou emulsões de óleo em água (EW) podem ser preparados dissolvendo um composto de fórmula (I) em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos agentes referidos). Solventes orgânicos adequados para uso em concentrados emulsificáveis incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (tais como ciclo-hexanona ou metilciclo-hexanona) e alcoóis (tais como álcool benzílico, álcool furfurílico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como Nmetilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetil amidas de ácidos graxos (tais como dimetilamida de ácido graxo C8-C10) e hidrocarbonetos clorados. Um produto de concentrado emulsificável pode emulsificar espontaneamente na adição a água, para produzir uma emulsão com suficiente estabilidade para possibilitar aplicação por pulverização através de equipamento apropriado. A preparação de uma emulsão de óleo em água envolve obter um composto de fórmula (I) quer como um líquido (se não for um líquido em temperatura ambiente, pode ser fundido em uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70°C) ou em solução (dissolvendo o mesmo em um solvente apropriado) e em seguida emulsificando o líquido resultante ou solução em água contendo um ou mais agentes tensoativos, sob alto cisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para uso em emulsões de óleo em água incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados os quais têm uma baixa solubilidade em água.

[059] Microemulsões (ME) podem ser preparadas misturando

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14/57 água com uma combinação de um ou mais solventes com um ou mais agentes tensoativos, para produzir espontaneamente uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto de fórmula (I) está presente inicialmente ou na água ou na mistura de solvente e agente tensoativo. Solventes adequados para uso em microemulsões incluem os descritos acima para uso em concentrados emulsificáveis ou em emulsões de óleo em água. Uma microemulsão pode ser quer um sistema de óleo em água ou um sistema de água em óleo (qual sistema está presente pode ser determinado por medições da condutividade) e pode ser adequada para misturar pesticidas hidrossolúveis e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma microemulsão é adequada para diluição em água, quer permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão de óleo em água convencional.

[060] Concentrados de suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não-aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto de fórmula (I). Concentrados de suspensão podem ser preparados por moagem de esferas ou de contas do composto de fórmula (I) sólido em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Um ou mais agentes umectantes podem ser incluídos na composição e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa na qual as partículas sedimentam. Alternativamente, um composto de fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo agentes descritos anteriormente, para produzir o produto final desejado.

[061] Formulações de aerosol compreendem um composto de fórmula (I) e um propelente adequado (por exemplo, n-butano). Um composto de fórmula (I) também pode ser dissolvido ou dispersado em um meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível em água, tal como npropanol) para proporcionar composições para uso em bombas de spray não-pressurizadas, acionadas manualmente.

[062] Um composto de fórmula (I) pode ser misturado no estado a seco com uma mistura pirotécnica para formar uma composição adequada para gerar, dentro de um espaço enclausurado, uma fumaça contenPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 17/67

15/57 do o composto.

[063] Suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de uma maneira similar à preparação de formulações de emulsões de óleo em água mas com um estágio de polimerização adicional tal que é obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, na qual cada gotícula de óleo é encapsulada por uma concha polimérica e contém um composto de fórmula (I) e, opcionalmente, um veículo ou diluente para o mesmo. A concha polimérica pode ser produzida ou por uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar liberção controlada do composto de fórmula (I) e podem ser usadas para tratamento de semente. Um composto de fórmula (I) também pode ser formulado em uma matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma liberação lenta e controlada do composto.

[064] Uma composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar a performance biológica da composição (por exemplo, melhorando a umidificação, retenção ou distribuição sobre superfícies; resistência a chuva sobre superfícies tratadas; ou absorção ou mobilidade de um composto de fórmula (I)). Os aditivos referidos incluem agentes tensoativos, aditivos de pulverização à base de óleos, por exemplo, alguns óleos minerais ou óleos de plantas naturais (tais como óleo de feijão-soja e de semente de colza), e misturas destes com outros adjuvantes de bio-reforço (ingredientes os quais podem auxiliar ou modificar a ação de um composto de fórmula (I)).

[065] Um composto de fórmula (I) também pode ser formulado para uso como um tratamento de semente, por exemplo, como uma composição de pó, incluindo um pó para tratamento de semente a seco (DS), um pó solúvel em água (SS) ou um pó dispersível em água para tratamento de pasta semifluida (WS), ou como uma composição líquida, incluindo um concentrado escoável (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão de cápsulas (CS). As preparações de composições de pó para tratamento de semente a seco, pó solúvel em água, pó dispersível em água para tratamento de pasta semifluida, concentrado escoável e solução são muitos similares às de, respectivamente, composições de pós polvilháveis, pós solúveis, pós umedecíPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 18/67

16/57 veis, concentrados de suspensão e concentrados dispersíveis descritas acima. Composições para tratar semente podem incluir um agente para auxiliar a adesão da composição à semente (por exemplo, um óleo mineral ou uma barreira formadora de película).

[066] Agentes umectantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser agentes tensoativos superficiais do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não-iônico.

[067] Agentes tensoativos adequados do tipo catiônico incluem compostos de amônio quaternários (por exemplo, brometo de amônio de cetiltrimetila), imidazolinas e sais de amina.

[068] Agentes tensoativos aniônicos adequados incluem sais de metais de álcali de ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por exemplo, lauril sulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de sulfonatos de di-isopropil- e tri-isopropil-naftaleno de sódio), sulfatos de éteres, sulfatos de éteres de alcoóis (por exemplo, sódio lauret-3-sulfato), carboxilatos de éteres (por exemplo, sódio lauret-3-carboxilato), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais alcoóis graxos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reação entre álcool laurílico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, parafina ou sulfonatos de olefina, tauratos e lignossulfonatos.

[069] Agentes tensoativos adequados do tipo anfotérico incluem betaínas, propionatos e glicinatos.

[070] Agentes tensoativos adequados do tipo não-iônico incluem produtos da condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos, com alcoóis graxos (tais como álcool oleílico ou álcool cetílico) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos da condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros

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17/57 em bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietileno glicol de ácidos graxos); óxidos de amina (por exemplo, óxido de lauril dimetil amina); e lecitinas.

[071] Agentes de suspensão adequados incluem coloides hidrofílicos (tais como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou sódio carboximetilcelulose) e argilas expansivas (tais como bentonita ou atapulgita).

[072] Um composto de fórmula (I) pode ser aplicado por qualquer um dos meios conhecidos de aplicação de compostos pesticidas. Por exemplo, pode ser aplicado, formulado ou não formulado, às pragas ou a um local das pragas (tal como um habitat das pragas, ou uma planta em crescimento suscetível a infestação pelas pragas) ou a qualquer parte da planta, incluindo a folhagem, caules, ramos ou raízes, à semente antes de ser plantada ou a outros meios nos quais as plantas estão crescendo ou devem ser plantadas (tais como o solo em torno das raízes, o solo de modo geral, água de arrozal ou sistemas de cultura hidropônica), diretamente ou pode ser pulverizado sobre, polvilhado sobre, aplicado por imersão, aplicado como uma formulação de creme ou pasta, aplicado como um vapor ou aplicado através de distribuição ou incorporação de uma composição (tal como uma composição granular ou uma composição embalada em uma bolsa hidrossolúvel) no solo ou em um ambiente aquoso.

[073] Um composto de fórmula (I) também pode ser injetado nas plantas ou pulverizado sobre a vegetação usando técnicas de pulverização eletrodinâmicas ou outros métodos de baixo volume, ou aplicado por sistemas de irrigação da terra ou aérea.

[074] Composições para uso como preparações aquosas (soluções aquosas ou dispersões) são geralmente supridas sob a forma de um concentrado contendo uma elevada proporção do ingrediente ativo, o concentrado sendo adicionado a água antes do uso. Estes concentrados, os quais podem incluir concentrados dispersíveis, concentrados de suspensão, concentrados emulsificáveis, emulsões de óleo em água, microemulsões, grânulos solúveis em água, pós solúveis, pós umedecíveis, grânulos disperPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 20/67

18/57 síveis em água e suspensões de cápsulas, são frequentemente requeridos para suportar armazenamento por períodos prolongados e, depois de semelhante armazenamento, de serem capazes de adição a água para formar preparações aquosas as quais permanecem homogêneas por um tempo suficiente para permitir que as mesmas sejam aplicadas por equipamento de pulverização convencional. As preparações aquosas referidas podem conter quantidades variáveis de um composto de fórmula (I) (por exemplo, 0,0001 a 10% em peso) dependendo da finalidade para a qual elas devem ser usadas.

[075] Um composto de fórmula (I) pode ser usado em misturas com fertilizantes (por exemplo, fertilizantes contendo nitrogênio, potássio ou fósforo). Tipos de formulação adequados incluem grânulos de fertilizante. As misturas contêm convenientemente até 25% em peso do composto de fórmula (I).

[076] A invenção portanto também proporciona uma composição fertilizante compreendendo um fertilizante e um composto de fórmula (I).

[077] As composições desta invenção podem conter outros compostos tendo atividade biológica, por exemplo, micronutrientes ou compostos tendo atividade fungicida ou os quais possuem atividade de regulação do crescimento de plantas, herbicida, inseticida, nematicida ou acaricida.

[078] O composto de fórmula (I) pode ser o único ingrediente ativo da composição ou pode ser misturado com um ou mais ingredientes ativos adicionais tais como um pesticida, fungicida, sinergista, herbicida ou regulator do crescimento de plantas onde apropriado. Um ingrediente ativo adicional pode: proporcionar uma composição tendo um espectro de atividade mais amplo ou persistência aumentada em um locus; sinergizar a atividade ou complementar a atividade (por exemplo, aumentando a velocidade do efeito ou superando a repelência) do composto de fórmula (I); ou ajudar a superar ou prevenir o desenvolvimento de resistência a componentes individuais. O ingrediente ativo adicional em particular dependerá da utilidade pretendida da composição. Exemplos de pesticidas adequados incluem os seguintes:

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a) Piretroides, tais como permetrin, cipermetrin, fenvalerato, esfenvalerato, deltametrin, cialotrin (em particular lambda-cialotrin), bifentrin, fenpropatrin, ciflutrin, teflutrin, piretroides seguros para peixes (por exemplo, etofenprox), piretrin natural, tetrametrin, S-bioaletrin, fenflutrin, praletrin ou carboxilato de 5-benzil-3-furilmetil-(E)-(1 R,3S)-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3ilidenometil)ciclopropano;

b) Organofosfatos, tais como profenofos, sulprofos, acefato, metil paration, azinfos-metil, demeton-s-metil, heptenofos, tiometon, fenamifos, monocrotofos, profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidon, malation, clorpirifos, fosalone, terbufos, fensulfotion, fonofos, forato, foxim, pirimifos-metil, pirimifos-etil, fenitrotion, fostiazateoou diazinon;

c) Carbamatos (incluindo aril carbamatos), tais como pirimicarb, triazamato, cloetocarb, carbofuran, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbossulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, metomil ou oxamil;

d) Ureias de benzoíla, tais como diflubenzuron, triflumuron, hexaflumuron, flufenoxuron ou clorfluazuron;

e) Compostos de estanho orgânicos, tais como ciexatin, óxido de fenbutatin ou azociclotin;

f) Pirazóis, tais como tebufenpirad e fenpiroximato;

g) Macrolídeos, tais como avermectinas ou milbemicinas, por exemplo, abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, spinosad, azadiractina ou spinetoram;

h) Hormônios ou feromônios;

i) Compostos organoclorados, tais como endossulfan (em particular alfa-endossulfan), hexacloreto de benzeno, DDT, clordane ou dieldrin;

j) Amidinas, tais como clordimeform ou amitraz;

k) Agentes fumigantes, tais como cloropicrin, dicloropropano, brometo de metila ou metam;

l) Compostos neonicotinoides, tais como imidacloprid, tiacloprid, acetamiprid, nitenpiram, dinotefuran, tiametoxam, clotianidina, nitiazina ou flonicamid;

m) Diacilidrazinas, tais como tebufenozida, cromafenozida ou

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20/57 metoxifenozida;

n) Éteres difenílicos, tais como diofenolan ou piriproxifen;

o) Indoxacarb;

p) Clorfenapir;

q) Pimetrozina;

r) Spirotetramat, spirodiclofen ou spiromesifen;

s) Diamidas, tais como flubendiamida, clorantraniliprol (Rynaxypyr^®) ou ciantraniliprol;

t) Sulfoxaflor; ou

u) Metaflumizone.

[079] Além das principais classes químicas de pesticidas listadas acima, outros pesticidas tendo alvos particulares podem ser empregados na composição, caso apropriado para a utilidade pretendida da composição. Por exemplo, podem ser empregados inseticidas seletivos para colheitas particulares, por exemplo, inseticidas específicos para broca do caule (tais como cartap) ou inseticidas específicos de pulgão (tais como buprofezin) para uso em arroz. Alternativamente inseticidas ou acaricidas específicos para espécies de insetos / estágios em particular também podem ser incluídos nas composições (por exemplo, ovo-larvicidas acaricidas, tais como clofentezine, flubenzimine, hexitiazox ou tetradifon; motilicidas acaricidas, tais como dicofol ou propargite; acaricidas, tais como bromopropilato ou clorobenzilato; ou reguladores do crescimento, tais como hidrametilnon, ciromazine, metoprene, clorfluazuron ou diflubenzuron).

[080] Exemplos de compostos fungicidas os quais podem ser incluídos na composição da invenção são (E)-N-metil-2-[2-(2,5dimetilfenoximetil)fenil]-2-metoxi-iminoacetamida (SSF-129), 4-bromo-2ciano-W,W-dimetil-6-trifluorometilbenzimidazol-1-sulfonamida, a-[N-(3-cloro2,6-xilil)-2-metoxiacetamido]-g-butirolactona, 4-cloro-2-ciano-N,N-dimetil-5-ptolilimidazol-1-sulfonamida (IKF-916, ciamidazosulfamid), 3-5-dicloro-N-(3cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH-7281, zoxamida), Nalil-4,5,-dimetil-2-trimetilsililtiofene-3-carboxamida (MON65500), N-(1-ciano1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)propionamida (AC382042), N-(2Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 23/67

21/57 metoxi-5-piridil)-ciclopropano carboxamida, acibenzolar (CGA245704), alanicarb, aldimorf, anilazina, azaconazol, azoxistrobin, benalaxil, benomil, biloxazol, bitertanol, blasticidin S, bromuconazol, bupirimato, captafol, captan, carbendazim, cloridrato de carbendazim, carboxin, carpropamid, carvona, CGA41396, CGA41397, chinometionato, clorotalonil, clorozolinato, clozilacon, compostos contendo cobre tais como oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre e mistura Bordeaux, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, debacarb, 1,1'-dióxido de dissulfeto de di-2-piridil, diclofluanid, diclomezine, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorim, tiofosfato de O,O-di-isso-propil-S-benzila, dimefluazol, dimetconazol, dimetomorf, dimetirimol, diniconazol, dinocap, ditianon, cloreto de amônio de dodecil dimetila, dodemorf, dodine, doguadine, edifenfos, epoxiconazol, etirimol, etil(Z)-W-benzil-W([metil(metil-tioetilidenoaminooxicarbonil)amino]tio)-b-alaninato, etridiazol, famoxadone, fenamidone (RPA407213), fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenexamid (KBR2738), fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, acetato de fentin, hidróxido de fentin, ferbam, ferinzone, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluoroimida, fluquinconazol, flusilazol, flutolanil, flutriafol, folpet, fuberidazol, furalaxil, furametpir, guazatina, hexaconazol, hidroxi-isoxazol, himexazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadine, triacetato de iminoctadine, ipconazol, iprobenfos, iprodione, iprovalicarb (SZX0722), isopropanil butil carbamato, isoprotiolane, kasugamicina, kresoxim-metil, LY186054, LY211795, LY248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil, metconazol, metiram, metiram-zinco, metominostrobin, miclobutanil, neoasozin, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotal-isopropil, nuarimol, ofurace, compostos organomercúricos, oxadixil, oxassulfuron, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxin, pefurazoato, penconazol, pencicuron, fenazin óxido, fosetil-Al, ácidos de fósforo, ftalida, picoxistrobin (ZA1963), polioxina D, poliram, probenazol, procloraz, procimidone, propamocarb, propiconazol, propineb, ácido propiônico, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilon, piroxifur, pirrolnitrin, compostos de amônio quaternários, quinometionato, quinoxifen, quintozene, sipconazol (F-155), pentaclorofenato de sódio, spiroxamina, estreptomicina, enxoPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 24/67

22/57 fre, tebuconazol, tecloftalam, tecnazene, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamid, 2-(tiocianometiltio)benzotiazol, tiofanato-metil, tiram, timibenconazol, tolclofos-metil, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazbutil, triazóxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobin (CGA279202), triforine, triflumizol, triticonazol, validamicina A, vapam, vinclozolin, zineb e ziram.

[081] Os compostos de fórmula (I) podem ser misturados com terra, turfa ou outros meios de enraizamento para a proteção de plantas contra doenças fúngicas transportadas por sementes, transportadas pelo solo ou foliares.

[082] Exemplos de sinergistas adequados para uso nas composições incluem piperonil butóxido, sesamex, safroxan e dodecil imidazol.

[083] Herbicidas e reguladores do crescimento de plantas adequados para inclusão nas composições dependerão do alvo pretendido e do efeito requerido.

[084] Um exemplo de um herbicida seletivo do arroz o qual pode ser incluído é propanil. Um exemplo de um regulator do crescimento de plantas para uso em algodão é PIX®™.

[085] Algumas misturas podem compreender ingredientes ativos os quais têm propriedades físicas, químicas ou biológicas significativamente diferentes tais que eles não se prestam facilmente ao mesmo tipo de formulação convencional. Nestas circunstâncias podem ser preparados outros tipos de formulações. Por exemplo, onde um ingrediente ativo é um sólido insolúvel em água e o outro um líquido insolúvel em água, não obstante pode ser possível dispersar cada ingrediente ativo na mesma fase aquosa contínua dispersando o ingrediente ativo sólido como uma suspensão (usando uma preparação análoga à de um concentrado de suspensão) mas dispersando o ingrediente ativo líquido como uma emulsão (usando uma preparação análoga à de uma emulsão de óleo em água). A composição resultante é uma formulação de suspoemulsão (SE).

[086] A invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem:

LCMS. Os espectros foram registrados em um espectrômetro de massa ZMD (Micromass, Manchester, Reino Unido) ou um ZQ (Waters Corp.

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Milford, MA, EUA) equipado com uma fonte de eletrospray (ESI; temperatura de origem de 80 a 100°C; temperatura de dessolvação de 200 a 250°C; voltagem de cone 30 V; fluxo gasoso de cone de 50 l/hr, fluxo gasoso de dessolvação de 400 a 600 l/hr, faixa de massa: 150 a 1000 Da) e uma Agilent 1100 HPLC (coluna: Gemini C18, tamanho de partícula de 3 pm, 110 Angstrom, 30 x 3 mm (Phenomenex, Torrance, CA, EUA); temperatura da coluna: 60°C; taxa de fluxo de 1,7 ml/min; eluente A: H₂O/HCOOH a 100:0,05; eluente B: MeCN/MeOH/HCOOH a 80:20:0,04; gradiente: 0 min 5% de B; 2 a

2,8 min 100% de B; 2,9 a 3 min 5% de B; detecção UV: 200 - 500 nm, resolução 2 nm. O fluxo foi dividido depois da coluna e antes da análise MS. Tr significa tempo de retenção.

Exemplo 1 [087] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloroW-{1'-[(E)3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3il}-isonicotinamida (Composto A14 da tabela A).

[088] Etapa A: Uma solução de 3-amino-2-cloro-6trifluorometil-piridina (0,890 g), éster íerc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1 -carboxílico (1,4

g) (preparado conforme descrito na patente internacional N° WO 2006/003494) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,200 g) em 1,2-dimetoxietano (45 ml) foi tratada com fosfato de potássio aquoso (1,1 M) (1,92 g). A mistura da reação foi agitada a 80°C por 3 horas. Elaboração aquosa com acetato de etila forneceu um resíduo o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) para proporcionar éster íerc-butílico de ácido 3-amino-6-trifluorometil-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil1'-carboxílico (1,5 g) como um sólido branco. MS (ES+) 288 (M-isopreno);

1H NMR (400 MHz, CDCfe) 1,50 (s, 9H), 2,61 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,10 (m,

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2H), 4,21 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,33 (d, 1H).

[089] Etapa B: O composto obtido na etapa A (1 g) foi dissolvido em etanol (40 ml) e depois de degaseificação, paládio sobre carvão vegetal (10% em peso) (100 mg) foi acrescentado. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Filtração sobre Celite® forneceu éster terc-butílico de ácido 3-amino-6trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1 g) como um sólido branco. MS (ES+) 290 / 292 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,48(s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).

[090] Etapa C: Uma solução do composto obtido na etapa B (1 g) em tolueno (40 ml) foi tratada com W,W-di-isopropiletilamina (1,05 ml) e em seguida cloreto de 2-cloro-isonicotinoíla. O cloreto de 2-cloroisonicotinoíla foi preparado a partir de ácido 2-cloro-isonicotínico (0,496 g) e oxalil cloreto (0,346 ml) em diclorometano (40 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, vertida em carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (saturado), extraída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) para proporcionar éster terc-butílico de ácido 3[(2-cloro-piridina-4-carbonil)-amino]-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1,1 g). MS (ES+) 485 / 487 (MH+), 429 / 431 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,47 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,64 (d, 1H).

[091] Etapa D: Uma solução do composto obtido na etapa C (300 mg) em diclorometano (15 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (1,2 ml) em temperatura ambiente por 1 hora. Evaporação do solvente e secagem do sólido em alto vácuo proporcionou trifluoroacetato de 2-cloro-W-(6trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il)-isonicotinamida. O sal foi dissolvido em acetonitrilo (15 ml) e tratado com W,W-diisopropiletilamina (0,430 ml) e cloreto de 4-cloro-cinamila (112 mg) (preparaPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 27/67

25/57 do conforme descrito na patente internacional N° WO 2003/106457) em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura da reação foi extraída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: acetato de etila) proporcionou 2-cloroW-{1'-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (103 mg) como um sólido. Ponto de fusão 134-135°C; MS (ES+) 535 / 537 / 539 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,83 (d, 2H), 2,17 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 3,20 (d, 2H), 6,30 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,63 (d, 1H).

[092] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 1:

Tabela A:

[093] Compostos de fórmula (Ia)

(Ia)

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
A1	pirid-4-il	trifluorometil	espuma	1,24 min	535
A2	2-fluoro- pirid-4-il	fluoro	espuma	1,25 min	503 / 504 / 505
A3	2-fluoro- pirid-4-il	cloro	espuma	1,37 min	519 / 521
A4	2-fluoro- pirid-4-il	bromo	53-59°C	1,37 min	563 / 565
A5	2-fluoro- pirid-4-il	trifluorometil	espuma	1,37 min	553 / 555 / 557
A6	2-fluoro- pirid-4-il	trifluo- rometóxi	espuma	1,44 min	569 / 571 / 573
A7	3-fluoro- pirid-4-il	cloro	139-141°C	1,32 min	519 / 521 / 523
A8	2,6-difluoro- pirid-4-il	cloro	espuma	1,37 min	537 / 539 / 541

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 28/67

26/57

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
A9	2,6-difluoro- pirid-4-il	bromo	espuma	1,38 min	577 / 578 / 579
A10	2,3,5- trifluoro- pirid-4-il	cloro	84-86°C	1,42 min	555 / 557 / 559
A11	2,3,5- trifluoro- pirid-4-il	bromo	84-86°C	1,43 min	601 / 603
A12	2-cloro- pirid-4-il	hidrogênio	espuma	1,30 min	501 / 503 / 505
A13	2-cloro- pirid-4-il	fluoro	espuma	1,28 min	519 / 521 / 523
A14	2-cloro- pirid-4-il	cloro	134-135°C	1,37 min	535 / 537 / 539
A15	2-cloro- pirid-4-il	bromo	espuma	1,41 min	581 / 583
A16	2-cloro- pirid-4-il	trifluorometil	62-65°C	1,39 min	569 / 571 / 573
A17	2-cloro- pirid-4-il	trifluoro- metóxi	espuma	1,42 min	585 / 587
A18	2,5-dicloro- pirid-4-il	cloro	espuma	1,42 min	571 / 573 / 575
A19	2,5-dicloro- pirid-4-il	bromo	espuma	1,43 min	615 / 617 / 619
A20	2,5-dicloro- pirid-4-il	trifluorometil	espuma	1,46 min	603 / 605 / 607
A21	2,6-dicloro- pirid-4-il	fluoro	espuma	1,38 min	553 / 555 / 557
A22	2,6-dicloro- pirid-4-il	cloro	espuma	1,50 min	571 / 573 / 575
A23	2,6-dicloro- pirid-4-il	bromo	espuma	1,52 min	615 / 617 / 619
A24	2,6-dicloro- pirid-4-il	trifluorometil	espuma	1,47 min	603 / 605 / 607
A25	2,6-dicloro- pirid-4-il	trifluoro- metóxi	espuma	1,57 min	619 / 621 / 623
A26	2-cloro-3- fluoro-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,37 min	553 / 555 / 557
A27	2-cloro-3- fluoro-pirid- 4-il	bromo	espuma	1,39 min	599 / 601 / 603

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 29/67

27/57

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
A28	2-cloro-6- metil-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,39 min	549 / 551 / 553
A29	2-cloro-6- metil-pirid- 4-il	bromo	espuma	1,41 min	595 / 597 / 599
A30	2-cloro-6- metil-pirid- 4-il	trifluorometil	espuma	1,45 min	583 / 587 / 589
A31	2-difluoro- metil-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,34 min	551 / 553 / 555
A32	2-cloro- difluoro- metil-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,42 min	585 / 587 / 589
A33	2-cloro- difluoro- metil-pirid- 4-il	bromo	espuma	1,45 min	631 / 633
A34	2-cloro-5- fluoro-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,39 min	553 / 555
A35	5-cloro-2- fluoro-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,37 min	553 / 555 / 557
A36	2- trifluo- rometil- pirid-4-il	cloro	espuma	1,45 min	569 / 571
A37	2- trifluo- rometil- pirid-4-il	bromo	espuma	1,46 min	613 / 615 / 617
A38	2-cloro- pirid-4-il	1,1,2,2- tetrafluoro- etóxi	espuma	1,45 min	617 / 619

Exemplo 2 [094] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-N-{6-cloro1'-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5-fluoro-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3il}-isonicotinamida (Composto B1 da tabela B).

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 30/67

28/57

[095] Etapa A: Uma solução degaseificada de 2-cloro-5-fluoro3-amino-piridina (3,5 g), éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (8,89 g) (preparado conforme descrito na patente internacional N° WO 2006/003494) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,84 g) em dioxana (157 ml) foi tratada com uma solução degaseificada de carbonato de sódio (7,6 g) em água (72 ml). A mistura da reação foi agitada em refluxo por 1 hora, resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e em seguida salmoura, secado sobre sulfato de sódio e concentrado a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: ciclo-hexano / acetato de etila a 8:2) proporcionou éster tercbutílico de ácido 3-amino-5-fluoro-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'carboxílico (4,6 g) como um sólido. MS (ES+) 294 (MH+), 238 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,48 (s, 9H), 2,53 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,99 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H).

[096] Etapa B: O composto obtido na etapa A (4,4 g) foi dissolvido em etanol (170 ml). Formato de amônio (9,4 g) e em seguida paládio sobre carvão vegetal (10% em peso) (1 g) foram acrescentados. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos, filtrada sobre Celite® e o solvente foi removido a vácuo para proporcionar éster tercbutílico de ácido 3-amino-5-fluoro-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'carboxílico (4,3 g) como um sólido. MS (ES+) 296 (MH+), 240 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,45 (s, 9H), 1,77 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 4,23 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H).

[097] Etapa C: Uma solução do composto obtido na etapa B (3.4 g) e W-clorossuccinimida (1,72 g) em W-metilpirrolidinona (35 ml) foi agitada a 110°C por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 31/67

29/57 ambiente, vertida em água, e extraída várias vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso (diluído) e água, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: ciclo-hexano / acetato de etila a 8:2) proporcionou éster terc-butílico de ácido 3-amino-5-fluoro-6-cloro3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (2,9 g) como um sólido. MS (ES+) 330 (MH+), 274 / 276 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,47 (s, 9H), 1,77 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,76 (d, 1H).

[098] Etapa D: Uma solução do composto obtido na etapa C (2 g) em diclorometano (100 ml) foi tratada com carbonato de hidrogênio de sódio (5 g) e em seguida cloreto de 2-cloro-isonicotinoíla. O cloreto de 2cloro-isonicotinoíla foi preparado a partir de ácido 2-cloro-isonicotínico (1,24 g) e oxalil cloreto (0,72 ml) em diclorometano (100 ml). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, vertida em carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (saturado), extraída com diclorometano, lavada com água, secada sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada a vácuo para proporcionar éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3-[(2-cloro-piridina-4carbonil)-amino]-5-fluoro-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (2,2 g). MS (ES+) 369 / 371 (MH+-BOC).

[099] Etapa E: Uma solução do composto obtido na etapa D (366 mg) em diclorometano (10 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,6 ml) em temperatura ambiente por 1 hora e 30 minutos. Evaporação do solvente e precipitação a partir de éter dietílico proporcionou trifluoroacetato de

2-cloroW-(6-cloro-5-fluoro-T,2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il)isonicotinamida. O sal foi dissolvido em acetonitrilo (10 ml) e tratado com W,W-di-isopropiletilamina (0,78 ml) e 4-cloro-cinamil cloreto (138 mg) (preparado conforme descrito na patente internacional N° WO 2003/106457) em temperatura ambiente por 12 horas e em seguida a 50°C por 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílicagel (eluente: acetato de etila) para proporcionar 2-cloro-W-{6-cloro-1'-[(E)-3-(4cloro-fenil)-alil]-5-fluoro-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 32/67

30/57 isonicotinamida (210 mg) como um sólido. Ponto de fusão 71-73°C; MS (ES+) 519 / 521 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 6,30 (dt, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).

[100] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 2:

Tabela B:

[101 ] Compostos de fórmula (Ib)

(Ib)

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
B1	2-cloro-pirid-4-il	cloro	71-73°C	1,42 min	519 / 521
B2	2-fluoro-pirid-4-il	cloro	espuma	1,35 min	503 / 505
B3	2-cloro-pirid-4-il	fluoro	74-76°C	1,28 min	503 / 505
B4	2-cloro-pirid-4-il	bromo	73-75°C	1,35 min	563 / 565 / 567
B5	2-cloro-pirid-4-il	trifluorometil	70-72°C	1,38 min	553 / 555
B6	2-cloro-pirid-4-il	trifluo- rometóxi	68-69°C	1,41 min	569 / 571
B7	2,6-dicloro-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,44 min	553 / 555 / 557
B8	2,6-dicloro-pirid- 4-il	trifluo- rometóxi	espuma	1,54 min	601 / 603

Exemplo 3 [102] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{5,6dicloro-1'-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3il}-isonicotinamida (Composto C1 da tabela C).

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 33/67

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[103] O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 2 iniciando a partir de 2,5-dicloro-3-amino-piridina ao invés de 2-cloro-5-fluoro-3-aminopiridina. A etapa B foi substituída pelo seguinte procedimento:

[104] Etapa B': O intermediário de tetra-hidropiridina obtido na etapa A (3 g) foi hidrogenado em metanol (350 ml) a 80°C e 100 bar de hidrogênio na presença de tetrafluoroborato de 1,1'-bis(di-iso-propilfosfino)ferroceno(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) (46 mg) por 21 horas para proporcionar éster íerc-butílico de ácido 3-amino-5-fluoro-3',4',5',6'-tetra-hidro2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico.

[105] Alternativamente, o último intermediário pode ser obtido conforme descrito na patente internacional N° WO 2006/003494 usando uma ligação de Negihi entre 2,5-dicloro-3-amino-piridina e éster íerc-butílico de ácido 4-iodo-piperidina-1-carboxílico.

[106] 2-CloroW-{5,6-dicloro-1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida: Ponto de fusão 7173°C; MS (ES+) 535 / 537 / 539 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCfe) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 6,26 (dt, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (d, 1H).

[107] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 3:

Tabela C:

[108] Compostos de fórmula (Ic)

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 34/67

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(Ic)

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
C1	2-cloro-pirid-4-il	cloro	71-73°C	1,44 min	535 / 537 / 539
C2	pirid-4-il	cloro	espuma	1,47 min	615 / 617 / 619
C3	2-cloro-pirid-4-il	hidrogênio	espuma	1,38 min	501 / 503 / 505
C4	2-cloro-pirid-4-il	fluoro	espuma	1,31 min	519 / 521 / 523
C5	2-cloro-pirid-4-il	bromo	85-87°C	1,43 min	579 / 581 / 583
C6	2-cloro-pirid-4-il	trifluo- rometil	espuma	1,44 min	569 / 571 / 573
C7	2-cloro-pirid-4-il	trifluoro- metóxi	espuma	1,49 min	585 / 587 / 589
C8	2,6-dicloro-pirid- 4-il	fluoro	espuma	1,41 min	553 / 555 / 557
C9	2,6-dicloro-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,45 min	569 / 571 / 573
C10	2,6-dicloro-pirid- 4-il	bromo	espuma	1,28 min	501 / 503
C11	2,6-dicloro-pirid- 4-il	trifluoro- metóxi	espuma	1,52 min	619 / 621 / 623
C12	2-cloro-6-metil- pirid-4-il	cloro	88-92°C	1,42 min	551 / 553
C13	2-cloro-6-metil- pirid-4-il	trifluo- rometil	84-87°C	1,46 min	583 / 585
C14	2-fluoro-pirid-4-il	cloro	67-71°C	1,39 min	519 / 521
C15	2-fluoro-pirid-4-il	trifluo- rometil	77-80°C	1,37 min	553 / 555
C16	2,5-dicloro-pirid- 4-il	cloro	206-209°C	1,44 min	571 / 573 / 575

Exemplo 4 [109] Este exemplo ilustra a preparação de W-{6-bromo-1'[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5-fluoro-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}2-cloro-isonicotinamida (Composto D3 da tabela D).

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 35/67

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[110] O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 2 substituindo W-clorossuccinimida por W-bromossuccinimida na etapa C.

[111] W-{6-Bromo-1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5-fluoro1 ',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-2-cloro-isonicotinamida: MS (ES+) 563 / 565 / 567 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,78 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 6,25 (dt, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,62 (d, 1H).

[112] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 4:

Tabela D:

[113] Compostos de fórmula (Id)

(Id)

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
D1	2-fluoro-pirid-4-il	cloro	espuma	1,34 min	547 / 549
D2	2-cloro-pirid-4-il	fluoro	espuma	1,30 min	547 / 549 / 551
D3	2-cloro-pirid-4-il	cloro	espuma	1,40 min	563 / 565 / 567
D4	2-cloro-pirid-4-il	bromo	espuma	1,43 min	608 / 610
D5	2-cloro-pirid-4-il	trifluo- rometil	espuma	1,40 min	597 / 599
D6	2-cloro-pirid-4-il	trifluoro- metóxi	espuma	1,50 min	613 / 615 / 617

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N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
D7	2-cloro-pirid-4-il	2,2,2- trifluoro- etóxi	espuma	1,41 min	627 / 629 / 631
D8	2,6-dicloro-pirid-4-il	cloro	espuma	1,54 min	597 / 599 / 601

Exemplo 5 [114] Este exemplo ilustra a preparação de W-{6-bromo-1'[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5-cloro-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}2-cloro-isonicotinamida (Composto E7 da tabela E).

[115] O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 3 substituindo W-clorossuccinimida por W-bromossuccinimida na etapa C.

[116] W-{6-Bromo-1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5-cloro1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-2-cloro-isonicotinamida: Ponto de fusão 90-92°C ; MS (ES+) 579 / 581 / 583 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,77 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,67 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,18 (m, 2H),

6,25 (dt, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,60 (dd, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,63 (d, 1H).

[117] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 5:

Tabela E:

[118]

Compostos de fórmula (Ie)

R² (Ie)

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N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
E1	2-fluoro-pirid-4-il	fluoro	espuma	1,35 min	547 / 549
E2	2-fluoro-pirid-4-il	cloro	80-83°C	1,41 min	563 / 565 / 567
E3	2-fluoro-pirid-4-il	bromo	espuma	1,40 min	607 / 609 / 611
E4	2-fluoro-pirid-4-il	trifluo- rometil	espuma	1,41 min	597 / 599 / 601
E5	2-fluoro-pirid-4-il	trifluoro- metóxi	espuma	1,42 min	613 / 615 / 617
E6	2-cloro-pirid-4-il	fluoro	espuma	1,35 min	563 / 565 / 567
E7	2-cloro-pirid-4-il	cloro	90-92°C	1,13 min	429 / 431 / 433
E8	2-cloro-pirid-4-il	bromo	espuma	1,45 min	623 / 625 / 627 / 629
E9	2-cloro-pirid-4-il	trifluo- rometil	97-99°C	1,44 min	613 / 615 / 617
E10	2-cloro-pirid-4-il	trifluoro- metóxi	78-80°C	1,50 min	629 / 631 / 633
E11	2,6-dicloro-pirid- 4-il	cloro	86-87°C	1,54 min	613 / 615 / 617

Exemplo 6 [119] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{6-cloro1'-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto F2 da tabela F).

[120] O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 2 iniciando a partir de 3-amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina (preparado conforme descrito na patente europeia N° EP 178260 e na patente europeia N° EP 272824) ao invés de 2-cloro-5-fluoro-3-amino-piridina.

[121] 2-Cloro-N-{6-cloro-1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida:

MS (ES+) 571 / 573 / 575 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCfe) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,28 (m,

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 38/67

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4H), 7,63 (dd, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).

[122] Alternativamente, o último intermediário pode ser obtido diretamente através de uma ligação de Suzuki usando as condições descritas no Exemplo 1, entre 3-amino-2,6-dicloro-5-trifluorometil-piridina e éster íerc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (preparado conforme descrito na patente internacional N° WO 2006/003494) seguida por uma hidrogenação catalítica homogênea conforme descrito para o exemplo 2 (Etapa B').

[123] A preparação de 3-amino-2,6-dicloro-5-trifluorometilpiridina a partir de 3-amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina foi como se segue. Uma solução de 3-amino-2-cloro-5-trifluorometil-piridina (5 g) (preparada conforme descrito na patente europeia N° EP 178260 e na patente europeia N° EP 272824) e W-clorossuccinimida (3,7 g) em acetonitrilo (125 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura da reação foi vertida em água, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 3:1) proporcionou 3-amino-2,6-dicloro-5-trifluorometilpiridina (3,5 g): MS (ES+) 231 / 233 / 235 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 4,34 (s, 2H), 7,35 (s, 1H).

[124] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 6:

Tabela F:

[125] Compostos de fórmula (If)

(If)

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
F1	2-cloro-pirid-4-il	bromo	68-72°C	1,51 min	615/ 617 / 619

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 39/67

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N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
F2	2-cloro-pirid-4-il	cloro	espuma	1,49 min	571 / 573 / 575
F3	2-cloro-pirid-4-il	trifluo- rometil	espuma	1,50 min	603 / 605
F4	2-fluoro-pirid-4-il	cloro	78-83°C	1,41 min	553 / 555
F5	2-fluoro-pirid-4-il	bromo	76-83°C	1,43 min	597 / 599 / 601
F6	2,5-dicloro-pirid- 4-il	cloro	223-224°C	1,50 min	605 / 607
F7	2,5-dicloro-pirid- 4-il	bromo	214-216°C	1,52 min	649 / 651 / 653
F8	2-cloro-pirid-4-il	trifluoro- metóxi	-	1,59 min	619
F9	2-cloro-pirid-4-il	fluoro	-	1,41 min	553
F10	2-cloro-pirid-4-il	1,1,2,2- tetra- fluoroetóxi		1,58 min	651
F11	2-cloro-pirid-4-il	hidrogênio	-	1,4 min	535

Exemplo 7 [126] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-N-{6bromo-1'-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto G1 da tabela G).

[127] O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 6 substituindo N-clorossuccinimida por N-bromossuccinimida na etapa C.

[128] 2-Cloro-N-{6-bromo-1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida:

MS (ES+) 615 / 617 / 619 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,81 (m, 2H),

2,15 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 6,29 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 7,29 (m,

4H), 7,63 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,64 (d, 1H).

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 40/67

38/57 [129] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 7:

Tabela G:

[130] Compostos de fórmula (Ig)

(Ig)

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
G1	2-cloro- pirid-4-il	cloro	espuma	1,49 min	615 / 617 / 619
G2	2-cloro- pirid-4-il	bromo	espuma	1,46 min	659 / 661
G3	2-cloro- pirid-4-il	trifluorometil	espuma	1,48 min	649 / 651

Exemplo 8 [131] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-V-{5-cloro1'-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto H1).

[132] Etapa A: Uma solução do composto obtido na etapa B do Exemplo 1 (2 g) e V-bromossuccinimida (1,03 g) em V-metilpirrolidinona (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 50 minutos. A mistura da reação foi vertida em água, e extraída várias vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) proporcionou éster

Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 41/67

39/57 íerc-butílico de ácido 3-amino-4-bromo-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (2,2 g) como uma espuma. MS (ES+) 368 / 370 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,48 (s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).

[133] Etapa B: Uma solução do composto obtido na etapa A (0,5 g) e W-clorossuccinimida (0,63 g) em W-metilpirrolidinona (6 ml) foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em água, e extraída várias vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) proporcionou éster íerc-butílico de ácido 3-amino-4-bromo-5cloro-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (0,200 g) como um sólido. MS (ES+) 358 / 360 (MH+-BOC); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,56 (s, 2H).

[134] Etapa C: Uma solução do composto obtido na etapa B (0,2 g), tris(trimetilsilil)silano (0,16 ml), e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (10 mg) em tolueno (10 ml) foi agitada a 85°C por 2 horas sob uma nitrogênio atmosfera. Mais tris(trimetilsilil)silano (0,3 ml) e mais 2,2'-azobis(2metilpropionitrilo) (5 mg) foram em seguida acrescentados e a mistura da reação foi aquecida até 85°C por 16 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio e em seguida concentrada a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) proporcionou éster íerc-butílico de ácido 3-amino-5-cloro-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (0.160 g) como um sólido. MS (ES+) 324 / 326 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,48 (s, 9H), 1,84 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,46 (s, 1H).

[135] O composto obtido na etapa C foi em seguida tratado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 2 (etapa D e etapa E) para obter o composto do título.

[136] 2-Cloro-N-{5-cloro-1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 42/67

40/57 trifluorometil-1 ',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida:

MS (ES+) 571 / 573 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,79 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,61 (d, 1H).

Exemplo 9 [137] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{4,5,6tricloro-1'-[(E)-3-(4-clorofenil)-alil]-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3il}-isonicotinamida (Composto J1).

[138] O composto do título foi preparado de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 3 usando 2 equivalentes de W-clorossuccinimida na etapa de cloração (etapa C).

[139] 2-Cloro-W-{4,5,6-tricloro-1 '-[(E)-3-(4-clorofenil)-alil]1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida: MS (ES+) 569 / 571 / 573 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCL) 1,68 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,07 (d, 2H), 6,18 (dt, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,55 (d, 1H).

Exemplo 10 [140] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{1'-[(E)3-(4-cloro-fenil)-alil]-4-fluoro-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto K1).

[141] Etapa A: Uma solução do composto obtido na etapa B do exemplo 1 (10,35 g) e W-clorossuccinimida (4,4 g) em W-metilpirrolidinona

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41/57 (150 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e extraída várias vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) proporcionou éster íerc-butílico de ácido 3-amino-4-cloro-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (9,6 g) como uma espuma. MS (ES+) 380 / 382 (MH+), 324 / 326 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,48 (s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,82 (m, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,41 (br s, 2H), 7,46 (s, 1H).

[142] Etapa B: Uma solução do composto obtido na etapa A (7,6 g) e ácido trifluoroacético (61,7 ml) em diclorometano (380 ml) foi aquecida até 55°C. A esta temperatura, peróxido de hidrogênio aquoso (30% em peso) (23 ml) foi lentamente acrescentado durante um período de 30 minutos. A mistura da reação foi mantida nesta temperatura por um adicional de 2 horas. A mistura da reação foi vertida em água e extraída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e em seguida concentradas a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (200 ml). Di-íerc-butildicarbonato (5,4 g) e W,N-di-isopropiletilamina (14,2 ml) foram em seguida acrescentados e a mistura da reação foi agitada por 16 horas. A mistura da reação foi extinta com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 5:1) proporcionou éster íerc-butílico de ácido 4-cloro-3-nitro-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'carboxílico (4,9 g) como uma espuma. MS (ES+) 410 / 412 (MH+), 354 / 356 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCL) 1,48 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 7,74 (s, 1H).

[143] Etapa C: Uma solução do composto obtido na etapa B (1,2 g) e fluoreto de potássio secado por pulverização (339 mg) em dimetil sulfóxido (57 ml) foi agitada a 80°C por 1 hora. A mistura da reação foi vertida em água e extraída várias vezes com acetato de etila. As camadas orgâPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 44/67

42/57 nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 5:1) proporcionou éster íerc-butílico de ácido 4-fluoro-3-nitro-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil1'-carboxílico (0,7 g) como uma espuma. MS (ES+) 338 / 339 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,48 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,51 (d, 1H).

[144] Etapa D: O composto obtido a partir de etapa C (1,8 g) foi dissolvido em etanol (48 ml) e depois de degaseificação, paládio sobre carvão vegetal (10% em peso) (500 mg) foi acrescentado. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 dia. Filtração sobre Celite® forneceu éster íerc-butílico de ácido 3amino-4-fluoro-6-trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'carboxílico (1,6 g) como um sólido branco. MS (ES+) 364 / 365 (MH+), 308 / 309 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,48(s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,86 (m, 3H), 3,90 (br s, 2H), 4,25 (m, 2H), 7,22 (d, 1H).

[145] O composto obtido na etapa D foi em seguida tratado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1 (etapa C e etapa D) para obter o composto do título.

[146] 2-Cloro-W-{1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-4-fluoro-6trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida:

MS (ES+) 553 / 555 / 557 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,77 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 6,27 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 8,61 (d, 1H).

Exemplo 11 [147] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{1'-[(E)3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-fluoro-5-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto M1 da tabela M).

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[148] Etapa A: A uma solução do intermediário éster tercbutílico de ácido 3-amino-6-cloro-5-trifluorometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (4 g), obtido conforme descrito no exemplo 6 através de ligação de Suzuki seguida por hidrogenação catalítica, em diclorometano (200 ml), foi acrescentado ácido trifluoroacético (32 ml). A solução foi aquecida até 55°C e a esta temperatura, peróxido de hidrogênio aquoso (30% em peso) (10,5 ml) foi lentamente acrescentado durante um período de 30 minutos. A mistura da reação foi mantida nesta temperatura por um adicional de 90 minutos antes de ser vertida em água e extraída várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (110 ml). Di-terc-butildicarbonato (3,5 g) e N,N-di-isopropiletilamina (7,6 ml) foram em seguida acrescentados e a mistura da reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi extinta com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 10:1) proporcionou éster terc-butílico de ácido 6-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (3 g) como uma espuma. MS (ES+) 410 / 412 (MH+), 354 / 356 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,49 (s, 9H), 1,89 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 8,48 (s, 1H).

[149] Etapa B: Uma solução do composto obtido na etapa A (2,5 g) e fluoreto de potássio secado por pulverização (710 mg) em dimetil sulfóxido (120 ml) foi agitada a 80°C por 40 minutos. A mistura da reação foi vertida em uma mistura de gelo e água e extraída várias vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,

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44/57 secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 5:1) proporcionou éster íerc-butílico de ácido 6-fluoro-3-nitro-5-trifluorometil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1,13 g) como uma espuma. MS (ES+) 338 / 339 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,48 (s, 9H), 1,90 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,29(m, 2H), 8,57 (d, 1H).

[150] O composto obtido na etapa B foi em seguida tratado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1 (etapa B, etapa C e etapa D) para obter o composto do título.

[151 ] 2-Cloro-W-{1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-fluoro-5trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida:

MS (ES+) 553 / 555 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,80 (m, 2H), 2,12 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,21 (d, 2H), 6,26(m, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,64 (d, 1H).

[152] O composto que se segue foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao procedimento descrito no exemplo 11:

Tabela M:

[153] Compostos de fórmula (Im)

(Im)

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	—1 ω	MS (ES+)
M1	2-cloro-pirid-4-il	cloro	espuma	1,40 min	553 / 555
M2	2-cloro-pirid-4-il	bromo	espuma	1,42 min	599 / 601

Exemplo 12 [154] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{1'-[(E)3-(4-cloro-fenil)-alil]-5,6-difluoro-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}isonicotinamida (Composto N1).

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[155] Etapa A: A uma solução do composto obtido na etapa C do exemplo 2 (5 g) e ácido trifluoroacético (46,5 ml) em clorofórmio (324 ml) a 50°C foi acrescentado gota a gota peróxido de hidrogênio aquoso (30% em peso) (15,7 ml). A mistura da reação foi agitada a 55°C por 1 hora, resfriada até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano. A solução foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo para proporcionar o intermediário, 6-cloro-5-fluoro-3-nitro1^.. 2^..3^..4^..5^..6^,-hexa-hidro-[2,4^,]bipiridinil (4 g), como um óleo. MS (ES+) 260 (MH+). O intermediário foi tratado com di-íerc-butil-dicarbonato (4 g) e trietilamina (6,3 ml) em diclorometano (250 ml) por 12 horas para proporcionar, depois de elaboração aquosa, éster íerc-butílico de ácido 6-cloro-5-fluoro-3nitro^A^^-tetra-hidro^H-^AIbipiridinil-T-carboxílico (4,3 g) como um óleo vermelho. MS (ES+) 360 (MH+), 345 (M-isopreno + CH₃CN), 305 (Misopreno), 260 (MH+-BOC).

[156] Etapa B: O produto obtido na etapa A (3,3 g), fluoreto de potássio secado por pulverização (1,06 g) e brometo de tetrafenilfosfônio (7,6 g) foram dissolvidos em acetonitrilo (23 ml) e a mistura da reação foi aquecida até o refluxo por 8 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o sólido branco foi filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: ciclo-hexano / acetato de etila a 9:1) proporcionou éster íerc-butílico de ácido 5,6-difluoro-3-nitro3.. 4..5..6,-tetra-hidro-2,H-[2,4,]bipiridinil-1,-carboxílico (0,85 g): MS (ES+) 329 (M-isopreno+CH3CN), 288 (M-isopreno), 244 (MH+-BOC); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1,45 (s, 9H), 1,80 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 8,13 (t, 1H).

[157] Etapa C: O produto obtido na etapa B (694 mg) foi hidrogenado em temperatura ambiente em metanol para proporcionar éster

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46/57 íerc-butílico de ácido 3-amino-5,6-difluoro-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (390 mg) como um óleo amarelo: MS (ES+) 314 (MH+), 258 (M-isopreno); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,45 (s, 9H), 1,75 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 6,90 (t, 1H).

[158] O produto obtido na etapa C (313 mg) foi convertido no produto do título seguindo procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 2 (etapa D e etapa E).

[159] 2-Cloro-W-{1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-5,6-difluoro1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida: Ponto de fusão 71-74°C; MS (ES+) 503 / 505 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 6,30 (dt, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,62 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,65 (d, 1H).

Exemplo 13 [160] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{1'-[(E)3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-difluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3il}-isonicotinamida (Composto O1 da tabela O).

[161] Etapa A: 6-(Clorodifluorometil)-nicotinonitrilo (35,4 g, preparados conforme descrito em Tetrahedron Letters, 39 (43), 1998, 7965) foi suspendido em ácido clorídrico concentrado (245 ml) e agitado a 110°C por 16 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e uma mistura de gelo e água foi acrescentada. O sólido branco foi removido por filtração e secado em alto vácuo para proporcionar ácido 6(clorodifluorometil)-nicotínico (36 g). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) 3,30 (br s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H), 9,17 (d, 1H).

[162] Etapa B: Sob uma nitrogênio atmosfera, foi preparada uma solução de íerc-butanol (100 ml), pó de peneiras moleculares (4 ângsPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 49/67

47/57 trom) (23 g) e trietilamina (9,36 ml). Depois de agitar por 5 minutos em temperatura ambiente, o composto obtido na Etapa A (10 g) foi acrescentado, seguido por difenil fosforil azida (16,3 g). A mistura da reação foi aquecida até o refluxo por 3 horas e em seguida filtrada sobre Celite^®. A mistura da reação foi vertida em água e extraída várias vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 5:1) proporcionou éster tercbutílico de ácido [6-(clorodifluorometil)-piridin-3-il]-carbâmico (10,6 g). MS (ES+) 279 / 281 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,55 (s, 9H), 7,52 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,47 (d, 1H).

[163] Etapa C: O composto obtido na etapa B (5,57 g) foi dissolvido em etanol (110 ml) e depois de degaseificação, paládio sobre carvão vegetal (10% em peso) (1 g) foi acrescentado. Sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Filtração sobre Celite^® forneceu éster terc-butílico de ácido (6-difluorometilpiridin-3-il)-carbâmico (4,8 g) como uma espuma. MS (ES+) 245 / 246 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCb) 1,54(s, 9H), 7,15 (t, 1H), 7,91 (m, 1H), 9,03 (m, 1H), 9,33 (m, 2H).

[164] Etapa D: Uma solução do composto obtido na etapa C (5.9 g) em diclorometano (80 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (3,7 ml) em temperatura ambiente por 12 horas. A mistura da reação foi vertida em carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (saturado) e lavada várias vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) proporcionou 6-difluorometil-piridin-3-il-amina (2,1 g): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3,98 (br s, 2H), 6,56 (t, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).

[165] Etapa E: Uma solução do composto obtido na etapa D (2,1 g) e W-bromossuccinimida (2,56 g) em acetonitrilo (50 ml) foi agitada a 0°C por 10 minutos. A mistura da reação foi vertida em água e extraída váPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 50/67

48/57 rias vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e em seguida concentradas a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) proporcionou 2-bromo-6-difluorometil-piridin-3-il-amina (2,5 g) como um sólido. MS (ES+) 223 / 225 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 4,38 (br s, 2H), 6,52 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,41 (d, 1H).

[166] O composto obtido na etapa E foi em seguida tratado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1 (etapa A, etapa B, etapa C e etapa D) para obter o composto do título.

[167] 2-CloroW-{1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-difluorometil1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida: MS (ES+) 517 / 519 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,80 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 6,28(m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,29 (m,

4H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,25 (br s, 1H), 8,64 (d, 1H).

[168] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 13:

Tabela O:

[169] Compostos de fórmula (Io)

(Io)

N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
O1	2-cloro-pirid- 4-il	cloro	espuma	1,33 min	517 / 519
O2	2-cloro-pirid- 4-il	trifluorometil	espuma	1,36 min	551 / 553
O3	2-cloro-pirid- 4-il	bromo	espuma	1,32 min	563 / 565
O4	2,6-dicloro- pirid-4-il	cloro	espuma	1,39 min	551 / 553 / 555

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N° do Composto	R1	R2	Estado físico / Ponto de fusão	LCMS (RT)	MS (ES+)
O5	2,6-dicloro- pirid-4-il	trifluorometil	espuma	1,44 min	585 / 587 / 589
O6	2,6-dicloro- pirid-4-il	bromo	espuma	1,41 min	597 / 599 / 601

Exemplo 14 [170] Este exemplo ilustra a preparação de 2-cloro-W-{1'-[(E)3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-difluorometoxi-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil3-il}-isonicotinamida (Composto P1).

[171] O composto do título foi obtido a partir de 2-bromo-6difluorometoxi-piridin-3-il-amina seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1.

[172] 2-Cloro-W-{1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-difluorometoxi1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida: Ponto de fusão 78-79°C; MS (ES+) 533 / 535 (MH+) ; 1H NMR (400 MHz, CDCh) 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 2,73 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 6,25 (dt, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,5 (t, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).

[173] 2-Bromo-6-difluorometoxi-piridin-3-il-amina foi preparada como se segue:

[174] Etapa A: 2-Hidroxi-5-nitro-piridina (5 g) foi tratada com clorodifluoroacetato de sódio (11,5 g) em acetonitrilo em refluxo (186 ml) por 2 dias. O solvente foi evaporado, o resíduo foi vertido em acetato de etila, lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio e em seguida concentrado a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano / acetato de etila a 1:1) proporcionou 2-difluorometoxi-5-nitro-piridina (1 g, 15%) e 1difluorometil-5-nitro-1H-piridin-2-ona (90 mg, 1,5%). 2-Difluorometoxi-5-nitroPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 52/67

50/57 piridina: MS (ES+) 191 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7,05 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 8,53 (dd, 1H), 9,09 (d, 1H), 1-Difluorometil-5-nitro-1H-piridin-2-ona: MS (ES+) 191 (MH+); 6,65 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H).

[175] Etapa B: 2-Difluorometóxi-5-nitro-piridina obtida na etapa A (1,6 g) foi tratada com ferro (5 g) e ácido clorídrico concentrado (0,23 ml) em etanol (15 ml) e água (2,5 ml) a 80°C por 20 minutos. Filtração sobre Celite^® e evaporação do solvente proporcionou 6-difluorometóxi-piridin-3-ilamina (1,4 g) como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3,51 (br s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H).

[176] Etapa C: 6-Difluorometóxi-piridin-3-il-amina obtida na etapa B (1,36 g) foi tratada com W-bromossuccinimida (1,51 g) em acetonitrilo por 10 minutos. A solução foi vertida em água, extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. Cromatografia sobre sílica-gel (eluente: ciclo-hexano / acetato de etila a 7:3) proporcionou 2-bromo-6-difluorometóxi-piridin-3-il-amina como um óleo vermelho. 1H NMR (400 MHz, CDCL) 3,95 (br s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,24 (dd, Hz, 1H).

Exemplo 15 [177] Este exemplo ilustra a preparação de sal de ácido 2-cloroW-{1'-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida 2-etil-hexanoico (Composto Q1).

[178] O composto do título foi obtido a partir de 2-cloroW-{1'[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil3-il}-isonicotinamida como se segue: uma solução de ácido 2-etil-hexanoico (27 mg) em éter dietílico (1 ml) foi acrescentada a uma solução de 2-cloroW-{1'[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinilPetição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 53/67

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3-il}-isonicotinamida (100 mg) em éter dietílico (4 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com hexano para proporcionar o sal do título (53 mg) como um sólido. Ponto de fusão 108-110°C.

[179] Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos descritos no exemplo 15:

Tabela Q:

[180] Sais de fórmula (Iq) os quais são formados por protonação do anel de piperidina

(Iq)

N° do Composto	R3	R4	HX	Ponto de fusão
Q1	-CF3	H	ácido 2-etil-hexanoico	108-110°C
Q2	-CF3	H	ácido 4-fenil-butírico	102-104°C
Q3	-CF3	H	ácido 2-cloro-6-fluoro-benzoico	138-140°C
Q4	-CF3	H	ácido 2-cloro-benzoico	143-146°C
Q5	-CF3	H	ácido 3,5-dimetoxi-benzoico	176-178°C
Q6	-CF3	H	ácido 4-fenoxi-butírico	130-132°C
Q7	-CF3	H	ácido (naftalen-2-ilsulfanil)-acético	165-167°C
Q8	-CF3	H	ácido 2-hidroxi-propiônico	156-158°C
Q9	-CF3	H	ácido hidroxi-acético	158-159°C
Q10	-CF3	H	ácido 9H-xanteno-9-carboxílico	188-190°C
Q11	-CF3	H	ácido fosfórico	135-137°C
Q12	-CF3	H	ácido isobutírico	132-134°C
Q13	-CF3	H	ácido (2-cloro-fenil)-acético	150-151°C
Q14	-CF3	H	ácido tiofen-2-il-acético	103-105°C
Q15	-CF3	H	ácido (E)-octadec-9-enoico	61-63°C
Q16	-CF3	H	ácido 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropiônico	160-162°C
Q17	-CF3	H	ácido 2,6-di-hidroxi-pirimidina-4carboxílico	185-187°C

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N° do Composto	R3	R4	HX	Ponto de fusão
Q18	-CF3	H	ácido but-3-enoico	140-142°C
Q19	-CF3	H	ácido 1,3,4,5-tetra-hidroxi-ciclohexanocarboxílico	139-140°C
Q20	Cl	Cl	ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico	151-160°C
Q21	Cl	Cl	ácido 2-hidroxi-propiônico	99-100°C
Q22	Cl	Cl	ácido 2,6-di-hidroxi-pirimidina-4carboxílico	>250°C
Q23	Cl	Cl	ácido 2-etil-hexanoico	70-75°C
Q24	Cl	Cl	ácido 4-fenoxi-butírico	78-80°C
Q25	Cl	Cl	ácido 9H-xanteno-9-carboxílico	128-140°C
Q26	Cl	Cl	ácido 1,3,4,5-tetra-hidroxi-ciclohexanocarboxílico	160-165°C
Q27	Cl	Cl	ácido fosfórico	amorfo
Q28	Cl	Cl	ácido hidroxi-acético	162-165°C
Q29	Cl	Cl	ácido 3,5-dimetoxi-benzoico	104-113°C
Q30	Cl	Cl	ácido 2-cloro-benzoico	106-116°C
Q31	Cl	Cl	ácido 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropiônico	194-214°C
Q32	Cl	Cl	ácido (naftalen-2-ilsulfanil)-acético	90-120°C
Q33	Cl	Cl	ácido 4-fenil-butírico	amorfo
Q34	Cl	Cl	ácido (2-cloro-fenil)-acético	amorfo
Q35	Cl	Cl	ácido isobutírico	amorfo
Q36	Cl	Cl	ácido (E)-octadec-9-enoico	amorfo
Q37	Cl	Cl	ácido tiofen-2-il-acético	amorfo
Q38	Cl	Cl	ácido but-3-enoico	160°C

Exemplo 16 [181] Este exemplo ilustra a preparação de N-óxido de 2cloro-N-{1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil-1 ',2',3',4',5',6'-hexa-hidro[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (Composto R1).

[182] O composto do título foi obtido como se segue: uma solução de 2-cloro-N-{1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'Petição 870160072680, de 05/12/2016, pág. 55/67

53/57 hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (300 mg) em metanol (6 ml) foi tratada com peróxido de hidrogênio aquoso (30% em peso, 190 mg) e a solução foi agitada a 50°C por 4 horas. Mais peróxido de hidrogênio aquoso (30% em peso, 190 mg) foi acrescentado e a solução foi agitada a 50°C por 16 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o precipitado foi coletado por filtração para proporcionar o composto do título como um sólido branco. Ponto de fusão 180-181°C. MS (ES+) 551/553 (MH+); 1H NMR (400 MHz, MeOD) 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 4,1 (d, 2H), 6,6 (dt, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,6 (d, 1H).

[183] O composto que se segue foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao procedimento descrito no exemplo 16:

Tabela R:

[184] N-óxidos de fórmula (Ir) os quais são formados por oxidação do anel de piperidina

N° do Composto	R3	R4	R8	Ponto de fusão
R1	-CF3	H	Cl	180-181°C
R2	Cl	Cl	Cl	174-177°C
R3	-CF3	H	-CF3	172-174°C
R4	Cl	-CF3	Br	153-155°C

Exemplo 17 [185] Este exemplo ilustra a preparação de iodeto de 1'-[(E)-3(4-cloro-fenil)-alil]-3-[(2-cloro-piridina-4-carbonil)-amino]-6-metil1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridiníl-1 '-io (Composto S1).

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[186] O composto do título foi obtido como se segue: uma solução de 2-cloro-W-{1 '-[(E)-3-(4-cloro-fenil)-alil]-6-trifluorometil-1',2',3',4',5',6'hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-3-il}-isonicotinamida (exemplo 1, 200 mg) em tetrahidrofurano (100 ml) foi tratada com hidreto de sódio (55% em óleo, 25 mg) por 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida iodeto de metila (106 mg) foi acrescentado e a solução resultante foi agitada a 40°C por 30 minutos. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e metanol (1 ml) foi acrescentado. Em seguida a solução foi vertida em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água e em seguida com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso (saturado). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido. LCMS: tempo de retenção 1,44 min, (ES+) 549/551;

Exemplos biológicos [187] Este Exemplo ilustra as propriedades pesticidas / inseticidas de compostos de fórmula (I). Os testes foram realizados como se segue:

Spodoptera littoralis (curuquerê do algodoeiro egípcio) [188] Discos de folhas de algodão foram colocados sobre agar em uma lâmina de microtítulo de 24 cavidades e pulverizados com soluções de teste em uma taxa de aplicação de 200 ppm. Depois de secagem, os discos das folhas foram infestados com 5 larvas L1. As amostras foram checadas para mortalidade, comportamento alimentar, e regulação do crescimento 3 dias depois do tratamento (DAT).

Os compostos que se seguem proporcionaram no mínimo 80% de controle de Spodoptera littoralis:

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55/57 [189] A1 a A38, B1 a B8, C1 a C16, D1 a D8, E1 a E11, F1 a F11, G1 a G3, H1, J1, K1, M1, M2, N1, O1 a O6, P1, Q1 a Q38, R1 a R4. Heliothis virescens (gusano do tabaco):

[190] Ovos (de 0 a 24 h de idade) foram colocados em uma lâmina de microtítulo de 24 cavidades sobre dieta artificial e tratados com soluções de teste em uma taxa de aplicação de 200 ppm (concentração na cavidade de 18 ppm) por pipetação. Depois de um período de incubação de 4 dias, as amostras foram checadas para mortalidade dos ovos, mortalidade larval e regulação do crescimento.

Os compostos que se seguem proporcionaram no mínimo 80% de controle de Heliothis virescens:

[191] A2 a A10, A12 a A31, A33 a A38, B1 a B8, C1 a C16, D1 a D8, E1 a E11, F1 a F10, G1 a G3, H1, J1, K1, M1, M2, N1, O1 a O6, P1, Q1 a Q38, R1 a R4.

Plutella xylostella (traça das crucíferas):

[192] Uma lâmina de microtítulo de 24 cavidades (MTP) com dieta artificial foi tratada com soluções de teste em uma taxa de aplicação de 200 ppm (concentração na cavidade de 18 ppm) por pipetação. Depois de secagem, as lâminas de microtítulo foram infestadas com larvas L2 (7 a 12 por cavidade). Depois de um período de incubação de 6 dias, as amostras foram checadas para mortalidade larval e regulação do crescimento.

Os compostos que se seguem proporcionaram no mínimo 80% de controle de Plutella xylostella:

[193] A2 a A9, A12 a A31, A33 a A38, B1 a B8, C1 a C16, D1 a D8, E1 a E11, F1 a F11, G1 a G3, H1, J1, K1, M1, M2, N1, O1 a O6, P1, Q1 a Q38, R1 a R4, S1.

Diabrotica balteata (lagarta da raiz do milho):

[194] Uma lâmina de microtítulo de 24 cavidades (MTP) com dieta artificial foi tratada com soluções de teste em uma taxa de aplicação de 200 ppm (concentração na cavidade de 18 ppm) por pipetação. Depois de secagem, as lâminas de microtítulo foram infestadas com larvas (L2) (6 a 10 por cavidade). Depois de um período de incubação de 5 dias, as amostras

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56/57 foram checadas para mortalidade larval, e regulação do crescimento.

Os compostos que se seguem proporcionaram no mínimo 80% de controle de Diabrotica balteata'.

[195] A6, A8, A9, A13 a A26, A28 a A30, A34, A35, A37, A38, B1 a B8, C1, C5 a C9, C11, C13, C15, C16, D1 a D6, D8, E2 a E5, E7, E9 a E11, F1 a F8, G1 a G3, M1, M2, N1, 02, 04, 05, 06, P1, Q1 a Q5, Q7 a Q15, Q17aQ38, R1 a R3.

Exemplos comparativos [196] Este exemplo ilustra as propriedades pesticidas/inseticidas de compostos de fórmula (I) comparados com o composto comparativo A e o composto comparativo B. 0 composto comparativo A e o composto comparativo B foram revelados na reivindicação de patente internacional N° WO 2006/003494.

Composto Comparativo A

Composto Comparativo B [197] Os testes foram realizados como se segue:

Heliothis virescens (gusano do tabaco):

[198] Ovos frescos (de 0 a 24 h de idade) sobre papel-filtro foram postos em placas de Petri por cima de uma camada de dieta artificial e tratados com soluções de teste diluídas por pipetação. Depois de um período de incubação de 6 dias, as amostras foram checadas para mortalidade larval e regulação do crescimento. A percentagem de larvas mortas foi avaliada.

Exemplos	Concentração (ppm)
	6	3	1,5	0,8
A-14	100	100	100	100
B-1	100	100	100	80
D-3	100	100	100	100

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Exemplos	Concentração (ppm)
	6	3	1,5	0,8
F-2	100	100	100	100
C-1	100	100	100	100
E-7	100	100	100	100
G-1	100	100	100	100
H-1	100	100	78	40
J-1	100	93	90	40
Composto Comparativo A	93	70	50	30
Composto Comparativo B	100	93	50	0

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (I) em que

R¹ é pirid-4-il opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados de modo independente entre halogênio, C_1-3 alquil ou C1-3 haloalquil;

R² é hidrogênio, halogênio, C_1-4 haloalquil ou C_1-4 haloalcóxi;

R³ é trifluorometil, difluorometil ou difluorometóxi e R⁴ é hidrogênio, fluoro ou cloro, ou

R³ é fluoro, cloro ou bromo e R⁴ é fluoro, cloro ou trifluorometil; e R⁵ é hidrogênio ou halogênio; ou sais ou N-óxidos dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe₁ lo fato de que R¹ é pirid-4-il opcionalmente substituído por um a quatro substituintes selecionados de modo independente entre fluoro, cloro, bromo, metil, difluorometil, clorodifluorometil ou trifluorometil.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza₂ do pelo fato de que R² é hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, trifluorometil, pentafluoroetil, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, ou 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ₅ a 3, caracterizado pelo fato de que R⁵ é hidrogênio, fluoro ou cloro.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula (II)

Q R (II) em que R¹, R³, R⁴ e R⁵ são definidos de acordo com a reivindicação 1; ou um composto de fórmula (III)

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2/3 (III) em que R é C₁-C6 alquil, C₁-C6 alquenil ou benzil opcionaimente substituído com C₁-C₆ alquil, C₁-C₆ alcóxi ou halogênio; e R¹, R³, R⁴ e R^{5 *}são definidos de acordo com a reivindicação 1; ou um composto de fórmula (IV)

R¹¹ (IV) em que R é C₁-C₆ alquil, C₁-C₆ alquenil, ou benzil opcional3 4 5 mente substituído com C₁-C₆ alquil, C₁-C₆ alcóxi ou halogênio; e R³, R⁴ e R⁵são definidos como na reivindicação 1; ou um composto de fórmula (V) (V) em que R é C₁-C₆ alquil, C₁-C₆ alquenil, ou benzil opcional3 4 5 mente substituído com C₁-C₆ alquil, C₁-C₆ alcóxi ou halogênio; e R³, R⁴ e R⁵ são definidos de acordo com a reivindicação 1, ou um composto de fórmula (VI)

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3/3

NO

O^R nAo (VI)

R\/N.

R^f

R⁵ em que R é C₁-C6 alquil, C₁-C6 alquenil, ou benzil opcional3 4 5 mente substituído com C₁-C₆ alquil, C₁-C₆ alcóxi ou halogênio; e R³, R⁴ e R⁵são definidos de acordo com a reivindicação 1.
6. Método não-terapêutico de combater e controlar insetos, acarinos, moluscos ou nematódeos, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar a uma praga, a um local de uma praga, exceto o corpo humano ou animal, ou a uma planta suscetível a ataque por uma praga uma quantidade eficaz como inseticida, como acaricida, como molusquicida ou como nematicida de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1.
7. Composição inseticida, acaricida, molusquicida ou nematicida, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz como inseticida, como acaricida, como molusquicida ou como nematicida de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1.

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