BRPI0912604A2 - quinolinilmetilimidazóis como agentes terapêuticos - Google Patents
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Abstract
"quinolinilmetilimidazóis como agentes terapêuticos". a presente invenção refere-se a métodos para tratar um distúr- bio associado à modulação de subtipo seletiva de receptores alfa adrenérgicos alfa 2b e 2c. tais métodos podem ser realizados, por exemplo, pela administração a um indivíduo em necessidade da mesma de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto apresentando a estrutura (1): também refere-se a composições e medicamentos relacionados ao mesmo.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para QUINOUNILMETILIMIDAZÓIS COMO AGENTES TERAPÊUTICOS.
PEDIDO RELACIONADO
O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N° de série 61/052.778, depositado em 13 de maio de 2008, a descrição do qual é aqui incorporada na íntegra por referência.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Em uma modalidade da invenção, são divulgados aqui métodos para o tratamento de um distúrbio associado à modulação subtipo-seletiva de receptores adrenérgicos alfa 2B e alfa 2C. Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, mediante administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura:
em que R é H, C-m alquila ou CF3;
A é quinolinila tendo 0, 1, 2 ou 3 substituintes estáveis consistindo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os referidos átomos pesados sendo selecionados de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação dos mesmos.
Distúrbios que podem ser eficazmente tratados pelos compostos da invenção possuindo atividade de modulação de subtipo-seletiva de alfa 2B e alfa 2C incluem, mas não estão limitados a, distúrbios oculares, tais como glaucoma, pressão intraocular elevada, neuropatia óptica, dor corneal, retinopatia diabética, distrofias retinais, degeneração macular, degeneração macular relacionada à idade (Age Related Macular Degeneration - ARMD) não exsudativa, degeneração macular relacionada à idade (Age Related Macular Degeneration - ARMD) exsudativa, neuropatia óptica de Lebers, neurite óptica frequentemente associada à esclerose múltipla, oclusões da veia retinal, neuropatias isquêmicas e outras doenças neurodegenerativa, neovas
2/22 cularização coroidal, corio-retinopatia serosa central, edema macular cistoide, edema macular diabético, degeneração retinal miópica, epiteliopatia de pigmento placoide multifocal aguda, doença de Behcet, retinocoroidopatia de Birdshot, uveíte intermediária (pars planitis), coroidite multifocal, síndrome de 5 pontos brancos evanescentes múltiplos (Multiple Evanescent White Dot Syndrome - MEWDS), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, fibrose sub-retinal e síndrome de uveíte, síndrome de VogtKoyanagi-Harada, coroidopatia interna perfurante, epiteliopatia de pigmento placoide multifocal posterior aguda, epitelite de pigmento retinal aguda, neu10 ro-retinopatia macular aguda e após procedimentos tais como terapia fotodinâmica e a técnica de esculpir a córnea a laser (Laser-Assisted in Situ Keratomileusis-LASIK) e semelhantes.
Em outras modalidades da invenção, os distúrbios que podem ser eficazmente tratados pelos compostos da invenção possuindo atividade 15 de modulação subtipo-seletiva de alfa 2B e alfa 2C incluem dor crônica, dor visceral, dor neuropática, dor por câncer, dor pós-operatória, dor alodínica, dor neuropática, causalgia, neuropatias isquêmicas, doenças neurodegenerativas, diarréia, congestão nasal, espasticidade muscular, diurese, síndromes de abstinência, doenças neurodegenerativas, neuropatia óptica, isque20 mia espinhal, derrame, déficits de memória e cognição, distúrbio de déficit de atenção, psicoses, distúrbios maníacos, ansiedade, depressão, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, artrite, espondilite, artrite por gota, osteoartrite, artrite juvenil, doenças autoimunes, lupus eritematoso, inflamações gastrintestinais crônicas, doença de Crohn, gastrite, sín25 drome do intestino irritável (Irritable Bowel Syndrome - IBS), dispepsia funcional, colite ulcerativa, alodinia ou uma combinação dos mesmos.
Em ainda outras modalidades, os distúrbios que podem ser eficazmente tratados pelos compostos da invenção possuindo atividade de modulação subtipo-seletiva de alfa 2B e alfa 2C incluem distúrbios motores 30 do sistema nervoso central (Central Nervous System - CNS), tais como discinesias induzidas por L-dopa, discinesias tardias, distonia cervical, torcicolo espinhal, blefarospasmo/doença de Meige, síndrome da perna em repouso,
3/22 tremor essencial, rigidez (associado ao mal de Parkinson ou de outro modo especificado), distúrbio atáxico, espasticidade e semelhantes.
Em outras modalidades da invenção, são proporcionados métodos para o tratamento de um distúrbio associado à atividade agonista de alfa ‘5 1A. Tais métodos podem ser realizados, por exemplo, mediante administração, a um indivíduo que precisa do mesmo, de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura:
em que R é H, Ci^ alquila ou CF3;
A é quinolinila tendo 0, 1, 2 ou 3 substítuintes estáveis consistindo em 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os referidos átomos pesados sendo selecionados de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação dos mesmos.
Tais distúrbios que podem ser eficazmente tratados pelos compostos possuindo atividade agonista de alfa 1A incluem, mas não estão limitados a, incontinência urinária por estresse, bem como outros usos, incluindo dilatação da pupila, aumento da pressão sanguínea, tratamento de congestão nasal e vasoconstricção em tecido ocular.
O tratamento pode ser realizado mediante administração oralmente, através de injeção ou qualquer outro meio eficaz na distribuição de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto à área afetada. Por exemplo, o composto pode ser incorporado em uma forma de dosagem sólida ou líquida e administrado regularmente, tal como uma ou duas vezes ao 25 dia, ao mamífero ou indivíduo.
Definições, Explicações e Exemplos
A menos que explicita e não ambiguamente indicado de outro modo, as definições, explicações e exemplos fornecidos nessa seção deverão ser usados para determinar o significado de um termo ou expressão em
4/22 particular, onde haja qualquer ambiguidade proveniente de outras partes do presente documento ou de qualquer descrição incorporada por referência aqui.
Incontinência urinária por estresse é uma condição caracterizada por perda involuntária de urina que ocorre durante atividade física, tal como tossir, espirrar, rir ou exercitar.
Hidrocarbila é uma porção consistindo de carbono e hidrogênio incluindo, mas não limitado a:
1. Alquila, a qual é uma hidrocarbila não contendo ligações duplas ou triplas carbono-carbono; alquila inclui, mas não está limitado a:
• alquila linear, alquila cíclica, alquila ramificada e combinações das mesmas;
• Ci_4 alquila, a qual refere-se à alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono incluindo, mas não limitado a, metila, etila, isopropila, ciclopropila, n-propila, n-butila e semelhantes;
• Ci-e alquila, a qual refere-se à alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; incluindo, mas não limitado a, metila, etila, isômeros de propila, ciclopropila, isômeros de butila, ciclobutila, isômeros de pentila, ciclopentila, isômeros de hexila, ciclo-hexila e semelhantes;
• combinações desses termos são possíveis e seus significados serão óbvios para aqueles versados no campo; por exemplo, alquila linear se referirá à Ci^ alquila, a qual também é linear;
2. Alquenila, a qual é uma hidrocarbila contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono; alquenila inclui, mas não está limitado a:
• alquenila linear, alquenila cíclica, alquenila ramificada e combinações das mesmas;
• alquenila tendo 1, 2, 3 ou mais ligações duplas carbonocarbono;
3. Alquinila, a qual é uma hidrocarbila contendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono; alquinila inclui, mas não está limitado a:
• alquinila linear, alquinila cíclica, alquinila ramificada e combinações das mesmas;
5/22 • alquinila tendo 1, 2, 3 ou mais ligações duplas carbonocarbono;
4. Arila, contanto que ela não contenha heteroátomos em um anel ou como um substituinte;
5. Combinações de qualquer um dos acima;
6. C-|„4 hidrocarbila, a qual refere-se à hidrocarbila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; e
7. Ci_6 hidrocarbila, a qual refere-se à hidrocarbila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
Alcóxi é O-alquila, tal como OCH3, O-etila, O-isopropila e semelhantes.
Mercaptoalquila é S-alquila, tal como SCH3, S-etila, S-isopropila e semelhantes
Acilóxi é °
Um composto, substituinte, porção ou qualquer característica estrutural é estável se ela é suficientemente estável para que o composto seja isolado durante pelo menos 12 horas em temperatura ambiente sob condições atmosféricas normas ou se ela é suficiente estável para ser útil para pelo menos um uso divulgado aqui.
Um átomo pesado é um átomo o qual não é hidrogênio.
Um heteroátomo é um átomo o qual não é carbono ou hidrogênio.
Um sal farmaceuticamente aceitável é qualquer sal que retém a atividade do composto precursor e não confere quaisquer efeitos prejudiciais 25 ou indesejados adicionais ao indivíduo ao qual ele é administrado e no contexto no qual ele é administrado, comparado com o composto precursor. Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se também a qualquer sal o qual se forma in vivo como um resultado de administração de um ácido ou outro sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais ácidos podem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode compreender um íon mono ou polivalente. De interesse particular são os íons inorgânicos lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais orgânicos podem
6/22 ser feitos com aminas, particularmente sais de amônio, tais como mono-, die trialquil aminas ou etanol aminas. Sais também podem ser formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácido farmaceuticamente aceitável pode formar um sal com um composto 5 que inclui um grupo básico, tal como uma amina ou um anel de piridina.
A menos que de outro modo indicado, referência a um composto deverá ser construída amplamente para incluir sais farmaceuticamente aceitáveis e tautômeros da estrutura representada. Por exemplo, a estrutura aqui se destina a incluir, mas não está limitada a, as formas tautoméricas mostra-
A menos que a estereoquímica seja explicitamente representada, uma estrutura se destina a incluir cada possível estereoisômero, puro ou em qualquer possível mistura.
Para fins da presente divulgação, tratar ou tratamento referem-se ao uso de um composto, composição, agente terapeuticamente ativo ou fármaco no diagnóstico, cura, alívio, tratamento, prevenção de doença ou outra condição indesejável ou que afeta a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou outros animais.
R é H, Ci-4 alquila ou CF3. Assim, os compostos a seguir são considerados:
7/22
Em uma modalidade, R é Η.
A é quinolinila tendo 0, 1, 2 ou 3 substituintes estáveis consistindo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os referidos átomos pesados sendo selecionados de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e 5 qualquer combinação dos mesmos.
Quinolinila é uma das porções abaixo:
os quais podem ter substituintes de acordo com os parâmetros apresentados aqui.
Assim, por exemplo, A pode ser qualquer uma das estruturas mostradas abaixo ou semelhante, em que R1, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio ou substituintes estáveis consistindo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os referidos átomos pesados sendo selecionados de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combina15 ção dos mesmos; e n é 0, 1,2 ou 3.
A posição de R1, R2 e R3 pode estar em qualquer parte sobre o sistema de anel e não está limitada ao anel particular onde eles estão localizados na representação estrutural.
8/22
Embora não se pretenda ser limitative, exemplos de substituintes estáveis consistindo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos incluem:
hidrocarbila, incluindo alquila, tal como metila, etila, isômeros de propila, isômeros de butila e semelhantes; alquenila, alquinila e fenila;
alcóxi, mercaptoalquila, acilóxi, amino, incluindo NH2, NH-alquila, N(alquila)2, onde os grupos alquila são os mesmos ou diferentes;
halo, incluindo F, Cl, Br e I; e
CH2CN, CN; NO2; OH.
Se um substituinte é um sal, por exemplo, de um ácido carboxílico ou uma amina, o contraíon do referido sal, isto é, o íon que não está covalentemente ligado ao restante da molécula, não é contado para fins do número de átomos pesados em um substituinte. Assim, por exemplo, o sal CO2 Na+ é um substituinte estável consistindo de 3 átomos pesados, isto é, sódio não é contado. Em outro exemplo, o sal -NH(Me)2 +Cl· é um substituinte estável consistindo de 3 átomos pesados, isto é, cloro não é contado.
Em uma modalidade, os substituintes são selecionados de metila, etila, isômeros de propila, F, Cl, Br, I, OCH3, NH2, N(CH3)2 e combinações dos mesmos.
Em outra modalidade, os substituintes são selecionados de CH3, etila, Fbutila, etenila, etinila, OCH3, NHMe, NMe2, Br, Cl, F, fenila e combinações dos mesmos.
Em outra modalidade, A é não substituído.
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
9/22 em que R1, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio ou substituintes estáveis consistindo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os referidos átomos pesados sendo selecionados de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação dos mesmos; e n é 0, 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
em que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou substituintes estáveis consistindo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os referidos átomos pesados sendo selecionados de C, N, 10 O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação dos mesmos; e n é 0, 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
em que R4 e R5 são, independentemente, H, Cm alquila ou Ci_5 acila.
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
em que R4 e R5 são, independentemente, H, CM alquila ou Ci_5 acila.
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula
10/22 em que R4 e R5 são, independentemente, H, Cm alquila ou C1.5 acila.
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
em que R4 e R5 são, independentemente, H, Cm alquila ou C1.5 acila.
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
em que R1, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio ou substituintes 10 estáveis consistindo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os referidos átomos pesados sendo selecionados de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação dos mesmos; e n é 0, 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
em que R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou substituintes estáveis consistindo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os referidos átomos pesados sendo selecionados de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação dos mesmos; e n é 0, 1, 2 ou 3.
11/22
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula
Em outra modalidade, o composto tem a fórmula:
Dados Biológicos
Ensaio de Tecnologia de Seleção de Receptor e Amplificação (RSAT)
O ensaio RSAT mede uma perda receptor-mediada de inibição de contato que resulta em proliferação seletiva de células contendo receptor em uma população mista de células confluentes. O aumento no número de células é avaliado com um gene marcador transfectado apropriado, tal como β-galactosidase, a atividade do qual pode ser facilmente medida em um formato com 96 poços. Receptores que ativam a proteína G, Gq, estimulam essa resposta. Receptores alfa2, os quais normalmente se acoplam à Gi, ativam a resposta de RSAT quando coexpressos com uma proteína Gq híbrida que tem um domínio de reconhecimento de receptor Gi, denominado Gq/i5.
Células NIH-3T3 são colocadas em uma densidade de 2 x 106 células em discos de 15 cm e mantidas em meio de Eagle Modificado de Dulbecco suplementado com soro de bezerro a 10%. Um dia depois, as células são co-transfectadas através de precipitação com fosfato de cálcio com plasmídeos de expressão de mamífero que codificam p-SV-p-galactosidase (5-10 pg), receptor (1-2 pg) e proteína G (1-2 pg). 40 pg de DNA de esperma de salmão também podem ser incluídos na mistura de transfecção. Meio fresco é adicionado no dia seguinte e, 1-2 dias depois, as células são cole
12/22 tadas e congeladas em 50 alíquotas de ensaio. As células são descongeladas e 100 μΙ adicionados às alíquotas de 100 μΙ de várias concentrações de fármacos em triplicata em discos com 96 poços. As incubações continuam 72-96 horas a 37 °C. Após lavagem com solução salina tamponada com fosfato, atividade da enzima β-galactosidase é determinada mediante a adição de 200 μΙ do substrato cromogênico (consistindo de o-nitrofenil-P-Dgalactopiranosídeo a 3,5 mM e Nonidet P-40 a 0,5% em solução salina tamponada com fosfato), incubação durante a noite a 30 °C e medição da densidade óptica a 420 nm. A absorbância é uma medida de atividade enzimática, a qual depende do número de células e reflete uma proliferação celular receptor-mediada. A eficácia ou atividade intrínseca é calculada como uma proporção do efeito máximo do fármaco para o efeito máximo de um agonista total padrão para cada subtipo de receptor. Brimonidina, também denominada UK14304, a estrutura química da qual é mostrada abaixo, é usada como o agonista padrão para os receptores alfa2A> alfa2B θ alfa2c- A EC50 é a concentração na qual o efeito do fármaco é metade de seu efeito máximo.
brimonidira
Os resultados do ensaio RSAT com vários compostos exemplificativos da invenção são divulgados na Tabela 1 acima junto com as fórmulas químicas desses compostos exemplificativos. Valores de EC5o são em nanomolar. NA significa não ativo em concentrações de menos de 10 micromolares. IA significa atividade intrínseca.
13/22
Tabela 1
| Estrutura | Alfa 1A EC50 (IA) | Alfa 2A EC50 (IA) | Alfa 2B EC50 (IA) | Alfa 2C EC50 (IA) |
| Me Me \ T I V NH AxAA N==/ 22 | 116 (1,10) | 284 (0,43) | 16 (1,07) | 268 (0,77) |
| Me χ-Ν^χ^χ^Χ^Α n^/nh 10 | 540 (1,05) | NA | 76 (0,96) | 521 (0,57) |
| x^N Me ¥e NH 17 | NA | NA | 30 (0,70) | 3110 (0,32) |
| x^N Me ΚΜ'ΜΎ^νη TJ) N=/ 5 | 1730 (0,75) | NA | 117 (0,70) | NA |
Os Compostos 22, 10, 17 e 5 são denominados como segue: 8-metil-7-((5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil)quinolina (1);
7- ((5-metil-1H-imidazol-4.-il)metil)quinolina (2);
8-(1-(5-metil-1H-imidazol-4-il)etil)quinolina (3); e
8- ((5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil)quinolina (4).
Os Compostos 5-22 são exemplos hipotéticos de compostos que são úteis, conforme divulgado aqui.
14/22
H21 H22
Métodos Sintéticos
tritila-CI
TEA
CH2CI2 tritila
4-lodo-5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol e 5-iodo-4-metil-1 -tritil-1 H10 imidazol (2):
Uma mistura de 4-iodo-5-metil-1 H-imidazol (1) (10,5 g, 50,7 mmols) e cloreto de tritila (14,4 g, 50,7 mmols) em diclorometano (100 mL) foi adicionada trietil amina (17,6 mL, 126 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi dissipada com cloreto de amônio (aq). O meio aquoso foi extraído duas vezes com diclorometano (400 mL). As camadas orgânicas agrupadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo para proporcionar um sólido amarelo viscoso. O produto bruto foi triturado em hexano para proporcionar uma mistura de 4-iodo-5-metil-1
15/22 tritil-1 H-imidazol e 5-iodo-4-metil-1-tritil-1 H-imidazol (2) como um sólido branco (20 g, 44,4 mmols, rendimento de 87%).
(5-Metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)(quinolin-8-il)metanol e (4-metil-1 tritil-1 H-imidazol-5-il)(quinolin-8-il)metanol (4):
Uma solução de (2) (4,79 g, 10,6 mmols) em diclorometano (70 mL foram adicionados a brometo de etil magnésio (3,0 M em dietil éter, 3,55 mL, 10,6 mmols) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante uma hora. Uma solução de quinolina-8-carbaldeído (3) (1,00 g, 6,37 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adicionada gota a gota via um funil de adição. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi dissipada com cloreto de amônio (aq). A camada aquosa resultante foi extraída duas vezes com diclorometano (300 mL). As camadas orgânicas agrupadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel com acetato de etila a 100% para proporcionar (5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)(quinolin-8il)metanol e (4-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-5-il)(quinolin-8-il)metanol (4) como um sólido espumoso amarelo (1,40 g, 2,91 mmols, rendimento de 46%).
8-((5-Metil-1 H-imidazol-4-il)metil)quinolina (5):
Uma mistura de (4) (0,71 g, 1,48 mmol) e fósforo vermelho (0,46 g, 14,18 mmols) em ácido hidroiódico (57% em água, 6 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 160 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e o tubo vedado foi lentamente aberto para liberar o gás desenvolvido no interior. O conteúdo foi entornado em gelo triturado e cuidadosamente basificado com NaOH (aq) para um pH > 7. A camada aquosa foi diluída com clorofórmio/isopropanol (3:1, 100 mL). A mistura foi filtrada através de um leito de Celite para remover o fósforo. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio/isopropanol (3:1, 100 mL). As camadas orgânicas agrupadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos sob vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel com metanol em amônia saturada a 2% em diclorometano para
16/22 proporcionar 8-((5-metil-1H-imidazol-4-il)metil)quinolina (5) como um sólido amarelo claro (0,23 g, 1,05 mmol, rendimento de 71%). 30 mg de (5) foram passados através de HPLC de fase reversa para proporcionar 26,5 mg de uma amostra analiticamente pura.
(5)1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 9,00 (dd, J = 4,5, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
O redução de
(5-Metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)(quinolin-7-il)metanol e (4-metil-1 tritil-1 H-imidazol-5-il)(quinolin-7-il)metanol (7):
O mesmo procedimento para fazer (4) foi usado para preparar o composto (7).
(5-Metil-1-tritil-1 H-imidazol-4-il)(quinolin-7-il)metanona e (4-metil1 -tritil-1 H-imidazol-5-il)(quinolin-7-il)metanona (8):
Uma mistura de (7) (3,45 g, 7,17 mmols) e dióxido de manganês (7,33 g, 71,7 mmols) em dioxano (100 mL) foi submetida a refluxo a 100 °C durante 5 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um leito de Celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel com hexano a 60% e acetato de etila a 40% para proporcionar (5metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)(quinolin-7-il)metanona e (4-metil-1-tritil-1 Himidazol-5-il)(quinolin-7-il)metanona (8), a qual foi levada para a próxima etapa.
(5-Metil-1 H-imidazol-4-il)(quinolin-7-il)metanona (9):
Uma solução de (8) em ácido acético/água (12 mL/ 8 mL) foi aquecida a 110 °C durante 1,5 h. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente. Gelo triturado foi adicionado e basificação da reação com NaOH
17/22 (s) para um pH ~ 6 foi realizada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio/isopropanol (3:1, 200 mL). As camadas orgânicas agrupadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel com metanol em amônia saturada a 3% em diclorometano para proporcionar (5-metil-1H-imidazol-4-il)(quinolin-7-il)metanona (9) como um sólido branco (0,53 g, 2,24 mmols, 35% sobre 3 etapas).
7-((5-Metil-1 H-imidazol-4-il)metil)quinolina (10):
Uma mistura de (9) (0,53 g, 2,23 mmols), hidróxido de potássio (0,50 g, 8,91 mol) e hidrato de hidrazina (0,45 mL, 14,4 mmols) em etileno glicol foi aquecida a 120 °C durante 1 h, então, mantida a 165 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e acidificada com HCI a 2 M (aq) para um pH ~ 4. A camada aquosa foi lavada com clorofórmio/isopropanol (3:1, 200 ml). A camada aquosa foi basificada para um pH ~ 7 e extraída com clorofórmio/isopropanol (3:1, 200 mL). As camadas orgânicas agrupadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel com metanol em amônia saturada a 3% em diclorometano para proporcionar 7-((5-metil-1H-imidazol-4il)metil)quinolina (10) como uma espuma amarela (0,32 mg, 1,45 mmol, rendimento de 65%).
(10) 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,80-8,79 (m, 1H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
18/22
Br
CN™S
TICI4
P(red)
HI (57% aq.)
160 °C tubo vedado horas
+ (14)
8-Etilquinolina (12):
HPLC (C18)
A uma mistura de 2-etilanilina (24,2 g, 200 mmols) e iodeto de sódio (0,40 g, 2,67 mmols) em ácido sulfúrico a 80% (110 g) a 140 °C foi adicionada glicerina (22,0 g, 239 mmols) durante urn periodo de 30 m. A mistura de reação foi agitada a 140-145 °C durante 3 horas em um aparelho adaptado com um sifão de Dean Stark. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com NaOH a 25% (aq) (210 g) para um pH de 7 e diluída com tolueno. A mistura foi extraída com acetato de etila/éter. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílica-gel com acetato de etila em hexano a 5 a 7% para proporcionar 8etilquinolina (12) (24,5 g, 156 mmols, rendimento de 78%).
8-(1-Bromoetil)quinolina (13):
A uma solução de (12) (3,0 g, 19,1 mmols) em tetracloreto de carbono (30 mL) foram adicionados NBS (5,10 g, 28,6 mmols) e peróxido de benzoíla (0,12 g, 0,48 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 3 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de papel filtro e lavada com acetato de etila. O filtrado foi adsorvido em sílica-gel. A mistura foi purificada através de cromatografia sobre sílicagel com acetato de etila em hexano a 5 a 15% para proporcionar 8-(1bromoetil)quinolina (13) (3,5 g, 14,8 mmols, rendimento de 78%).
19/22
8-(1-(1 H-lmidazol-4-il)etil)quinolina (14):
A tetracloreto de titânio (3,28 ml, 29,9 mmols) foi adicionado clorofórmio anidro (25 ml_) a 0 °C. 1-Trimetil-silanil-1H-imidazol (4,38 ml, 29,9 mmols) em clorofórmio (25 ml) foi adicionada lentamente (6 a 7 m) à solução de TiCI4. A mistura sólida laranja resultante foi agitada a 0 °C durante 30 m, seguido pela adição de (13) (3,53 g, 15,0 mmols) em clorofórmio (15 mL). A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi dissipada com água (60 mL). As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída duas vezes com água (40 mL). A camada aquosa agrupada foi neutralizada com NaOH a 4 M para um pH > 8. A camada aquosa básica foi extraída com diclorometano numerosas vezes. As camadas orgânicas agrupadas foram lavadas com salmoura uma vez e secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia sobre sílicagel com metanol em amônia saturada a 2 a 5% em diclorometano para proporcionar 8-(1-(1 H-imidazol-4-il)etil)quinolina (14) como um sólido acinzentado (1,61 g, 7,22 mmols, rendimento de 48%).
(4-(1-(Quinolin-8-il)etil)-1H-imidazol-5-il)metanol (15):
A uma solução de (14) (0,41 g, 1,84 mmol) em THF/H2O (4 mL/ 2 mL) foram adicionados NaOH a 2 N (1,90 mL, 3,80 mmols) e formaldeídeo (aq) (37%, 0,14 mL, 1,88 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante a noite. TLC e análises de espectrometria de massa mostraram material de iniciação (14), (4-(1-(quinolin-8-il)etil)-1H-imidazol-5-il)metanol (15) e (4-(1-(quinolin-8-il)etil)-1H-imidazol-2,5-diil)dimetanol (16). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi levado para a próxima etapa sem outra purificação.
8-(1-(5-Metil-1H-imidazol-4-il)etil)quinolina (17):
O mesmo método sintético para fazer (5) foi usado. O produto bruto consistia de (14), 8-(1-(5-metil-1H-imidazol-4-il)etil)quinolina (17) e 8(1-(2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)etil)quinolina (18). A mistura foi purificada por meio de HPLC de fase reversa para proporcionar (17) como um sólido (0,077 g, 0,32 mmol, 18% sobre 2 etapas).
20/22 (17) 1H RMN (500 MHz, CDCb): δ 8,96 (dd, J = 4,5, 2,0, 1H), 8,14 (dd, J = 8,5,
1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,23 h2n
(bs, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,81 (d, J= 7,5 Hz, 3H).
Gficerd ácido arsênico QH H^SO^ y
160 eC
OH
2) HCI TEA
n-0-I1(n/ ·? ^tritila
EtMgBr
N
N
N í tritila
2) Veja procedimento para (14) a (17)
Veja (3) a (4) ch2ci2
1) AcOH
1)Veja procedimento para (8) a (10)
N
NH
Ácido 8-metilquinolina-7-carboxilico (19):
Uma mistura de ácido 3-amino-2-metilbenzóico (18) (6,1 g, 39,7 mmols), ácido arsênico (7,4 g, 52,3 mmols) e glicerol (5,8 mL, 79,4 mmols) em ácido sulfúrico (9 mL) foi aquecida a 160 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com água. A mistura foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi ajustado com NaOH a 2 M para um pH ~ 6. A camada aquosa foi extraída numerosas ve zes com clorofórmio/isopropanol. As camadas orgânicas agrupadas foram removidas sob vácuo. O resíduo sólido foi triturado com clorofórmio. A mistu ra foi filtrada e o sólido foi lavado com hexano e seco sob alto vácuo para proporcionar ácido 8-metilquinolina-7-carboxílico (19) 3,86 g (20,6 mmol, rendimento de 52%).
N-Metóxi-N,8-dimetilquinolina-7-carboxamida (20):
(19) (3,86 g, 20,6 mmols) foi submetida a refluxo em cloreto de tionila (15 mL, 204 mmols) durante uma hora. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e o cloreto de tionila foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo sólido foi solvatado com diclorometano (120 mL), hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina (3,0 g, 30,1 mmols) e trietilamina (10,6 mL,
21/22
76,0 mmols) a 0 °C e a mistura foi agitada durante várias horas. A mistura de reação foi dissipada com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas agrupadas foram secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo para proporcionar o produto bruto como um óleo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel com hexano:acetato de etila a 50% a hexano:acetato de etila a 40% para proporcionar N-metóxi-N,8-dimetilquinolina-7-carboxamida (20) como um óleo amarelo (3,9 g, 17,0 mmol, rendimento de 82%).
(8-Metilquinolin-7-il)(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)metanona (21) foi sintetizada a partir de (20) e 4-iodo-1-tritil-1H-imidazol via o procedimento usado no preparo de (4) a partir de (3) acima.
8-Metil-7-((5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil)quinolina (22):
(21) foi submetida às condições acima para as etapas 8 a 10 e 14 a 17 para proporcionar (22).
8-Metil-7-((5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil)quinolina (22):
1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,84 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Substituição adicional sobre o anel de quinolinila de A pode ser obtido adquirindo o quinolinacarbaldeído substituído correspondente, por exemplo, versões substituídas de 3 ou 6; ou adquirindo anilinas substituídas, por exemplo, versões substituídas de 11 ou 18. Alternativamente, substituintes adicionais podem ser adicionados ao anel de quinolinila através de métodos conhecidos no campo.
Diferentes grupos R podem ser obtidos usando o análogo apropriado de 11 ou tratando 21 ou um análogo com RMgBr ou um reagente equivalente.
Outras vias alternativas para uma ampla variedade de compostos são prontamente evidentes para aqueles versados no campo.
Esses compostos serão úteis para o tratamento de mamíferos, incluindo seres humanos, com uma faixa de condições e doenças que inclu
22/22 em, mas não estão limitadas a, neuropatias isquêmicas, neuropatia óptica, dor neuropática, dor visceral, dor corneal, dor de cabeça, enxaqueca, dor por câncer, dor nas costas, dor por síndrome do intestino irritável, dor muscular e dor associada à neuropatia diabética, o tratamento de retinopatia diabética, outras condições degenerativas retinais, déficits cognitivos, condições neuropsiquiátricas, dependência e vício em fármacos, sintomas de abstinência, espasticidade, autismo, doença de Huntington, distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (Attention Deficit Hyperactivity Disorder-ADHD), distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbio de Tourette, ALS por Parkinson e outras doenças e distúrbios motores e de movimento.
Outros usos incluem dilatação da pupila, aumento da pressão sanguínea, tratamento de congestão nasal e vasoconstricção em tecido ocular.
Esses compostos podem ser formulados em formas de dosagem sólidas, líquidas ou outros tipos usando métodos conhecidos no campo. A formulação de formas de dosagem e determinação de uma dose terapeuticamente eficaz pode ser prontamente feita por aqueles versados no campo usando métodos de rotina.
A descrição precedente detalha métodos específicos e composições que podem ser empregadas para praticar a presente invenção e representa o melhor modo considerado. Contudo, é evidente para aqueles versados no campo que outros compostos com as propriedades farmacológicas desejadas podem ser preparados de uma maneira análoga e que os compostos divulgados também podem ser obtidos a partir de diferentes compostos de iniciação via diferentes reações químicas. Similarmente, diferentes composições farmacêuticas podem ser preparadas e usadas com substancialmente o mesmo resultado. Assim, embora detalhado, o precedente que aparece no texto não deverá ser construído como limitando o escopo global do mesmo; antes, o âmbito da presente invenção é orientado apenas pela construção legal das reivindicações.
Claims (23)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para o tratamento de um distúrbio associado à modulação subtipo seletiva de receptores alfa adrenérgicos alfa 2B e 2C compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto apresentando a estrutura:
em queR é H, C-i-4 alquila ou CF3;A é quinolinila tendo 0, 1, 2 ou 3 substituintes estáveis compreendendo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os átomos pesados são selecionados a partir de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação do mesmo. - 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é H.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os substituintes são selecionados a partir de CH3, etila, t-butila, etenila, etinila, OCH3, NHMe, NMe2, Br, Cl, F, fenila e combinações dos mesmos.
- 4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que A é não substituído.
- 5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto ainda apresenta a fórmula:
em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou substituintes estáveis compreendendo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os átomos pesados são selecionados a partir de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação dos mesmos; e n é 0, 1, 2 ou 3.2/5 - 6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o composto ainda apresenta a fórmula:
- 7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto5 ainda apresenta a fórmula:
em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou substítuintes estáveis compreendendo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, os átomos pesados são selecionados a partir de C, N, 10 O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação dos mesmos; e n é 0, 1, 2 ou 3. - 8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o composto ainda apresenta a fórmula:
- 9. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o composto15 ainda apresenta a fórmula:
- 10. Método de acordo com a reivindicação 3, em que o composto é selecionado a partir de:8-metil-7-((5-metil-1H-imidazol-4-il)metil)quinolina;3/57- ((5-metil-1H-imidazol-4-il)metil)quinolina;8- (1-(5-metil-1 H-imidazol-4-il)etil)quinolina; e8-((5-metil-1H-imidazol-4-il)metil)quinolina.
- 11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que R é metila, etila ou CF3.
- 12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que 0 compos-
ed que R4 e R5 são independentemente H, C-m alquila ou C1-5 acila. - 13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que 0 compos-
em que R4 e R5 são independentemente H, C-m alquila ou C1-5 acila. - 14. Método de acordo com a reivindicação 1, em que 0 compos-
em que R4 e R5 são independentemente H, C-m alquila ou C1.5 acila. - 15. Método de acordo com a reivindicação 1, em que 0 compos-
em que R4 e R5 são independentemente H, alquila ou C1.5 acila.4/5 - 16. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a distúrbio é um distúrbio ocular.
- 17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o distúrbio ocular é glaucoma, pressão intraocular elevada, neuropatia óptica, dor corneana, retinopatia diabética, distrofias de retina, degeneração macular, degeneração macular relacionada à idade não exsudativa (DMRI), degeneração macular relacionada à idade exsudativa (DMRI), neuropatia óptica de Leber, neurite óptica frequentemente associada com esclerose múltipla, oclusão da veia da retina, neuropatias isquêmicas e outras doenças neurodegenerativas, neovascularização de coroide, coriorretinopatia serosa central, edema macular cistoide, edema macular diabético, degeneração da retina míope, epiteliopatia pigmentar placoide multifocal aguda, doença de Behçet, retinocoroidopatia de Birdshot, uveíte intermediária (pars planitis), coroidite multifocal, síndrome dos múltiplos pontos brancos evanescentes (MEWDS), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, fibrose subretiniana e síndrome de uveíte, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, coroidopatia interior ponteada, epiteliopatia aguda de pigmento placoide multifocal posterior, epitelite pigmentar da retiniana aguda, neurorretinopatia macular aguda e transtornos seguindo procedimentos como terapia fotodinâmica e “laser-assisted in situ keratomileusis” (LASIK).
- 18. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o distúrbio é dor crônica, dor visceral, dor neuropática, dor de câncer, dor pósoperatória, dor antialodínicas, dor neuropática, causalgia, neuropatias isquêmicas, doenças neurodegenerativas, diarréia, congestão nasal, espasticidade muscular, diurese, síndromes de abstinência, doenças neurodegenerativas, neuropatia óptica, isquemia espinhal, derrame, déficit de memória e déficit cognitivo, déficit de atenção, psicoses, distúrbios maníaco, ansiedade, depressão, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, artrite, espondilite, artrite gotosa, osteoartrite, artrite juvenil, doenças auto-imunes, lúpus eritematoso, inflamações crônicas gastrintestinais, doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável (Sll), dispepsia funcional, colite ulcerativa ou uma combinação dos mesmos.5/5
- 19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o distúrbio é dor crônica, dor neuropática, ou dor visceral.
- 20. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o distúrbio é transtorno motor do sistema nervoso central (SNC).
- 21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o distúrbio é discinesias induzidas por L-dopa, discinesia tardia, distonia cervical, torcicolo espinhal, blefaroespasmo / doença de Meige, síndrome das pernas inquietas, tremor essencial, rigidez (associada a doença de Parkinson ou outra especificada), transtorno atáxico ou espasticidade.
- 22. Método para tratamento de um distúrbio associado à modulação de receptores adrenérgicos alfa 1A compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto apresentando a estrutura:
em queR é H, Ci_4 alquila, ou CF3;A é quinolinila possuindo 0, 1, 2, ou 3 substituintes estáveis compreendendo de 1 a 8 átomos pesados e quaisquer átomos de hidrogênio requeridos, o átomo pesado sendo selecionado de C, N, O, S, F, Cl, Br, I e qualquer combinação do mesmo. - 23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúrbio é a incontinência urinária de esforço, bem como outros usos, incluindo a dilatação da pupila, pressão arterial elevada, tratamento de congestão nasal, ou vasoconstrição nos tecidos oculares.
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