BRPI0912693B1 - Uso de cangrelor para tratar um evento isquemico - Google Patents
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Abstract
uso de inibidor p2y12 de curta ação e reversível na preparação de composição farmacêutica para inibir as atividades de plaquetas e composição farmacêutica compreendendo o referido inibidor a presente invenção refere-se a um método para tratar ou prevenir uma doença ou condição em um indivíduo que foi previamente tratado como pelo menos uma tienopiridina é descrito. o método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor p2y12 de curta ação e reversível. o método descrito pode ser usado para indivíduos diagnosticados com sintomas como angina estável ou instável, eventos isquêmicos vasculares, aterosclerose, síndrome coronária aguda, bem como stemi ou n-stemi. o método descrito pode também ser usado para pacientes que já haviam recebido um stent, como um stent não recoberto ou um stent com eluição de fármaco e o tratamento ou prevenção de trombose em stent. o método pode ser usado antes, durante ou após um procedimento invasivo como a cirurgia de desvio da artéria coronária percutânea, intervenção coronária percutânea ou outro procedimento cirúrgico geral.
Description
[001] A presente invenção refere-se ao campo de inibição deplaqueta, e em particular a métodos de inibição de agregação de plaqueta e a atividades relacionadas em pacientes anteriormente tratados com tienopiridinas.
[002] Terapia antiplaqueta foi mostrada reduzir eventosisquêmicos clínicos e melhoram resultados para pacientes com síndrome de coronária aguda (ACS). Atualmente, os produtos antiplaquetas aprovados incluem aspirina e tienopiridinas, tais como clopidogrel e ticlopidina. Uma das tienopiridinas mais amplamente prescritas é clopidogrel, que é também conhecido como Plavix®.
[003] Médicos frequentemente prescrevem uma terapiaantiplaqueta dupla, que incluem aspirina e uma tienopiridina, tal como clopidogrel, para pacientes os quais foram diagnosticados com síndrome de coronária agudas (ACS) ou para pacientes os quais estão mostrando sintomas associados a ACS como um primeiro tratamento de linha. Outros exames pendentes, esses pacientes podem continuar com esse tratamento ou receber outros tratamentos tais como enxerto de desvio de artéria coronária (CABG) e PCI. Consistente com essa prática, diretrizes de ACC/AHA atuais recomendam início de terapia antiplaqueta dupla de clopidogrel e aspirina depois que um paciente é diagnosticado com ACS. Similarmente, pacientes que receberam um stent de metal simples ou stent de eluição de fármaco são também tratados com aspirina e Plavix® por um período de tempo prolongado para prevenir o evento isquêmico.
[004] Para muitos pacientes, essa terapia antiplaqueta dupla pro- vê muitos benefícios clínicos, e minimiza os riscos de eventos isquê- micos, tais como ataque cardíaco e acidente vascular cerebral. No entanto, para certos pacientes, essa terapia não tem problemas. Efeitos colaterais oriundos do uso de tienopiridinas incluem neutropenia severa, púrpura trombocitopênica trombócita e incidência aumentada de hemorragia, incluindo hemorragia gastrointestinal e hemorragia cerebral. Além do mais, foi observado que pacientes que recebem a terapia antiplaqueta dupla experimentam uma necessidade aumentada de transfusões de sangue e incidência de complicações de sangramento, embora sofrendo cirurgia e outros procedimentos invasivos. Isso é particularmente verdadeiro para pacientes com ACS os quais frequentemente recebem cirurgia, tais como CABG e PCI, e outros procedimentos invasivos, tal como implante de um stent de metal simples (BMS) ou stent de eluição de fármaco (DES).
[005] Devido a essas preocupações, para muitos pacientes osquais sofrem cirurgia ou outros procedimentos invasivos como tratamentos subsequentes, continuação da terapia antiplaqueta dupla de aspirina e clopidogrel não é desejável. Diretrizes de ACC/AHA e STS atuais recomendam suspensão de clopidogrel e aspirina antes de quaisquer procedimentos cirúrgicos cardíacos não emergentes a fim de minimizar o risco de sangramento durante a cirurgia.
[006] Outras complicações do material, aspirina e tienopiridinassão ambos antagonistas de plaqueta de longa duração, irreversíveis. Reversão da inibição da função de plaqueta ocorre apenas como novas plaquetas são geradas e, portanto, ainda depois da descontinua- ção de aspirina e tienopiridinas, seu efeito dura vários dias antes de ser totalmente eliminado. Consequentemente, a um paciente é frequentemente exigido parar a terapia antiplaqueta dupla e esperar por cinco a sete dias antes que qualquer procedimento cirúrgico ou invasi- vo possa ser realizado.
[007] Como um resultado, médicos frequentemente fazem face adifícil escolha de descontinução de clopidogrel e aspirina antes da cirurgia e risco de um evento isquêmico potencial no período periopera- tório não protegido ou atraso da cirurgia até depois do tempo em que não é mais exigido.
[008] Portanto, uma necessidade existe de terapias antiplaquetasadicionais onde tratamentos convencionais, tal como tratamento com tienopiridina (incluindo clopidogrel ou Plavix®) não podem ser usados, por exemplo, onde a eficácia do tratamento diminuiu durante um tempo, onde o tratamento é contraindicado, ou onde o tratamento não pode ser administrado ao indivíduo (tal como terapia oralmente administrada). Além disso, em virtude dos efeitos colaterais irreversíveis e de longo prazo de tienopiridina, uma nova terapia para pacientes os quais estão sofrendo cirurgia ou outros procedimentos invasivos, e os quais descontinuaram o tratamento anterior de aspirina e tienopiridinas, é necessário. Tais terapias permitiriam supressão de atividades de plaqueta antes da, durante, e/ou depois de um procedimento invasivo sem um risco aumentado de sangramento excessivo ou irreversível. Essa nova terapia também manteria inibição de plaqueta a níveis aceitáveis e permite rápida restauração de função de plaqueta depois de descontinuação, de modo que pacientes possam sofrer procedimentos invasivos sem aumentar o risco de complicações de sangramento.
[009] O presente pedido refere-se a métodos para a inibição deatividades de plaqueta, tal como agregação, em indivíduos em que terapia de tienopiridina convencional não pode ser usada ou não é mais eficaz. Como um exemplo, o presente pedido descreve um método de tratamento ou prevenção de um evento isquêmico em um indivíduo que necessita do mesmo, que foi anteriormente tratado com uma tie- nopiridina, aspirina ou ambas.
[0010] Em particular, o presente pedido descreve um método detratamento ou prevenção de um evento isquêmico em um indivíduo, compreendendo administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível a um indivíduo que necessita de tal tratamento, em que o indivíduo sofreu tratamento anterior com pelo menos uma tienopiridina, aspirina ou ambas. Em uma concretização preferida, o método é realizado em um indivíduo antes, durante, e/ou depois de um procedimento invasivo, tal como procedimento cirúrgico. O presente pedido ainda descreve um método de inibição de atividades de plaqueta, tal como agregação de plaqueta, por administração ao indivíduo que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível na descontinuação de aspirina ou pelo menos uma tienopiridina, ou ambas.
[0011] Exemplos de inibidores de P2Y12 de ação curta, reversíveisincluem, sem limitaçãoes, cangrelor, ticagrelor e PRT060128. Compostos adicionais podem também ser obtidos usando-se os métodos descritos na patente de U.S. no. 5.721.219, ou os métodos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Exemplos de tienopiridi- nas incluem, sem limitações, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, e tais outros compostos tendo propriedades similares.
[0012] Nos métodos do tratamento onde uma suspensão escalonada de tratamento de antiplaqueta é desejável, tal como durante um procedimento invasivo, administração de um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode começar vários dias antes do procedimento in- vasivo, e terminar várias horas antes do procedimento. Um exemplo específico é administrar um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível começando 7 dias antes da um procedimento invasivo e terminando 1 h antes do procedimento. Seria observado que os métodos ou a duração de administração de um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível frequentemente variam dependendo de qual inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível é usado.
[0013] Os métodos descritos podem ser usados para indivíduosdiagnosticados com sintomas tais como angina estável ou instável, eventos isquêmicos vasculares, aterosclerose, síndrome de coronária aguda, incluindo STEMI ou N-STEMI. Os métodos descritos podem também ser usados para pacientes tendo anteriormente recebido um stent, tais como um stent de metal simples ou um stent de eluição de fármaco, e o tratamento ou prevenção de trombose por stent.
[0014] Os métodos descritos podem ser usados para um indivíduoantes, durante, e/ou depois de um procedimento invasivo, tais como enxerto de desvio de artéria coronária, cirurgias ortopédicas, cirurgias urológicas, intervenção coronária percutânea, outros procedimentos invasivos gerais, tais como endarterectomia, diálise renal, desvio car- diopulmonar, procedimentos endoscópicos ou qualquer procedimento médico, cirúrgico ou dental que poderiam potencialmente levavam a hemorragia ou sangramento excessivo.
[0015] Além disso, os métodos descritos da presente invenção podem ser usados em um indivíduo o qual não pode ser oralmente administrado com terapias de inibição de plaqueta e, para qualquer que seja a razão, não pode ser administrado tienopiridinas de longo prazo, tal como clopidogrel e Plavix®.
[0016] O entendimento da presente invenção será facilitado porconsideração da seguinte descrição detalhada das concretizações da presente invenção tomadas em combinação com os desenhos anexos, em que como numerais referem-se a partes semelhantes e em que:
[0017] figura 1 é uma apresentação gráfica da percentagem deinibição de agregação de plaqueta induzida por ADP e efeito no tempo de sangramento; e
[0018] figura 2 é um fluxograma dos períodos de tempo atravésdos quais a presente invenção é realizada.
[0019] Deve ser entendido que as figuras e descrições da presenteinvenção foram simplificadas para ilustrar elementos que são relevantes para um claro entendimento da presente invenção, embora eliminando-se, para a finalidade de claridade, muitos outros elementos encontrados nas terapias antiplaquetas típicas. Aqueles de habilidade comum na técnica reconhecerão que outros elementos e/ou etapas são desejáveis e/ou são exigidos na implementação da presente invenção. No entanto, uma vez que tais elementos e etapas são bem conhecidos na técnica, e uma vez que eles não facilitam um melhor entendimento da presente invenção, uma discussão de tais elementos e etapas não é provida aqui. A descrição aqui refere-se a todas tais variações e modificações em tais elementos e métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Além do mais, as concretizações identificadas e ilustradas aqui são apenas para finalidades exemplares, e não destinam-se a ser exclusivas ou limitadas em sua descrição da presente invenção.
[0020] A presente invenção provê um método para inibição pelomenos parcial de atividades de plaqueta para indivíduos que receberam anteriormente administração de uma tienopiridina por descontinu- ação da tienopiridina e administração de um inibidor de plaqueta de ação curta, reversível, para a manutenção de inibição de plaqueta. Tais métodos podem ser usados antes, durante, e/ou depois de um procedimento invasivo. Exemplos de atividades de plaqueta incluem agregação de plaqueta. Exemplos de tais procedimentos invasivos incluem enxerto de desvio de artéria coronária, cirurgias ortopédicas, cirurgias urológicas, intervenção coronária percutânea, outros procedimentos invasivos gerais, such as endarterectomia, diálise renal, des- vio cardiopulmonar, procedimentos endoscópicos ou qualquer procedimento médico, cirúrgico ou dental que poderiam resultar em hemorragia ou sangramento excessivo ao paciente. Inibição de plaqueta pode ser mantida a níveis direcionados aceitáveis, e permite rápida restauração da função de plaqueta depois de descontinuação, de modo que pacientes podem sofrer procedimentos invasivos sem aumentar o risco de complicações de sangramento.
[0021] Os métodos descritos podem ser usados para o tratamentoou prevenção de uma doença ou uma condição. Por exemplo, os métodos descritos podem ser usados para indivíduos diagnosticados com sintomas de estável ou instável, eventos isquêmicos vasculares, ate- rosclerose, síndrome de coronária aguda, bem como STEMI ou N- STEMI. Os métodos descritos podem também ser usados para indivíduos tendo anteriormente recebido um stent, tal como um stent de metal simples ou um stent de eluição de fármaco, para o tratamento ou prevenção de trombose por stent. Enquanto a presente invenção é em geral direcionada para o uso como indivíduos humanos, os métodos descritos podem ser usados em qualquer animal vivo.
[0022] A presente invenção ulteriormente provê um método para amanutenção de inibição de P2Y12 adequada, com rápida reversibilidade, na descontinuação de tienopiridinas. Por exemplo, pacientes com stents de eluição de fármaco residentes são tipicamente mantidos com aspirina e clopidogrel para prevenir trombose por stent. Se esses pacientes necessitarem um procedimento cirúrgico, suspensão de clopido- grel aumenta o risco para eventos isquêmicos ou trombose por stent. Além disso, manutenção de inibição de plaqueta irreversível com aspirina e uma tienopiridina leva a risco de sangramento operatório inaceitável. Como mencionado anteriormente, suspensão de clopidogrel pode aumentar a incidência de eventos isquêmicos no prazo curto devido a um efeito de “rebote” de ativação de plaqueta (Ho e outros JAMA 299(5):532-9 (2008); erratum JAMA 299(20):2390 (2208)). Por provisão de inibição de plaqueta eficaz com um inibidor de plaqueta de ação curta, reversível durante o período de clopidogrel retirada, pacientes podem ser protegido contra eventos isquêmicos e também preservam normal hemostasia na hora da cirurgia.
[0023] Como explicado anteriormente, terapia antiplaqueta duplacom clopidogrel e aspirina pode reduzir eventos isquêmicos clínicos e pode ulteriormente aperfeiçoar resultados para pacientes com ACS. Para pacientes com ACS que sofrem revascularização cirúrgica, inibição de P2Y12 com clopidogrel antes de CABG significativamente evita eventos isquêmicos em pacientes cirúrgicos.
[0024] Inibidores de P2Y12 de ação curta, reversíveis têm váriasvantagens sobre suas correspondentes de tienopiridina. Por exemplo, as tienopiridinas, tais como clopidogrel, ticloridina, e prasugrel, são profármacos que exigem metabolismo para a conversão no metabólito ativo. Em contraste com isso, inibidores de P2Y12 de ação curta, reversíveis podem diretamente agir no receptor de P2Y12 sem qualquer conversão metabólica. Eles frequentemente têm vidas relativamente semicurtas quando comparadas com as tienopiridinas. Por exemplo, a meia-vida de plasma de cangrelor é aproximadamente menor do que 10 minutos, e permite um retorno para função normal de plaqueta em um período curta na descontinuação. Por redução da necessidade de um composto a ser metabolizado para atividade, e por ter uma meia- vida relativamente curta, inibidores de P2Y12 de ação curta, reversíveis são considerados “reversível”, significando que funcionalidade de plaqueta completa pode retornar certamente rapidamente quando comparada com tienopiridinas.
[0025] Como discutidos aqui, há uma série de circunstâncias sobas quais terapia de tienopiridina não pode ser utilizada para controlar atividade de plaqueta em um indivíduo. Por exemplo, pacientes no ce- nário agudo são mais sedados, com múltiplos agentes de IV, com absorção gastrointestinal aperfeiçoada e frequentemente são intubados. Sob tais circunstâncias, terapia oral (o meio primário de administração de tienopiridina) não é viável e pode ser potencialmente perigoso quando os pacientes não podem engolir agentes orais.
[0026] Além disso, gerenciamento de doença aguda exige tratamentos flexíveis quando a situação de paciente e mudanças de risco frequentemente. Um inibidor de plaqueta intravenosa que alcança efeito imediato sem uma exigência de absorção e metabolismo para alcançar rápido início do efeito (em oposição a terapia oral exige absorção e metabolismo potencialmente no fígado para converter profárma- co inativo no composto ativo) com uma duração cura de ação e efeito reversível é criticamente importante no gerenciamento de pacientes agudamente doentes.
[0027] Como usado aqui, o termo “inibidor de P2Y12 de ação curta,reversível” refere-se a um composto que inibe atividades de receptor de P2Y12, que tem um tempo de início rápido e uma taxa de metabolismo relativamente curta quando comparada com aquelas de tienopi- ridinas. Exemplos de um inibidor de P2Y12 de ação rápida, reversível incluem, sem limitações, cangrelor, ticagrelor e PRT060128. Seria observado que a presente invenção não é limitada a esses exemplos. Compostos adicionais que têm propriedades similares podem também ser usados na presente invenção.
[0028] Um exemplo particularmente preferido de um inibidor deP2Y12 de ação curta, reversível é cangrelor. Cangrelor é um antagonista potente, direta e reversível do receptor de P2Y12 plaqueta. A ligação de cangrelor ao receptor de P2Y12 inibe ativação de plaqueta bem como agregação quando mediada no total ou em parte via esse receptor. Cangrelor pode ser derivado totalmente de materiais sintéticos, e é um análogo de trifosfato de adenosina (ATP), o antagonista natural para o receptor de P2Y12. Cangrelor mostra um início imediato de efeito (t1/2~ 5-6 min) e pode ser administrado com um bolo e/ou infusão. Não é necessário absorção no GI ou metabolismo no fígado para alcançar concentrações de plasma terapêutico exigiam sua atividade. Uma vez que efeito do Cangrelor nas plaquetas é reversível, portanto, permite ho- meostasia dentro de um período curto depois de descontinuação da infusão. Como tal, é posicionado de modo ideal para o uso em situações agudas onde flexibilidade de tratamento é necessária, tais como procedimentos na sala de emergência, uso no cenário de ICU e peri- processual e períodos de recuperação de pré- e pós-cirurgia quando a inibição de plaqueta é um componente imporante do gerenciamento do paciente. Uma descrição de cangrelor e seus compostos relacionados podem ser encontrados na patente de U.S. no. 5.721.219 (Ingall e outros.), cuja descrição total é incorporada por referência aqui como se indicado em sua totalidade.
[0029] Ainda um outro aspecto da presente invenção é um métodode administração de um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível na descontinuação de uma tienopiridina, aspirina ou ambas para a finalidade de manutenção de inibição de plaqueta pelo menos equivalente ao nível médio antecipado de inibição alcançado pela tienopiridina, aspirina, ou ambas. Como observado acima, a administração do inibidor pode ocorrer antes, durante, e/ou depois de um procedimento invasivo em um indivíduo.
[0030] Como usado aqui, referência a atividades ou funções deplaqueta inclui todas as funções e atividades que resultam da ativação do receptor de P2Y12 de plaqueta, incluindo agregação de plaqueta.
[0031] De ação curta, inibidores de P2Y12 reversíveis, tal comocangrelor, ticagrelor ou PRT060128, podem ser administrados usando- se qualquer um dos vários métodos e sistemas de fornecimento conhecidos por aqueles versados na técnica. A administração pode ser realizada, por exemplo, intravenosamente, oralmente, via implante, transmucosamente, transdérmica, intramuscularmente, intratecalmen- te, e subcutaneamente. De acordo com uma concretização preferida, um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser administrado intravenosamente ou oralmente. É contemplado que o inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser administrado intravenosamente de acordo com a presente invenção durante um procedimento invasivo, tal como cirurgia, quando o paciente está comatoso, ou qualquer outro tal cenário onde uso da administração oral de um inibidor de plaqueta é proibido.
[0032] No caso de administração e cessamento da terapia antesda cirurgia de acordo com uma concretização da presente invenção, tal uso permite que pacientes sofram cirurgia ou outros procedimentos invasivos sem sangramento perioperatório excessivo. Por exemplo, como descrito aqui, infusão de cangrelor pode manter de níveis de inibição de plaqueta de cerca de mais do que ou igual a 60% depois de descontinuação de clopidogrel e antes que o procedimento se inicie.
[0033] Para determinar como administrar um inibidor de P2Y12 deação curta, reversível ou a quantidade de um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível a ser administrado, o perfil farmacocinético do inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser analisado usando- se os métodos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[0034] Por exemplo, a farmacocinética de cangrelor foi mostradaser substancialmente linear, e suas concentrações de plasma de estado constante podem ser alcançados em menos do que cerca de 5 minutos após a administração de uma infusão intravenosa.
[0035] Uma relação de dose-resposta de cangrelor foi avaliadapara a inibição de agregação de plaqueta induzida por ADP ex vivo. Uma inibição relacionada com dose foi observada que varia de 10 ng/kg/min a 4000 ng/kg/min de infusão. A curva de dose-resposta para a percentagem de inibição de agregação de plaqueta ex vivo induzida por ADP era similar em voluntários saudáveis machos e fêmeas, pacientes com angina instável e na presença de outra terapia auxiliar de aspirina, heparina e nitroglicerina. Cangrelor produziu potente inibição de agregação de plaqueta induzida por ADP ex vivo com IC50 7,72 +/1,95 ng/mL. Como pode ser visto na Figura 1, sobre 80% de inibição foi alcançado a doses de cerca de 0,5 ug/kg/min e acima. Inibição era rapidamente reversível e resposta agregatórias de plaqueta restaurada próxima a linha de base no período de uma hora de parada da infusão. Uma dose de infusão de cerca de 0,5 ug/kg/min de cangrelor pode também manter atividade antiplaqueta adequada durante infusão no paciente direcionado.
[0036] Foi considerado que consistente e inibição de plaquetacompleta pode ser mantida através de toda infusão com cangrelor com recuperação total de função de plaqueta no período cerca de uma hora de suspensão por infusão. Administração de Clopidogrel na terminação de infusão com cangrelor pode levar ao grau esperado de inibição de plaqueta, que pode ser medida por expressão de P-selectina, im- pedância elétrica e agregometria de transmitância de luz.
[0037] Em cada uma das concretizações da presente invenção, aquantidade de inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível a ser administrada a um indivíduo pode ser determinada pelo médico atendente. Em geral, no entanto, uma dose de entre cerca de 0,1 a cerca de 3,0 μg/kg/min pode ser administrada ao indivíduo. Doses específicas de 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,25, 2,5, 2,75 e 3,0 μg/kg/min podem ser administradas ao indivíduo.
[0038] A quantidade total de inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível que pode ser administrada a um indivíduo pode estar entre cerca de 0,01 e 1000 mg por período de 24 horas, com totais exemplares de cerca de 0,5, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, e 2,5 mg por perío- do de 24 horas.
[0039] O técnico versado entenderá que a quantidade exata deinibidor de P2Y12 de ação curta, reversível a ser administrada a um indivíduo variará dependendo do grau de atividade de plaqueta inibição que é procurada. Por exemplo, a quantidade de inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível a ser administrada a um indivíduo durante um procedimento invasivo que resultará no sangramento pode ser muito menos do que a quantidade que seria administrada quando tal procedimento não está sendo realizada. Doses específicas de 0,025, 0,05, 0,075, 0,10, 0,125, 0,15, 0,175, 0,20, 0,225, 0,25, 0,275, e 0,30, 0,325, 0,35, 0,375, 0,40, 0,425, 0,45, 0,475, 0,50, 0,525, 0,55, 0,575, 0,60, 0,625, 0,65, 0,675, 0,70, 0,725, 0,75, 0,775, 0,80, 0,825, 0,85, 0,875, 0,90, 0,925, 0,95, 0,975, e 1,0 μg/kg/min podem ser administradas ao indivíduo durante um procedimento invasivo.
[0040] O inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser administrado como uma infusão intravenosa contínua ou pode ser administrado em doses discretas, tais como entre 1 e 48 doses, ou mais, por período de 24 horas.
[0041] A dosagem do inibidor de P2Y12 de ação curta, reversívelpode variar durante um tempo, com uma dosagem mais baixa sendo inicialmente administrada, após uma dosagem aumentada por um período de tempo sustentado, com uma diminuição opcional em uma dosagem antes da suspensão completa de administração do inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível. Tal regime de administração dosada pode ser usado em combinação com a suspensão concorrente de tratamento com tienopiridina e/ou aspirina e início de inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível. Tal regime de administração dosada pode assegurar um nível constante de inibição de atividade de plaqueta.
[0042] O inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser administrado a um indivíduo em uma formulação farmaceuticamente aceitável, compreendendo um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível e um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Tais veículos e diluentes são prontamente conhecidos por aqueles de habilidade na técnica.
[0043] Sem limitações, figura 2 provê um breve sumário sobre como os métodos descritos na presente invenção podem ser usados em um indivíduo que necessita dos mesmos. Seria entendido que o método da presente invenção não é limitado ao procedimento descrito na figura 2.
[0044] Como mostrado na figura 2, um período de triagem de 210pode ser usado para a determinação de uma dosagem necessária para alcançar inibição de agregação de plaqueta de mais do que um nível predeterminado, por exemplo, um nível de cerca de 60% agregação de plaqueta inibição. Um período pré-operatório 220 de até cerca de 5 dias antes da cirurgia pode ser usado para a administração de um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível. Um período intraoperatório 230 durando da descontinuação do inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível até o fim da cirurgia pode ser usado quando necessário.
[0045] Durante período de triagem 210, a dosagem de uma inibição de P2Y12 de ação curta, reversível, necessária para alcançar inibição de agregação de plaqueta de mais do que um nível predeterminado, por exemplo cerca de 60%, pode ser determinado. Por exemplo, infusão intravenosa de um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser administrado a um paciente em doses tipicamente variando de 0,1 a 3,0 μg/kg/min, e particularmente a doses de 0,5 μg/kg/min, de 0,75 μg/kg/min, de 1,0 μg/kg/min, de 1,5 μg/kg/min e de 2,0 μg/kg/min, até que inibição de plaqueta for medida mais do que o nível predeterminado. Doses menores ou maiores podem também ser usadas quando necessário para alcançar o nível necessário de inibição de plaqueta. Em outras formas, um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser administrado a uma dose diária de desde 0,1 mg a 1000 mg, que pode ser doses divididas, por exemplo, até 6 vezes por dia. A dosagem de um inibidor de ação curta, reversível para qualquer paciente particular pode também ser determinada antes do tempo, de modo a reduzir a necessidade de dar múltiplas doses para alcançar o nível necessário de inibição de plaqueta. Em todos os casos onde medição de inibição de plaqueta é necessária, um valor de linha de base seria obtido para exatamente determinar quando níveis aceitáveis foram alcançados.
[0046] Durante período pré-operatório 220, administração de uminibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser iniciada, o dia a decisão é feita para descontinuar clopidogrel ou outras tienopiridinas e pode ser continuada através de todo o período pré-operatório 220. Por exemplo, pacientes podem receber de pelo menos cerca de 48 horas de infusão de um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível e até tanto quanto cerca de sete dias de infusão. Em uma concretização exemplar, um paciente pode sofrer CABG depois da conclusão de um período de espera de 5 dias da descontinuação de clopidogrel. Em outras concretizações, administração de um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser descontinuada no período uma faixa de cerca de uma hora antes cirurgia a cerca de 3 horas antes um procedimento invasivo, tal como cirurgia. A dose de tal inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode permanecer constante ou pode ser periódica durante o período de tratamento. Tratamento pode entao ser terminada uma hora antes da indução de anestesia para a cirurgia escalonada.
[0047] Também durante um período pré-operatório 220, qualquernúmero de procedimentos e/ou testes podem ser realizados em combinação com a presente invenção, tais como hemoglobina, hematócri- to, leucócitos, e teste de contagem de plaqueta; testagem de creatini- na no soro; medição de inibição de ativação de plaqueta; e avaliação de medicações concomitantes, eventos adversos, sérios eventos adversos e outros vários outros pontos finais. Adicionalmente, procedimentos tais como CK e CK-MB e ensaios de P2Y12 VerifyNow®, por exemplo, podem ser realizados no período 24 horas antes da cirurgia.
[0048] Durante um período intraoperatório 230, administração deum inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível pode ser parada entre pelo menos 1 hora e até cerca de 3 horas antes da administração de anestesia para cirurgia. Padrão báscio de tratamento cuidadoso é usado para o período cirúrgico como entendido por aqueles tendo habilidade na técnica. Coleta de medicações concomitantes e avaliações de eventos adversos, sérios eventos adversos e pontos finais clínicos podem também ser realizados durante esse período quando necessário.
[0049] Avaliação de função de plaqueta pode ser determinado poruso do ensaio de P2Y12 Accumetrics VerifyNow® (Accumetrics, San Diego, CA). O ensaio de P2Y12 VerifyNow® é um ponto de dispositivo de cuidado para a avaliação do nível de inibição de ativação de plaqueta especificamente projetado para pacientes expostos a tienopiridi- nas. Seria entendido que qualquer sistema de ensaio para os níveis de determinação de inibição de ativação de plaqueta podem ser usados, como entendido por aqueles tendo habilidade na técnica. Amostras de sangue para o ensaio de P2Y12 VerifyNow® podem ser coletadas em tubos de coleta de sangue parcialmente cheios Greiner Bio-One Vacu- ette (volume cheio de 2 mL) contendo 3,2% de citrato, ou por outros meios adequados.
[0050] Ensaio de P2Y12 de VerifyNow® é um ensaio à base de cartucho de função de plaqueta rápido que ativa plaquetas usando-se adenosina difosfato (ADP), mas também também prostaglandina E1 para suprimir o aumento mediado por P2Y1 induzido por ADP nos níveis de cálcio intracelulares para aumentar a especificidade do teste para a inibição do receptor de P2Y12. O cartucho de teste contém uma preparação liofilizada de contas revestidas por fibrinogênio humano, agonista de plaqueta, tampão e preservativos. Micropartículas revestidas com fibrinogênio são usados para se ligar a receptores de plaqueta disponívies. Quando as plaquetas ativadas são expostas às micro- partículas revestidas com fibrinogênio, aglutinação ocorre na proporção ao número de receptores de plaqueta disponíveis. A mistura de citrato de sangue inteiro é adicionado ao cartucho, e aglutinação entre contas revestidas e plaquetas é registrada. O dispositivo de P2Y12 Ve- rifyNow® é um sistema de detecção ótica turbidimétrico, que mede agregação induzida por plaqueta como um aumento na transmitância de luz. Resultados de amostra são expressos em unidades de P2Y12 (PRU) [Malinin e outros, 2006]. Testagem de P2Y12 de VerifyNow® pode ser usada em qualquer ponto de gempo como descrito aqui para avaliar o nível de inibição de ativação de plaqueta.
[0051] De acordo com um outro aspecto da presente invenção,medicações adicionais podem ser permitidos como medicações con-comitantes. A título de exemplo não limitante, compostos tais como aspirina, ácido épsilon amino-caproico, ácido tranexâmico, e heparina podem ser usados como medicações concomitantes.
[0052] Em um primeiro exemplo, cangrelor pode ser administradopor infusão intravenosa, e pode ser administrado a grupos de paciente em uma forma por etapas em doses predeterminadas (de 0,5 μg/kg/min, de 0,75 μg/kg/min, de 1,0 μg/kg/min e de 1,5 μg/kg/min) até a inibição de plaqueta quando medidas por P2Y12 VerifyNow® alcança um nível de mais do que cerca de 60% ou até uma dose de 2,0 μg/kg/min é alcançada.
[0053] O primeiro conjunto de pacientes podem receber uma infu- são de cerca de 0,5 μg/kg/min. Se inibição de plaqueta quando medida por P2Y12 de VerifyNow® for determinada ser menos do que cerca de 60%, ao segundo conjunto de 5 pacientes pode ser administrado cerca de uma infusão intravenosa de 0,75 μg/kg/min de cangrelor. Se inibição de plaqueta quando medida por P2Y12 de VerifyNow® for determinada ser menor do que cerca de 60%, ao terceiro conjunto de 5 pacientes pode ser administrado cerca de uma infusão intravenosa de 1,0 μg/kg/minuto de cangrelor. Se inibição de plaqueta quando medida por P2Y12 de VerifyNow® for determinada ser menos do que cerca de 60%, aos grupos restantes podem ser administrados cerca de uma infusão intravenosa de 2,0 μg/kg/min de cangrelor. Após uma determinação da dosagem eficaz de cangrelor para alcançar inibição de plaqueta de mais do que cerca de 60% quando medida por VerifyNow® P2Y12, uma única dose de infusão de cangrelor pode ser administrada.
[0054] Pacientes podem ser escolhidos aleatoriamente em duassubdivisões para receber cangrelor versus padrão de cuidado. No primeiro momento, pacientes podem receber apenas padrão de cuidado, em que clopidogrel pode ser descontinuado depois que a necessidade de cirurgia foi determinada e uma infusão de placebo foi administrada. No segundo momento, a infusão com cangrelor da quantidade anteriormente determinada para alcançar inibição de plaqueta de mais do que cerca de 60% quando medida por P2Y12 de VerifyNow® pode ser inciada além do padrão de cuidado quando clopidogrel era descontinuada depois que a necessidade de cirurgia foi determinada. As infusões (cangrelor ou combinação de placebo) podem continuar através de todo o período perioperatório. Pacientes podem esperar cerca de 5 dias depois de descontinuação de clopidogrel antes que sofram cirurgia, de acordo com diretrizes de ACC/AHA e STS. Infusão intravenosa de cangrelor pode ser descontinuada entre cerca de 1 e 3 horas antes da cirurgia.
[0055] Em um outro exemplo e de acordo com uma concretizaçãoda presente invenção, a administração de pelo menos um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível ocorre durante um procedimento in- vasivo sendo realizado no indivíduo. Desse modo, é contemplado que a administração do inibidor ocorreria intravenosamente quando o indivíduo não pode tomar a terapia.
[0056] Em um outro exemplo e de acordo com uma outra concretização da presente invenção, a administração de pelo menos um inibidor de P2Y12 de ação curta, reversível ocorre depois que um procedimento invasivo foi realizado no indivíduo. A administração do inibidor no cenário pós-cirúrgico pode ocorrer em uma variedade de métodos como descrito acima. É contemplado que a administração do inibidor pode também ocorrer intravenosamente pós-cirurgia se o indivíduo não puder tomar a terapia oralmente, por exemplo, se o indivíduo estiver comatoso.
[0057] O estudo para o uso de cangrelor no período pós-operatório
[0058] Padrão de cuidado atual para a manutenção de terapia deantiplaqueta depois de PCI em pacientes com stents implantados é à base das recomendações das diretrizes da American College of Cardi- ology/American Heart Association (ACC/AHA) (Fleisher LA, e outros, ACC/AHA 2007 na avaliação perioperatória cardiovascular e cuidado para cirurgia não cardíaca: um relatório das Diretrizes de ACC/AHA Task Force on Practice. Circulation. 23 outubro de 2007;116(17):e418- 99) que sugerem um início precoce de terapia antiplaqueta dupla e continuação da terapia de manutenção com aspirina e clopidogrel depois de PCI de 6 a 12 meses, dependendo do tipo de stent, a fim de prevenir trombose pós-processual por stent. Tanto aspirina quanto clopidogrel são antagonistas de plaqueta irreversíveis, portanto diretrizes de ACC/AHA recomendaram suspensão de clopidogrel antes dos procedimentos cirúrgicos não emergentes a fim de minimizar riscos de sangramento.
[0059] No entanto, Se pacientes com stents implantados exigiremum procedimento cirúrgico, suspensão de clopidogrel precoce aumentaria o risco de eventos isquêmicos e trombose por stent devido a um efeito “rebote” de ativação de plaqueta (Berger e outros., Circulation. em 22 de outubro de2002; 106(17):2284-7; Ho e outros. JAMA. em 6 de fevereiro de 2008; 299(5):532-9). De modo inverso, manutenção de inibição de plaqueta irreversível com aspirina e clopidogrel conduz ao risco de sangramento operatório inaceitável (Fox e outros., Circulation. 2004; 110; 1202-1208; Shim e outros, J Thorac Cardiovasc Surg. em julho de 2007; 134(1): 59-64; Pickard e outros., Pharmacotherapy.2008 Mar;28(3):376-92. Review).
[0060] Uma vez que o risco de sangramento oriundo dos sítios cirúrgicos, cirurgiões preferem evitar o uso de agentes anticoagulantes no período pós-operatório precoce especialmente com terapia oral irreversível que não permitiria prever o nível de inibição de plaqueta e recuperação rápida da função de plaqueta quando procedimento cirúrgico poderia estar associado a alto risco de sangramento pós- operatório.
[0061] É bem conhecido que intervenções cirúrgicas disparam ativação de plaqueta e agregação, portanto, o aumento do risco de trombose por stent no período pós-operatório se paciente não continuar terapia antiplaqueta.
[0062] Foi demonstrado em vários estudos que início de terapia deanticoagulante pode diminuir o risco de trombose venosa (Segers A. J Thromb Haemost. em agosto de 2008; 6(8):1313-8; Turpie e outros, Lancet. em 1 de maio de 2009), no entanto não há consenso ou regime de terapia antiplaqueta padrão projetado para reduzir o risco de arterial trombose por stent em pacientes com stents implantados que exigem procedimentos cirúrgicos.
[0063] Tipicamente, na conclusão do procedimento cirúrgico umacompleta hemostasia é alcançada, no entanto, o risco de sangramento oriundo do sítio cirúrgico permanece alto durante as primeiras horas pós-operatória. Início de terapia antiplaqueta durante o período precoce imediato depois da cirurgia pode ulteriormente aumentar aquele risco. De modo inverso, um atraso de continuação de terapia de manutenção antiplaqueta significativamente aumentará o risco de trombose por stent, considerando que procedimento cirúrgico dispara ativação de plaqueta e agregação. Portanto, um terapia precoce com agente antiplaqueta reversível que poderia ser titulado a um nível desejado de inibição de plaqueta e tem tempo de recuperação de função de plaqueta ultracurto poderia ser benéfico na prevenção de trombose por stent pelo fato de que a categoria de pacientes. Além do mais, esse tipo de agente será seguro uma vez que pode permitir recuperação completa de função de plaqueta depois da descontinuação no caso de sangramento.
[0064] Cangrelor é um potente antagonista de receptor de P2Y12reversível e específico que permitiria superar as limitações de terapia antiplaqueta dupla atualmente usada com aspirina e clopidogrel graças a seu rápido início de ação com concentrações de plasma de estado constante que poderiam ser alcançadas no período de minutos e tituladas para modular o nível de inibição de plaqueta e de modo mais importante, é rapidamente metabolizado com uma meia-vida de eliminação de < 5 minutos, permitindo completa recuperação de função de plaqueta em menos do que 60 min. Portanto, cangrelor poderia ser um agente antiplaqueta ideal para gerenciar a inibição de plaqueta no pe- ríodo pós-operatório precoce em pacientes com stents implantados exigindo um procedimento cirúrgico.
[0065] O ótimo de inibidor de regime e dose plaquetária para infusão com cangrelor no período pós-operatório e uma transição para terapia antiplaqueta oral pode ser determinada.
[0066] A população de pacientes podem ser pacientes com ACScom stents implantados depois de PCI os quais exigem um principal procedimento cirúrgico (CABG, GI anastomoses, ressecção pulmonar, prostatectomia, procedimentos ortopédicos, etc.), N=40 indivíduos (4 grupos com 10 indivíduos em cada grupo). Infusão com cangrelor será iniciada de 1-2 horas depois da conclusão do procedimento cirúrgico na descrição dos cirurgiões. Os indivíduos serão escolhidos aleatoriamente nos seguintes grupos:
[0067] Grupo 1: Cangrelor 0,5 μg/kg/min dose infusão de transiçãopor 24 horas para terapia antiplaqueta oral com 300 mg de dose de carregamento de clopidogrel depois da infusão descontinuação seguido por 75 mg de dose de manutenção diária depois disso.
[0068] Grupo 2: Cangrelor 0,5 μg/kg/min de infusão de transiçãopor 24 horas para terapia antiplaqueta oral com 600mg of dose de car-regamento de clopidogrel depois de infusão descontinuação seguido por 75 mg de dose de manutenção diária depois disso
[0069] Grupo 3: Cangrelor 1 μg/kg/min de infusão de transição por24 horas para terapia antiplaqueta oral depois da transição de descon- tinuação de infusão para terapia antiplaqueta oral com 300 mg de dose de carregamento de clopidogrel depois de infusão descontinuação seguido por 75 mg de dose de manutenção diária depois disso.
[0070] Grupo 4: Cangrelor 1 μg/kg/min de infusão de transição por24 horas para terapia antiplaqueta oral depois da transição de descon- tinuação de infusão para terapia antiplaqueta oral com 600mg of dose de carregamento de clopidogrel depois da infusão descontinuação se- guido por 75 mg de dose de manutenção diária depois disso.
[0071] Os pontos finais primários serão: (1) trombose por stentaguda durante as 48 h depois do procedimento cirúrgico, e (2) maior ou menor sangramentos durante as 48 hrs depois do procedimento cirúrgico.
[0072] Os métodos de avaliação serão: (1) agregação de plaquetausando-se teste de P2Y12 VerifyNow, (2) medições hemodinâmicas, (3) testes de sangue, (4) observações clínicas para menor sinal de sangramento de capilar (petequia, hematoma), (5) Imagem de diagnóstico de cavidade intracraniana, peritoneal e pleural usando-se CT, MRI, US, quando necessário detectar complicações de sangramento potenciais (acúmulo de sangue).
[0073] Aqueles de habilidade comum na técnica reconhecerão quemuitas modificações e variações da presente invenção podem ser im-plementadas sem se afastar do espírito ou escopo da invenção. Assim, pretende-se que a presente invenção cubra a modificação e variações dessa invenção providas ocorram dentro do escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes.
[0074] Todos os documentos, publicações, patentes, livros, manuais, artigos, jornais, resumos, posters e outros materiais mencionados aqui são expressamente incorporados aqui por referência em suas totalidades.
Claims (10)
1. Uso de cangrelor caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para tratar um evento isquêmico em um indivíduo previamente tratado com pelo menos uma tienopiridina e submetido a um procedimento invasivo, em que a tienopoiridina é descontinuada pelo menos cinco dias antes de um procedimento invasivo ser realizado no indivíduo.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a atividade inibitória da pelo menos uma tienopiridina é não reversível.
3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma tienopiridina é clopidogrel.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o procedimento invasivo é enxerto de desvio de artéria coronária.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o procedimento invasivo é intervenção coronária percutânea.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo já tinha recebido previamente um stent.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o stent é um stent de metal simples.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o stent é um stent de eluição de fármaco.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a inibição da atividade de plaquetas é uma inibição superior a aproximadamente 60%.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a atividade de plaquetas é agregação plaquetária.
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