BRPI0913011A2

BRPI0913011A2 - método de tratamento da dispneia associado com insuficiência cardíaca aguda

Info

Publication number: BRPI0913011A2
Application number: BRPI0913011A
Authority: BR
Inventors: R Stewart Dennis; Unemori Elaine; Cotter Gad; Jo Whitehouse Martha; L Teichman Sam
Original assignee: Corthera Inc
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2009-05-15
Publication date: 2019-09-03
Also published as: US20150320834A1; NZ701038A; DK2288373T3; TW200948353A; HK1139051A1; MX2010012450A; HK1187550A1; PT2288373E; US9205132B2; US8053411B2; US20130210730A1; IL208992A; EP2829280A1; JP2011520918A; CN106177914A; CN103212063B; WO2009140659A3; HUE025483T2; GB2459983B; US20120040902A1

Abstract

"relaxina h2 farmaceuticamente ativa para tratamento da dispneia associado com insuficiência cardíaca aguda, seu uso, bem como combinação e formu- lação farmacêutica". a presente invenção refere-se aos métodos de reduzir a descompensação através de intervenção aguda incluindo indivíduo aflito com insuficiência cardíaca descompensada. particularmente, a descrição provê métodos para tratar descompensação cardíaca aguda através da administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de relaxina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para RELAXINA H2 FARMACEUTICAMENTE ATIVA PARA TRATAMENTO DA DISPNÉIA ASSOCIADO COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA AGUDA, SEU USO, BEM COMO COMBINAÇÃO E FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA.

Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica os benefícios sob o código U.S.C. 35 119 (e) dos Pedidos Provisórios de Patentes n²⁵ 61/164.333, depositado em 27 de março de 2009, 61/201.240, depositado em 08 de dezembro de 2008, 61/190.545, depositado em 28 de agosto de 2008, e 61/127.889, depositado em 16 de maio de 2008, todos os quais estão aqui no presente incorporados por referência, na sua totalidade para todos os propósitos.

Campo

A presente descrição atual relaciona-se a métodos para tratar a descompensação em seres humanos, afligidos com sintomas de insuficiência cardíaca aguda descompensada. Os métodos aqui descritos empregam administração de relaxina.

Antecedentes

A insuficiência cardíaca aguda (ICA) ou insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD) abrange um grupo heterogêneo de doenças que tipicamente inclui dispnéia (falta de ar), edema (retenção de líquidos) e fadiga. Por exemplo, um paciente que apresenta com falta de ar de uma exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva descería para o grupo de portadores de ICA. No entanto, o diagnóstico de ICA pode ser difícil e o tratamento ideal permanece mal definido, apesar da alta prevalência desta condição e sua associação com a morbidade e mortalidade. As dificuldades que cercam o tratamento começam com a falta de uma definição clara da doença. O termo insuficiência cardíaca aguda descompensada globalmente representa novos ou sintomas de piora ou sinais de dispnéia, fadiga ou edema que levam à internação hospitalar ou a cuidados médicos não programados. Estes sintomas são consistentes com uma piora subjacente da função ventricular esquerda. Insuficiência cardíaca aguda, às vezes é definida como o início dos sintomas ou sinais de insuficiência cardíaca em um paciente sem história prévia de insuficiência cardíaca e, anteriormente, a * função normal Este é uma causa rara de ICA, particularmente em pacientes sem concomitantes síndromes coronarianas agudas. Mais frequentemente, ICA ocorra em pacientes cem dísfunção rnioeárdica previamente estabelecida (sístõlica ou diastóNca), como em pacientes cem insuficiência cardiaua congestive (ICG) que apresentam com uma exacerbação de sintomas ou smais deppis de um periodo de relativa estabilidade (Allen and O'Conner, DMA/ 175(6):797-805. 2Q07), Por conseguinte, AHF pode resultar, sern histeria prévia de CHF, basear-se em uma ongem fisiopatológica em pacientes com antecedentes de GHF (funcional), ou ser o resultado de causas anatômicas em pacientes com antecedentes de CHF (estruturai).. Assim, AHF pode ser funcional e/ou urna doença estrutural

Por conseguinte, ICA pode resultar, sem historia prévia de ÍCQ, basear-se em uma erigem ãsiopatelógica ern pacientes com antecedentes de ICC (tuncional), ou ser o resultado de causas anatômicas em pacientes com antecedentes de ICC (estrutural). Assim, ICA pode ser funcional e/ou uma doença estrutural

A identificação dos gatilhos para a descompensação aguda, bem como a caracterização não-invasiva de pressões de enchimento cardíaco e dèbite cardíaco é fundamenta! para a gestão. Diurétteos, vasodílatadores, pressão positiva continua nas vias aéreas e inuiròpicas podem ser utilizados para aliviar os sintomas. No entanto, nao há agentes disponíveis para o tratamento da ICA que mostraram (em experiências chnicas prospective® aleatórias abrangentes) proporcionar melhorias significativas nos resultados clínicos de médio prazo..

ICA é o diagnóstico de internação hospitalar individual mais caro de acordo com o Centro de Saúde Pública e Administração de Assistência Médica. ICA responde par mais de um milhão de internações por ano e as relntemaçôes dentro de seis meses alcançam cerca de cinquenta por cento. A taxa de mortalidade anual se aproxima de cinquenta por cento (para aque les paoentes com sintomas classe ill ou IV da New York Heart Association). Geraimente, cuidados médicos não agressivos durante a internação inicial, o tratamento subòtlrno antes de readmíssãc, e a não adesão do paciente coo'tríbuem fortemente para a alta taxa de readmíssão, Cinquenta per cerite des pacientes cem sintomas clássicos de ICA antes da admissão nenhuma alteração recebem em seu tratamento na consulta inicial com o seu prestador de cuidados de saàde (McBride e,f at, Phapnacofhempy 23(8):997-1020, 2003), o Enquanto ICA era tradícionalmente vista como urn distúrbio associado à retenção da sódio e água e disfunção ventricular esquerda (VE), é agora entendida como associada à ativação neuro-hormonal (Schrier et a/_sThe A/erv Eng/and Jouma/ of Med/cíne 341 (8):577-585, 1999), Conforme indicado acima, a síndrome clínica de ICA é caracterizada pelo desenvolví·· mento de dispnéia associada à rápida acumulação de líquido nos espaços inters-ticiais e alveolares do pulmão, resultante da elevação aguda de pressões de enchimento cardíaco (edema pulmonar cardiogênico). Mais especificamente. ICA também pode apresentar-se como elevação das pressões de enchimento do ventrícuio esquerdo e dispnéia, sem edema pulmonar.

Ê rnaís comomente devido â chsfunção ventricular esquerda sistòiica ou diastôlica, com ou sem patologia cardíaca adicional tais como doença arterial coronariana ou anormalidades na válvula. Além disso, uma variedade de circunstâncias ou eventos pode causar edema pulmonar cardiogênicc devido a uma elevada pressão de oclusão capilar pulmonar, na ausência de doença 20 cardíaca, incluindo a hipertensão severa, particularmente hipertensão renovascular e insuficiência renal grave.

As internações hospitalares por ICA aumentaram durante as últimas décadas e projeta-se que continuarão a aumentar no futuro, ICA è geralmente diagnosticada e gerida corn base na tradição mais do que em pro25 vas. A fim de reduzir os custos associados com este transtorno e otimizar os resultados dos pacientes, novas abordagens e melhoras opções da tratamento são essenciais. A terapia com diuréticos tem sido o principal tratamento para alivio dos sintomas de congestão pulmonar e retenção de liquides, Infusão contínua de tratamento díurètlco de alça, em vez de dose-bolo 30 pode aumentar a eficácia e reduzir o grau de resistência diuretics, Terapias inotropicas baseadas em catecolaminas a fusfodiesterase são eficazes, mas o aumento do risco de arritmogênese e o potencial de efeitos negativos para a sobrevivência limitam a sua utilização. NATROCOR (nesintida comercializada pela Seios) usada na terapia vasodilutadora é uma pré-carga farmacológica e redator de pós-carga, mas, com base em evidências de ensaios clínicos deve ser reservado para aqueles com resistência à terapêutica cem nitratos por via venose (McBride et af, supra). Antagonistas des receptores da vasopressina e antagonistas dos receptores de adenosine oferecem alguma melhor preservação renal durante a díurese agressiva (Tang of af, Current Cartobfogy Reviews 1 (1): 1 -5, 2005).

Status de volume e periusão fornecem pistas úteis para o desempenho de um paciente cardíaco e ajudam a moldar o plano de tratamento para portadores de ICA. Os cuidadores devem frer^uenternente reavaliar estado hernodinâmico do paciente para determinar o status de volume e de perfusão. O status do volume è determinado através da avaliação se o paciente estiver molhado, seco, ou tern um nível de líquidos equilibrado (hípervolemia, hípovolernia ou euvolemia, respectivamente), e a perfusao é avaliada para determinar se o paciente está frio, frio/momo ou quente (tem perfusão que é muito baixa., urn pouca baixa., ou normal respectivamente). Evidências de congestão incluem os sinais de distensão da veia do pescoço, pressão elevada na veia jugular interna direita, reflexo positivo da veia du pescoço abdominaljugular, edema, ascite, e crepitações (raramente), bem como os sintomas de dispnéia, ortopneía. e dispnéia noturna paroxlsrníca. Além disso, vários exames podem ser realizados no momento da admissão, incluindo radiografia de tórax, níveis de gasometria arterial, exames de função hepàtiaa, exames hamatológicos, eletrocardiogramas, e perfil metabólico básico. Os achadas no exame físico n os resultados das análises dos níveis séricos de poptideos natriuréticos podem ser utilizados para guiar o tratamento em pacientes oom insuficiência cardíaca aguda descompensada. O peptideo natriurético cerebral ou peptídeo natriurético tipo B (BNP) è secretada principalmen ie do miocárdlo 'ventricular em resposta à elevação da pressão diastólica final e expansão do volume ventricular. A medição do BNP pude ajudar no diagnóstico de ICC como ICA, e os uiveis de BNP também podem ser usados para avaliar o estado clinico e a eficácia das terapias durante uma internação por descumpen' sação aguda (Albert st aZ Crfoca/ Care Λ/urse 24(6): 14-29, 2004).

Apesar de avanças significativas feitos no domínio da gestão de » insuficiência cardíaca crônica, os médicos continuam a lidar corn estratégias ótimas para tratar pacientes corn descompensação aguda, incluindo paoien5 tes portadores de ICA. Existe hoje uma crescente consciência da complexa interação que ocorre entre o coração e os rins em pacientes com insuficiência cardíaca. Como tal, muitas das terapêuticas tradicionais utilizadas para tratar esta população de pacientes pode alterar signifícatrvamente a função renal e são, portento, não mais consideradas opções de tratamento ideal. Uma abordagem mais abrangente é desejada e a presente deserção atende a essa necessidade.

Brave Sumario de Modalidades Pretendas

A presente descrição fornece métodos para o tratamento de condições associadas á insuficiência cardíaca aguda descompensada (í~ 15 CAD) através da administração de reiaxina. O numero de internações hospitalares devido a sintomas relacionados a. ICA estão em ascensão constante e os custos associados cem cuidados para esta população de pacientes ê desconcertante. .Assim, uma nova abordagem terapêutica á necessária e a descrição atende a essa necessidade. Uma vantagem dessa descrição é 20 que a administração de reiaxina resulta em urna vasodilatação equilibrada, que impede que indivíduos com diagnóstico de condições associadas à ICA de mais deterioração. Corno tal, os indivíduos podem ser mantidos ern um nível de estado estacionário em que a internação não é necessária e o número ou duração das visitas ao hospital é signiflcativarnente reduzida. Outra 25 vantagem da presente descrição é que a. reiaxina, quando administrada a pacientes, mostra eficácia corn pouca ou nenhuma reação adversa a medicamentos (RAM). Nisto, a relaxins mostra ter um efeito benéfico na redução da descompensação aguda sem causar RAMs. Assim, a descrição fornece um tratamento que leva à vasodilatação equilibrada em uma população es30 pecífica de pacientes que sofre de descompensação aguda e ê especial· mente adequada para se beneficiar do tratamento com reiaxina.

Um aspecto da descrição fornece um método de redução de e'ventos de descompensação cardíaca aguda, incluindo seleção de um índivídíto humano com daíscompensação cardíaca aguda, em que o indivíduo tem ;x< ........ ........ .............................. ............ .................................. .............. ................ ;; << ;;;; ...... .......... ........

urna vascuiatura e a vascuiatura tem receptores de relaxina. O método inclui ainda a administração ao indivíduo de uma formulação farmacêutica, inoluin5 do a relaxina farmaceuticamente ativa em uma quantidade eficaz para reduzir a descompensação cardíaca aguda no indivíduo através da ligação aos receptores de relaxina na vascuiatura do indivíduo, resultando em vasodslataçõo equilibrada. A descompensação cardíaca pode ser devida a uma nu mais causas incluindo, mas não limitado a, desequilíbrio neuro-hormonal, hipervolemia, arritmia cardíaca e isquemia cardíaca, Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de insuficiência vascular aguda

A relaxina empregada em formulações farmacêuticas da descrição pode ser, por exemplo, a relaxina sintética ou recombinsnte, ou um agonists de relaxina farmaueuficamente eficaz. Em uma modalidade da descri15 ção, a relaxina é relaxina humana Hl. Em outra modalidade, a relaxina é relaxina humana H2. Em ainda outra modalidade, a relaxina é relaxina humana H3. Em urna modalidade adicional, a relaxina é sintética ou relaxina humana recombinante, ou um agonists de relaxina famiaceulicamente eficaz. Portanto, o indivíduo pode ser tratado com uma formulação farmacêutica de relaxi20 na sintética ou recembinante humana ou agonista de relaxina. Em uma modalidade da descrição, o indivíduo é tratado com a relaxina humana sintética. Em outra modalidade, o indivíduo é tratado com a relaxina humana recombinante. Em ainda outra modalidade, o indivíduo é tratado com um agonísta de relaxina famiaceuticamente eficaz. A relaxina pode ser administrada ao indi25 víduo através da uma série de rotas diferentes incluindo, mas não limitado a, por via endovenosa, subcutãnes, intramuscular, sublingual e via inalação. Mais especificamente, a formulação farmacêutica de relaxina ou agonista de relaxina pode ser administrada ao indivíduo em urna quantidade em um intervalo de cerca de 1Q a 10Q0 pg/kg de peso corporal do indivíduo por dia.

Como tal, a relaxina è administrada ao indivíduo de modo a manter uma concentração sérios de relaxina de cerca de 1 a 50Q ng/ml.

Os indivíduos humanos que podariam se beneficiar dos métodos da descrição normalmente apresentam eventos de descompensação cardíaca aguda incluindo, mas não limitado a, dispnéia, hipertensão, arritmía, e fluxo de sangue renal reduzido, e insuficiência renal, em que esses eventos são frequentemente associados com a readmissão em hospital Em uma modalidade da descrição, esses eventos de descompensação cardíaca aguda são fisiopatológicos em natureza. Mais comumente, tais eventos estão associados com insuficiência cardíaca aguda descornpensada (ICAD). Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de insuficiência vascular aguda.. Em outra modalidade, a descompensação aguda do coração é intermitente. Em uma modalidade alternativa, a descompensação cardíaca aguda é crônica..

Outro aspecto da descrição fornece um método de tratamento da descompensação cardíaca aguda associada à insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICA). Q método inclui selecionar um indivíduo humano corn descompensação cardíaca aguda, em que o indivíduo tem uma vasculature e a vasculature tern receptores de reiaxina. e ainda, a administração da formulação farmacêutica ao indivíduo., incluindo reiaxlna farmaceutteamente ativa ou agonista de relaxina farmaoeuticamente eficaz. A relaxing è administrada em uma quantidade eficaz para reduzir a descompensação cardíaca aguda no indivíduo através da ligação aos receptores de relaxina na vasculature do indivíduo, resultando em vasodilaiação equilibrada. A descompensação cardíaca pode ser devida a uma ou mais causas, incluindo, mas não limitado a, desequilíbrio neuro-hormpnal. hípervpiemia, arritmía cardíaca o isquemia cardíaca. Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de insuficiência vascular aguda.

A descrição inclui ainda um método de tratamento da descompensação oardiaoa aguda associada à insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICA), incluindo administração de uma formulação que inclui mlaxina humana sintética famiaceuticamente ativo ou agonista de relaxing farmaceuticamenfe eficaz para um indivíduo humano em uma quantidade em um intervalo de cerca de 10 a 1000 pg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, e continuando a administração por um periodo de tempo suficiente para alcançar uma melhoria nus eventos de descompensação cardíaca aguda, incluindo, mas não limitado a. dispnéia, hipertensão., arritmia, diminuição de fluxo sanguíneo renal, insuficiência renal. Em uma modalidade preferida, a relaxina farmaceuticamente eficaz ou um agonists da mesma é administrada a cerca de 30 pg/kg/dia. o que resulta em concentrações séricas de 10 ngZml. Em outra modalidade preferida, a mlaxina farmaceutícamente eficaz ou um agonista da mesma é administrada em cerca de 10 a cerca de 250 pg/kg/dia. A melhora pode se manifestar como urn número reduzido de eventos de descompensação cardíaca aguda e/ou eventos de descompensação cardíaca aguda menos graves no indivíduo. Ern urna modalidade, o indivíduo humana sofre de insuficiência vascular aguda.

Ainda, outro aspecto da descrição fornece um método de tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada (!CA) em um indivíduo humano que também sofre de insuficiência renal. Este método inclui selecionar um indivíduo humano corn sintomas de descompensação cardíaca aguda e insuficiência renal em que o Indivíduo tem uma vascuiatura sistêmica e renal incluindo receptores de relaxína. O método ainda inclui a administração ao indivíduo de urna formulação famiacêutica compreendendo relaxína farmaceuticamente ativa ou agonisia de relaxina farmaceuticamente eficaz, em que a relaxina realiza urna dupla ação por ligação aos receptores de relaxina na vascuiatura renal e sistêmica da indivíduo, resultando em vasudilataçàc· equilibrada. Era uma modalidade, o indivíduo humano sofre de insuficiência vascular aguda. A descompensação cardíaca pode ser devido a uma ou mais causas, incluindo, mas não limitado a, desequilíbrio neurohormonal. hipervolemia, anitmis cardíaca e isquemia cardíaca. Q indivíduo pode sofrer de sintomas tais como dispnéia, hipertensão, anitrnia. diminuição do fluxo sanguíneo renal e similares, onde os sintomas são mais comumente associados com a readmissão ao hospital. Notadamente, o indivíduo pode estar ainda experimentando níveis elevados de peptideo natriurético cerebral (8NP). Além disso, urna inversão da descompensação cardíaca aguda pude acorrer em combinação com uma diminuição dos níveis circulantes do BNP.

Outro aspecto da presente descrição fornece um método de modulação da endotehna em um indivíduo humano, incluindo a seleção de um indivíduo humano com urn desequilíbrio neuro-horrnonal, em que o indivíduo tem uma vasculatura e a vasculature foro receptores de relaxina. O método 5 ainda inclui a administração ao indivíduo de uma formulação farmacêutica que inclui relaxins farmaceuticamente ativa ou agonists de relaxina farmaceuticamente eficaz em uma quantidade eficaz para reduzir o desequilíbrio neuru-hormonal nu indivíduo através da ligação aos receptores de relaxins na vascuíatura do indivíduo, resultando em vasodilatação equilibrada , Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de insuficiência vascular aguda,

A descrição contempla ainda um método de reduzir o risco de modalidade em pacientes humanos com sintomas de descompensação cardíaca aguda. Este método inclui selecionar um indivíduo humano com descompensação cardíaca aguda, em que o indivíduo ten? uma vasculature e a 15 vasculature tem receptores de relaxins e administração para o indivíduo de urna formulação farmacêutica, incluindo a relaxins farmaceuticamente ativa ou agonista de relaxina farmaceuticamente eficaz. A relaxina é administrada ern urna quantidade eficaz para reduzir a descompensação cardíaca aguda no indivíduo através da ligação aos receptores de relaxina na vasculature do 2C indivíduo, resultando assim na redução dos nivets de peptídeo natriurético cerebral (BNP). A redução dos níveis de BIMP pode ser fisicamente medida, a fim de prever o risco de mortalidade do paciente. Geralmente, a redução dos níveis da BNP é devida ao estresse cardíaco reduzido na sequência de uma redução da resistência vascular, A redução na resistência vascular é, 25 por sua vez, devido à vasodilatação equilibrada, que ê o resultado da ligação de relaxina aos receptores de relaxina que sãc- encontrados em células musculares lisas da vasculature renal. Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de insuficiência vascular aguda.

Geralmente, a reversão da descompensação cardíaca aguda 30 nos indsvíducs ocorre através da ativação dos receptores do relaxina específicas, como os reae-ptores L.GR7 e L.GR8. Em particular, os receptores LGR7 e L.GR8 são ativadas através da ligação da relaxina ou um agcnlsta de rela <

xina, ande a ligação desencadeia a produção de óxido nitrica (ON), que resulta em uma vasodííatação equilibrada. Esses receptores de relaxi.oa especifico» estão localizados no tecido muscular liso da vasculature que inclui vasculatura sistêmica e renal.

Um outro aspecto da descrição fornece um método de redução de eventos agudos de descompensação cardíaca, incluindo a seleção de um índividua humano com descompensação cardíaca aguda, em que o iridlviduo tem uma vasculatura e da vasculatura tem receptores de relaxína. O método ainda inclui a administração ao indivíduo de uma formulação fanna• cêutica. incluindo a relaxína farmaceutícamente ativa ou aqonista der relaxina farmaceutícamente eficaz em uma quantidade eficaz para reduzir a descompensação cardíaca aguda no indivíduo através da ligação aos receptores de relaxína na vasculatura do indivíduo, resultando em vasodíiatação equilibrada, em que a relaxína é administrada ao indivíduo de forma a man15 ter uma concentração sérica de relaxing igual ou maior do que cerca de 3 ng/mt O método ainda inclui a administração ao indivíduo de uma formulação farmacêutica, incluindo a relaxins farmaceutícamente ativa ou agonists de .relaxína farmaceutícamente eficaz em uma quantidade eficaz para reduzir a descompensação cardíaca aguda no indivíduo através da ligação aos re20 captores de relaxína na vasculatura do indivíduo, resultando em vasodiiatação equilibrada, em que a relaxina é administrada ao indivíduo de forma a manter uma concentração sérica de relaxína igual ou maior do que cerca de 10 ng/ml. Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de insuficiência vascular aguda.

Ainda, outro aspecto da descrição fornece relaxína para uso no tratamento da descompensação cardíaca aguda. A descompensação cardíaca aguda é cornumente associada com irisufldêricia cardíaca aguda descompensada (ÍOA). O método inclui selecionar urn indivíduo humano cam descompensação cardíaca aguda, em que o indivíduo tem uma vasculatura 30 e a vasculatura tem receptores de relaxína, e ainda, a administração ao indivíduo da formulação farmacêutica, incluindo relaxína. farmaceutícamente ativa ou agonists de relaxína farmaceutícamente eficaz. Em uma modalidade, o indivíduo humano sofre de insuficiência vascular aguda. A relaxina ou um agoniste de relaxina ê administrada em uma quantidade eficaz para reduzir a descompensação cardiaca aguda no indivíduo através da ligação aos receptores de relaxina na vasculatura do indivíduo, resultando em vasodllatação equilibrada, A descompensação cardíaca pude ser devida a urna uu rnais causas, incluindo, mas não limitado a. desequilíbrio neuro-hormonal, hipervolemia, arritmia cardíaca e isquemía cardíaca. A descrição também contempla relaxina para uso na redução de eventos agudos de descompensação cardíaca.

A descrição inclui ainda a relaxina para uso no tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICA) em um indivíduo humano que também sofre de insuficiência renal; relaxina para uso na modulação da endetelíne em um indivíduo humano e relaxina para uso na redução do risco de mortalidade em um paciente humano com sintomas de descompensação cardíaca aguda como aqui discutidos.

Outre aspecto da descrição fornece um método de redução de eventos de descompensação cardíaca aguda. O método inclui selecionar um indivíduo humano com descompensação cardíaca aguda, em que o indivíduo tern urna vasculatura e a vasculatura tem receptores de relaxina e administrar ao indivíduo uma formulação farmacêutica, incluindo a relaxina farmaceuticamente ativa em uma quantidade eficaz para reduzir a descompensação cardíaca aguda no indivíduo por ligação aos receptores de relaxina na vasculatura do indivíduo. Neste método, o tratamento com relaxina resulta na redução de eventos de descompensação cardíaca aguda cem duração de pelo menos cerca de 1 a 14 dias do inicio do tratamento relaxina. Os eventos de descompensação cardíaca aguda incluem, mas não estão limitados a, dispnéia, o peso corporal extra devido à retenção de líquidos, tempo ce permanência hospitalar, a probabilidade de readmissão hospitalar, a necessidade de diurèticos de alça, necessidade de nitrugíicerina endovenosa, e uma incidência de agravamento da insuficiência cardíaca. Ern uma modalidade, os pacientes são tratados com a relaxina, por 48 horas. Em outra modalidade, os pacientes são tratados com a relaxina durante 24 horas. Em ’ ainda outra modalidade, os pacientes são tratados com relaxina durante 12 horas, Ern ainda outra modalidade, os pacientes são tratados com relaxina por 6 horas. Os efeitos da relaxina podem ser medidos em qualquer ponto do tempo, por exemplo, em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias. 6 dias, 7 dias, 5 8 dias, 9 dias, 19 dias, 11 dias.. 12 dias, 13 dias, 14 dias ou mais.

Em uma modalidade preferida, a relaxina é administrada a cerca de 30 mcg/kg/day. Em uma modalidade preferida, a relaxina ê administrada a cerca de 30 mcg/kg/day. Em uma outra modalidade preferida, a relaxina é administrada a cerca de 35 mcg/kg/day. Em uma outra modalidade preferida.

a relaxina é administrada a cerca de 40 mcg/k$)/day. Em uma outra modalidade preferida, a relaxina é administrada a cerca de 45 mcg/kg/day. Em uma outra modalidade preferida, a relaxina é administrada a cerca de 50 mcg/kg/day. Em uma outra modalidade preferida., a relaxina é administrada a cerca de 55 mcg/kg/day. Em uma outra modalidade pretenda, a relaxina é administrada a cerca de 60 mcg/kg/day. Em uma outra modahdade preferida, a relaxina é administrada a cerca do 65 nxjg/kg/day. Em uma outra modalidade pretenda, a relaxina è administrada a cerca de 70 mog/kg/day. Em uma outra modalidade preferida, a relaxina è administrada a cerca de 75 mog/kg/day. Em uma outra modalidade preferida, a relaxina è administrada a cerca de 80 mcg/kg/day. Em uma outra modalidade preferida, a relaxina è administrada a cerca de 85 mcg/kg/day. Em uma outra modalidade preferida, a relaxina è administrada a cerca de 100 mcg/kg/day. A relaxina também pode ser administrada em uma dose de 90 a 200 mcg/kg/day. A relaxina farmaceutícamente eficaz inclui relaxina humana H1 reccmbinante ou sinté25 tica, relaxina humana H2 ou relaxina humana H3 ou um agonists ou uma variante da mesma. Em uma modalidade preferida, a relaxina é administrada ac indivíduo de forma a manter a concentração sárioa de aproximadamente 10 ng/ml. A formulação farmacêutica de relaxina pode ser administrada por via intravenosa, subcutánea, intramuscular, por via sublingual ou por via ina·· lafôria. Em uma modalidade preferida, a formulação farmacêutica de relaxina é administrada por via intravenosa. Os receptores de relaxina são ativados através da ligação da relaxina e incluem, mas não estão limitados a, LRG7, ‘ LGR8. GPCR135, e GPCR142. A ligação da relaxing aos receptores de relaxina desencadeia a produção de óxido nltrico (ON), que resulta em vasodilatação equilibrada, Qs receptores de relaxina estão localizados, por exemplo, no tecido muscular liso da vasculature,

A presente descrição também fornece um método para o tratamento de uma doença cardiovascular, incluindo: administrar a um ser humano uma relaxina farmaceuticamente ativa H2 em uma quantidade eficaz para tratar a doença cardiovascular... em que a doença cardiovascular é diagnostioada com base na presença de duas ou mais das do grupo composto de dispnéia em repousa nu com esforço mínimo, congestão pulmonar na radiografia de tórax, e níveis elevados de peptideo natríurético [peptideo nairiurético cerebral (BNP) > 350 pg/ml„ ou NT-pro-BNP > 1400 pg/mL]. Em algumas modalidades, a doença cardiovascular é a insuficiência cardíaca aguda e as duas ou mais incluem dispnéia em repouso ou com esforço mi15 nimo. e congestão pulmonar na radiografia de tórax. Em algumas modalidades, a doença cardiovascular ê a insuficiência cardíaca aguda e as duas ou mais incluem dispnéia em repouso ou com esforço mínimo, e uiveis elevados de peptideo natriurético cerebral (peptideo natríurètico cerebral (BNP) > 350 pg/mi. ou NT-pro-BNP > 1400 pg/ml], Em algumas modalidades, a do20 ença cardiovascular è a insuficiência cardíaca aguda e as duas ou rnais compreendem congestão pulmonar na radiografia de tórax u níveis elevados de peptideo natriurèfioo cerebral [peptideo nairiurétíco cerebral (BNP) > 350 pg/ml ou NT-pro-BNP > 1400 pg/mL], Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo è um homem ou uma mulher não gestante. Em algumas modali25 dadas preferidas, o indivíduo tem uma pressão arterial sisf.ólica de pelo monos cerca de 125 mmHg.

Além disso, a presente descrição fornece um método para o tratamento da dispnéia associada à insuficiência cardíaca aguda, que compreende·. administrar a um ser humano urna relaxing farmaceuticamente ativa 30 H2 ern uma quantidade eficaz para reduzir a dispnéia .nu indivíduo, onde o indivíduo tem dispnéia associada com insuficiência cardíaca aguda e está ern estado de hipertenso eu norrnotensc no início da administração. Em al gamas modalidades, os métodos compreendem ainda a seleção do indiví duo humano tendo dispnéia associada à Insuficiência cardíaca aguda e em um estado hipertenso ou normotenso. antes da etapa de administrar. Em algumas modalidades, a relaxina H2 é administrada por pelo menos 24 ou 5 48 horas, enquanto em outros a relaxina H2 é administrada durante 48 horas. Em algumas modalidades, a relaxina H2 ê administrada em uma infusão intravenosa no intervalo de cerca de 10 pg/kg/dia para cerca de 250 pg/kg/dia. em um intervalo de cerca de 30 pg/kg/dia para cerca de 100 pg/kg/dia. ou cerca de 30 pg/kg/dia. Em algumas modalidades, a redução da dispnéia é estatisticamente significativa em seis horas após o inicio do tratamento, em comparação ao tratamento som relaxina M2, em 12 horas apôs o inicio do tratamento, em comparação ao tratamento sem relaxina H2, ou em 6, 12 e 24 horas após o inioio do tratamento comparado ao placebo. Επί algumas modalidades, a redução da dispnéia dura pelo menos coroa do do15 bro da duração do tratamento, pelo menos cerca de 4 vezes a duração do tratamento, ou pelo menos cerca de 7 vezes a duração do tratamento. Em algumas modalidades, es métodos incluem ainda a redução do peso corporal do Indivíduo, pelo menos, perca de 0,5 kg durante um período de 14 dias em relação ao tratamento sem relaxina H2_. ou polo menus cerca do 1 kg por 2Q um periodo de 14 dias em relação ao tratamento sem relaxina H2. Em algumas modalidades, o indivíduo está com insuficiência renal Em um subconjunto dessas modalidades, o indivíduo tem uma depuração da creatinine na faixa de cerca da 35 a cerca de 75 mL/min, Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda a redução do risco de morte em 60 dias ou reinter25 nação do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em um subconjunto dessas modalida des, o risco de morte em 60 dias nu reinternação è reduzido em pulo menus 50%. Em algumas modalidades preferidas, u indivíduo tern dispnéia requerendo hospitalização. Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda a 30 redução do tempo de internação hospitalar em, pelo menos, um dia em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina M2. Em alguns métodos, a relaxina H2 é administrada e.m uma infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/kgfdia e o tempo de internação hospitalar é reduzida em pelo menus dois dias em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda a redução do risco de rehospitalização de 80 dias devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em algumas modalidades preferidas, o risco de re-hospitalização de 60 dias devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal é reduzido, pelo menus, cerca de 50%, Em alguns métodos, a relaxina 112 é administrada em uma infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/kg/dia e o fisco de re-hospítalízaçãa de 60 dias devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal é reduzida, pelo menos, cerca de 70%, Em algumas modalidades, os métodos incluem a redução do risco de multe cardiovascular da 180 dias do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Ern algumas modalidades preferidas, o risco de morte cardiovascular de 180 dias é reduzido de pela menos cerca de 50%. Em algumas modalidades, a relaxina H2 é administrada a uma taxa de infusão íntravenosa inferior a cerca de 250 pgfkg/dia a o risco de morte cardiovascular de 180 dias è reduzido em pelo martas cerca de 70%. Ern algumas modalidades, os métodos incluem ainda a redução do risco de 180 dias de todas as causas de mortalidade do indivíduo ern relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em algumas modalidades preferidas, o risco de 180 dias da mortalidade por qualquer causa é reduzido de peto menos cerca de 25%.. Em algumas modalidades, a relaxina H2 é administrada a uma taxa de rnfusão intravenosa inferior a cerca de 250 pg/kg/dia eo risco de 180 dias da todas as causas de mortalidade é reduzida em pelo menos cerca de 50%. Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo é um homem ou uma mulher não gestante. Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo tem uma pressão arterial sistólica de pelo menos cerca de 125 mmHg.

A descrição fornece ainda um método para α tratamento da dispnéia associada à insuficiência cardíaca aguda descompensada. que

compreende: administrar s um ser humane uma relaxina H2 farmacêuticamente ativa em uma quantidade eficaz para reduzir a dispnéia no indivíduo, onde o indivíduo tem dispnéia associada à insuficiência cardíaca aguda descompensada e indícios, pelo menos, de isquemía cardíaca. Em algumas modalidades, o método inclui ainda selecionar o indivíduo humano com dispnéia associada à Insuficiência cardíaca aguda descampensads e pelo menos um indicio de isquemía cardíaca, antes da etapa de administração. Em algumas modalidades, o indício, peto menos, de isquemía cardíaca é selecionado do grupo que consiste de um exame de troponina positivo, um eletrocardiograma anormal, a presença de dor torácica, a presença de uma arritmla, um exame positivo de creatina quinase-MB, e um ecocardíograma anormal. Em algumas modalidades do método, o indivíduo também tem uma fração de ejeção do ventrlculo esquerdo na faixa de 25 - 40%. Em outra modalidade, o indivíduo tem uma fração de ejeção do ventrlculo esquerdo de pelo menos 40%. Em algumas modahdades do método, o indivíduo é norrnotenso ou hipertenso. Em outra modalidade, o indivíduo tem uma pressão arterial sistôlica de pelo menos cerca de 125 mm Hg. Em algumas modalidades do método, o indivíduo está com insuficiência renal Em outra modalidade. o indivíduo tem uma depuração de creatínína na faixa de cerca de 35 a cerca de 75 ml./mín. Em algumas modalidades de método para o tratamento de uma condição cardiovascular, a relaxina H2 è administrada por pelo menos 24 ou 48 horas. Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada durante 48 horas. Ern ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada a uma taxa de perfusão no intervalo de cerca de 10 pg/Kgfdía a cerca de 960 pg/Kg/dla. Ern ainda outra modalidade do método, a relaxina H2 é administrada em uma xnfusão intravenosa no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 250 ug/Kg/dia. Em ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em uma infusão intravanosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia α cerca de 100 pg/Kg/dia.. Em ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em ama infusão íntravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia. Em algumas modalidades do método, o indivíduo tem dispnéia requerendo hospitalização. Em algumas modalidades pretendas, o indivíduo é um homem ou uma mulher não gestante,

A descrição ainda fornece um método para o tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada, compreendendo: a) identificação de um indivíduo com insuficiência cardíaca descompensada; b) avaliar o estado de ortopneia no indivíduo; o) selecionar uma dose inicial de relaxina H2 farmaoeuticamente ativa com base no status de ortopneia no paciente, e d) administrar a dose para o indivíduo.. Em algumas modalidades do método, a dose inicial selecionada é maior na presença de artepneia do que na ausência de ortopneia. Em algumas modalidades, a dose iniciai è selecionada pelo menos cerca de 30 pg/Kg/dia, mas inferior a cerca de 100 ug/Kg/día na presença de ortopneia. Em algumas modalidades pretendas, o indivíduo é um homem ou unia mulher não gestante. Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo tem uma pressão arterial sistúlica de pelo menos cerca de 125 mmHg:

A descrição ainda fornece um método para o tratamento da dispnéia associada à insuficiência cardíaca aguda descompensada, que compreende: administrar a um ser humano uma relaxina H2 farmaceuticarnente ativa em uma quantidade eficaz para reduzir a dispnéia no indivíduo,, onde o indivíduo tem insuficiência cardíaca aguda descompensada e uma ejeção do ventrículo esquerdo a partir de pelo menos 20%. Em algumas modalidades,. o método inclui ainda selecionar o indivíduo humano com insuficiência cardíaca descompensada e uma ejeção do ventrículo esquerdo a partir de pelo menos 20%, antes da etapa de administração. E.m algumas modalidades, o indivíduo tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos cerca de 20%. Em algumas modalidades do método, o indivíduo tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos cerca da 40% Em uma modalidade, o indivíduo é normotenso, enquanto que em outras modalidades o indivíduo é hipertenso.. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma pressão arterial sistólica de pelo menos cerca de 125 mm Hg. Em outra modalidade, o indivíduo tem insuficiência renal. Em outra modalidade, o indivíduo tem uma depuração da creatinina ria faixa de cerca de 35 a cerca de 75 mb/rmn. Em uma outra modalidade do método, a relaxina H2 é admi nístrada por pelo menos 24 ou 48 horas. Em ainda outra modalidade, a relaxina H2 è administrada durante 48 horas. Em ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada a uma taxa de perfüsão no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 960 pg/Kg/dia, Em ainda outra modalidade, a relaxina

H2 è administrada ern uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 250 flg/kg/dia, Em ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia a cerca de 100 pg/Kg/dia. Em ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão intravenosa no intervaIo de cerca de 30 pg/Kg/dia. Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda a redução do risco de 60 dias de morte ou reintemação do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em algumas modalidades, o risco de 60 dias de mmte ou reintemação é reduzido em pelo menos 50%. Em algumas modalidades do 15 método, o indivíduo tem dispnéia requerendo hospitalização. Em algumas modalidades, es métodos incluem ainda a redução de tempo de permanência em internação hospitalar em. pelo menos, um dia ém relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2, têm algumas modalidades. a relaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão 20 intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia e o tempo de permanência • em internação hospitalar é mduzMo em peto monos dote dias em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina

H2. Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda a redução do risco de 60 dias de re-hospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiên25 cia renal do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em outra modalidade, o risco de 60 dias de re-hospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal é reduzido, pelo menos, cerca de 50%. Em outra modalidade, a relaxina H2 è administrado em uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerra 30 de 30 pg/Kg/dia e o risco de 60 dias de re-hospiiaíização devido á insuficiência cardíaca ou insuficiência renal é reduzido, pele menos, cerca de 70%.

Em algumas modalidades, os métodos incluem ainda a redução de risco de

180 dias de morte cardiovascular do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2, Em algumas modalidades, o risco de 180 dias de mode cardiovascular ê reduzido de pelo menos cerca de 50%. Em algumas modalidades do método, a relaxina H2 ê 5 administrada a uma taxa de infusão íntravenosa inferior a cerna de 250 pg/Kg/dia e o nsco de morte cardiovascular de 180 dias é reduzido em pelo menos cerca de 70%. Em algumas modalidades, as métodos incluem ainda a redução do risce de 180 dias de todas as causas de mortalidade do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda desoompen• sada sem relaxina H2. Em outra modalidade, o nsco de 180 dias de mortal!^s _:r : 73 ..... ........

dade par qualquer causa è reduzido em pelo menus cerca de 25%, Em outra modalidade, a relaxina H2. é administrada a uma taxa de infusão intravenusa inferior a cerco de 250 pg/Kg/dia e o risco de 180 dias de todas a.s causas de mortalidade é reduzida em pelo menos cerca de 50%, Ern algumas mo15 dalidades preteridas, o indivíduo è um homem ou urna mulher não gestante,

A descrição ainda fornece um método para o tratamento da Insuficiência cardíaca aguda descompensada, compreendendo: a) selecionar um indivíduo cam insuficiência cardíaca descompensada e uma pressão sanguínea sistáiica de pelo menos 125 mm Hg e, b) administrar a um indivíduo 20 a relaxina 112 farmaceutícamente ativa em uma quantidade eficaz para reduφί zir o agravamento da insuficiência cardíaca no indivíduo, nu hospital. Em algumas modalidades do método, o indivíduo está com Insuficiência renal. Em algumas modalidades preferidas, o agravamento da insuficiência cardíaca no hospital compreende um ou mais de agravamento da dispnéia, neces25 sidade de terapia intravenosa adiciona! para o tratamento da insuficiência cardíaca,, necessidade de suporta mecânico da respiração, e a. necessidade de suporte mecânico da pressão arterial. Em outra modalidade, o indivíduo tem uma depuração da creafinina na faixa de cerca de 35 a cerca de 75 mL/min. Em algumas modalidades, a relaxina H2 è administrada por peto 30 menos 24 ou 48 horas. Em algumas modalidades, a relaxina H2 ê administrada durante 48 horas. Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada a uma taxa de perfusâo nu intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de

960 pg/Kg/dia. Ern outra modalidade, a relaxína H2 è administrada em uma taxa de infusão íntravenosa no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 250 pg/Kg/dia. Em ainda outra modalidade, a relaxína H2 é administrada em uma taxa de infusão íntravenosa no intervalo de cerca de 3D pg/Kg/dia a cerca de 100 pg/kg/dia. Ainda em outra modalidade, a relaxing H2 é administrada em urna taxa de infusão intravenosa na faixa de cerca de 30 pg/Kg/dia. Em algumas modalidades, o método incluí ainda a redução do risco de 60 dias de morta ou reínternação do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem reiaxina H2. Em algumas modalidades, o risco de 60 dias de morte ou reinternação é reduzido ern pelo menos 50%. Em algumas modalidades, o indivíduo tem congestão pulmonar, tal como definido pela presença de edema interstioial na radiografia do tórax. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do tempo de permanência em internação hospitalar por pelo menos um dia. em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descampem sada sem relaxína 1-12. Em algumas modalidades, a relaxína H2 é administrada em uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia e o tempo de permanência em internação hospitalar ê reduzido em pelo menus dois dias em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda desoompensada sern relaxína H2. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 60 dias de re -hospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal do indivíduo em relação ao tratamento de insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxína H2. Em algumas modalidades, o risco de 60 dias de re-hospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renaí é reduzida, pelo menos, cerca de 50%. Em algumas modalidades, a relaxing H2 ê administrada em uma taxa de infusão intravenosa de cerca de 30 pg/Kg/dia e o risco de 60 dias de rehospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal é reduzido pelo menos cerca de 70%. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 180 dias de morte cardiovascular do indsvíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda desoompensada sem relaxína H2. Em outra modalidade, o risco da 180 dias de morte cardio21 vascular é reduzido de pelo menos cerca de 50%. Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada a uma taxa de infusão intravenosa inferior a cerca de 250 pg/Kg/día e o nsco de 180 dias de morte cardiovascular é reduzido da pelo menos cerca de 70%. Em algumas modalidades, o método inclui 5 ainda a redução do risco de 180 dias de todas as causas de mortalidade do indivíduo ern relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda dem compensada sem relaxina H2. Em uma outra modalidade do método, o risco de 180 dias de todas as causas de mortalidade è reduzida em pelo menos cerca de 25%. Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em uma φί taxa de infusão intravenosa taxa inferior a cerca de .250 pg/Kg/dia e o fisco de 180 dias de todas as causas de mortalidade é reduzido em pelo menos cerca de 50%. Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo é um homem ou uma mulher não gestante.

A descrição prevê ainda um método para tratamento de insuflei15 ência cardíaca aguda descom pensada, compreendendo: a) selecionar um indivíduo com insuficiência cardíaca desoompensada e fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos cerca de 20% e b) administrar ao indivíduo relaxina H2 farmaceuílcamente ativa em uma quantidade eficaz, para reduzir pelo menos um sinal de insuficiência cardíaca aguda ou sintoma no 20 indivíduo. Em algumas modalidades, o pelo menos um sinal de insuficiência cardíaca aguda ou sintoma compreende um ou mais do grupo que consiste de dispnéia em repouso, ortopneia, dispnéia aos esforços, edema, estertores, congestão pulmonar, pulso venose jugular eu distensão, edema associado com ganho de pese, pressão de eclosão capilar pulmonar elevada, alta 25 pressão ventricular esqusirda diastólica final, resistência vascular sistêmica alta, baixo débito cardíaco, baixa fração de ejeção do ventrículo esquerdo, necessidade de tratamento com dlurèticos ímravenosos, necessidade de terapia intravenosa vasodilatedora adicional, e a incidência de piora em hospital de insuficiência cardíaca. Em outra modalidade, o indivíduo tem uma 30 fração de ejeção do ventnculo esquerdo de pelo menos 40%, Em outra modalidade, o indivíduo é normofenso ou hipertenso.. Em ainda outra modalidade, o indivíduo tem uma pressão arterial sistólica de paio menos cerca de

125 mm Hg. Ern algumas modalidades, o indivíduo esta com insuficiência renal. Em outra modalidade, o indivíduo tem uma depuração da creatinine na faixa de cerca de 35 a cerca de 75 mUmin. Em algumas modalidades do método, a reiaxina H2 é administrada por pelo menos 24 ou 48 horas. Em 5 outra modalidade, a reiaxina H2 é administrada dmarrte 48 horas. Em outra modalidade, a reiaxina H2 é administrada a uma taxa de infusão no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 960 pg/Kg/dia, Em ainda outra modalidade, a reiaxina H2 é administrada em uma infusão intravenosa no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 250 pg/Kg/dia, Em ainda outra modaliφί dado, a reiaxina H2 ê administrada em uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 ug/Kg/dia a cerca de 100 pg/Kg/dia. Em ainda outra modalidade, a reiaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão Intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 60 dias de morte ou reínternação 15 do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem reiaxina H2. Em algumas modalidades, o risco de 60 dias de morte ou reintemaçãc é reduzido ern pelo menos 50%. Em algumas modalidades, o indivíduo tem dispnéia requerendo hospitalização. Em algumas modalidades, o método incluí ainda a redução do tempo de internação hospl20 talar em, peio menos, urn dia em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem reiaxina H2, Em outra modalidade, a reiaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia e o tempo de internação hospitalar é reduzido em peio menos dois dias em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda 25 descompensada sem reiaxina H2. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 60 dias de re-hospitahzação devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sum reiaxina H2. Em outra modalidade, o risen de 60 dias de re-hospítalização devida à insuficiência 30 cardíaca ou insuficiência renal é reduzido em, peio menos, cerca de 50%.

Em outra modalidade, a reiaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia e o risco de 60 dias de re hospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal ê reduzido em, pelo menus, cerca de 70%. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 180 dias de morte cardiovascular do individuo em relação au tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompem sada sem relaxina H2. Em algumas modalidades, o risco de 180 dias de morte cardiovascular é reduzido em pelo menos cerca de 50%. Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada a urna taxa de infusão intravenosa inferior a cerca de 25G yg/Kg/día e u nsco de 180 dias de morte cardiovascular è reduzido de pelo menos cerca de 70%. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 180 dias de todas as causas de mortalidade do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em outra modalidade, o risco de 180 dias de mortalidade por qualquer causa é reduzida de pelo menos cerca de 25%. Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada a uma taxa de infusão intravenosa inferior a cerca de 250 pg/Kgfdia e u risco de 180 dias de todas as causas de mortalidade é reduzido em peto menus cerca de 50%. Em algumas modalidades preferidas, o Indivíduo é um homem ou uma mulher não gestante.

A descrição ainda fornece um método para o tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada. compreendendo administrar a um indivíduo com insuficiência cardíaca aguda descompensada relaxina H2 farmaceuticamente ativa ern uma quantidade eficaz para reduzir o uso de diurético durante uma internação hospitalar em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada. sem uso de relaxina H2. Em algumas modalidades, a relaxina H2 é administrada a urna taxa de perfusão no intervalo de cerca de W pg/Kg/dia a cerca de 100 pg/Kg/dia. Em algumas modalidades, o use de diuréücus de alça durante a internação é reduzido em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em outra modalidade, o uso de diurético de alça é reduzido em pelo menos 10% durante um período de 14 dias em relação ao tratamento sem relaxina H2. Em ainda outra modalidade, o uso de diurético de alça é reduzido em pelo menos 2.0% durante um periodo de 14 dias am relação au tratamento sem relaxins H2.. Em ainda outra modalidade, o uso de diurétíco de alça é reduzido om pelo menos 30¾ durante um período de 14 dias em relação ao tratamento sem relaxing H2. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma fração de ejeção do ventrículn esquerdo de pelo menos 40%.

Em algumas modalidades, o indivíduo é normotenso ou hipertenso. Em outra modalidade, o indivíduo tem uma pressão arterial sisiólíca de pelo menos cerca de 125 mm Hg.

Em outra modalidade, o indivíduo está com insuficiência renal.

Em ainda outra modalidade, o indivíduo tem uma depuração da creatinina na faixa de cerna de 35 a cerca de 75 niL/min. Ern algumas modalidades, a relaxing H2 é administrada por pelo menos 24 ou 48 horas. Em outra modalidade. a relaxing H2 é administrado durante 48 horas. Ern ainda outra modalidade. a relaxing H2 é administrada a urna taxa de perfusão no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 960 pg/Kg/dia, Em ainda outra modalidade, 15 a relaxing H2 é administrada em uma taxa de infusão infravenosa no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 250 pg/Kg/dia, Em ainda outra modalidade. a relaxing H2 è administrada em uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia a cerca de 100 pg/Kg/dia. Em ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão Intrave20 nosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia. Em algumas modalidades, o • método incluí ainda a redução do risco de 60 dias oe morte ou rsinternaçao do indivíduo ern relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descornpensada sem relaxina H2. Era algumas modalidades, o risco de 60 dias de morte ou reírrternação é reduzida em pelo menos 50%. E.m algumas mo25 dalidades, o indivíduo tem dispnéia requerendo hospitalização. Em algumas modalidades, o método incluí ainda a redução do tempo de permanência em internação hospitalar em. pelo menos, ura dia em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxing H2. Em algumas modalidades, a reíaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão intrave30 nosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dra e o tempo de permanência em internação hospitalar é reduzido em pelo menos dois dias em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompeasada sem relaxing H2.

Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 60 dies de re-hospitaíização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descem pensada sem relaxina H2. Em algumas modalidades, o risco de 60 5 dias de re-hospítalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal è reduzido em, pelo menos, cerca de 50%, Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em urna taxa de infusão iniravenusa no intervalo de cerca do 30 pg/Kg/dia e o risco de 60 dias de re-hospitaíização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal é reduzido ern, pelo menos, cerca de 70%. Em algumas modalidades, o método inclui aluda a redução do nsco de 180 dias de morte cardiovascular do Indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em algumas modalidades, o risco de 180 dias de mode cardiovascular é reduzido de pelo rnenos cerna de 36%. Em outra modalidade, a relaxina H2 é admlris13 trade a uma taxa de infusão intfavenosa inferior a cerna de 250 pg/Kg/dia e o risco de 180 dias de morte cardiovasculare reduzido de pelo menos cerca de 70%, Ern algumas modalidades, o método rnclui ainda a redução do risco de 180 dias de todas as causas de mortalidade do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina 20 H2. Em algumas modalidades, o risco de 180 dias de mortalidade por qual• quer causa è reduzido de pelo menos cerca de 25%, Ern outra modalidade.

a relaxina H2 ê administrada a uma taxa de infusão intravenosa inferior a cerca de 250 pg/Kg/dia e o risco de 180 dias de todas as causas de mortalidade è reduzido em pelo menos cerna de 50%. Em algumas modalidades 25 preferidas, o indivíduo é um homem ou uma mulher não gestante. Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo tem uma pressão arterial sistôlica de pelo monos cerca de 125 mmHg. Além disso, a descrição fornece um método para o tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada, compreendendo a administração a um indivíduo humano com insuficiência 36 cardíaca aguda descompensada de relaxina H.2 farmaceuticamenle ativa em uma quantidade eficaz para reduzir o risco de 60 dias de morte ou reinternaçâo do inmviduo em relação ao tratamento de insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxins H2. Em algumas modalidades, o indivíduo tem pelo monos um sinal de insuficiência cardíaca aguda ou sintoma selecionado do grupo consistindo de dispnéia ern repouso, ortopneia, dispnéia de esforços, edema, estertores, congestão pulmonar, pulso venose jugular 5 ou distensão, edema associado a ganho de peso, pressão de oclusâo capilar pulmonar elevada, alia pressão ventricular esquerda diastóüca final, alta resistência vascular sistêmica, baixo débito cardíaco, baixa fração de ejeção do ventrlcuío esquerdo, necessidade de tratamento com diuréticos intravenosos, necessidade de terapia inúavenosa com vasodílatador adicionai, e a incidência de agravamento em hospital da insuficiência cardíaca. Em outra modalidade, o indivíduo tem uma fração de ejeção do ventrícuio esquerdo de pelo menos 20% ou, pelo menos, 40%. Em outra modahdade, o indivíduo è normutenso ou hipertenso. Em ainda outra modalidade, o indivíduo tem uma pressão arterial sistúlica de pelo menos cerca de 125 mm Hg. Em algumas 15 modalidades, o indivíduo está com insuficiência renal. Em outra modalidade, e indivíduo tern uma depuração de creatinine na faixa de cerca de 35 a cerca de 75 mL/min, Era algumas modalidades da método, a reíaxína H2 é administrada por pelo menos 24 horas. Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada durante 48 horas. Em outra modalidade, a relaxina H2 ê admi20 nistrada a uma taxa de perfusão no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerφΐ ca de 960 pg/Kg/dia, Em ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão rntravenosa no intervalo de cerca de 10 pg/Kg/dia a cerca de 250 pg/Kg/dia. Em ainda outra modalidade, a relaxina H.2 é administrada em uma taxa de infusão intravenosa nu intervalo de cerca 25 de 30 pg/Kg/dia a cerna de 100 pg/Kg/dia. Ern ainda outra modalidade, a relaxina H2 é administrada ern uma taxa de infusão intravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia. Em algumas modalidades, o risco de 60 dias de morte ou reinternação é reduzido em pelo menos 50%. Em algumas modalidades, o indivíduo tem dispnéia requerendo hospitalização. Em algumas 30 modalidades, o método inclui ainda a redução do tempo de permanência em internação hospitalar de, pelo menos, um dia era relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em outra modalidade, a relaxina M2 é administrada em uma taxa de infusão íntravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dia β o tempo da permanência em internação hospitalar é reduzido em pelo menos dois dias em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descornpensada sem relaxina H2. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução da risco de 60 dias de re-hospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina 1-12, Em outra modalidade, o risco de 60 dias de re-hospitaiização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal é reduzido em, pelo menos, cerca de 50%. Em outra modalidade, a relaxina H2 é administrada em uma taxa de infusão íntravenosa no intervalo de cerca de 30 pg/Kg/dla e o risco de 60 dias de re·hospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal é reduzido em, pelo menos, cerca de 70%.. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 180 dias de morte cardiovascular do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina H2. Em algumas modalidades, u risco de 160 dias de morte cardiovascular é reduzido de pelo menos cerca de 50%. Em outra modalidade, a relaxina M2 é administrada a uma taxa de infusão íntravenosa inferior a cerca de 250 pg/Kg/dia e o risco de 180 dias de morte cardiovascular è reduzido de pela monas cerca de 70%, Em algumas modalidades, o método inclui ainda a redução do risco de 180 dias de todas as causas da modalidade do indivíduo em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada sem relaxina M2.. Em outra modalidade, o risco de 180 dias da mortalidade per qualquer causa é reduzido de pela menos cerca de 25%. Em outra modalidade, a relaxina H2 á administrada a uma taxa de infusão intravenosa inferior a cerca de 250 pg/Kg/dia e n risco de 180 dias de todas as causas de mortalidade é reduzida em pelo menos cerca de 50%, Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo é um homem ou urna mulher não gestante.

Breve Descrição dgs Desenhas

A descrição atual é melhor compreendida quando lida em conjunto corn os números de acompanhamento, que servem para ilustrar as modalidades preferidas. Entende-se, no entanto, que a revelação não se limita às modalidades especificas descritas nas figuras.

A figura IA mostra o hormônio peptídioo relaxina H2 que é similar em tamanho e forma à insulina. Afigura 1B provê a sequência de amíno5 ácidos de cadeia B (SEQ ID N°: 1) e a cadeia A (SEQ ID N^<!: 2) com X representando ácido glutârnlco [E] ou glutamina [Q]) da relaxina humana 2 (H2).

A figura 2 é uma ilustração de um possível mecanismo de ação para a relaxina. Os receptores de relaxina LGR7 e I..GR8 ligam relaxina que ativa metatoproteinases de matriz MMP-2 e MMP-9 para converter a endotelina-1 para endotelina-1 truncada (1-32), a qual, por sua vez., liga ao receptor de endotelina B (receptor ETB). Isso desencadeia óxido nítríco sintase (NOS) para produzir óxido nítrlco (NO), que aumenta a vasodiíatação.

A figura 3 é uma ilustração do lumen de um vasa sanguíneo. As setas mostram as células do músculo liso (SM) e o endotélio (E). Receptores 15 de relaxina estão localizados nus células da musculatura lisa dos vasos sanguíneos (vasculature sistêmica e renal).

A figura 4 mostra diminuição estável da pressão arterial sistdllca (PAS) em indivíduos hipertensos e normotensos no ensaio clinico de relaxina ern pacientes com esclerose sistêmica. As reduções na pressão arterial 20 em pacientes que estavam hipertensos no irada do estudo foram maiores do que a diminuição da pressão arterial em pacientes que estavam normotensos no inicio do estudo. As reduções na pressão arterial mantiveram-se estáveis durante os seis meses de administração continua. Nenhum dos pacientes desenvolveu hipotensãn durante a administração.

A figura 5 mostra melhora sustentada da função renal medsda como depuração da creatinina prevista (C4Cr). durante seis meses de administração continua com a relaxina, mas não oom placebo em pacientes corn esclerose sistêmica.

A figura 6 mostra urn gráfico de Likert de melhora por cento mo30 derada ou acentuada na dispnéia em portadores de IQA tratados com doses diferentes de relaxina (isto é, 10, 30, 100 e 250 pg/Kg/dia) como uma média deludes os pontos de tempo.

A figura 7 mostra um gráfico de Liked de melhora por cento moderada ou acentuada da dispnéia, quando os pacientes que sofrem de ICA corn uma pressão arterial sistólíca (PAS) maior que a média, foram tratados corn doses diferentes de relaxina (isto é, 10, 30, 100 e 250 pg/Kg/dia). Um efeito benéfico foi visto pela primeira vez em seis horas de tratamento e relaxins administrada a 30 yg/Kg/dia apresentaram um efeito sustentado com cerca de 90% de melhora durando um periodo de 14 dias. Em comparação, os pacientes tratados com placebo continuaram a declinar depois que o efeito placebo diminuiu,

A figura 8 mostra um gráfico de Likert de melhora por cento moderada ou acentuada da dispnéia, quando os pacientes que sofrem de ICA com depuração da creatinina (CICQ inferior à média, foram tratados com doses diferentes de relaxina (isto é, 10, 30, 100 e 250 ug/Kg/día) durante um período de 48 horas. Urn efeito benéfico foi visto pela primeira vez ern seis horas de tratamento e a relaxina mostrou um efeito sustentado em várias dosagens com duração por um período de 14 dias. Em comparação, os pacientes tratados com placebo continuaram a declinar depois que o efeito placebo diminuiu.:

A figura 9 mostra um gráfico de VAS de melhora da dispnéia, quando portadores- de ICA com níveis de NT-pro-BNP superiores a .2000 foram tratados com diferentes doses de relaxina (isto á, 10., 30, 100 a 250 pg/K§/dia) durante um período de 48 horas. Uma melhoria acentuada foi observada em pacientes tratados com doses de relaxina da 30 pg/Kg/dia e mais elevados em comparação aos pacientes tratados com placebo.

A figura 10 mostra urn gráfico de VAS de melhora da dispnéia, quando portadores da IGA corn níveis de pressão arterial sistólíoa (PAS) maiores do que a média foram tratados oom diferentes doses de relaxina (isto é, 10, 30, 100 e 250 pg/Kg/dia) durante um período de 48 horas. Urna melhora particuíarmente acentuada foi observada ern pacientes tratados com doses de relaxina de 30 pg/Kg/dia, em comparação aos pacientes tratados corn placebo.

A figura 11 mostra um gráfico de VAS de melhora da dispnéia, quando portadores de ICA corn depuração de creatinine (CiCr) inferior á média foram tratados com diferentes doses de relaxina (isto é. 10, 30, 100 e 250 pg/Kg/dia) durante urn periedo de 48 horas. Uma melhora acentuada foi observada em pacientes tratados com doses diferentes relaxing. Aos 30 pg/Kg/dia de relaxina, os pacientes experimentaram um efeito sustentado benéfico em comparação aos pacientes tratados com placebo.

A figura 12 mostra um gráfico que mostra que o tratamento som reiaxina causou rápido alivio da dispnéia em portadores de ICA em 6, 12 e 24 horas da administração. Em particular, a administração de 30 pg/kg/día de rhRlx resultou em uma melhora estatisticamente significativa na dispnéia.

.Afigura 13 mostra um gráfico que mostra que o tratamento com relaxina causou alivio sustentado da dispnéia em portadores de ICA, que durou até 14 dias (ou seja, o período máximo medido).

A figura 14 mostra um gráfico que mostra que o grupo da doentes tratados com placebo experimentou uma piora da insuficiência cardíaca aguda, em comparação com cs grupos tratados com relaxina.

A figura 15 mostra que mais pacientes com ICA no grupo placebo receberam nitrogíicerina IV no quinto dsa de estudo, que pacientes ICA nos grupos tratados com relaxing. A administração de nitroglicerina é urna medida de hospital em estudo clinico aqui descrito.

As figuras 16A e 16B, respectivamente, mostram que os portadores da ICA em vários dos grupos tratadas com relaxina tiveram maior redução do peso corporal refletindo diurese, ao receber menos diurético (por exemplo, medidas de internação e terminais). Este resultado indica que o tratamento com relaxing resultou em vasudilatação renal.

As figuras 17A e 17B, respectivamente, mostram que o tratamento cem relaxing foi associado com uma redução do tempo de permanência hospitalar e aumento da longevidade fora do hospital.

A figura 18 mostra um gráfico que demonstra o por cento de morte cardiovascular (CV) ou re-hospitalizgçãe no dia 60 em pacientes ICA tratados com relaxina em comparação aos pacientes ICA tratados com placebo, Uma proporção menor de pacientes tratados corn relaxina havia mor rido como resultado de piora da doença cardiovascular. Da mesma forma, uma proporção menor de pacientes tratados com relaxina necessitou rehospitalização.

As figuras 19A e 19B, respectivamente, mostram o percentual de mode cardiovascular (CV) e todas as causes de modalidade ern doentes ICA tratados com relaxins em comparação com pacientes ÍCA tratados com placebo dentro de urn periodo de tempo de 180 dies pds-tratamento.. Gonforme ilustrado nos gráficos, os pacientes tratados corn relaxins passaram muito melhor com uma significativa redução tanto no número de mortes relacionadas a questões uardiovasculares e morte por todas as causs paração aos pacientes que receberam placebo.

A figura 2.0 mostra a variação média no pulso do vaior basal em pacientes ICA trotados com relaxina e placebo por 14 dias. As diferenças entre us grupes não são significativas, corn todos us grupos vendo uma pequena redução no pulso após a admissão hospitalar, indicando que o tral.amento com relaxina não foi cronotrúpico.

A figura 21 mostra a variação média da pressão arterial sistélica (mmHg) do valor basal em pacientes ICA tratados com relaxina a placebo durante a infusão. A diminuição média na pressão arterial de todos os pontos de tempo não diferiram entre qualquer dos grupos du tratamento e us grupos placebo.

As figuras 22A e 2.2B mostram que u tratamento relaxina diminui a pressão arterial em portadores da ICA no estudo tendo um patamar de pressão arterial sistúlica (PAS) acima da média du grupo, mas não em pacientas ICA tendo um valor basal de PAS abaixo da média do grupo, isso indica que u tratamento relaxina preferencialmente vasod bifes, e não...causa hipote.nsão deletéria quando adf normotensos.

.trado em doe

A figura 23 mostra que a melhora da dispnéia mediada por relaxina está correlacionada com um patamar de pressão arterial sistúlica (PAC) normal ou elevada.

□eãçricãç. Detalhada . Visão Gteral

A presente descrição relaciona-se a métodos de redução de descompensação em populações de indivíduos que são especialmente pro5 pensas a sintomas e manifestações de insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICA), tais como dispnéia e retenção de líquidos. Desde que ICA é o motivo mais comum para pacientes acima de 65 anos de idade se rem internados no hospital,, ela está associada a custos elevados para o sis tema de saúde. O prognóstico para os pacientes que são admitidos com ICA Jfe ou smtomas dos mesmos tem sido desanimador, pois está associada altas taxas de readmissâo e de mortalidade dentro de seis meses da admissão. Conforme descrito aqui, quando cs pacientes que tenham sido previamente diagnosticados com ICA e/ou insuficiência vascular aguda ou apresentam sintomas que são típicos de ICA e/ou insuficiência vascular aguda são trate15 dos com a relaxina, aumenta cunsíderavelmente a sua condição e se estabiliza em um curto periodo de tempo. Mais sspedficamente, quando a relaxina é administrada >a indivíduos que sofrem de descompensação aguda associada a ICA, significativas melhorias cardiovasculares e renais são vistas por estes indivíduos. Por exemplo, quando foi administrado relaxina a pacientes 20 por apenas 48 horas as melhorias duraram por um período de 14 dias. As melhorias incluiram reduções significativas nus eventos de descompensação cardíaca agudos, incluindo uma redução sigrüficativa na dispnéia (falta de ar), uma redução no peso corporal excessivo devido à retenção de líquidos (por exemplo, os- pacientes perderam, em média, cerca de 1 kg de peso cor25 poral), menor tempo de internação (por exemplo, em cerca de 2,5 dias), uma menor probabilidade de reintemações, uma menor necessidade de diurétícos de alça, uma menor necessidade de nitroglicerina endovenosa e uma diminuição da incidência de piora da insuficiência cardíaca. Estas mudanças melhoraram signifícativamente o bem-estar do paciente e têm fortes imphca30 ções futuras na farmacoeourmmia, incluindo reduções no custo do afendimento.

Sem querer ser vinculado pela teoria, a relaxina è contemplada a agir através de receptores específicos que são encontrados em células musoulsres lisas que formam o sistema vascular (figura 3). Como tal, a relaxina é urn vasadifatador sistêmico e renal especifica,, moderado, que melhora a função cardíaca e renal através de vasodilatação especifica a equilibrada, 5 Desde que ICA ê uma doença aardiorrenal a relaxina beneficia os pacientes afligidos com ICA e/ou Insuficiência vascular aguda e/ou sintomas dos mesmos.

Definições

O termo relaxina refere-se a um hormônio pept'idico que é bem conhecida na técnica (ver figura 1). O termo relaxina, como utilizado aqui, abrange relaxina humana, incluindo a relaxina totalmeute humana ou urna parte da molécula de relaxina que retém atividade biológica. O termo relaxina engloba preprorrelaxína. prarrelaxma e relaxina humana H1, preprorreiaxina, prorrelaxina e relaxina H2< e prepronelaxína. prorrelaxína e relaxina H3.

O termo relaxina inclui ainda relaxina biologicamente ativa (também referido aqui como ’’farmacologicamenle ativa) a partir de fontes sintéticas ou nativas, recombinantos, bem como variantes de relaxina, tais como variações da sequência de aminoâcidos, Como tal, ο termo contempla relaxina humana sintética e relaxina humana recomblnante, incluindo relaxina huma20 na sintética, H1, H2 e 143 e relaxina humana recombinante H1, H2 e H3. O termo engloba ainda agentes ativos com atividade tipo relaxina, coma agonístas de relaxina e/αυ análogos da relaxina e partes das mesmas que mantenham atividade biológica, incluindo todos os agentes que deslocam competitivamente relaxina vinculada a partir de um receptor de relaxina (por e25 xemplo, receptor LGR7, receptor LGR8, GPCR135, GPOR142, etc.) Assim, um sgonista de relaxina farmacêuticamente eficaz é qualquer agente com atividade tipo relaxina que è capaz de se ligar a um receptor de relaxina para eiiciar uma resposta do tipo relaxina. Além disso, a sequência de ácido nucieicu de relaxina humana como aqui utilizado não deve ser 100% idêntica 3Q à sequência de ácido nucleico de relaxina humana (par exempla, H1_t H2 e/ou H3), mas pode ser de pelo manas cerca de 40%, 50%, 60 %, 5550,

79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%. 88%. 89%, 90%, 91%, 92%, 93%. 94%. 95%, 96%, 97% , 98% ou 99% idêntica à sequência de ácido nucíeico de relaxina humana. A relaxina, como aqui utilizado, pude ser feita por qualquer método conhecido por aqueles hábeis na técnica. Exem5 pios desses métodos estão ilustrados, per exemplo, na Patente U.S. N®. 5.759.807 bem cerno em Bullesbaoh ef al. (1991) Tfte Jouma/ of B/o/ogfoal Chem/st<*y 268(17): 10754-10761, Exemplos de moléculas de relaxina a análogos estão ilustrados, por exemplo, na Patente U.S. N^e. 5.166.191. A relaxina biologicamente ativa de ocorrência natural pude ser derivada de seres • humanos, marines (ou seja, ratos ou camundonqos). suínos, ou outras fnn...................,.......................................... ' ' ......’...... ' .........

tes mamíferas. Também está englobada a relaxina modificada para aumentar a meia vida /r? wVo, por exemplo, a relaxina pegurlada (ou seja, a relaxina conjugada a um polietileno glicol), alterações de aminoàcidos nas reíaxinas que estão sujeitas a divagam per enzimas de degradação, e similares. O 15 termo também abrange relaxina compreendendo as cadeias A e B com trimcamentos N- e/ou C-terminal. Ern geral, em relaxina H2, a cadeia A pode variar de A (1-24) para A (1()-24) e a cadeia B de B (1-33) para B (10-22) e na relaxina H1, a cadeia A pude variar de A (1-24) para A (10-2.4) e a cadeia B de B (1-32) para B (10-22), Também estão incluídos no âmbito do termo 20 relaxina” estão outras inserções, substituições, ou exclusões de um ou mais resíduos de aminoácidos, as variantes do glicosílação, relaxina não glicosiiada, sais orgânicos e inorgânicos, derivados da relaxina covaleniernente modificados, preprorrelaxina e prorrelaxina. Também englobadas no termo está um análogo da relaxina tendo uma sequência de aminoácidos que dife25 re da uma sequência de um tipo selvagem (por exemplo, de ocorrência natural), incluindo, mas não hmitado a, análogos de relaxina descritos na Pat U.S. N°. 5,811.395. Possíveis modificações em resíduos de aminoácidos de relaxina incluem a acetilaçâo, formilação ou proteção similar de grupos amino livres, incluindo o terminal N-, arnidação de grupos de terminal O-, ou a 30 formação de ésteres de grupos hidroxila ou carboxílicos. por exemplo, a alteração do resíduo triptufano (Trp) a B2. pela adição de um grupo formila. O grupo formila é um exemplo típico de um grupo de proteção facilmente re movíveí. Outras possíveis modificações incluem a substituição do um eu mais dos aminoácidos naturais nas cadeias B e/ou A com um aminoáddo diferente (incluindo a forma D de um amínoácido natural), incluindo, mas não limitado a, substituição da porção Met em B24 com norieucína (LEN), valina (Vai), alanina (Ala), glicina (Gly), serina (Ser), ou homosserina (HomoSer), Outras possíveis modificações incluem a supressão de um aminoácido natural da cadeia ou a adição de um ou mais aminoácidos extras para a cadeia. Modificações adicionais incluem substituições de aminoácidos nas junções 8/C e C/A de prorrelaxina, cujas modificações facilitam a divagem da cadeia C da prorrelaxina e relaxína variante compreendendo urn peptídeo C de ocorréncia não natural, por exemplo, conforme descrito na Pat. U.S, N* 5.759.807, Também englobados pelo termo relaxína” estão os poiipeptídeos de fusão compreendendo relaxína e um polipeptldeo heteròlogo, Um polípeptídeo heteròlogo (por exemplo, um polipeptideo não relaxína) parceiro de fusão pode ser C-terminal e N-termínal com a porção de rolaxina da proteína de fusão. Pclipeptídeos heterólogos incluem palipepildeos imunologícamente detestáveis (por exemplo., tags epitopo”); polipeprídeos capazes de gerar um sinal deteciávei (por exemplo, a proteína verde fluorescente, enzimas corno a fosfatase alcalina, e outros conhecidos na técnica); polípeptídeos terapêuticos, incluindo, mas não limitado a, citecinas. químiocinas e fatores de crescimento. Todas essas variações ou alterações na estrutura da molécula do relaxína resultando em variantes estão incluídas no escopo desta descrição, desde que a atividade funcional (biológica) da relaxína esteja mantida. Preferencialmente, qualquer alteração da sequência de amino ácido relaxína ou estrutura é aquele que não aumente a sua imunogenicídade no Indivíduo a ser tratado com a variante de relaxína, Essas variantes da relaxína tendo a atividade funcional descrita podem ser facilmente identificadas usando ensaios te vífro a fó v/vo conhecidos na técnica

O termo 'Insuficiência cardíaca geralmente significa que o coração não está funcionando tãe eficientemente corno devería. A insuficiência cardíaca acorre quando s músculo cardíaco não consegue acompanhar as necessidades que o corpo tem para o fluxo de sangue. É uma sín.drome, ou seja, um conjunta de conclusões que possam surgir a partir de uma série de causas. A insuficiência cardíaca pode ser causada pelo enfraquecimento do músculo do coração (ou seja, aardiamiopatia). deixando-o incapaz de bombear sangue suficiente. A insuficiência cardíaca também é denominada insu5 ficiêncla sard laca congestíva (ICC), porque normalmente cs fluidos se acu mulam no carpa, c· que é, então, dito estar congestionado. Em adição à insuficiência cardíaca causada par um coração enfraquecido, existem também outras variedades de insuficiência cardíaca. Estas ICCs são devidas ao corpo com necessidades que são demasiado elevadas, mesma para um coração normal para acompanhar, por exemplo, em alguns casas de doença da tíreòide em que o excesso de hormônio tireoídiano é produzido, em pacientes com anemia, ou outras condições e ICC ern virtude de desequilíbrios neuro-hormonais que eventualmente conduzem a episódios agudos de dispnéia ou outros eventos agudos, tais corno hipertensão, pressão afia, arritmia, 15 diminuição do fluxo sanguíneo renal, insuficiência renal e em casos graves., mortalidade, passando o paciente de ICC compensada para insuficiência cardíaca aguda descornpensada (ICA) e/ou insuficiência vascular aguda.

Os termos descompensação cardíaca aguda e ’'descompensação aguda” são usados aqui intercambiavelmente, e significam, para efeitos 20 da especificação e reivindicações, a incapacidade do músculo oardiaco para φί compensar a vasocanstrição sistêmica e renal devida a desequilíbrios neurohormonal no corpo. Descompensação cardíaca aguda ê caracterizada por alterações da função cardíaca e regulação de líquidos, levando ao aparecimento de instabilidade hemodinâmica e alterações fisiológicas (particular 25 monte congestão e edema), e sintomas da insuficiência cardíaca (mais oumomenta dispnéia). Esta forma de descompensação funcional pode ser diagnasticada como sendo causado por um defeito valvular ou da míocárdíp (ou seja, um defeito estrutural), embora não seja geralmente associado com hipotensão. No entanto, ’’descompensação cardíaca aguda, como utilizado 30 aqui, é uma descompensação funcionai que é frequentemente associada com um ou mais de determinados eventos de descompensação, incluindo, rnas não limitado a, dispnéia, hipertensão, pressão alta, arritmia, diminuição do fluxo sanguíneo renal, insuficiência renal e mortalidade. Pacientes com descompensação cardíaca aguda, somo aqui utilizado, tipicamente tern, mas pode não ter sido diagnosticada corn insuficiência cardíaca crônica (ICC). Tais pacientes podem ter um histórico de doença cardíaca ou a au5 sência completa dos mesmos.

Administração refere-se a dar ou a aplicar a um indivíduo um remédio farmacêutico ou formulação através de uma rota específica incluin do, mas não limitado a, por via errdovanusa, subcutânea, intramuscular, sublingual e via inalação.

A expressão vasos refere-se à rede de vasos sanguíneos e.m urn órgão ou parte do corpo, incluindo as artérias e capilares.

Q termo vasodilatação equilibrada significa, para efeitos da especificação e reivindicações, uma vasodüataçãu dupla que ocorre na vasculatura sistêmica (principalmente arterial) e renal, como resultado da ligação da relaxina ou um agonista de relaxina a receptores de relaxina específicos.

Os termos desequilíbrio aeuro-hormonar e desequilíbrio neurohumoral são usadas aqui indistíntamente e referem-se a urn distúrbio hormonal no organismo que pode levar à insuficiência cardíaca. Por exemplo, a sinalização excessiva através de adrenérgicos Gs-acopíados ou vias de an20 gic-tensina Gq-acoplados podem causar desequilíbrio neuru-hormonal. Em ambos cs casos, o excesso da sinalização neurmhormonal pude causar, bem como acelerar, descompensação funcional (ver Schrier ef aZ_# supra/ Além disso, excessiva sinalização neuro-hormonal pode causar, bem como acelerar, insuficiêncte vascular aguda.

O termo sobrecarga de líquidos, como utilizado aqui, refere-se a uma ccndíç-ão que ocorre quando o sangue contém muita água. Sobrecarga hídrica (hlpervolemía) è comumente visto oom insuficiência cardíaca que pude levar à sobrecarga de liquido, pela ativação do sistema reninaangíotensína-aldosterona. Este líquido, principalmenle água e sal, acumula30 se em vários locais do corpo e leva a um aumento de peso, Inchaço nas pernas e braços (edema periférica), e/ou no abdome (ascite). Eventualmente, o líquido penetra nos espaços aéreos nus pulmões, reduz a quantidade de oxigênio que antra no sangue e provoca feita de ar (dispnéia). O líquido , pode também acumular nos pulmões quando deitado a noite e poda fazer a respiração noturna e dormir difícil (dispnéia paroxística noturna). O excesso de liquide? è uma das características mais proeminentes da ICA e/ou insufici5 ência vascular aguda.

O termo arritmia cardíaca” designa urna condição ern que a contração do músculo do coração torna-se irregular. Um ritmo excepcionalmente rápido (mais de IDO batimentos por minuto) e chamado de taquicardia, Um ritmo extraordinariamente lento (menos de 60 batimentos por minuto) • * Ornado bratadia

Isquemia cardiacs ocorre quando o fluxo sanguíneo para o músculo cardíaco (miocàrdio) é obstruído por uma obstrução parcial ou total de uma artéria coronàna. Uma obstrução súbita e intensa pode levar a um ataque cardíaco (enfarte do miocãrdio). Isquemia cardíaca pode causar tam15 bém um ritma cardíaco anormal sério (arritmia), que pode causar desmaio e morte em casos graves.

O termo fisiopatològico refere-se a uma perturbação de qualquer função normal mecânica, física e bioquímica, seja causada por uma doença, ou resultante de uma sindrome ou doença ou condição anormal que 20 pode não se qualificar pare ser chamada de uma doença. “Fisiopatología” é φί o estudo das manifestações físicas e biológicas da doença corno elas se relacionam com as anormalidades e distúrbios fisiológicos.

O termo oxide nitrico” e ^!'ON’‘ são usados indistlntamente e aqui se referem a uma molécula sínaiizadora envolvida em muitos processos fi25 siológicos e patológicos no organismo da mamíferos, incluindo humanas. ON pode atuar como um vasodílafador, que relaxa a musculatura lisa des vasos sanguíneos, o que faz. com que eles se dilatem. A dilatação dos vasos sanguíneos arteriais (principalmente arterioles) leva a uma diminuição da pressão artenal. .Acredita-se que a relaxina provoca pelo menos alguma vasodila30 taçâo através de ON. Como tal, a relaxia se liga a receptores de relaxina específicos, tais como receptores LGR7 e LGR8 das células musculares lisas da vascuiatura, que por sua vez, ativam a cascata de endotelína para ativar a sintase de óxido nítriao (NOS) para a produção de ON (figura 2).

Os termos ICA, insuficiência cardíaca aguda’' e insuficiência cardíaca aguda descompensada, corno aqui utilizados são definidos pela presença der todas as seguintes características na seleção: dispnéia em re5 pouso ou com esforço mínimo, congestão pulmonar na radiografia do tórax e elevados níveis da peptídeos rratriuréticos (peptídeo natnurético cerebral (BNP) > 350 pg/mL ou NT-pro-BNP > 1400 pg/ml],

O termo dispnéia refere-se a respiração diffcil ou trabalhosa. É um sinal de uma variedade de transtornos e é a principal indicação de ventllação inadequada, ou de quantidades insuficientes de oxigênio no sangue circulante. O termo ortopneía” refere-se a respiração difícil ou trabalhosa quando deitado, u que é aliviada quando na posição vertical (sentado ou em pé em vez de reclinado).

Estudos clínicos e diretrizes para a prática norma Imente definem a hipertensão como uma pressão arterial sistòllca (PAS) superior a 140 mm Hg e pressão arterial normal, como urn PAS inferior a 140 mm Hg, 130 mm Hg ou 120 mm Hg, dependendo do estudo em particular ou diretriz. No contexto da insuficiência cardíaca aguda ou outras doenças cardíacas, hipotensão pode ser caracterizada como um PAS inferior a 110 mm Hg, 100 mm 20 Hg, ou 90 mm Hg. Em algumas modalidades preferidas, a frase urn estado normotenso ou hipertenso refere-se a um PAS superior a 125 mmHg no momento da triagem de estuda ou de administração reiaxina..

Como usada neste documento, a expressão insuficiência renal é definida coma a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) entre 30 a 73 25 ml/min/1.73 rrF, calculada utilizando a equação simplificada da Modificação da Dieta em Doença Renal (sMDRD).

O termo placebo” refere-se a um tratamento que é flsiologícamente inerte que é muitas vezes comparado em ensaios de investigação clínica para um tratamento fisiclogicamente ativo. Esses testes geralmente 3(1 são realizadas como estudas duplo-uego e nem o médico prescreveste, nem os pacientes sabem se estão tomando o fármaco ativo ou a substância sem qualquer efeito farmacêutico aparente (placebo). Tem-se observado quo um paciente que recebe um tratamento fisíologicamente inerte pede demonstrar a melhoria de sua condição, se ele ou eia acredita que este recebendo o tratamento fisiologicamente ativo (efeito placebo). Portanto, a inclusão de um placebo em um estudo garante que o efeito benéfico è estatisticamente significativo com o tratamento fisiologicamente ativo e ?teo simplesmente resultado d® um efeito placebo.

A definição de re-hospitalização é uma reinfemação durante um determinado periodo de tempo após o tratamento inictal. O prazo geralmente é dependente do tipo de tratamento e da condição do paciente.

Como usado neste documento o termo morte cardiovascular” refere-se à morte que è pnnoipalmente devida a causas cardiovascuiares, somo marte por acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocàrdio, insuficiência cardíaca congestive refrafária e qualquer morte súbita.

Um ^:’diurético de alça' significa uma droga usada em pacientes com insuficiência cardíaca oongestiva ou insuficiência renal para reduzir os sintomas da hipertensão e edema. Um diurético da alça pertence a uma classe de diuréticos, que reduz reabsorção de sódio e cloreto pelo rim levando a um aumento da secreção d® urina.

O termo ’’sobre’* quando usado no contexto de um valor declarado, engloba uma gama de rate 10% acima ou abaixo do valor indicado (por exemplo, de 90110% do valor declarado). Por exemplo, uma taxa de infusão intravenosa (IV) de cerca de 30 mcg/kg/dia, engloba as taxas de infusão de 27 mcg/kg/dia a 33 mcg/kg/día.

Terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade de relaxina farmaceuficamente ativa que irá resulta?' em um beneficio médico ou clínico a um paciente desejado mensurável, em relação ao estado basal do paciente ou ao status de um individuo não tratado ou tratado com placebo (por exernplo, não tratado corn relaxina).

Rel^ioa

A relaxina é um hormônio polipeptídeo que è semelhante em tamanho e forma â insulina (figura 1). Mais especifioamente, a relaxina é um hormônio da glândula endòcrina e autócrina/paracrina pertencente à super farnilia do gene da Insulina. A forma ativa da proteína codificada consiste de uma cadete A e uma cadeia B, mantidas juntas por pontes de dissulfeto, duas inter-oadeias e uma cadeia intracornunitário. Assim, ca estrutura se assemelha à insulina na disposição de pontes de dissulfeto. Em humanos, existem três genes relaxina não alélicas conhecidos, relaxina-1 (NLR-1 ou H1), a relaxina-2 (NLR-2 ou H2) e relaxina-3 (NLR-3 uu H3). H1 e H2 compartilham alta homologia de sequência. Há duas variantes transcricionais alternativamente emendadas codificando diferentes isoformas descritas para este gene. H1 e H2 são difereneialrnente expressos em órgãos reprodutivos (Patente dos EUA n° 5.023.321 e Garibay-'Tupas ef a/, Moferodar and C'e//u/ar Ehdocndofogy 219:115-126, 2004), enquanto H3 é encontrado principalmente nu cérebro. A evolução da família de peptídeos relaxina em seus receptores são geralmente bem conhecidas na técnica (Wilkinson et at SMQ Evofoãonary Bfofogy 5(14): 1-17. 2005; and Wilkinson and Bathgate, Chapter 1, Relaxin and Related Peptides, /.andes Eioscfence and Sponger Bc/ence * Sus/ness Media, 2007).

A relaxina ativa receptores de relaxins específicos, ou seja, LGR7 (RXFP1) e LGR8 (RXFP2), bem como GPCR135 e GPCR142. LGR7 e LGR8 são ricos em leuclna repetir contendo, receptores de proteína Gacopladas (LGRs), que representam um subgrupo original de receptores da proteina G-acoplados. Eles contêm um domínio transmernbrana hepta helical e um ectodomínío glicosilado grande, distantemente relacionados aos receptores para os gíiooproteohormônios, tais como o receptor LH ou receptores FSH. Esses receptores relaxina são er^contrados no coração, músculo liso, tecido cunjunfivo, e sistema nervoso autonemo e central. Relaxinas potentes cerne relaxina H1, H2, suína e de baleias possuem uma certa sequência em comum, nu seja, a sequência Arg-Gíu-Í.eu-Val-Arg-XX-lle (SEQ ID hP: 3) ou cassete de ligação. Estas reíaxinas ativam os receptores I..GR7 e LGRS. Reiaxlnas que desviam dessa homoíogia de sequência, co·· mo relaxmas de rato, tubarão, cachorro e cavalo mostram uma redução na bioatividade através dos receptores LGR7 e LG.R8 (ver Bathgate et at. (2005) Ann. At. Y. Acad. Sei 1041:61-76: Receptors far Re/ax/n Famvy Pep ódes). No entanto, semelhante à relaxina H2, a relaxina H3 ativa α receptor LGR7 (ver Satoko e) a/, (2003) The Journaf of Biological Chemistry 278(10):7855-7362), Além disse, H3 tem demonstrado que ativa o receptor GPCR135 (ver Van der Wesihuizen (2P05) Arm. A/Y. Aced. Soí 104T.3325 337) e o receptor GPGR142. GPCR135 e GPCR142 dois receptores, estruturalmente relacionados acoplados à proteína G-. GPCR135 de camundongos e ratos exibem alta homologia (isto é, superiora 83%) ao GPCR135 humano e tém multo propriedades farmaco lógicas semelhantes às do GPCR135 humano. Homem e rato, assim como relaxlna-3 de ratos se ligam e ativam GPCR135 do camundongo, rato, e humanos cm alta afinidade... Ern contrapartida, o GPCR14.2 do camundongo não à tão bem conservado (ou seja, 74% da homologia) com GPGR142 humana. Genss GPGR142 do macaco, vaca e porco foram danados e mostraram ser altamente homólogos (isto e, superior a 84%) a GPCR142 humarm Caracterização farraacológica de GP15 CR142 de diferentes espécies demonstrou que a relaxina-3 se liga a GP~

CR142 de diferentes espécies de alta afinidade (ver Chen era/. (2005) 77ze Journal of Pharmacology and Expateneofte fherapeutzcs 312(1):83-93).

A relaxina é ermuntrada em ambos, homens e mulheres (ver Tregear ef a/; Retex/n .2600, Prucaed/rrgs of the Third fofemabbna/ Conte20 rence on Retem § Reteted Pepttees (22-27 October 2000, Broome, Australfg)„ Nas mulheres, a relaxing é produzida pelo corpo lúteo do ovário, mama e, durante a gestação, também pela placenta, còrío, e decídua. Nos homens, a relaxing é produzida nos testículos. Os níveis de relaxina aumentam após a ovulação, como resultado da sua produção pelo corpo lúteo e seu auge é 25 atingido durante o primeiro trimestre, e não no final da gravidez. Na ausência de gravidez diminui o seu nível. Em seres humanos, a relaxing desempenha um papel na gestação, no aumento da motilidade espermátioa, regulação da pressão arterial, controle da frequência cardíaca e liberação da oxitocina e vasupressina. Em animais, a relaxing alarga o osso púbico, facilita o trabalho 30 de parto, amolece o colo do útero (o amadurecimento cervical), e relaxa a musculatura uterina. Em animais, a relaxing também afeta o metabolismo do colàgeno, inibindo a síntese de coiágeno e melhorando sua distribuição pelo >

aumenta de metaloproteinases de matriz, Ela também aumenta a angiogènese e é um vasodilatador renal

A relaxina posai as propriedades gerais de um fator de cresci mento e é capaz de alterar a natureza do tecida conjuntivo e influenciar a 5 contração du musculo liso. Acredita-se que H1 s H2 são expressas principalmente nos tecidos reprodutivos enquanto H3 é conhecido por ser expresso primarlamente no cérebro (supra). Conforme descrito aqui H2 desempenha um papel importante na função cardiovascular e cardiorenal e pode assim ser usada para tratar doenças associadas. H1 e H3, devido à sua homo• logia com H2 estão previstas para ser aplicadas no tratamento de doenças cardiovasculares, Além disso, os agonistas de relaxina farrnaceutícamente eficazes com a atividade tipo relaxina, seria capazes de ativar receptores de relaxina e obter uma resposta do tipo relaxina.

Pacientes çqnj lnsufiçiêriçia cardíaca aguda OCA)

ICA é a causa rnais comum de internação hospitalar em pacientes corn mais de 65 anos e de murbidade relacionada cam insuficiência cardíaca congesliva (Cotter et a/_t American Heart Jouma/ 153(1 ):9-18, 2608). Apesar dos progressos alcançados na redução da mortalidade por fármacos terapêuticas para a insuficiência cardíaca crônica (sistólica), incluindo inibr20 dores de enzima conversora de angiotensins, bloqueaderes de receptores φΐ da angiotensins II, bloqueadores-p, e antagonistas da aldosterona, nenhum progresso comparável foi feito na técnica para ICA, onde a terapia e mortalidade não mudaram significativamente nos últimos 36 anos (Allen et a/, CMAJ 176:797 -805, 2007), As fãrmacos clássicas para ICA, como diuréticos, nitroglicerina/nitroprussrato, dobutamina, eu milrinone não foram capazes de melhorar o resultado de ICA (Allan ef a/< supra). O mesmo é verdadeiro para estratégias terapêuticas, incluindo o bloqueio dos receptores da endotelína-1 com tezosentan, o antagonismo do receptor da vasopressirra V2 com TOLVAPTAN, o peptrdeo natriurético NESH4ITIDE. e LEVOSIMENDAN, que combinam as propriedades do cálcio sensibilizador e vasedilaiadoras, A disfunçâo renal crônica é frequentemente uma parte do complexo de morbidade de- ICA, particularmente em pacientes ICA. mars velhos. Deterioração da ton ção renal pede induzir ou piorar ICA (ou seja, a slndrome card?omenal) a está relacionado com significativa morbidade na população ICA, Segundo o registro ADHERE (Heywood. Heart FM .Rev. 9:195-201, 2004). comprometimento da função renal correlaciona-se com um pior prognóstico para a ICA. Assim, o tratamento com relaxina fornece uma nova terapêutica para ICA com efeitos renais favoráveis, o que melhora sígràficativamente o prognóstico para os pacientes que fazem parte da população ICA. Em conformidade, a relaxina farmaceuticamente ativa pode ser usada para tratar esses pacien tes ICA, ou indivíduos afligidos com eventos agudos de descompensação cardíaca ou sintomas, ou indivíduos afligidos com descompensação cardía ca aguda, que é associado com ICA.

Os doentes com ICA podem ser classificados em três grupos baseados em sua pressão arterial sfetólies no momento da apresentação (Ver, e.g., Ghaurghíade et al.» JAMA. 295: 2217-2226., 2006, and Shin et al, Am J Cardiol, 99(suppl]:4A-23A. 2007). Os três grupos são. 1) o grupo dos hipotensos (pressão arterial baixa), 2) o grupo dos normoteases (pressão arterial normal) e 3) o grupo dos hipertensos (pressão arterial elevada).

Pacientes ICA hípotensos com uma baixa fração de ejeção do ventricuio esquerdo (FEVE) são descritos como tendo baixo débito cardíaco’' ou nhoque cardlogênico.” Tais pacientes ICA hipotensos têm corações que não conseguem bombear sangue adequadamente, o que significa que a percentagem de sangue no ventrícuio, que é bombeada para fora a cada contração é reduzida.

Pacientes ICA normotensos tem pressão arterial mais elevada e, normalmente, uma maior FEVE do que pacientes ICA hipotensos e as vezes são descdtos como tendo insuficiência cardíaca A causa da ICA nesses pacientes é uma combinação de ambas função cardíaca deprimida e vasononstação.

Pacientes ICA hipertensos têm pressão arterial mais alia e. normalmente, uma maior FEVE do que pacientes ICA normotensos e são geraimente descritos corno tende Insuficiência vascular. Mesmo que estes pacientes tenham algum grau de função cardíaca anormal, a causa predominanie da sua ICA é a vasooonstriçâo

Os dados atuais indicam quo a insuficiência vascular e insuficiência cardíaca podem ser os tipos mais comuns de ICA, ao contrário de baixo débito cardíaco (ADHERE Scientific Advisory Committee, Acute Decom5 pensaled Heart Failure National Registry (ADHERE) Core Module QI 2006 Final Cumulative National Benchmark Report, Scios, Inc. pp. 1-19, 2006). Muitos pacientes que apresentavam sinais e sintomas de insuficiência cardíaca aguda, incluindo congestão pulmonar no raro x, dificuldade respiratória (dispnéia) e pressão arterial normal (normctensos) ou alta (hipertensos) têm função ventricular esquerda preservada (geralmente > 40% FE). Estes pacientes com insuficiência cardíaca aguda apresentam problemas com vasooonstnçâo excessiva e com o enchimento do verrtdculo corn sangue, e não pela capacidade do ventriculo de bombear o sangue. Estes pacientes sâo claramente distinguíveis dos pacientes ICA hipotensos.

O tratamento tradicional de baixo débito ou choque cardíogênico (ICA hipotensiva) envolvem agentes farmacológicos que causam a contração do coração mais forte (inotrôpicos) e/ou mais rápido (cronolròplcos) para manter a perfusão dos órgãos vitais (Ver, por exemplo, Nieminen ef a/, .Eur Heart J, 26:384-416, 2005; e Shir? et a/, Am J Cardrof, 99(supplj:4A-23A,

2007). No entanto, os pacientes normotensos (insuficiência vascular) e hipertensos (insuficiência cardíaca) sãs extremamente sensíveis a alterações do ritmo cardíaco já que um aumenta da frequência cardíaca diminui o tempo de enchimento entre as contrações vasculares, e, consequentemente, diminui α volume de sangue que enche o ventrículo (Satpathy of at, Amen25 can Fami/y Physician, 73:841 -846, 2066).

Geralmenie. a relaxina farmaceuticamente eficaz ou um agonísta de relaxina farmaceuticamente eficaz deve ser administrada a uma taxa constante para proporcionar ura alivio seguro e alcançar um estado de equilíbrio no paciente. Por exemplo, é pretendo administrar relaxina por via intra30 venosa para manter a concentração sérica de raiaxina de cerca de 1 a 600 ng/ml. Mass espeoiticamente, a administração da relaxina contínua para manter a concentração sérica do relaxina de cerca de 0,5 a cerca de 500 ng/ml, mais preferencíalmente de cerca de 0,5 a cerca de 300 ng/ml, e mate preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 75 ng/ml. O indivíduo seria tratado com relaxina em eerca de 10 a 1000 pg/Kg de peso corporal do indivíduo por dia, ern vez de através de urna dose da carga, como urn bela. Mate preferivelmente, o Indivíduo seria tratado com relaxina em cerca de 10 a cerca de 250 pg/Kg de peso corporal do indivíduo por dia.. Em uma outra modalidade prefenda, relaxina farmaceutícamente eficaz ou um agonists do mesmo e administrada a cerca de 30 pg/Kg/dia. Outras formas de administrar relaxina também estão contempladas pela descrição, incluindo, mas não limitado a, por via subcutãnea, intramuscular, sublingual e via Inalação. Notavelmente, situações agudas são normaimente tratados corn urna dose de carga (bolo) porque o paciente é ’’agudo” e necessita de ajuda imediata. Na entanto, isto pode levar a uma situação onde o paciente é compensado ex~ uessivamenfe, portanto, levando à piora dos sintomas de insuficiência cardíaca ou até mesmo a morte. Conforme descrito aqui, administrando relaxina a uma taxa constante em situações agudas é uma forma segura e eficaz, de administração.

O Tratamento com Relaxina, Resulta em Vasqdílataoão Equilibrada

Sem querer ser vinculado pela teoria, acredita-se que o efeito benéfico da relaxina ê um resultado direto da relaxina agindo coma um vasodilatador de receptor específico na vasculature renal e sistêmica pela ligação aos receptores de relaxina específicos que são encontrados no tecido muscular hso da vasculature. Isto, por sua vez, resulta em vasndiiatação equilíbrada, uma vez que ambas as artérias sistêmicas e renais são vasudilafadas de forma moderada, mas eficaz, sem causar bipotensão no paciente tratado. Esta propriedade da relaxina como vasodilatador receptor especifica e equilibrada é particularmente vantajoso no contexto em que é desejável para obter maior vasodilataçâo em áreas especificas da corpo ande a vasoconstrição provoca um efeito grave, como nas artérias que fornecem sangue ao coração e os rins. Notavelmente, a vasodilataçâo equilibrada ocorre sem causar efeitos colaterais deletérios durante o processo de tratamento. Um problema comum no tratamento com vasadilatadcres não-especificos é que essas fármacos geralmente levam a graves efeitos colaterais nos pacientes tratados, principalmente porque os agonistas em geral agem muito potentemente e não especificamente Em comparação, o efeito moderado da relaxina aumenta lentamente a vasodilataçâo em áreas do corpo onde ela é mais 5 necessária. É importante notar que o tratamento relaxina não causa hipotern são como è o caso de muitos fármacos que sobrecompensam a vasoconstação. Em particular, es vasodilatadores não -específicos podem causar dilatação excessiva em grandes e pequenas artérias e veias por todo o corpo, causando hipotensão. Assim, quando o paciente reoebe uma composição farmacêutica com a relaxina farrnaeeutioamenfe ativa ou agonists de relaxina farmaceuticamente eficaz que tern como alvo os vasos arterial sistêmica e renal via receptores de relaxina específicos localizados (per exemplo, receptores LRG7, LGR8. GPCR135, GPCR142) o resultado é a vasodilataçâo equiiibrada_; sem hip atensão.·

Por conseguinte, a relaxina pode ser usada para reduzir eventos da descompensação cardíaca, selecionando seres humanos, incluindo os portadores de ICA e/ou indivíduos com sintomas de ICA e/ou indivíduos que sofrem de insuficiência vascular aguda que apresentam descompensação cardíaca aguda, e administrar a esses indivíduos uma formulação farmacèu20 tica com relaxina farmaceuticamente ativa, Relaxina diminui os eventos agudos de descompensação cardíaca por se líyar aos receptores de relaxina (por exemplo, receptores LRG7, LGRB, GPCR135, GPCR142), resultando em vasodilataçâo equilibrada, ou seja, uma vasodilataçâo dupla em ambos os vasoulatura sistêmica e renal, Com base nesses princípios, a relaxina 25 pode ser usada para tratar a descompensação cardíaca em seres humanas, incluindo as portadores de ICA e/ou indivíduos associados ccm os sintomas da ICA e/ou indivíduos que sofrem de insuficiência vascular aguda. Em particular, tais indivíduos recebem relaxina humana farmaceulicamente ativa (por exemplo, sintéticas, recombinantes) ou agonista de relaxina farmaceuti30 camente eficaz em uma quantidade em um intervalo de cerca de 10- a 1000 ijg/Kg da peso corporal do indivíduo por dia. Em uma modalidade, as doses de relaxina sào 10, 30, W0 e 250 pg/kg/dia. Em outra modalidade, estes dosagens resultam em concentrações séncas de relaxina de cerca? de 3, 10, 30 a 75 ng/ml, respectivamente, Em uma modalidade preferida, relaxina farmaceuticamente eficaz ou um agonists da mesma è administrado a cerca de 30 pg/Kg/dia, Em uma outra modalidade pretenda, relaxina farmacêuticamente eficaz eu um agonista da mesma é administrada em cerca de 10 a cerca de 250 pg/Kg/día. Em outra modalidade, a administração da relaxina continua para manter a concentração sérica de relaxina de cerca de 0,5 a cerca de 500 ng/ml, mais preferenciaimente de cerca de 0,5 a cerca de 300 ng/ml e mais preferendalmente de cerca de 3 a cerca de 75 ng/ml Mais preferivelmente, a administração da relaxina continua para manter a concentração sênoa de relaxina de cerna de 10 ngáãl ou maior. Relaxina também mostrou ser totalmente eficaz em uma concentração sèrica de 3-6 ng/ml. Assim, os métodos da presente descrição incluem as administrações que resultam nestas concentrações sèricas de relaxina, Estas concentrações de relaxina podem melhorar ou reduzir eventos de descompensação, como dispnéia, hipertensão, arrítmsa, diminuição do fluxo sanguíneo rena! e incuta ciência renal, Além disso, as concentrações de relaxina podem melhorar ou reduzir o desequilíbrio neuro-hormonal, hipervolemia, arritmia cardíaca. Isquemia cardíaca, risco de mortalidade, o estresse cardíaco, resistência vascular, e similares.

A duração do tratamento relaxina é mantido preferencialmente em um intervalo de cerca de 4 horas a cerca de 96 horas, dependendo do paciente, e um cu mais tratamentos repetidos opcionais, conforme necessária, Por exemplo, nu que; diz respeito à frequência de administração, a administração de relaxina pode ser uma infusão contínua com duração de cerca de 8 heras a 72 horas de tratamento. A relaxina pode ser administrada continuamenie através de administração íntravenosa ou subcuíânea. Para a administração intravenosa, a relaxina pode ser entregue pela bomba de seringe ou através de uma bolsa de soro, A bolsa de soro pode ser uma solução salina normal, metade soro fisiológico, dextrose 5% em água, laotato de Ringer ou solução similar em um saca IV du 10Q, 256, 500 e 1()60 ml. Para a infusão subcutânea, a relaxina pode ser administrada por infusão subcutâ nea conectada a urna bomba da infusão portátil. Dependendo de indivíduo, a administração de relaxína ê mantida para o período específico de tempo ou durante o tempo que for necessário para alcançar a estabilidade no indívb duo

Alguns indivíduos são tratados indefinidamente, enquanto outros são tratados por períodos de tempo específicos. Também é possível tratar um indivíduo dentro e fera com a relaxína, conforme necessário. Assim, a administração pode ser continuado por um período de tempo suficiente para obter uma melhoria e redução de eventos agudas de descompensação cardíaca, incluindo mas não limitado a, dispnéia, hipertensão, arritmia, diminuição do fluxo sanguíneo renal e insuficiência renal, A relaxína pode ser administrada em doses mais elevarias, se necessário, para impedir a morte devido à ICA e/ou complicações associadas com insuficiência vascular aguda como a parada cardíaca repentina.

TratamentoconiRelaxína Não Causa .Toxidade.....Renal e é DiurétícoPoupador

A disfunção renal é uma complicação comum a progressiva da insuficiência cardíaca aguda e crônica, O curso clinico tipicamente flutua com o estado clinico e tratamento da paciente. A despeito do crescente re20 conhecimento da apresentação frequente da disfunção cardíaca e renal, também denominada ’’sindrome cardiorrenal sua patofssiologia subjacente não é bem compreendida. Nenhum consenso quanto a seu controle apropriado foi realizado na técnica. Devido os» pacientes com 'insuficiência cardíaca estão sobrevivendo mais tempo e marrem menos frequentemente de arritmla 25 cardíaca, a síndrome cardiorrenal è mais e mais prevalescente e um controle apropriado ê necessário (Gary Francis (2D06) Cfevsfend Ciínic Jouma/ of Med/cròe 73(2): 1-13). A descrição soluciona esta necessidade. Ela provê um método de tratar insuficiência cardíaca descompensada aguda (AHF) e/ou Insuficiência vascular aguda em um indivíduo humana que também so3Q fre de insuficiência renal Este método inclui selecionar um indivíduo humano com sintomas de descompensação cardíaca aguda e insuficiência renal, em que o indivíduo tem uma vasculatura renal e sistêmica compreendendo re~ ceptores de relaxina A Relaxina é administrada para o individuo e desempenha uma ação dual, ligando para cs receptores de relaxina na vasculature sistêmica e renal., resultando em vasodílatação equilibrada. Como observado acima, tais indivíduos recebem relaxina humana farmaceuticamente ativa 5 ípor exempfo, sintética., recombinante) ou agoniste de relaxina farmaceuticamente eficaz em uma quantidade na faixa de cerca de 10 a 1000 pg/kg do peso corporal do indivíduo por día. Em uma modalidade, as dosagens de relaxina são 10, 30, 100 e 250 pg/kg/día, Em outra modalidade, estas doses resultam em concentração de soros de relaxina de cerca de 3, 10, 30 e 75 ng/ml., respectivamente. Em uma modalidade? preferida, relaxina ou um agonista da mesma farmaceuticamente eficaz é administrado em cerca de 30 pg/kg/dia. Em outra modalidade preferida, relaxina ou um agonisía da mesma farmaceuticamente eficaz é administrado ern cerca de 10 a cerca de 250 pg/kg/dia. A administração de relaxina é continuada quarrlo a manter uma 15 concentração de soro de relaxina de cerca de 0,5 a cerca de 500 ng/ml, mais preferível mente de cerca de 0,5 a cerca de 300 ng/ml, e air?da mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 75 ng/ml. Mais preferivelmente, a administração de relaxina é continuada quanto a manter uma concentração de saro de relaxina de 10 ng/ml ou maior. Dependendo do indivíduo, a adminis20 tração de relaxina é mantida por um período de tempo específico ou por tanto quanto necessário para alcançar a estabilidade no indivíduo. Por exemplo, a duração do tratamento com relaxina é preferivelmente mantido em uma faixa de cerca da 4 horas a cerca de 96 horas, mais preferivelmente de cerca de 8 horas a 72 horas, dependendo do paciente, um ou mais tratamentos 25 opcionais repetidas como necessário.

Indivíduos que sofrem da Insuficiência renal associadas com AHF (ICA) muitas? vezes também experimentam níveis elevadas de peptides natnurètico do cérebro (BNP). BNP é sintetizado nos ventríeulos cardíacos em resposta à insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda. Ele è 30 usado como um marcador de diagnóstico de insuficiência cardíaca. Seus efeitos incluem vasodilatação sistêmica e vasodilatação não equilibrada no dm, íSío é, constoção arteriolar aferente e vasodilatação de arteríola afeten te. Como descrito aqui no presente, nrveís der peplideo natriuréíico do cére bro (BNP) são reduzidos quando a relaxina é administrada a pacientes de AHF e/ou pacientes com insuficiência vascular aguda. Isto torna o BNP um marcador de AHF conveniente uma vez que que ele è reduzido quando a 5 gravidade de AHF é reduzida. Monitorar os níveis de BNP em pacientes que são tratados com relaxina é, dessa maneira, um caminho conveniente para avaliar o risco de mortalidade associada com AHF e/ou insuficiência vascular aguda. Dessa maneira, a descrição provê um método para reduzir o risco de mortalidade em um indivíduo humana com sintomas de descompensação cardíaca aguda. A relaxina ê administrada em uma quantidade eficaz para reduzir a descompensação cardiaca aguda no indivíduo ligando aos receptores de relaxina na vascuiatura do indivíduo, dessa maneira resultando em níveis reduzidos de BNP. Os níveis reduzidos de BNP podem ser fisicamente medidos a fim de prever o risco da mortalidade na .AHF e/ou insuficiência 1u vascular aguda do paciente. Geralmente, cs níveis reduzidos de BNP são devida ao estresse cardíaco em seguida à redução em resistência vascular. A redução em resistência vascular é par' sua vez devida a vasodilatação equilibrada que é o resultado de ligar' relaxina aos receptores de relaxina que são encontrados nas células do músculo liso da vascuiatura.

2Q A Relaxina provoca baixa ou nenhuma toxidade renal quando ela ê dada aos pacientes de AHF e/ou insuficiência vascular aguda, em comparação aos fármacos mais disponíveis. Mesmo num concentrações de soro mais afias, de cerca, de 76ng/ml, a relaxina é muito menos toxina do que as medicações atualmente disponíveis (por exemp/o, dturéiicos de /oop 25 tais como furosemida.. angiotensins convertendo inibidores de enzimas tais como captopril, bloqueadores- de receptores de angiotensína tais como candesarten e similares). Uma característica importante desta descrição ê que a relaxina preserva a função renal enquanto causa pouca a nenhuma toxidade renal durante o tratamento. Embora os fármacos existentes possam preser30 var alguma função renal, eles também aumentam a toxidade renal nos pacientes. Esta toxidade renal depois ainda deteriora a condição do coração. Em comparação, a relaxina realizará uma manutenção do estado firme da maioria dos pacientes devido à ausência de toxidade renal. Isto permite que a população de AHF instável e/ou insuficiência vascular aguda reverta para uma população de CHF mais estável ou realize uma condição estável ern que a probabilidade de exacerbar a insuficiência cardíaca è sigmfieativamenb te reduzida.

Çcrppgsiçdes e Formulações de Relaxina

Relaxina, agonístas de relaxina e/ou análogos de relaxina sáo formulados cume produtos farmacêuticos para serem usados nos métodos da descrição. Qualquer composição ou composto que pode estimular uma • resposta biológica associada com a ligação de relaxina biologicamente ou

.....:................ ..... c oçn; r......... ' vn farmaceuticamente ativa (por exemp/o, relaxina sintética, relaxina recombínante) ou um agoniste de relaxina (par exemp/o, análogo de relaxina ou modulado? do tipo relaxina) para receptores de relaxina podem ser usados como um produto farmacêutico na descrição. Detalhes gerais sobre técnicas 15 para formulação e administração estão bem descritos na literatura científica (ver Remington's Phamiaceubca/ Sciences, Maack Publishing Co. Easton Pa.). Formulações farmacêuticas contendo relaxina farmaceutícarnente ativa pedem ser preparadas da acordo com qualquer método conhecido na técnica para a preparação de produtos farmacêuticos. As formulações contendo 20 relaxina farmaceuticamente ativa ou agorãstas de relaxina usados nos méh> dos da descrição podem ser formuladas para administração em qualquer meio convencionalmente aceitável incluindo, mas não limitado a, intravenosa, subuutânea, intramuscular, sublingual, tópica, oralmente e através da inalação. Exemplos ilustrativos são mencionados abaixo. Em uma modalida25 de pretenda, a relaxina é administrada intravenosamente.

Quando us fàrmacos são distribuídos através de injeção intravenosa, as formulações contendo relaxina farmaceuficarnente ativa, ou um agonista de relaxina farmaceuiicamente eficaz, podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como suspensão aquosa injetável estéril ou 30 oleaginosa. Este suspensão pude ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles dispersantes apropriados ou agentes de umidificação e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A prepara çáo injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluents ou solvente aceitável parenteralmente nâo tóxico. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água a solução de Ringer, um cloreto de sódio isotónlco, Além disso, olees fixos estéreis podem convencicnalmente ser empregadas camo um solvente au meia de suspensão. Para esta finalidade qualquer óleo fixo suave pude ser empregada incluindo mono- ou díglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos gordurosos tais como ácidu oletoo, podem de maneira semelhante ser usados na preparação de injetáveis.

formulações farmacêuticas para administração oral podem ser formuladas usando veículos farmaceutícarnente aceitáveis, bem conhecidos na. técnica, em dosagerrs apropriadas para administração oral. Tais veículos permitem que as formulações farmacêuticas sejam formuladas em formas de dosagem unitária tais como comprimidas, pílulas, pó, cápsulas, liquidas,, pastilhas, géis, xaropes,, pastas fluidas, suspensões, efc., apropriadas para ingestão peto paciente. Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas através da combinação de compostos de relaxina com um excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, depois adicionando compostos adicionais apropriados, se desejado, para obter comprimidas ou pílulas. Excipientes sólidos apropriados são carboídrato ou agentes de enchimento de proteína que incluem, mas não são limitados a, açúcares, incluinda lactose, sacarose. manítol, ou sorbitol: amido da milho, trigo, arroz, batata, ou outras plantas; celulose tal como metil celulose, hidroxlpropiimeiil-cellulose, ou carboximetilcelulose da sódio; a gomas incluindo arábica e tragauanto; como também proteínas tais como gelatina e colãgeno. Se desejado, agentes desintegrantes ou suíubilizantes podem ser adicionados, tais como poliviaíl irrulido.ua reticulado, agar, ácidu aigínicu ou um sal du mesmo tal cama alginate de sódio. Preparações farmacêuticas da descrição que podem também ser usadas aralmente são, por exemplo, cápsulas de encaixe feitas de gelatina, corno também cápsulas moles, lacradas feitas de gelatina e um revestimento tal coma glicerol ou sorbitol. Cápsulas de encaixe podem conter relaxina misturada com um a54 gente de enchimento ou agiutinantes tais como lactase ou amidos, lubrificam tes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos de relaxina podem ser dissolvidos ou suspensos ern líquidos apropriados, tais como óleos gordurosos, parafina liquida, ou polietileno giicol líquido com ou sem estabilizadores.

Suspensões aquosas da descrição contem relaxina es? mistura com excipientes apropriados para a preparação de suspensões aquosas.. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tais como carboximefilceluíose de sódio, metilceluíose, hidroxipropilnetlloelulose, alginate de sódio, polivinilpirrolidona, gama de tragacanth e goma de acácia, e agentes de dispersão ou umídificantes tais como fosfatldeo de ocorrência natural (por axemp/o, hoitína), um produto de condensação de um ôxído de alquileno com ácido graxo (por axamp/u, estearato de poilexietíleno), um produto de condensação de óxldo de etíleno corn um álcool alifático de cadeia longa (por exe.mph, heptadecaetileno oxicetanol), urn produto de condensação de oxido de etileno com um derivado de éster parcial de um ácido graxa e um hexitol (por sxennpfo,muno-ule?ato de pofioxietileno sorbitol), c-u um produto de condensação de óxido de efileno com um éster parcial derivado de ácido graxo e um anidride de hexitol (por exemp/o, rnono-cleato de polioxietileno 20 sorbitano). A suspensão aquosa pode também conter um cu mais censorvantes tais como etila ou p-hídroxibenzoato de n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarosa, aspartame ou sacarina. As formulações podern ser ajustadas por osmolaridade.

2b Suspensões de óleo podem ser formuladas suspendendo relax!na em um óleo vegetei, ia! como ófeo da amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um oleo mineral tal como parafina líquida.

As suspensões de óleo podem conter agentes de espessamento, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool de estila. Agentes adoçantes podem 30 ser adicionados para prover preparação oral paiafável, Estas formulações podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispensáveis da descrição apropriados para a preparação de uma suspensão ãgucsa através da adição de âgua, podem ser formulados a partir de relaxina em admistura cem um agente dispersante, de suspensão e/ou umidificante, e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes apropriados são exemplificados por aqueles descrstos abaixo. Excipientes adicionais, por exemple, adoçantes, flavonzantes e corantes, podem também estar presentes.

As formulações farmacêuticas da descrição podem também estar na forma de emulsões de ôleo-ern -àgua. A fase oleosa pode ser um oleo vegetal, tal como óleo de oliva ou oleo de amendoim, um óleo mineral, tal cerno parafina liquida, au uma mistura destes. Agentes emuisificantes apropriadas incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma de acácia e goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como leciiina de soja, èsteres ou ésteres parciais derivadas de ácidas graxos e arrldrídes de hexitol, tais como mono-aleato de sarbáano. e produtos de condensação desses ésteres parciais com oxido de etileno, tais como mono uleato de sor bítano poliuxiefileno. A emulsão pode tembém conter adoçantes e agentes flavorízantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tãis corne gliceroi, sarbífal ou saaarose. Tais formulações podem também conter urn demulcents, um conservante, um fíavorizante ou um agente corante.

Administração e Regime de Dosagem de.Fpmmjleções de Relaxina

As formulações contendo relaxina farmaceulioamante ativa ou agonlsta de relaxina farmaoeuficamente eficaz usadas nus métodos da descrição podem ser administradas de qualquer maneira ccnvencionaimente aceitável incluindo, mas não limitada a, iatravenosa, subeutânea, intramuscular, sublingual, tópica, oralmente e através de inalação. A administração vai variar com as farmacocinéficos e outras propriedades dos fàrrnaoos e a condição de saúde dos pacientes. Diretrizes gerais são apresentadas abai xo.

Os métodos da descrição reduzem os eventos de descompensação cardíaca aguda em Indivíduos que sofrem de descompensação oardi aca aguda associada com AHF e/ou insuficiência vascular aguda, e/ou condições relacionadas, Além disso, cs métodos da descrição fratarn a descompensação cardíaca aguda ern indivíduos que sofrem de descompensação cardíaca aguda associada corn AHF, incluindo pacientes de AHF e/ou pact5 entes com insuficiência vascular aguda, A quantidade de relaxina sò cu em combinação com outro agente ou fârmaco (por axemp/o, diurétíco) que é adequado para realizar esta, é considerada a dose terapeutícamente eficaz, O esquema de dosagem e as quantidades eficazes para este uso, fs/o é, o regime de dosagem, dependerão de uma variedade de fatores, incluindo o estágio da doença ou condição, a gravidade da doença ou condição, a gravidade dos efeitos colaterais adversos, o estado geral da saúde do paciente, o estado físico do paciente, idade e similares. Ao calcular o regime de dosagem para um paciente, o modo de administração é também levado em consideração. O regime de dosagem deve também levar em consideração os 15 farmacocinéticos, tofo é, a taxa de absorção, bíodteponíbíHdade, metabolismo, depuração e similares. Com base nesses princípios, a relaxina pede ser usada para tratar descompensação cardíaca em indivíduos humanos incluindo pacientes de AHF' e/ou individuais, associados com sintomas de AHF e/ou individuais que sofrem de insuficiência vascular aguda,

A descrição provê relaxina e um diurétíco para administração φί simultânea, separada ou sequencial. A descrição também provê relaxina e um diurético para uso combinado em terapia. A descrição também provê a combinação de relaxina e um diurèfico para uso em terapia, A descrição também provê o uso de relaxina e um diurétíco na preparação de um medi25 camento para tratar eventos de descompensação cardíaca aguda. A descrição também provê o uso da relaxina na preparação de um medicamento para eventos de tratar descompensação cardíaca aguda, em que o medicamento ê preparada para administração com um diuretics.. A descrição também provê o uso de um diurètico na preparação de um medicamento para 30 tratar eventos de descompensação cardíaca aguda, em que o medicamento é preparado para administração com relaxina, A descrição também provê a relaxina e um diurétíco para uso em um método de tratar eventos de descompensação cardíaca aguda.

A descrição ainda provê relaxína para uso em urn método de tratar eventos de descompensação cardíaca aguda, em que a relaxína é preparada paro administração com um diurético. A descrição também provê um diurético para uso em um método de tratar eventos de descompensação cardíaca aguda, em que a relaxína é preparada for administração com relaxína A descrição também provê relaxína para uso em um método de tratar eventos de descompensação cardíaca .aguda, em que a relaxína é administrada com um diurético. A descrição também provê um diurético para uso s-m um método de tratar eventos de descompensação cardíaca aguda, em que relaxína é administrada com relaxína,

Ainda considera o uso de relaxína na preparação de um medicamento para tratar eventos de descompensação cardíaca aguda, ern que o paciente foi previamente (por exempto, poucas tioras antes, um ou mais dias antes, etoj tratado com um diurético. Em uma modalidade, o diurético està ainda ativo te v/vo ao paciente, A descrição também prove o uso de um diuíético na preparação de urn medicamento para tratar eventos de descompensação cardíaca aguda, em que o paciente foi anteriormente tratado som relaxína.

A moderna tecnologia permite aos clinicas determinarem o regime de dosagem de relaxína para cada paciente individual. Como um exemplo ilustrativo, as diretnzes providas abaixo, para a relaxína, podem ser usa das como onentação para determinar o regime de dosagem, teto é, o programa de doses a níveis de dosagem, de formulações contendo relaxína farmaceuticamente ativa administrada quando praticando os métodos da descrição. Como uma diretriz geral, espera-se que a dose diária de relaxína humana HL H2 e/ou H3 farmaceuticamente ativa (per exempfo, sintética, recombinants, análoga, agonists, efe.) seja tipicamente em uma quantidade em uma faixa de oerca de 1D a 1000 pg/kg do peso corporal do Indivíduo por dia.. Em uma modalidade, as dosagens de relaxína são 10, 30, 100 e 250 pg/kg/día. Em outra modalidade, essas dosagens resultam em concentração de soros da relaxína de cerca de 3, 10, 30 e 75ng/ml, respectivamente. Em uma modalidade preferida, reiaxina farmaceuticamente eficaz ou uma agonists da rnesma é administrada em cerca de 30 pg/kg/dia. Em outra modalidade preferida, reiaxina farmaceutioamente eficaz ou um agonista da mesma é administrada em cerca de 10 a cerca de 250 pg/kg/dia. Em outra modali5 dado, a administração de reiaxina é continuada como paras manter uma concentração de soro da reiaxina de cerca de 0,5 a cerca de 500 ng/ml mais preferivelmente da cerna de 0,5 a cerna da 300 ng/mi, e mais preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 75 ng/mk Mais preferivelmente, a administração de reiaxina é continuada quanto a manter a concentração de soro de relaxi• na <te 10 ng/mt «. maior. Reiaxina tem side mostrada como sendo to^ te eficaz a uma concentração de soro de 3-6 ng/ml (ver Figure 6, wtíe to/ra.k

Desssa maneira, os métodos da presente descrição incluem administrações que resultam nessas concentrações de soro da reiaxina. Essas concentrações de reiaxina podem melhorar ou reduzir eventos de descompensação 15 tais como dispnéia, hipertensão, pressão sanguínea alta, arritmía, fluxo de sangue renal reduzido, insuficiência renal e mortalidade. Além do mais, essas concentrações de reiaxina podem melhorar eu reduzir o desequilíbrio neure-hormonal sobrecarga de fluído, arritmia cardíaca, isquernía cardíaca, risca de mortalidade, estresse cardíaco, resistência vascular e similares. De20 pendendo do indivíduo, a administração de reiaxina ê mantida por um perío• do específio de tempo ou durante tanto quanto necessário para alcançar a estabilidade no indivíduo. Por exemplo, a duração do tratamento com relaxl·· na é preferivelmente mantida em uma faixa de cerca de 4 horas a cerca da 96 horas, mais preferivelmente 8 horas a cerca de 72 horas, dependendo do 25 paciente, e um ou mais tratamentos opcionais repetidos, como necessária.

Administrações única ou múltiplas de formulações de reiaxina podem ser administradas dependendo da dosagem e frequência como requerido e tolerado pelo paciente que sofre de descompensação cardíaca aguda, AHF e/ou condições relacionadas a AHF e/ou individuais sofrendo de 36 insuficiência vascular aguda. As formulações devem prover uma quantidade suficiente de reiaxina para eficazmente melhorar a condição, Uma formulação farmacêutica tipica para administração intravenosa da reiaxina vai de59 pender da terapia especifica. Per exemplo, a relaxina pode ser administrada para um paciente através de monoterapia (feto é, sem nenhuma outra medicação concomitante) ou em terapia de combinação com outra medicação tal como um diuretics ou outro fármaco. Em uma modalidade, a relaxina é ades ministrada para um paciente diariamente como monoterapia, Em outra modalidade, a relaxina é administrada para um paciente diariamente como terapia de combinação com outro fármaco. Notedamente, as dosagens e frequências de relaxina administrada a um paciente podem variar dependendo da idade, grau da doença, tolerância ao fármaco, e medicações e condições concomitantes.

Em algumas modalidades, a relaxina è provida como uma solução de 1 mg/mL (3,5 ml em frascos de vidro de 5 ml). Placebo, que é idêntico ao düuente para relaxina, é provido ern frascos idênticos. Relaxina ou placebo são administrados intravenosamente para o paciente em pequenos 15 volumes usando uma bomba de seringa em combinação com salino normal em uma configuração piggyback, Tubulação compatível e um obturador de 3 vias, que foram testados e qualificados para uso com relaxina, são usadas para administrar a formulação de relaxina. Doses são administradas em unia base de peso e ajustadas para cada paciente ajustando a proporção de fár20 maus de relaxina distribuído pela bomba de infusão. Em algumas modalidades, cada indivíduo é dosado por até 48 horas com fármaco de estudo.

Terapias Adjuntas para Tratar Pacientes de AHF Normotensos e Hipertensos

Existe uma grande variedade de fármacos anti-hipertensivos a25 provados incluindo vasodiíatadores, bloqueadores adrenérgícos, alfaagonistas que atuam centralmente, inibidores de enzima convertendo angiotensins (ADE), bloqueadores de receptores de angíotensína II (ARBs), bloqueadores de sanai de cálcio e múltiplos tipos de diurétícos (por exemplo, loop, escassez de potássio, tiazída e tipo fiazida). Em algumas modalida30 des, a presente descrição provê métodos de tratar dispnéia associada com insuficiência cardíaca aguda em pacientes normotensos e hipertensos compreendendo administração de relaxina em combinação com uma terapia ad junta tat camo um fármaoo anti-hipertensivo. Em alguns métodos, o fármaco anti-hipertensivo é selecionado de, mas não limitado aos seguintes inibidores do ACE, beta-bloqueadores e diurétícos.

inibidores de Enzimas que Convertem Angíotenslna (ACE) têm sido usados para o tratamento de hipertensão durante muitos anos. Inibidores de ACE: bloqueiam a formação de angiotensins II, um hormônio com efeitos adversos sobre o coração e a circulação em pacientes da CHF. Efeitos colaterais desses fármacos incluem tosse seca, pressão sanguínea baixa, função renal piorada e desequilíbrios de eleíròlrto, e algumas vezes, reações alérgicas. Exemplos de inibidores de ACE incluem captopril (CAPOTEN), enalapril (VASOTEC), lisinopril (ZESTRIL, PRINIV1L), benazepril (LOTENSIN). e ramipril (ALTACE). Para aqueles pacientes que não são capazes de tolerar inibidores de ACE, um grupo alternativo de fármacos, chamado bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs), pode ser usado. Esses fár15 macos atuam na mesa via hormonal como míbidores de ACE:. porém ao contrário bloqueiam êi ação de angiotensina II em seu sítio receptor diretarnente. Efeitos colaterais destes fármacos são similares àqueles associados com inibidores de ACE, embora a tosse seca seja menos comum. Exemplos desta classe de medicações incluem losadan (COZAAR), candesarian (ATA20 CANO), lelmisartan (MICARDIS), valsartan (DÍOVAN), e irbesartan (AVAPRO).

Beta-bloqueadores são fármacos que bloqueiam a ação de certos hormônios de estimulação, tais como epinefrína (adrenalina), norepinefrina, e outros hormônios similares que atuam sobre beta receptores da vários 25 tecidos do corpo. O efeito natural destes hormônios sobre os beta receptores do coração é uma contração mais forte do músculo do coração. Belablogueadores são agentes que bloqueiam a ação destes hormônios estimulantes sobre os receptoras de beta. Os efeitos estimulantes destes hormônios, embora inicia Imente úteis em manter a função do coração, parecem ter 30 efeitos nocivos sobre o músculo do coração no decorrer do tempo. Geralmente, se os pacientes de CHF recebem beta-bioqueadores eles lhes são dados em uma dose muito baixa primeiro, que é depois graduairnente ao rnefoada.- Efeitos colaterais incluem retenção de fluido., pressão sanguínea baixa, puiso baixo, e fadiga gorai e tonturas. Bcfa-bloqueudures também não devem ser usados em pessoas corn doenças das vias aéreas (por exempfo, asma, enfisema) ou taxas do coração em repouso muito baixas, Carvedilol (CCtREG) tem sido o fármaco mais minuciosamente estudado no estabeiecimento de insuficiência cardíaca congestive e permanece o único betabloqueado?' com aprovação do EGA para o tratamento de insuficiência cardíaca congestive. Entretanto, a pesquisa comparando carvadiioi diretamente corn outros beta-bloqeadores no tratamento de insuficiência cardíaca eongestiva está em andamento.. Metoprepol (TOPROL XL) de ação prolongada é também eficaz em pacientes com insuficiência cardiacs congestive. Digoxina (LANOXIMA) è naturalmente produzida pela planta de floração Foxglove e tem sido usada para o tratamento de pacientes de CHF durante urna década. A Digoxins estimula o musculo do coração para contrair mass vrgorosamente. Efeitos colaterais incluem náusea, vômito, distúrbios no ritmo cardíaco, disfunçào dos rins e anormalidades eletrôíilas. Em pacientes com deterioração renal significativa, a dose de digoxina necessita ser cuidadosamente ajustada e monitorada.

Diuréiicos são muitas vezes usados no tratamento de pacientes de CHF para prevenir ou aliviar os sintomas de retenção de fluido. Esses fármacos ajudam a manter o fluido não acumulado nos pulmões e em outros tecidos, promovendo o fluxo de fluído através dos rins, Embora eles sejam eficazes no alívio de sintomas tais como encurtamento da respiração e inchaço das pernas, eles não têm demonstrado impactar positivarnente a sobrevivência a longo prazo. Quando a hospitalização ê requerida, diuréticos são muitas vezes administrados inlravonosamente porque a capacidade para absorver diuréticos orais pode ser prejudicada. Efeitos colaterais de diuréticos incluem desidratação, anormalidades do eletrúlito. particuíarmente baixos níveis de potássio, distúrbios de audição, e pressão sanguínea baixa. E importante prevenir os níveis baixos da potássio prevendo suplementos para os pacientes, quando apropriado. Quaisquer desequilíbrios de eletrólíio podem tornar os pacientes susceptíveis a sérios distúrbios do ritmo cardíaco.

Exemplos de várias desses de díuréticos incluem fumsemida (I.ASIX), hidrocíorotiazida, bumetemida (BUMEX), torsemida (DEMADEX), e metolazons (ZAROXOLYN). Espironolactona (ALDACTONA) tem sido usada durante muitos anos corno um diuretics relatívameute fraco no tratamento e várias 5 doenças. Este fármaoo bloqueia ação do hormônio aldosterana. Aldosterone tem efeitos nocivas teóricos sobre o coração e a circulação em insuficiência cardíaca congestive. Sua liberação é estimulada, em parte, pela angiotensina II (supra;. Efeitos colaterais deste fànnaco incluem níveis de potássio elevados e, em homens, crescimento do tecido do peito (ginecomastia), Outro inibidor de aldosterone é eplerenona (INSPRA).

Agonistas de Relaxina

Em algumas modalidades, a presente descrição fornece métodos de tratamento da dispnéia associada à insuficiência cardíaca aguda ern pacientes normotensos ou hipertensos compreendendo a administração de 15 urn agonista de relaxina. Ern alguns métodos, o agonista de relaxina ativa urn ou mais receptores acopladas à proteina G relacionadas com relaxina (GPCR) selecionadas a partir, mas não se limitando a RXFP1, RXFP2. RXFP3, RXFP4, FSHR (LGR1), LHCGR (LGR2). TSHR (LGR3) , I..GR4, LGR5. Lgr6 LGR7 (RXFP1) e LGR8 (RXFP2), Em algumas modalidades, o 20 agonista de relaxina compreende a sequência de aminoácidos de Fórmula I de WO 2009/007848 de Campugen (aqui incorporados por referência para o ensino de sequências de agonista de relaxina).

Peptídeos de fórmula I são de preferência de 7 a 100 aminoáddos de cumprimento e compreendem a sequência de aminoácidos: XI - X225 X3-X4, X5, X6-XI-X8-X9-X10-XI 1 - xi2-XI3-Xl15 -X14 .X16-X17-X18-X19X20-X21 - Χ22~Χ.23-Χ24-Χ25Χ26-.Χ27-Χ28··Χ29·Χ30X31-X32-X33; em que XI está ausente, ou é G ou á um arninoácido de pequena ocorrência natural ou não natural Χ2 está ausente ou é Q ou é um arninoácido pelar natural ou não-naturaí; X3 está ausenta ou é K ou é um aminoácidos básico de ocor30 rência natural ou nãonatural; X4 está ausente, ou é G gu é um aminoãcidc de pequena ocorrência natural ou não natural; X5 está ausente ou é Q ou S, é um arninoácido pular de ocorrência não-natural; Xo está ausente ou é V, ou A ou P ou M ou um amlnoáoidos hidrofòbicos de ocorrência natural ου não natural: X7 está ausente, ou ê G, ou um amincácido de pequena ocor rência natural ou não-naturai: X8 está ausente ou é P ou L ou A ou um aminoàcido de ocorrência natural ou não natural; XG está ausente ou è P ou Q ou è um amínoacido de pequena ocorrência natural· ou não natural; XI0 é ausente ou é G ou é um aminoácido de pequena ocorrência natural· ou não natural; XI1 está ausente ou é A ou H ou E ou D ou é um aminoácido hidrofêbioo ou ácido de pequena ocorrência natural, ou não natural; X12 está ausente ou ê A ou P ou Q ou S ou R ou M ou è um aminoácido hidrofóbico ou • de pequena ocorrência natural· ou não natural; X13 está ausente ou é G ou ...... .... .. ......

V, ou è um aminoácido hidrofóbico de ocorrência natural, ou não natural; X14 esta ausente ou è R ou K ou Q ou P ou ê um aminoácido básico ou polar da ocorrência natural· ou não ríatural· XI5 está ausente ou é R ou Q ou S ou é um aminoácido básica ou pular da ocorrência natural, nu não natural;

XI6 está ausente ou ê A ou L ou H ou Q ou é um aminoácido hidrofóbico ou do pequena ocorrência natural, ou não natural; X17 está ausente ou ê Y ou hidrófobo ou è um aminoácido hidrofóbico ou aromático de ocorrência natural ou não-natural; XIS está ausente ou ê A ou um aminoácido hidrofóbicas ou de pequena ocorrência natural ou não-natural; XI9 está ausente ou ê A ou è um aminoácido de pequena ocorrência natural ou nâo-naloral: X20 está ausente ou é F ou ê um aminoácido hidrêfobo ou aromático de ocorrência natural ou nau-natural; X21 está ausente ou 8 ou é T ou é um aminoácido polar de ocorrência natural ou nàu-natural; X22 está ausente ou é V ou é um aminoácido hidrêfobo de ocorrência natural ou nãc-naturak X23 está ausen25 te, ou é G ou é um aminoácido hidrêfobo ou de pequena ocorrência natural ou não-natural ou substituído por uma amida; X24 está ausente ou é R ou é um aminoácido bássco de ocorrência natural ou não-natural; X25 está ausente ou è R ou è um aminoácido básica de ocorrência natural ou não-natural; X26 é A ou è um aminoácido hidrêfobo ou de pequena ocorrência natural cu não-natural; X27 é Y ou um aminoácido hidrõfobo ou aromático de ocorrência natural ou não-natural; X28 é A ou um aminoácido hidrêfobo ou de pequena ocorrência natural ou não-natural; X29 è A ou um aminoácido hidrôfo bo ou de pequena ocorrência natural ou não-natural· X30 é F ou um arninaácido hidrófobo de ocorrência natural ou não-naturaí; X31 é S ou T ou urn aminoácido polar de ocorrência natural ou não-naturak X32 è V ou um aminoácido hidrófobo de ocorrência natural ou não-natural; X33 está ausente, ou é

G ou um aminoácido hidrófobo ou de pequena ocorrência natural ou nâonatural ou substituído por uma amlda, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos (SEQ ID NE 4), Ern algumas modalidades preferidas, o agonista de relaxina compreende a sequência do peptideo P59C13V (ácido livre) GQKGQVGPPGAA VRRA Y AAFSV (SEQ ID N^í;:5), Em uma outra • modalidade preferida,, o agonists de relaxina compreende a sequência do peptideo P74C13V (ácido livre) GQKGQVGPPGAA VRRA ¥ AAFS VGRRA Y AAFS V (SEQ DD NO: 6). Outros derivados da proteína 8 do complemento C1Q fetor relacionado a necrose de tumor (CTRP8 ou C1O.T8), tais como o peptideo P59-G (ácido livre Gly) GQKGQVGPPGAACRRA Y AAFSVG (SEQ

ID NE7) também estão contemplados corno sendo adequados para uso nos métodos da presente descrição. A sequência de aminoácidas de C1QT8 5 apresentado como SEQ ID NE 8

MAAPALLLLALLLPVGAWPGLPRRPCVHCCRPAWPPGPYARV

SDRDLWRGDLWRGLP

RVRPTIDIFJLKGEKGEAGVRGRAGRSGKEGPPGARGLQGRRGQKGQVGP φ PGAACRRA YAAFS VGRRA

YAAFSVGRREGL.HSSDHFQAVPFDTELVNLDGAFDt.AAGRFLCTVPGV YFLSLNVHTWNYKETYLHIMLNRRPAAVLYAQPSERSVMQAQSLMLLLAAG DAVWVRMF QRDRDNAIYGEHGDLYÍTFSGHLVKP AAEL

A presente descrição também engloba homólogos desses poli·· peptideos, tais homólogos, podem ser, pelo menos, 50%_f pelo menus, 55%, pelo rnerios 6Q%, pelo menos, 65%, pelo menos 70%,. pelo menos 75%, pelo menos 30%, pelo menus 35%, pelo menos 86%, pelo menus 9056, pelo menos, 95% ou mais, digamos, 100% Idêntroa à sequência de aminoàcidos de 30 um agonists de relaxina exemplar (por exempla, SEQ ID NE 5 ou SEQ ID 3P : 6), cume pode ser determinado usando o software Blastp do Centro Nacional de Informação Biotacnológíoa (NCBl), utilizando parâmetros padrão, opcionaimente e de preferência Incluindo o seguinte: filtragem festa opção filtra sequências repetitivas ou de baixa complexidade a partir da consulta usando o programa Seg (proteína)), Matriz de pontuação é BLOSUM62 para proteínas, o tamanho da palavra è de 3. o valor de E è 10, os custos são um diferencial de 1 1,1 (inicialização e (inicialização e extensão). Opcionalmente, a de preferência, a identidade/homologia da sequência de ácido nucielco é determinada com o software BlastN do Centro Nacional de informações sobre Biotecnologia (NCBl). utilizando parâmetros padrão, que Incluem de preferência usar o programa de filtro OUST', e também, de preferência incluem ter um valor de E igual a 10, filtrar sequências de baixa complexidade e um tamanho de palavra de 1 1. Finalmente, a presente descrição também engloba fragmentos de polipeptídeos acima descritos e polipeptídeos tendo mutações, tais corrm delações, inserções ou substituições de um ou mais aminoácidos, seja naturalmenle ou artificialmente induzida, ou aleatoriamente ou de forma orientada.

Usas Médicos

A descrição proporciona usos médicos da relaxina anima definidos. Assim, por exemplo, a descrição fornece uma relaxina para uso no tratamento de dispnéia em um indivíduo humano. Em outra modalidade, a descrição fornece uma relaxina para uso no tratamento da insuficiência cardíaca aguda dsscompensada em um indivíduo humano, em que o indivíduo tem insuficiência cardíaca aguda descompensada e urna pressão sanguínea sistúlica de pelo menos 125 mm Hg, e onde o método compreende administrar a relaxina H2 ao indivíduo em uma quantidade eficaz, para reduzir o agravamento da insuficiência cardíaca no hospital. Em uma outra modalidade, a descrição fornece uma relaxina para uso no tratamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada em um indivíduo humano, em que o indivíduo tem insuficiência cardíaca aguda descompensada e fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos cerca de 20%, e na quai a método compreende administrar a relaxina H2 ao indivíduo em uma quantidade eficaz para reduzir pelo menos um sinal de insuficiência cardíaca aguda ou sintoma no indivíduo. A descrição também proporciona uma relaxina para usa no tra tamento da insuficiência cardíaca aguda descompensada um um indivíduo humano, em que o -indivíduo tem insuficiência cardíaca aguda descompensada, e onde o método compreende administrar a relaxina H2 para o indivíduo em uma quantidade eficaz para reduzir o uso de díurétícu durante uma internação.

A descrição também proporciona o uso de um relaxina na fabricação de um medicamento para o tratamento da dispnéia em um indivíduo humano. A descrição também proporciona o uso de uma relaxina na fabricação de um medicamento para tratar a insuficiência cardíaca aguda descom• pensada em um indíviduo humano, em que o indivíduo tem insuficiência cardíaca aguda descornpensada e uma pressão sanguínea sistúlica de pelo menos 125 mm Hg, A descrição também proporciona o uso de uma relaxina na fabricação de urn medicamento para tratar a insuficiência cardíaca aguda descompensada em um indivíduo humano, em que o indrvíduo tem insufl15 ciência cardíaca aguda desnompensada e fração de ejeção do venfriculo esquerdo de pelo menus cerca dc 20%,

Outras características da relaxina e os tratamentos associados a esses usos estão descritos acima.

A descrição também proporciona o uso de uma relaxina e um 20 fármaco anfí-hípertenslvo no fabrico de um medicamento para tratar as condiçoes discutidas acima. O fánmaco anti-hipertensívo pode ser selecionado como descrito acima, por exemplo, do grupo que consiste de vasodilatadores, bloqueadores adrenérgicos, alfa-agonistas de ação central, inibidores de enzima conversora de angiotensins, bloqueadores dos receptores da angio25 tensina II, bloqueadores dos canais de cálcio e diuréticos.

A descrição também proporciona uma relaxina e um fármaco antl-hípertensivo, como uma preparação combinada para uso separado ou sequencial simultâneo nu tratamento das condições discutidas acima, Da mesma forma, a descrição fornece uma relaxina e um fàrmaco anti30 hipertensão, por utilização combinada no tratamento das condições acima referidas.

A descrição também proporciona uma relaxina para uso em combinação com um fàrrnaco anfi-hipertensivo, no tratamento das condições acima referidas. Da mesma forma., a descrição forneoe um fármaco antihipertensivo para o uso, um combinação com uma relaxina. ao tratar das condições discutidas acima.

A descrição também proporciona uma relaxina para uso em um método para tratar as condições discutidas acima, em que a relaxina é administrada, ou esta preparada para a administração, com um fám^aco antihiperfensivo. Da mesma forma, a descrição fornece um fármaco antl· hípertensivo para uso em um método para tratar as condições discutidas acima, em que o fármaco anfi-hipertensivo ê administrado, ou está preparado para a administração, com uma relaxina. A relaxina e/ou fármaco antihlportensivo também podem ser usados desta maneira na fabricação de um medicamento.

A descrição também proporciona uma relaxina para uso ern um método para tratar as condições discutidas acima, onde o indivíduo já recebeu um fármaco anti-hiperterisiva nas 48 horas anteriores.. Da mesma forma, a descrição fornece um fármaco anti-hípertensivo para uso em um método para tratar as condições discutidas acima, onde o indivíduo jà recebeu um fármaco de relaxina nas 48 horas anteriores O fármaco de relaxina e/ou 20 antí-hipertensivo também podem ser usados desta maneira na fabricação de um medicamento. Por estas modalidades, os indivíduos podem ter recebido õ outro fármaco menos de 48 horas antes, por exemplo, nas 24 horas anteriores, nas 12 horas anteriores, ou nas últimas seis horas. Normalmenle, o fármaco anteriormente administrado ainda estará presente no corpo do indí25 vlduo e será detectável. A presença restante deste medicamento anteriormente administrada distingue estes indivíduos da população humana em geral.

Experimental

Os seguintes exemplos específicos servem para ilustrar a des30 criçâo e não devem ser interpretados como limitando o alcance das reivindicações.

Abreviaturas: ICA (insuficiência cardíaca aguda ou insuficiência cardíaca congestive descompensada), a ASC (área sob a curva), PNG (peptídeo natnurétiao cerebral), (PA) pressão arterial; BUN (nitrogênio ureico sanguíneo). ICC (insuficiência cardíaca congestive), IC (índice cardíaca), DC (débito cardíaco); DC (depuração da creatinina), PAD (pressão arterial blas5 tólica); dL (decilitres); TFGE (taxa de filtração glomerular estimada), h (hora), FC (frequência cardíaca); UTI (Unidade de Terapia Intensiva), IV (intravenosa); IVCD (atraso de condução intraventricular); kg (quilegrama); L (litro); HBAE (hemibloquelo anterior esquerdo), BRE (bloqueio do ramo esquerdo); PDFVE (pressão diastólica final do ventrículo esquerdo); FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo); meg ou (pg (microgramas); mEq (millequivalentes), Ml (ínfarto do rniocàrdio); mIU (unidades mili-intemacional); ml. (mililitro)·, NYHA (New York Heart Association); PAH (paraaminohipuratu). PAP (pressão arterial pulmonar), PCP (pressão capilar pulmonar era cunha); FD (farmacndlnârníca), RAP (pressão do átrio direito);

BRD (bloqueio de ramo direito), FSR (fluxo sanguíneo renal) ; rhRLx (reíaxina humana recombinants); Rt.x ou RLX. (relaxína), FR (frequência respiratória), PAS (pressão arterial sistólíca), Sl (índice de acidente vascular cerebral); MDORs (Modificação da Dieta em Doença Renal simplificada), SQ (subcutâneo); RVS (resistência vascular sistêmica), T (temperatura); VAS (escala visual analógica), FV (fibrilaçao ventricular); TV (taquicardia ventrícugfe lar) e AIG (agravamento da Insuficiência cardíaca), ^^da..da„.Relaxina..R.eognibinante Humana em Pacientes com Esclerose Sistêmica

Visão Gerai. Os ensaios clínicos com a relaxína também foram realizados em pacientes com esclerose sistêmica, 25? seres humanos que sofrem de escleross sistêmica, uma doença fibrótica grave, foram tratados com relaxína por infusão continua e por via subcufânea (SQ) por seis meses. Os resultados, que incluem informações de segurança abrangentes e de longo prazo, demonstraram que estes pacientes não experimentaram nenhum evento hipotensivo grave, como resultado da relaxína (figura 4), confirmando os achados ICC posteriores. Os ensaios de esclerose sistêmica mostraram que a administração de relaxina foi associado à diminuição estável da pressão arterial, sem episódios graves de hipertensão, e um aumento estatisticamente significativo na depuração de creatinine prevista (ver figura 5). Estes resultados suportam a hipótese de que a administração da relaxina foi assoaado à vasoddatação sistêmica e renal equilibrada,

Além disso, 570 seres humanos foram tratados com relaxina em 19 ensaios concluídos Estes indivíduos incluíam pacientes com fíbrorniaígía, mulheres submetidas à doação de óvulos, as mulheres grávidas a termo, em voluntaries saudáveis do sexo feminine e masculmo, adultos saudáveis submetidos a tratamento ortodôrrtico e portadores de esderose sistêmica.

Achados e Conc/í/sóes.. Gomo aqui descrito, a relaxina pode ser administrada com segurança em indivíduos com uma variedade de condiçôes subjacentes. Em vários desses estudas, os dados sugerem que a relaxina causa vasodilatação sistêmica e renal equilibrada.

Exemplo 2

Estudo da Relaxina .Recombinante Humana em Pacientes .ορφ.. Insuficiência Card Laca Aguda

V7são Gem/. Um estudo clinico muiticêntrieo, randomízado, dupio-cego, controlado por placebo, foi realizado para determinar a segurança e a eficácia da relaxina humana reccmbinante (rhRLX) em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva descompensada (IGC). Qs termos ICC descompensada e Insuficiência cardíaca aguda (ICA) são usados indistintamente neste documento. Os pacientes internados per ICA (definido como Incluindo todos os sintomas entra dtspnela em repouso ou com esforço mínimo, congestão pulmonar, como evidenciado pelo edema intersticial na radiografia do tórax, e um BNP ou pro-nt ENE elevado), e com uma taxa de filtração glomerular de 30-75 ml/min/1,73m2 e PAS > 125 mmHg no momen to da triagem foram elegiveis para a randomízaçãe dentro de 16 horas da apresentação aos cuidados ICA-padrão, além de 48 horas de infusão intravenosa de placebo ou relaxina (RLX, 10, 30, 100 ou .250 .mcgfkgZd), e foram acompanhados por até 180 dias. Um total de 234 pacientes foi incluído no estudo.

Critério de foc/usão, Homens e mulheres com 18 anos ou mais de idade que foram internados por ICA, corn pressão arterial elevada ou preservada u som insufídêncía renal foram elegíveis para inclusão no estudo. ICA foi definida pala presença de todas as seguintes oaraoteristioas na seleção: dispnéia em repousa ou corn esforço mínimo, congestão pulmonar na radiografia de tórax e níveis elevados de peptídeo natriurético [peptídeo na·· triurético cerebral (BNP) > 350 pg/mL ou NT-pro- BNP > 1400 pg/ml], A pressão arterial sistôlioa (PAS) tinha de ser > 125 mmHg no momento da triagem, Disfunção renal foi definida como uma taxa de fiítração glomerular estimada (TFGe) entre 30 a 75 mL/min/1.73 m2, calculada utilizando a equação da Modificaçãoda de Dieta em Doença Renal simplificada (MDDRs) (l.evey et al. Ann Intern Med, 130:.461-470, 1099). A randomízação era para ocorrer dentro de 18 horas da apresentação iniciai C-s pacientes tiveram que se qualificar após receberam pelo monos 40 mg da furosernida intravenosa (IV) (ou dose equivalente de diurétíco de afea alternativo),

Ordénos de axcfosão. Febre (temperatura acima do 38 ⁿ C); nafropsfia aguda induzida per contraste ou administração recente de contraste, tratamento IV em curso ou previsto com agentes inoirúpicos positivos, vasopressores, vasodilatadores (com exceção dos nitratos infundidos IV ca dose < 0,1 mg/kg/h, se PAS > 150 mmHg) ou suporte mecânico (bomba de balão infra-aórfico, entubaçào endotraqueal, ventilação mecânica ou qualquer outro dispositivo de assistência ventricular), doença pulmonar grave, estenose vaivar cardíaca significativa, transplante de órgãos anterior ou admissão para o transplante cardíaco: diagnóstico clínico de sindrome coronaríana aguda no prazo de 45 dias antes da triagem; cirurgia de grande porte no prazo da 30 dias da triagem; hernatócMo inferior a 25%: evento neurológico de porte no prazo de 45 dias antes da triagem, nível de troponína na triagem superior a 3 vezes o limite superior do normal: ICA causada por amtmias significativas, edema pulmonar rtao-cardíano ou doença hepãtica conhecida sígniflcaFárrrraco ern Esfurio, A Relaxina humana recombinant® (rhRíx) foi produzido com um processo patenteado como um precursor de cadeia simples, denominado Mini-prorrelaxina C. em uma linhagem recombinante E. coll. Corpúsculos de inclusão contendo o precursor foram liberados a partir de células pela homogeneização e recuperados por centrifugaçâo. Miniprorrelaxina C fui extraída de corpos de inclusão, reabertos com um tampão redox (a fim de construir as pontes dissulfelo), e parcialmente purificada por adsorção em silica e cromatografia de troca iônjoa. A sequência líder e o peptídeo de conexão da cadeia-B para a cadete A foram então removidas enzirnaticameote. A relaxina resultante foi purificada por cromatografia em três etapas sucessivas (troca iôníca e fase reversa). A formulação da produto fui realizada por ultra - e diafiltração. A rhRlx foi formulada como um acetato tamponade estéril em solução parenteral.

Procedimentos do estodo. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito antes de sua participação. Os pacientes que consentiram e cumpriram todos os requisitos de inclusão no estudo e nenhum dos critérios de exclusão do estuda foram randomizados para receber deforma duplo-oego, placebo ou relaxina intravenosa a 10. 30, 100 ou 250 meg/kg/d por 48 horas em adição à terapia padrão para ICA, a critério do investigador. O placebo utilizado no estudo foi a mesma solução que o diiuente usado para preparar a dose de 100 pgfkg/dia. A taxa de randomização foí 32:2:2.2. respectivamente. A Relaxina (Corthera, San Mateo, CA) to; fabricada com técnicas recombinantes e era idêntica au hormônio peptídeo de ocorrência natural. Por protocolo, a infusão do fármaco em estudo seria encerrada se a PAS do paciente foí reduzida para menos de 100 mmHg cu > 40 mmHg, em comparação aos valores basais em duas medições sucessivas de 15 minutos entre si. Os investigadores não foram proibidos de utilizar qualquer medicamento padrão vistos como necessários para tratar os pacientes incluídas no estudo, incluindo vasodilatadores adicionais. Após um período de washout de 4 horas durante o qual vasodilatadores de tempo intravenosos. agentes inotrôpicos puros inhavenosos e refeições foram negados, respostas clinicas, renais e named inâmícas às 48 horas de infusão do fármaco em estuda foram avaliados.

A dispnéia relatada pelo paciente foi avaliada utilizando tanto r z uma Escala Liked de 7 pontos padrão corno uma Escala Analógica Visual de 100 mrn (VAS) padrão. As avaliações forarrt realizadas no inicio do estudo (EVA somente), 6 h, 12 h, 24 h, 48 h apôs o início da terapia medicamentosa e nos dias 3, 4, 5 e 14. Os questionários foram aplicados na língua local, e os investigadores receberam treinamento na aplicação padronizada destas avaliações. Diariamente, avaliações em série de relatos médicos de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca furam realizadas, incluindo distensão venosa jugular, ronco peitoral, edema, ortopneia e dispnéia aos esforços. Agravamento da insuficiência cardíaca em hospital foi definida como uma avaliação determinada peto médico num base na piora dos sintomas ou sinais de insuficiência cardíaca e a necessidade de adiçâe ou instituição de medicações intraveaosas ou apoio mecânico para tratar a ÍCA. Informações de status vital e reintemação foram coletadas por telefone, no dia 30, Dia 60 e (somente no estado vital) Dia 160. Quando o último paciente inscrito che15 gou ao dia 60, foi feito contato telefônico com todos os pacientes que estavam entre os dias 60 e 180 dias de acompanhamento para completar c· estudo

Mofas do estudo. Como um estudo exploratório, de busca de doses, Pre-RELAX-ICA não teve uma meta primária préespecificada. Em 20 vez disso, foi avaliado o efeito global da relaxina intravenosa em sete meias principals de eficácia du tratamento. 1) O alivio da dispnéia, avaliado através de dois instrumentos complementares·, (a) Variação da dispnéia pela escala de Likert, e (b) Alteração da linha da base da Escala Analógica Visual. 2.) Agravamento da insuficiência cardíaca no hospital (WHF) ao dia 5. 3.) Insu25 ftoiéncia renal, avaliada por várias medidas, incluindo: (s) insuficiência renal, definida por um aumento > 25% na creatinina serica do início até o dia 5, e (b) disfunção renal persistente, tal como definido pelo aumento da creatintoa de 0,3 mg/dl. ou superior em ambos os dias 5 e 14 da randomização. 4.) Tempo inicial de permanência no hospital. 5.) Dias vivo e fora do hospital até 30 o dia 60. 6.) A morte por causas cardiovasculares ou reintemação por insuficiência cardíaca ou insuficiência renal até o dia 60. 7.) Mortalidade por causas card tovascu lares até o dia 180. Além disso, as avaliações em série de segurança foram realizadas, incluindo os sinais vitais, exame físico, eventos adversas e avaliação laboratorial clinica.

Métodos fetatosácos. Os dados são apresentados como médias cem desvios padrão a monos que especificado em contrário. Os dados em falta foram geralmente imputados por uma abordagem ultima observação realizada. O pior escore Likert ou VAS de dispnéia observado foi levado adiante a partir do momento da morte ou agravamento da insuficiência cardíaca. A área sob a curva representando a mudança na pontuação de EVA da linha de base até o Dia 5 foi calculada pela regra trapezoidal. Para os pacientes que morreram durante a hospitalização inicial, o tempo de permanência foi imputado corno α máximo observado mais um dia (33 dias). Cada grupo de relaxina foi comparado ao placebo, sem ajuste para comparações múltiplas, utílizando-se regressão logística para os resultados binários, e o teste de Wilcoxon para medições contínuas (com a extensão van Efieren para a análise da duração da estadia e es dias in vive fora do hospital no día 60), salvo indicação ern contrário.. Para controlar as variações regionais neste estudo reiatívamenfe pequeno, a região como uma covariável ou variável de estratificação foi prospectivamente pré-especificada na análise do efeito do tratamento. Reinternação e taxas de mortalidade até o dia 180 foram estimadas utilizando métodos Kaplan-Meier (limite de produto), e os grupos comparados usando o teste de Wald de efeito da tratamento a partir de modelos de regressão de Cox, onde o tempe-para-evento foi verificado no últi mo contato com o paciente para os pacientes sem o evento de interesse.

O tamanho da amostra deste estudo de tese 2 foi escolhido empíricamente, o estudo não foi prospectivarnente alimentado de significànota estatística de qualquer medida de resultado específico. Um p < 6,05 foi considerado estatisticamente significativo, enquanto que 6,05 < p < 0,26 foi considerado urna tendência sugestiva da efeito do fármaco. Os principais objeti vos do estudo foram identificar a dose da relaxina que estava associada com múltiplas tendências nas supracitadas metas de tratamento primário anima mencionado e não estavam associadas a. preocupações de segurança, para determinar quais parâmetros demonstraram sensibilidade de tratamento e documentar o tamanho do efeito para cálculos de probabilidade estatística posteriores, O dirigente de um Conselho de Monitoração e Segurança de Dados independente, realista, revisou os dados de segurança mensalmente durante a realização do estude..

Epp.y.lâÇ.flQ..de.Estydo

O estuda envolveu 234 pacientes em 54 locais em oito países (EUA, Bélgica, Itália. Polônia, Israel, Hungria, Romênia e Rússia) a partir de dezembro de 2007 a agosto de 2008 com o contato final do estudo,, em outubro de 2008. A população de análise de segurança consiste em 230 pacientes que receberam qualquer quantidade do fármaco em estudo. A população de análise de eficácia è composta da 229 pacientes que receberam o fármaco em estudo, excluindo urn paciente que violou várias critérios de elegibilidade principais. Os pacientes tinham 70,3 ± 10,5 anos e 56% do sexo masculino, com urna pressão arterial de triagem de 147 ± W mmHg e extensas comorbidades (Tabela 3-1). Não havia diferenças clinicamente a estatisticamente significativas nas caracteristicas entre os cinco grupos de tratamento, Os pacientes foram randomizados em uma média de 8,4 ± 5,4 horas da apresentação (mediana 6,6 floras (Q1-Q3: 4,0-13,4)] e foram tratados com o fármaco em estudo dentro de 1,0 ± 1,8 horas da randomizaçáo. Os pacientes do grupo placebo receberam uma infusão de duração média de 44 horas, enqr^nio os do grupo de relaxina 10, 30,100 e 250 mcg/kg/d receberam ama média da 39, 41, 41 e 42 horas do fármaco em estude, respectivamente. Gs pacientes receberam o tratamento padrão, além do fármaco do estudo com 18,0% do grupa placebo recebendo nitrogiicerina endovenasa durante as primeiras 24 horas, em comparação corn 10.0%, 9,5%, 13,5 e 4,1% nas grupos da relaxina 10. 30, 100 e 250 mcgfkg/d, respectivamente.

Respostas da d/spne/a. Os resultados são apresentados através da Escala Visual Analógica (VAS) e do índice de Likert. A pontuaçao VAS mede uma característica ou atitude que varia em ao longo de um continuum de valores. Por exempla, a quantidade de desconforto que urn paciente ICA sente varia através de um continuum de zero até uma quantidade extrema de desconforto e/ou dor, incluindo dispnéia, hipertensão, pressão alta, arnt mia e diminuição da fluxo sanguíneo renal Do ponto de vista do paciente, este espectro parece contínuo, que é capturado por VAS, Operacíonalmente, um VAS é geralmente uma linha horizontal, de 100 mm de comprimento, ancorada por melo de descrítores de palavra em cada ponta (por exemplo.

nenhum desconforto em uma extremidade e um grave desconforto na outra extremidade). Os pacientes marcam na linha o pondo que sentiam que representava a sua percepção do seu estado atual. A pontuação VAS é determinada pela medição, em milímetros, a partir da extremidade esquerda da linha ate o ponto que que o paciente marca (Wewers et a/, Research A? Zvun· sfeg and FfeaAh 13:227-236, 1990).

O Índice de Likert é um método de escala unidimensional conhecido na técnica, onde o conjunto de itens da escala são classificados em uma escala de resposta numérica Discorda Concordo (aqui, de 7 pontos). Cada paciente foi orientado a avaliar cada item na escala dc? resposta. A 15 pontuação final para os respundentes na escala é a sarna de suas avaliações de todos os itens.

Pacientes tratadas com Relaxina apresentaram melhora, da dispnéia rápida, significativa e sustentada em relação aos du grupe placebo. O grupo combinado tratado cum relaxina teve uma grande melhora na disp20 nela, oomparatívamenfe ao placebo a partir de 6 horas apôs o inicio da terapia. persistindo em todos os momentos avaliados. A melhor resposta ao tratamento foi observada ern pacientes que receberam relaxina na dose de 30 mcg/kg/d. Dispnéia moderada ou muito melhor na escala de Likert em todas as avaliações de 65, 12h e 24h ocorreu ern 23.0% das pacientes no grupo 25 placebo, em comparação a 40,5% no grupo da relaxina 30 mcg/kg/d (p - 0,044; Tabela 3 ~2). O SAV, da mesma forma, demonstrou uma tendência sustentada positive do efeito do medicamento no alívio da dispnéia, A área sob a curva (ASC) para a mudança da linha de base para o dia 5 na VAS da dispnéia fui 1679 ± 2556 milímetros ^x h no grupo do placebo em comparação 30 com 2567 ± 2.898 milímetros * h no grupo da relaxina 30 mcg/kg/d (p 0,11, Tabela 3-2), e essas mudanças observadas correspondem às médias de 14, 21, 22, 21 e 18 mm de melhoria ao longe dos 5 dias para os grupos placebo e reiaxina 10, 30, 100 e 250 e mcg/kg/d, respectiva mente. Resultados semelhantes são evidentes para a ASC de VAS até o Dia 14 (Tabela 3-2) cade as médias placebo foram de 4,622 ± 9,003 milímetro * hr era comparação corn 8214 k 8712 milímetros horas *, no grupo de reiaxina 30 mcg/kg/d (p

0,053) . Estas alterações correspondem às médias de 14. 10, 25, 25 e 21 mm durante os 14 dias, para os respectivos grupes,

Resutfacfos em curto praze. Houve tendências consistentes (p < 0,20) em favor da terapia com reiaxina comparada ao placebo em vánas avaiiações no hospital. Em particular, a dose de reiaxina de 30 meg/kg/d pa• rece ser mais eficaz corn tendências favoráveis nos gruoos que receberam

........ ’ ' ' ' e 100 mcgZkg/d, A resolução de distensão venose jugular, ronca peitoral e edema avaliados pelo médico foram melhorados no grupo da reiaxina 30 mcg.feg/d ern relação ao grupo placebo no dia 5 (Tabela 3-3) e no dia 14, associada corn a tendência para uma maior diminuição no peso corporal a 15 diminuição do uso de diuréticos em pacientes tratados com reiaxina. A incidência cumulativa de agravamento da insuficiência cardíaca no Dia 5 foi menor no grupo de reiaxina, comparativaments ao placebo (Tabela 3-2), e o tempo médio de permanência da Internação para o índice do hospítaçlzacão tenderam a ser 0.9-1.8 dias mais curtos nos grupa de reiaxina do que para 28 os grupes placebo (Tabela 3-2, p ~ 0,18 para o grupe de reiaxina 30 meg/kg/d versus placebo).

Resultados ..Pòs-aha

Os pacientes foram acompanhadas por uma média de 122 t 53 dias. Um total de 15 pacientes morreram no dia 80, e 20 pacientes na dia 25 180,12 por causas cardlovasculares, Quarenta e três pacientes foram hospitalizados novamente pelo Dia 60, 15. devido à insuficiência cardíaca e nenhum por Insuficiência renal Pacientes tratadas com Reiaxina demonstrou tendências de melhora nos resultados clínicos de longo prazo (Tabela 3-2), Nu dia 60, o número médio de dias de vida e fora do hospital foi de 44,2 ± 3(1 14,2 no grupo placebo, enquanto ela foi de aproximadamente 4 dias maior nos pacientes tratados com reiaxina (p ~ 0,16 para 30 mog/kg/d vs. grupo placebo), A estimativa Kaplan-Meier da incidência combinada de morte por causas cardiovasculares ou reinfemação por insuficiência cas'd laca ou insuficiência renal no dia 60 foi de 17,2% no grupe que recebeu placebo, mas muito menor nos pacientes tratados cem a relaxina, com estimados 87% de redução dos riscas no grupo de relaxina 30 meg/kg/d (p ~ 0,053 vs placebo). Resultados semelhantes foram evidentes quando a mortalidade por todas as causas foi incluído (Tabela 3-2). A estimativa de Kaplan-Meier de mortalidade cardiovascular do Dia 180 foi de 14,3% no grupo placebo, mas foi muito menor nos grupes de tratamento com relaxina (p ~ 0,046 para a relaxina 30 mcgZkg/d em relação ao placebo, pelo teste exato de Fisher, de densidades de incidência). A estimativa Kapian-Meier para todas as causas de mortalidade demonstrou tendências similares.

Metas de segurança. Eventos adversos e eventos adversos sérios foram distribuídos em grupos de estudo e representaram a história natural de pacientes hospitalizados corn ICA (Tabela 3-4). Não havia nenhum indivíduo ou padrão de efeitos adversos, sugerindo um efeito deletério do farm arte do estudo.

A Relaxina tem conhecida atividade vasc-dilatadora e, consequentemente, alterações na pressão arterial foram cusdadosamente monitoradas. Durante o período de infusão de 48 horas, o grupo do placebo teve uma redução de 12-20 mmHg da tinha de base na pressão arterial sistõlica (PAS) e os pacientes tratados com relaxina tiveram reduções semelhantes (figura 21). A diminuição média na pressão arterial de todos os pontos de tempos não diferiram entre qualquer um dos grupos de tratamento e no grupo placebo por medidas repetidas ANQVA (p-valores para a variação média da PAS comparando 10, 30, 160 e 250 meg/kg/dia oom placebo foram de 0,41, 6,16, Q,13 e 0,32, respectivamente), embora tenha havido uma tendência nos grupos 30 e 100 mog/kg/d com uma diminuição média de 3-4 mmHg em comparação com o placebo Houve 36 eventos adversos de hipertensão e/ou reduções de PAS, que cumprira?® as regras do protocolo de parada do fármaco especificado do estudo, dois dos quais foram eventos adversos graves (ambos no grupo de relaxina 250 meg/kg/d). Protocolo especificado pelo estudo de descontinuação da droga devido à redução da pressão arterial acorreu em 10,9% des pacientes em todos os grupos, sendo mais frequente nos grupos tratados com relaxina (20,0%, 9,5%, 7,9% e 16,3% com relaxina 10. 30, 100 e 250 mcg/kg/d. respectivamente) comparado com placebo (3,3%), sem aparente dose-resposta. A maioria das reduções da pressão arterial ocorreu durante as primeiras 6-12 horas de terapia. Em nenhum momento a PAS foi inferior a 80 mmHg. Apôs a descontinuação do fármaco do estado, a PAS estabilizou ou subiu na maioria desses pacientes sern tratamento (1 de 2 pacientes que receberam placebo, com reduções de PAS.. 18 dos 23 pacientes tratados com relaxina), No grupo placebo, urn paciente (1.6%) recebeu soro por hipotensão, enquanto que 5 pacientes dos quatro grupos de tratados com relaxina (3,0%) receberam soro intravenoso e um paciente assintomãtico também recebeu dobutamina rro grupo da relaxina 250 mcg/kg/d. Nenhum dos pacientes nos grupos de 10 ou 30 mcg/kg/d necessitou de tratamento da redução da pressão arterial.

Não houve diferença na incidência de insuficiência renal relatado como um evento adverso grave entre os grupos estudados (Tabela 3-4). No dia 14, significas mudanças na creatinina da linha de base foram de 0,08 ± 0,46, 0,07 ± 0,24, 0,13 ± 0,49, 0,08 T 0,39 e 0,10 ± 0,39 mg/dL (p-valor para cada grupo versus placebo > 0,97). A proporção de pacientes no dia 14 com um aumento de 0,3 mg/dL nu mala fui de 16,7%·, 19,4%, 26,3%, 24,2% e 37,2% (p “ 0,63 para 250 mcg/kg/d versus placebo). Insuficiência renal persistente (0,3 mg/dL nu maior aumento na creatinina em ambos cs dias 5 e 14), também tendeu a ser maior nos pacientes que recebem relaxina 250 mcg/kg/d (p ~ 0,19 vs placebo).

Tal coroo acontece com muitos vasodilatadores, houve? uma diminuição transitória e clinicamenfe insignificante no hematócrito em todos os grupos ativas do tratamento que oaooeram durante a administração do fàrmaca em estudo (mudança de linha da base no hematócrito médio de 48 horas: *0,42% no grupo placebo e 0,57%, 1,4-5%, 0,25%, 0,04% nos grupos de relaxina 10, 30, 100 e 250 mcg/kg/d. respectivamente, p ~ 0,019 vs placebo para relaxina 30 mcg/kg/d do grupo), resolvendo no dia 5. Não houve outras alterações laboratoriais clinicas de nota durante o estudo.

Tabela 3-1 Características da linha de base dn .<«WW>S?CSSSSWwSS?SwSS;ss<<s<<<ssssssss<s<sssss<<ss<s<<ss<<ssssssssssssssss<sss,ssssssss^,sssssssssssssss^s,ss,s^^^sss^sss^^<^sss......

Snjpa	Píaseixs	Relaxina (megõ^d}
10	30	100	256
h&mem de mfeduss
Aaáiiss ífe eíscãoa	61	40	42	37	49
Híxsxsny, %	65£	52.5	426	51.4	61.2
Idade, anos	ífe .4 (§.§}	72.201,0}	71.5 (0.2)	89,2 01 8}	76,7 (11 'T
Peso, kg	36,7 056}	86.2 086}	?6.9 (13.8}	84,5 (25.3)	30,2 (15.7)
Lsq>.samfe -:fe sxsraçâe, %	6T.2	62.5	WA	64,3	73,5
Hisferfen ífe hipertensão, %	82.0	8?.5	90.5	81,1	87,8
Histõnoo ífe Cfefesfex. %	4$),2	32.8	62.4	32..4	4{),8
Regursfeage» Mfeai, %	23/3	38.6	31,0	32.4	36.7
bsrfesção Atnal.'' palpitação. %	<t2.C	08.0	42.9	56,5	38.8
Fração <fe EjeçíW <40%. %	44.2	48.4	83.6	68.0	85.6
ífespríafizarfo por íCA em
Abc anterior, %	29.5	32.5	( ϊ	43,2	30.6
Gfesse N¥HA,%
í	3,3	0,8	α,.ϋ	0.8	4/1
sgfe íí	26,2	35,0	14,3	21.6	16.2
0	37.?	42,0	43.5	35,1	44.9
IV	fe.y	12.5	33,3	37,8	38.6
NTpícBNP
>200QP9*frL.%	75,4	70.0	33.3	76.3	71,4
Tmponina ton ngCml. e
<3 x Ut.N, %	23,3	18,4	10,3	13.9	16,7
SEP ís.íí fegera, mnwkj	147.5	145,4	1.50.3	146.6	145,6
	(20.3}	(16.0)	(19.5)	(13.7)	pG/S}
eGFR	53,9 (16.3)	66.5 (16.8)	50.6 {'14.1)	53.4 {32.0}	53,4 (15.2}
Creatinine séries, mq/dL	1,4(0,51	jilllllsf.....	1,3(0.4)	I IlBllf',	U (0,5?
8UN, sng/dt.	28.3(12,4)	25,2(11.7)	2.86 (16.?)	25.7 (107)	26,7 (10,8)
Sodso. merfe.	140,7 (3,4}	13S.S (3.2)	U{),4 (4,6)	140.8(4.1}	139,8 (4.9}
Tempo da a^sreeentação afe	S.GíS.Ç	7.5(46)	7.6(4,0)	8,6(5,51	8.4 (5.T)
A nsrskxriixaçéc·. hr (medlars»]		F-.oi	ίδ.1Ι	F.S}	[6.6]
Tempe da mndomixaçào afe	1.0(1.1)	0.011,2}	OM>	O,?' (0.4)	1.6(3.6}
Administreçâo <fe íãnTiao». hr
Medicações 1 mès. antes
ua apreseniaçõ», 'A
iBítefer ífe ACS es,í ARd	75.4	55.0	73.8	75,7	69,4
Seta-bsoQueedor	60.7	07.5	69,0	58.5	68,3
siàbidcs’ ífe Aldí.-ftte:Xs'.a	27.9	27.5	28,8	28,7	38,8

fesálOíá éfeifessís wife fefeflfe fttóf Φ4 feáiferfe w çewfefe. fehsfe WffiÀ (few Wdt

Hean Acc-ociaPfen) quasxfe etn oindlçlfe «fevd; íA)F8. ;X<r ííMDRD, .mlÀaàVl.73í»\ LLN, fenife 'i-uperi®r do wmak labels 3-2 bfeito ds Relaxina em Matas deTratemento Pnmàno

	Pteo&teí	Relaxina imogAgtd}
10	30	100	250
Número Ue 1'sdi vidríps
Análise de efteâcia	61	40	42	37	40
Resuitedos de curte prazo:
% disnes modefodamenW mar-	23.0%	27.5%	40.5%	rdl3_;S%s_s rs	22,4%
cadarnenie
meibor a S.12 e 24 hr$ (lireri)		p:::6..54	p:::G'.O44	P-:O,SS	p«0,8S
Alteração os ASC Dispnea	IRrV ±	2506 .*·.	235? t	24861·	2155 ±
Da linha de base ao Dia 5	2556	29{fô	28te)	2855	2338
(VAS: mm*hó		p-0.15	p--0.1l	p^::0.16	p=0,31
Alteração na ASC Dispnea	4621 t	S.W x	0214*	8227 .t	5858 i
Da únha de base ao Dia 14	8003	100?«	8712	870?	?028
(VAS: mm*br]		p==0.37	»»0.053	p-8.864	p-0.18
Agravamento IC até	21.3%	20,0%	11.0%	13,5%	10,2%
0 £W:$W*		p“0,?5	p-0,28	p-0.40	p-0.15
Permanência no huspitei	dll;	10,9 * S3	10.25 6.1	11,1 ±6.5	10,8 ±6,8
	.t.7.3
<;dtas)_:		pW,36	p-^:0.13	p^;s0,?5	p~í)_;20
Pesultedos do Dia 50
Dias vivo fora dc-hrx;pitei	44.2 ♦.	47,0 ± 13,0	47.3 ±10,1	48 ± 10.1	47,6 ± 12.0
	14.3
		p~G,40	ρ~0.16	p-0,40	p-0,048
Modo cateiovaíteulat <;u		10.1% [0.65	2.S% Í.0J3	8.4% 10.46	3,2% [0,32
		(O.V-t?7)}	(0,02-1.03)]	(0.13-1,56)]	(0.06-1.17)]
Rehôsprtaiutação ÍKM%.' !HR			p=0.053	p-^:8,23	p:-G.O85
(WíCl>f
Tíxtes as rauícsa de morte oo	1S.o%	U6% &S3	?M		3.310 [0,41
Rehnspitsíixaçào -;Kbí%:		(0.7.2-1,31):	16.35(0.10-	[1),55(0.13-	(0,13-1.28)}
			wn	tw
[HN (85% Cl}[; f
		p-s).3P	p-A\.1 S	p^0_;32	p:-0,1 2
Rewitados Dia 180
Modí; «ardsovssáxásr	14,3%	.3.5%		O%	5.2(5
(KÓWBR WB		fO.WúOO-'	10,00	10.23	[0.56
			(6,00-	(o.in	(8,153--
ciiir. ϊ		1Ν9ΪΙ	0.W		2.4?):
		p~0,1ís	&^::0,04-S	»0,17	p-0.53
I odas as causes de morte {KM%:	1S.6U	AO	<<,?%	stW	10,7%
		[0.34	10,34 ÍO_. 14-	10,41	[0,08
		(0.0?-132}	2.03\|	(0..08-1,61]	(0,26-2,47}
		p-0,'te	p-0,36	p:-0.38	p:0.70

Resultados expressos oomo medias ± SD: ’Pa-s teste da Wsiccxon de tempo da agravamente de IC ate o Dis 5; mdivteoos sem agravamento de IC forarn apontados ut-i vater de 6 dies; *”, pete teste de Fisher’s oornpamnda densidades de incidência; Análise f realizada em população de segurança que incluí um paciento adic«onal (n~38) no grnpo de WO mcg/kg/d Re-hospitelizaçáo inclui nusp-íatemçâc por insafictencia cardiacs ou insuhctencio renal; KM, Kap-an-Merer estimativas de taxa de avento ern periodo de tempo especificado, HR, taxa de risco.

Tebela 3-3 Melhora nos sinais do insuflteênuia cardíaca

	Placebo	Belews (megAjydí
	X	rx	250
Numero de jnrfividoos w
População de elfcskáa	m	40	42	37	43
% de h'idiedu'os rss Die 5 com:
Sem edema	47.S	55,0	54.3 1	51.4 '	SI.2 t
Sem meco	S7_:2	í?S,U	?sp	70,3	71.4
JVP <8 cm	S?,2	72.5	7Ô.S	73.0	?6.8 ·*
Dose ce diurético IV total medio	vzo	IO	100	X ·:·	140
da fandemlxaçâ» ee Oia 5	{StKWs	(4<5Zte)	iBOSÒj	P05ÍÜ-D.;	(S3-340;

png, madísno (Q1-Q3);

IÉ0feírtÍÍdiO................................................................................................7 ................ ............ ....................................

t pO.OOl: * 0. dO1<p<).G5: * 0,05<p<O_;2O para leste de Wilcoxon da mudança na pontuação a partir da linha de base (para sinais), extensão van Eíteren do testa Wilcoxon (para dose diurètica), ou ANQVA (para peso corporal), JVP, pressão venosa jugular.

Tabela 3-4 Ereatos adteems ««Jeeioaados

Grupo	Pfecebo	10	;: êstenrte, irtegéigAq
30		3S0
Námoiv de indivíduos em grupos De segurança	m	40	43	38	49
Eventos adversos graves lEAGa} At* o Dia 30 Pacientes oom gtsakjaer EAGs aX? q	10		%B ........		S
Ora 30. n (%j	(ift, 4%}	(17.8%)			(IS. 3%)
Número toiaí sfe EAOs	13	8	13	3	11
lastedencia cardiacs. n {%)	5 (3.2%i	ÈOW	1 %.4%)	0	WÓ
fibntaçâo Ventricular. n i%)	0	1 p:.5%)	_:<s	o:	0
Dar ou peite não caidiaca, > (%)	0	3 (5.0%)	0	É	i_:íOB
Hipotensão. n i%)	n	0	0	D	2(4>1 %)
insiuílcinr;·?.:;! rsKpsísdona grave, n (%)	C	0	o	iOí	0
Pneunstxste. rs oA)	1WW	0		8	é
Bronquiie. n (%)	4.	0	MA4%;	0	1 BOj
Infecção dc traia urinário, n i%)	0	0	i%e	Ç	1 (2.0%)
AddtviíV cerebrovascular, n (%)	1 f 1JB	0	2 (4.8%)	<1	0
tesutetenda runai, π (%s	11 W>	'?	1 (2.4%)	0	0
Retenção uàsíáda. o (%}	0	b	O	2 (5.3%)	0
Evenkss adversos íííò <s dia 30 Psísísntes cam guaíguer evento	45	32	33	24	25
Advmo até o dia 30, π (%)	{?3.3%3	(30,11}%)	íSB,5%i	(53,2%)	(5Í .O):
Pacientes. com üuaiqoar CA ô« Dia	S	4	8	2	3
íS W Çfe 30, ri (%)	BW	MOW	oow	(3.3%)	(0)1%)
ineufideacfeí renal Pacientes com aumenta >25% ern	s	4	0	i%	Í3
Crvssilsííí-ia SQ 0:3 5	fWõW	(10.03%	(22,0%)	129.7%) ‘	(25.533)
Pacientes a>tn sunsenfe >0.3 mgídl	11	3(7,0%)	7	V	10
em íseaiiaina na Dia 5	(13.3%)		(IWb	(38.m%	(22J%)
Pacientes (» aumento >0,3 rngAil em aeaíininu no iAa 5	lis	3	3	4	?
e Dia 14		(7.8%)		(10.8%)	(152%) +

·, PO.US; v p<0.20

Descobertos.. Como mostrado nas figuras 6-11 da análise intercalar e figuras 12 e 13 da análise final o tratamento com relaxína resultou em melhorias mensuráveis na dispnéia. Embora todos os pacientes receberam beneficio do tratamento com relaxína, os pacientes com NT-pro-BNP 5 superiores a 2000, os pacientes com pressas arterial sistòlica malar do que a média, e pacientes com depuração de creatinine menor do que a mediana, receberam o maior benefício (figuras 7 -11), Surpreendentemente, uma dose baixa de 30 ug/kg/dia de relaxína, proveu o alívio mais rápido e acentua83 do de dispnéia medido usando uma pontuação de 7 pontos tipo Likert (figura 12), Em todos os grupos tratados com a relaxina, as tendências em medições VAS {figura 13} de dispnéia também inesperadamente indicaram que o efeito benéfico do tratamento com relaxina foi persistente (por exemplo, até o dia 14), Ambos as instrumentos (VAS e IJkert) são medidas aceitas de dispnéia em pacientes oom insuficiência cardiacs, apesar de a escala categórica (Likert) parece ser mais sensível a alterações precoces, enquanto que a escala ordinal (VAS) parece ser mais sensível a alterações de última hora.

Gs efeitos benéficos da relaxina incluíram uma redução de eventos agudas de descompensação cardíaca, incluindo não apenas a dispnéia, mas o peso extra do corpo devido á retenção de liquides, tempo de permanência hospitalar, a probabilidade de admissão hospitalar novamente, a necessidade de diufelicos de alça, necessidade de nitroglicerina íntravenosa (IV), s urna incidência de piora da insuficiência cardíaca (figuras 14-19). Espeoificamente urna diminuição na incidência de agravamento da insuficiência cardíaca, em comparação cam o placebo foi encontrado como sendo ciinicamente relevante, enquanto menor tempo de internação e menor incidência de re-hospitalizaçâo promete um impacto positivo na economia farmacêutica. Além disso, não houve nenhum efeito adverso aparente sobre a função renal, e não houve problemas de segurança ou a toferabílldade. Notáveis em suas faltas foram as elevações indesejáveis de taxa cardíaca e híputensau sintomática em doentes tratados com relaxina (ver figuras 20 e 21), que um com habilidade na técnica pode ter esperado de um agente cronotrópioo ou um vasodilatador indiscriminado.

Conclusão

Este é o primeira estudo prospective para examinar os efeitos da relaxina IV em pacientes com insuficiência cardíaca aguda (IC-A), que se apresenta com a pressão arterial sistõlica superior a 125 mmHg e insuficiência renal ligeira a moderada. O tratamento com relaxina foi associado c-om melhora significativa na dispnéia que foi substancial em magnitude, rápido no início (até 6 horas), e sustentada a 14 dias, O tratamento com relaxina foi associado com a tendência para a melhoria de outras importantes meias clínicas, incluindo sinais de insuficiência cardíaca, agravamento no hospital da insuficiência cardíaca, duração da estadia, morte cardio vascular ou raire ternação em 60 dias, e a mortalidade cardiovascular de 180 dias. Estes efeitos foram mais acentuadas no grupo da relaxina 30 mcg/kg/d, apesar das tendências semelhantes, mas menores foram observadas com doses de relaxina de 10 e 100 mog/kg/d. Não houve sinais preocupantes em matéria de segurança para a relaxina em portadores de ICA identificados neste estudo.

Varias modificações e variações da presente descrição estarão aparentes para aqueles hábeis na técnica, sem se afastar da âmbito de aplicação e o espírito da descrição Embora a descrição tenha sida feita ern conexão com determinadas modalidades preferidas, deve-se entender que as reivindicações não devem ser indevidamente limitadas a tais modalidades especificas. De fato, vár ias modificações das arada lidadas descritas para a realização da descrição, que são entendidas por aqueles hábeis na técnica se destinam a estar no âmbito das reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de tratar dispnéia em um indivíduo humano hipertenso ou normotenso.

2. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a Relaxina H2 é administrada durante, pelo menos, 24 horas ou pelo menos 48 horas.

3. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a Relaxina H2 é administrada em uma proporção de infusão intravenosa na faixa de cerca de 10 pg/kg/dia a cerca de 960 pg/kg/dia, cerca de 10 pg/kg/dia a cerca de 250 pg/kg/dia, ou cerca de 30 pg/kg/dia a cerca de 100 pg/kg/dia.

4. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a redução em dispnéia é estatisticamente significativa em seis horas, doze horas ou vinte e quatro horas após o início do tratamento, em comparação ao tratamento sem Relaxina H2.

5. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a redução em dispnéia demora pelo menos, cerca de duas vezes a duração do tratamento, pelo menos cerca de quatro vezes a duração do tratamento ou pelo menos cerca de sete vezes a duração do tratamento.

6. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o indivíduo está renalmente comprometido.

7. Relaxina H2 farmaceuticamente ativo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente reduzir o risco de morte ou re-hospitalização do indivíduo dentro de 60 dias, em comparação ao tratamento de insuficiência cardíaca descompensada aguda, sem Relaxina H2.

8. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda a redução de

60 dias do risco de morte ou re-hospitalização devido à insuficiência cardíaca ou insuficiência renal doindivíduo, em comparação ao tratamento de insuficiência cardíaca descompensada aguda, sem Relaxina H2.

9. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda a redução do tempo de hospitalização por, pelo menos, um dia, em comparação ao tratamento de insuficiência cardíaca descompensada aguda sem relaxina H2, em que o indivíduo tem dispnéia que requer hospitalização.

10. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda reduzir o risco de morte cardiovascular do indivíduo dentro de 180 dias, em comparação ao tratamento de insuficiência cardíaca descompensada aguda sem relaxina H2.

11. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda reduzir em 180 dias o risco de mortalidade de toda causa do indivíduo, em comparação ao tratamento de insuficiência cardíaca descompensada aguda sem relaxina H2.

12. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de tratar insuficiência cardíaca descompensada aguda, compreendendo administrar uma relaxina H2 farmaceuticamente ativa a um indivíduo humano com uma fração de ejeção ventricular esquerda de, pelo menos, cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 40%, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para reduzir a dispnéia.

13. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de ser para uso em um método de tratar insuficiência cardíaca descompensada aguda em um indivíduo com insuficiência cardíaca descompensada aguda e uma pressão arterial sistólica de, pelo menos, 125 mm Hg, ou um indivíduo com insuficiência cardíaca descompensada aguda e uma fração de ejeção ventricular esquerda de, pelo menos, cerca de 20% ou pelo menos cerca de 40%, compreendendo administrar uma relaxina H2 farmacêutica- í $ s mente ativa em uma quantidade eficaz para reduzir a piora em hospital de insuficiência cardíaca descompensada aguda no indivíduo, ou em reduzir, pelo menos, um sinal ou sintoma de insuficiência cardíaca aguda.

14. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a deterioração no hospital da insuficiência cardíaca descompensada aguda compreende uma ou mais das dispneias piorando, uma necessidade de terapia intravenosa adicional para tratar insuficiência cardíaca, uma necessidade de suporte de respiração mecânico, e uma necessidade de suporte mecânico para pressão arterial.

15. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o sinal ou sintoma compreende um ou mais do grupo consistindo em dispnéia em repouso, ortopneia, dispnéia em esforço, edema, estertores, congestão pulmonar, pulso ou distensão venosa da jugular, edema associado ao ganho de peso, pressão de cunha capilar pulmonar, pressão de final diastólico ventricular esquerdo, resistência vascular sistêmica alta, débito cardíaco baixo, fração de ejeção ventricular esquerda, uma necessidade de terapia diurética intravenosa, uma necessidade de terapia vasodilatadora intravenosa adicional e uma incidência de piora da insuficiência cardíaca em hospital.

16. Uso de uma relaxina H2 farmaceuticamente ativa, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar dispnéia associada com insuficiência cardíaca aguda compreendendo administrar uma relaxina H2 farmaceuticamente ativa para um indivíduo humano hipertenso ou normotenso, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para reduzir dispnéia.

17. Relaxina H2 farmaceuticamente ativa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de ser para uso como um ingrediente ativo em formulações farmacêuticas úteis no tratamento de dispnéia em um indivíduo humano hipertenso ou normotenso.

18. Combinação para uso em terapia, caracterizada pelo fato de que compreende relaxina H2 farmaceuticamente ativa e um fármaco antihipertensivo.

19. Formulação farmacêutica para uso no tratamento de dispnéia em um indivíduo humano hipertenso ou normotenso, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de relaxina H2 em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis.

5 20. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.