BRPI0913231A2 - combinação farmacêutica - Google Patents

Abstract

"combinação farmacêutica, seu uso, e kit farmacêutico compreendendo a mesma". a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica que pode ser útil para o tratamento de doenças que envolvam proliferação celular, que envolvam migração ou apoptose de células de mieloma, que envolvam angiogênese ou que envolvam fibrose. a invenção também referese a um método para o tratamento das ditas doenças, compreendendo a administração simultânea, separada ou sequencial de quantidades eficazes de compostos ativos específicos e/ou cotratamento com terapia de radiação, em uma razão que confira um efeito aditivo e sinérgico, e ao uso combinado desses compostos específicos e/ou radioterapia para a fabricação de preparações de combinação farmacêutica correspondentes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ’’COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA*.

A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica que podo ser útil para o tratamento da doenças que envolvam proliferação celular, que envolvam migração ou apoptose de células de rníeloma, que envolvam anglogênese ou que envolvam fibrose. A invenção também referese a um método para o tratamento das ditas doenças, compreendendo a administração simultânea, separada ou sequencial de quantidades eficazes de compostos ativos específicos e/eu coiratamento corn terapia de radiação, em uma razão que confira um efeito aditivo e sinérgico, e ao uso combinada desses compostos específicos e/ou radioterapia para a fabricação de preparações de combinação farmacêutica correspondentes.

A presente invenção refere-se, mais espenifioamente, a uma combinação farmacêutica compreendendo o composto 3-Z~[1-(4-(N-( (4-metilpiperazin-1-il)metiicarbonil)N-metil-amino)anilina)“1-fenil-metilenoTSmetoxinafbonil'2-indoiinona (composto A) ou seu saí farmaceuticamente aceitávei e o composto ácido N-[4~[2-(2-aminu~4,7-di-hidro-4-oxo-1H~ pirrolo(2..3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoilj-l..-glutâmíco (composto B) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com radioterapia.

Antecedentes da Invenção

O composto 3-Z-[1 “(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -ii)-metilcarbonil)N-metíl~amino)-aniíina)-l-feníl-nietiteno]^-metoxíoarboníl~2-indoíinona (composto A) é um composto inovatívo com valiosas propriedades farmacológicas, particularmente para o tratamento de doenças oncelógicas, doenças imunológicas ou estados patológicos que envolvam um componente imunolúgico ou doenças fibrúticas.

A estrutura química desse composto é representada abaixo couro Fórmula A.

Fórmula A

A fornos básica desse composto é descrita no WO 01/27081, a forma de sal monoetenossulfonato é descrita no WO 2004/013099, e várias formas de sais adicionais são apresentadas no WO 2007/141203. O uso 5 dessa molécula para o tratamento de doenças ímunológicas ou estados patológicos que envolvam um componente imunològico ê descrito no WO 2004/017948, o uso para o tratamento de doenças uncológicas é descrito na WO 2004/096224, e o uso para o tratamento de doenças fibròticas é descrito no WO 2006/067165..

A formula de sal monoatanossulfonato desse composto apresente propriedades que tornam esse saí particularmente adequado para desenvolvimento como medicamente. A estrutura química do monoetanossulfonato de composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil--piperr^zin-1-ií)-metilcarèonil)-N-metilamino)-anilino> 1 -fenií-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona é represetna15 da abaixo como Fórmula Al.

Fórmula A1

Estudos pré-clmleos demonstraram que esse composto è um inibidor altamente potente e biodispomvel por via oral de receptores do fator de crescimento endutelial vascular (VEGFRs), receptores de fator de crescimento derivado de plaquetas (POGFRs) e receptores de fator de cresoi5 mento de ãbroblastos (FGFRs), que suprime o crescimento tumoral mediante mecanismos inibidores da neovascularização tumoral. Também se demonstrou que esse composto inibe a sinalização em células a pericitos endoteliais e de músculo liso e reduz a densidade de vasos tumorais.

Além disso, esse composto demonstra eficácia anlitumoral in vivo em todos 10 os modelos testados até agora a doses bem toleradas, A tabela a seguir mostra os resultados dos testes de eficácia antilurnaraf in vivo em modelos de xenoenxerto e em um modelo de tumor de rato síngènico.

Câncer	Modelo	Eficácia
Colorretel	HT-29 tumores grandes HT-29	T/C de 16% a 160 mg/kg/d redução do volume tumoral
Glioblastoma	GS-9L de rato singênico	T/C de 32% a 50 mg/kg/d
Cabeça e pescoço	FaDu	170 de 11% a 100 mg/kg/d
Pulmão (de células não pequenas)	NCI-H460 Calu-6	T/C de 54% a 25 mg/kg/g T/C da 24% a 50 mg/kg/d
Ovariano	SKOV3	T/C de 19% a 50 mg/kg/d
Próstata (hormônio dependente)	PAC-120	T/C de 34% a 100 mg/kg/d
Renal	Gaki-1	T/C de 13% a 100 mg/kg/d
Pâncreas (murldeo transgêniuo)	Rip-Tag	interferência com a formação do tumor

Esse composto é, portanto, adequado para o tratamento de doenças em que esteja envolvida a angiogênese ou a proliferação de células.

O composto ácido N-l4-{2-(2~ammo-4_;7-di-hidro-4-oxo-1Hpirrola^.O-dlpirimidin-E-ihetiljbenzoilj-L-glutamico (composto B) è um antifolate que inibe as vias da síntese de DNA de novo e demonstrou benefício clínico em pacientes com mesotelioma pleural maligno avançado (ern combinação com oispíatina), cuja doença não seja operàvel a que não sejam 5 elegíveis para tratamento curativo. Esse composto também demonstrou uma eficácia similar em comparação earn docetaxel em pacientes que sofram de câncer pulmonar de células não pequenas avançado ou metastâtico ÇNSCLC) que falharam em quimioterapia de primeira linha anterior. O núdeo à base de pirrolopinmidina do composto exerce sua atividade anfineoplásica 10 por ruptura de processos metabòlicos dependentes de folato essenciais para a replicação celular. Dados ini vitro demonstraram que essa molécula inibe a timidilato sintetase (TS), a di-hidrofolato redutase (DHFR) e a glicinamida ribonucleotídeo formíltranstera (GARFT). Todas essas enzimas são enzimas dependentes de folato que estão envolvidas na biossíntese de novo dos n«15 cleotídees hmidina e purina.

A estrutura do composto àcído N'[4'{2-(2-amino-4.7-di~hidro-4~ oxO1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-i!)etil]benzoií]-L-glutâmico é representada abaixo como Fórmula B Esse composto é descrito, por exemplo, na EP 00432677 e também conhecido como pemetrexed,

Formula B

Q pemetrexed está aprovado desde 2004 nos EUA ern sua forma de sal dissodico para uso em combinação com oísplatína para o tratamento de pacientes com mesotelioma pleural maligno e, desde 2005, para o tratamento de pacientes com NSCLC de segunda linha. É comercializado 25 sob o nome comercial Alimta^b

O ingrediente ativo aprovado pemetrexed dlssódíco heptaidrata do tem o nome clínico ácteo N-(4-[2~(2-am!no-4,7-di-hidro~4-oxo-1H~ pirruío^2.3-d]pírimidin-5-il)etilJbenzailj~l..-glutãmico. sal dsasódico, hepiaidratado e é representada abaixo coma Fórmula EM. E um sólido da branco a quase branco, com uma fórmula molecular de C^H^N&Na^Os.ZHsO e um peso ma leoa la r de 597,49.

Fórmula BI

Q ÇCX Na+ p ‘W>

HN\ ^H k_____ r ρ····χ· · · LAm tes+

- Ν' V'

H

O Alímta*'¹ é suprido cume um pó liafilízada estéril para infusão intravenosa, disponível em frascos de dose única. O produto é um sólido líoflíizado branco a amarelo claro ou amarelo esverdeado. Cada frasco de 500 mg de Aíimta^' contém pemetrexed dissõdioa equivalente a 500 mg de pemetrexed e 500 mg de manitol. Ácido clorídrica e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados para ajustara pH.

O objetivo da presente invenção é apresentar uma combinação farmacêutica para o tratamento de doenças que envolvam proliferação celular, ou envolvam migração ou apoptose de células de mieloma, ou angiogênese com base nos compostos acima mencionados. Essa combinação farmacêutica especifica não é conhecida na técnica anterior. Suas vantagens são o potencial de um melhor benefícíô clinico para pacientes de câncer tratados com esta combinação farmacêutica facilitado por um ou mais dos seguintes mecanismos:

. efeito antitumoral aditiva ou sinèrgico mediante combinação da dois princípios anticâncer e estruturas alvo diferentes;

. efeito antitumoral aditivo ou sinérgíco mediante uma maior disponibilidade de composto BI em lesões cancerosas por redução da pressão antitumoral com o composto Al;

. prevenção do rechaça pró-angiagênsoo apòs intervenção químloterápica com composto 81 com ou sem radioterapia:

. manutenção da resposta tumoral ou da estabilização tumoral conseguida som a combinação de ambos os compostos Al e 81, ou com apenas com posto Al após combinação do composto Al e 81, ou com apenas composto 81 por subsequente tratamento com composto A1. Um efeito de tratamento 5 do composto Al pode prevalecer mesmo após reduções de dose determinadas pela toxicidade a partir da dose máxima tolerada em pacientes individuals,

Sumário da Invenção

Um primeiro objeto da presente invenção é uma combinação 10 farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do composta 3-Z-{1-(4~ (N - ((4-metií-piperazin·-1 il)-metilcarbonil)-N -mefil-amina)-anilino)-1 -fenilmetileríoj-6-metoxicarbonil-2-indolinona ou seu sal farmaceutioamente aceitável de preferência a forma de sal monoetanossuifonato, e uma quantidade eficaz do composto ácido N-(442-(2-amino-4,7-di-hidro~4Oxo~1H-pin'0l0[2,3~ 15 d]pirimidin-5-il)etiljbenxoilj-l.-glutãmico ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência na forma de sai dissôdico..

Um objeto adicional da presente invenção é a combinação farmacêutica acima, que, além disso, está na forma de uma preparação combinação para uso simultâneo, separado ou sequencial.

Um objeto adicional da presente Invenção é um método para o tratamento de doenças que envolvam proliferação celular, que envolvam migração ou apoptase de células de mieloma, que envolvam angiogênese ou que envolvam fibrose, que compreende a administração a um paciente necessitado da uma quantidade eficaz do composto 3'Z'f1(4-(N-((4-metil·· piperazln-1-ii)-metilsarb0nií)-N-metil-amino)-anilin0)-1-fanil-metileno}-6metoxicarbonii-Z-indolinona ou seu sal farmaceuticamente aceitável da preferência a forma de sal monoetanossulfonato, e uma quantidade eficaz do composto ácido N-f442-{2-amino-4,7-di-hidra-4~oxo-1H-pirroio[2,3d]piri.nüdin-5 -il)etiljbenzoil]-L-glutâmica ou seu sal farmaceuticamente aceitã30 vel, de preferência na forma de sal dissódico.

Um objeto adicional da presente invenção é a combinação farmacêutica acima ou o método acima, que, além disso, está adaptado para um eo-traiamenío com radioterapia.

Um objeto adicional da presente invenção è a combinação farmacêutica acima eu o método acima, que è usado para o tratamento de doenças que envolvam proliferação celular, que envolvam migração ou apoptose de células de mieloma, que envolvam angiogénese ou que envolvam fibroso.

Um objeto adicional da presente invenção ê a combinação farmacêutica anima ou o método acima, que è usado para o tratamento de todos os tipos de cãnceres (incluindo sarcoma de Kaposi, leucemia, mieloa múltiplo e linfoma), diabetes, psoriase, artrite reumatoide, hemangioma, nafropatias agudas e crônicas, ateroma, reestenose arterial., doenças autoimunes, inflamação aguda, asma, linfedema, endometriose, sangramento uterino díafuncional, fibrose, cirrose e doenças oculares com proliferação de vasos retínianos. incluindo degeneraçâo macular relacionada â idade.

Um objeto adicional da presente invenção é a combinação farmacêutica acima ou o método acima, que é usado para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas (SCLC). mesotelicma pleural eu peritoneal maligno, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer colorrel&L tumor estrumai gastrointestinal (GIST), câncer de pâncreas, câncer hepatoceluíar, câncer de mama, câncer de células renais, câncer de trato urinário, câncer de próstata, câncer ovariano, tumores cerebrais, sarcomas, cãnceres de pele e neoplasias hematológioas (leucemias, mielodlsplasía, míeioma, linfcmas).

Um objeto adicional da presente invenção é um kit farmacêutico, compreendendo um primeiro compartimento que compreende o composto 3Z-f1~(4-(N-((4-metll“piperaxin-1il)-metíicarbonil)-N-metií-amino)-aniíino)-1fenil-metílenej-S-metoxicarbonil-S-indulinona ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência a forma de sal monoetanossulfonatc. e um segundo compartimento que compreende o composta ácido N>(4-(2-(2-amina-4,7-dlhídro-4 oxo-1 H-pkfôío(2,3-d)pírimídín-5'íí)etíl]benzeil]-L-gíutãmico ou seu sai farmaceuticamente aceitável, de preferência na forma de sal dlssódico, de rnodo que a administração a um paciente necessitada passa ser simultânea, separada ou sequencial.

Um objeta adicional da presente invenção ê o composta 3-2-(1(4 (N -((4 -metíl -piperazin · 1 -ii)-metricarbanil)-N-metil-xamrna)-aniiina)-1 -fenilmetilenoj-6-metoxicarbanii-2-rndalinona ou seu sai farmaceuticarnente aceitável de preferência a ferma de sal monoetanossulfonato, para seu uso simultâneo, separada au sequencial no tratamento de doenças que envolvam proliferação celular, migração nu apotose de células de mieioma ou angiogênese, em um carpe humano ou de mamífero não humano, em combinação com o composto àcidc N44-(2-{2-amino-4₍7-dehídro%-oxo~1Upirrolo[2,3-'<i]plrimídin-’5’'U)^tji]bfôn^ojO-L''gíutâmico ou seu saí farmacêuticamente aceitável, de preferência na forma de sal díssodico, opcionalmente também em combinação com radioterapia,

Um objeto adicional da presente invenção é o uso do composto 3~2l-[1(4-(N~((4~metil-piperazin-1“il)-metiicarbanil)N-metii-amina)-anilir?o}1 fênil~metileno]-8-metoxicarbunik2-indolinona ou seu sal farmaceuticarnente aceitável, de preferência a forma de sal monoetanossulfonato, em combinação com o composto ácido N-[4-[2-(2-aminí>4.7-di-hidro-4-oxo-1Hpirroluf2_!3-d]pirimídin-5-ií)etiíjbenxoil]L-glulâmicn ou seu saí farmaceutícamente aceitável, de preferência na forma de saí dissódico, para a fabricação de uma preparação de combinação farmacêutica, opcionalmente adaptada para urn cutratamento com radioterapia, para uso simultâneo, separada au sequencial no tratamento de doenças que envolvam proliferação celular, migração ou apoptose de células de mieioma, au angiogênese, em um corpo humano ou de mamífera não humano.

Um objeto adicional da presente invenção é o uso do composto 3-2-( t -(4-(N-((4-rnetíl~piperazin~ 1-il)-metifearbonií)~N-metil-amrno)-anilínQ)-1 fenil-mefilenu]-6-metoxicarbonil-2-indaíinona ou seu sal farmaceuticarnente aceitável, de preferência a forma de sal monoelanos&ulfonato, em combina ção com o composto ácido N[4-(2-(2-amíno-4,7-díhidro-4axo-1H·· pírrola|2,3'<í]pir'imidin-'5-'íl)etil]benzuilj'L-gíutâmíco au seu sal farmaceuficamente aceitável, de preferência na forma de sal dissódico, para a fabricação de ura preparação de combinação farmacêutica, opcionalmente adaptada para subgrupos de pacientes caracterizados por polimorflemos genéticos nas estruturas alvo dos compostos acima mencionados ou por perfis da expressão especificas das respectivas estruturas alvo dos compostos acima mencionados, kq^g.nrias das Figuras

Figura 1: Evolução do volume tumoral com o tempo de xenoenxerios Üalu-6 NSCIC sem tratamento (valor T/C do grupo tratado de controle é igual a 100% ao término do experimento), apôs tratamento com composto A1 (valor T/C de 33%), após tratamento com composto Bi (valor T/C de 46%) e após tratamento com uma combinação de composta A1 e composto B1 (valor T/C de 1 fMyra.2: % de alteração do peso corporal de ammais durante o tratamento conforme mostrado na figura 1.

PesçriÇàg...Detelhada,da,Invenção

Conforme acima mencionada, a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de composto 3-Z·{1-(4(lM-((4-metil·ρíρeraziπ-'1-ii)~metilcateoπil)-N~metil-amino) anílinoj-l-fenÜ-metilenaj-B-metoxicaiisonil^-induiinuna ou seu sal farmaeeu·· ticamente aceitável e uma quantidade eficaz do composto ácido N-[4-(2--(2-aminu-4_>7-di-hidro-4oxo-1H~pirrolo[2,3“d]pirimidin-5“il)etil|benzoil]-Lglutâmíco ou seu sai famiaceuticamente aceitável,

Um tratamento de combinação da presente invenção, conforme aqui definido, pode ser conseguido por meio da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuals do dito tratamento. Um tratamento de combinação, conforme aqui definido, poda ser aplicado como a única terapia ou pode envolver cirurgia ou radioterapia ou um quimioterápico adicional ou agente direcionado, alèm de um tratamento de combinação da invenção, A cirurgia pode compreender a etapa de ressecçâo tumoral parcial ou completa, antes, durante nu depois da administração do tratamento de combinação conforme aqui descrito.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, espera-se que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja pelo menos equivalente à adição des efeitos de cada um dos componentes do dito tratamento usados isoladamente, isto ê. de cada um dos compostos e radiação ionizaste usados isoladamente

De acordo com outro aspecto da presente invenção, espera-se que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja maior que a adição dos efeitos de cada um dos componentes do dito tratamento usados isoladamente, isto é, de cada um dos compostos e radiação ionizam te usados isoladamente.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, espera-se que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja um oferto sinérgico, Um tratamento de combinação é definido como proporcionando um efeito sinérgico se o efeito for ferapeutioameute superior, conforme medido, por exemplo, pela extensão da resposta, a duração da resposta, a taxa 15 de resposta, a taxa da estabilização, a duração da estabilização, o tempo para a progressão da doença, a sobrevida livre de progressão ou a sobrevida global, ao conseguido com a dosagem de um ou outro dos componentes do tratamento de combinação à sua dose convencional. Por exemplo, o efeito do tratamento de combinação é sinérgico se o efeito for terapeeticamente 20 superior ao efeito conseguido com um componente isoladamente. Além disse, o efeito do tratamento de combinação é sinérgico se for obtido urn efeito benéfico em um grupo de pacientes que não responda (ou responda mal) a um componente isoladamente. Atem disso, o efeito do tratamento de combinação é definido como proporcionando um efeito sinérgico se um dos com25 ponentes for dosado à sua dose convencional, a o outrc-(s) compcmente(s) for(em) dosado(s) a uma dose reduzida, e o efeito terapêutico, conforme medido, por exemplo, pela extensão da resposta, a duração da resposta, a taxa de resposta, a taxa de estabilização, a duração da estabilização, o tempo para a progressão da doença, a sobrevida livre de progressão ou a so30 brevida global for equivalente ao conseguido com a dosagem de quantidades convencionais dos componentes do tratamento de combinação.

Em particular, considera-se que a sinergia esteja presente se a dose convencional de um dos componentes puder ser reduzida earn prejuízo para um ou mais dentre extensão da resposta, duração da resposta, taxa de resposta, taxa de estabilização, duração da estabilização, tempo para progressão da doença, sobrevida livre de progressão ou sobrevida global, 5 em particular, sem prejuízo para a duração da resposta, mas corn menos efeitos colaterais e/ou menos preocupantes do que os que ocorrem quando se usam doses convencionais de nada componente.

Conforme acima declarado, as tratamentos de combinação da presente invenção, conforme aqui definidos, são de interesse por seus efel10 tos antíangiogênícos e/ou de permeabilidade vascular.

A angíogànese e/ou aumento da permeabilidade vascular esta presente em uma ampla gama de estados patológicos, incluindo câncer (incluindo sarcoma de Kaposi, leucemia, rníeloa múltiplo e íinfoma), diabetes, psoríase, artrite reumatoide, hemangioma, nefropaiias agudas e crônicas, 15 ateroma, reestenose artenal, doenças autoimunes, inflamação aguda, asma, iinfedema, endometriose, sangramento uieríno dísfuncional, fibrose, cirrose e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos. incluindo degeneração macular relacionada à idade. Espera-se que tratamentos de combinação da presente invenção sejam particularmente úteis na profílaxia e tratamento 20 de doenças como câncer e sarcoma de Kaposi, Em particular, espera-se que esses tratamentos de combinação da invenção retardem vantajosamente o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo, do cólon, pâncreas, cérebro, bexiga, ovário, mama, próstata, pulmões e pele. Espera-se que os tratamentos de combinação da presente invenção retar25 dem vantajosamente o crescimento de tumores em câncer de pulmão, inclu indo mesotelioma pleural maligno, câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer coloratal tumor estrumai gastrointestinal (GIST), câncer de pâncreas, câncer 30 hepatocelular, câncer de mama, câncer de células renais e câncer de trato urinário, oâncer de próstata, câncer ovariano, tumores cerebrais, sarcomas, cânoeres de pele e neoplasias hematológicas (leucemías, mielodisplasia.

mieloma, linfomas),

Mais particularmente, espera-se que essas tratamentos de combinação da invenção inibam qualquer forma de câncer associado a VEGF. mcluindo leucemia, mieloma múltiplo e linfoma e também, por exemplo, ini5 bam o crescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que estejam associados a VEGF, particularmente aqueles tumores que sejam signifcativamente dependentes de VEGF para seu crescimento e disseminação, incluindo, por exemplo, certas tumores do cólon (incluindo reta), pâncreas, cérebro, rins, câncer hepatocelular, bexiga, ovário, mama, próstata, 10 pulmão, volva, pele e, particularmente, mesoteiiama pleural maligno e NSCLC, Mais particutarmente, espera-se que os tratamentos de combinação da presente invenção retardem vantajosamente o crescimento de tumores no mesotelioma pleural maligna. Mais particuíarmente, espera-se que as tratamentos de combinação da presente invenção retardem vantajosamente o 15 crescimento de tumores no câncer de pulrnâo de células nâa pequenas (NSCLC).

Em outro aspecto da presente invenção, espera-se que a combinação iniba o crescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que estejam associados a VEGF, partícula rmente aqueles tumores que 20 sejam significativamente dependentes de VEGF para seu crescimento e disseminação;

As vantagens da presente invenção são o potencial de um melhor beneficio clinico para pacientes de câncer tratados com. esta combinação farmacêutica envolvendo um ou mais dos seguintes mecanismos:

. Efeito antltumoral aditivo ou sinérgico mediado pela combinação de dois princípios anticâncer e estruturas alvo diferentes: o composto Al é um composto antiangíogénico direcionado para a vasuularização tumoral (células endotelíaís, perfeitos e células de musculo liscç com supressão do (re)crescimento tumoral e disseminação metastâtfea; o composto 81 é um 30 agente citetóxfeo que interajo com as vias de síntese de DMA de novo. Diferentemente de células normais, as células cancerosas são geneticamente instáveis, fazendo oom que repliquem de maneira imprecisa, Com o progresso dos tumores, ossa instabilidade genética leva a subpopulações de células tumorais com diferentes características biológicas. Um tratamento antitumeral cerno o composto B1 pede terminar mesmo a maior parte do tecido tumoral; entretanto, por fim. alguns clones celulares se tornarão refratá5 rios. Depois de as células sensíveis ao tratamento terem sido mortas, as células resistentes podem se dividir rapidamente mais uma vez para restaurar um tumor que seja inerentemente resistente à terapia. Consequentemente, O direcionamento simultâneo a diferentes princípios que causam crescimento e disseminação do câncer oom a combinação descrita de composto Al e 10 composto 81 reduz, o risco de resistência pnmària e secundária do tumor e também escape do tumor. A validade dessas abordagens foi demonstrada para tratamento de combinação e de multimodaíidade em várias rnaíignidadas humanas sólidas e hemstolúgicas, mas não para o objeto de combinação da presente Invenção, isto é, a combinação de composto Ale composto 15 B2. De importância no contexto da presente invenção pode ser o fato de que o composto Al age principalmente em células geneticamente estáveis da vascuíanzação tumoral, que são menos propensas a mutação espontânea e a desenvolvimento de resistência em comparação com as células malignas.

. Efeito antitumoral aditivo ou sinérgico mediante uma maior disponibilidade 2.0 de composto B1 em tesões cancerosas por redução da pressão irrtratumoral com composto A1. Q tratamento com composto Al pode reduzir significai!· vamente a densidade de vasos e a permeabilidade, contribuindo, dessa forma, para um aumento na perfusâo tumoral liquida e uma redução da pressão intratumoral Esse processo pode levar a uma maior disponibilidade de 25 moléculas como o composto B1 dentro das lesões tumorais.

. Prevenção do rechaço pró-angiogênico pelo composto A1 após intervenção quimloterâpioa com composto BI, com ou sem radioterapia. A quimioterapia convencional com composto BI ou com radioterapia pode ser seguida por um chamado rechaço prò-angiogêmco de fatores pró-angíogênicos solúveis 30 e células endoteliaís circulantes derivadas da medula óssea, que podem diminuir a efeito terapêutico e auxiliar o tumor a compensar os danos causadas pelo composto 81 ou radioterapia. A eliminação desse efeito durante penedos livres de composto BI ou livres de radioterapia por tratamento con tinuado com composta Al pado comprometer esse processo de reparo robusto e levar a um efeito antítumorel aumentado e mais sustentável, , Manutenção da resposta tumoral ou da estabilização tumoral conseguida 5 com a combinação de ambos os compostos A1 e 81₁ ou com apenas composto A1 apôs a combinação de compostas A1 e BI. ou com apenas composto BI por tratamento subsequente com composto A.

, A despeito de seus méritos comprovados, o tratamento com químioterápicos convencionais, como composto B1, é limitado prmcipalmente por suas 10 toxicidades inevitáveis para tecidos saudáveis em divisão e a emergência muitas vezes relativamente rápida da resistência tumoral e subsequente relapso ou progressão tumoral. Consequentemente, uma abordagem para manter cs benefícios conseguidos com a quimioterapia, aqui com composto 81, è de alta importância e valor para o paciente com câncer. O tratamento 15 com composto Al como um acréscimo ao tratamento com composto BI e também após o término do tratamento com composto BI tem o potencial de atingir esse objetivo, como pode ser avaliado por um prolongamento da duração da resposta tumoral ou da estabilização tumoral, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Os dados de Fase II clinica a seguir sobre o 20 tratamento de manutenção com apenas composto A1, que foram coletados em pacientes oom relapsa de câncer ovariano após α término da quimioterapia, sustentam ainda mais o conceito de tratamento de manutenção.

Resultados do Estudo Pré-clínico

Para analisar as efeitos antitumoraís da combinação de inibição 25 da angíogênese tumoral, por interferência com a cascata de sinalização de VEGFR. com a modalidade de tratamento antiproliferative estabelecida de NSLC com composto B1, realizou-se o seguinte experimento in vivo. Camundongos nus portadores de xenoenxertos Caiu-6 subeutâneos estabelecidos (linhagem de células tumorais NSCLC humanas) foram randamizados 3Q e tratadas com composto BI ou composto A1 isoladamente ou com a combinação de ambas os fármacas. Após 3S dias de tratamento, os tomares em camundongos tratados de controle haviam atingido o ponto final e tinham, em média, -1400 mm° de volume. Os resultados da Figura 1 mastram qua a combinação de doses subótimas de composto Ale composta B1 resulta em melhor eficácia antitumoral, cam um valor T/C de 15%, em comparação com tratamentos com agente individuais (valores T/C da 33% e 46%, respectiva5 mente).

Os resultados da Figura 2 mostram que as doses aplicadas durante esse experimente com tumor não lavaram a perda de peso nos camundongos tratadas. O ganho de peso dos camundongos nos grupos de tratamento, em comparação com o peso dos oamundongus de controle, era 10 reduzido, mas, todavia, bem tolerado.

Resultados do Estudo de Fase I

Realizou-se um estudo adicional, a saber, um estudo de escalonamento da dose, da rótulo aberto. Fase I, para investigar a combinação de composto Al juntamente cem uma dose padrão de composto 81 em pacien15 tes tratados previamente com NSCL.C de estagio avançado recorrente. Qs efeitos aditivos ou sinérgicos em potencial de novos regimes terapêuticos podem tornar combinações desses agentes particularmente atraentes para o tratamento de pacientes .com NSCLC avançado, em comparação com um único agente isoladamente,

Os principais objetivos deste ensaio foram o de determinar a segurança, tolerabilidade. Dose Máxima Tolerada (MTD) e farmacuciriética do composto Al em combinação com uma dose padrão de composto 81, Métodos

Pacientes corn WSCLC de estágio avançada, PS 0-1, previamen25 te tratadas com um regime quimloterápico à base de platina de primeira linha eram elegíveis para este ensaio. O ensaio era um projeto de escalonamento de dose de rótulo aberta com composto Al a uma dose de partida de 100 mg 2 vezes ao dia, tomado nos dias 2 - 21, combinado com uma dose padrão de composto 81 (500 mg/m²)_: dada como uma infusão intravenosa de 30 10 minutos no dia 1 de um ciclo de 21 dias. Os pacientes podiam ser tratadas durante um mínimo de quatro e um máximo de seis cicias da terapia de combinação, com uma opção de monoterapia com composto Al após o termino do estágio d© combinação. O composto Al foi escalonado a doses de mg por grupo, até que fosse determinada a dose MTD, A MTD foi definida como a dose de composto A1 que era um grupo de dose abaixo da dose em que dois nu mais dentre seis pacientes experimentassem toxicidade límitafi5 va de dose (DLT) no primeiro cicio de tratamento. As avaliações do tumor foram realizadas na triagem e apôs cada segundo ciclo de tratamento, de acordo com RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos).

B.êey.ífedqs

Vinte e seis pacientes (13 homens, 13 mulheres, idade mediana de 61,5 anos) no total e 12 na MTD foram tratados neste estudo. A dose MTD de composto A1 foi determinada como sendo de 200 mg 2 vezes ao dia em combinação com uma dose padrão de composto 81. Geraimente. a combinação de composto Al e composto 81 foi bem tolerada. Durante o primeiro curso de tratamento, 7 pacientes desenvolveram uma Toxicidade Limitative de Dose (DLT): 1 dentre 6 pacientes a 100 mg de composto A1 duas vezes ao dia. 1 dentre 6 pacientes a 150 mg de composto Al duas vezes ao dia, 3 dentre 12 pacientes a 200 mg de composto A1 duas vezes ao dia, e 2 dentre 2 pacientes a 250 mg de composto Λ1 duas vezes ao dia.

Essas DLTs incluíram enzinras hepáticas elevadas, eventos gastrointestinais, incluindo vômitos e náuseas, fadiga e confusas e foram todas de CTC (Critérios de Toxicidade Comum do Instituto Nacional de Saúde) Grau 3. Eases eventos se resolveram após a interrupção da medmação de estudo. Não ocorreu nenhum evento CTC Grau 4 no estudo. As melhores respostas por

RECIST incluíram (20 avaliãveís por resposta): 1 Resposta Completa (CR) e 13 pacientes com Doença Estável (SD). O paciente com a CR foi mantido na monoterapia com composto Al durante um período de mais de 63 semanas. Metade dos 26 pacientes tratados tiveram Doença Estável (SD) como a melhor resposta global de acordo com as avaliações dos Investigadores, com o grupo de Dose Máxima Tolerada (MTD) com 58,3% de SD como a melhor resposta global. A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) Mediana pana todos os pacientes foi de 5,4 meses.

Conclusões

Demonstrou-se que a combinação de composta At e composto 81 em pacientes com NSCLC previamente tratados é segura e bem tolerada neste estudo. A Dose Máxima Tolerada (MTD) de composto Al foi de 200 mg duas vezes ao dia, quando dada num composta 81 a uma dose de 500 mg/m^z (dose recomendada de pemetrexed para tratamento de NSCL.C). Sinais de eficácia clinica foram observados no pequena número de pacientes tratados neste ensaie, Um paciente este com resposta completa há três anos.

Resultados do Estudo de rase H

Ensaio de Fase II em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado

Este estudo foi conduzido como um estudo randomizado dupla cego de Fase II de duas doses diferentes de composto Al administrada par via oral em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado que falharam em pelo menos um regime quimioterápico anterior. Os pontos finais de eficácia primária avaliados foram a taxa de resposta e o tempo para a progressão. Pontos finais secundárias importantes foram a sobrevida e tolerabílidade do composto Al.

Métodos

Os pacientes foram aleatoriamente distribuídos para receber composto A1 a uma dose de 250 mg duas vezes ao dia ou 150 mg duas vezes ao dia. A dose de composto A1 podia ser reduzida por etapas até um minima de 100 mg duas vezes ao dia no caso de toxicidade excessiva que impedisse um tratamento crônico. Os pacientes foram tratados afe o diagnóstico de progressão da doença de câncer de pulmão subjacente. Doença progressiva, para a análise do panto final primário, foi definida como prova radtológica de progressão do tumor de acordo cam os critérios RECIST.

Esse estudo randamizado alistou 73 pacientes no total.· 36 pacientes à dose de 250 mg duas vezes ao dia e 37 pacientes à dose de 150 mg duas vezes ao dia.

A contagem de estado de desempenho ECOG é uma escala de 0 a 5 com critérios usados por médicos e pesquisadores para avaliar como está progredindo a doença de um paciente, avaliar como a doença afeta as habihdades da vida diária do paciente e determinar um tratamento e prog5 nóstico apropriados (Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J„ Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbona, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655. 1982). O tempo de Sobrevida Livre de Progressão (PFS) è definido como ο periodo de tempo durante e após o tratamento em que um paciente está vi10 vendo com uma doença que não piora. O tempo de Sobrevida Global (OS) ê definido como o periodo de tempo que um paciente vive depois de ser diagnóstico com ou tratado para uma doença.

Composto A1 a 150 mg duas vezes ao dia e 250 mg duas vezes ao dia foram equivalentes em termos de tempo de Sobrevida Livre de Pro15 gressão (PFS) mediano {48 versus 53 dias). Os tempos de Sobrevida Global (OS) correspondentes furam de 144 dias para pacientes que receberam a dose de 150 mg e 208 dias pars os pacientes que receberam a dose de 250 mg. Quando se consideram pacientes com uma ECOG de linha basal de 0 ou 1. a PFS mediana foi maior em comparação com todos os pacientes; 20 quanto a todos os pacientes, a PFS mediana era independente da dose (150 mg duas vezes ao dia: 81 dias; 250 mg duas vezes ao dia; 85 dias). No subgrupo com ECOG 0 ou 1, o beneficie clinica foi atingido por quase 60% dos pacientes; um dos 17 pacientes com ECOG de iinha basal de 2 teve doença estável Um paciente tratada com 250 mg de composto A1 duas vezes ao 25 dia manteve uma redução de 74% (resposta parcial) do tamanha tumoral durante 9 meses. A sobrevida global (OS) mediana de todos os pacientes foi da 153 dias. (ECOG 0-2) e pacientes com contagem ECOG de 0 -1 tiveram urna OS mediana de 264 dias.

Conclusão

O composto A1 mostrou sinais encorajadores de eficácia em pacientes de câncer de pulmão de células não pequenas com uma contagem de desempenho ECOG de 0 a 1. Não houve nenhuma evidência de diferen19 ça de eficácia entre as duas dosagens de composto A1.

Ensaio de manutenção de F ase II em pacientes com câncer ovariano avançado

Realizou-se urn ensaio de Fase H randomizado duplo ego para avaliar a eficácia e segurança do composto A1 como terapia de manutenção em uma população de pacientes que haviam experimentado um relapso de câncer ovariano precoce (< 12 meses após a quimioterapia precedente, indicando uma refratariedade à terapia padrão à base de platina). A terapia com composto Al foi a de começar como manutenção depois de atingir um beneficio clínico ao tratamento de indução citotóxica do relapso. O objetivo do ensaio foi o de explorar o potenmai terapêutico do composto Al em comparação com um placebo, isto é, se o composto Al mostrava sinais de manutenção do beneficio clínico (resposta objetiva ou estabilização tumoral) à terapia do relapso induzida por um regime oitotóxico imediatamante precedente. O ponto final de eficácia primária deste ensaio foi a Taxa de Sobravida Livre de Progressão (PFSR) 9 meses após o inicio do tratamento com composto A1. Como pontos finais secundários, avaliaram-se a taxa da PFS em 3 meses e 6 meses, respectivamente, e o tempo até o próximo tratamento antitumoral.

Métodos

Os pacientes foram aleatoriamente distribuídos para receber composto A1 a uma dose de 250 mg duas vezes ao dia ou um placebo correspondente, A dose de composto A1 ou placebo correspondente podería ser reduzida por etapa até urn mínimo 100 mg duas vezes ao dia nu caso de toxicidade excessiva que impedisse um tratamento crônico. Os pacientes foram tratados até o diagnóstico de progressão da doença de câncer ovariano subjacente Doença progressiva, para a análise do ponto final primário, foi definida como progressão radiologies ou progressão do marcador tumoral (CA-125), Resultados

No total 84 pacientes entraram nu ensaio. 44 pacientes foram aleatoriamente distribuídos para receber composto Al a uma dosa de 250 mg duas vazes ao dia, a 40 pacientes para receber placebo correspondente. Um paciente teve da ser excluída da análise no grupa de composto Al. No total, as características dos pacientes foram bem equilibradas entre os dois grupas de tratamento, chegou a haver alguma tendenciusidads para pacientes com prognóstico pior no grupo da composto Al (mais pacientes com metastases, partícuíarmente com metâstases hepáticas, CA-125 de linha basal média mais elevada, maior porcentagem de pacientes com linhas posteriores de terapia (2 ou mais terapias precedentes)).

De acordo com os dados preliminares apresentadas em 19 de novembro de 2008, a taxa de PFS em 9 meses (26 semanas) foi de 16,535 no grupo de composta Al, e de 6,4% no grupa de placebo. A taxa de PFS em 6 meses (24 semanas) foi de 28,3% no grupa de composto A1, e de 19,2% no grupa de placebo. A taxa de PFS não foi diferente entre os grupas em 3 meses 912 semanas; o primeiro momento de imagem de rotina). No total, a probabilidade de permanecer livre de progressão era maior para pacientes tratados com composto Al. Todos os cinco pacientes que permaneceram no tratamento até o término da periodo de estudo de 9 meses foram tratadas no grupo de composto A1.

Doença progressiva podia ser diagnosticada devido a uma elevação apenas do marcador tumoral (’'progressão do marcador tumorar’), Com base em dados radiológmos, desconsiderando a progressão do marcador tumoral, o tempo mediano para a progressão foi de 143 dias (95% de Cl 82-175 dias) para pacientes tratados com composto A1, e de 65 dias (95% de Cl 78-89 dias) para o placebo, O tempo entre a progressão do marcador tumoral e a progressão radiològica também foi mais longo na grupo de composto Al.

Conclusão

A análise do ensaio sugera que o composto Al, dado como um tratamento de longo prazo, pode ser ativo na manutenção do beneficio clinico conseguida com a quimioterapia, retardando a progressão adscional da doença tumoral sob tratamento. Reduções de dose determinadas peta toxicidade até um mínimo de 106 mg duas vezes ao dia são apropriadas.

Modalidades Adido na is

Sais farmaceutícamente aceitáveis adicionais dos compostos da combinação de acordo co a presente invenção além daquelas acima descritos podem, por exemple, incluir sais de adição de áoido. Esses sais da adí5 ção ácidos incluem, por exemplo, saís com ácidos inorgânicos ou orgânicos que fornecem ânlons farmaceutícamente aceitáveis, oomo com haletos de hidrogênio ou com ácido sulfúrico ou fosforico, ou com áoido trifluoroacétice, cítrico ou maleicu. Além dssso. sais tármaceuticamente aceitáveis podem ser formados com uma base inorgânica ou orgâraca que fornece um cation far1'0 maceuiioamente aceitável. Esses sais com bases inorgânicas ou orgânicas incluem,, por exemplo, um sai de metal alcalino, como um sal de sódio ou potássio, e um sal de metal alcaíinoterroso, como um sal de cálcio ou magnésio.

De acordo com a presente invenção, os compostos da combinais çâo podem ser formulados usando-se um ou mais excipientes ou veículos farmaceutícamente aceitáveis, quando adequado. Formulações adequadas para ambos os compostos A1 e B1 que podem ser usadas dentro do âmbito da presente invenção já foram descritas na literatura e em pedidos de patentes relacionados a esses compostos. Essas formulações são aqui incorporate) das per referência.

Em uma modalidade preferida adicional de acordo com a presente invenção, a formulação para o composto de fórmula A1 á uma suspensão lipidica da substância ativa compreendendo, de preferência, um veiculo íipldico, um espessante e um agente de desiízamento/solubiíização, 25 mais preferivelmente em que o veículo íipldico ê selecionado de gíicerídeos de óleo de milho, éter dietiienoglicolmonoetílico, etanol, glicerol, glicofural, maorogolglioerolcaprilocaprato, macrogolglícerolinoleato, glicerideos parciais de cadeia média, tngiicerldeos de cadeia média, polietileno glicol 300, polietíleno glicol 400, polietileno glicol 600, polloxií óleo de rícino, polluxil óleo de 3D rícino hidrogenado. rnonocaprílato de propileno glicol, monolsurafo de pre-pi·· leno glicol, óleo de soja refinado, tríasetina, citrato de trietíla ou suas misturas; o espessante é selecionado de excipientes formadores de oleogel, como silica coloidal ou bentonina, on exoipientes lipofiiloos ou anfifilicos de alia viscosidade, como polioxii óleo de rícino hidrogenado, macrogolglícerolhidroxiestearatos de óleo vegetal hidrogenado, macrogulglicerol-ricínoieato ou gorduras duras, o o agente de deslizamento/soíubiíização è selecionado 5 de lecitina. opcionalmente também compreendendo um ou mais macrogolgiiceréis, de preferência selecionados de macrogolglicercl-hidroxíestearato ou macrogolglicerol-riainoleato. A formulação de suspensão lipidica pode ser preparada por métodos convencionais de produção de formulações conhecidas na literatura, isto é, par místuraçâo dos ingredientes a uma temperatura 10 predeterminada em uma ordem predeterminada, para se obter uma suspensão homogeneizada.

A formulação acima pode ser incorporada, de preferência, em uma cápsula farmacêutica, de preferência uma cápsula de gelatina mole, caracterizada pelo fato de que o invólucro da cápsula compreende, por e~ 15 xemplo, glicerol como agente plastificante, ou uma cápsula de gelatina dura ou de hidroxípropilmetilcelulose (HPMC), opcionalmente com uma vedação ou bandagem, A forma de dosagem farmacêutica da cápsula pode ser preparada por métodos convencionais de produção de cápsulas conhecidos na literatura. A cápsula de gelatina mole pode ser preparada por métodos non20 vencionais de produção de cápsulas de gelatina mole conhecidos na literatura como, por exemplo, o procedimento de matriz rotativa”, descrito, por e~ xemplo, em Swarbrick, Boyiann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp. 269 e seg., ou eni Lachmann et al., The Theory and Practice of industrial Pharmacy, 2³ Edição, páginas 404-419, 25 1976, ou outros procedimentos., como aqueles descritos, por exemplo, em

Jimerson R. F. et al., Soft gelatin capsule update. Drug Dev.. Ind. Pharm., Vol. 12, n° 8-9, pp. 1133-44, 1986.

A formulação acima definida ou a cápsula acima definida pode ser usada em uma faixa de dosagem de 0.1 mg a 20 rng de substância ati30 va/kg de peso corporal, de preferência de 0,5 mg a 4 mg de substância ativaZkg de peso corporal.

As cápsulas acima definidas podem ser embaladas em um reel píente da vidre adequado ou recipiente de plástica flexível ou em uma balsa de alumínio ou polibolsa dupla.

Os exemplas a seguir de sistemas de veiculo (formulações), cápsulas de gelatina moles, materiais do embalagem e de um processo de 5 fabricação são ilustrativos da presente invenção e não devem, de forma alguma, ser tornados como urna limitação de seu âmbito.

Exemplos de sistemas de veiculo (formulações), cápsulas de gelatina moles, materiais de embalagem e de um processa de fabricação para a preparação de urna formulação de suspensão íipídica de composto At

A substância ativa em todos os Exemplos de 1 a 10 è monoetanossulfonato de 3-Z-[ 1 -(4-(N~((4~metil-piperaz.in-1 -il)-metilcarbenil)-N-metilamsnoyanjIinGi-l-fend-metiienoH-metoxicarbanil-Z-indolinona (Composto A1).

Exemplo 1

Sistema de Veiculo à Base da Lipídio

Formulação	A	B	C
Ingredientes	(%]	(%]	ιγζίιβΙγι;!
Substância ativa	43.48	43,48	......43,48
Triglicerídees, cadeia média	2870	37,83	38,045
Gordura dura		'18.26	18,26
Lecitina	0,43	0,43	0,215
Total (mistura de enchimento)	100,00	100,00	180,00

Exemplo 2

Sistema de veiculo à base de lipidie com surfatante adicional

Ingredientes	BI
Substância ativa	42,19
Triglicerideas, cadeia media	41,77
Gordura dura	12,66
Cremaphor RH40	2,95
Lecitina	0,42

Ingredientes	[ Bi........:.................................... :.....
Total (mistura de enchimento)	100,00

Sistema de veículo hidlrofíhco

Ingredientes	.................ZZz.........^zzzZiiizz Z................2........
Substância ativa	31,75
Glicerol a 85%	3,17
Água purificada	4,76
Macrogol 600	58,10
Macrogol 4000	2.22
Total (mistura de enchimento)	100.00

ÈKtLQPfo.4

Cápsula de gel atina mote contendo 50 mg de substância ativa

	Zii...................... 2	Formulação A	Formulação B	Formulação C
ingredientes	Função	mg por cápsula	mg por cápsula	mg por cápsula
Substância ativa	Ingrediente ativo	60.20	60,20	60,20
Triglicerideos, cadeia média	Veiculo	40,56	53,70	54,00
Gordura dura	Espessante	38,25	25,50	25,50
Lecitina	Agente urnectente/ deslizante	0.66	0,60	a»
Gelatina	Formador de película	72,25	72.25 .....	72,25
Glicerol a 85%	Plastificante	32,24	32,24	32,24
Dióxido de titânio	Corante	0,20	0:20	0,20
Ó.xidc de ferro A	Corante	0,32	0,32	0,32.
Oxido de ferro B	Corante	0.32	0.32	0.32
Peso Total da Cápsula		245,33	245,33	245,33

Cápsula de gelatina mole contendo WO mg de substância ativa

		Formulação A	Formulação B	Formulação C
Ingredientes	Função	mg por cápsula	mg por cápsula	mg por cápsula
Substância ativa	Ingrediente ativo	120,40	120.40	120,40
Triglicerideos, cadeia média	Veiculo	81,90	107,40	106,8
Gordura dura	Espessante	76,50	51,00	51,00
Lecitlns	Agente umeotanto/ deslizante	1,20	1,20	1,80
Gelatina	Formador de película	111,58	111,58	111,58
Glicerol a 85%	Fdastificante	48,79	48,79	48,79
Dióxido de titânio	Corante	0,36	0,36	0,38
Óxido de ferro A	Corante	0,06	0.06	0,06
Qxido de ferro B	Corante	0,17	0,17	0,17
Peso Total da Cápsula		440,95	440,96	440,96

Cápsula de gelatina mote contendo 125 mg de substância ativa

		Formulação A	Formulação B	Formulação C
Ingredientes	Função	mg por cápsula	mg por cápsula	mg por cápsula
ί Substância ativa	Ingrediente ativa	150,50	150,50	150,50
ί Triglicerídeos. i cadeia média	Veiculo	102,375	134,25	133,5
Gordura dura	Espessante	95,625	6375	63,75
i Lecitina	Agente u montante/ deslizante	1,50	1,50	2,25
i Gelatina	Formador de	142,82	142,82	142,82

		Formulação A	Formulação B	Formulação C
Ingredientes	Função	mg por cápsula	mg por cápsula	mg por cápsula
	película
Glicerol a 85%	Plastifíoarrte	62,45	62,45	62.45
Dióxido de titânio	Corante	0,47	0,47	0,47
Óxida de ferro A	Corante	0.08	0,08	0,08
Óxide de ferro B	Corante	0,22	0,22	0.22
Pese Total da Cápsula	....../ .........//.........................	556,04	556,04	556,04

ExemnlsZ

Cápsula de gelatina mole contenda 150 mg de substànda ativa

		Formulação A	Formulação 8	Formulação C
Ingredientes	Funçáo	mg por cápsula	mg per cápsula	mg por cápsula
Substância ativa	ingrediente ativo	180,60	180,60	180,60
Triglioerídeos, cadeia média	Veiculo	122.85	161/10	160,20
Gordura dura	Espessante	114.75	78,50	76,50
Leoitina	Agente umec~ tante/ deslizante	1,80	1,80	2,70
Gelatina	Formador de película	142,82	142,82	142,82
Glicerol a 85%	Piastificante	62,45	62,45	62,45
Dióxido de titânio	Corante	0,47	0,47	0,47
óxido de ferro A	Corante	0,08	0,08	tos
Oxide de ferra 8	Corante	0,22	0,22	0.22
Pesa Total da Cápsula		826,04	626,04 ____________	626,04 ........................................

ΒίΐΏώΟ

Cápsula de gelatina male contende .200 mg de substância ativa

		Formulação A	Formulação B	Formulação C
Ingredientes	Função	mg por cápsula	mg por cápsula	mg por cápsula
Substância ativa	Ingrediente ativo	240,80	240.80	240,80
Triglíoendeos. cadeia media	Veiculo	163.30	214.80	216,00
Gordura dura	Espessante	153,50	102.00	......wlo............
Lecitina	Agente urnectente/ desli' zante	2,40	2,40	1.20
Gelatina	Formador de película	263.19	203,19	203,19
Glicerol a 85%	Plastificante	102,61	102,61	102.61
Dióxido de titânio	Corante	6,57	0.57	0.57
Ôxido de ferro A	Corante	0.90	0.90	0,90
Ôxíde de ferro B	Corante	0.90	0,90	op
Peso Total da Cápsula		868,17	868,17	868,17

exgnmfei

Cs materiais de embalagem para a embalagem das cápsulas de gelatina meles dos exemplos 1 a 4 acima podem ser bolsas de alumínio eu pclibclsas duplas.

Exem^LÍÊ'

A seguir, descrevem-se um processo da fabricação para a preparação de uma formulação da suspensão lipídlca da substância ativa e um 10 processo para a encapsulação.

a. Gordura dura e parte do trigücerídeos de cadeia média sae prè-misturadcs na unidade de processamento. Subsequentemente, adiconani-se lecítina. o restante dos triglíoendeos de cadeia média e a substância ativa. A suspensão é misturada, homogeneizada, desaerada e, finaimente, 15 peneirada para produzir a fonnulação (mistura de enchimento).

b. Os comoonentes da massa básica da oelatina sâo misturados * χλ...... ...... . .. ύ e dissolvidos a temperatura elevada. Então, as cores correspondentes e mais água são adicionados e misturados., produzindo a massa de gelatina colorida.

c. Apôs ajuste da máquina de encapsulação, a mistura de enchimento e a massa de gelatina colorida são processadas em cápsulas de gelatina mole usando o processo de matriz rotativa. Esse processo é descrito, por exemplo, em Swaforick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology. Marcel Dekker, 1990, Vol. 2, pp. 269 e seguintes.

d. Apos encapsulate resíduos de triglicerídeos de cadeia média lubrificantes são removidos da superfície da cápsula, usando etanoí desnaturado com acetona, contendo pequenas quantidades de Phosal® 53 MCT, usado aqui como agente antipegajosidads,

e. A secagem iniciai é realizada usando um secador rotativo. Para a etapa de secagem final,, as cápsulas são colocadas sobre bandejas. A secagem é efetuada a 15 - 2S°C e baixa umidade relativa.

f. Após inspeção visual de 100% das cápsulas para separação de cápsulas deformadas ou vazando, as cápsulas são classificadas por tamanho a mais uma vez lavadas usando etanol desnaturado com acetona,

g. Finaimente, as cápsulas sâo impressas usando-se uma tecnologia de impressão offset ou uma tecnologia de impressão de jato de tinta. Alternativa mente, a impressão da cápsula pode ser feita usando-se a tecrioiogia de impressão por fita, uma tecnologia em que as bandas de gelatina são impressas antes da etapa de encapsulação c.

O composto 81 (perrtetrexed) pode ser administrado de acordo com a prática clinica conhecida. Por exemplo, em NSCl.C, a dose recomendada de pemetrexed é de 500 mg<W dados por infusão intravenosa de 10 minutos, administrada no primeiro dia da cada ciclo de 21 dias.

As desagens e cranagramas podem variar de acordo com o estado patológico particular e a condição geral do paciente. As dosagens e crunogramas também podem variar se, além de um tratamento de combinação da presente invenção, um ou mais agentes químíoteràpicos forem usa dos. O cronograma pode ser determinado pelo médico que esteja tratando qualquer paciente em particular.

A radioterapia pode ser administrada de acordo com as práticas conhecidas na radioterapia clinica. As dosagens de radiação ionizante serão aquelas conhecidas para use em radioterapia clinica, A terapia de radiação usada incluirá, por exempla, u uso de raios y, raios X e/ou a distribuição dirigida de radiação por radioisotopes. Outras formas da fatores lesivos de DNA também estão incluídas na presente invenção, coma micro-ondas e irradiação UV. Por exempla, raios X podem ser dosados em dosas diárias de 1,8 ·· 2,0 Gy, 5 dias por semana durante 5 - 6 semanas. Normalmente, uma dose fradonada total se encontrara na faixa de 45 - 00 Gy. Doses únicas maiores, por exemplo, 5 -10 Gy podem ser administradas como parte de um curso de radioterapia As doses únicas podem ser administradas durante uma cirurgia. Pode-se usar radioterapia hipertracicnada, na qual pequenas doses de raios X são administradas regularmente durante um período de tempo, por exemplo, 0,1 Gy por hora durante um número de dias. As faixas de dosagem para radioisótopos variam amplamente e dependem da meia-vldã do isotope, da força e do tipo de radiação emitida e da captação palas células.

Q tamanho da dose de cada terapia que é requerida para o tratamento terapêutico ou prafilàtico de um estado patológico particular variará necessariamente dependendo du hospedeira tratado, da via de administração e da gravidade da doença que está sendo tratada. Portanto, a dosagem ótima pode ser determinada pelo médico que está tratando qualquer paciente em particular.. Por exemplo, pode ser necessário ou desejável reduzir as doses acima mencionadas dos componentes dos tratamentos de combinação para reduzir a toxicidade.

Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Combinação farmacêutica compreendendo o composto 3-Z[1 -(4 -(N4(4-meiibpiperazin-1 -iO-metHcarboniO-N-metil-amlnohaniiino)-! -fenll* metileno]-6-metoxicarbonií-2-indolínona ou seu sal farmaueuticamente acei -

   5 tàvel e o composto ácido N-fê^S-CZ-amino-AJ-di-hidro-á'OXU-1H-pírrolo(2_;3·· dJpidmidin-S-iOetíljbenzoiH-L-glutâmica ou seu saí fermaceuticamente aceitável.
2. 2. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o sal farmaceutícamerrle aceitável do composto 3-Z-[1-{4·(Ν-((4-

   10 ?ηβϋΙ“ρΙρ^οζίΠ'·1··ίί)··ΓΠθΗΙθ3ίϋοπίΙ>·Ν··πιοίίΙ^Γηίηα)^πίϋηο)-1-ίοηίΙ-Γηοίϋηηο)-δmetoxicarboníl-Z indelínana é sua forma de sal monoetanossutfonato.
3. 3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que o sal farmaoeuticamente aceitável do composto ácido N-(4-(2-(2amino-4 /Z-di-hidro-á-axo-1 H-p5rrola[2,3~d]pinmídin-5-il)etíl}benzoill' L-

   15 giutâmico é sua forma de sai dissódico.
4. 4. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a forma de saí monoetanossulfonato do composto 3-Ζ-Ή -(4(N-((4~metil-piperazin-1-ii)-metilcarbonil)-N-metilamirm)“arHlino)-1-feniímetilenol-e-metoxterbonil-Z-'indolinona e a forma de sai dissôdioo do com··

   20 posto ácido N44-(2-(2-amino~4₍7-di-hidro~4 ôxo-1 H-pirrolo(2,3-d]pirímidin-5fl}etiiJbenzoii]-L-glutãmlco.
5. 5. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, que está forma de uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial,

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6. 6, Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, que também está adaptada para um cotratamento com radioterapia,
7. 7. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, que é usada para o tratamento de doenças que en3D volvam proliferação celular, que envolvam migração ou apoptose de células de mieloma, que envolvam angiogênese ou que envolvam fibrose,

   3. Combinação farmacêutica, de acordo corn qualquer uma das reivindicações de 1 a 4. que è usada para o tratamento de uma doença selecionada de oânceres, diabetes, psodass, artrite reumatolde, sarcoma de Kaposi . hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, reestenose arterial, doenças autoimunos, inflamação aguda, asma, linfedema, endomeirio5 .se, sangramento uterine disfuncíonal, fibrose, cirrose e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos.
8. 9. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer urna das reivindicações de 1 a 4, que è usada para o tratamento de uma doença selecionada de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCtC), câncer de
9. 10 pulmão de células pequenas (SCLC), mesotelioma pleura! ou peritoneal maligno, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer colorretal, tumor estremai gastrointestinal (GIST), câncer de pâncreas, câncer hepatocelutar, câncer de mama, câncer de células renais, câncer de traio urinária, câncer de próstata, câncer avananu, tumores cere15 brais, sarcomas, cânceres de pele e neoplasias hematoldgioas.

   10. Composto 3-Ζ(1-(4»(Ν·'((4-ΓηαΙίΚρίροΓ»ζίπ-1-ΙΙ)~πι&0Ιο^η>θΓ»Ι)~ N“metií-srnino}-anihno)-1-fenj|-metileno]»6mrretaxicartjonih2-indolinana ou seu sal farmaceutioamente aceitável, para seu uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento da doenças que envolvam proliferação celular, mi-

   20 gração ou apotose de células de mieloma ou angiogênese. em um corpo humano ou de mamífero não humana, em combinação cam o composto ácido N44-{2-(2--amino-4 T-di-hidro-é-oxa-1 H-pírroío^ritoijpirimidin-Sil)etiObenzoill-L-glutâmico ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. 11. Usa da composto 3-Z41~(4-(N-((4-metíl-piperazin-1-il)25 metiluarbcnii}-N-metilamina)-anilino)~1-fenil-metilenu]-6rnetoxicarbonil-2- indalinona ou seu sai farmaoeuticamente aceitável em combinação corn o composto ácido N44-(2'(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo- 1 H-pírrolo[2,3d}pirimidin-5-i!)efil]bensoil]-L-glutâmico au seu sal farmaoeutiaamente aceitável, para a fabricação de uma preparação de combinação farmacêutica, para 30 uso simultânea, separado ou sequencial no tratamento de doenças que envolvam proliferação celular, migração ou apoptose de células de mieloma, ou anglogênese, em um corpo humana ou de mamífero não humano.
11. 12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, ern que a preparação de combinação farmacêutica está adaptada para um cutratamento com radioterapia.
12. 13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que a pre-

    5 paração de combinação farmacêutica está adaptada para subgrupos de pacientes caracterizados por poHmorfismos genéticos nas estruturas alvo dos compostos da combinação ou caracterizados por perfis da expressão específicos das respectivas estruturas alvo dos compostos da combinação.
13. 14. Kit farmacêutico, compreendendo um primeiro comparfimen-

    10 to que compreende o composto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metíl-piperazin-1-il)rr?etiícarboníl)-Nmefií arrfirm)-anilino)-1-fenil-mefileno]-6-metoxicarbonil-2indoíinona ou seu sal farmaceutkramente aceitável e um segundo compartimento que compreende o composto ácido N-[4-p42~amíno-4_;7-dí-hidro~4Qxo-1.H-pirrolu(2,3-d)pinmidin-5-ii)etil]benzoilj~í..~glutãmíco ou seu sal farma15 ceuticamenie aceitável, de mudo que a administração a um paciente necessitado possa ser simultânea, separada ou sequencial.
14. 15. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 14, em que o primeiro compartimento compreende a forma de sal monoetanessulfonatu do composto 3-Z-[i -(4-(N^(4~metil-piperezjn-1 -íí)-metilcarânnii)-N-metil·

    20 amiau)anilino)-1-fenil-metiiannl~6-metoxicarbanil-2-indoiinona.
15. 16. Kit farmacêutico, de acordo com a reivindicação 14, em que o segundo compartimento compreende a forma de sal dissóddo do composto ácido N~[4-{2-(2-amino-4,7-dí-hidro-4-oxo-1 H~pirrolo[2,3d]pirimídin'5il)etíí]ben.zoiipL-glutãmico.

    25 17, Método para o tratamento de doenças envolvendo proliferação celular, migração ou apoptose de células de mieloma ou angiogênese, que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade eficaz do composto 3-Z-(1”(4-(N-((4-metíl“piperazin-1áí}-metilcartQníl)Ν'<ηοΐίΙ-οϊηΙηο)-?^ν11ηη)~1-ίοηίΙ-^ίθΙίΙοηοΕ5-ηχήοχίοο^οηϋ-2“ίπ6ο11ηοη3 ou

    30 seu sal farmaceutícamente aceitável, antes, depois e simultaneamente com uma quantidade eficaz, do composto ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-di-hidro-4· nxo-IH-pírfoiojZEEdjpismidin-ã-iDetitJbenzoiíj-L-gluíâmicu ou seu sal farma4 ceuticamente aceitável

    18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto 3-Z-[1 “(4-(N-((4-metil-piperazin-1 íl)“metíicarbonil)'Nmetíl-anvno)-anilins)1fenil-metileno]-e-metoxicarboníl-2indelinena é seu sal moncetanossulfonato.

    19. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto ácido N-(4>{2-(2-aminO4,7dihidro-4-oxo-1 H-pirrolo(2,3d]pirímidin-5-il)etil)benzoH]L-glutâmico é seu saí dissódicO;

    20. Método, de acordo com a reivindicação 17, que também está adaptado para um uatratamento com radioterapia.

    21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de
16. 17 a 20, em que a doença é selecionada de cânoeres, diabetes, psariase, artrite reum.aíaide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefrcpatias agudas e crônicas, ateroma, reestencse arterial doenças autoimunes, inflamação aguda, asma, linfedema, endometriose, sangramento uierino disfuncional, fibrose, cirrose e doenças oculares com proliferação de vasos retíníanos.
17. 22. Método, de acordo com qualquer urna das reivindicações de 17 a 2D, em que a doença é selecionada de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCI..C), câncer de pulmão de células pequenas (SCLC), mesoielioma pleural ou peritoneal maligno, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer coiorretal, tumor sstromal gastrointestinal (GIST), câncer de pâncreas, câncer hepatoceíular, câncer de mama, câncer de células renais, câncer de trato urinário, câncer de próstata, câncer ovariano, tumores cerebrais, sarcomas, cânoeres de pele e neoplasias hematológlcas.