BRPI0914086A2

BRPI0914086A2 - uso de paracetamol e ibuprofeno na preparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite moderada ou severa ou artrite reumatoide moderada ou severa e método de tratamento de osteoartrite moderada ou severa ou artrite reumatoide moderada ou severa

Info

Publication number: BRPI0914086A2
Application number: BRPI0914086-7A
Authority: BR
Inventors: Campbell Atkinson Hartley
Original assignee: Aft Pharmaceuticals Limited
Priority date: 2008-10-14
Filing date: 2009-10-12
Publication date: 2020-01-21
Also published as: TR201102810T2; CH702339B1; RU2487707C2; NZ591496A; KR20110112279A; CO6341553A2; ZA201101752B; GB2476418B; AU2009304002A1; CA2735834C; WO2010044681A1; TR201906742T4; MA32635B1; MX2011003928A; JP2012505830A; PL2341900T3; ES2725151T3; CN102215835A; EP2341900A4; AU2009304002B9

Abstract

uso de paracetamol e ibuprofeno na preparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite moderada ou severa ou artrite reumatoide moderada ou severa e método de tratamento de osteoartrite moderada ou severa ou artrite reumatoide moderada ou severa uso de paracetamol e ibuprofeno na preparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite ou artrite reumatoide, em que o medicamento compreende uma composição de combinação que contém cerca de 125 mg a cerca de 150 mg de ibuprofeno e cerca de 475 mg a cerca de 500 mg de paracetamol.

Description

USO DE PARACETAMOL E IBUPROFENO NA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO .PARA- O TRATAMENTO · DE OSTEOARTRITE —MODERADA OU SEVERA OU ARTRITE REUMATOIDE MODERADA OU SEVERA E MÉTODO DE * TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE MODERADA OU SEVERA OU ARTRITE «.· ' 5 REUMATOIDE MODERADA OU SEVERA i CAMPO DA TÉCNICA .

A ---------------A presente invenção refere-se ao uso de paracetamol e ibuprofeno para o tratamento de osteoartrite de artrite reumatoide.

ANTECEDENTES

Pastilhas que contêm uma combinação de paracetamol (cerca de 475 mg a cerca de 500 mg) e ibuprofeno (cerca de 12 5 mg a cerca de 150 mg) sao conhecidas a partir do relatório descritivo de patente publicado n° WO 2006/004449 15 da AFT Pharmaceuticals: Aquele relatório descritivo WO descreve o uso dessa combinação para redução da dor após cirurgia dental. Descobriu-se agora que combinações de paracetamol e ibuprofeno são suficientes para gerar resultados sinérgicos surpreendentes quando utilizadas para 20 reduzir o desconforto associado à osteoartrite e artrite reumatoide.

_ __A—osteoartrite pode envolver^- inflamaçao das juntas resultante do desgaste anormal da cartilagem que serve para amortecer uma junta, acoplada a uma redução do nível do 25 fluido sinovial que lubrifica a junta. À medida que as * superfícies ósseas na junta tornam-se progressivamente menos protegidas, o paciente sofre dores quando as juntas afetadas são forçadas a suportar o peso normal do corpo, tal como ao ficar de pé ou andar. Isso pode desenvolver-se até o estágio em que os músculos sofrem atrofia e os ligamentos tornam-se frouxos. Artrite reumatoide é um distúrbio autoimune que pode envolver o sistema imunológico, atacando as juntas e também causando inflamação. Pode ser uma condição incapacitadora e

2/10 dolorosa, gerando perda de mobilidade devido à dor.

Paracetamol a 4000 mg/dia, tomado em quatro doses de 1000 mg cada, é considerado suficiente para baixo nível de dor ou alívio analgésico, mas, para muitos pacientes, não é eficaz para produzir o tipo de alívio necessário para osteoartrite moderada a severa ou artrite reumatoide moderada a severa. É conhecido o tratamento de osteoartrite moderada a severa com ibuprofeno a até 2400 mg por dia (ou seja, em três doses de 800 mg cada). A ingestão de ibuprofeno nesse nível é considerada um tratamento antiinflamatório e não um mero tratamento analgésico (para tratamento analgésico com ibuprofeno, um paciente normalmente tomaria até 1200 mg por dia em três doses de 400 mg cada). Tratamento antiinflamatório com ibuprofeno a 2400 mg/dia com três doses pode resultar, entretanto, em efeitos colaterais indesejáveis, tais como condições cardiorrenais adversas, riscos trombóticos e sangramento gastrointestinal. A redução da dose diária de ibuprofeno reduz o risco desses efeitos colaterais, mas, ao mesmo tempo, oferece substancialmente menos dor e/ou alívio antiinflamatório.

Para muitos pacientes que sofrem de osteoartrite ou artrite reumatoide, tratamento combinado de ibuprofeno e paracetamol reduz significativamente a dose diária de ibuprofeno que, de outra forma, seria necessária para atingir alívio apropriado. Desta forma, o risco de efeitos colaterais que podem ser normalmente atribuídos a altos níveis de ibuprofeno pode ser substancialmente reduzido para alguns

pacientes	sem comprometer, ao	mesmo	tempo,	o conforto	do
paciente,	ao menos	até qualquer	ponto	significativo.
	RESUMO DA	INVENÇÃO
	Segundo	um aspecto	da	presente	invenção,	é
fornecido	o uso de	paracetamol	e ibuprofeno na	preparação	de

um medicamento para o tratamento de osteoartrite ou artrite

3/10 reumatoide, em que o medicamento compreende uma composição de combinação que contém cerca de 125 mg a cerca de 150 mg de ibuprofeno e cerca de 4 75 mg a cerca de 500 mg de paracetamol.

*' 5 Preferencialmente, o medicamento destina-se ao

Λ- tratamento de osteoartrite .

Λ

Preferencialmente, a composição compreende cerca de 150 mg de ibuprofeno e cerca de 500 mg de paracetamol.

Preferencialmente, a composição compreende 150 mg 10 de ibuprofeno e 500 mg de paracetamol.

Preferencialmente, o medicamento deve ser tomado em duas unidades de dosagem até quatro vezes por dia.

Preferencialmente, o medicamento deve ser tomado em duas unidades de dosagem quatro vezes por dia.

- — - - preferencialmente, ãs doses unitárias sao pastilhas ou cápsulas.

Preferencialmente, o medicamento é apresentado na forma de” embalagem farmacêutica que contém cápsulas ou pastilhas, em que a embalagem inclui instruções para que o 2 0 usuário tome duas pastilhas ou cápsulas nao mais de quatro vezes a cada 24 horas ou em intervalos de não mais de seis

- horas.

Segundo um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido o uso de paracetamol e ibuprofeno na preparação 25 de um medicamento para o tratamento de osteoartrite ou artrite reumatoide, em que o medicamento compreende uma composição de combinação que compreende ibuprofeno e paracetamol para administração em doses apropriadas para fornecer cerca de 250 mg a cerca de 3 00 mg de ibuprofeno e 30 cerca de 950 mg a cerca de 1000 mg de paracetamol por dose.

Preferencialmente, a composição destina-se ao fornecimento de cerca de 300 mg de ibuprofeno e cerca de 1000 mg de paracetamol por dose.

4/10

Preferencialmente, a composição destina se ao fornecimento de 300 mg de ibuprofeno e 1000 mg de paracetamol por dose.

Preferencialmente, a composição possui instruções 5 para que 300 mg de ibuprofeno e 1000 _mg de paracetamol sejam tomados em cada dose até quatro doses por dia.

Opcionalmente, a composição encontra-se na forma de uma ou mais unidades de dosagem sólidas.

Opcionalmente, a composição encontra-se em forma 10 líquida.

Segundo um aspecto adicional da presente invenção, θ fornecido um método de tratamento de osteoartrite ou artrite reumatoide que compreende o fornecimento a um paciente, para consumo ou ingestão, de cerca de 25 0 mg a 15 _ cerca de 3 00 mg de ibuprofeno -e -cerca de “97 5 mg 'a cerca de 1000 mg de paracetamol em uma única administração.

Preferencialmente, a quantidade de ibuprofeno é de

- cerca -de 300 mg-e’a -quantidade de paracetamol é de cerca de 1000 mg por administração.

Preferencialmente, a quantidade de ibuprofeno é de

300 mg e a quantidade de paracetamol é de 1000 mg por administração.

Preferencialmente, ibuprofeno e paracetamol encontram-se na forma de uma ou mais pastilhas ou cápsulas em 25 combinação.

Preferencialmente, ibuprofeno e paracetamol são administrados ou ingeridos da mesma forma em intervalos de cerca de seis horas.

Segundo um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um uso de paracetamol e ibuprofeno na preparação de um medicamento para o tratamento de osteoartrite ou artrite reumatoide, em que o medicamento compreende uma composição de combinação que compreende uma quantidade

5/10 terapeuticamente eficaz de ibuprofeno e paracetamol.

Segundo um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um método de tratamento de osteoartrite ou artrite reumatoide que compreende a administraçao ou o recebimento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de s paracetamol e ibuprofeno de forma substancialmente simultânea.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Serão agora descritas como forma de exemplo algumas realizações preferidas da presente invenção com referência às figuras anexas, nas quais:

a Figura 1 ilustra a eficácia de uma forma preferida da presente invenção com relação às avaliações de dor WOMAC; e _ _ . . _ = a- Figura 2* ilustra adicionalmentê ST eficácia de uma forma preferida da presente invenção com relaçao às notas da Avaliação Global de Dores.

- - - DESCRIÇÃO DETALHADA “ “ ^_

Em uma forma preferida da presente invenção, existe 20 uma pastilha que contém cerca de 125 mg a cerca de 150 mg de ibuprofeno e cerca de 4 75 mg a cerca de 500 mg de paracetamol em combinação. De preferência superior, o teor de ibuprofeno e paracetamol da pastilha é de cerca de 150 mg e cerca de 500 mg, respectivamente. Ao tomar duas pastilhas a cada seis

5 horas, um paciente pode receber um total de 12 0 0 mg de ibuprofeno e 4 000 mg de paracetamol ao longo de um período de 24 horas. Alternativamente, a pastilha pode ter dupla potência, de forma que apenas uma pastilha seja necessária para fornecer 250 mg a cerca de 300 mg de ibuprofeno e cerca

0 de 95 0 mg a cerca de 1000 mg de paracetamol em combinação.

O nível de alívio obtido das duas pastilhas tomadas quatro vezes por dia é adequado pelo menos para alguns pacientes que sofrem de osteoartrite ou artrite reumatoide,

6/10 particularmente as formas moderada a severa dessas condições. Isso é surpreendente, pois artrite reumatoide e osteoartrite moderada a severa são condições inflamatórias e não se esperaria que o nível de ibuprofeno e paracetamol fornecido 5 pelas duas pastilhas em cada dose aliviasse significativamente o desconforto causado por essa inflamação.

Quando ibuprofeno e paracetamol são combinados em níveis de cerca de 250 a 300 mg e 950 a 1000 mg, respectivamente (tal como de uma ou duas pastilhas) , entretanto, atinge-se um 10 benefício significativo, particularmente se esse tratamento for repetido em intervalos de seis horas. Pelo menos com osteoartrite, existe uma expectativa de que sejam necessários níveis significativamente maiores de ibuprofeno, tais como 800 mg tomados três vezes ao longo de um período de 24 horas 15 (ou seja, -2400- mg por dia) -pelo mer.cs' para o tratamento de casos moderados a severos. A terapia de combinação descrita no presente é suficiente para fornecer alívio para pelo menos alguns pacientes” que ‘sofremT dê Osteoartrite suave, moderada ou severa e é particularmente útil para alguns pacientes em 20 caso de osteoartrite moderada a severa.

Estudo clínico

Para exemplificar a eficácia de uma realizaçao preferida da presente invenção, foi conduzido um estudo cego duplo aleatório em perspectiva para medir o seu efeito sobre 25 pacientes humanos que sofrem de osteoartrite. Quatro grupos de pacientes foram selecionados e cada grupo recebeu uma ou outra das medicações a seguir ao longo de um período de quatro semanas:

Nome do grupo	Medicação tomada	Quantidade total de medicação ingerida por dia _____;__
Paracetamol	2 pastilhas de 500 mg de paracetamol quatro vezes por dia	4000 mg
Baixo	2 pastilhas de 150 mg	1200 mg

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ibuprofeno	de ibuprofeno vezes por dia	quatro
Alto ibuprofeno	2 pastilhas de de ibuprofeno vezes por dia	3 0 0 mg quatro	2400 mg
Combinação	2 pastilhas de combinação quatro vezes por dia, em que cada pastilha contém 500 mg de paracetamol mais 150 mg de ibuprofeno	4000 mg de paracetamol mais 1200 mg de ibuprofeno

Todos os pacientes tinham idade de 4 5 a 8 0 anos e haviam sofrido de dores crônicas no joelho devido à osteoartrite por pelo menos seis meses. Os pacientes passaram por um período de lavagem dos seus tratamentos de 5 osteoartrite existentes. Os três primeiros grupos continham oito pacientes cada e o quarto grupo começou com nove pacientes. Um dos pacientes no quarto grupo não^ completou o * estudo. No início do estudo e também na conclusão de cada semana subsequente, solicitou-se aos pacientes que visitassem 10 um médico e preenchessem um questionário WOMAC e, uma Determinação de Avaliaçao Global de Dor.

O questionário WOMAC envolveu uma série de questões relativas ao nível de dor sofrido pelos pacientes. Solicitouse aos pacientes que assinalassem suas respostas a cada 15 questão separadamente, de forma quantitativa, utilizando uma escala analógica com 100 mm de comprimento. Foi comparada a diferença das avaliações entre o início e o final do estudo. A redução média das avaliações de dor WOMAC é exibida _v graficamente na Figura 1. Pode-se observar que pacientes no grupo de Combinação atingiram alívio da dor ' significativamente maior que os dos grupos de Paracetamol e

Baixo Ibuprofeno. De fato, os pacientes do grupo de

Combinação receberam alívio virtualmente equivalente aos do grupo de Alto Ibuprofeno, mas sem os mesmos riscos de efeitos 25 colaterais indesejáveis.

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A Determinação de Avaliação Global de Dor envolveu quatro categorias de avaliação, de acordo com segue: _____ nenhuma (nenhuma dor observada);

suave (dor observada, mas nenhuma interrupção da atividade diária normal);

moderada (dor observada suficiente para reduzir ou afetar a atividade diária);

severa (incapacidade de trabalhar ou realizar atividades diárias).

Os pacientes avaliaram o seu nível de dor, de acordo com uma ou outra dessas categorias no início do estudo e também ao final de cada semana subseqüente. Foi determinada a melhoria das avaliações dos pacientes. Pacientes que começaram com uma avaliação de dor moderada, por exemplo, e, em seguida/’ ao final do estudo,—apresentaram apenas—uma avaliação de dor suave aumentaram em um grupo de avaliaçao. Como forma de exemplo adicional, pacientes que começaram com uma avaliação de dor severa e, emseguida, terminou o estudocom uma avaliação de dor suave aumentaram em dois grupos de avaliação. A melhoria média dos pacientes em cada grupo em termos do número de grupos de avaliaçao foi determinada e colocada em gráficos, de acordo com exibido na Figura 2. O gráfico demonstra que os pacientes no grupo de Combinação receberam alívio da dor significativamente superior aos dos grupos de Paracetamol e Baixo Ibuprofeno. Ele também demonstra que pacientes do grupo de Combinação receberam melhor alívio da dor que os do grupo de Alto Ibuprofeno, mas, novamente, sem o mesmo risco de efeitos colaterais adversos.

Em termos de efeitos colaterais adversos, solicitou-se aos pacientes que mantivessem um registro deles, se houvesse. Não houve efeitos colaterais adversos confirmados nem prováveis registrados para o grupo de Combinação, para o grupo de Paracetamol ou para o grupo de

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Baixo Ibuprofeno. No grupo de Alto Ibuprofeno, entretanto, foram registrados dois efeitos adversos prováveis, ambos relacionados a desconforto gástrico.

É surpreendente que os gráficos das Figuras 1 e 2 demonstrem que a Combinação fornece alívio da dor substancialmente equivalente ou melhor em comparação com Alto Ibuprofeno, considerando particularmente que a Combinação envolveu apenas metade da quantidade de ibuprofeno. Também é surpreendente que os gráficos demonstrem que a Combinação fornece alívio da dor significativamente melhor que Baixo Ibuprofeno, pois as duas medicações envolveram a mesma quantidade de ibuprofeno e porque não se esperaria que o paracetamol na Combinação aumentasse o alívio dos pacientes que já tomam 1200 mg por dia de ibuprofeno.

‘ “Enquanto o “ alívio eficaz do desconforto da osteoartrite pode ser atingido dentro do intervalo da primeira dose (duas pastilhas, de acordo com descrito acima), prefere-se prosseguir com um” regime de ãdmihistração“a cadar seis horas. Duas pastilhas ou cápsulas quatro vezes ao dia é um regime relativamente fácil de ser seguido pelo usuário. Aumento dessa quantidade pode resultar em problemas de dosagem e administração. Esta é uma vantagem adicional sobre o potencial de redução dos efeitos colaterais adversos.

As pastilhas ou cápsulas indicadas acima podem ser preparadas e apresentadas da mesma forma descrita no relatório descritivo da Patente Publicada WO 2006/004449 da AFT Pharmaceuticals, cujo teor foi incorporado ao presente como referência.

Formas químicas alternativas

Embora ibuprofeno e paracetamol tenham sido indicados especificamente no presente relatório descritivo, outras formas farmaceuticamente aceitáveis apropriadas dos dois ativos (tais como sais etc.) podem também ser utilizadas

10/10 e destinam-se a ser englobadas por referências aos próprios ativos, com as quantidades em peso ajustadas proporcionalmente. Ao utilizar-se uma forma de sal na formulação, por exemplo, será necessário incluir quantidade 5 suficiente para atender à quantidade desejada de ácido (342 mg de lisinato de ibuprofeno, por exemplo, correspondem a 200 mg de ibuprofeno). Desta forma, por exemplo, uma referência a 150 mg de ibuprofeno pode ser interpretada como referência à quantidade terapeuticamente equivalente de lisinato de 10 ibuprofeno.

Embora algumas realizações preferidas da presente invenção tenham sido descritas como forma de exemplo, deverse-á apreciar que podem ocorrer modificações e aprimoramentos sem abandonar o escopo das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1. USO DE PARACETAMOL· E IBUPROFENO NA PREPARAÇÃO

DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE MODERADA OU SEVERA OU ARTRITE REUMATOIDE MODERADA OU SEVERA,

5 caracterizado pelo medicamento compreender uma composição de combinação que contém cerca de 125 mg a cerca de 150 mg de ibuprofeno e cerca de 475 mg a cerca de 500 mg de paracetamol.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1,

10 caracterizado pelo medicamento destinar-se ao tratamento de osteoartrite moderada ou severa
3. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo medicamento destinar-se ao tratamento de artrite reumatoide moderada ou severa.

15 “ 4. USO, de^- acordo^-com as^- reivindicações 1, 2 ou

3, caracterizado pela composição compreender cerca de 150 mg de ibuprofeno e cerca de 500 mg de paracetamol.

5. USO, de acordo com as“ reivindicações 1, 2“ou 3, caracterizado pela composição compreender 150 mg de

20 ibuprofeno e 500 mg de paracetamol.

6. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo medicamento dever ser tomado em duas unidades de dosagem até quatro vezes por dia.

25 7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo medicamento dever ser tomado em duas unidades de dosagem quatro vezes por dia.

8 . USO, de acordo com as reivindicações 6 ou 7 , caracterizado pelas doses unitárias serem pastilhas ou cápsulas. 9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo medicamento ser

apresentado na forma de embalagem farmacêutica que contém

2/4 pastilhas ou cápsulas, em que a embalagem inclui instruções para que o usuário tome duas pastilhas, ou cápsulas nao mais de quatro vezes a cada 24 horas ou em intervalos de nao mais de seis horas.

10. USO DE PARACETAMOL E IBUPROFENO NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE MODERADA OU SEVERA OU ARTRITE REUMATOIDE MODERADA OU SEVERA, caracterizado pelo medicamento compreender utna composição de combinação que compreende ibuprofeno e paracetamol para administração em doses apropriadas para o fornecimento de cerca de 250 mg a cerca de 300 mg de ibuprofeno e cerca de 950 mg a cerca de 1000 mg de paracetamol por dose.

11. USO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo medicamento destinar-se ao tratamento de osteoartrite moderada ou severa. — ^T ~

12. USO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo medicamento destinar-se ao tratamento de artrite reumatoide moderada oü severa.

13. USO, de acordo com as reivindicações 10, 11 ou 12, caracterizado pela composição destinar-se ao fornecimento de cerca de 3 00 mg de ibuprofeno e cerca de 1000 mg de paracetamol por dose.

14. USO, de acordo com as reivindicações 10, 11 ou 12, caracterizado pela composição destinar-se ao fornecimento de 300 mg de ibuprofeno e 1000 mg de paracetamol por dose.

15. USO, de acordo com as reivindicações 10, 11 ou

12, caracterizado pela composição possuir instruções para que 300 mg de ibuprofeno e 1000 mg de paracetamol sejam tomados em cada dose até quatro vezes por dia.

16. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 15, caracterizado pela composição encontrar-se na forma de uma ou mais unidades de dosagem sólida.

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17. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 15, caracterizado pela composição encontrar-se em forma líquida.

18 . MÉTODO DE TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE MODERADA OU SEVERA OU ARTRITE REUMATOIDE MODERADA OU SEVERA, caracterizado por compreender o fornecimento a um paciente para consumo ou ingestão de cerca de 25 0 mg a cerca de 3 00 mg de ibuprofeno e cerca de 9 75 mg a cerca de 1000 mg de paracetamol em uma única administração.

19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo método destinar-se ao tratamento de osteoartrite moderada ou severa.

20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo medicamento destinar-se ao tratamento de artrite reumatoide moderada-ou severa.. ¹

21. MÉTODO, de acordo com as reivindicações 18, 19 ou 20, caracterizado pela quantidade de ibuprofeno ser de cerca de 300 mg e'a quantidade dê paracetamol ser de cerca de 1000 mg por administração.

22. MÉTODO, de acordo com as reivindicações 18, 19 ou 20, caracterizado pela quantidade de ibuprofeno ser de 300 mg e a quantidade de paracetamol ser de 1000 mg por administração.

23. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 22, caracterizado pelo ibuprofeno e paracetamol encontrarem-se na forma de uma ou mais pastilhas ou cápsulas de combinação.

24. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 23, caracterizado pelo ibuprofeno e paracetamol serem administrados ou ingeridos da mesma forma em intervalos de cerca de seis horas.

25. USO DE PARACETAMOL E IBUPROFENO NA PREPARAÇÃO

DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE MODERADA
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OU SEVERA OU ARTRITE REUMATOIDE MODERADA OU SEVERA, caracterizado pelo medicamento compreender uma composição de combinação que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz sinérgica de ibuprofeno e paracetamol em razão de cerca de 5 125 a 150 : cerca de 475 a 500, respectivamente.

26. MÉTODO DE TRATAMENTO DE OSTEOARTRITE MODERADA OU SEVERA OU ARTRITE REUMATOIDE MODERADA OU SEVERA, caracterizado por compreender a administração ou o recebimento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 10 paracetamol e ibuprofeno de forma substancialmente simultânea em razão de cerca de 475 a 500 : cerca de 125 a 150, respectivamente.