BRPI0914121B1 - Derivado de triazol ou sal do mesmo - Google Patents

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Seiji Yoshimura
Noriyuki Kawano
Tomoaki Kawano
Daisuke Sasuga
Takanori Koike
Hideyuki Watanabe
Hiroki Fukudome
Ryosuke Munakata
Hiroaki Hoshii
Kayoko Mihara
Nobuyuki Raishi
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Astellas Pharma Inc.
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Abstract

derivado de triazol ou sal do mesmo é fornecido um composto que pode ser usado para prevenir ou tratar doenças, em que 11 f3-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 ( 11 f3-hsd1) está envolvido, em particular, diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia e depressão. foi constatado que um derivado de triazol, em que uma das posições 3 e 5 do anel de triazol possui (di)alquilmetila ou cicloalquila, cada um dos quais sendo substituído com-0- (arila ou um grupo heterocíclico, cada um dos quais pode ser substituído, ou alquileno inferior-cicloalquila), e o outro deles tem arila, um grupo heterocíclico ou cicloalquila cada um dos quais pode ser substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo exibe ação inibidora de 11 f3-hsd1 potente. a partir do exposto acima, o derivado de triazol da presente invenção pode ser usado para prevenir ou tratar diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia e depressão.

Description

“DERIVADO DE TRIAZOL OU SAL DO MESMO”
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um novo derivado de triazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é útil como um farmacêutico, em particular, um agente 5 para prevenir ou tratar doenças, tais como diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia ou depressão em que 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 está envolvida.
Técnica Antecedente
Glicocorticóide é um hormônio que causa o distúrbio metabólico, tal como hiperglicemia, resistência à insulina, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão, e similares, e não é 10 apenas produzido de glândulas adrenais mas também convertido da forma inativa na forma ativa no nível de tecido e age por meio de seu receptor.
Ιΐβ-Hidroxiesteróide desidrogenase (Ιΐβ-HSD) é uma enzima que catalisa esta conversão, e a presença de dois subtipos é conhecida. Ιΐβ-Hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (Ιΐβ-HSDI) é uma enzima que converte a forma inativa na forma ativa e sua expres15 são é alta no fígado, e Ιΐβ-Hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 (1ip-HSD2) é uma enzima que converte a forma ativa na forma inativa e sua expressão é alta no rim. Como a relação de Ιΐβ-HSDI com doenças metabólicas, atividade aumentada de Ιΐβ-HSDI no tecido gorduroso de pessoas obesas é conhecida (Documento de Não Patente 1), e foi relatado que a atividade de Ιΐβ-HSDI mostra a alta correlação com BMI como um índice do grau de obesi20 dade, com HOMA-IR como um índice de resistência à insulina, e com nível de glicose sanguínea em jejum (Documento de Não Patente 2). Além disso, foi relatado que um camundongo transgênico no qual Ιΐβ-HSDI foi superexpresso seletivamente pelo tecido gorduroso mostra resistência à insulina, gordura visceral tipo obesidade, hiperlipidemia e hipertensão, juntamente com o aumento de glicocorticóide no tecido gorduroso (Documento de Não Pa25 tente 3 e 4) e que um camundongo knockdown de Ιΐβ-HSDI mostra melhoria de tolerância à glicose, diminuindo o triglicerídeo no sangue e aumento de colesterol HDL (Documento de Não Patente 5).
Consequentemente, é esperado que um inibidor seletivo de Ιΐβ-HSDI suprima a ação do glicocorticóide em tecidos inibindo-se a conversão no glicocorticóide de forma ativa, 30 e, como resultado, corrija os distúrbios metabólicos tais como hiperglicemia, resistência à insulina, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão, e similares causados por glicocorticóide.
Além disso, visto que foi relatado que um inibidor de Ιΐβ-HSD não seletivo carbenoxolona melhora a redução da secreção de insulina em célula β pancreática de camundongo causada pela adição de glicocorticóide inativo (Documento de Não Patente 6), há uma - 35 possibilidade que um inibidor de Ιΐβ-HSDI não apenas melhore a resistência à insulina mas também corrija a hiperglicemia acelerando-se a secreção de insulina.
Ιΐβ-HSDI é também conhecido por ser altamente expresso no cérebro, enquanto
p-HSD2 é raramente expressado no cérebro (Documento de Não Patente 7).
Como a correlação entre o glicocorticóide e pacientes com demência, em pacientes que sofrem da doença de Alzheimer, um aumento na concentração de uma forma ativa de glicocorticóide (cortisol) na saliva ou sangue (Documento de Não Patente 8 e 9), distúrbio do eixo de HPA (Documento de Não Patente 10), a correlação entre a concentração de cortisol e valor de atrofia do cérebro (Documento de Não Patente 8), e similar foi confirmada. Além disso, distúrbio de memória ou linguagem pode ser confirmado administrando-se formulações de fármaco com cortisol ou glicocorticóide a pessoas normais ou a pacientes com doença de Alzheimer (Documento de Não Patente 11 e 12). Da mesma forma, como a correlação entre 11p-HSD1 e cognição, uma ação de melhoria na memória de linguagem por administração do inibidor de 11P-HSD não seletivo em pacientes com diabetes tipo II (Documento de Não Patente 7), e ação de melhoria para distúrbios de cognição em camundongos knockdown 11P-HSD1 idosos (Documento de Não Patente 13), e similar foram relatadas.
Com base nestes pontos, espera-se que o inibidor de 11P-HSD1 suprima a ação do glicocorticóide no cérebro através da inibição da conversão em um glicocorticóide de forma ativa, e como resultado, remedia os distúrbios de cognição induzidos por glicocorticóide.
Além da demência, doenças do sistema nervoso central, tais como esquizofrenia (Documento de Não Patente 14), depressão (Documento de Não Patente 15), ansiedade (Documento de Não Patente 16), transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) (Documento de Não Patente 17), transtorno do déficit de atenção/hiperatividade (AD/HD) (Documento de Não Patente 18), transtorno de pânico (Documento de Não Patente 19), sonipatia (Documento de Não Patente 20), que estão grandemente relacionados ao estresse e em que um transtorno de eixo de HPA, um aumento no cortisol no plasma sanguíneo ou similar é reconhecido, são da mesma forma esperados ser remediados pelo inibidor de 1 ip-HSDI.
Como outras doenças em que 11P-HSD1 está envolvida, a osteoporose (Documento de Não Patente 21) e glaucoma (Documento de Não Patente 22) são conhecidos, e efeitos de melhora do inibidor de 1 ip-HSDI nestas doenças são esperados.
Os seguintes Documentos de Patentes 1 a 14 são conhecidos como derivado de triazol tendo uma ação inibidora contra 1 ip-HSDI.
Um derivado de triazol representado pela fórmula (A) está relacionado no Documento de Patente 1. Entretanto, este derivado de triazol tem uma estrutura indispensável em que um grupo adamantila está ligado diretamente a um anel de triazol ou através de metileno.
[Fórmula Química 1]
N-N
RV^^ZR3 (A)
WR2 (Na fórmula, R1 indica adamantila que pode ser substituída e X indica CH2 ou uma ligação simples. Refere-se a esta publicação para outros símbolos.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (B) é relatado no Documento de Patente 2.
[Fórmula Química 2]
(Refere-se a esta publicação para os símbolos na fórmula.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (C) é relatado no Documento de
Patente 3 e 4.
[Fórmula Química 3]
(Refere-se a estas publicações para os símbolos na fórmula)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (D) é relatado no Documento de
Patente 5.
[Fórmula Química 4]
(Na fórmula, X indica O ou S. Refere-se a esta publicação para outros símbolos.)
Um derivado de triazol condensado representado pela fórmula (E) é relatado no
Documento de Patente 6.
[Fórmula Química 5]
(Refere-se a esta publicação para os símbolos na fórmula.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (F) é relatado no Documento de
Patente 7.
[Fórmula Química 6]
(Z na fórmula indica -(CH(R14))p-, -(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q- ou composto representado pela seguinte fórmula.
[Fórmula Química 7]
Refere-se a esta publicação para outros símbolos)
Um composto representado pela fórmula (G) que inclui uma ampla faixa de composto é relatado no Documento de Patente 8. Entretanto, o composto da presente invenção não é especificamente descrito nisto.
[Fórmula Química 8]
Copiar a fórmula química da página 5.
(Refere-se a esta publicação para os símbolos na fórmula.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (H) é relatado no Documento de Patente 9.
[Fórmula Química 9]
(Refere-se a esta publicação para os símbolos na fórmula.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (J) é relatado no Documento de
Patente 10.
[Fórmula Química 10]
(Na fórmula, R1 representa um grupo heterocíclico ou -N(R°)-R4, e A e B representam alquila inferior ou um anel de cicloalquila junto com o átomo de carbono ao qual eles ligam-se. Refere-se a esta publicação para outros símbolos.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (K) é relatado no Documento de Patente 11.
[Fórmula Química 11]
(Refere-se a esta publicação para os símbolos na fórmula.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (L) é relatado no Documento de
Patente 12.
[Fórmula Química 12]
(Refere-se a esta publicação para os símbolos na fórmula.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (M) é relatado no Documento de
Patente 13.
[Fórmula Química 13]
(Refere-se a esta publicação para os símbolos na fórmula.)
Um derivado de triazol representado pela fórmula (N) é relatado no Documento de Patente 14.
[Fórmula Química 14]
(Na fórmula, R1 representa arila ou heteroarila. Refere-se a esta publicação para os outros símbolos.)
Lista dos Documentos
Documentos de Patente [Documento de Patente 1] Panfleto de Publicação Internacional WO 03/65983 [Documento de Patente 2] Especificação do Publicação do Pedido de Patente US
No. 2004/133011 [Documento de Patente 3] Panfleto de Publicação Internacional WO 03/104207 [Documento de Patente 4] Panfleto de Publicação Internacional WO 03/104208 [Documento de Patente 5] Panfleto de Publicação Internacional WO 04/089367 [Documento de Patente 6] Panfleto de Publicação Internacional WO 04/089380 [Documento de Patente 7] Panfleto de Publicação Internacional WO 05/044192 [Documento de Patente 8] JP-A-2005-170939 [Documento de Patente 9] Panfleto de Publicação Internacional WO 06/030805 [Documento de Patente 10] Panfleto de Publicação Internacional WO 07/105753 [Documento de Patente 11] Panfleto de Publicação Internacional WO 06/68199 [Documento de Patente 12] Panfleto de Publicação Internacional WO 06/080533 [Documento de Patente 13] Panfleto de Publicação Internacional WO 07/007688 [Documento de Patente 14] Documentos de Não Patente do Panfleto de Publicação Internacional WO 05/097759 [Documento de Não Patente 1] Rask E. et al., “The Journal of Clinicai Endocrinology & Metabolism”, (USA), 2001, vol. 86, p. 1418 -1421 [Documento de Não Patente 2] Lindsay R.S. et al., ‘The Journal of Clinicai Endocrinology & Metabolism”, 2003, vol. 88, p. 2738 - 2744 [Documento de Não Patente 3] Masuzaki H. etal., “Science”, (USA), 2001, vol. 294,
p. 2166-2170 [Documento de Não Patente 4] Masuzaki H., et al., ‘The Journal of Clinicai Investigation”, (USA), 2003, Vol. 112, p. 83-90 [Documento de Não Patente 5] Morton N. M., etal., ‘The Journal of Biological Chemistry” (USA), 2001, Vol. 276, p. 41293-41300 [Documento de Não Patente 6] Davani B., et al., “The Journal of Biological Chemistry”, (USA), 2000, Vol. 275, p. 34841-34844 [Documento de Não Patente 7] Thekkepat C. Sandeep, et al., “Proceeding of the National Academy of Science”, (USA), 2004, Vol. 101, p. 6734-6739 [Documento de Não Patente 8] Giubilei F., et al., “Journal of neuroscience resear25 ch”, (USA), 2001, Vol. 66, p. 262-265 [Documento de Não Patente 9] Zeynel A Erkut, et al., “Neuropsychopharmacology”, (USA), 2004, Vol. 29, p. 152-157 [Documento de Não Patente 10] John G. Csernansky, et al., ‘The American journal of Psychiatry”, (USA), 2006, Vol. 163, p. 2164-2169 [Documento de Não Patente 11] A. H. Young, etal., “Psychopharmacology”, (Germany), 1999, Vol. 145, p. 260-266 [Documento de Não Patente 12] P. S. Aisen, et al., “Neurology”, (USA), 2000, Vol. 54, p. 588-593 [Documento de Não Patente 13] Joyce L. W. Yau, etal., “Proceeding of the National
Academy of Science”, (USA), 2001, Vol. 98, p. 4716-4721 [Documento de Não Patente 14] X. Y. Zhang, et al., “Neuropsychopharmacology”, (USA), 2005, Vol. 30, p1532-1538 [Documento de Não Patente 15] Bemard J. Carroll, et al., “Archives of General Psychiatry”, (USA), 1981, Vol. 38, p15-22 [Documento de Não Patente 16] Veen G., et al., “Metabolism”, (USA), 2009, Vol. 58, p821-827 [Documento de Não Patente 17] Charney D. S., et al., “Archives of General Psychiatry”, (USA), 1993, Vol. 50, p295-305 [Documento de Não Patente 18] Hong H. J., etal., “Yonsei Medicai Journal”, (Korea), 2003, Vol. 44, p608-614 [Documento de Não Patente 19] Angelika E., et al., “Neuropsychopharmacology”, (USA), 2006, Vol. 31, p2515-2522 [Documento de Não Patente 20] Andersen M. L., et al., “Journal of sleep research”, (Great Britain), 2005, Vol. 14, p83-90 [Documento de Não Patente 21] Cooper M.S. etal., “Bone”, (USA), 2000, vol. 27, p. 375-381 [Documento de Não Patente 22] Rauz S. et al., “Investigative Ophthalmology & Visual Science”, (USA), 2001, vol. 42, p. 2037-2042
Sumário da Invenção
Problemas que a Invenção Deve Resolver
Um novo composto que é útila como um farmacêutico, em particular, um agente para prevenir ou tratar doenças, tais como diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia ou depressão em que 11β-Hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 está envolvida, é fornecido.
Meios para Resolver os Problemas
Os presentes inventores têm conduzido estudos extensos sobre compostos que exibem ação inibidora contra Ιΐβ-HSDI que pode ser esperado melhorar diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia e depressão. Como resultado, os presentes inventores descobriram que um derivado de triazol ou um sal do mesmo, em que uma das posições 3 e 5 do anel de triazol tem (di)alquilmetila ou cicloalquila, cada qual sendo substituída com O- (arila ou um grupo heterocíclico, cada dos quais podem ser alquileno inferior-cicloalquila ou substituído), e o outro do mesmo tem arila, um grupo heterocíclico ou cicloalquila cada dos quais pode ser substituído, exibe ação inibidora seletiva de Ιΐβ-HSDI superior; e desse modo completou a presente invenção. Além disso, estes compostos são úteis porque eles são superiores aos inibidores de Ιΐβ-HSDI conhecidos em termos de qualquer uma dentre eficácia, seletividade, segurança e eficiência econômica: tal como efeitos de fármaco in vivo (ação de redução de glicose sanguínea e/ou ação de redução de triglicéride, ações em modelos de demência (teste de prejuízo induzido por escopolamina de comportamento de alteração espontânea)); farmacocinéticos tal como capacidade de absorção oral, estabilidade
metabólica, ou similar; ou seletividade comparada à ação de inibição de citocromo p450 (CYP) e ação de indução de enzima CYP cada dos quais tem uma possibilidade de causar a interação de fármaco.
Isto é, a presente invenção refere-se ao derivado de triazol representado pela seguinte fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é útil como um inibidor de 11p-HSD 1.
[Fórmula Química 15]
[Os símbolos na fórmula têm os seguintes significados:
R1: arila ou um grupo heterocíclico, cada dos quais pode ser alquileno inferior cicloalquila substituído;
R2: alquila inferior;
R3: -H ou alquila inferior;
ou R2 e R3 são combinados para formar C2-6 alquileno;
R4: alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno inferior-O-alquila inferior, cicloalquila, alquileno inferior-S-alquila inferior, alquileno inferior-S(O)-alquila inferior, alquileno inferior-S(O)2-alquila inferior ou alquileno inferior-cicloalquila; e
Anel A: arila, um grupo heterocíclico ou cicloalquila cada dos quais pode ser substi tuído;
contanto que:
4-ciclopropil-3-(1-metil-1-fenoxietil)-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol,
4-metil-3-(1-metil-1-fenoxietil)-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol,
3-(2-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(1-metil-1-fenoxietil)-4H-1,2,4-triazol,
3-(2-clorofenil)-4-metil-5-(1-metil-1-' ji)_4H-1,2,4-triazol,
3-[1 -(2-clorofenóxi)-1 -metiletil]-4-metil-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol, e
3-[1-(2-clorofenóxi)-1-metiletil]-5-(2-clorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol, sejam excluí dos.]
A propósito disto, quando um símbolo em uma fórmula química é usado em outra fórmula química na especificação presente, o mesmo símbolo tem o mesmo significado, a menos que de outra maneira notado.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo, isto é, um inibidor de 11βhidroxiesteroidehidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 contendo o composto da fórmula (I) e um sal do mesmo ou um agente para prevenir ou tratar diabetes (preferivelmente diabetes tipo II), resistência à insulina, demência, esquizofrenia ou depressão.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para a fabricação de um inibidor de Ιΐβ-hidroxiesteroidehidroxiesteróide desidrogenase tipo 1, ou uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia ou depressão, e um método para prevenir ou tratar diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia ou depressão, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo a um paciente.
Isto é, a presente invenção refere-se a;
(1) uma composição farmacêutica que compreende o composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
(2) a composição farmacêutica descrita em (1), que é um inibidor de 11hidroxiesteroidehidroxiesteróide desidrogenase tipo 1;
(3) a composição farmacêutica descrita em (1), que é um agente melhorador de resistência à insulina.
(4) a composição farmacêutica descrita em (1), que é um agente para prevenir ou tratar diabetes.
(5) a composição farmacêutica descrita em (1), que é um agente para prevenir ou tratar demência, esquizofrenia ou depressão.
(6) uso do composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um inibidor de 11βhidroxiesteroidehidroxiesteróide desidrogenase tipo 1, um agente melhorador de resistência à insulina ou um agente para prevenir ou tratar diabetes, demência, esquizofrenia ou depressão.
(7) um método para prevenir ou tratar diabetes, demência, esquizofrenia ou depressão, que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo a um paciente.
Efeitos da Invenção
O composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo exibe ação inibidora de 1ip-HSD1 e pode ser usado como um agente para prevenir ou tratar diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia, depressão ou similar.
Modos para Realizar a Invenção
A presente invenção será descrita em mais detalhes.
Preferivelmente, o termo “alquila inferior” refere-se a uma alquila linear ou ramificada tendo um número de carbono de 1 a 6 (em seguida, abreviada “CV6”), especificamente, exemplos do mesmo incluem grupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, secbutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, e similares. Mais preferido é Ομ4 alquila, particularmente preferido é metila, etila, n-propila e isopropila.
Preferivelmente, o termo “alquileno inferior” refere-se a C1-6 alquileno linear ou ra10 mificado, especificamente, exemplos do mesmo incluem grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, e similar. Mais preferido é C1-4 alquileno, particularmente preferido é metileno, etileno e trimetileno.
O termo “halogênio” significa F, Cl, Br e I.
O termo “halogênio-alquila inferior” refere-se à alquila inferior substituída com um ou mais halogênio. Preferido é alquila inferior substituída com 1 a 7 halogênio, mais preferido é alquila inferior substituída com 1 a 5 halogênio, ainda mais preferido é fluorometila, difluorometila e trifluorometila.
O termo “halogênio-alquileno inferior” refere-se a alquileno inferior substituído com um ou mais halogênio. Preferido é alquileno inferior substituído com 1 a 7 halogênio, mais preferido são fluorometileno, difluorometileno, trifluorometilmetileno e bistrifluorometilmetileno.
O termo “cicloalquila” refere-se a um grupo cíclico de hidrocarboneto saturado de C3.10 que pode ter ponte(s). Especificamente, exemplos do mesmo incluem grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, adamantila, e similar. Preferido é C3.8 cicloalquila. Mais preferido é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
O termo “cicloalquenila” refere-se a C3.i5cicloalquenila que pode ter ponte(s) e inclui um grupo cíclico condensado com um anel de benzeno à posição de ligação dobro. Especificamente, exemplos incluem ciclopentenila, ciclopentadienila, do mesmo cicloexenila, cicloexadienila, 1 -tetraidronaftila, 1-indenila, 9-fluorenila grupo, e similar. Mais preferido é C5.10 cicloalquenil, particularmente preferido são ciclopentenila e cicloexenila.
O termo “arila” refere-se a um grupo hidrocarbocíclico aromático C6.14 monocíclico, preferido é fenila ou naftila, mais preferido é fenila.
O termo grupo “heterocíclico” refere-se a um grupo cíclico de i) um heterociclo de 3 a 8 membros monocíclico (preferivelmente de 5 a 7 membros) tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, S e N, ou ii) um heterociclo bicíclico de 8 a 14 membros (preferivelmente de 9 a 11 membros) ou heterociclo tricíclico de 11 a 20 membros (preferivelmente de 12 a 15 membros) tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados dentre O, S e N que são formados por condensação de anel do heterociclo monocíclico com um ou dois anéis selecionados a partir do grupo consistindo em um heterociclo monocíclico, um anel de benzeno, C5.8 cicloalcano e C5.8 cicloalceno. O átomo de anel, S ou N, pode ser oxidado para formar um óxido ou um dióxido. Preferido como o grupo “heterocíclico” é aziridinila, azetidila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperazinila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, morfolinila, homomorfolinila, tetraidrotiopiranila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, indolila, isoindolila, indazolila, indolizinila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, quinoxalinila, quinolila, isoquinolila, quinazolila, cinonila, ftalazila, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, 4,5,6,7tetraidroindazolila, 4,5,6,7-tetraidropirazolo[4,3-c]piridinila, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazolila, carbazolila ou quinuclidinila. Mais preferido é um grupo heterocíclico monocíclico, mais preferidos são pirrolidinila, piperidinila, piperadinila, morfolinila, piridila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila e tiazolila.
O termo “heteroarila” significa um anel heterocíclico aromático entre o grupo “heterocíclico” acima. Especificamente, exemplos do mesmo incluem pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, indolila, indazolila, benzimidazolila, imidazo[1,2ajpiridinila, quinoxalinila, quinolila, isoquinolila, quinazolila, cinonila, ftalazila, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila e carbazolila. Preferido é heteroarila monocíclica, mais preferidos são piridila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila e tiadiazolila.
O termo “que pode ser substituído” significa “não substituído” ou “tendo 1 a 5 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro”. O termo “substituído” significa “tendo 1 a 5 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes um do outro”. Além disso, no caso onde uma pluralidade de substituintes está presente, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes um do outro.
Preferivelmente, o substituinte para grupo “arila” “heterocíclico” em R1 cada dos quais pode ser substituído e grupo “arila” e “heterocíclico” em R1a cada dos quais pode ser substituído, é um grupo selecionado a partir do seguinte grupo G1 (em que R° significa -H ou alquila inferior; o mesmo aplicará em seguida). Mais preferido é halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halogênio-alquila inferior, -C(O)NH2 ou heteroarila. Mais preferido é halogênio, halogênio-alquila inferior ou C(O)NH2.
Grupo G1: halogênio, ciano, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno inferior-OR0, alquileno inferior-N(R°)2, alquileno inferior-N(R°)C(O)R°, alquileno inferiorN(R°)S(O)2-alquila inferior, -OR°, -O-halogênio-alquila inferior, -O-cicloalquila, -O-arila, grupo -O-heterocíclico, -C(O)R°, -CO2R°, -C(O)NH2, -C(O)N (R°)-(alquila inferior que pode ser substituída com -OR° ou -CO2R°), -C(O)N(R°)-alquileno inferior-OR0, -C(O)N(R°)-alquileno inferior-N(R°)2, -C(O)N(R°)-alquileno inferior-S-alquila inferior, -C(O)N (R°)-alquileno inferiorS(O)-alquila inferior, -C(O)N(R°)-alquileno inferior-S(O)2-alquila inferior, -C(O)N(R°)-alquileno inferior-C(O)N(R°)2, -C(O)N(R°)-alquileno inferior-C(O)N(R°)-cicloalquila, grupo -C(O)N(R0)alquileno inferior-heterocíclico, -C(O)N(R°)-cicloalquila, grupo -C(O)N(R°)-heterocíclico, C(O)N(R°)N (R°)2, -C(O)N(R°)N(R°)C(O)R°, -C(O)N(R°)S(O)2-alquila inferior, grupo -C(O)heterocíclico, -C(=NOR°)-N(R°)2, -S-alquila inferior, -S(O)-alquila inferior, -S(O)2-alquila inferior, oxo, e um grupo heterocíclico.
Aqui, o grupo arila e heterocíclico no grupo G1 podem ser substituídos com um gru po selecionado a partir do seguinte grupo G2.
Grupo G2: halogênio, ciano, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR°, -Ohalogênio-alquila inferior, -CO2R°, -C(O)N(R°)2, -C(O)N(R°)S(O)2-alquila inferior, C(O)N(R°)S(O)2N(R0)2j cicloalquila e um grupo heterocíclico.
Preferivelmente, o substituinte para “arila”, “um grupo heterocíclico” e “cicloalquila” no Anel A cada dos quais pode ser substituído; e o substituinte para “arila” e “um grupo heterocíclico” no Anel Aa cada dos quais pode ser substituído; é um grupo selecionado a partir do seguinte grupo G3. Mais preferidos são halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -O-alquila inferior, -O-halogênio-alquila inferior e -C(O)NH2, mais preferidos são halogênio, halogênio-alquila inferior e C(O)NH2.
Grupo G3: halogênio, ciano, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno inferior-OR0, halogênio-alquileno inferior-OR0, alquileno inferior-N(R°)2, alquileno inferior-arila, OR°, -O-halogênio-alquila inferior, -O-alquileno inferior-OR0, -O-alquileno inferior-N(R°)2, -Oalquileno inferior-CO2R°, -O-alquileno inferior-C(O)N(R°)2, -O-alquileno inferior-arila, -O-arila, -C(O)R°, -CO2R°, -CON(R°)2j -CON(R°)-alquileno inferior-OR0, -N (R°)2, -N(R°)C(O)R°, -Salquila inferior, -S(O)-alquila inferior, -S(O)2-alquila inferior, -S(O)2-arila, oxo, cicloalquila, arila, e um grupo heterocíclico.
Aqui, o grupo arila e heterocíclico no grupo G3 pode ser substituído com halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OR°, -O-halogênio-alquila inferior, -CO2R° ou CON(R°)2.
As modalidades preferidas do composto da presente invenção representado pela fórmula (I) serão descritas abaixo.
(a) Como R1, preferido é fenila ou heteroarila de 6 membros monocíclica cada dos quais pode ser substituído com groupo(s) selecionado(s) de halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior e -C(O)NH2, mais preferido é a fórmula (II).
[Fórmula Química 16] (II) [Os símbolos na fórmula têm os seguintes significados:
X1 e X2: os mesmos como ou diferentes um do outro, C(H), C(halogênio) ou N; e
R11: -H, halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior ou C(O)NH2. O mesmo aplicará em seguida.] (b) R1 é um grupo representado pela fórmula (II), e X1 e X2 são os mesmos como ou diferentes um do outro e são C(H) ou C(halogênio).
(c) R1 é um grupo representado pela fórmula (II), R11 é H, halogênio, alquila inferior ou halogênio-alquila inferior, e mais preferivelmente, R11 é halogênio, alquila inferior ou ha13 logênio-alquila inferior.
(d) Como R2, preferido é metila.
(e) Como R3, preferido é -H ou metila, e mais preferido é metila.
(f) Como alquileno inferior formado combinando R2 e R3 juntamente, preferido é CH2CH2 - ou -(CH2)3-.
(g) Como R4, preferido é Ci.3 alquila ou ciclopropila, e mais preferido é metila, etila, isopropila ou ciclopropila.
(h) Como o Anel A, preferido é uma fenila ou um grupo heterocíclico, cada dos quais pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2, -C(O)NH2, oxo, -O-alquileno inferior-OH e -O-alquileno inferior-C(O)NH2.
Em outra modalidade preferida, preferido é fenila substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre -CONH2, -O-alquileno inferior-OH e -O-alquileno inferior-C(O)NH2 e também pode ser substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio e halogênio-alquila inferior. Mais preferido é fenila em que a posição 4 é substituída com um grupo selecionado dentre -CONH2, -O-alquileno inferior-OH e -O-alquileno inferior-C(O)NH2, e a posição 2 pode ser substituída com um grupo selecionado dentre halogênio e halogênio-alquila inferior. Mais preferido é fenila em que a posição 4 é substituída com -CONH2, e a posição 2 pode ser substituída com um grupo selecionado dentre halogênio e halogênio-alquila inferior.
Em outra modalidade preferida, preferida é fenila substituída com halogênio-alquila inferior e também pode ser substituída com halogênio. Mais preferido é fenila em que a posição 2 é substituída com trifluorometila, e a posição 4 também pode ser substituída com halogênio.
Em outra modalidade preferida, preferida é fenila substituída com dois ou mais halogênio. Mais preferido é fenila em que as posições 2 e 4 são substituídas com halogênio.
Em outra modalidade preferida, preferido é um grupo heterocíclico que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2, -CONH2 e oxo. Mais preferido é piridila, tienila, tiazolila, isoindolinila, indazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, pirazolila, piperidinila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, 4,5,6,7tetraidropirazolo[4,3-c]piridinila ou 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazolila cada dos quais pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2, -CONH2 e oxo. Mais preferido é piridila, tiazolila, isoindolinila, indazolila ou pirazolila cada das quais pode ser substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2 e oxo.
Além disso, mais preferido é um composto obtido combinando-se dois ou mais dos acima mencionados (a) a (h).
Outras modalidades preferidas do composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) serão descritas abaixo.
(1) O composto representado pela fórmula (I) em que R2 é metila e R3 é -H ou metila.
(2) O composto descrito em (1) em que R4 é C1.3 alquila ou ciclopropila.
(3) O composto descrito em (2) em que o Anel A é fenila ou um grupo heterocíclico, cada dos quais pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2, -C(O)NH2, oxo, -O-alquileno inferior-OH e -Oalquileno inferior-C(O)NH2.
(4) O composto descrito em (3) em que R1 é fenila ou heteroarila de 6 membros monocíclica cada dos quais pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior e -C(O)NH2, (5) O composto descrito em (4) em que o Anel A é fenila que é substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre -CONH2, -O-alquileno inferior-OH e -O-alquileno inferiorC(O)NH2 e também pode ser substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio e halogênio-alquila inferior; fenila que é substituída com halogênio-alquila inferior e também pode ser substituída com halogênio; fenila substituída com dois ou mais halogênios; ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2, -CONH2 e oxo.
(6) O composto descrito em (5) em que R1 é:
[Fórmula Química 17] (7) O composto descrito em (6) em que o Anel A é fenila em que a posição 4 é substituída com um grupo selecionado dentre -CONH2, -O-alquileno inferior-OH e -Oalquileno inferior-C(O)NH2, e a posição 2 pode ser substituída com um grupo selecionado dentre halogênio e halogênio-alquila inferior; fenila em que as posições 2 e 4 são substituídas com halogênio; ou piridila, tienila, tiazolila, isoindolinila, indazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, pirazolila, piperidinila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, 4,5,6,7-tetraidropirazolo[4,3cjpiridiniia ou 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazolila cada das quais pode ser substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2, CONH2 e oxo.
(8) O composto descrito em (7) em que R3 é metila.
(9) O composto descrito em (8) em que X7 8 9 1 e X2 são os mesmos como ou diferentes um do outro, e é C(H) ou C(halogênio).
(10) O composto descrito em (9) em que R11 é -H, halogênio, alquila inferior ou halogênio-alquila inferior.
(11) 0 composto descrito em (10) em que o Anel A é fenila em que a posição 4 é substituída com -C0NH2, e a posição 2 pode ser substituída com um grupo) selecionado dentre halogênio e halogênio-alquila inferior.
(12) O composto descrito em (10) em que o Anel A é fenila em que as posições 2 e são substituídas com halogênio.
(13) O composto descrito em (10) em que o Anel A é piridila, tiazolila, isoindolinila, indazolila ou pirazolila cada das quais pode ser substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2 e oxo.
(14) O composto descrito em (6) em que o Anel A é fenila em que a posição 2 é substituída com trifluorometila, e a posição 4 pode ser substituída com halogênio.
(15) O composto descrito em (14) em que R11 é halogênio, alquila inferior ou halogênio-alquila inferior.
(16) O composto descrito pela fórmula (I) que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
3- [ 1 -(4-clorofenóxi)-1 -metiletil]~4-metil-5-[2- (trif luorometil)f en i IJ-4H-1,2,4-triazol,
5-bromo-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3- il}etóxi)piridina,
4- {4-meti l-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3- (trifluorometil)piridina,
4- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3- (trifluorometil)piridina,
5- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-4- (trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amina,
3-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-[1 -(4-clorofenóxi)-1 -meti letil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol,
3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4triazol,
3- (3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-ciclopropil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-
4H-1,2,4-triazol,
4- {5-[ 1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1 -metiletil]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida,
4-{4-isopropil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida,
4-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1 -metiletil]-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3- iljbenzamida,
4-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3fluorobenzamida,
4-{5-[1-(2,6-difluoro-4-metilfenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3fluorobenzamida,
4-{5-[1-(2,4-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-fluorobenzamida, 4-{4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trif I uorof enóxi)eti l]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3fluorobenzamida,
4- {4-ciclopropi Ι-5-[ 1 -(2,4-difluorofenóxi)-1 -metiletil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3fluorobenzamida,
5- {4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trif luorof enóxi)eti IJ-4H-1,2,4-triazol-3-i l}isoi ndol i n-1 -ona,
5-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1 -metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6fluoroisoindolin-1 -ona,
5-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6fluoroisoindolin-1-ona, e
5-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1H-indazol; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
(17) um derivado de triazol representado pela fórmula (1-1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[Fórmula Química 18]
N-N
[Os símbolos na fórmula têm os seguintes significados:
R1a: arila ou um grupo heterocíclico, cada dos quais pode ser substituído, ou alquileno inferior-cicloalquila;
R2a: alquila inferior
R3a: -H ou alquila inferior;
ou R2a e R3a são combinados para formar C2-6 alquileno;
R4a: alquila inferior, halogênio-alquila inferior, alquileno inferior-O-alquila inferior ou cicloalquila; e
Anel Aa: arila ou um grupo heterocíclico, cada dos quais pode ser substituído; contanto que:
4-ciclopropil-3-(1 -metil-1 -fenoxietil)-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol,
4-metil-3-(1 -metil-1 -fenoxietil)-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol, 3-(2-clorofenil)-4-ciclopropil-5-(1-metil-1-fenoxietil)-4H-1,2,4-triazol,
3-(2-clo rof en i l)-4-m eti l-5-( 1 -metil-1 -fenoxietil)-4H-1,2,4-triazol, 3-[1-(2-clorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-5-(2-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol, e, 3-[1-(2-clorofenóxi)-1-metiletil]-5-(2-clorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol é excluído.] (18) O composto descrito na fórmula (1-1), representado pela seguinte fórmula (I-2). [Fórmula Química 19]
(I-2) [Os símbolos na fórmula têm os seguintes significados:
R11a: -H, halogênio, halogênio-alquila inferior ou heteroarila;
R12a: halogênio, halogênio-alquila inferior ou -C(O)NH2;
Xa: C(H), C(halogênio) ou N;
R31a: -H ou metila;
R51a: halogênio ou halogênio-alquila inferior; e
R52a: -H, halogênio ou -C(O)NH2.] (19) O composto descrito na fórmula (1-1), representado pela seguinte fórmula (I-3) abaixo.
[Fórmula Química 20]
Os símbolos na fórmula têm os seguintes significados:
R13a e R14a: os mesmos como ou diferentes um do outro, -H ou halogênio;
R15a: halogênio ou halogênio-alquila inferior; e
R53a: halogênio ou halogênio-alquila inferior.] (20) O composto descrito na fórmula (1-1), representado pela seguinte fórmula (I-4). [Fórmula Química 21]
[Os símbolos na fórmula têm os seguintes significados:
R16a e R17a: os mesmos como ou diferentes um do outro, -H ou halogênio;
R18a: halogênio;
R54a: halogênio ou halogênio-alquila inferior; e
R55a: -H ou halogênio.]
O composto da fórmula (I) pode em alguns casos existir na forma de tautômeros ou isômeros geométricos, dependendo dos tipos dos substituintes. Na especificação presente, o composto da fórmula (I) pode ser descrito em apenas uma forma dos isômeros, porém a presente invenção inclui outros isômeros, formas isoladas dos isômeros, ou uma mistura dos mesmos.
Além disso, o composto da fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos ou assimetrias axiais em alguns casos, e correspondentemente, pode existir na forma de isô meros óticos. A presente invenção inclui uma forma isolada dos isômeros óticos do composto da fórmula (I) ou uma mistura do mesmo.
Adicionalmente, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do composto representado pela fórmula (I) são da mesma forma incluídos na presente invenção. O pró-fármaco farmaceuticamente aceitável refere-se a um composto tendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, ou similar, por solvólise ou sob uma condição fisiológica. Exemplos do grupo para formar um pró-fármaco incluem aqueles como descrito em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198.
Além disso, o sal do composto da fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I), e pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base, dependendo dos tipos dos substituintes. Especificamente, exemplos dos mesmos incluem sal de adição de ácido com ácidos inorgânicos tais como ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similar, e com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditoluoil tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e similar, e sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, e similar, e com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, e similar, sais com vários aminoácidos tais como acetil leucine, e similar ou derivados de aminoácidos, sais de amônio, e outros.
Adicionalmente, a presente invenção também inclui vários hidrato ou solvatos, e polimorfismo do composto da fórmula (I) e um sal do mesmo. Além disso, a presente invenção também inclui os compostos rotulados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.
(Processo de Produção)
O composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo pode ser preparado aplicando-se vários métodos sintéticos conhecidos, usando as características com base em suas estruturas básicas ou nos tipos dos substituintes. Neste momento, dependendo dos tipos dos grupos funcionais, é em alguns casos eficaz a partir do ponto de vista das técnicas de preparação proteger o grupo funcional com um grupo protetor apropriado (um grupo que é facilmente capaz de ser convertido no grupo funcional), durante as etapas de materiais de partida aos intermediários. Exemplos do grupo protetor incluem os grupos protetores como descrito em ''Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição, 2006), editado por P. G. M. Wuts e T. W. Greene, e similar que pode ser selecionado adequadamente e usado dependendo das condições reacionais. Nestes métodos, um composto desejado pode ser ob tido introduzindo-se o grupo protetor para realizar a reação, e em seguida, se desejado, remover o grupo protetor.
Adicionalmente, o pró-fármaco do composto da fórmula (I) pode ser preparado introduzindo-se um grupo específico durante as etapas de materiais de partida aos intermedi5 ários, da mesma maneira como para os grupos protetores acima, ou realizando-se também a reação usando o composto obtido da fórmula (I). A reação pode ser realizada aplicando-se um método conhecido por uma pessoa versada na técnica, tal como esterificação geral, amidação, desidratação, e similar.
A seguir, os processos de produção típicos do composto da fórmula (I) serão des10 critos. Cada um dos processos de produção também podem ser realizados com referência aos documentos anexos à descrição aqui. Neste contexto, o processo de produção do composto da fórmula (I) não está limitado aos exemplos como mostrado abaixo.
(Processo de Produção 1)
• 15 (Na fórmula, L1 representa um grupo de saída. O mesmo aplicará em seguida.)
Este processo de produção é um método para preparar o composto (I) da presente invenção ciclizando-se um composto (1) com um composto (2). Exemplos do grupo de saída de L1 incluem cloro, bromo, metoxi, metilsulfanila ou similar. A reação pode ser realizada em um solvente: tal como éteres tal como tetraidrofurano (THF), 1,4-dioxano, diglima; álcoois tal 20 como metanol, etanol, propanol ou butanol; solventes apróticos polares tal como N,Ndimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), dimetilimidazolidinona, dimetilacetamida (DMA) ou dimetilsulfóxido (DMSO); hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2dicloroetano; em temperatura ambiente ou sob condições de aquecimento. Dependendo do 25 composto, a vezes pode ser vantajoso realizar a reação na presença de um ácido, por exemplo, um ácido orgânico (tal como ácido acético ou ácido p-toluenossulfônico), ou um ácido mineral (tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou similar), ou na presença de uma base orgânica (tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina), ou uma base inorgânica (tal como hidrogenocarbonato de sódio ou carbonato de potássio). Dependendo do composto, a 30 vezes pode ser vantajoso realizar a reação na presença de um catalisador de transferência de fase tal como tetra-n-butilamônio.
(Processo de Produção 2) [Fórmula Química 23]
R— NH2 (4)
Este processo de produção é um método para obter o composto (I) da presente invenção reagindo-se um composto (3) com um composto (4).
Preferivelmente, a reação pode ser realizada usando o composto (3), e o composto (4) em uma quantidade equivalente ou um deles em uma quantidade em excesso em um solvente inerte à reação tal como álcoois, hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno ou xileno, ácido acético, ou similar, ou na ausência de um solvente, em temperatura ambiente a sob aquecimento, preferivelmente sob aquecimento. Dependendo do composto, pode ser às vezes vantajoso realizar a reação na presença de um ácido, por exemplo, um ácido orgânico (tal como ácido acético ou ácido p-toluenossulfônico), ou um ácido mineral (tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou similar). Da mesma forma, é vantajoso em alguns casos realizar a reação usando um micro-ondas.
(Processo de Produção 3) [Fórmula Química 24]
R1a—L2
(Na fórmula, R1a é arila ou heteroarila cada das quais pode ser substituída e L2 representa um grupo de saída. O mesmo aplicará em seguida.)
Este processo de produção é um método para obter o composto (l-a) da presente invenção por O-arilação de um composto (5). Exemplos do grupo de saída de L2 incluem halogênio tal como fluoro, cloro, bromo, e similar.
A reação de arilação pode ser realizada usando um composto (5) e um composto (6) em uma quantidade equivalente, ou um deles em uma quantidade em excesso, de sob resfriamento a sob aquecimento em refluxo, na presença de uma base, em um solvente inerte à reação tal como um solvente polar aprótico tal como DMF e DMSO, éteres, ou similar. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, butilítio, carbonato de potássio, e similar.
(Processo de Produção 4) [Fórmula Química 25]
Ν-Ν
(D
Este processo de produção é um método para preparar o composto (I) da presente invenção ciclizando-se um composto (7) com um composto (8).
A reação de ciclização pode ser realizada da mesma maneira como no Processo de
Produção 1.
(Processo de Produção 4) [Fórmula Química 26]
Este processo de produção é um método para obter o composto (I) da presente invenção ciclizando-se um composto (9).
A reação de ciclização pode ser realizada em um solvente tal como éteres, hidrocarbonetos aromáticos ou hidrocarboneto halogenado, em temperatura ambiente ou sob aquecimento. Dependendo do composto, pode ser às vezes vantajoso para o progresso da reação que a reação seja realizada na presença de um ácido tal como um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido p-toluenossulfônico ou similar, ou um ácido mineral tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou similar.
Além disso, vários compostos representados pela fórmula (I) podem da mesma forma ser preparados a partir dos compostos da presente invenção obtidos como acima opcionalmente combinando-se os processos geralmente adotáveis por aqueles versados na técnica, tal como alquilação, acilação, reação de substituição, oxidação, redução e hidrólise conhecidas.
Os materiais de partida para uso na preparação dos compostos da presente invenção podem ser produzidos aplicando-se os métodos descritos abaixo, os métodos descritos nos Exemplos de Preparação a ser mencionados abaixo, métodos conhecidos ou métodos óbvios por aqueles versados na técnica, ou métodos modificados dos mesmos.
(Síntese de material de partida 1) [Fórmula Química 27]
(Na fórmula, L3 representa um grupo de saída. O mesmo aplicará em seguida.)
O composto (3) pode ser preparado ciclizando-se um composto (11) obtido por amidação do composto (1) e um composto (10). Neste caso, exemplos do grupo de saída de L3 incluem cloro, bromo, hidroxi, e similar.
A reação de amidação pode ser realizada usando o composto (1), e o composto (10) em uma quantidade equivalente ou um deles em uma quantidade em excesso em um solvente tal como hidrocarboneto halogenado ou solventes polares apróticos em temperatura ambiente ou sob aquecimento. Dependendo dos compostos, é vantajoso para o progresso fácil da reação em alguns casos realizar a reação na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina ou similar, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou similar.
No caso onde o grupo de saída de L3 é hidróxi, é preferível que a reação seja realizada na presença de um agente de condensação tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (WSC), dicicloexilcarbodiimida (DCC), 1,T-carbonildiimidazol (CDI), ou hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU). Além disso, é preferível em alguns casos que um aditivo (por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt), e similar) seja usado.
A reação de ciclização pode ser realizada reagindo-se o composto (11) com um agente de desidratação tal como oxicloreto de fósforo, anidrido trifluorometanossulfônico, um reagente preparado de trifenilfosfina e tetrabrometo de carbono em um solvente tal como um solvente polar aprótico tal como hidrocarboneto halogenado. Dependendo do composto, é vantajoso para o progresso fácil da reação em alguns casos realizar a reação na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina ou similar, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou similar.
(Síntese de material de partida 2) [Fórmula Química 28]
Ο composto (5) pode ser preparado a partir de um composto (12), e o composto (2) da mesma maneira como no Processo de Produção 1.
(Síntese de material de partida 3)
(Na fórmula, R representa alquila inferior e L4 representa um grupo de saída. O mesmo aplicará em seguida.)
Além disso, o composto (3) também pode ser preparado ciclizando-se o composto (1) com um composto (13). Neste caso, os exemplos do grupo de saída de L4 incluem cloro, bromo, e similar.
.10 A reação pode ser realizada da mesma maneira como no Processo de Produção 1.
(Síntese de material de partida 4) [Fórmula Química 30]
O composto (9) pode ser preparado por amidação de um composto (14) e um composto (15).
A reação de amidação pode ser realizada na mesma condição como na amidação da primeira etapa da síntese de material de partida 1.
O composto da fórmula (I) é isolado e purificado como um composto livre ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo cristalino do mesmo. O sal do composto da fórmula (I) pode ser preparado usando uma reação de formação de sal convencional.
O isolamento e purificação são realizados aplicando-se as operações químicas comuns tal como extração, cristalização fracionária e várias cromatografias fracionárias.
Uma variedade de isômeros pode ser preparada selecionando-se os compostos de partida adequados ou separados usando diferenças nas propriedades fisicoquímicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros óticos podem ser obtidos por um método de resolu24 ção ótica geral de formas racêmicas (por exemplo, cristalização fracionária na qual a forma racêmica é convertida em sais de diastereômero com uma base ou ácido oticamente ativo, ou cromatografia usando uma coluna quiral), ou preparados de compostos de partida ativos óticos adequados.
A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) foi confirmada pelos seguintes testes.
Método de teste 1: Teste de medição para atividades inibidoras de Ιΐβ-HSDI e 113-HSD2 humanas
O procedimento para medir a ação inibidora de Ιΐβ-HSDI foi como segue. Nesta conexão, a reação de enzima e medida foram realizadas usando uma placa de 384 cavidades. A enzima foi preparada de acordo com um documento (Walker E.A. e outro, Journal of Biological Chemistry, 2001, vol. 276, p. 21343 - 21350). A reação foi realizada adicionandose o composto a ser testado com várias concentrações a um líquido de reação que consiste em tampão de fosfato a 10 mM (pH 6,6), 200 nM de cortisona, 40 μΜ de fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzido (NADPH) e Ιΐβ-HSDI recombinante humano, e em seguida incubando-se a mesma em temperatura ambiente durante uma hora (10 μΙ/cavidade). O composto a ser testado foi preparado dissolvendo-se em dimetil sulfóxido (DMSO) a uma concentração de DMSO de 1% no líquido de reação. Depois que a reação de enzima foi concluída, a ação inibidora da enzima foi medida detectando-se cortisol usando um método de fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF). Cada dentre o cortisol rotulado por XL-665 contendo 400 μΜ de carbenoxolona e anticorpo de cortisol rotulado por criptato (CIS bio international Co., Ltd.) foi adicionado em porções de 5 μΙ/cavidade e incubado em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida a intensidade de fluorescência foi medida usando um fluorofotômetro (nome comercial: Discovery, Perkin Elmer Inc.), e a ação inibidora de enzima foi calculada da relação de intensidade de fluorescência a dois comprimentos de onda (665 nm/620 nm).
A medida da atividade inibidora de 113-HSD2 foi realizada da mesma maneira como na medida da atividade inibidora de Ιΐβ-HSDI, com exceção das condições reacionais da enzima. A reação da enzima foi realizada adicionando-se o composto a ser testado com várias concentrações a um líquido de reação consistindo em tampão de Tris-HCI a 40 mM (pH 8,0), cortisol a 200 nM, nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) a 20 μΜ e 11β-ΗβΟ2 recombinante humano, e em seguida incubando-se a mesma a 37°C durante 2 horas (10 μΙ/cavidade).
O resultado medido foi calculado calculando-se a média os valores de 3 cavidades da mesma condição. A relação quando DMSO foi adicionado em vez do composto a ser testado foi considerada como 0%, e a relação quando Ιΐβ-HSDI ou 11β-Η802 não foram adicionados foi considerada como 100%, desse modo calculando-se 50% da concentração de inibição do composto a ser testado como IC50 da ação inibidora do composta.
Os valores de IC50 dos compostos representativos da presente invenção são mostrados na Tabela 1 abaixo. Além disso, Ex representa o número de Exemplo. [Tabela 1]
Ex Ιΐβ-HSDI Humana (IC50/(M) 11β-Η802 Humana (IC50/(M)
64 0,0030 >3
65 0,0053 >3
69 0,0055 >3
83 0,023 >10
87 0,013 >10
127 0,0087 >3
148 0,0046 >3
175 0,0030 >3
185 0,0029 >3
186 0,0033 >3
204 0,12 >10
215 0,012 >10
355 0,027 >10
373 0,10 >100
374 0,050 >30
509 0,021 >10
518 0,008 >3
525 0,029 >10
531 0,050 >10
535 0,054 >10
544 0,015 >10
545 0,073 >10
580 0,010 >3
587 0,013 >3
616 0,020 >10
A partir dos resultados acima, foi confirmado que vários compostos da presente invenção inibiram fortemente ΤΙβ-HSDI, e a ação inibidora de Ιΐβ-HSDI foi seletiva contra T^-HSD2.
Método de teste 2: Teste de redução de glicose sanguínea em camundongo Ob/ob
Um composto líquido foi preparado usando 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina a 6% como um solvente. Usando camundongos ob/ob machos com 7 semanas de idade (nível de glicose sanguínea de 300 mg/dL ou mais), os níveis de glicose sanguínea foram medidos sob condições sem jejum e em seguida os camundongos foram divididos em grupos de forma que os níveis de glicose sanguínea tornassem uniformes entre os grupos. O composto a ser testado foi administrado oralmente duas vezes por dia repetidamente durante 14 dias (3 ou 10 mg/kg, bid) e um nível de glicose sanguínea basal foi medido 12 horas após a administração final (n=6 a 10). Similarmente, o composto a ser testado foi administrado oralmente duas vezes por dia repetidamente durante 16 dias (3 ou 10 mg/kg, bid) e glicose sanguínea em jejum foi medida sob condições de jejum 12 horas após a administração final. O nível de glicose sanguínea foi medido realizando a determinação colorimétrica da quantidade de glicose (mg/dl) no plasma sanguíneo de heparina obtido coletando-se sangue em um capilar de vidro revestido com heparina e centrifugando-se subsequentemente o mesmo.
Os resultados de compostos representativos da presente invenção são mostrados na Tabela 2. Como um resultado, foi confirmado que vários compostos da presente invenção exibem atividade de redução de glicose sanguínea superior.
[Tabela 2]
Ex Atividade de Redução de Glicose Sanguínea Basal (%)
69 32%(10 mg/kg)
175 20%(3 mg/kg)
186 23%(3 mg/kg)
204 29%(10 mg/kg)
Método de teste 3: Teste de redução de triglicéride em camundongo Ob/ob
Uma solução de composto foi preparada usando 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina a 6% como um solvente. Nível de glicose sanguínea sem jejum foi medido usando camundongos machos com 7 semanas de idade ob/ob, e em seguida a disposição em grupos foi realizada randomizadamente de uma tal maneira que seus níveis de glicose sanguínea tornemse uniformes. O composto a ser testado foi administrado oralmente duas vezes por dia repetidamente durante 14 dias (3 ou 10 mg/kg, bid), e o nível de triglicéride foi medido 12 horas após a administração final (n=6 a 10). Similarmente, o composto a ser testado foi administrado oralmente duas vezes por dia repetidamente durante 16 dias (3 ou 10 mg/kg, bid) e um nível de triglicéride em jejum foi medido sob condições de jejum 12 horas após a administração final. O triglicéride foi medido realizando-se a determinação colorimétrica da quantidade de triglicéride (mg/dl) no plasma sanguíneo de heparina obtido coletando-se sangue em um capilar de vidro revestido com heparina e centrifugando-se subsequentemente o mesmo.
Foi confirmado a partir deste teste que vários compostos da presente invenção têm
ação de redução de triglicéride.
Nesta conexão, o agrupamento deste teste pode ser realizado para valores de triglicéride, em vez de níveis de glicose sanguínea.
Método de teste 4: Teste de redução de colesterol em camundongo Ob/ob
Uma solução de composto foi preparada usando 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina a 6% como um solvente. O nível de glicose sanguínea sem jejum foi medido usando camundongos machos ob/ob com 7 semanas de idade, e em seguida a disposição em grupos foi realizada randomizadamente de uma tal maneira que seus níveis de glicose sanguínea tornaram-se uniformes. O composto a ser testado foi administrado oralmente duas vezes por dia repetidamente durante 14 dias (3 ou 10 mg/kg, bid), e nível de colesterol foi medido 12 horas após a administração final (n=6 a 10). Similarmente, o composto a ser testado foi administrado oralmente duas vezes por dia repetidamente durante 16 dias (3 ou 10 mg/kg, bid) e o nível de colesterol em jejum foi medido sob condições de jejum 12 horas após a administração final. O colesterol total no plasma sanguíneo foi medido por determinação colorimétrica usando teste E de colesterol Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Foi confirmado a partir deste teste que vários compostos da presente invenção têm ação de redução de colesterol.
Nesta conexão, o agrupamento deste teste pode ser realizado por níveis de colesterol, em vez de níveis de glicose sanguínea.
Método de teste 5: Prejuízo induzido por escopolamina de teste comportamental de alternação espontânea
O composto a ser testado foi administrado oralmente a camundongos ddY machos de 5 a 7 semanas de idade e escopolamina foi intraperitonealmente administrada em 0,5 mg/kg após 10 minutos. Depois de mais 20 minutos, os animais foram postos em um labirinto em Y tendo subdivisões de comprimentos equivalentes em três direções e foram permitidos procurar livremente 8 minutos. Neste tempo, o comportamento de alternação espontâneo à subdivisão (método sucessivo três vezes às subdivisões diferentes) foi contado e uma taxa de alternação espontânea (comportamento de alternação espontânea*(número do método^)* 100) foi calculada para avaliar a eficácia farmacêutica.
Os resultados dos compostos representativos da presente invenção são mostrados na Tabela 3 abaixo.
[Tabela 3]
Ex Dose eficaz mínima para taxa de alternação espontânea (mg/kg)
64 0,001
65 0,01
148 0,03
186 0,03
215 0,01
509 0,01
535 0,01
Método de teste 6: Teste de capacidade de indução de enzima CYP3A humana
Linhagens celulares derivadas de hepatoma humano de 3E+6 (n), HepG2, foram semeadas em uma placa revestida de colágeno de 10 cm. Vetores de expressão de PXR humanos, vetor de repórter de luciferase em que uma região de promotor de gene CYP3A humano é inserida, e vetor de expressão de renila como um controle foram transitoriamente introduzidos 6 horas após a semeadura da célula. As células inteiras foram também semeadas em placas de 384 cavidades 16 horas após a introdução, e um fármaco dissolvido em DMSO foi adicionado a isto 6 horas após a semedura. A atividade de Luciferase do gene repórter e gene controle foi medida 16 horas após a adição do fármaco, um valor corrigido por um controle foi considerado como um valor ativo, e o valor obtido dividindo por um valor de atividade no qual nenhum fármaco foi adicionado foi calculado como uma indução da duplicação.
Como um resultado, foi confirmado que, no Exemplo 175 em 3 μΜ, a indução da duplicação foi 1,24 e a capacidade de indução da enzima CYP3A foi baixo.
A partir dos resultados dos testes respectivos supracitados, foi confirmado que o composto da presente invenção teve a ação inibidora de Ιΐβ-HSDI. É evidente a partir do antecedente que é útil como um agente para a prevenção ou tratamento de doenças em que Ιΐβ-HSDI está envolvida, tal como hiperglicemia, resistência à insulina, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão, osteoporose, glaucoma, demência, esquizofrenia e depressão, em particular, diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia, depressão, e similar.
Uma composição farmacêutica contendo um ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo pode ser preparada de acordo com um método geralmente usado, normalmente usando um excipiente usado na técnica, isto é, um excipiente farmacêutico, um veículo farmacêutico, ou similar.
A administração pode ser realizada em qualquer forma de administração oral por meio de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, preparações líquidas, ou similar; ou administração parenteral por meio de injeções tal como injeções intra-articulares, intravenosas, ou intramusculares, supositórios, colírios, unguentos oculares, preparações líquidas percutâneas, unguentos, emplastros percutâneos, preparações líquidas transmucosais, emplastros transmucosais, inalações, e similar.
Como a composição sólida para administração oral, comprimidos, pós, grânulos, e similar são usados. Em uma tal composição sólida, um ou mais substâncias ativas são misturadas com pelo menos uma carga inerte tal como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilce lulose, celulose microcristalina, amido, polivinil pirrolidona e/ou aluminometassilicato de magnésio ou similar. De acordo com o modo habitual, a composição pode conter aditivos inertes tal como lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, e similar), desintegrantes (por exemplo, carboximetilamido de sódio, e similar), estabilizadores, e agentes de solubilização. Como a ocasião exige, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com uma camada de açúcar ou uma película de uma substância gástrica ou entérica.
A composição líquida para administração oral inclui emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, elixires, ou similar, e contém um diluente inerte geralmente usado tal como água purificada ou etanol. Além do diluente inerte, esta composição líquida pode conter um agente auxiliar tal como agente de solubilização, agente umectante, e agente de suspensão, um adoçante, um sabor, um aroma, e um antisséptico.
Como as injeções para administração parenteral, soluções aquosas ou não aquosas estéreis, suspensões e emulsões são incluídas. Como o solvente aquoso, por exemplo, água destilada é incluída para injeção e solução salina fisiológica. Exemplos do solvente não aquoso incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleo de planta (por exemplo, azeite de oliva ou similar), álcoois (por exemplo, etanol ou similar), polissorbato 80 (o nome em Pharmacopeia), e similar. Uma tal composição pode também conter agentes de tonicidade, antissépticos, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de dispersão, agentes de estabilização ou agentes de solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactéria, formulação de bactericidas ou irradiação. Além disso, estes também podem ser usados produzindo-se composições sólidas estéreis e dissolvendo-os ou suspendendo-os em água estéril ou um solvente estéril para injeção antes de uso.
O agente para uso externo inclui unguentos, emplastros, cremes, geléias, cataplasmas, sprays, loções, colírios, unguentos oculares, e similar. Os agentes contêm bases de unguento geralmente usadas, bases de loção, preparações líquidas aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões, e similar. Exemplos das bases de unguento ou as bases de loção incluem polietileno glicol, propileno glicol, vaselina branca, cera de abelha descolorada, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerila, álcool estearílico, álcool cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano, e similar.
Com respeito aos agentes transmucosais tal como uma inalação, um agente transnasal, e similar, aqueles na forma de um estado sólido, líquido, ou semissólido são usados, e pode ser preparado de acordo com um método convencionalmente conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido, e também um agente de ajuste de pH, um antisséptico, um surfactante, um lubrificante, um agente de estabilização, um agente espessante, ou similar podem ser adicionados adequadamente a estes. Para sua administração, um dispositivo apropriado para inalação ou sopro pode ser usado. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como um pó de mistura formulada, ou como uma solução ou suspensão em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, usando um pulverizador ou dispositivo convencionalmente conhecido, tal como um dispositivo de inalação de administração medido, e similar. O inalador de pó seco ou similar pode ser para uso de única ou múltiplas administrações, e um pó seco ou uma cápsula contendo pó pode ser usado. Alternativamente, este pode estar em uma forma tal como um spray de aerossol pressurizado que usa um propulsor apropriado, por exemplo, um gás adequado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, dióxido de carbono, e similar, ou outras formas.
Geralmente, no caso de administração oral, a dose diária é de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 30 mg/kg, e mais preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada em uma porção ou em 2 a 4 porções divididas. No caso de administração intravenosa, a dose diária é administrada adequadamente de cerca de 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. Além disso, um agente transmucosal é administrado em uma dose de cerca de 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. A dose é decidida adequadamente com respeito ao caso individual levando os sintomas, a idade, o gênero, e similar em consideração.
O composto da fórmula (I) pode ser usado em combinação com vários agentes para tratar ou agentes para prevenir as doenças acima descritas para que o composto da fórmula (I) seja considerado eficaz. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente, ou separadamente e continuamente ou em um intervalo de tempo desejado. As preparações a ser co-administradas podem ser separadamente preparadas.
[Exemplos]
Em seguida, o processo de produção do composto da fórmula (I) será descrito em mais detalhes, com base nos Exemplos. A presente invenção não está restringida por compostos descritos nos seguintes Exemplos. Além disso, o processo de produção de compostos de partida é descrito nos Exemplos de Preparação. O processo de produção do composto da fórmula (I) não está limitado aos processos de produção dos seguintes exemplos específicos, porém, o composto da fórmula (I) pode ser preparado combinando-se estes processos de produção ou métodos óbvios para aqueles versados na técnica.
Além disso, as seguintes abreviações podem ser usadas nos Exemplos, Exemplos de Preparação e Tabelas abaixo:
PEx: número do Exemplo de Preparação, Ex: número do Exemplo, Estrutura: fórmula estrutural (no caso onde uma pluralidade de fórmulas estruturais está presente, uma mistura destes compostos é significada), Dados: dados físicos (EI:EI-MS; ESP:ESI-MS (Pos); ESN:ESI-MS (Neg); FP:FAB-MS (Pos); FN:FAB-MS (Neg); APP:APCI (Pos); APN:APCI (Neg); APP/ESP: significa medida simultânea de APCI (Pos) e ESI(Pos); NMR1:
õ(ppm) de pico característico de 1H-NMR em DMSO-d6; NMR2: δ (ppm) de pico característico de 1H-NMR em CDCI3; Sal: sal (HCI: cloridrato, HBr: bromidrato, nenhuma descrição representa uma forma livre, e o numeral antes do sal representa uma relação composicional; por exemplo, o caso em que 2HCI é descrito mostra que o composto é um dicloridrato); DIBAL: hidreto de diisobutilalumínio, DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno; Syn: processo de produção (O numeral mostra que, similar ao composto do Exemplo tendo o número como seu número de Exemplo, foi produzido usando o material de partida correspondente), PSyn: processo de produção (O numeral mostra que, similar ao composto do Exemplo de Preparação tendo o número como seu número do Exemplo de Preparação, foi produzido usando o material de partida correspondente).
Além disso, o símbolo seguinte significa uma mistura de cis e compostos de trans. [Fórmula Química 31]
Exemplo de Preparação 1
4-fluorofenol (5,0 g) foi dissolvido em DMF (50 ml), etil 2-bromo-2-metilpropanoato (13,3 ml) e carbonato de potássio (9,25 g) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 100°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 19:1) para obter etil 2-(4fluorofenóxi)-2-metilpropanoato (5,13 g) como um produto oleoso incolor.
Exemplo de Preparação 2
Etil 2-(4-fluorofenóxi)-2-metilpropanoato (5,13 g) foi dissolvido em metanol (50 ml), monoidrato de hidrazina (11 ml) e carbonato de potássio (3,14 g) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 70°C durante 3 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1) para obter 2-(4-fluorofenóxi)-2-metilpropanoidrazida (1,98 g) como um produto oleoso incolor.
Exemplo de Preparação 3
Uma solução de hidróxido de sódio aquosa (22,4 ml) foi adicionada a uma solução de etil 2-(2,4-difluorofenóxi)-2-metilpropanoato (2,74 g) em metanol (27,4 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, ácido clorídrico a 1M foi adicionado seguido por extração com acetato de etila a isto. A camada orgânica foi lavada com salmoura satu rada e secada em sulfato de magnésio anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido 2-(2,4-difluorofenóxi)-2-metilpropanoico (2,38 g) como um produto oleoso incolor.
Exemplo de Preparação 4
HOBt (1,76 g) e WSC-monocloridrato (2,49 g) foram adicionados a uma solução de ácido 2-(2,4-difluorofenóxi)-2-metilpropanoico (2,34 g) em acetonitrila (27 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Esta solução foi adicionada gota a gota a uma solução de monoidrato de hidrazina (3,25 g) e trietilamina (3,0 ml) em acetonitrila (20 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 98:2) para obter 2-(2,4-difluorofenóxi)-2metilpropanoidrazida (1,74 g).
Exemplo de Preparação 5
2,4,6-trifluorofenol (5,00 g) foi dissolvido em DMF (100 ml), etil 2-bromo-2metilpropanoato (15 ml) e carbonato de potássio (7,00 g) foram adicionados a isto, seguido por agitação durante a noite a 80°C. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M e em seguida ácido clorídrico a 1M nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 19:1) para obter um produto oleoso incolor. O produto oleoso desse modo obtido foi dissolvido em etanol (150 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (70 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por lavagem com acetato de etila. Ácido clorídrico a 1M foi adicionado à camada aquosa, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido 2-metil-2-(2,4,6trifluorofenóxi)propanoico (7,83 g) como um produto oleoso incolor.
Exemplo de Preparação 6
4-cloro-2,6-difluorofenol (5,11 g) foi dissolvido em DMF (100 ml), etil 2-bromo-2metilpropanoato (14 ml) e carbonato de potássio (6,44 g) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 80°C durante 3 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada or gânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M e em seguida ácido clorídrico a 1M nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 19:1) para obter um produto oleoso incolor. O produto oleoso desse modo obtido foi dissolvido em etanol (150 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (65 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por lavagem com acetato de etila. ácido clorídrico a 1M foi adicionado à camada aquosa, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um produto oleoso incolor. Acetonitrila (75 ml), WSC-monocloridrato (7,18 g) e HOBt (5,04 g) foram adicionados ao produto oleoso desse modo obtido, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução reacional resultante foi adicionada a uma solução misturada de monoidrato de hidrazina (7,55 ml) e acetonitrila (75 ml), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada a isto, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada. Depois de secar em sulfato de magnésio anidroso e filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila). O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1) para obter 2-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-2-metilpropanoidrazida (5,69 g) como um produto oleoso rosa.
Exemplo de Preparação 7
Di-terc-butildicarbonato (15 g) e 4-dimetilaminopiridina (1,8 g) foram adicionados a uma mistura de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (10 g), THF (100 ml) e t-butanol (50 ml), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter terc-butil 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato (9,21 g) como um produto oleoso incolor.
Exemplo de Preparação 8
Cianeto de potássio (185 mg) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-fluoro-2trifluorometil)benzoato (300 mg) em DMSO (3 ml), seguido por agitação a 100°C durante 9 horas. A solução reacional foi deixada resfriar em temperatura ambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 9:1 a 5:5) para obter terc-butil 4ciano-2-(trifluorometil)benzoato (194 mg) como um produto oleoso incolor.
Exemplo de Preparação 9
Ácido trifluoroacético (0,55 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-ciano-2(trifluorometil)benzoato (194 mg) em diclorometano (2 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação à temperatura durante uma hora. Foi aquecido em temperatura ambiente e agitado durante 17 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (2 ml) foi adicionada a isto, seguido por lavagem com dietil éter, ácido clorídrico a 1M (2 ml) foi adicionado à camada aquosa, seguido por extração com solução misturada de acetato de etila-metanol (4:1). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido 4-ciano-2-(trifluorometil)benzoico (136 mg) como um sólido incolor.
Exemplo de Preparação 10
Uma solução de hidróxido de sódio aquosa (2 ml) foi adicionada a uma solução de etil 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxilato (301 mg) em etanol (3 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada a isto, seguido por lavagem com dietil éter. Um ácido clorídrico a 1M (2 ml) foi adicionado à camada aquosa, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido 4(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (261 mg) como um sólido marrom claro.
Exemplo de Preparação 11
DMF (3 gotas) e cloreto de oxalila (2,55 ml) foram adicionados a uma mistura de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (5,50 g) e diclorometano (50 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reacional foi adicionada gota a gota a uma solução de metilamina-THF a 2M (17,3 ml) e uma solução de trietilamina (5,55 ml) em diclorometano (50 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 30 minutos e concentração sob pressão reduzida, adição de água e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com diisopropil éter para obter 4-fluoro-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (4,37 g) como um sólido branco.
Exemplo de Preparação 12 ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (1,20 g), HOBt (1,47 g), WSC-monocloridrato (2,10
g) e DMF (20 ml) foram misturados um com o outro e agitados durante 30 minutos. Solução de metilamina-THF a 2M (11 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O sólido resultante foi lavado com n-hexano, para obter 4-ciano-2fluoro-N-metilbenzamida (1,03 g) como um sólido branco.
Exemplo de Preparação 13
Uma solução de metilamina-THF a 2M (20 ml) foi adicionada a uma solução de trietilamina (7 ml) em diclorometano (70 ml), uma solução de cloreto de 3(trifluorometil)benzoíla (5,0 g) em diclorometano (30 ml) foi adicionada gota a gota a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 72 horas. A solução reacional foi vertida em água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido novamente em acetato de etila, lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter, para obter, como um sólido incolor, N-metil-3-(trifluorometil)benzamida (1,34 g).
Exemplo de Preparação 14
Cloreto de tionila (4,2 ml) e DMF (74 (I) foi adicionado a uma solução de N-metil-2(trifluorometil)benzamida (2,54 g) em clorofórmio (8 ml), seguido por agitação a 60°C durante uma hora. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida, e uma solução de tolueno (10 ml) e 2-hidroxipropanoidrazida (1,0 g) em dioxano (10 ml) foi adicionada ao resíduo. A solução reacional foi agitada a 60°C durante 3 horas, clorofórmio e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados para realizar a operação de separação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Tolueno (10 ml) e dioxano (10 ml) foram adicionados ao resíduo, seguidos por agitação a 100°C durante 15 horas e foi devolvido à temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:3), e o produto resultante foi lavado com n-hexano para obter 1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H1,2,4-triazol-3-il}etanol (716 mg) como um sólido incolor.
Exemplo de Preparação 15
Cloreto de oxalila (180 (I) e DMF (uma gota) foram adicionados a uma suspensão de ácido 3-cloroisonicotínico (320 mg) em diclorometano (5 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente. Depois que a remoção de ácido carboxílico foi confirmada, trietilamina (0,6 ml) e 2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenóxi]propanoidrazida (500 mg) foram adicionados a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução reacional, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter como um sólido incolor, 3-cloro-N'-{2-metil-2-[4trifluorometil)fenóxi]propanoil}isonicotinoidrazida (282 mg).
Exemplo de Preparação 16
3- cloro-N,-{2-metil-2-[4-(trifluorometil)fenóxi]propanoil}isonicotinoidrazida (282 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e piridina (130 (I) foi adicionada a isto. A solução reacional foi resfriada a -10°C, anidrido trifluorometanossulfônico (230 pl) foram adicionados a isto, em seguida mantendo-se quente em temperatura ambiente e agitando durante a noite. A solução reacional foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1) para obter 3-cloro-4-(5-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenóxi]etil}-1,3,4-oxadiazol2-il)piridina (231 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo de Preparação 17
Ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico (2,64 g) foi misturado com metanol (20 ml) e cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (4,57 g) e metilamina (solução a 40% de metanol, 2,0 ml) foram adicionados a isto em temperatura ambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 14 horas, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água-salmoura saturada (1:1) e também salmoura saturada nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso e foi em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 80:20-50:50) para obter N,1-dimetil-1H-indazol-3-carboxamida (1,84 g) como um sólido incolor.
Exemplo de Preparação 18
4- (trifluoro)fenol (2,5 g) foi dissolvido em DMF (25 ml), etiH-bromobutanocarboxilato (10 g) e carbonato de potássio (3,2 g) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 80°C durante 3 dias. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 19:1) para obter um produto oleoso incolor. O produto oleoso desse modo obtido foi dissolvido em metanol (100 ml), e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (30 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante a noite a 40°C. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada com água e ácido clorídrico a 1M e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1) para obter um produto oleoso incolor (2,43 g). Este produto oleoso (2,43 g), WSC-monocloridrato (2,69 g) e HOBt (1,89 g) foi dissolvido em acetonitrila (25 ml), seguido por agitação durante uma hora.
Uma solução de monoidrato de hidrazina (2,7 ml) em acetonitrila (25 ml) foi resfriada com gelo, a solução reacional acima mencionada foi adicionada gota a gota, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 dias, a isto. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0-98:1) para obter, como um produto oleoso, 1 -[4-(trifluorometil)fenóxi]ciclobutanocarboidrazida (920 mg).
Exemplo de Preparação 19
WSC-monocloridrato (18,1 g), terc-butilcarbazato (10,5 g) e 4-(dimetilamino)piridina (461 mg) foram adicionados sequencialmente a uma solução de ácido 2-(4-cloro-2fluorofenóxi)-2-metilpropanoico (17,6 g) em acetonitrila (170 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado em seguida a isto. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 0,5M, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada-água (1:1) e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e foi secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante (21,8 g) foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio a 4M-acetato de etila foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 5 horas e foi em seguida concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado a isto, seguido por agitação, e o sólido foi desse modo separado por filtração. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao sólido desse modo obtido, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada-água (1:1) e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e foi secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter, como um óleo incolor, 2-(4-cloro-2-fluorofenóxi)-2-metilpropanoidrazida (12,8 g).
Exemplo de Preparação 20
WSC-monocloridrato (7,84 g) e HOBt (4,25 g) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(3,4-difluorofenóxi)-2-metilpropanoico (6,80 g) em diclorometano (60 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora, terc-butilcarbazato (4,57 g) foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e acetato de etila foi adicionado em seguida a isto, a camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 0,5M, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada-água (1:1) e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante (10,2 g) foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio a 4M-acetato de etila foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 5 horas, e em seguida foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado a isto, seguido por agitação e coleta por filtração, para obter, como um sólido incolor, monocloridrato de 2-(3,4-difluorofenóxi)-2-metilpropanoidrazida (8,11 g).
Exemplo de Preparação 21
Ácido 2-[(4-cloro-1-naftil)óxi]-2-metilpropanoico (6,66 g), WSC-monocloridrato (6,0 g) e N,N-dimetilaminopiridina (200 mg) foram dissolvidos em acetonitrila (70 ml), tercbutilcarbazato (4,0 g) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, água foi adicionada a isto, seguido por extração porção a porção com clorofórmio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. Depois de secar em sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter terc-butil 2-{2-[(4-cloro-1-naftil)óxi]-2metilpropanoiljhidrazinacarboxilato (6,10 g).
Exemplo de Preparação 22
Terc-butil 2-{2-[(4-cloro-1-naftil)óxi]-2-metilpropanoil}hidrazinacarboxilato (6,11 g) foi dissolvido em acetato de etila (40 ml), cloreto de hidrogênio a 4M-acetato de etila (20 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 8 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, monocloridrato de 2-[(4-cloro-1-naftil)óxi]-2metilpropanoidrazida (4,23 g).
Exemplo de Preparação 23
Uma suspensão aquosa de níquel de Raney (2 g) foi adicionada a uma suspensão de 5-cloro-N-metil-2-(metilsulfanil)pirimidina-2-carboxamida (1,00 g) em etanol (15 ml), seguido por aquecimento em refluxo durante 16 horas. Uma substância insolúvel foi removida da solução reacional por filtração, e o filtrado foi em seguida concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 20:80) para obter 5-cloro-N-metilpirimidina-4-carboxamida (128 mg) como um sólido incolor.
Exemplo de Preparação 24
N,N'-carbonildiimidazol (600 mg) foi adicionado a uma solução de ácido 3,5difluoropiridina-2-carboxílico (500 mg) em THF (10 ml), seguido por agitação a 50°C durante 5 uma hora. A solução reacional foi devolvida em temperatura ambiente, uma solução a 40% de metilamina/metanol (1 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 0:100 gradiente linear) para obter 3,5-difluoro-N-metilpiridina-2-carboxamida (293 mg) como um sólido inco10 lor.
Exemplo de Preparação 25
Bromidrato de metil 2-amino-4-ciclopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato (1,78 g) foi dissolvido em metanol (4,0 ml), monoidrato de hidrazina (2,0 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 55°C durante 3 dias. Depois de resfriar em temperatura ambiente, uma substân15 cia insolúvel foi filtrada, a solução mãe foi misturada com sílica gel básica, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel básica (clorofórmio:metanol) para obter, como um sólido marrom escuro, 2-amino-4ciclopropil-1,3-tiazol-5-carboidrazida (224 mg).
Exemplo de Preparação 26
Formato de amônio (500 mg) e paládio sobre carbono a 10% (270 mg) foram adicionados a uma solução de ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)isonicotínico (1,04 g) em metanol (10 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 13 horas. Uma substância insolúvel foi removida por filtração com celite, e o filtrado foi concentrado. Cloreto de tionila (5 ml) foi adicionado a uma solução do resíduo resultante em metanol (30 ml), seguido por 25 aquecimento em refluxo durante 15 horas. A solução reacional foi concentrada, uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado para obter metil 3-(trifluorometil)isonicotinato (463 mg) como um sólido laranja.
Exemplo de Preparação 27
Cloreto de trifluorometanossulfonila (1,0 ml) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 6-hidróxi-3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-ona (1,52 g), trietilamina (1,3 ml) e diclorometano (5 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com clorofórmio, a camada orgânica foi lavada 35 com salmoura saturada e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 50:50), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter, como um sólido pulverulento incolor, 1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-
6-iltrifluorometanossulfonato (1,56 g).
Exemplo de Preparação 28
Cianeto de zinco (744 mg), hidróxido de potássio (470 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,82 g) foram adicionados sequencialmente a uma solução de 1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-iltrifluorometanossulfonato (1,55 g) em NMP (15 ml), seguido por agitação a 120°C durante 3 horas. Clorofórmio foi adicionado à solução reacional, o sólido precipitado foi separado por filtração, e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 0:100), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Subsequentemente, etileno glicol (10 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa a 3M (30 ml) foi adicionada ao resíduo resultante, seguido por agitação a 100°C durante 3 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, foi adicionada água a isto, seguido por extração com dietil éter. Ácido clorídrico concentrado foi adicionado à camada aquosa, o pH foi ajustado em 2 a 3, acetato de etila foi adicionado para re-extração, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado, e o sólido foi precipitado, filtrado e secado sob vácuo para obter, como um sólido incolor, ácido 1-oxo1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico (324 mg).
Exemplo de Preparação 29
2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazina (332 mg) e DMF (5 ml) foram adicionados a ácido 1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-6-carboxílico (255 mg), seguido por resfriamento a 0°C, e trietilamina (0,3 ml) e hexafluorofosfato de Ο-φβηζοίπβζοΙ-Ι-ϊΟ-Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametilurônio (770 mg) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida salmoura saturada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, seguido por purificação por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 0:100), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Subsequentemente, trifenilfosfina (350 mg), tetrabrometo de carbono (442 mg) e trietilamina (0,2 ml) foram adicionados a uma solução do resíduo resultante (274 mg) em diclorometano (5 ml), seguido por agitação durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica também foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e em seguida salmoura saturada e foi em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0:0:100) para obter, como um sólido incolor, 6-{5-[1-metil-1-(2,4,6trifluorofenóxi)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,4-diidroisoquinolin-1 (2H)-ona (200 mg).
Exemplo de Preparação 30
Metil-3-ciclopropil-3-oxopropanoato (2,0 g) e perclorato de magnésio (940 mg) foram dissolvidos em acetato de etila (20 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 5 minutos, e N-bromossucinimida (2,76 g) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter, como um produto oleoso incolor, metil 2-bromo-3-ciclopropil-3-oxopropanoato (3,32 g).
Exemplo de Preparação 31
Metil 2-bromo-3-ciclopropil-3-oxopropanoato (3,3 g) e tioureia (900 mg) foram dissolvidos em etanol (20 ml) seguido por agitação durante a noite a 80°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com isopropanol para obter, como um sólido branco cinza, monobromidrato de metil 2-amino-4-ciclopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato (2,82 g).
Exemplo de Preparação 32
Terc-butilcarbazato (225 mg), WSC-monocloridrato (390 mg) e 4dimetilaminopiridina (20 mg) foram adicionados a uma solução de ácido 1-oxoindolina-5carboxílico (280 mg) em acetonitrila (7 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 15 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5M e em seguida uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa nesta ordem e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. Em seguida, uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (2 ml) foi adicionada a uma mistura do resíduo resultante (263 mg) e acetato de etila (2 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. O reagente foi dissolvido em metanol, a solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida, e acetato de etila foi adicionado ao sólido precipitado, seguido por lavagem com aquecimento e secagem sob pressão reduzida. Separadamente deste processo, N,2-dimetil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanamida (194 mg) e clorofórmio (6 ml) foram misturados, e cloreto de tionila (0,4 ml) e DMF (0,05 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 75°C durante 3 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e a solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida e em seguida azotropada com tolueno três vezes. O sólido acima mencionado (220 mg) e tolueno (6 ml) foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação a 120°C durante 15 horas. Depois deixar resfriar, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila:metanol = 100:0:0 a 0:100:0 a 0:95:5) para obter, como um sólido incolor, 5-{5-[1-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-1,3,4oxadiazol-2-il}isoindolin-1-ona (51 mg).
Exemplo de Preparação 33
Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (4,5 ml) foi adicionada a uma solução de metil 3-(trifluorometil)isonicotinato (460 mg) em metanol (10 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi neutralizada com 4,5 ml de ácido clorídrico a 1M e em seguida concentrada, secada e solidificada. O resíduo resultante foi suspenso em acetonitrila (10 ml), WSC-monocloridrato (650 mg) e HOBt (303 mg) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, uma solução a 40% de metilamina-metanol (0,70 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Depois que a solução reacional foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 50:50 a 20:80) para obter N-metil-3(trifluorometil)isonicotinamida (345 mg) como um sólido bege.
Exemplo de Preparação 34
Dimetil 2-metiltereftalato (1,025 g) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (20 ml), N-bromossucinimida (940 mg) e 2,2'-azobis(isobutironitrila) (40,5 mg) foram adicionados a isto sob aquecimento em refluxo, seguido por agitação durante 5 horas, e o sólido formado foi separado por filtração. Subsequentemente, 4-metoxibenzilamina (1,5 ml) foi adicionado ao filtrado, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi filtrado sob pressão reduzida e secado sob vácuo para obter, como um sólido incolor, metil 2-(4-metoxibenzil)-1-oxoisoindolina-5-carboxilato (1,573 g).
Exemplo de Preparação 35
-(clorometil)-4-metoxibenzeno (900 mg) e carbonato de potássio (2,00 g) foram adicionados a uma solução de metil 1 H-indazol-5-carboxilato (1,00 g) em DMF (20 ml), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada. Depois de secar em sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10) para obter, como um produto oleoso incolor, uma mistura de metil 1-(4-metoxibenzil)-1H-indazol-5-carboxilato e metil 2-(4-metoxibenzil)-2Hindazol-5-carboxilato (1,75 g).
Exemplo de Preparação 36
2-fluoro-5-metiltereftalonitrila (600 mg) foi dissolvido em ácido sulfúrico a 90% (3,26 ml), seguido por agitação durante a noite a 50°C. Água (0,6 ml) também foi adicionado a isto para tornar-se ácido sulfúrico a 70%, seguido por agitação a 100°C durante 2 dias. Depois que a reação foi concluída, a solução reacional foi diluída com água (30 ml), e o sólido precipitado foi filtrado sob pressão reduzida e foi em seguida secado sob vácuo para obter, como um sólido amorfo incolor, ácido 2-fluoro-5-metiltereftálico (755 mg).
Exemplo de Preparação 37
Carbonato de potássio (1,2 g) e iodometano (0,7 ml) foram adicionados a uma solução de ácido 2-fluoro-5-metiltereftálico (755 mg) em DMF (5 ml), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica também foi lavada com água e em seguida salmoura saturada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter, como um sólido incolor, dimetil 2-fluoro-5-metiltereftalato (708 mg).
Exemplo de Preparação 38
3,6-dibromo-2-fluorobenzaldeído (9,12 g) foi dissolvido em diclorometano (45 ml), e 1-(4-metoxifenil)metanamina (4,6 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, tolueno também foi adicionado a isto, seguido por evaporação repetida duas vezes sob pressão reduzida e secagem azotrípica. O resíduo foi dissolvido em THF (25 ml), boroidreto de sódio (2,0 g) foi adicionado a isto, metanol (15 ml) foi adicionado cuidadosamente a isto gota a gota, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada a isto, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M foi adicionada a isto para ajustar o pH em 8 ou mais, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila) para obter, como um produto oleoso amarelo claro, 1-(3,6-dibromo-2-fluorofenil)-N-(4metoxibenzil)metanamina (8,03 g).
Exemplo de Preparação 39
1-(3,6-dibromo-2-fluorofenil)-N-(4-metoxibenzil)metanamina (8,0 g), acetato de paládio (1,2 g) e 1,1 -bis(difenilfosfino) ferroceno (3,0 g) foram dissolvidos em um solvente misto de NMP (80 ml) e metanol (160 ml), trietilamina (12 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação sob uma atmosfera de argônio em temperatura ambiente durante 30 minutos, também agitando em temperatura ambiente durante uma hora, ao mesmo tempo que soprando monóxido de carbono no sistema, e também agitando sob uma atmosfera de monóxido de carbono a 80°C durante 8 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o sistema foi deslocado com uma atmosfera de argônio e agitado durante a noite a 80°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, foi adicionada água a isto, e uma substância insolúvel foi removida por filtração com celite, seguido por concentração sob pressão reduzida e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resí duo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila) para obter, como um sólido amarelo, metil 4-fluoro-2-(4-metoxibenzil)-1-oxoisoindolina-5-carboxilato (2,17 g).
Exemplo de Preparação 40
Etilisotiocianato (0,60 ml) foi adicionado a uma solução de etilpiperidina-4carboxilato (1,02 g) em THF (20 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução reacional foi concentrada, e o produto oleoso incolor resultante foi feito em uma solução de etanol (20 ml), iodometano (2,0 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 60°C durante 3 horas. A solução reacional foi concentrada, uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada a isto, seguido por extração com clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado para obter etil 1[(etilimino)(metilsulfanil)metil]piperidina-4-carboxilato (1,84 g) como um produto oleoso amarelo claro.
Exemplo de Preparação 41
Ácido clorídrico concentrado (30 ml) e um pó de estanho (3,2 g) foram adicionados a uma suspensão de ácido 2-(4-metoxibenzil)-1,3-dioxoisoindolina-5-carboxílico (3,13 g) em ácido acético (30 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 12 horas, e um pó de estanho (1,2 g) também foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante um dia. Uma substância insolúvel foi filtrada com celite, foi adicionada água ao filtrado, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi feito em uma solução de DMF (50 ml), carbonato de potássio (7,0 g) e iodometano (6,3 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4,5 dias. A solução reacional foi concentrada e acetato de etila foi adicionado ao resíduo, seguido por lavagem com água e salmoura saturada. Depois de secar em sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5) para obter metil 2-(4-metoxibenzil)-3-oxoisoindolina-5-carboxilato (910 mg) como um sólido incolor.
Exemplo de Preparação 42
1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (3,3 ml) e trietilamina (3,3 ml) foram adicionados a etil 4-oxocicloexanocarbonato (3,0 g), seguido por agitação a uma temperatura elevada de 140°C durante 30 minutos, e o líquido evaporado e resfriado foi capturado em um vaso separado. O resíduo também foi submetido duas vezes à mesma operação. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em etanol (7,5 ml), monoidrato de hidrazina (1,2 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por ex tração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 0:100 a 0:100) para obter, como um sólido incolor, etil 4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-5carboxilato (2,237 g).
Exemplo de Preparação 43
Carbonato de potássio (2,00 g) e [2-(clorometóxi)etil](trimetil)silano (1,20 ml) foi adicionado a uma solução de metil 1 H-indazol-6-carboxilato (1,00 g) em DMF (25 ml), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 90:10) para obter, como um sólido amorfo laranja amarelado, uma mistura (820 mg) de metil 1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-indazol-6-carboxilato e metil 2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-2H-indazol-6-carboxilato.
Exemplo de Preparação 44
Etil 2-(4-bromo-2,6-difluorofenóxi)-2-metilpropanoato (200 mg), paládio de tetracistrifenilfosfina (36 mg) e carbonato de sódio (200 mg) foram dissolvidos em um solvente misto de dioxano (4,0 ml) e água (1,0 ml), trimetilboroxina (0,26 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação durante a noite sob uma atmosfera de argônio a 100°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, uma substância insolúvel foi removida por filtração com celite, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para obter, como um produto oleoso incolor, etil 2-(2,6-difluoro-4metilfenóxi)-2-metilpropanoato (115 mg).
Exemplo de Preparação 45
Metanol (10 ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (8 ml) foram adicionados a uma solução de etil 4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-5-carboxilato (1,108 g) em THF (10 ml), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, seguido por extração com dietil éter. A camada aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico a 1M (20 ml) e água foi evaporada sob pressão reduzida. Diclorometano (20 ml), HOBt (1,16 g) e WSC-monocloridrato (1,64 g) foram adicionados ao resíduo, uma solução de etilamina a 70% aquosa (5 ml) também foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 3 dias. Depois de extração com clorofórmio, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:acetato de etila = 100:0 a 0:100), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Subsequentemente, uma solução do resíduo resultante (1,1 g) em THF (10 ml) foi resfriada a 0°C, terc-butóxido de potássio (639 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 30 minutos. Subsequentemente, cloreto de p-toluenossulfonila (1,085 g) foi adicionado lentamente a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois que a reação foi concluída, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 50:50) para obter, como um sólido incolor, uma mistura (500 mg) de N-etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-5-carboxamida e N-etil-2[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-5-carboxamida.
Exemplo de Preparação 46
Uma solução de terc-butil1,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato (1,3 g) em THF (25 ml) foi resfriada a 0°C, terc-butóxido de potássio (654 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 0°C durante 15 minutos. Subsequentemente, cloreto de ptoluenossulfonila (1,12 g) foi adicionado lentamente a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Depois que a reação foi concluída, água foi adicionada a isto, THF foi evaporado sob pressão reduzida, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1) para obter, como um sólido incolor, uma mistura (2,02 g) de terc-butil 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,4,6,7-tetraidro-5Hpirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato e terc-butil 2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetraidro-5Hpirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato.
Exemplo de Preparação 47
Etanol (40 ml) foi adicionado a uma mistura (1,79 g) de metil N-etil-1-[(4metilfenil)sulfonil]-1,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboimidotioato e metil Netil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboimidotioato, monoidrato de hidrazina (0,3 ml) e uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1,3 ml) também foi adicionada a isto, seguido por aquecimento em refluxo durante 5 horas. Depois que a solução reacional foi devolvida à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter, como um sólido amorfo incolor, uma mistura (974 mg) de N”etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxiimidoidrazida e N”-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5carboxiimidoidrazida.
Exemplo de Preparação 48
Cianeto de zinco (900 mg), bifenil-2-il(di-terc-butil)fosfina (610 mg) e zinco (67 mg) foram adicionados a uma solução de 5-bromo-1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3b]piridina (1,917 g) em DMA (25 ml), seguido por agitação durante 5 minutos ao mesmo tempo que desgaseificando sob resfriamento com gelo, e trifluoroacetato de paládio (II) (338 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante a noite a 80°C depois de prepará-los sob uma atmosfera de argônio. Acetato de etila foi adicionado a isto, uma substância insolúvel foi separada por filtração com celite, e foi adicionada água ao filtrado, seguido por extração. A camada orgânica foi lavada com uma solução de amônia aquosa a 3M e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e foi secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:hexano=0:100 a 0:100) para obter, como um sólido amorfo incolor, 1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrila (377 mg).
Exemplo de Preparação 49
Trietilamina (4,7 ml) e clorotrifenilmetano (9,37 g) foram adicionados a uma mistura de metil 4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-5-carboxilato (6,73 g) e diclorometano (70 ml), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com diclorometano, a camada orgânica foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio) para obter uma mistura (10,13 g) de metil 1-tritil-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-5carboxilato e metil 1-tritil-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-6-carboxilato. Metanol (50 ml), água (20 ml) e hidróxido de sódio (4,78 g) foi adicionado à mistura obtida, seguido por aquecimento durante a noite em refluxo. A solução reacional foi concentrada, água e ácido clorídrico concentrado (8 ml) foram adicionados ao resíduo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e acetona e secado sob pressão reduzida para obter uma mistura (7,07 g) de ácido 1-tritil-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-5-carboxílico e ácido 1tritil-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-6-carboxílico, como um sólido incolor.
Exemplo de Preparação 50
Cloreto de tionila (0,53 ml) e DMF (0,025 ml) foi adicionado a uma solução de N,2dimetil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanamida (300 mg) em clorofórmio (9,0 ml), seguido por agitação a 75°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica três vezes, o resíduo resultante e tolueno (10 ml) foram misturados, e monocloridrato de N-[4-(hidrazino carbonil)fenil]acetamida (279 mg) e 2,6-lutidina (0,43 ml) foram adicionados a isto, seguido por aquecimento durante a noite em refluxo. A solução reacional foi deixada resfriar, e em seguida concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a
0:100), e o sólido foi precipitado com diisopropil éter, e coletado por filtração para obter N-(4{5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)acetamida (304 mg), como um sólido incolor.
Exemplo de Preparação 51
2-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-N-isopropil-2-metilpropanamida (400 mg) e 1,2dicloroetano (3,0 ml) foram misturados, e cloreto de tionila (1,0 ml) e DMF (0,050 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica duas vezes, o resíduo resultante foi suspenso em DMF (3,0 ml), e 2-aminoisonicotinoidrazida (200 mg) e trietilamina (0,60 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Água e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em tolueno (10 ml), ácido p-toluenossulfônico (300 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante a noite a 120°C. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, água e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol) para obter, como um sólido marrom claro, 4-{5-[1-(4-cloro-2,6difluorofenóxi)-1-metiletil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridin-2-amina (200 mg).
Exemplo de Preparação 52
Cloridrato de etilamina (2,2 g), WSC-monocloridrato (4,6 g), HOBt (2,5 g) e trietilamina (7,2 ml) foram adicionados a uma mistura de ácido 1 H-benzotriazol 5-carboxílico (3,0 g) e acetonitrila (50 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. Depois que a solução reacional foi concentrada, diclorometano (40 ml), di-tercbutildicarbonato (6,5 g), trietilamina (2,8 ml) e 4-dimetilaminopiridina (100 mg) foram adicionados ao resíduo resultante, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 12 horas. A solução reacional foi concentrada, água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5) para obter uma mistura (5,08 g) de terc-butil 5-(etilcarbamoil)-1H-benzimidazol-1-carboxilato e terc-butil 6-(etilcarbamoil)-1H-benzimidazol-1 -carboxilato como um sólido amarelo claro.
Exemplo de Preparação 53
Metilamina-monocloridrato (1,23 g) e trietilamina (2,5 ml) foram adicionados a uma solução de N-etil-3-fluoro-4-nitrobenzamida (1,92 g) em acetonitrila (40 ml), seguido por agitação a 50°C durante 15 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter N-etil-3-(metilamino)-4-nitrobenzamida (1,99 g) como um sólido laranja amarelado.
Exemplo de Preparação 54
Paládio sobre carbono a 10% (contendo 50% de água, 500 mg) foi adicionado a uma solução de N-etil-3-(metilamino)-4-nitrobenzamida (1,99 g) em etanol (50 ml), seguido por agitação em pressão ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 15 horas. A solução reacional foi filtrada com celite, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-amino-N-etil-3-(metilamino)benzamida (1,93 g) como um produto oleoso roxo avermelhado claro.
Exemplo de Preparação 55
Trietilortoformato (4 ml) e ácido p-toluenossulfônico (200 mg) foram adicionados a uma solução de 4-amino-N-etil-3-(metilamino)benzamida (1,92 g) em tetraidrofurano (40 ml), seguido por aquecimento em refluxo durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com diisopropil éter para obter N-etil-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida (1,16 g), como um sólido incolor.
Exemplo de Preparação 56
Uma solução de N-etil-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida (1,16 g) em ácido acético (120 ml) foi reagida usando paládio sobre carbono a 10% sob uma atmosfera de hidrogênio a 70 atm a 100°C durante 12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em etanol, solução cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (3 ml) foi adicionada a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter monocloridrato de N-etil-1-metil-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-6-carboxamida (1,35 g) como um sólido amorfo incolor.
Os compostos dos Exemplos de Preparação 57 a 278 nas Tabelas abaixo foram preparados da mesma maneira como nos Exemplos de Preparação 1 a 56. A estrutura, dados fisicoquímicos e processos de produção de compostos dos Exemplos de Preparação são mostrados nas Tabelas 4 a 39.
Exemplo 1
Hidreto de sódio (53 mg) foi adicionado a uma mistura de 1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etanol (300 mg) e DMF (10 ml) em temperatura am biente, seguido por agitação durante 10 minutos, e 2-cloro-3-cianopiridina (153 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 13 horas. Foram adicionados água e clorofórmio à solução reacional, seguido por operação de separação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1) para obter, como um produto amorfo amarelo claro, 2-(1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)nicotinonitrila (306 mg).
Exemplo 2
2-(1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)nicotinonitrila (270 mg) foi dissolvido em etanol (10 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (3,7 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação a 70°C durante 5 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila, para obter, como um sólido incolor, 2-(1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)nicotinamida (120 mg).
Exemplo 3
Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (0,74 ml) e uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (0,56 ml) foram adicionadas a uma solução de 3-cloro-4[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzonitrila (200 mg) em etanol (6 ml) a 0°C, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reacional foi adicionada a uma mistura de água e clorofórmio, seguido por operação de separação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com diisopropil éter, para obter, como um sólido incolor, 3-cloro-4-[(1S)-1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi}benzamida (135 mg).
Exemplo 4
Cloreto de amônio (217 mg) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-2-[(1S)-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi}benzonitrila (330 mg), azida de sódio (264 mg) e DMF (10 ml), seguido por agitação a 100°C durante 16 horas. A solução reacional foi adicionada a uma mistura de clorofórmio e água, seguido por operação de separação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 20:1), e o produto resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido marrom claro, 5-{5-cloro-2-[(1S)-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)etoxifenil}-1 H-tetrazol (127 mg).
Exemplo 5
Uma mistura de 5-cloro-2-[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3iljetóxijbenzonitrila (300 mg) e tolueno (5 ml) foi resfriada a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio e uma solução de DIBAL/tolueno a 1M (0,9 ml) foi adicionada gota a gota a isto. Depois que a adição gota a gota foi concluída, foi agitada à temperatura durante uma hora e em seguida também agitada a 0°C durante uma hora. Uma solução de sal de Rochelle aquosa saturada foi adicionada a isto a 0°C, acetato de etila também foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 30 minutos, e foi em seguida repousada durante a noite. A solução reacional foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5). O precipitado formado resultante foi submetido à mesma reação, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (100 pl) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e em seguida secado sob pressão reduzida para obter monocloridrato de 5-cloro-2-[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4triazol-3-il)etóxi]benzaldeído (31 mg).
Exemplo 6
Uma solução de diisopropilazodicarboxilato (82 mg) e trifenilfosfina (106 mg) em THF (10 ml) foi resfriada com gelo, e 4-clorofenol (52 mg) e em seguida (1R)-1-(4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etanol (100 mg) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. Dietil éter e ácido clorídrico a 0,1M foram adicionados à solução reacional para realizar a operação de separação, e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,1 M, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, uma forma livre (óleo) da substância alvo resultante foi dissolvida em uma pequena quantidade de acetato de etila e cloreto de hidrogênioacetato de etila a 4M (46 pl) foi adicionado à solução, seguido por concentração sob pressão reduzida. Isopropil éter foi adicionado ao resíduo para transformar-se em um pó, seguido por coleção por filtração e lavagem com isopropil éter para obter monocloridrato de 3-[(1S)-1-(4clorofenóxi)etil]-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol (56 mg) como um pó branco.
Exemplo 7
Solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (0,73 ml) e uma solução de peróxido de hidrogênio a 30% (0,1 ml) foram adicionadas a uma solução de 4-(5-((1 S)-1-[(5bromopiridin-2-il)óxi]etil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)benzonitrila (50 mg) em etanol (3 ml) em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (0,42 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante a noite. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila (1 ml) foi adicionado ao resíduo, e o sólido precipitado foi lavado com acetato de etila e em seguida dietil éter para obter, como um sólido branco 4-(5-((1 S)-1-[(5bromopiridin-2-il)óxi]etil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)benzamida (29,2 mg).
Exemplo 8
Monoidrato de hidrazina (1,1 ml) foi adicionado a uma solução de metil 5-cloro-2[(1S)-1-(4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi]benzoato (1,0 g) em metanol (5 ml), seguido por agitação a 70°C durante 17 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo (974 mg) foi dissolvido em THF (10 ml), trietilamina (800 μΙ) foi adicionada a isto, e cloro(oxo)acetato de etila (300 μΙ) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel. O precipitado resultante (388 mg) foi dissolvido em diclorometano (8 ml), piridina (0,24 ml) foi adicionada a isto, seguido por resfriamento a -30°C sob uma atmosfera de nitrogênio, e anidrido trifluorometanossulfônico (0,24 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação à temperatura durante 40 minutos. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução reacional para cessar a reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol = 100:0 a 90:10), para obter, como um amorfo amarelo claro, etil 5-{5-cloro-2-[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H1,2,4-triazol-3-il)etóxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato (181 mg).
Exemplo 9
Uma solução de amônia aquosa 29% (0,3 ml) foi adicionada a uma solução de etil 5-{5-cloro-2-[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi]fenil}-1,3,4oxadiazol-2-carboxilato (120 mg) em etanol (1 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi pulverizado com diisopropil éter para obter, como um sólido amarelo claro, 5-{5-cloro-2[(1S)-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-25 carboxamida (86 mg).
Exemplo 10
Uma solução de diisopropilazodicarboxilato (112 mg) e trifenilfosfina (146 mg) em THF (4,5 ml) foi resfriada com gelo, e 2,4,6-trifluorofenol (82 mg) e em seguida 4-{5-[(1R)-1hidroxietil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)benzonitrila (150 mg) foram adiciona10 dos a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. Dietil éter e ácido clorídrico a 0,1 M foi adicionado à solução reacional, seguido por operação de separação. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,1 M, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi 15 purificado por cromatografia de coluna em sílica gel. Uma forma livre (óleo) do produto objeto resultante foi dissolvida em uma pequena quantidade de acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionado a isto, seguido por concentração sob pressão reduzida. Isopropil éter foi adicionado ao resíduo para transformar-se em um pó, seguido por coleção por filtração e lavagem com isopropil éter para obter um pó branco (180 mg). O pó 20 branco desse modo obtido foi suspenso em etanol, solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (3 ml), uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (0,43 ml) foi sequencialmente adicionada a isto em um banho de gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução reacional foi resfriada com gelo, e foram adicionados água e acetato de etila a isto, seguido por operação de separação. A camada orgânica foi lavada 25 com água e salmoura saturada nesta ordem e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentrar sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel. O sólido resultante foi pulverizado em diisopropil éter e coletado por filtração para obter 4-{4-metil-5-[(1S)-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3(trifluorometil)benzamida (92,7 mg) como um pó branco.
Exemplo 11
4-ciano-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (131 mg) e clorofórmio (5 ml) foram misturados, e cloreto de tionila (0,26 ml) e DMF (0,010 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado a isto, segui35 do por destilação azeotrópica duas vezes. O resíduo resultante e DMF (5 ml) foram misturados, e 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (160 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante a noite a 70°C. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambi ente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com tolueno (10 ml), seguido por aquecimento em refluxo durante 5 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com ácido clorídrico a 1M, água e em seguida salmoura saturada nesta ordem. Depois de secar em sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1) e também purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 2:1 a 1:2). O resíduo foi diluído com acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano para obter monocloridrato de 4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3(trifluorometil)benzonitrila (70 mg) como um sólido branco.
Exemplo 12
Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5M (3,5 ml) foi adicionada a uma mistura de monocloridrato de 3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4triazol-3-il}benzonitrila (760 mg) e etileno glicol (10 ml), seguido por agitação a 130°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por lavagem com acetato de etila. Ácido clorídrico a 1M foi adicionado à camada orgânica, seguido por extração com um solvente misto de clorofórmio e isopropanol (4:1). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter ácido 3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoico (445 mg), como um sólido branco.
Exemplo 13
Ácido 3-cloro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3iljbenzoico (204 mg), WSC-monocloridrato (138 mg), HOBt (98 mg) e DMF (4 ml) foram misturados e agitados durante 30 minutos. Uma solução de metilamina-THF a 2M (0,72 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1 a 30:1). O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano para obter monocloridrato de 3-cloro-N-metil-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3iljbenzamida (126 mg), como um sólido branco.
Exemplo 14
Ácido 3-cloro-4-(4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3iljbenzoico (204 mg), WSC-monocloridrato (138 mg), HOBt (98 mg) e DMF (4 ml) foram misturados e agitados durante 30 minutos. Etil 2-oxiiminooxalato (190 mg) e trietilamina (0,2 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em dimetilacetamida (6 ml), seguido por agitação a 130°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 1M, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M e em seguida salmoura saturada naquela ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O resíduo resultante foi misturado com etanol (5 ml) e uma solução de amônia aquosa (1 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 15 minutos. THF (2 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 15 minutos. A solução reacional foi aquecida até que o sólido tenha dissolvido e foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, e uma solução de amônia aquosa (1 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 15 minutos. Foram adicionadas água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano para obter monocloridrato de 5-(3-cloro-4-(4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (140 mg) como um sólido branco.
Exemplo 15
4-ciano-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (400 mg) foi dissolvido em clorofórmio (12 ml), cloreto de tionila (0,765 ml) e DMF (0,030 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e tolueno foi adicionado a isto, seguido por destilação azeotrópica duas vezes. O resíduo resultante e DMF (12 ml) foram misturados, e 2-(4-clorofenóxi)-2-metilpropanoidrazida (400 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 70°C durante 2 horas e também agitação a
100°C. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 1M e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (n-hexano:acetato de etila =1:1, clorofórmio:metanol = 100:1), e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. cloreto de hidrogênioacetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter um sólido branco. O sólido resultante foi misturado com etanol (12 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (8,75 ml) e uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa (2 ml) foram adicionadas a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 1M, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M e salmoura saturada nesta ordem, e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 30:1), e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com dietil éter para obter monocloridrato de 4-{5-[1-(4-clorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}3-(trifluorometil)benzamida (127 mg), como um sólido branco.
Exemplo 16
Boroidreto de sódio (245 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-cloro-4-(4-metil-5[1 -metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzonitrila (438 mg), hexaidrato de cloreto de cobalto (II) (515 mg) e metanol (10 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Água, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M e acetato de etila foram adicionados à solução reacional, seguido por filtração com celite. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1 a 10:1). O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (2 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila para obter dicloridrato de 1-(3-cloro-4-{4-metil-5-[1metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil}metanamina (141 mg) como um sólido branco.
Exemplo 17
DMF (5 gotas) e cloreto de tionila (1,2 ml) foram adicionados a uma solução de 2cloro-4-ciano-N-metilbenzamida (770 mg) em clorofórmio, seguido por agitação a 70°C du rante 1,5 hora. A solução reacional foi deixada resfriar em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a destilação azeotrópica com tolueno duas vezes, e DMF (20 ml) e terc-butil 5-cloro-2-(2-hidrazino-1,1-dimetil-2-oxoetóxi)benzoato (1 g) foram adicionados a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em tempera5 tura ambiente durante 15 minutos, e a 60°C durante 2 horas. A solução reacional foi deixada resfriar em temperatura ambiente e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel 10 (hexano:acetato de etila = 40:60 a 0:100) para obter um amorfo incolor (621 mg). O amorfo foi dissolvido em diclorometano (10 ml), ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente, e ácido trifluoroacético (0,3 ml) também foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente. Depois que a conclusão da reação foi confirmada, foi concentrada sob 15 pressão reduzida, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por lavagem com dietil éter. Ácido clorídrico a 1M foi adicionado porção a porção à camada aquosa para ajustar o pH em 6. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio, seguido por extração com uma mistura de acetato de etila-metanol (4:1) duas vezes e extração com uma mistura de acetato de etila-metanol (2:1) duas vezes. A camada orgânica foi secada em 20 sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um amorfo amarelo claro (608 mg). O amorfo (300 mg) foi dissolvido em DMF (6 ml), e WSC-monocloridrato (130 mg), HOBt (112 mg) e hidrazida fórmica (70 mg) foram adicionados a isto, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução reacional, seguido por extração com acetato 25 de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol = 100:0 a 90:10) para obter um sólido incolor. O sólido (167 mg) foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e resfriado a -10°C sob uma atmosfera de nitrogênio, piridina (0,12 ml) e anidrido trifluorometanossulfô30 nico (0,12 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação à temperatura durante uma hora, piridina (60 μΙ) e anidrido trifluorometanossulfônico (60 μΙ) foram adicionados a isto, seguido por agitação à temperatura durante uma hora. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o 35 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter, como um amorfo amarelo claro 3cloro-4-(5-{1-[4-cloro-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3iljbenzonitrila (159 mg).
Exemplo 18
Hidreto de sódio (17 mg) foi adicionado a uma solução de 3-cloro-4-[5-[1-hidróxi-1metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzonitrila (100 mg) em DMF (1 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação à mesma temperatura durante 10 minutos, e 3,4,55 trifluorobenzenotrifluoreto (87 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação em um banho de gelo durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura reacional para cessar a reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, em seguida lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de 10 coluna em sílica gel (metanol:clorofórmio=100:0 a 100:2). O resíduo foi pulverizado em dietil éter, coletado por filtração e lavado com dietil éter. O pó resultante foi suspenso em etanol, uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa (86 pi) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (0,4 ml) foi adicionada sequencialmente a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Água e acetato de etila foram 15 adicionados a isto com resfriamento com gelo para realizar a operação de separação. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, e em seguida por cromatografia em camada fina, pulverizado em dietil éter e em seguida coletado por filtração para obter 3-cloro-4-(5-{1-[2,6-difluoro-420 (trifluorometil)fenóxi]-1-metiletil}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida (45,7 mg), como um pó branco.
Exemplo 19
Cloreto de tionila (6,0 ml) e DMF (uma gota) foram adicionados a uma solução de N-metil-2-(trifluorometil)benzamida (4,17 g) em clorofórmio (60 ml) em temperatura ambien25 te, seguido por agitação a 60°C durante uma hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e tolueno (60 ml) e uma solução de 2-(4-cianofenóxi)-2metilpropanoidrazida (3,00 g) em tolueno (10 ml) foi adicionada ao resíduo. A solução reacional foi agitada a 60°C durante 2 horas e DMF (10 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente. 30 O sólido foi coletado por filtração e foi lavado com acetato de etila. Água e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados ao sólido resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada. O produto oleoso resultante foi dissolvido em tolueno (60 ml), seguido por agitação a 130°C durante 3 horas e também agitação durante a noite a 110°C. A solução rea35 cional foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 4-(1 metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi]benzonitrila (3,69 g) como um sólido branco.
Exemplo 20
4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi]benzonitrila (1,00 g) foi dissolvido em etanol (30 ml), hidroxilamina (1 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação a 80°C durante 3 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter N'-hidróxi-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzenocarboxiimidamida (1,08 g) como um sólido branco.
Exemplo 21 N'-hidróxi-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il)etóxi)benzenocarboxiimidamida (300 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), trietilamina (0,30 ml) foi adicionada a isto, e cloreto de ciclopropanocarbonila (0,072 ml) foi adicionado a isto sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em uma mistura de tolueno (10 ml) e DMF (1 ml), seguido por agitação durante a noite a 110°C. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1). O produto oleoso resultante foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter monocloridrato de 5-ciclopropil-3-[4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4triazol-3-il}etóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol (170 mg) como um sólido branco.
Exemplo 22
Uma solução de DIBAL-tolueno a 1M (2 ml) foi adicionada a uma solução de 4-(1metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi]benzonitrila (750 mg) em tolueno (20 ml) a -78°C, seguido por agitação durante 2 horas, e uma solução de DIBALtolueno a 1M (2 ml) também foi adicionada, seguido por agitação durante uma hora. Foram adicionados uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e ácido clorídrico a 1M à solução reacional, seguido por aquecimento em temperatura ambiente e extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e em seguida uma solução de cloreto de amônio saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso. Depois de concentração sob pressão reduzida, o produto oleoso resul tante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1) para obter um produto oleoso incolor (621 mg). O precipitado formado (292 mg) foi suspenso em metanol (6 ml) e boroidreto de sódio (30 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 30 minutos. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1) para obter um produto oleoso. O produto oleoso resultante foi dissolvido em acetato de etila, e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, seguido por concentração sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter monocloridrato de [4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)fenil]metanol (168 mg) como um sólido branco.
Exemplo 23
Ácido 4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoico (400 mg) foi dissolvido em metanol (12 ml), ácido sulfúrico concentrado (0,160 ml) foi adicionado a isto, seguido por aquecimento em refluxo durante 2 dias. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M, água e salmoura saturada nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter metil 4-(1-metil-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzoato (249 mg), como um sólido branco.
Exemplo 24
N'-hidróxi-4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il)etóxi)benzenocarboxiimidamida (300 mg) foi dissolvido em 1,1 ',1- (metanotriiltris(óxi)] trietano (10 ml), e ácido p-toluenossulfônico (14 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 130°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1), e o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter, para obter 3-(4-(1-metil-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol (218 mg) como um sólido branco.
Exemplo 25 N,-hidróxi-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzenocarboxiimidamida (300 mg) foi dissolvido em DMF (6 ml), hidreto de sódio (32 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 10 minutos, lodometano (114 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1), e o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter N'-metóxi-4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzenocarboxiimidamida (103 mg), como um sólido branco.
Exemplo 26
Ácido [4-( 1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trif luorometil)f enil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoico (400 mg) foi dissolvido em DMF (12 ml), e WSC-monocloridrato (285 mg), HOAt (200 mg), etil 2-oxiiminooxalato (170 mg) e trietilamina (0,415 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em dimetilacetamida (10 ml), seguido por agitação a 150°C durante 5 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada. O produto oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter etil 5-(4-(1-metil-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato (287 mg) como um sólido branco.
Exemplo 27
Etil 5-(4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato (251 mg) foi suspenso em etanol (5 ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (1 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 5 minutos. Foram adicionados água e ácido clorídrico a 1M à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter ácido 5-[4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (207 mg), como um sólido branco.
Exemplo 28
Ácido 5-(4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico (172 mg) foi dissolvido em DMSO (1 ml), seguido por agitação a 60°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 15 minutos. O sólido for mado foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter 5-[4-(1 -metil-1 {4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol (103 mg), como um sólido branco.
Exemplo 29
Metil 4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoato (165 mg) foi dissolvido em THF (5 ml), a solução foi resfriada com gelo sob uma atmosfera de nitrogênio, e uma solução de metillítio-dietil éter a 1,13M (1,5 ml) foi adicionada gota a gota, seguido por agitação durante 5 minutos. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto oleoso resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 2-[4-(1-metil-1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)etóxi)fenil]propan-2-ol (100 mg), como um sólido branco.
Exemplo 30
Hidróxido de potássio (87 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-bromo-4-[(1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclopropil)óxi]benzamida (250 mg) e etileno glicol (6 ml), seguido por agitação a 130°C durante 3 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e água foi adicionada a isto, seguido por lavagem com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1M, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto resultante foi solidificado com diisopropil éter e lavado para obter, como um sólido incolor, ácido 3-bromo-4-[(1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}ciclopropil)óxi]benzoico (71 mg).
Exemplo 31
Metóxido de sódio (20 mg) foi adicionado a uma solução de 3-[4-fluoro-2(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-{1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol (100 mg) em DMF (2 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 6 horas. Metóxido de sódio (10 mg) foi adicionado à solução reacional, seguido também agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol = 100:0 a 95:5), o sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), e cloreto de hidrogênio acetato de etila a 4M (50 pl) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 5 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido obtido foi lavado com acetato de etila para obter, um sólido incolor, monocloridrato de 3-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-4metil-5-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol (40 mg).
Exemplo 32
Tiometóxido de sódio (30 mg) foi adicionado a uma solução de monocloridrato de 3[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenóxi]etil}-4H-1,2,4triazol (87 mg) em DMF (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação a 100°C durante 17 horas. A solução reacional foi deixada resfriar em temperatura ambiente, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina (acetato de etila). O resíduo resultante foi pulverizado com diisopropil éter, o sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila (1 ml), e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionado a isto. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter, como um sólido incolor, monocloridrato de 4-(4-metil-5-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenóxi]etil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3(trifluorometil)fenol (36 mg).
Exemplo 33
3-bromo-4-(1-{5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1metiletóxijbenzamida (300 mg) foi dissolvido em DMF (6 ml), e tiometóxido de sódio (210 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter, como um sólido branco, 3-bromo-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[4-(metilsulfanil)-2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4triazol-3-il)etóxi}benzamida (163 mg).
Exemplo 34 3-bromo-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[4-(metilsulfanil)-2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,430 triazol-3-il}etóxi}benzamida (145 mg) foi dissolvido em ácido acético (3 ml), e diidrato de tungstato de sódio (27 mg) e uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (0,14 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter, como um sólido branco, 3-bromo-4-(1-metil-1-{4-metil-5-[4-(metilsulfonil)-264 (trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi}benzamida (122 mg).
Exemplo 35
2-{1 -[5-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1 -metiletóxi)-5-clorobenzonitrila (1,93 g) foi suspenso em etileno glicol (20 ml), e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5M (4,3 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação a 130°C durante 24 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e água foi adicionada a isto, seguido por lavagem com acetato de etila. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter ácido 2-(1-{5-[2-bromo-4-(2-hidroxietóxi)fenil]-4-metil4H-1,2,4-triazol-3-il}-1-metiletóxi)-5-clorobenzoico (1,77 g) como um sólido bege.
Exemplo 36
Monocloridrato de 4-{4-metil-5-[1-metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol3-il}-3-(trifluorometil)fenol (123 mg) foi suspenso em DMF (3 ml), e carbonato de potássio (182 mg) e bromoacetato de etila (0,060 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 60°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, monocloridrato de etil [4-{4-metil-5-[1-metil1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3-(trifluorometil)fenóxi}acetato (68 mg).
Exemplo 37
Uma mistura de 4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3il}-3-(trifluorometil)fenol (200 mg), bromo(difluoro)acetato de etila (0,072 ml), carbonato de césio (182 mg) e DMF (3 ml) foi agitado em temperatura ambiente durante uma hora, e em seguida agitada a 100°C durante 6 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M foram adicionados a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 200:1). O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter, como um sólido branco, monocloridrato de 3-[4-(difluorometóxi)-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-[1metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol (52 mg).
Exemplo 38
Monocloridrato de 3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4triazol-3-il}fenol (40 mg) foi suspenso em DMF (2 ml), carbonato de potássio (64 mg) e 2bromoacetamida (26 mg) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 60°C durante 30 minutos. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1 a 100:5). O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila para obter monocloridrato de 2-(3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4triazol-3-il}fenóxi}acetamida (17 mg), como um sólido branco.
Exemplo 39
WSC-monocloridrato (130 mg), HOBt (110 mg) e hidrazida fórmica (60 mg) foi adicionado sequencialmente a uma solução de ácido 5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzoico (300 mg) em DMF (6 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida para obter 5-cloro-N'-formil-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzoidrazida (230 mg).
Exemplo 40
Ácido 5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoico (1,00 g) foi suspenso em acetonitrila (10 ml), e WSC-monocloridrato (654 mg) e HOBt (461 mg) foi adicionado a isto para, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma mistura de monoidrato de hidrazina (1,1 ml) e acetonitrila (10 ml) foi resfriada com gelo, e a solução reacional acima foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1 para 99:5). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, 5-cloro-2-(1-metil-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzoidrazida (817 mg).
Exemplo 41
5-cloro- Ν-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil]-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzamida (362 mg) foi suspenso em THF (10 ml), ácido clorídrico a 1M (10 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, aquecimento a 50°C e agitação durante 30 minutos. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e foram adicionados água e ácido clorídrico a 1M a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, 5-cloro-N-(2,3-diidroxipropil)-2-(1 -metil-1{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzamida (293 mg).
Exemplo 42
Ácido 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trif I uorometi l)f eni IJ-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoico (500 mg) foi dissolvido em DMF (10 ml), e WSC-monocloridrato (437 mg), HOAt (310 mg), N,N-diisopropiletilamina (0,595 ml) e 2-(etiltio)etilamina (360 mg) foram adicionados a isto, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O resíduo resultante foi suspenso em ácido acético (5 ml), diidrato de tungstato de sódio (115 mg) e uma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30% (0,585 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto oleoso resultante foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, seguido por concentração sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, monocloridrato de 5-cloro-N-[2-(etilsulfonil)etil]-2-(1 -metil-1 {4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzamida (476 mg).
Exemplo 43
CDI (180 mg) foi adicionado a uma solução de ácido 5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzoico (300 mg) em DMF, seguido por agitação a 50°C durante uma hora. DBU (325 mg) e metanossulfonamida (200 mg) foram adicionados à solução reacional, seguido por agitação a 50°C durante 1,5 hora. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila três vezes, com clorofórmio uma vez, e em seguida com solução mista de clorofórmio-metanol (4:1) duas vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfa to de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol = 9:1), acetato de etila (3 ml) e metanol (1,5 ml) foram adicionados ao amorfo resultante, e uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (150 pl) foi adicionada a isto. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e pulverizado com diisopropil éter para obter, como um sólido incolor, monocloridrato de 5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)-N-(metilsulfonil)benzamida (143,8 mg).
Exemplo 44
CDI (144 mg) foi adicionado a uma solução de ácido 5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzoico (300 mg) em THF (3 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução reacional foi adicionada gota a gota a 0°C a uma solução misturada de boroidreto de sódio em THF/água (6 ml, 1:1) sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Ácido clorídrico a 1M foi adicionado à solução reacional para cessar a reação, e em seguida neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Depois de extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 95:5), o sólido resultante (190 mg) foi dissolvido em acetato de etila, e cloreto de hidrogênioacetato de etila a 4M foi adicionado a isto, seguido por agitado durante 30 minutos. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e pulverizado com diisopropil éter para obter monocloridrato de [5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il)etóxi)fenil]metanol (183 mg) como um pó branco.
Exemplo 45
Uma solução de metillítio-dietil éter a 1,13M (4 ml) foi adicionado a uma solução de cloreto de cério (1,12 g) em THF (12 ml) a -50°C, seguido por agitação durante uma hora, e uma solução de 5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzonitrila (300 mg) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota a isto, seguido por agitação à mesma temperatura durante uma hora. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml) foi adicionada a isto para cessar a reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 50:50 a 70:30), o sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila, e cloreto de hidrogênioacetato de etila a 4M foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e pulverizada com diisopropil éter para obter monocloridrato de 1-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,468 triazol-3-il}etóxi)fenil]etanona (205 mg) como um pó branco.
Exemplo 46
Ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) foi adicionado a uma solução de ácido 5-cloro2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)etóxi)benzoico (500 mg) em metanol (15 ml), seguido por aquecimento em refluxo durante 18 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados a isto para realizar a operação separada. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5). Uma solução de metillítio-dietil éter a 1,13M (0,82 ml) foi adicionada a uma solução do precipitado resultante em THF (4,2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio sob resfriamento com gelo. Água (5 ml) foi adicionada à solução reacional para cessar a reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina (clorofórmio:metanol = 97:3) e dissolvido em acetato de etila, e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter monocloridrato de 2-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-
1.2.4- triazol-3-il}etóxi)fenil]propan-2-ol (77 mg), como um sólido branco.
Exemplo 47
Uma solução de mesilcloreto (44 (I) em diclorometano (1 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de 1-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4triazol-3-il}etóxi)fenil]metanamina (200 mg) e trietilamina (98 μΙ) em diclorometano (4 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução reacional para cessar a reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 97:3) e dissolvido em acetato de etila, e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com diisopropil éter para obter monocloridrato de N-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-
1.2.4- triazol-3-il}etóxi)benzil]metanossulfonamida (148 mg), como um amorfo.
Exemplo 48
Uma solução de cloreto de acetila (67 (I) em diclorometano (1 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de 1-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-
1.2.4- triazol-3-il}etóxi)fenil]metanamina (200 mg) e trietilamina (0,2 ml) em diclorometano (4 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução reacional para cessar a reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 97:3) e dissolvido em acetato de etila, e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com diisopropil éter para obter monocloridrato de N-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-
1.2.4- triazol-3-il]etóxi)benzil]acetamida (166 mg) como um amorfo.
Exemplo 49
Ácido piridin-4-ilborônico (26 mg), tetracis trifenilfosfina paládio (10 mg) e carbonato de sódio (156 mg) foram adicionados a uma solução misturada de 3-[1-(2-bromo-4clorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol (100 mg) em toluenoetanol-água (2 ml, 3:2:1), seguido por agitação a 110°C durante 2 dias. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina (acetato de etila:metanol = 98:2). O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. O cristal precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para obter dicloridrato de 4-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]piridina (19 mg) como um cristal branco.
Exemplo 50
Uma mistura de 3-[1-(2-bromo-4-clorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol (200 mg), metanossulfinato de sódio (215 mg) e iodeto de cobre (400 mg) foi dissolvido em DMSO, seguido por agitação sob uma atmosfera de nitrogênio a 110°C durante 4 horas, e a 140°C durante a noite. A solução reacional foi devolvida à temperatura ambiente e água e acetato de etila foram adicionados a isto, seguido por filtração com celite. A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol = 97:3) e também purificado por cromatografia em camada fina (clorofórmio:metanol = 97:3). O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado adicionando diisopropil éter e coletado por filtração para obter monocloridrato de 3-{1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)fenóxi]-1-metiletil}-4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol (18 mg) como um cristal branco.
Exemplo 51
Metil N-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il)etóxi)benzoil]-L-serinato (1,41 g) foi misturado com diclorometano (45 ml), seguido por resfriamento a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoroA4-sulfanil)etanoamina (0,580 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante 2 horas, e bromo(tricloro)metano (0,920 ml) e DBU (1,40 ml) foram adicionados sequencialmente a isto a 0°C, seguido por agitação durante 3 horas. A solução reacional foi diluída com acetato de etila, lavado com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, metil 2-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxilato (1,05 g).
Exemplo 52
Metil 2-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-meti l-5-[2-(trif I uorometi l)f en i IJ-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxilato (100 mg) e N-clorossucinimida (150 mg) foi misturado com acetonitrila (4 ml), seguido por aquecimento em refluxo durante 48 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso. O produto resultante foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (nhexano:acetato de etila = 2:1 a 1:10). O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter um sólido branco. O sólido resultante foi dissolvido em metanol (3 ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (1 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 30 minutos. Água e salmoura saturada foram adicionados à solução reacional, seguido por lavagem com acetato de etila. Ácido clorídrico a 1M foi adicionado à camada aquosa, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter, como um sólido branco, ácido
5-cloro-2-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il)etóxi)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxílico (8,2 mg).
Exemplo 53
Ácido 2-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trif luorometil)f en i l]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxílico (375 mg) foi misturado com diclorometano (10 ml), e trietilamina (0,52 ml) foi adicionada, seguido resfriamento com gelo e adição de anidrido trifluorometanossulfônico (0,316 ml). Depois de agitar durante a noite em temperatura ambiente, também foi agitado a 40°C durante 3 horas. DBU (0,222 ml) foi adicionado à solução reacional, seguido por agitação durante uma hora. Anidrido trifluoroacético foi adicionado à solução reacional, seguido por agitação a 40°C durante 3 horas, e anidrido trifluoroacético (0,158 ml) e trietilamina (0,52 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 40°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 200:1), e o resíduo resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido bege, 2-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]etóxi)fenil]-1,3-oxazol-4-carbonitrila (190 mg).
Exemplo 54
Uma mistura de 5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4triazol-3-il}etóxi)benzonitrila (1,00 g), hidrossulfeto de sódio (952 mg), metanol (20 ml) e água (2 ml) foram agitados a 60°C durante 3 dias. Hidrossulfeto de sódio (952 mg) foi adicionado à solução reacional, seguido por agitação a 70°C. A solução reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1 para 95:5) para obter um sólido amarelo.
Etil 3-bromo-2-oxopropanoato (465 mg) foi adicionado a uma mistura do sólido resultante com etanol (20 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite a 70°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O produto oleoso resultante foi dissolvido em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter, como um sólido branco, etil 2-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-
1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxilato monocloridrato (82 mg).
Exemplo 55 (1) Metil 5-ciano-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoato (501 mg) foi suspenso em metanol (10 ml), e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (2,3 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 3 dias. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5M (0,45 ml) foi adicionada a isto, seguido por aquecimento em refluxo durante um dia. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e foram adicionados água e ácido clorídrico a 1M a isto, seguido por extração com uma solução mista de clorofórmio-isopropanol (4:1). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter. O sólido acima mencionado foi suspenso em DMF (10 ml), e WSC-monocloridrato (432 mg), HOBt (307 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,785 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução reacional resultante foi dividida em duas frações, isto é, a solução reacional A (2 ml), e a solução reacional B (restante).
(2) Uma solução de amônia aquosa (0,5 ml) foi adicionada à solução reacional A (2 ml), seguido por agitação durante uma hora. Água e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 95:5). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, 4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)isoftalamida (6 mg).
Exemplo 56
Etil 2-oxiiminooxalato (298 mg) foi adicionado à solução reacional B obtido no Exemplo 55 (1), seguido por agitação durante a noite. Água e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (depois de lavar com acetato de etila, clorofórmio-metanol = 95:1) para obter um sólido branco. O sólido resultante foi dissolvido em dimetilacetamida (10 ml), seguido por agitação a 150°C durante 8 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1 a 100:3) para obter um sólido branco. O sólido resultante foi dissolvido em etanol (5 ml) e uma solução de amônia aquosa (1 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante 30 minutos. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, 5-[5carbamoil-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil-1,2,4oxadiazol-3-carboxamida (36 mg).
Exemplo 57
Ácido trifluoroacético (1,1 ml) foi adicionado a uma solução de metilamina/THF a 2M (7,5 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 30 minutos e concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (2 ml) e adicionado a 3-cloro-4-(5-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenóxi]etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridina (231 mg) e uma solução a metilamina/metanol a 40% (1 ml), seguido por agitação em um reator de microondas a 150°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e acetato de etila e água foram adicionados a isto para realizar a operação separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso. Uma substância insolúvel foi removida por filtração e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol = 100/0 a 95/5). O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e ácido clorídrico-acetato de etila a 4M (300 μΙ) foi adicionado a isto. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter, como um sólido incolor, dicloridrato de 3-cloro-4-(4-metil-5-{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenóxi]etil}-4H-1,2,4-triazol-3il)piridina (144 mg).
Exemplo 58
Ácido 5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoico (300 mg) foi dissolvido em DMF (9 ml), e WSC-monocloridrato (200 mg), HOAt (140 mg) e ciclopropilamina (0,235 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O produto oleoso resultante foi dissolvido em acetato de etila e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionado a isto, seguido por concentração sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter, como um sólido branco, monocloridrato de 5-cloro-N-ciclopropil-2-(1-metil-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzamida (218 mg).
Exemplo 59
Etil N-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il)etóxi)benzoil]glicinato (300 mg) foi dissolvido em etanol (6 ml), e ciclopropilamina (0,395 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora.
Carbonato de potássio (240 mg) foi adicionado à solução reacional, seguido por agitação a 60°C durante 3 horas. Foram adicionadas água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M à solução reacional, seguido por agitação durante 30 minutos, ácido clorídrico a 1M foi adicionado a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (6 ml), WSC-monocloridrato (220 mg), HOAt (156 mg) e ciclopropilamina (0,395 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora, e diisopropilamina (0,500 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação durante uma hora. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, 5-cloro-N-[2(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-2-(1-metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzamida (142 mg).
Exemplo 60
Etil N-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoil]glicinato (300 mg) foi dissolvido em etanol (6 ml), e metilamina (2,86 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Carbonato de potássio (240 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 60°C durante uma hora. Metilamina (2,86 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação a 60°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M foram adicionadas a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, 5-cloro-N-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-2-(1metil-1-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzamida (131 mg).
Exemplo 61
3-cloro-4-{4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trif luorof enóxi) etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzamida (270 mg) foi misturado com 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (1 ml), seguido por agitação a 120°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada, e ácido acético (3 ml) e hidrato de hidrazina (0,060 ml) foram adicionados ao resíduo resultante, seguido por agitação a 90°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada, e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), e o resíduo resultante foi solidificado com acetato de etila. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secado sob pressão reduzida para obter 5-(3-cloro-4-(4-etil-5[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}fenil)-1 H-1,2,4-triazol (241 mg) como um sólido incolor.
Exemplo 62
2-cloro-4-ciano-N-metilbenzamida (1,00 g) foi misturado com clorofórmio (30 ml) e cloreto de tionila (2,25 ml) e DMF (0,080 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica duas vezes, o resíduo resultante foi misturado com DMF (20 ml) e 2-metil-2-(2,4,6trifluorofenóxi)propanoidrazida (1,28 g) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (300 mg) também foi adicionado à solução reacional, seguido por agitação durante a noite a 100°C. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 1M, e em seguida salmoura saturada nesta ordem e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano:acetato de etila = 1:1), e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (2 ml) foi adicionado a isto, e o sólido formado foi coletado por filtração, para obter, como um sólido branco, monocloridrato de 3-cloro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzonitrila (990 mg).
Exemplo 63
4-ciano-N-metilbenzamida (250 mg) foi misturado com clorofórmio (8 ml), e cloreto de tionila (0,685 ml) e DMF (40 μΙ) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica duas vezes, o resíduo resultante foi misturado com DMF (10 ml) e 2-metil-2-(2,4,6trifluorofenóxi)propanoidrazida (390 mg) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 70°C durante uma hora e agitação a 100°C durante 4 horas. Trietilamina também foi adicionada à solução reacional, seguido por agitação a 100°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, ácido clorídrico a 0,1 M, ácido clorídrico a 1M (duas vezes), água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo, o sólido precipitado foi removido por filtração, e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionado ao filtrado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. O sólido pre cipitado foi coletado por filtração, lavada com acetato de etila, e secada sob pressão reduzida para obter, como um sólido branco, monocloridrato de 4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il]benzonitrila (470 mg).
Exemplo 64
Cloreto de tionila (0,64 ml) e DMF (uma gota) foi adicionado a uma solução de Nmetil-2-(trifluorometil)benzamida (356 mg) em clorofórmio (10 ml) em temperatura ambiente, seguido por agitação a 60°C durante uma hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e tolueno (10 ml) e uma solução de 2-(4-clorofenóxi)-2metilpropanoidrazida (400 mg) em tolueno (5 ml) foi adicionada ao resíduo. A solução reacional foi agitada a 60°C durante 2 horas e resfriada em temperatura ambiente, e o sólido foi coletado por filtração. O sólido resultante foi suspenso em acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado a isto para realizar a operação de separação. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Tolueno (20 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por agitação durante a noite a 110°C e agitação a 120°C durante 3 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter um sólido branco. O sólido resultante foi suspenso em acetato de etila, cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (1 ml) foi adicionada a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com acetato de etila para obter, como um sólido branco, monocloridrato de 3-[1-(4clorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol (202 mg).
Exemplo 65
2-cloro-4-fluoro-N-metilbenzamida (985 mg) foi misturado com clorofórmio (30 ml), e cloreto de tionila (1,77 ml) e DMF (0,050 ml) foram adicionados, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica duas vezes, o resíduo resultante foi suspenso em DMF (30 ml), e 2-metil-2-(2,4,6trifluorofenóxi)propanoidrazida (1,00 g) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 70°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e água e bicarbonato de sódio aquoso saturado foram adicionados a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com tolueno (50 ml), seguido por aquecimento em refluxo durante uma hora, e ácido p-toluenossulfônico (30 mg) foi adicionados a isto, seguido por aquecimento em refluxo durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O resíduo foi lavado com diisopropil éter para obter um sólido branco. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (5 ml) foi adicionado a isto. O sólido formado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila para obter, como um sólido branco, monocloridrato de 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol (872 mg).
Exemplo 66
2-cloro-4-ciano-N-isopropilbenzamida (500 mg) foi misturado com clorofórmio (15 ml), e cloreto de tionila (1,0 ml) e DMF (0,050 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica duas vezes, DMF (10 ml) e 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (500 mg) foram adicionados ao resíduo resultante, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos. Trietilamina (0,6 ml) foi adicionada a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, tolueno (15 ml) foi adicionada a isto, seguido por aquecimento durante a noite em refluxo a 120°C. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e uma mistura de salmoura saturada/água (1:1) foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1), o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter 3-cloro-4-{4-isopropil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]4H-1,2,4-triazol-3-il}-benzonitrila (309 mg), como um sólido branco.
Exemplo 67
4-ciano-N-etil-2-(trifluorometil)benzamida (752 mg) foi misturado com clorofórmio (15 ml), e cloreto de tionila (1,4 ml) e DMF (0,070 ml) foram adicionados, seguido por agitação a 70°C durante uma hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica três vezes, o resíduo resultante foi misturado com tolueno (20 ml), e 2-metil-2(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (759 mg) e 2,6-lutidina (0,67 ml) foram adicionados a isto, seguido por aquecimento durante a noite em refluxo. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila = 50:50 a 0:100), e o sólido resultante foi secado sob vácuo para obter 4{4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(trifluorometil)benzonitrila (1,26 g) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 68
WSC-monocloridrato (81 mg), HOBt (57 mg) e hidrazida fórmica (30 mg) foram adicionados sequencialmente a uma solução de ácido 5-ciano-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2 (trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)benzoico (140 mg) em DMF (2 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidroso, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante (130 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e piridina (0,090 ml) foi adicionada a isto, seguido por resfriamento a -78°C. Ácido trifluorometanossulfônico (0,090 ml) foi adicionado à solução reacional e foi elevado para temperatura ambiente, seguido por agitação durante 30 minutos. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:1). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, 4-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)-3(1,3,4-oxadiazol-2-il)benzonitrila (65 mg).
Exemplo 69
5-cloro-N'-formil-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trif luorometi l)f en i l]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoidrazida (200 mg) foi dissolvido em diclorometano (3 ml), piridina (80 pl) foi adicionada a isto, seguido por resfriamento a -10°C. Anidrido trifluorometanossulfônico (140 μΙ) foi adicionado à solução reacional, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 20 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol = 98:2 a 90:10), o sólido amarelo claro resultante foi dissolvido em acetato de etila (3 ml), e cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (100 μΙ) foi adicionado a isto. O sólido precipitado foi coletado por filtração, seguido por secagem e em seguida secagem sob pressão reduzida. O cloridrato resultante foi suspenso em clorofórmio, e a suspensão foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina (acetato de etila), e o produto oleoso resultante foi pulverizado com diisopropil éter para obter, como um sólido incolor, 2-[5-cloro-2-(1-metil-1-{4metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol (25 mg).
Exemplo 70
5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-meti l-5-[2- (trifl uorometil)f enil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)benzoidrazida (782 mg) foi dissolvido em THF (10 ml), e trietilamina (0,510 ml) foi adicionada a isto, seguido por resfriamento com gelo. Cloro(oxo)acetato de etila (0,200 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com diisopropil éter. O sólido resultante (650 mg) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e piridina (0,385 ml) foi adicionada a isto, seguido por resfriamento a -78°C. Anidrido trifluorometanossulfônico (0,385 ml) foi adicionado à solução reacional e foi elevado para temperatura ambiente, seguido por agitação durante 30 minutos. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio: metanol = 100:1). O sólido resultante foi lavado com diisopropil éter, para obter, como um sólido branco amarelado, etil 5-[5-cloro-2-(1 -metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H1,2,4-triazol-3-il}etóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato (240 mg).
Exemplo 71
DMF (0,01 ml) foi adicionada a uma mistura de 3-cloro-N-metilisonicotinamida (220 mg) e cloreto de tionila (5 ml), seguido por agitação a 70°C durante 30 minutos. A solução reacional foi concentrada, tolueno foi adicionado a isto, seguido por concentração adicional, e cloreto de tionila em excesso foi removido. 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (300 mg) e 2,6-lutidina (0,422 ml) foram adicionados a uma mistura do resíduo resultante e tolueno (5 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos e também agitação a 110°C durante 16 horas. A solução reacional foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5) e também purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (usando sílica básica: hexano:acetato de etila = 100:0 a 30:70) para obter um sólido incolor (110 mg). O sólido resultante foi dissolvido em 5 ml de acetato de etila, uma solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila a 4M (0,3 ml) foi adicionada a fim de tornar-se cloridrato, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi solidificado a partir de etanol-acetato de etila, e o sólido foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila, e em seguida secado sob pressão reduzida para obter monocloridrato de 3-cloro-4-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3iljpiridina (120 mg), como um sólido incolor.
Exemplo 72
Uma solução de brometo de metilmagnésio/tolueno a 1,4M (0,5 ml) foi adicionada a uma solução de 3-fluoro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3iljbenzaldeído (90 mg) em THF (1 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante uma hora sob resfriamento com gelo. Uma solução de cloreto de amônio aquosa satu rada foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10) para obter 87 mg de um amorfo amarelo claro. O amorfo resultante foi dissolvido em acetato de etila, uma solução de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano a 4M (0,2 ml) foi adicionada a fim de tornar-se cloridrato. Acetato de etila foi adicionado ao sólido obtido por concentração e secagem, seguido por coleção por filtração, lavando com acetato de etila e secagem sob pressão reduzida para obter monocloridrato de 1-(3-fluoro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3il}fenil)etanol (83 mg) como um sólido bege.
Exemplo 73
Metanol (0,060 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butóxido de potássio (130 mg) em THF (6 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 15 minutos sob resfriamento com gelo. 2-fluoro-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4triazol-3-il}benzonitrila (300 mg) foi adicionado à mistura reacional, seguido por agitação durante uma hora, ao mesmo tempo que elevando lentamente para temperatura ambiente . Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (gradiente linear de hexano:acetato de etila = 100:0 a 30:70) para obter
2- metóxi-4-{4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzonitrila (192 mg), como um sólido incolor.
Exemplo 74
Cianeto de zinco (118 mg), hidróxido de potássio (75 mg) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (290 mg) foram adicionados sequencialmente a uma solução de
3- (3-bromofenil)-4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol (356 mg) em NMP (5 ml) sob uma atmosfera de argônio, seguido por agitação a 100°C durante 3 horas. Foram adicionados clorofórmio e água à solução reacional, o sólido precipitado foi separado por filtração com celite, seguido por extração. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0 a 0:100), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi solidificado com diisopropil éter e lavado sob aquecimento para obter, como um sólido pulverulento incolor, 3-{4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzonitrila (238 mg).
Exemplo 75
Etanol (4,0 ml) foi adicionado a uma solução de 3-[2-cloro-4-(4,5-diidro-1H-imidazol
2-il)fenil]-4-metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol (400 mg) em clorofórmio (4,0 ml), e cloreto de acetila (3,5 ml) foi adicionado gota a gota sob resfriamento com gelo durante 15 minutos, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, THF (10 ml) e etanol (2,0 ml) foram adicionados ao resíduo, e etilenodiamina (0,1 ml) também foi adicionado a isto, seguido por agitação durante a noite a 80°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado a isto, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel básica (clorofórmio:metanol), e o sólido resultante foi lavado com diisopropil éter para obter, como um sólido branco, 3-[2-cloro-4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)fenil]-4metil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol (75 mg).
Exemplo 76
Acetonitrila (25 ml) e água (8,3 ml) foram adicionados a 5-{5-[1-(2,4-difluorofenóxi)1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-(4-metoxibenzil)isoindolin-1-ona (629 mg), e nitrato de amônio de cério (IV) (1,71 g) foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (solução de acetato de etila:metanol a 20%-clorofórmio = 100:0 a 0:100), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi solidificado com 2-propanol:diisopropil éter (1:1) para obter, como um sólido pulverulento incolor, 5-{5-[1-(2,4-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3il}isoindolin-1-ona (247 mg).
Exemplo 77
Cloreto de tionila (0,80 ml) e DMF (0,018 ml) foram adicionados a uma mistura de N-etil-2-(4-metoxibenzil)-3-oxoisoindolina-5-carboxamida (540 mg) e clorofórmio (10 ml), seguido por agitação a 65°C durante uma hora. A solução reacional foi concentrada, tolueno foi adicionado a isto, seguido novamente por concentração, e cloreto de tionila em excesso foi removido. O resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio, e 2-metil-2-(2,4,6trifluorofenóxi)propanoidrazida (400 mg) e trietilamina (0,48 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado para obter um produto oleoso marrom escuro. O produto oleoso resultante foi dissolvido em tolueno (20 ml), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (60 mg) foi adicionado a isto, seguido por aquecimento durante a noite em refluxo. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (gradiente linear de clorofórmio:acetato de etila = 100:0 a 0:100) para obter 244 mg de um produto oleoso amarelo claro. O produto oleoso resultante foi dissolvido em acetonitrila (9 ml), e água (3 ml) e nitrato de amônio de cério (IV) (550 mg) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 15 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), o sólido resultante foi coletado por filtração adicionando acetato de etila-diisopropil éter, lavado com diisopropil éter e secado sob pressão reduzida, para obter 6-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}isoindolin-1-ona (103 mg), como um sólido incolor.
Exemplo 78
Cloreto de tionila (1 ml) e DMF (0,01 ml) foi adicionado a uma solução de Nciclopropil-2-(4-metoxibenzil)-1-oxoisoindolina-5-carboxamida em clorofórmio (5 ml), seguido por agitação a 75°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica três vezes, o resíduo resultante foi misturado com tolueno (10 ml), 2metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (172 mg) e 2,6-lutidina (0,250 ml) foram adicionados a isto, seguido por aquecimento durante a noite em refluxo, e a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A solução reacional foi deixada resfriar, concentrada sob pressão reduzida, e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila:clorofórmio:metanol = 100:0:0 a 0:90:10) e um sólido foi precipitado com diisopropil éter para obter um sólido amorfo incolor (217 mg). Em seguida, acetonitrila (9 ml) e água (3 ml) foram adicionadas a este sólido, e nitrato de amônio de cério (IV) (542 mg) também foi adicionado a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 80:20), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado sob aquecimento com acetato de etila para obter, como um sólido pulverulento incolor, 5-{4-ciclopropil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H1,2,4-triazol-3-il}isoindolin-1 -ona (65 mg).
Exemplo 79
Hidreto de sódio (óleo mineral a 55%, 30 mg) foi adicionado a uma mistura de 5-{5[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)isoindolin-1-ona (200 mg) e DMF (5 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante uma hora, iodometano (0,084 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação durante uma hora, ao mesmo tempo que elevando lentamente para temperatura ambiente . A solução reacional foi concentrada, foi adicionada água ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), e em seguida foi solidificado a partir de acetato de etila-diisopropil éter, e o sólido foi coletado por filtração, lavado com diisopropil éter, e em seguida foi secado sob pressão reduzida para obter 5-{5-[1-(4cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-metilisoindolin-1-ona (111 mg) como um sólido amarelo claro.
Exemplo 80
2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (500 mg) e ácido trifluoroacético (0,08 ml) foram adicionados a uma solução de etil 1-[(etilimino)(metilsulfanil)metil]piperidina-
4- carboxilato (600 mg) em tolueno (10 ml), seguido por agitação a 120°C durante 8 horas. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (usando sílica básica:hexano:acetato de etila = 100:0 a 50:50 a 0:100) para obter etil 1-{4-etil-
5- [1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidina-4-carboxilato (254 mg), como um sólido incolor.
Exemplo 81
Solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (1,2 ml) foi adicionada a uma solução de etil 1 -{4-eti l-5-[ 1 -metil-1 -(2,4,6-trif luorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}piperidina-4carboxilato (250 mg) em etanol (5 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. 1,2 ml de ácido clorídrico a 1M foi adicionado à solução reacional, o solvente foi evaporado, e etanol foi adicionado ao resíduo, seguido por concentração adicional. DMF (5 ml) foi adicionada ao resíduo resultante, e WSC-monocloridrato (170 mg), HOBt (77 mg) e carbonato de amônia (200 mg) foram adicionados sequencialmente a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 14 horas. A solução reacional foi concentrada, foi adicionada água ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa, e em seguida salmoura saturada nesta ordem, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), e solidificado a partir de diisopropil éter, e o sólido foi coletado por filtração, lavado com diisopropil éter e secado sob pressão reduzida para obter 1-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3il)piperidina-4-carboxamida (146 mg), como um sólido incolor.
Exemplo 82
2-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-N-isopropil-2-metilpropanamida (360 mg) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (2,0 ml), e cloreto de tionila (1,0 ml) e DMF (40 pl) foram adicionados a isto, seguido por agitação a 75°C durante 2 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e tolueno foi adicionado ao resíduo, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida duas vezes, seguido por secagem azeotrópica. O resíduo foi dissolvido por adição de DMF (4,0 ml), e isonicotinoidrazida (140 mg) e trietilamina (0,45 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura (salmoura saturada:água=1:1) e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Uma solução de carbonato de sódio saturada aquosa (10 ml) foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação durante a noite a 100°C. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e água foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila, lavada com água, e em seguida salmoura saturada nesta ordem e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol). cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (50 μΙ) foi adicionado ao produto oleoso marrom claro resultante, seguido por agitação durante algum tempo, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com acetato de etila, para obter, como um sólido ocher, cloridrato de 4-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol3-il}piridina (4,0 mg).
Exemplo 83
Clorofórmio (10 ml), cloreto de tionila (2,0 ml) e DMF (0,01 ml) foram adicionados a uma mistura (847 mg) de N-etil-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-6-carboxamida e Netil-2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil)-2H-indazol-6-carboxamida, seguido por agitação a 65°C durante 1,5 hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica duas vezes, o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio (10 ml), 2-(4-cloro-2,6difluorofenóxi)-2-metilpropanoidrazida (632 mg) e trietilamina (0,65 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura satu rada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em tolueno (20 ml) e ácido p-toluenossulfônico (51 mg) foi adicionado a isto, seguido por aquecimento em refluxo durante 1,5 hora. A solução reacional foi devolvida à temperatura ambiente, uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi 5 adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi em seguida evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:acetato de etila = 100:0 a 0:100), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ácido clorídrico concentrado (25 ml) foi adicionado a uma solução do resíduo re10 sultante (772 mg) em etanol (15 ml), seguido por agitação a 50°C durante 6 horas. A solução reacional foi neutralizada com carbonato de potássio e bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica 15 gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado com 2-propanol:diisopropil éter (1:5) sob aquecimento, para obter, como um amarelo claro sólido pulverulento, 6-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-etil4H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indazol (158 mg).
Exemplo 84
Clorofórmio (10 ml), cloreto de tionila (0,85 ml) e DMF (0,01 ml) foram adicionados a uma mistura (495 mg) de N-etil-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-6-carboxamida e N-etil-2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-2H-indazol-6-carboxamida, seguido por agitação a 65°C durante 1,5 hora. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da adição de tolueno e destilação azeotrópica du25 as vezes, o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio (10 ml), 2-(4-cloro-2,6difluorofenóxi)-2-metilpropanoidrazida (376 mg) e trietilamina (0,30 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura satu30 rada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em tolueno (15 ml) e ácido p-toluenossulfônico (30 mg) foi adicionado a isto, seguido por aquecimento em refluxo durante 1,5 hora. A solução reacional foi devolvida à temperatura ambiente, uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada 35 com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:acetato de etila = 100:0 a 0:100), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Sub86 sequentemente, uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (0,5 ml) foi adicionada a uma solução deste resíduo (83 mg) em etanol (3 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Subsequentemente, a solução reacional foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada em 5 sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o sólido foi precipitado com dietil éter-hexano a partir do resíduo, e em seguida coletado por filtração para obter, como um sólido amorfo incolor, 5-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1 -metiletil]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-310 il}-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol (8,3 mg).
Exemplo 85
Metanol foi adicionado a uma mistura de 4-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1metiletil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piridin-2-amina (258 mg) e cloridrato de etilamina (1,0 g), seguido por homogeneização. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, seguido por 15 fusão a 150°C durante 7 horas. A solução reacional foi resfriada em temperatura ambiente, quantidades equivalentes de água e salmoura saturada foram adicionadas a isto, seguido por extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (clorofórmio:metanol), e o 20 sólido resultante foi lavado com diisopropil éter, para obter, como um sólido ocher, 4-{5-[1(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1 -metiletil]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridin-2-amina (8,0 mg).
Exemplo 86
Ácido 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoico (355 mg), WSC-monocloridrato (344 mg) e HOBt (190 mg) foram adicionados a uma solução de uma mistura (500 mg) de 25 N”-etil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5carboxiimidoidrazida e N”-etil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,4,6,7-tetraidro-5H-pirazolo[4,3c]piridina-5-carboxiimidoidrazida em clorofórmio (15 ml), seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Foi adicionada água à solução reacional, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso satu30 rado, lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Em seguida, tolueno (10 ml) e ácido p-toluenossulfônico (28 mg) foram adicionados ao resíduo resultante (858 mg), seguido por aquecimento em refluxo durante 1,5 hora. A solução reacional foi devolvida à temperatura ambiente, uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada a isto, seguido 35 por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofór mio:metanol = 100:0 a 90:10) para obter, como um sólido amorfo incolor, uma mistura (309 mg) de 5-{4-etil-5-[1 -metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1 -[(4metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina e 5-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetraidro-2Hpirazolo[4,3-c]piridina.
Exemplo 87
Solução de hidróxido de sódio aquosa a 1M (1 ml) foi adicionado a uma solução de uma mistura (303 mg) de 5-{4-etil-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetraidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina e 5-{4-etil-5-[ 1 -metil-1 (2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7-tetraidro-2Hpirazolo[4,3-c]piridina em etanol (10 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol. Uma solução cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M foi adicionada à solução, seguido por agitação. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com metanokacetato de etila (1:5) sob aquecimento, para obter, como um sólido pulverulento incolor, dicloridrato de 5-{4-etil-5-[1 -metil-1 (2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (85 mg).
Exemplo 88
Clorofórmio (10 ml), cloreto de tionila (1 ml) e DMF (0,01 ml) foram adicionados a uma mistura (450 mg) de N-etil-1-tritil-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-5-carboxamida e Netil-1-tritil-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzimidazol-6-carboxamida, seguido por agitação a 65°C durante 1,5 hora. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida, tolueno foi adicionado ao resíduo, e destilação azeotrópica foi realizada duas vezes. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (10 ml), e 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (257 mg) e trietilamina (0,3 ml) foram adicionados a isto, seguido por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (15 ml), ácido p-toluenossulfônico (20 mg) foi adicionado a isto, seguido por aquecimento em refluxo durante 1,5 hora. A solução reacional foi devolvida à temperatura ambiente, uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada a isto, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Subsequentemente, o resíduo resultante foi dissolvido em etanol (5 ml), e ácido clorídrico a 6M (1 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 50°C durante 7 horas. A solução reacional foi neutralizada em um banho de gelo em um pH de 9-10 com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 6M e bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10), e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (10 ml), uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (0,5 ml) foi adicionada a isto, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado sob aquecimento com acetato de etila-álcool isopropílico (4:1), o sólido foi coletado por filtração, e em seguida secado sob vácuo para obter, como um sólido pulverulento incolor, dicloridrato de 5-{4-etil-5-[1-metil-1(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-benzimidazol (88 mg).
Exemplo 89
Cloreto de tionila (7 ml) foi adicionado a uma mistura (360 mg) de terc-butil 5(etilcarbamoil)-1H-benzimidazol-1-carboxilato e terc-butil 6-(etilcarbamoil)-1H-benzimidazol1-carboxilato, seguido por agitação a 70°C durante 2 horas. Depois que a solução reacional foi concentrada, clorofórmio (5 ml), 2-metil-2-(2,4,6-trifluorofenóxi)propanoidrazida (300 mg) e trietilamina (0,52 ml) foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado, e tolueno (10 ml) foi adicionado a isto, seguido por agitação a 110°C durante 16 horas. Uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada aquosa foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (usando sílica gel básica, clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5) para obter um amorfo amarelo claro (170 mg). O amorfo resultante foi dissolvido em metanol (5 ml), uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila a 4M (0,5 ml) foi adicionada a fim de tornar-se cloridrato, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi solidificado a partir de etanol-acetato de etila, o sólido foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secado sob pressão reduzida para obter 5-{4-etil-5-[1 -metil-1-(2,4,6trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1 H-benzimidazol dicloridrato (100 mg), como um sólido incolor.
Os compostos dos Exemplos 90 a 660 nas Tabelas abaixo foram preparados da mesma maneira como nos Exemplos 1 a 89. As estruturas dos compostos dos Exemplos são mostradas nas Tabelas 41 a 123, e os dados fisicoquímicos e processos de produção das mesmas são mostrados nas Tabelas 124 a 141.
[Tabela 4]
PEx PSyn Estrutura Sal Dados
1 1 0 fAJ H3c ch3 El:226
57 1 F 0 fV0XO^CH3 fAJh3c ch3 NMR2:1,30 (3H, t), 1,55 (6H, s), 4,25 (2H, q), 6,74 (1H, ddt), 6,84 (1H, ddd), 7,02 (1H, dt)
58 1 Cl ff Ar°X^o^CH3 fA>30 CH3 NMR2:1,29 (3H, t), 1,58 (6H, s), 4,26 (2H, q), 6,86 (1H, ddd), 6,96 (1H, dd), 7,12(1H, dd)
59 1 H3Co 0 ί/γθΧ^Ο^ΟΗ, fAAc ch3 NMR2:1,30 (3H, t), 1,52 (6H, s), 3,79 (3H, s), 4,24 (2H, q), 6,51 (1H, ddd), 6,61 (1H, dd), 6,89(1 H,dd)
60 1 Br 0 Ay°XJlO^CH3 Cl 1AC ch3 NMR2:1,27 (3H, t), 1,62 (6H, s), 4,25 (2H, q), 6,81 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 7,55 (1H,d)
61 1 ch3 q AAVoH, clAAc ch3 NMR2:1,25 (3H, t), 1,58 (6H, s), 4,23 (1H, q), 6,60 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 7,12 (1H,d)
62 1 0 CH3 El:276
63 1 0 h3coA>h3c ch3 El:238
64 1 FHF j? PY°Xj<o^ch3 MK3CCHí NMR2:1,24 (3H, t), 1,63 (6H, s), 4,24 (2H, q), 6,81 (1H, d), 7,03 (1H, t), 7,38 (1H, t), 7,57 (1H, d)
[Tabela 5]
65 1 H3C'q 0 MH3C CH3 NMR2:1,27 (3H, t, J = 7,04 Hz), 1,56 (6H, s), 3,81 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,19 Hz), 6,80-6,89 (3H, m), 6,97-7,01 (1H, m)
66 1 CIY^0X%^CH3 MH3C CH3 NMR2:1,25 (3H, t), 1,60 (6H, s), 4,24 (2H, q), 6,72(1H, dd), 6,86 (1H, t), 6,96 (1H, ddd), 7,15 (1H,t)
67 1 0 FW°7<'O^CH3 MH3C CH3 NMR2:1,25 (3H, t), 1.60 (6H, s), 4,24 (2H, q), 6,57, (1H, dt), 6.61 (1H, dd), 6,69 (1H, dt), 7,17 (1H, dt)
68 1 X^o ch3 Uh 3c ch3 NMR2:1,25 (3H, t), 1,62 (6H, s), 4,24 (2H, q), 7,05-7,10 (2H, m), 7,27 (1H, dd), 7,34 (1H,t)
69 1 0 Η3^Ό/Ύ°Χ 0^CH3 MH3C CH3 ESP:239
70 1 Cl 0 ΙίΤ^θχΌ^ΟΗ. MUhC ch3 Cl:311
71 1 O f^¥°yo^ch3 JUH3C CH3 NMR2:1,23 (3H, t), 1,66 (6H, s), 4,23 (2H, q), 6,58-6,66 (2H, m), 7,48(1 H, d)
72 1 Ργο·χ^Ό-'ΌΗ3 h3c.„A>h3c ch3 ó“ò NMR2:1,24 (3H, t), 1,67 (6H, S), 4,23 (2H, q), 3,03 (3H, s), 6,91 (2H, d), 7,82 (2H, d)
3 3 F A> H3c ch3 NMR2:1,58 (6H, s), 6,80 (1H, ddt), 6,88 (1H, ddd), 7,12 (1H, dt)
[Tabela 6]
73 3 ci 9 fJMH3C CH3 NMR2:1,62 (6H, s), 6,93 (1H, ddd), 7,10 (1H, dd), 7,16 (1H, dd)
74 3 Η3θ'Ο O rf^Y°X^OH fA>h3c ch3 NMR2:1,50 (6H, s), 3,88 (3H, s), 6,62 (1H, dt), 6,68 (1H, dd), 6,97 (1H, dd)
5 5 F 9 ΑζθΧΌΗ í JTh3c ch3 NMR2:1,43 (6H, s), 7,22 - 7,30 (2H, m), 12,99 (1H, brs)
75 3 Br 0 Α'Χ OH 1 Jh,c ci-l 3 3 NMR2:1,65 (6H, s), 6,99 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,58 (1H,d)
76 3 CHL Q ίΑγθΧ^ΟΗ 1 Jh,c g-l 3 3 NMR2:1,62 (6H, s), 2,22 (3H, s), 6,74 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,16 (1H, d)
77 3 o El:248
78 5 n®O^°y“oh H3C CH3 EI:205
79 3 F F—F 0 Ατοχ-ΌΗ MH3C CH3 NMR2:1,68 (6H, s), 6,97 (1H, d), 7,10 (1H, t), 7,45 (1H,t), 7,60 (1H, d)
80 3 Q'CH3 0 Λ/θΥΌΗ M H3c ch3 NMR2:1,52 (6H, s), 3,91 (3H, s), 6,91-7,04 (3H, m), 7,13-7,17 (1H, m)
81 3 0 CIY^íí°7\ OH Mh3cch3 NMR2:1,63 (6H, s), 6,82 (1H, ddd), 6,96 (1H, t), 7,04 (1H, ddd), 7,20(1 H, t)
[Tabela 7]
82 3 O ΥΥχόη M K3C CH3 NMR2:1,63 (6H, s), 6,67 (1H, dt), 6,70 (1H, dd), 6,77 (1H, dt), 7,22 (1H,t)
83 3 M 9 /x 0 Jx γγγυΗ MH3C CH3 NMR2:1,66 (6H, s), 7,15-7,20 (2H, m), 7,35 (1H,t), 7,39 (1H,t)
84 3 |/ν°Χ^0Η Oh3c ch3 h3c-° NMR2:1,62 (6H, s), 3,78 (3H, s), 6,51-6,53 (2H, m), 6,62-6,65 (1H, m), 7,20 (1H,t)
85 3 Cl ff íÓy°x^oh ch3 f5 El:282
86 3 0 JUH3C CH3 Nr NMR2:1,71 (6H, s), 7,51 (1H, t), 6,72-6,74 (2H, m)
87 3 0 ° V .H HA„JMH3C CH3 0 0 NMR2:1,71 (6H, s), 3,05 (3H, s), 6,99 (2H, d), 7,85 (2H, d)
2 2 P°^nh 2 fJMh3cch3h El:212
4 4 F 0 fJUh3c ch3h ESP:231
88 4 Cl o Ar°x%'NH2 fXÚh3c ch3h NMR2:1,54 (6H, s), 3,94 (2H, d), 6,93 (1H, ddd), 7,04 (1H, dd), 7,16 (1H, dd), 8,22 (1H, brs)
[Tabela 8]
89 4 H3C'O 0 íVA^ fJUh3cch3h NMR2:1,45 (6H, s), 3,84 (3H, s), 3,92 (2H, brs), 6,58 (1H, dt), 6,65 (1H, dd), 6,94 (1H, dd), 8,59 (1H, brs)
90 4 f 9 Ϊ,Ο^Α^ΝΗ, 1ÃH3CCH3H El:248
91 4 01:229
6 6 F ff J 1 h3cch3h CI^^T El :264
92 4 Br 0 A,CkJLrNH? íi ίΓ a N 2 Λ Jkc ci-lh 3 3 NMR2:1,59 (6H, s), 3,94 (2H, d), 6,97 (1H, d), 7,22(1H, dd), 7,58 (1H, d), 8,21 (1H, brs)
93 4 ch3 o At°x^n'nh2 0|Λ>Η3θθΗ3Η NMR2:1,53 (6H, s), 3,91 (2H, brs), 6,72 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 7,83 (1H, brs)
94 4 ^o^n,nh2 ^Χ4η3ΟΛΟΗ3 η Cl:263
95 4 0 íY/m AACCH»H tU ESP:220
96 6 0 f f ΓΤ° x rNH2 ”Χ0Α^η3οοη3 η Cl:279
98 4 F F-4-F 0 líVA1^ MH3C CH3H NMR2:1,63 (6H, s), 3,92 (2H, d), 6,99 (1H, d), 7,11 (1H, t), 7,45 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,82(1 H, brs)
99 4 O'CH3 0 Ã/SÃn'NH2 MH3C CH3H NMR2:1,49 (6H, s), 3,86 (3H, s), 3,91 (2H, s), 6,86-7,01 (3H, m), 7,07-7,12 (1H, m), 8,72 (1H, s)
100 4 0 ci^^,o^An.nh2 Mh3cch3 h NMR2:1,53 (6H, s), 6,80 (1H, ddd), 6,94 (1H, t)7,09(1H, ddd), 7,21 (1H,t)
101 4 o Mh3cch3 h NMR2:1,54 (6H, s), 3,91 (2H, brs), 6,636,72 (2H, m), 6,796,84 (1H, m), 7,207,22 (1H, m), 7,84 (1H, brs)
102 4 N ° k1®Y°YUN'NH2 M H3c ch3 h NMR2:1,54 (6H, s), 3,92 (2H, brs), 7,137,17 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,41 (2H, m), 7,76 (1H, brs)
103 4 9h3 θ Ογ^,ΟχΛΝ.ΝΗ2 MH3CCH3H NMR2:1,54 (6H, s), 3,79 (3H, s), 3,90 (2H, d), 6,48-6,52 (2H, m), 6,64-6,67 (1H, m), 7,18 (1H, t), 7,88 (1H,s)
104 4 f ΐίΊ “A”1- Ρ^Μη3οοη3 η Cl:297
105 4 /σ^Γ· l\r NMR2:1,63 (6H, s), 3,90 (2H, brs), 6,716,76 (2H, m), 7,52 (1H, brs), 7,53 (1H, dd)
[Tabela 10]
106 4 k,c.J Jh 5c ch3h 0 0 NMR2:1,62 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,90 (2H, brs), 7,02 (2H, d), 7,63 (1H, brs), 7,85 (2H, d)
18 18 El:274
7 7 0 ch3 fí/JAb· NMR1:1,53 (9H, s), 7,62-7,68 (1H, m), 7,76-7,80 (1H, m), 7,85-7,90 (1H, m)
8 8 A l\r xF 0 CH, NMR1:1,54 (9H, s), 7,95 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,44 (1H, s)
9 9 F. tF° NMR1:7,98 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,43 (1H,s)
107 7 ci o 9h3 EI:230
108 8 Cl 0 CH„ ÂM?·· ESP:238
109 9 Cl 0 «xr™ l\r FN:180
10 10 F p fV 0 U-S NMR1:9,34(1 H, s)
[Tabela 11]
11 11 4fo fj5vh- NMR2:3,01(3H, d), 7,28-7,31 (1H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,53-7,58 (1H, m)
110 11 Cl 0 ESP:188
111 11 fj6V· El:171
112 11 El:189
113 11 CH3 0 ESP:168
114 11 l\r El:193
115 11 Φο IA^ch, Ι\Τ NMR2:3,05 (3Η, d), 7,69 (1Η, d), 7,90 (1Η, d), 8,00 (1H, s)
12 12 Φ»· Ι\τ El:178
116 12 ,ΧΛ0· Ι\τ EI:160
[Tabela 12]
117 11 4fo cr^ FP:238
118 11 ESP:232
13 13 NMR2:3,05 (3H, d), 7,58 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,02(1 H, s)
119 13 NMR2:3,05 (3H, d), 7,70 (2H, d), 7,87 (2H, d)
120 11 φ-0Β· NMR2 :3,03 (3H, d), 7,46-7,48 (1H, m), 7,56- 7,59 (2H, m)
121 11 Fy o mVn-ch’ M H NMR2:3,04 (3H, d), 6,19 (1H, brs), 8,84 (1H, s)
122 11 Xi-CH, \=N H NMR2:3,04 (3H, d), 7,46 (1H, brs), 8,80 (1H,s)
17 17 Q/r· N'N h3c El:189
123 17 An ° V\An'GH3 AJ h ESP:204
[Tabela 13]
124 12 Cl 0 ξτΧ. Cl ESP:204, 206, 208
125 12 òA APP:173
126 12 0 APP:172
127 12 0 H3c AJ H APP:184
128 12 Cl 0 AAiCch, JU H l\r APP:209
129 12 FfF0 I\r ESP:243
100
130 12 F 0 AJ H l\T El:192
131 12 F 0 Λ X l\r ESP:205
132 13 F 0 χχ ESP:212
[Tabela 14]
133 13 χΛν El:221
134 13 F 0 Λ χ/υ ESP:198
14 14 N-N H(Wy ch3 ch3 F —F ESP:272
135 14 F N-N f~4-F hVXA ch3 ch3 X1 ESP:272
136 14 vX ch3 ch3 ESP:256
137 14 F N-N XW ch3 ch3 —F χ ESP:297
101
138 14 F N-N F ch3 ch3 < —F ESP:272
139 14 N-N Cl ch3 ch3 ESP:238
140 14 F N-N F HO^Z kJ CH3 CH3 —F ^N ESP:297
[Tabela 15]
141 14 F N-N N-F h3c CH3CH3 ESP:286
142 14 N-N Cl hMAÁ Λ N η η Hac ch3ch3 kp ESP:252
143 14 F.V N-N \ T\ N \\ X H3c CH3CH3 ^^^n NMR2:1,82 (6H, s), 3,61 (3H, s), 7,66 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,14 (1H, s)
144 14 N-N Cl ΗΟχΛκΑ h3cch3óh3 X ^N ESP:277
145 14 fXf N-N \ HO^< X/X h 3cch3(5h3 XX-f ESP:304
102
146 14 N-N C\ HO. Λ N \\ \ h3cch3(5H3 NMR2:1,79 (6H, s), 3,68 (3H, s), 7,09-7,16 (1H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,46-7,51 (1H, m)
147 14 N-N Br H3CCH3àH3 LXf ESP:314
148 14 F N-N N-F πννΛ ch3 M ESP:284
15 15 0 H F \A^H3CCH3 H 0 Cl F F NMR2:1,64 (6H, s), 7,13 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,74 (1H, d), 8,66 (1H, d), 8,75 (1H,s)
[Tabela 16]
149 15 |Αγ°χ^Ν'Νγ^3 NMR2:1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 7,14 (2H, d), 7,54-7,68 (3H, m), 8,959,00 (2H, m)
150 15 9 Η C|AAH3CCH3H 0 Cl NMR2:1,57 (6H, s), 6,987,00 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,74 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,74 (1H, s)
151 15 9 H rvvVvY C|A>H3CCH3 h O Br NMR1:1,49 (6H, s), 7,09 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,45 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,85 (1H,s)
16 16 . N-N Cl> FjA'° A U/U f7Xss/h3cAch3° Aa NMR2:1,96 (6H, s), 6,89 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,92 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,82 (1H,s)
103
152 16 F^/F N-N \ F7 h3c ch3 tf/ NMR2:1,95 (6H, s), 6,89 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,75 (1H, d), 9,01 (1H, d), 9,36 (1H,S)
153 16 N-N Cl\ // JvS cúJhjcQi/n NMR2:1,89 (6H, s), 6,72 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,93 (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,82 (1H,s)
154 16 0|'\φ!θφ3 0 t^.N NMR2:1,90 (6H, s), 6,73 (2H, d), 7,18(21-1, d), 7,90 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,96 (1H,s)
155 13 ESP:216
156 12 APP:156
[Tabela 17]
157 12 0 H3CX X S H l/A APP:192
158 12 F ESP:190
159 12 0 Cl Φχ F ESP:206
160 12 H3CXqf F ESP:190
104
161 12 O O'CH3 ESP:200, 202
162 13 0 F ESP:232
163 13 ESP:212
164 13 0 F H.C^nAA H IAf ESP:186
165 12 F 0 /γΟ-γ^Ν'013 fXJÇH3CCH3H ESP:248
[Tabela 18]
166 12 0 ESP:178
167 12 _/CH3 çQ hnxh3 APP:156
168 12 wci HN'CH3 APP:176, 178
169 12 o%r Cl APP:226, 228
105
170 13 'Αχ APP:190
171 12 V-N ΑΧ FÍF ESP:238, 240
172 12 0 Cl F ESP:238, 240
173 12 O Cl H3C'h]ÍJCH3 ESP:184, 186
174 12 ESP:178
175 12 ? ?^Ί ESP:194
[Tabela 19]
50 50 ESP:392
176 12 Cl 0 %h3 ESP:200, 202
177 12 VtJ Cl APP:205, 207
106
178 12 H3C'nh 0XC El:178
179 12 OO=S^CH3 õ-SJ ESP:214
180 12 HscXTO H u ESP:240
27 27 Xo/1 0 ESP:296
28 28 o ESN:190
[Tabela 20]
181 12 h3c^A o Õ—U- APP:222, 224
182 12 O'CH3 Cl APP:200, 202
183 12 HX H> APP:218, 219
Az
107
32 32 F N-N XX h3c «x xOXnh ESP:390
184 12 M ΝγΝ H3C'S ESP:218, 220
185 12 0 ργγΛΝ^Η3 uQ El:187
23 23 O Cl '/•A M N^N ESP:172, 174
186 1 O LI ΝΧ|ΥΟ VA°^CH3 Uh3cch3 APP:260
19 19 F 0 Cl XJ h3c ch3 h El:246
[Tabela 21]
187 3 íí^l 0 nvWoh M H3C CH3 APN:230
24 24 H3C'NH f (ΛΑ n^Af ESP:173
188 21 íT^i 9 h ,nvov ch3 XXh3c ch3 h X Xçh3 APP:346
108
20 20 0 FÃJ h3c ch3 h HCI ESP:231
189 20 ÍA,oAn.nh2 xJh3cch3 h APP:246
190 12 0 Cl ch3 ESP:185, 187
191 12 o ÇI Cl APP:210, 212
192 12 Cl-L CA HN'CH3 ESP:141
193 12 AA ch3 ESP:208
[Tabela 22]
194 12 ιϊάΆ°Η3 F F ESP:205
195 20 wA· ^h3cch3 h F HCI ESP:231
109
196 12 oo=s ch3 H 3C^A^ ESP:228
197 12 „.oY$ N-CH H GH3 APP:225
26 26 H3C'OÂN ESP:206
29 29 F N-N Fxy^oKovH F F o ESP:404
33 33 íí ESP:205
198 12 o CCH3 ch3 APP:168
[Tabela 23]
199 12 ch3 Η3°'^νΝ l-LC^TCFL ch3 ESP:218(M+Na)
200 12 H3QCH3 ΛθΗ„ H3c^y^N 0 ch3 APP:196
110
201 12 Cl ESP:236
202 1 0 FYV0 %uO^CH3 fXXfh3C ch3 El:262
203 3 f'XY°Xoh El:234
204 20 0 FY^X%Xn'NH2 pAAh/chH HCI ESP:249
205 1 Ol oi. ciAJh 3c ch3 ESP:293
206 1 ch3 9 H3CAJh/ch3 APP: 238
207 1 ch3 9 Χγ°Χ^Ο^ΟΗ3 Λ H„C CH3 h3c n 3 3 APP:238
[Tabela 24]
208 12 ° F h3c^chXXn ESP:207
209 3 0 CIA> h3cch3 ESN:263, 265
111
210 2 ÇH3 9 Νχ^<θ^ς'Ν'ΝΗ2 h3cAJh3cch3 h APP:224
211 2 çh3 9 η3ο^ιψ H3CCH3H APP: 224
212 21 OUo^Ã.rN^O^CH, CJh3cch3 h 0 XÇh3 ESP:367(M+Na):NM R2:1,50 (9H, s), 1,66 (6H, s), 6,43 (1H, bs), 7,07 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,50 (2H, m), 7,56 (1H, d), 7,82 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,39 (1H, d)
21 21 QyLo^ ciAJh3cch3h 0 ch3 3 ESN:377
213 22 Π í? Mh3cch3 h HCI ESP:245
22 22 9 CiXXcch3 h HCI ESP:279, 281
34 34 p o-ch3 ESP:312
[Tabela 25]
112
215 12 o-ch3 ESP:311
216 12 h civn N A/N~CH3 0 ESP:174, 176
217 12 NMR2:0,56-0,66 (2H, m), 0,81-0,92 (2H, m), 2,79-2,91 (1H, m), 3,86 (3H, s), 6,63 (1H, brs), 7,92 (1H, s)
218 12 CH3 F F ESP:208
219 12 0 ESP:181
220 12 p T Y ZA ch3 o o-ch3 ESP:339
221 12 o-ch3 ESP:337
113 [Tabela 26]
222 35 F Q O V Η^θΧΧ F Q xxx /=\ ^ChL λ? V h3c-° ESP:329
223 12 p H’C^ÍXN^ o-ch3 ESP:325
224 12 ην^Λμ3 ch3 APP/ESP:195
225 3 F O F 0H 9 Η^θχχ1 F 0 F^X/-OH X? 9 H3c-° ESP:301
114 [Tabela 27]
226 12 F Q CH F-V 3 W H V Γ Q zch3 F<h rV H3C'° ESP:314
36 36 CH„ 0 O F ESP:199
37 37 CH„ O h3^°YT O F El:226
227 34 o-ch3 ESP:330
228 3 o-ch3 ESP:316
115 [Tabela 28]
229 12 o-ch3 ESP:329
230 12 F 0 C|ÁXF H3C CH3H ESP:294, 266
231 12 F 0 CH3 ESP:292, 294
38 38 Αςοχβ». ESP:404
39 39 O-CI-L 0 F fS 0 APP/ESP:330
232 3 O-CH„ ° f 0 ESN:314
233 12 O-CI-L 0 f Αχχχ o ESP:329
116
[Tabela 29]
235 12 O-ch 3 0 F <\/ '‘A·® 0 ESP:343
236 12 0-ch 3 CH„ 0 F ΛΑ Η3°ΛΗΛ(ΧΝ0 ESP:357
237 12 o-ch3 ESP:343
238 12 o-ch3 ESP:355
239 12 ch3o 0-CH3 ESP:357
240 12 ÇH3 0 H IJ/ 0 ESP:220
117 [Tabela 30]
35 35 H3C'O 0 ks ΎΧ A>O-CH3 ο-οη3 XX n—' ESP:297
OH
X PN
A>o-ch°
241 3 o-ch3 ESP:283
OH
o^y^ Sí
0
h3c. nA H iTV^N A^N
A>O'CH3
242 12 o-ch3 ESP:296
O PÁ
H3C'A H Αά\
F N-N AA H„C ch3 A^n F 3 3 T nh2
51 51 cA APP/ESP:367, 369
118 [Tabela 31]
243 12 Ο η Η I ,Ν YYN O-CHL ° <5 Η Vy ESP:310
40 40 SCH3 ηΥ °Ί ch3 ESP:259
41 41 OCH„ θ ο λΛ ESP:312
244 3 o-ch3 ?Η ,θ Ο τΥ APP/ESP:298
245 12 o-ch3 APP/ESP:325
246 12 o-ch3 ESP:353
119 [Tabela 32]
247 12 cr 0 p o-ch3 ESP:351
0
42 42 H3C^ Ό Ύ^Πν ESP:195
H
9H3
h3c'° II 0 SirCH3 ch3
43 43 h/X 0 ΧΧγ xCH3 ?kCH3 ch3 APP/ESP:307
248 1 B,x o •θΎ'Ο'' h3c ch3 xch3 ESP:325: NMR2:1,31 (3H, t), 1,55 (6H, s), 4,25 (2H, q), 7,08 (2H, d)
F I 5
249 1 ôc h3c Ao^ch3 ch3 ESP:245
F Q ESP:259: NMR2:1,31
44 44 Yr fH3 cCH3 ch3 (3H, t), 1,54 (6H, s), 2,28 (3H, s), 4,25 (2H, q), 6,68 (2H, d)
H°xJ 0 0 N Si—CHj <C> ch3
250 3 H0Y 0 Άν~λ N 0^ \ ch3 ch3 ESP:293
120 [Tabela 33]
251 3 h3c F Q ΑχθΑς 0H VA0 CH3 ESN:229
252 3 F fi5' o X°A\ 0H L H3c ch3 ESN:215
h3c^ h 9H3 χΝγΑΧίΜ SHCH3 0 X CH,
253 12 h3c^ H N—\ ''Ϋ'Αν b ,ch3 0 UcH3 ch3 ESP:320
254 19 h3cJ F 0 ESP:245
255 19 F ò H,CCH H V 3 ESP:231
o
h3c/
45 45 Q ESP:348
ch3
0 U
h3c
121 [Tabela 34]
46 46 Η3θφ3 h3c 9 0 w 9 ch3 H3C^H3 h3c 9 ESP:378
CQ
256 9 Q ESP:278
ch3
OófO-™.
CH 3
257 40 Q ESP:379
ch3
s,CH3
122 [Tabela 35]
47 47 ΗΙ\ΤΝΗ2 JLo ch3 ESP:363
/NH2 HN 2 ô <Oh=
o o ESP:223: NMR2:1,08
30 30 V Br (2H, m), 1,18 (2H, m), 2,31 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,93 (1H, s)
il
31 31 H3C'° nh2 HBr APP/ESP:199
48 48 H3C ch3 OO N APP/ESP:274
il
25 25 nh2 ESP:199
258 12 F 0 clJUC^W ch3 APP/ESP:278, 280
0 II
259 12 H0 CO 'N: N ^0 CH„ s'cCH3 ch3 APP/ESP:293
123 [Tabela 36]
260 12 h3c^ 0 TT> ?Hs S^N Si'CH3 vo- ch3 APP/ESP:320
0
H’c^[ Q[5
261 12 no ESP:436
h3c^ 0 aí°
H QCn °A
262 12 Q APP/ESP:360
ch3
XNfO
9
ΗΟ^γ ^'V 'V
s^· vO
o O
49 49 FN:407
0 HíA r II )—' rtO
124 [Tabela 37]
52 52 oVrJ 1.1 r^VCHg H3C CH3 3 ο °Η^3 o yo H3C^h ucj ESP:290
263 52 ^VxA. h3Cch3 3 h3c Ph3 n 0 Ach° 0 yo h Q/Al ESP:304
264 12 H3C'ÓQí> Q ch3 ESP:334
125
[Tabela 38]
266 12 ° Y H3C'mA1 Η VN H Sí ch3 APP/ESP:180
267 12 0 Y H LN ch3 APP/ESP:194
268 12 9 ci KcArVyL H L L N H ESP:224
269 12 9 CH3 h UA H ESP:204
270 12 Αχς ESP:213
53 53 0 H ΛΠΓ™3 ^%o2 ESP:224
54 54 0 H ^Sh2 ESP:194
55 55 9 9H3 η3°α aqJ ESP:204
126
56 56 0 z CH3 H3C^H HCI ESP:208
271 12 0 ^Υςκ ESP:208
[Tabela 39]
272 56 9 CH3 hO uq H ESP:208
273 12 0 UQn ch3 ESP:208
274 53 0 Η3ο^Ν^Υ9ΓΝθ2 H M-n^CH3 H ESP:224
275 54 A/oQ. H ESP:194
276 55 .·=ίΛο5> ch3 ESP:204
277 56 0 H 3 C^NA^J ch3 HCI ESP:208
278 12 ch3 0 H ESP:205
127 [Tabela 40]
128 [Tabela 41]
129 [Tabela 42]
130 [Tabela 43]
131 [Tabela 44]
119 Çl N-N Cl jyxXo
120 Çl N-N Çl H2NXX θΗ3 CHg 0
121 N-N Çl χγθνΛΧΑ BrA^N CH3 CH3 ÉX
122 Br N-N Çl YXXò N^
123 Br N-N Çl H2NXX CH3 CH3 X 0
124 Çl N-N Çl ΧΜΛΑ XX CH3 ch3 X N^
125 Çl N-N Çl [PY °V^n\Ax h2n Aa ch3 ch3 w 0
126 F ^F Br N-N ΛτΜν^Λ JX ch3 ch3 M
127 F F p Br N-N ρ/νΛχΑι h,nJJ ch3 ch3 M 0
132 [Tabela 45]
133 [Tabela 46]
134 [Tabela 47]
135 [Tabela 48]
136 [Tabela 49]
153 N-N Cl r- lí Ί Λ Ν Έ Ί f>A^h 3cch3ch3 HCI
154 N-N F X/ _ íf Υ γΝγ XAh3Cch3ch3 < f5 VjT TI HCI
155 N-N F^ A ΌΧΦ X íf V Λ Ν γ c|A.Jh3cch3ch3 1 TI
156 c F N-N F^ F ιί Ύ WY WH3CCH3CH3 —F Y| HCI
157 F- j-F N-N F^ XoA Κχ π l N if ^NH3CCH3éH3 < f —F χ HCI
158 F Çl N-N F xj 13 íl 1 ÍA N II vAnh3cch3ch3 X f5 —F
159 IS 1 Γ | F N-N F^. (γ 1 χ JL V N Ti ^nh3cch3ch3 Y -F z^J HCI
160 F N-N Fo A 1 J c, H3c ch3 ch3 X -F Y| HCI
137 [Tabela 50]
161 F N-N F^ 0. i 1 J rfyAA 11 MH3CCH3ÒH3 L -F HCI
162 F F N-N F^- 1 0 Y Kl fA^nh3cch3ch3 A F HCI
163 Çl N-N F JAoA íl 1^ ΛΝΤ c|A^NH3CCH3éH3 F —F
164 F N-N F^ AA/nM JMh 3Cch3ch3 L N^ —F
165 ΟγΝΗ3 N_N F í 1 ru Λ 1 J ΙιΎα nV An H3CgH3CH3 K —F γ
166 N 11 N-N F 1 (Ύ Mh3cch3óh3 < F -F
167 VH2 N-N N AyW A^H3CCH3ÒH3 —F
168 F Çl N-N F xJ J^NH3CCH3CH3 N^ —F
138 [Tabela 51]
139 [Tabela 52]
175 F N-N Ç1 1 JYC ch3ch3 ^A^nh2 F^^T 3 Y 0 HCI
12 P N-N Cl ΧθΥΥΑ JB JH3CCH3CH3 0
13 F N-N Çl ch3ch3 UyN^ 0 HCI
14 F N-N Çl Λα°Α\ nyS CH 3CH3 UyJ3 O-|<|NH2 HCI
176 c N-N F fO^3Cch=òh3^^n HCI
177 p N-N F I ká AAY >\ n η A Jl 1h3c ch3ch3 ^^nh2 F^^T 3 γ 0 HCI
63 F N-N A^Y0^/'N AX^c ch3 CH3 h F HCI
178 F N-N N ρΛγΗ ρ3° CH3ÒH3 M-yNH2 0 HCI
179 fAxF F N-N [Αα°Χχν\Α] A>h3cch3ch3 AaV HCI
140 [Tabela 53]
141 [Tabela 54]
186 F /P f N IÍJ Jl Ρ3° ch3ch„ nh2 HCI
16 F N-N Cl N líi Λ AH3C ch3ch3 XaXnh2 2HCI
187 F N-N F Á/°l\ N ΙΪΊ x/.Ac Wh3 %Z^nh2 F^^T 3 3 2HCI
188 Pr ci A Λ N-N 4 //Α-'θχ-Α. FAaKcXnY \ 3 ch3ch3
189 Pr ci FÁ^H3CÁ^/tX/NH2 3 CH3CH„ \\ 3 0 HCI
17 N=\ NY° N-N Çl ΛααΛ c|JUh3Cch3Óh3 Lã A
190 ,N=\ V N-N Çl [Ar °V^n\X C|AXH3CCH3CH3 ΧΛγΝΗ2 0
191 N-N Çl ΑΓ°’'Ρν^'η '1 FyLAH3CCH3CH3 %AyNH2 F F 0 HCI
142 [Tabela 55]
143 [Tabela 56]
198 .CH, _ N-N 9 fT^h3cTh3^h3 W HCI
199 F F p_\^F J Λ N-N r \ FÁ^ H„Cpu N
200 Çl F—\—'F 1 N-N h \ fAJh3C CHajÇM HCI
201 HAP fUf J _ N-N r \ F^Xí^h Coh N 'L 3°CH3C|_|3 HCI
202 çh3 p_V-F J \ N-N r \ ύγθχ__II ri-Λ Δ N AÍ \ ci ^h3c ch3<5h3 M HCI
203 F N-N F~4~f f ίΎθ^^νΊ X/ CH, Kp ff HCI
204 F Cl N-N N-F f ít^/ySíS fvA^h3cch3óh3 M f f HCI
205 F F F-V HCI
144 [Tabela 57]
206 O'CH3 c F / n-N f^-f MH3CKóvO HCI
207 9h3 c f - N-N F--F YVo // \\ l ^h3cch3 òh3 U HCI
208 ~ _ N-N Cl> f F/V ZÀ AB' HCI
209 F _ p—1—F fx Λ n-n \ // <JU γΛ n \\ \ CH,^ HCI
210 F Ck _ „ N-N F_VF Ah3cAXjm HCI
211 N<\ cjL· F Λ N-N F_\ \ 9 N \\ \ ^H3CèH3ÓH3 HCI
212 n N_N Xp pyo./ F ClAX <X | X J H3CCH3CH3 HCI
213 __. ~ N-N /τΛ^ο // ci-AXu Λ9 H3C CH3CH3 ^^VF 3 3 F HCI
214 n-n B\ /τΛ^ο // k/x C|X\Xh r \ N v H3C CH3ch3 HCI
145 [Tabela 58]
215 N-N Br C|JM H3C ch3 όκ3 HCI
216 F N-N Br ιΑγθγΑΝΑιΊ C|AA h3cch3óh3 LAf HCI
217 F A C'AAH cVl J n3u ch3ch3 HCI
218 F N-N Br ΑτθΑΑχΑ /UH!C CH3CH3 HCI
219 F N-N Br 4 n^A F ΛΑ3° CH3 CH3 A HCI
220 F N-N CH3 íiV°A^n ΗΊ fXahf3cch3ch3 LAf HCI
221 fJ F N-N x- /J/ CHsCH3 L A ^Cl HCI
222 F N-N Fx AaVy 1 JlH3C ch3ch3 “x 3 3 Π HCI
223 F N-N F Α/°Ύ^ν jA fJUCf HsCCH3CH3fAAf HCI
146 [Tabela 59]
65 F N-N Çl A/aAAA fXA^cch3ch3 LAf HCI
224 F N-N Çl CHgCHg 3 3 HCI
225 F N-N Çl J Ac CH3CH3 HCI
226 F N-N Çl AaaVA jl AH3C CH3CH3 Uv Cr^r F HCI
227 ίΑ^°·^Λ N ΗΊ fAAAc aw XÁF HCI
228 F N-N F n τίη |AÀ^C CH3CH3 M HCI
229 F N-N F JL AH3C ch 3CH3 xX CI^^T 3 3 v HCI
230 F N-N F Χτη°<?Χ'ν XÁ CIAAF 3 οηαη3 aa HCI
19 F N-N N~F íTv°xAnAS JX^h3cch3ch3
147 [Tabela 60]
148 (Λ [Tabela 61]
24 Ν-Ν ÍI ^χ^Ν^ΐΙ .νΑΑΑ ch3ch3 C 0 / ΑΝ —F
25 F Ν-Ν f~4-F ίΤν°Ύ^Ν^ΎΊ Η3(λσΝ^φί> H3C CH3 CH3 Μ νη2
26 F Ν-Ν N-F H„C Ο ό Κ Ã Α ΓΥλ ΑΑ ^.N^A^HgCCHgCHg 0 Ν-Ο
27 Ν-Ν F^ □η ÍI1 Λ Ν Π k/^A h3cch3óh3 0 νό F -F ο>
28 F Ν-Ν F^ο. Λ Κ J- Α'Ν 11 nAAh3cch3Òh3 L ν-ο —F ο ο
29 F Ν-Ν F~ H3CUU Η3θ ΟΗ3 ÓH3 k Η0Υ —F ο
234 F ___ Λ Ν-Ν F \ F η c ΓΑ° Α αΑ Ó'oACCH3CH3 HCI
149 [Tabela 62]
235 F F-—F N-N F~^ ΑοΥί K/ íl Ί Λ N Y JI^Jh3Cch3ch —F A A HCI
236 F F- H2N vX< 0 : F -F N-N F^ ^H3CCH3CH3 —F A HCI
237 F F—-- /A F -F N-N F^- Y N II ^h3cch3ch3 -F Y] xJ HCI
238 F- N 1 HO nh2 F --F N-N F ίΓ n l ^h3c ch3ch3 F --F
239 F FA 0 7 \^N F -F N-N F^ γ YAN || ^h3cch3ch3 < —F A A HCI
240 F Çl N-N Ar °^AnÂP H3C CH3 CH3 A -F A HCI
241 F Çl N-N I 0. J 1 J ΐίΎγΥγ ha/^h3Cch3óh3 L 0 —F X HCI
150 [Tabela 63]
151 [Tabela 64]
152 [Tabela 65]
153 [Tabela 66]
261 cr Xo, ^h3c fV HCI
N-N \ N z\\ \ ch3ch3 .0^3
4f
N-N \
262 Γ Jl A /¼ HCI
cr rrv ch3ch3 ΌΗ
A^o. N-N Cl\
7/ \\
263 cr A /] N \\ \ h3cch3óh3 rz F HCI
/ fV
N-N \
264 f J A A HCI
cr ^H3c ΓΑΧ CH3 ch3 Ύ <F
/ Af
V°x N-N \
265 Γ J A Xy. HCI
cr a3cz ' A£X CH3CH3 AH, Ό 3
0 -pNH2 4f
Vox N-N \
266 Γ Jl A Ay HCI
cr ah3c XÁ / ch3ch3 Ό' ch3
Cl fV
-Vo N-N \
267 J κ Jl V Ay HCI
X Λ N \\ A Y ch3ch3 Y F
Cl F FÂ ZF
Ύ Λ N-N \
268 HgN 0 -0 // AJ ι/ΟΠ V^CHgCHg X F HCI
154 [Tabela 67]
155 [Tabela 68]
34 F Br N-N F--F IíAAAnAi5! H2N ..A® H3c ch3 ch3 AAs,ch3 o ó'ò
275 F FA/F J N-N \
276 F fV J N-N \ HCI
277 H3C'O fV / N-N \ Λ kXa
278 HA fA J N-N \ 1 I Μ // /A 2 VAA<nVlX nz 3 õ ΧΆ3 ch3ch3 HCI
279 f fA Ax ^o. // \\ A H2NA /h Ai nA Λ /CH3 0 F 3 HCI
280 Br J „ N-N CIV ? ® A AA h3c ch3 é®Af
281 JA N-N A H2N fr°v4 kA ΥχΑμΑ N \\ À ó A^F HCI
156 [Tabela 69]
282 Br N-N Br li V°Xn^Y A>h3cch3ch3 N^
283 Br N-N Br [ΙΊ H2NXWH3CCH3CH3 0
284 F Br N-N F^-F Η2ΝγΑΧ H3C CH3CH3 0
285 N 11 N-N Br [Γί °X^NYS c,A>h3cch3ch3
35 °T°H 1 [PYθ'φ'Ν^Ύ CI>M Η3θ CH3ÒH3 %Ao^oh
286 Y2 ir ίίπθφιΛγη Ci>'Mh 3cch3ch3 tA0^0H
287 VH N-N Br C|AACCH3(5H3 LÁo^CH3
288 °YNH2 ír ífY°Λ γη Ο|ΧΦη3Ο CH3CH3 X^o^GHg HCI
289 F N-N Br Λ/°λ Ν^γι JÍ^H3C CHgCHg l\r F
157 [Tabela 70]
158 [Tabela 71]
296 P N-N XXH3C CHgCHg A F F xF ks W h3c ch3 HCI
297 F N-N Çl Λζ^Δ^Υχ
298 F N-N Çl ΑχθΥ^/η J JL H3C CH Ah X JL ur,3CH3 YY^0H HCI
38 F N-N Çl F ΧΧΧΑ ÒH,ΧΑο-γΝΗ. 0 HCI
299 N F '1 N-N Fj-F JttASy X^Ah3c ch3ch3 yy HCI
300 F í fV M 1 N-N F^ L^o^Y X/ Y Λ N Y ^H3CCH3CH3 k V/T Π HCI
301 l\ 1 Γ Cl^^ N-N F Ί N Ah 3c ch3(5H3 x F —F Y xX HCI
302 °YOH N-N Jt° YYf CIJU h3c CH3 (5h3 F —F Y|
159
160 [Tabela 73]
161 [Tabela 74]
162 [Tabela 75]
163 [Tabela 76]
164 [Tabela 77]
165 [Tabela 78]
42 o< í cr 0 rT^ch tNH ° N-N FΙ,ογ k Ί A n lí ^h3c ch3ch3 F xT -F HCI
çh3o
h3c- yjio-CH3
0 -,ΝΗ r
332 Y N-N Γ —F
rf I
οΛ J H3C CH3CH3 1 y
ÇH3p
h3c- T °H
,NH fJ
333 =r N-N -F HCI
í| •L^ck/Λ kj Ί N II
II Cl^ >h3c ch3ch3 <
9H3 Cn
334 o YNH N-N F F —F 2HCI
í| 1^ N I y
II cr ^>h3c ch3ch3 1
O°è'CH3
0 xxNH
43 Y N-N λ Ί 7\ N —F HCI
[í lí Y|
II cr Jh3c ch3 ch3 [1
F
rNH2 N-N =· -F
335 í| JL YC Y ]| 2HCI
II Cl^ h3c ch3 ch3
166 [Tabela 79]
44 r0H N-N Lana ciAAh 3cch36h3 / TI 1 HCI
45 H3CyO N.N FJ Kz Il N J| C|AAH3CCH3CH3 < —F HCI
46 H,C F ηΑΟΗ N-N X ArθχΧΛγ C|AAh3C ch3ch3 < —F A HCI
47 CH„ θ'θ'Ο rNH F Uf N-N A 3 CH3CH3 HCI
48 °y-CH3 rNH f-V HCI
336 F Br F_UF J Λ N-N r \ fy0 // A/A ci Ah c ch' V n3^CH3CH3
49 0 F—VF J Λ N-N r \ Αν0x x kA CI^AAh C oh N 'La 3 CH3CH3 2HCI
167 [Tabela 80]
337 Ο F—AF J Λ N-N r \ 2HCI
338 Çn 1_f Γγ°Ά κΑ ciAA3c ch3£ AQ 2HCI
50 HA°o Xf J Λ N-N r \ fyOyA X/A c|AAcm7m HCI
339 0 HOX^O'CH3 O^NH p Y N-N F~ íAY θΥ^Λ/ CIA> n3c CH3 ch3 Y V/T11 Π
51 CH, ó A° 0v^N p h Y N-N F--F ΑτθΑ^ΑΑ c,A.Zh3cch3ch3 Ά
340 HO A° O^N p h γ N-N F~ XoP íl Ί Λ N II C|AXh3CCH3ÓH3 X —F A Y
168
169 [Tabela 82]
170 [Tabela 83]
55 O^NH2 n_n h2nAAh 3cch3Òh3 0 F —F Os
56 h2n V N-N F~ h2nAAh 3cch3(5h3 0 F —F Os
349 N=N HNXC fOF Y N-N Ã/OY kâ íl Ί Λ N γ η C|AACCH 3CH3 M
57 f jA-°u /Ύ Ff ^ηΟη30η3Ον 2HCI
350 f5zF F n3u CH3 CH3 A 2HCI
351 ΖΛ N-N C\ £VO /7 A/y 2HCI
352 PrOvM ci^h3cC<Vn HCI
353 f4 N-N ' /V yA ci^Ah3c<^hO- HCI
171 [Tabela 84]
354 fXf ηθνΐΰ Cl W YV NY β 3 ch3ch3 n HCI
355 F N-N F ίίΎ0^ n\A] fA>H3CCH3/^ AANH2 O
356 F N-N F AAcchJ A 1- ΖΛ AN
357 F N-N F ίΓΎ°Λ N TíS F AY H3C CH3 ύ0ΗΜγΝΗ2 3 0
358 F N-N F ra°x n xS JMh3cch3U lAY Γ uh3 HCI
359 F N-N Cl ΐίΎ°Λ νΑΑι fAA ch3 k cJAAnh2 3 o
360 F N-N Çl ÍÍU °Λ nA|S rA J h3c ch3 i. AA 3 3 ch>^>n
361 fJLf F N-N ÍMA ν\Λ fA>H3C CH3 NH2 0
172 [Tabela 85]
173 [Tabela 86]
66 F N-N Çl /VoaÁn ιίη H3C CH3
369 F NN ?’ jlXh3c chJ XJAnh2 0
370 F N-N Cl FJU^M ua F F ΖΔ XN
61 F N-N Çl ρΑΑ?3° CH3k ULB. F F 3 CH3 Y n na
371 F N-N F rÃ<0^\ N ΗΊ X·0 u.F HCI
372 F N-N ^=\ Ax°Y^nAiA Jl J H3C 0Η3θΗ3 N'N F^^F CH3 HCI
373 F N-N ax,uy JX CH3ch X F^^T 3 F HCI
374 F ^N Ç1 A/°yA n^yy Í Jy30 ΟΗ3θΗ3 U F^^T 3 T Cl HCI
375 F N-N Xo-ZnY5/ JYYC CH3CH3 F F
174 [Tabela 87]
376 f n-n f Λ 1 h3c ch3<5h3 JV sF v
377 F N-N f J/Ach, VLo.CH3
378 F N-N F Á<oY^n\y F
379 F N-N F AzXkXk ΥΧγ^Α LAf HCI
68 -Ço F± Y N-N F--F Λτ°Χ^ν^Λ JVh3CCh3óh3 M na
380 γΝ F γ° n-n fX-f ίΑρθγ^Ν-^γΧ F A9 CH3 CH3
381 F N-N íl Ί Λ N Y \_CH3 FAAACCH3CH3 kz 3
382 F N-N AaAM IÍ5 Λ N γ λ—Cl fAYf h 3cch3ch3
383 F N-N FJUi Ych3ch3 Yj
175 [Tabela 88]
84 F N-N F F 3 F Cl
85 F N-N í Áf° a ΝΑη F AAfh3cch3 Cl
86 p N-N F A^AmA n Αη f1Af H3CCH3^ LAf h3c's Cl
87 F N-N Aa°YV1) A JL H3C / Cl
88 F N~N Ϊ Az°Y^n\A fJUAfh3cch3ch3 <fAF F
89 F N-N Çl Α^ΟΑ\ Νζγη fJULh3cch3óh3 ^f F
90 F N-N AA /\ N ΧΎ Χ ΑΧΥΥ Pl, F
91 F N-N Çl (ΓχΑθΑΓ^ N^lll f/AÁxH3C0H3ch3 aÁ fff Cl
176 [Tabela 89]
392 F N-N ' N ΤίΎ ÇH3 fAAfh3cch3òh3
393 F N-N çrCH3 HCI
394 F N-N Cl F p fAAf h3cch3ch3 m HCI
395 c N-N Çl Ζγ 7Ç N 11 T 3 cAAcH3CCH3CH3 M Γ Γ HCI
396 F N-N Cl fXAf h3cch3ch3 M HCI
397 F N-N O-\ yv/Y fAAf H3CCH3CH3 M HCI
398 F N-N Ç1 ifY 7\n η η f/YÀf H3CCH3CH3 °'CH3 HCI
399 F N-N φΎ YAw JLAh3cch3ch3 μ F F J HCI
400 F N-N fAAf h3cch3óh3 F F CH3 HCI
177 [Tabela 90]
401 F N-N /V /\ n Tf η JLAh3cch3òh3 Ά F v F 3 An
402 F N-N JLoXLXsx íiY /\ N n z> fAA-f3Cch3ch3
403 F N-N CH3 ίιΡ°Υ\ N rA fAAfh3cch3òh3 sJ
404 F N-N Cl °Y\ nZtA> IX H3CCH3CH3 sJ F^T 3
405 F N-N Cl FjC^F H3C^CI^X^^
72 F N-N F KÀ (ΙΊ /\ N1| η cAAftC CH3 CH, UA^OH Γ r 3 T ch3 HCI
73 F N-N I n Λ k 0 A/AAA ch3 II J h3c ch3ch3 !Ax F-^T 3 3 3 »>N
406 F N-N <γ /\ N Η 1 gh3 FJÁAp3CCH3CH3 \ΧγΟ nh2 HCI
407 F N-N Çl AA N Il 1 CHg F F 3 HCI
178 [Tabela 91]
408 AF F N-N 0 F a N ikS JlAH3CCH3éH3 M F p 3 HCI
409 n F N-N 0^^ Aa0^ N iii fAA^cch3ch3 μ HCI
410 θ\ ch F N-N O=S3 íA^°'kf^NzSí] fXàfh3cch3ch3 m HCI
411 F N-N fAXh3cch3ch3 A> HCI
412 F N-N XXfA fAAf H3Cch3ch3 μ HCI
413 F N-N ΓΥ°ΑΑΥη pAA^cch^ Μ HCI
414 F N-N F 1 Ο Λ kÀ.F ΑθγΥϊτ fAAf H3CCH3CH3 LAp
71 F N-N Çl AAyVyS 11 J H3CCH3CH, ΑγΝ F^^^F3 3 3 HCI
179 [Tabela 92]
415 F N-N Ar Yn^A CH3 CH3 nh2
416 F N-N Cl N ΙΪΊ fXAfH3CCH3CH3 %AC|
417 F N-N Çl (ίΥθΦφΛ fAA>CCH3CH3 fAc| F
418 F ν-n crCH3 [ii FAAH3CCH3éH3 Cl
419 F N-N [ΓΥθΥν N YYq ΡΑΑρ£θΗ3όΗ3 Ά
420 F N-N A AAh3cch3ch3[ j
421 F N-N 0
74 F N“N N A/°yAn^<V^ pAA^ CH3 CH3
75 F N-N Çl ÇY^^Mn ιίη fAXf h3cch3ch, VY tr
180 [Tabela 93]
422 F N-N 9 Αγ°ΆνΧΑι nh2 / Αί0(:Η3έΗ3 Ά
423 F N-N Ç1 Ii Y X\ n ii η FJ\^F 3CCH3CH3 N^N
424 1 N~N F iTy0Ά nXlS RJLAf3C CH3 CH3 N-xAR
425 F N-N Cl AY0/: AA fAAfh3cch3ch3 ψ F
426 F N-N Çl ÁAA fXAf h3Cch3ch3 A>n Cl
427 F N-N Cl AAAA fA>h3cch3òh3 ΜΛΡ HCI
428 N-N Çl |ΓΥ°Λ N líS fA^H3CCH3CH3 χΖ'-ρ HCI
429 F N-N Çl (ΓΎ ΟΛ·ΝΤίΊ C|A>H3CCH3ÓH3 HCI
430 Çl N-N Çl ρΑ'Αγ'' fA^H3CCH3CH3 HCI
431 N-N Çl F 0 Xx Ax X' N 1ΙΊ FJMH3CCH3CH3 LAf HCI
181 [Tabela 94]
432 F N-N F lílAiOfS fA>h3cch3ch3 HCI
433 F N-N Ç' íiV N H i JlOc H3CCH3éH ÚN F F J I ch3
434 N-N F Υ<°Χ K 'fS fAJH3CCH3ÒH3 LAf HCI
435 F N-N F IÍxCnCS ciA>h3cch3ch3 ,/f HCI
436 Çl N-N F ΓγΟΑΥη P HgC CHg CHg p HCI
437 N-N F F O A A Jk W Λ N ]ίη fA^h3cch36h3 O f HCI
438 R.F F N-N PF 1 CA J k A AoAAn AA fAOh3cch3ÓH3
439 4f F N-N Ύ ίίΌθΆΟι N fXÀf H3CCH3ÓH3 M
440 F N-N Ç* JXccA ΥΑγ Aan ]| η Jl JLhxckAh An cA^S 3ÜHg
182 [Tabela 95]
441 F N-N Cl Yf Y n fAAf h3cch3ch3 Cl
442 F N_N CH 1 η Λ K / 3 fJLA h3cch3ch3 ch3
443 F N-N F γΧΥθΑκ N Jín H3C CH3ch JA r Y
444 YY N-N Çl YaAM. MH3CCH3CH3 / Ap
445 F N-N ÇH3 ίΓ^θΥΓ^Ν^ΎγΝ FYYCCH3(5H3 HCI
446 p N-N F Λ /°YmY Y/Y
447 F N-N T Y^Y°A\ N ikS r|JU H3C CH3À Cl Z-Λ A>n
448 Çl N~N f ΛχθΥ^Νγ^ FYYccY ayn
449 F N~N T ιΑπ °Y\ N ιίΊ ciÁJfí «A υγ
183 [Tabela 96]
450 í N-N A ίΓηθΧπ'ιίΊ fA^H3CCH3ci_|3 ΧγΝΗ2 0
451 F N-N O=S CH3 Á/bAAA fAA^CCH3CH3 M HCI
452 F N-N Fy9 1 r< 1 X A F XY /\ N γ\, fXÀfh3cch3óh3s^n ch3
453 F N-N Cl X^°7\ N ιίη PAJ H3C ch3ch3 UL F A
454 F N-N F iíY° λ / yl ρΛΑγογ ΜγΝΗ2 0
455 F N-N F ΙΐΥθΛ nXS C|AAH3CCH3/ /ΑγΝΗ2 O
456 Cl N-N Cl ίίΊ^°Χ^Ν ΗΊ F A> Η3θ ch3 ch3 r ^N
457 F N-N F n\A p| AXH3C CH3^CH^^ Cl F Qrlg A-|\|
184 [Tabela 97]
458 F N-N F 0 HCI
459 F N-N F ΙίΊ °A N líS c|AAH3CCH3kCHYYN
460 F N-N F Α°Υΰ'Α C|A> H3C ΟΗ3γΑ>γΝΗ2 3 0 HCI
461 Cl N-N F FXJh3cch3 LchÍA ,nh 2 3 0 HCI
462 F N-N Çl c|AJh3c chA
463 N-N F VA°7\ n AL A h„c ch L f·^ 3 «’,'-αΥΝκ
464 N-N F Af°xNAAi pAY H3C CH3 kc JUyNH, 3 o HCI
465 F N-N Ç1 [ίηΓ°Α\ N n.h3c ch3 < Cl 3 3 \C1_]3
466 F N-N F N [ΙΊ C|AAF H3CCIA ΆγΝΗ2 0
185 [Tabela 98]
467 Çl N-N F ΑτθΑ n^yS f/Mh3CCH3^ MyNH2 0
468 F AN f aJUh3A òh, ul bl yN
469 F N-N F ífi°n iíi C|YYH3CCH3CH3 ΥΑγΝΗ2 0
470 Çl N-N F [Y°xYtS fA> h3c ch3ch3 Ά
471 Çl Ν-Ν F IÍ7°An\Á fA>H3CCH3Ôh3 ÚAyNH, 0
472 Ν-Ν F γύ°Υ^Υί fAD h3c ch3ch3
473 N-N F (Γνθ'Λ N ΤΊ fAA h3cch3ch3 ΆΧνη, 0
474 N-N F F 0 Àl À ÚL A> h3cch3óh3 YA ^N
475 N-N F R 0 À À JL ΥΎ λ y ιίη fAYh3cch3ch3 YAyNH2 0
186 [Tabela 99]
476 N-N F X HgCCHgCHg T ^N F
477 N-N F A| ηΧ N ]| 1 kpH3CCH3CH3 AyÁ/NH2 F 0
478 F N-N FXAp3CCH3CH3 LÁyNH 0
479 f N-N Çl f Ί Λ N η η c|Aj HgCCHg 1 AO CH3 NH2
480 F N-N AF /Lo^kA FJUkH3CACH3èH3 Vn
481 1 N-N k ίίΊ k\ Nz]ll , A HgCCHg^ AAn
482 Çl N-N Ç1 AM ká N Ί Λ N || η AMA ζΜ CH3 ΓΗ,
483 f n-n 1 γγ II 1 HgCCHg i LA. C,AAF 3 Δ X
187 [Tabela 100]
484 9' N-N 91 fA^h3cch3^ ΙΎ>ν
485 F N-N Çl YaaYS c1JUh3cch3À υγ
486 F N-N Çl /y°Vn 'A CH3 *γΝ °'ch3
487 F N-N Cl fAYH3CCH3CH3 AY nh2
488 Çl N-N Çl ίΊ °9íN hS fAYh3cch3ch3 Υγο nh2
489 F N-N Çl N líS c|AYh3cch3òh3 ΥΥγ nh2
490 F N-N 91 X ,0 4 KÃ. íi i /\ n η η fAYh3CCH3^ ΜγΝΗ2 0
491 F N-N 91 ο|ΑΑ^Μ ΜγΝΗ2 0
188 [Tabela 101]
492 çi n-n çi í| Ί /\ n η η FXk H3C CHg^ X_NH2 0
493 F N-N Ç1 X^CaX Xk íl X ΛΉ || η C|A>H3CCH3^ ΜγΝΗ2 0
494 F N-N rCH, fAA>cch3ch3 a ch3 HCI
495 |_1 p ÇH3 F J^n^y-CHg ΧοΧνΧν· íl Ί M X ' II /N XX3c chsch3 x ch3
496 f ch3 fÃAC CHsCH3 M F Àch3 H3C CH3 HCI
497 h3c f n-n Km XX XYyo JL X H3C CHo ah 1 F^A^f3 3CH3 C|_|3
498 F N-N ÇI ίιΧ°Χ^Ν ΗΊ fÃA^cch3ch3 LAny HCI
499 f n-n f/ΟΧ ch3 ckX F F ^n3
189 [Tabela 102]
500 F N-N FWc^hA 0 HCI
501 F N-N ?Υ°Φ'νΚτΡ| ΜγΝΗ2 0 HCI
502 N-N Çl JU h 3c ch3ch3 AA f 3 Y
503 N-N Çl fAXH3CCH3CH3 Ak/NH2 O HCI
504 N-N Çl FÃJ H3CCH3j; /γ
505 N-N Çl 0 HCI
506 N-N Çl íXY°^\ N ΙΪΊ Y H3C chá ch3 yn
507 N-N Ç1 ΥΥ°ΑνΑί JUJH/bHA Y' ° F CH- I 3 nh2
508 F N-N C|/ÓÇh 3 C
190 [Tabela 103]
509 F N-N iiY0Xf^N (Pi 0 HCI
510 *7 N-N A/O\ A íl Ί X nYP F AP h3c ch k GH3 A
511 F N-N ΙίΊ °Λ N TíA F AZ H3CCH3 %c ΑΑγΝΗ2 3 0 HCI
512 F N-N Áf°A ÁA CiAA h3c ch3 kCHPA^N
513 F N-N í|Y0VnA^ Cl A> H3C ΟΗΛΟΗΜγΝΗ2 0 HCI
514 OI N-N íjAy°S\ N iíÁ fAA h3c ch3 ^chYAn
515 Çl N-N ΙΙΊ °Λ N líP fA>H3C CH3kCHAXNH2 0 HCI
516 N-N ίΡγ°Α^Ν |X] FXP H3c CH3 ^ChYyn
517 N-N AanXA FAY H3C CH3 kCHAYyNH2 0 HCI
191 [Tabela 104]
18 F N-N F ^'F CHY 7
19 AO N-N Cl γγθΧΝΧη Mh3cch3ch3
20 íO /*_l\ ?' íY°ÒYS C|AY3CCH3ÓH3 '-Ύρ
21 ÇH3 N-N Cl n ΥχχΛ cAXh3cch3ch3 XF
22 ÇH3 N-N Cl ll Υ°Λ' N OS H3cúxNúH3CCH3CH 3 xYp
23 O-CI-L ç F N-N γ 1 oA A/aA fY Ον N \\ A~J FAy H3^ ch3 ch3 Az νθ
24 N-N F fyy°Ayi Λ X h3c ch3 λ AL F^^T 3 3/X X
25 N-N F faAA^A f1A>CCHA ΜγΝΗ2 0 Cl
26 F N-N F íí^A°CA^nA|O X1h3cchJ LA P^sY^f3 H3cAhXAN
192 [Tabela 105]
527 F N-N F ?ΥΟ λ Ν ΤΊ ΧΑΑθθΑ AAnh2 F F H C CH- Y 3 3 0 HCI
76 F N-N líl H Crí? M T?NH Μ3υΟΗ3θΗ γγ F
528 N-N F γΑΛ
529 N-N F íVa Ãn fA>H3CCH3^ Ç,A ,nh2 0 HCI
530 F N-N yy°xtnAAi Λ Xh3cch3 1 ^A F^^F H3cAhAAn
531 F N-N Α'<°Ύ' ντϊύ AAH3CCHsT ΜχχΝΗ, F^'^F hC^ChYY 2 3 3 0 HCI
532 F N-N 91 A cu Ji V A íÍYAAnAA AAH 3CCH3àh ^-n ρ^Χρ3 3CH3
533 F N-N Ç1 àaXnY? A CH3
534 F N-N j&H3CCH3jÍjCk CI^^F H3C^CH>^>n
193 [Tabela 106]
535 F N-N 1 JLh3cch 3I ΥυΥνη, 3 3 o HCI
536 F M F XjT h3c ch3? I/J.
537 F N-N F ΙίΥθΥΝ'γΧ pJUAcchY ΥΛ νη2 F H^CHg Y HCI
538 F N-N F Áa°a νΥί II J h3cch- I Y C|/Y^F H3C^CH/^N
539 F N-N F ΙιΥΟΥ\ N ΗΊ niJUAcH3CCH31 LA^NH2 cr^F h3c^ch3 Y HCI
540 Cl N-N F iíy°Vii ηη 1 J HgCCHg r ljl H3êACH?^YN
541 Cl N-N F AaVnyS H3c ch3 Ϊ ΐίγ. NH2 F H-C CH- T 3 3 0 HCI
542 f N-l\ F ίίΊ^ΟΑΥ^Ν^>ίΊ I J h3cch3 Γ li JL crYY h3c3Ach?^>n
543 F N-N F ΓΥθΥ^ΝγΑ riJMH3CCH3j; ΙχΑ nh2 Cl H-C CH- π 3 3 0 HCI
194 [Tabela 107]
544 F N-N FAF C|JUACch 3ch3
545 F N-N Ç* JL π XI Αγ lAnAía Jl 1 h3c ch, i M AA 3^
546 F N-N Ç1 1 A V A rv lAAn II J h3c ch3 1 ^-N C AA 3A CH3
547 F N-N pF Λ<°ανα>·οη3 fAAF H3CCH 3CH3 -=n
548 F N-N 1 0 A. X/S.^N Ax AA n A A II 1 H3C ch3 C u c AA 3 Ah3
549 F N-N 0 A/O^a asa ΧΎη/ΧΎΟ^ΝΗ, (T^F 3 3 <CH^
78 F N-N FA^xF3
550 F N-N A°^'nAAnh II J h3c ch3 I VA h3CACH3 0
195 [Tabela 108]
551 cr F N-N JL ΑζΧλ Jjh3c CH3 < La?n~\ ^F3 K 0 h3c
552 cr F N-N F ch3
F N-N pF Af H’C CHaCH3
553 F^ F^F F N-N pF I q_____J! __ Ah3c cH3 AA h3c
554 Jí F_F F N-N pF 1 o __// \\ Jx 'Υθ'τΧ'Ν-ΧΥ Yf h3Cch3(5h3 Y
555 h3c CH3 N-N F N^V °An AA AY h3c ch3 L ,\Ap 3 3 ch3 f HCI
556 h3c CH3 N-N F 13 ο Λ K A AA A Vh3cch3<chYf HCI
557 h3c- ÇH, N-N F X O Jk «ΥύΥΥί A>H3CCH3y U Xch, f
196 [Tabela 109]
558 ÇH3 N-N F Υ'ΑΫΑα A ÚH.CCH, I II A X N 3 h3càch Yf
559 F N-N F ^AL^ApsCCHgCHg CH3
560 F N-N F AAxfX γη θΗ3θΗ3 ΟΙ ' ^~~N* W ch3
561 F N-N F (Α<Ο'λ'Ν/\α II JL h3c ch3 ah ü γ. ρΛΑ^ρ3 3GH3 a-n H
562 F N-N F XX hYch, xxa n cia^^ f 3 y γο ln H
563 F N-N 1 k s Il 1 h3cch3i A^=n AA h3cach3
564 A/°~'A 7 /A'A0
565 H
197 [Tabela 110]
566 F N-N F c|AXf H3CCH3CH3 M) A o-ch3
567 F N-N C|Z^xF xCH^ O
568 F N-N Λ c|AAf H3CCH3CH3 Ap
569 F N-N J T HgCCHg Γ XX0 c.AAF HaC <hVO\
570 F N-N F ÃMaAnAA II A H3CCHl L A c,AAF 3 3AhM>°
571 F ΝΝ A C|A J H,C CH3 XhYY O-CHg
572 F N-N F Αθν^ργν A A h3c ch3 i Ma ClY^^F Hgb^CHg b θ O-CHg
198 [Tabela 111]
573 F N-N 3 3 Y__N H
79 F N-N 3 3 ^-N ch3
574 P N-N F ciJUa CH^ch<Yo ^-N H
575 F N-N X [ΐΥθ'^Χ N ΠπΡNH li λ h3c ch3 C C|^KF3 3γΗ3 y
576 F N-N F HyCH^ ci^S h3cAch/1)
577 F N-N 3 3 ^-o
578 F N-N F N ιίΊ ciAJacchA Λ N z==\
199 [Tabela 112]
579 F N-N F aaA cAAA N /=\
580 F N-N F ciAYfh3cch3^ O o '-N H
581 ÇH3 N-N F I To. j K X ν ΥΧΥΑ „JLJ H-C CH, I JL h3c kcàch/Yn
582 çh3 h. r ιρΫθ'ΥΝ τίπ Λ J h3c ch, 1 LA AA h3Aoí γ
583 ÇHg n-Ν F hAh3CCh3ÀchUÇnh2
584 CH- N-N f AM A U H.C ch3 I < Ynh, h3c n h^ch/J
585 F N-N F Ν AA AJLH3CCH31 LA rs Μ H
200 [Tabela 113]
586 F N-N 1 JL h3ccAch Xm'n riAAc 3 3 um3 /°’ch3 F N-N ΑΆ
587 F F F N-N Ã-F Α^ύΑΆΑ ch3 sA nh2
588 F N-N A/°AnAs hp CA®YY„®®
589 F NN Ãa°xí nAx riXXF H3CCH30H3 X' cr f H
590 o-c^ F N-N /“4 A/XÁ c|AAh3CCH3^U^
591 F N-N ΓΥh~cch'í ιΓΧγΑη cyAF- ch3 \®
80 F N-N YfvcA0„Y^
201 [Tabela 114]
592 F N~N JL ϊΑτΑ ífY Λ [ T T M ÃA h3c ch3<chAA-n Cl F Aa /°’ch3 F N-N PA jfjf H3CCH3k X JQn c,AAf 3 3
593 F N-N F X I H3CCH3k Xkn chA A° UN 7= AP° ch3
594 F N~N F Xa°Aí^n ιίΊ ,λΑυΑ Ύ N /z=\ AZA ch3
595 F N-N F AA°X nXíX XXH3Cch3k χχ_ F^^F 3 CH3YyO A H
596 F N-N F AaPSYíS fa#a yYo '-N H
597 F N-N IÍT°A PTPn l/JXcHÀ X,? ciaaf3 XhXx
202 [Tabela 115]
598 F ο n-n f jTA h3c ch3 Ϊ AA AA η30Λ0ηΥ>Ο N /=\
81 F N-N íVVnM FW CH3 kcHkJYNH2 3 0
599 O-CH3 F N-N jl X h3c ch3 XXn C|A>F hZC^
600 /°-ch 3 F N-N cAh°cÁ”
601 F N-N F x5LAAl FA'Z'F H3CXCH?fy=O L-N H
77 F N-N [AX LA nAA JULH3CCH3< AA F F CH-k 3 XN 0 H
602 F N-N jfjT H3CCHJ lOCNH cAA AcAA h3c
203 [Tabela 116]
603 F N-N líjf h3c ch3 XUO ci^Yf <> '-Y
604 F N-N F AAalA AA ciAAf H3C CH3CH3 ΑγΟΗ 0
82 F N-N AY h3cAch3 HCI
83 F N-N 1^7/1 H AXoAnAv^ Jí Th3cch3< Uxn XX XhX^7
605 F N-N F ΑθΑ^Αγ II J h3c ch3ch3 H3CAAF 3 3 3 XN
606 F N-N f a<xAÃ ΙΙΊ h3c ch3ch3 YY 3 X
607 F N-N F o°Ai AAH3C CH3CH3 - XVNH2 h3c^> 3 J
608 F N-N f aaáM IQL HsC CH3 CH3 ' Yh F 0
609 F N-N AY η3ΧΟ ch3 OhXn
204 [Tabela 117]
610 c N-N ΥόΜ UAf H3C CH3 ^ΟΗγΧΝ
611 F N-N h3cJAfh3Cch3LchXynh2 3 3 0
612 F N-N ΛυΑΑυ 0 J H„CChJ AA^NHg ΑΑγ3 3ck π 3 0
85 F N-N AxAM A Y H,c CH3 U n 3 nh2
613 F N-N A A FLC CH, 1 h3c^S 3 h3cAch3 A
614 F N-N ίίηΥθΥχ^ΝΑίΥ ILA h3cch3^ IA F h3c ch3 A
615 F N-N Jl JL h3c ch3 I MvNH2 h3c^f3 H3Ach3 1
616 F N-N l A.H3C CH3 1 XXnH2 F H3C CH3
87 F F 'CH3 H 2HCI
205 [Tabela 118]
617 F N-N F n ]ίη h C|AAF H3CCH3CH3 ΜγΝ^0Η O
618 F N-N 11 h3c ^ch, sA cr 3 ' r nh2
619 F N-N h3c ch3 Γ s^n 3 3 Yho \ 3 nh2
620 F N-N II J h3c ch3 I sA cl A h3cAchANH2
621 p N-N Y i À K J rAA^A Γ,ΑΛ h3c ch3ch3s-a Ul F nh2
622 F N-N F* í/A H3C Ά' srN ciayf chAn n2
84 F N-N II J h„c ch3 C l JL ,'N ri/AA\ p 3 3 Vu ^~^ N cr v F CH3 H
623 F N-N Λγθ^ΛΑ'Α'Ν í A h3c ch3 k kA a 2HCI
206 [Tabela 119]
624 Γ F ó N-N < A\ N YYY L h3c chY k J A 3 3 \hX A> Y H
625 cr F A N-N F YA Y YY n Y> Jf H 3C CHg Óh3 AA ^OH
88 F F ó N-N Y\ n | ]í . h3cch3< AA F CH3 Z^ZI \ / 2HCI
626 f F ó N-N ~ JJ A /θγΑγ^.fh3cch3^ </ CN Y H 2HCI
627 Y F ó Ao À Y H 0
628 Y F Y^ N-N η Y A Lf3cch3(5H3 Ay xBr
F Υγ χΥχ n-n °^Akn^Cn F A o<
86 c ch3
F F lí AY N-N aax h3c ch3i './~n F CH3 -YY0Hs 0
629 F F ò N-N F ,o.y KA Yn γ Y xh3cch 3^ aaf H3C'° HCI
2V7 [Tabela 120]
630 F N-|\ f A1h3cchy l/l HCI
631 F N-N 0YjA Y°xAAA JJ.jwchj m F F 3 HCI
89 F N-N A /O-A,Avn íiY /\ N l H Α/ΑΗ3θ ch3 k 9A~n F^-^ F 3 Υη3 H 2HCI
632 F N-N YYYrt 1 A _H3C ch3 / W cr^F 3 ch3 h 2HCI
633 F N-N íiX N^ T Y-CH AÁ H3C ch3 < 9/9 n 3 Yh3 H
634 F N-N A x-A,Xzvn í| 99 ii A I T /*—ch3 AArH3C ch3 < ΧΛν 3
635 F N-N AY /γ N Y\ 11 Λ0 ch3 < UA cr^^F 3 CH3 Π 2HCI
636 F N-N fJ9Af H3C ch3ch3 9/9^ r r 3 H 2HCI
637 F N-N 9Af H3C CH3CH3 9^N r 3 |_| 2HCI
208 [Tabela 121]
638 F N-N h ί Δ N | T 'μ Η3θ CH3 < 3 xch3 h
639 F N-N Υ^Ο-'-χΑ.,Α^ν-Ν, CI^^F 3 CH3 Π
640 F N-N Cl /VJ\c H3C CH3 V^-N 3 XCH3 H
641 F N-N Cl H3C CH3 < aYN CI^^F 3 YH3 H
642 F N-N Y λαλυ ciA Af h3C ch3òh3 VNCH3
643 F N-N Y C|XJ^F H3C CH3 kCH3 N'C|_|3
644 F N-N CH3 YL Y\ Η3θ CH3 Y^Y-N F^^A 3Xch3 H
645 F N-N CH3 1 Λ H3c ch3 < W CI^^F XCH3 H 2HCI
646 F N-N CH3 PXXH3C CH3 k_u \^N F aa f CH3 H 2HCI
209 [Tabela 122]
647 F N-N CH3 /Ύ°~ΦνΧ~'|Κν H3c CH3 L IAn CK ^ F 3 CH3 Π 2HCI
648 F N-N ílV uTCiT 1ai-ch3 fYXfH3Cch3LchLAn 2HCI
649 F N-N líl ηΆ? JLACH3 Ã CH3 9 \Yn 3 c Ar 3 xch3 2HCI
650 F N-N CH- ΛΑ A 0ΑφηΥηΑ
651 F N-N ifY N^| Y 'λ JiJLh3cch3k An Cl F CH3 CH3
652 F N-N θΗ3 k LXN CI^^F CH3 bH3 2HCI
653 F N-N AY 2HCI
654 F N-N CH- A X γη Αλαα 2HCI
655 F N-N CH- X An A ACcha 2HCI
210 [Tabela 123]
656 F N-N A ,ΜγΝ 2HCI
657 F N-N [ιί^ Λ N I II A 1 AC CH3 < XAn C|^^F 3^ 2HCI
658 F N-N ΑχΛΥλ F F H3C CH3 H
659 F N-N /xx/OA-mAZvN Íi ίΓ N | || 'n A·' “-yAi
660 F N-N ULh 3cch3X LAn F H3C CH3 H
[Tabela 124]
Ex Syn Dados
90 1 ESP:383
91 1 ESP:451
1 1 ESP:374
2 2 ESP:392
92 1 ESP:383
93 1 ESP:407
94 2 ESP:423
95 1 ESP:451
96 1 ESP:417
97 1 ESP:451
98 1 ESP:407
211
3 3 ESP:425: NMR2:1,95 (3H, d), 3,49 (3H, s), 5,97 (1H, q), 7,18 (1H, d), 7,44-7,48 (1H, m), 7,61-7,71 (3H, m), 7,80-7,85 (1H, m), 7,93 (1H, d)
99 1 ESP:407
100 3 ESP:425
101 1 ESP:374
102 2 FP:392
103 1 ESP:408
104 2 ESP:426
105 1 ESP:409
106 3 ESP:427
107 1 ESP:373
108 3 ESP:391
109 1 ESP:391
110 3 ESP:409
111 1 ESP:408
112 3 ESP:426
113 1 ESP:417
114 1 ESP:326
115 1 ESP:326
116 1 ESP:374
117 3 ESP:392
118 1 ESP:429
119 1 ESP:373
120 3 ESP:391
121 1 ESP:395, 397
122 1 ESP:419
123 3 ESP:437
124 1 ESP:374
125 1 ESP:392
[Tabela 125]
126 1 ESP:453
127 3 ESP:471: NMR2:1,95 (3H, d), 3,49 (3H, s), 5,97 (1H, q), 7,14 (1H, d), 7,44-7,48 (1H, m), 7,67-7,71 (3H, m), 7,80-7,85 (1H, m), 8,11 (1H, d)
128 1 ESP:401
129 1 ESP:430
212
130 1 ESP:374
131 3 ESP:392
132 1 ESP:374
133 3 ESP:392
134 1 ESP:454
135 3 ESP:472
136 1 ESP:420
137 3 ESP:438
138 1 ESP:407
4 4 ESP:450
5 5 ESP:410
6 6 ESP:382
139 6 ESP:440
140 6 ESP:366
141 6 ESP:415
142 6 ESP:416
143 6 ESP:450
8 8 FP:522
9 9 FP:493
144 6 ESP:449
145 6 ESP:402
146 1 ESP:452
7 7 FP:470
147 6 ESP:386
10 10 ESP:445
148 1 ESP:443: NMR2:1,99 (6H, d), 3,26 (3H, s), 6,66 (1H, d), 7,43-7,46 (1H, m), 7,64-7,68 (3H, m), 7,79-7,81 (1H, m), 8,05 (1H, d)
149 1 ESP:363
150 1 ESP:407
151 1 ESP:329
152 1 ESP:354
153 1 ESP:397
154 1 ESP:431
155 1 ESP:397
156 1 ESP:431
157 1 ESP:431
213
158 1 ESP:465
[Tabela 126]
159 1 ESP:388
160 1 ESP:397
161 1 ESP:363
162 1 ESP:399
163 1 ESP:431
164 1 ESP:388
165 2 ESP:406
166 1 ESP:388
167 2 ESP:406
168 1 ESP:422
169 3 ESP:440
170 1 ESP:388
171 2 ESP:406
172 1 ESP:388
173 2 ESP:406
11 11 ESP:441
174 7 ESP:459: NMR1:1,79 (6H, s), 3,65 (3H, s), 7,25-7,32 (2H, m), 7,75-7,81 (2H, m), 8,32-8,44 (3H, m)
62 62 ESP:407
175 7 ESP:425: NMR1:1,79 (6H, s), 3,70 (3H, s), 7,23-7,33 (2H, m), 7,66 (1H, d), 7,72 (1H, br), 8,02 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 8,27 (1H, brs)
12 12 ESP:426
13 13 ESP:439
14 14 ESP:493
176 62 ESP:391
177 7 ESP:409: NMR1:1,80 (6H, s), 3,78-3,82 (3H, m), 7,24-7,34 (2H, m), 7,69- 7,76 (2H, m), 7,89-7,95 (2H, m), 8,25 (1H, brs)
63 63 ESP:373
178 7 ESP:391: NMR1:1,81 (6H, s), 3,97 (3H, s), 7,24-7,35 (2H, m), 7,55 (1H, brs), 7,80-7,85 (2H, m), 8,05-8,10 (2H, m), 8,17 (1H, brs)
179 64 ESP:423
180 7 ESP:441
15 15 ESP:439
214
181 15 ESP:475
182 15 ESP:473:NMR1:1,90 (6H, s), 3,38 (3H, s), 6,86 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,79- 7,81 (2H, m), 8,30-8,40 (3H, m)
183 1 ESP:492
184 7 ESP:528
185 15 FP:441: NMR1:1,80 (6H, s), 3,70 (3H, s), 7,40-7,50 (2H, m), 7,66 (1H, d), 7,71 (1H, brs), 8,02 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 8,26 (1H, brs)
186 15 FP:425: NMR1:1,81 (6H, s), 3,75-3,84 (3H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,657,77 (2H, m), 7,87-7,97 (2H, m), 8,26 (1H, brs)
16 16 FP:411
[Tabela 127]
187 16 FP:395
188 11 ESP:451
189 7 ESP:467
17 17 NMR1:1,87 (6H, s), 3,48 (3H, s), 6,48 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,86 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 8,33 (1H, d), 9,42 (1H, s)
190 7 ESP:473
191 15 FP:439
18 18 ESP:475
64 64 ESP:396: NMR1:1,83 (6H, s), 3,43 (3H, s), 6,65-6,72 (2H, m), 7,24-7,30 (2H, m), 7,68 (1H, d), 7,80-7,91 (2H, m), 7,94-7,99 (1H, m)
192 64 ESP:380
193 64 ESP:430
194 64 ESP:392
195 64 ESP:446
196 64 ESP:428
197 64 ESP:396
198 64 ESP:392
199 64 ESP:398
200 64 ESP:414
201 64 ESP:410
202 64 ESP:410
203 64 ESP:442
204 64 ESP:464
205 64 ESP:430
215
206 64 ESP:392
207 64 ESP:392
208 64 ESP:476
209 64 ESP:380
210 64 ESP:396
211 64 ESP:387
212 64 ESP:396
213 64 ESP:396
214 64 ESP:406
215 64 ESP:424: NMR1:1,81 (6H, s), 3,48 (3H, s), 6,68-6,74 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 7,45-7,53 (1H, m), 7,63-7,69 (1H, m), 7,85 (1H, dd)
216 64 ESP:442
217 64 ESP:414
218 64 ESP:426
219 64 ESP:444: NMR1:1,78 (6H, s), 3,67 (3H, s), 7,23-7,33 (2H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 7,57-7,63 (1H, m), 7,89 (1H, m)
220 64 ESP:380
221 64 ESP:450
222 64 ESP:434
[Tabela 128]
223 64 ESP:402
65 65 ESP:400: NMR1:1,79 (6H, s), 3,69 (3H, s), 7,23-7,33 (2H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 7,60-7,66 (1H, m), 7,73-7,79 (1H, m)
224 11 ESP:382
225 11 ESP:398: NMR1:1,81 (6H, s), 3,70 (3H, s), 7,42-7,50 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 7,64-7,70 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m)
226 65 FP:416: NMR1:1,80 (6H, s), 3,69 (3H, s), 7,40-7,51 (3H, s), 7,61-7,67 (1H, m), 7,77 (1H, dd)
227 65 FP:384
228 65 FP:366: NMR1:1,80 (6H, s), 3,76-3,80 (3H, m), 7,23-7,33 (2H, m), 7,41- 7,52 (2H, m), 7,59-7,65 (1H, m), 7,67-7,74 (1H, m)
229 11 ESP:382: NMR1:1,81 (6H, s), 3,74-3,79 (3H, m), 7,41-7,52 (4H, m), 7,58- 7,65 (1H, m), 7,66-7,74 (1H, m)
230 65 ESP:400
19 19 ESP:387
216
20 20 ESP:420
21 21 ESP:470
231 21 ESP:490
232 12 ESP:406
22 22 ESP:392
233 2 ESP:405
23 23 ESP:420
24 24 ESP:430
25 25 ESP:434
26 26 ESP:502
27 27 ESP:474
28 28 ESP:430
29 29 ESP:420
234 64 ESP:440
235 1 ESP:455
236 2 ESP:473
237 22 ESP:460
238 20 ESP:488
239 24 ESP:498
240 1 ESP:421
241 3 ESP:439
242 1 ESP:465
243 2 ESP:483
244 12 ESP:484
245 13 ESP:497
246 1 ESP:405
247 2 ESP:423
248 1 ESP:421
[Tabela 129]
249 2 ESP:439
250 1 ESP:423
251 2 ESP:444
252 64 ESP:405
253 2 ESP:423
254 1 ESP:419
217
255 3 ESP:437
256 1 ESP:465
257 3 ESP:483
30 30 ESP:484
258 64 ESP:448
31 31 ESP:460
259 64 ESP:455
32 32 ESP:446
260 64 ESP:414
261 31 ESP:426
262 32 ESP:412
263 64 ESP:380
264 1 ESP:439
265 31 ESP:451
266 2 ESP:469
267 1 ESP:439
268 2 ESP:457
269 31 ESP:451
270 2 ESP:469
271 1 ESP:423
272 2 ESP:441
273 1 ESP:483
274 3 ESP:501
33 33 ESP:529
34 34 ESP:561
275 1 ESP:441
276 2 ESP:459
277 31 ESP:465
278 3 ESP:483
279 31 ESP:471
280 1 ESP:451
281 3 ESP:469
282 1 ESP:495
283 3 ESP:513
284 31 ESP:543
285 1 FP:451
218 [Tabela 130]
35 35 ESP:510
286 13 ESP:509
287 35 ESP:494
288 13 ESP:493
289 1 ESP:451
290 3 ESP:469
291 31 ESP:476
292 31 ESP:446
293 32 ESP:432
36 36 ESP:518
294 27 ESP:490
295 13 ESP:489
37 37 ESP:482
296 31 ESP:504
297 31 ESP:412
298 32 ESP:398
38 38 ESP:455
299 1 ESP:387
300 1 ESP:455
301 1 ESP:421
302 12 ESP:440
303 20 ESP:454
304 24 ESP:464
305 21 ESP:504
306 21 ESP:536
307 9 ESP:507
39 39 ESP:482
69 69 ESP:464
40 40 ESP:454
70 70 ESP:536
308 9 ESP:507
309 26 ESP:464
310 26 ESP:504
311 26 ESP:536
312 9 ESP:507
219
313 27 ESP:508
314 2 ESP:439
58 58 ESP:479
315 58 ESP:509
316 58 ESP:483
317 58 ESP:453
318 58 FP:467
[Tabela 131]
319 58 ESP:522
320 58 ESP:525
321 27 ESP:497
322 58 ESP:539
323 27 ESP:511
324 58 FP:496
59 59 ESP:536
325 58 ESP:557
326 58 ESP:553
41 41 ESP:513
327 58 ESP:513
328 33 ESP:545
329 58 ESP:510
330 58 ESP:495
60 60 ESP:510
331 58 ESP:543
42 42 ESP:559
332 58 ESP:553
333 27 ESP:539
334 58 ESP:519
43 43 ESP:517
335 16 ESP:425
44 44 ESP:426
45 45 ESP:438
46 46 ESN:452
47 47 ESP:501
48 48 ESP:467
220
336 11 ESP:476
49 49 ESP:473
337 49 ESP:473
338 49 ESP:473
50 50 ESP:474
339 58 ESP:541
51 51 ESP-.521
340 27 ESP:507
341 9 ESP:506
342 43 ESP:584
343 43 ESP:585
52 52 ESP:541
53 53 FP-.488
344 4 ESP:531
54 54 ESP:551
[Tabela 132]
345 27 ESP:523
346 23 ESP:454
347 1 ESP:445
348 27 ESP:431
55 55 ESP:548
56 56 ESP:516
349 4 ESP:464
57 57 ESP:397
350 57 ESP:431
351 57 ESP:363
352 57 ESP:409
353 64 ESP:403
354 64 ESP:403
355 7 ESP:417: NMR1:0,74-0,80 (2H, m), 0,90-0,97 (2H, m), 1,89 (6H, s), 3,493,57 (1H, m), 6,65-6,73 (1H, m), 6,92-7,00 (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,66 (1H, brs), 7,75 (1H, t), 7,84-7,92 (2H, m), 8,20 (1H, brs).
356 62 ESP:399
357 7 ESP:405: NMR1:1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80 (6H, s), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,81 (1H, dt, J = 5,7, 9,2 Hz), 6,99 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,68 (1H, br
221
s), 7,76 (1 Η, m), 7,89-7,92 (2Η, m), 8,21 (1H, br s)
358 11 ESP:387
359 7 ESP:421, 423: NMR1:1,02 (3H, t), 1,80 (6H, s), 4,20 (2H, q,), 6,77 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,68 (1H, brs), 7,76 (1H, d), 8,00 (1H, m), 8,14 (1H,m), 8,23(1 H, brs)
360 11 ESP:403, 405
361 7 ESP:455: NMR1:0,97 (3H, t), 1,80 (6H, s), 4,20 (2H, q), 6,76-6,83 (1H, m), 6,94-7,00 (1H, m), 7,30-7,38 (1H, m), 7,76 (1H, brs), 7,92 (1H, d), 8,308,34 (1H, m), 8,39 (1H, brs), 8,42 (1H, brs)
362 62 ESP:437
363 7 ESP:473: NMR1:1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,79 (6H, s), 4,24 (2H, q, J = 1,2. Hz), 7,30 (2H, m), 7,77 (1H, br s), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,33 (1H, m), 8,39 (1H, br s), 8,43 (1H, m)
67 67 ESP:455
364 Ί ESP:439, 441: NMR1:1,07 (3H, t), 1,79 (6H, s), 4,23 (2H, q), 7,24-7,34 (2H, m), 7,62-7,74 (2H, m), 8,01 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 8,24 (1H, brs).
365 66 ESP:421,423
366 7 ESP:423: NMR1:1,08 (3H, t), 1,80 (6H, s), 4,31 (2H, q), 7,23-7,34 (2H, m), 7,64-7,75 (2H, m), 7,88-7,95 (2H, m), 8,22 (1H, brs)
367 67 ESP:405
368 Ί ESP:453, 455
66 66 ESP:435
369 7 ESP:451, 453: NMR1:0,83 (2H, m), 0,90 (2H, m), 1,92 (6H, s), 3,57 (1H, q), 7,22 (2H, m), 7,67 (2H, m), 8,00 (1H, m), 8,13 (1H, m), 8,23 (1H, brs)
[Tabela 133]
370 66 ESP:433, 435
61 61 ESP:463, 465
371 67 ESP:424
372 67 ESP:402
373 67 ESP:416
374 66 ESP:416, 418,.420
375 66 ESP:384
376 66 ESP:384
377 66 ESP:396
378 67 ESP:434
222
379 67 ESP:410
68 68 ESP:455
380 6 ESP:433
381 66 ESP:368
382 66 ESP:388, 390
383 66 ESP:404
384 67 ESP:390
385 67 ESP:424
386 67 ESP:444
387 67 ESP:374
388 66 ESP:402
389 66 ESP:418, 420
390 66 ESP:402
391 67 ESP:450, 452
392 57 ESP:405
393 66 ESP:412, 414
394 67 ESP:450, 452
395 67 ESP:396, 398
396 67 ESP:416, 418
397 67 ESP:390
398 67 ESP:412, 414
399 67 ESP:406
400 67 ESP:401
401 67 ESP:391
402 66 ESP:354
403 66 ESP:368
404 66 ESP:388, 390
405 66 ESP:438, 440
72 72 ESP:410
73 73 ESP:403
406 7 ESP:421
407 67 ESP:400, 402
[Tabela 134]
408 67 ESP:432
409 67 ESP:440
223
410 67 ESP:426
411 67 ESP:438
412 67 ESP:452
413 67 ESP:424
414 66 ESP:402
71 71 ESP:383, 385
415 7 ESP:409
416 66 ESP1416, 418
417 66 ESP:434, 436
418 66 ESP:412, 414
419 66 ESP:354
420 66 ESP:430
421 57 ESP:403
74 74 ESP:373
75 75 ESP:450, 452
422 7 ESP:391
423 71 ESP:384, 386
424 71 ESP:385
425 67 ESP:400
426 66 ESP:417, 419
427 67 ESP:382, 384
428 67 ESP:364, 366
429 67 ESP:398, 400
430 67 ESP:398, 400
431 67 ESP:382, 384
432 67 ESP:366
433 71 ESP:397, 399
434 67 ESP:348
435 67 ESP:382,384
436 67 ESP:382 384
437 67 ESP:366
438 71 ESP:420
439 71 ESP:417
440 71 ESP:399, 401
441 66 ESP1422, 424
442 66 ESP:383
224
443 67 ESP:373
444 66 ESP:397, 399
445 71 ESP:353
446 67 ESP:417
[Tabela 135]
447 67 ESP:415,417
448 67 ESP:415,417
449 67 ESP:433,435
450 7 ESP:391
451 67 ESP:440
452 66 ESP:437
453 66 APP:389, 391
454 7 ESP:435
455 7 ESP:433,435
456 66 APP:405, 407
457 67 ESP:421,423
458 7 ESP:439,441
459 67 ESP:403,405
460 7 ESP:421,423
461 7 ESP:421,423
462 66 APP:405, 407
463 67 ESP:369
464 7 ESP:387
465 67 ESP:419, 422
466 7 ESP:451,453
467 7 ESP:433,435
468 67 ESP:389,391
469 7 ESP:407,409
470 67 ESP:389,391
471 7 ESP:407,409
472 67 ESP:355
473 7 ESP:373
474 67 ESP:373
475 7 ESP:391
476 67 ESP:373
225
477 7 ESP:391
478 57 ESP:417
479 7 ESP:437, 439, 440
480 71 NMR1:1,79 (6H, s), 3,70 (3H, s), 7,27 (2H, m), 7,80 (1H, d), 9,11 (1H, d), 9,23 (1H, s): ESP: 417
481 67 ESP:415
482 15 ESP:437, 439, 441
483 67 ESP:449
484 67 ESP:431
485 67 ESP:431
486 73 ESP:413, 415
487 7 ESP:407, 409
[Tabela 136]
488 7 ESP:423, 425
489 7 ESP:423, 425
490 7 ESP:433
491 7 ESP:467
492 7 ESP:449
493 7 ESP:449
494 66 ESP:380
495 66 ESP:408
496 66 ESP:408
497 67 ESP:368
498 67 ESP:448
499 67 ESP:387
500 7 ESP:405: NMR1:1,11 (3H, t), 1,80 (6H, s), 4,52 (2H, q), 7,31 (2H, t), 7,54 (1H, br s), 7,82 (2H, d), 8,09 (2H, d), 8,17 (1H, br s)
501 15 ESP:417
502 67 ESP:371,373
503 7 ESP:389,391
504 67 ESP:397,399
505 7 ESP:415,417
506 67 ESP:385, 387
507 7 ESP:403, 405
508 67 ESP:403,405
226
509 7 ESP:421,423: NMR1:1,09 (3H, t), 1,81 (6H, s), 4,50 (2H, q), 7,47 (2H, m), 7,53 (1H, br s), 7,80 (2H, d), 8,08 (2H, d), 8,15 (1H, br s)
510 67 ESP:369
511 7 ESP:387
512 67 ESP:385
513 7 ESP:403,405
514 67 ESP:385,387
515 7 ESP:403,405
516 67 ESP:351
517 7 ESP:369
518 57 ESP:417: NMR1:1,08 (3H, t), 1,80 (6H, s), 4,42-4,54 (4H, m), 7,30 (2H, t), 7,74-7,79 (1H, m), 7,82-7,90 (2H, m), 8,74 (1H, s)
519 66 ESP:396, 398
520 66 ESP:430, 432
521 66 ESP:375, 377
522 66 ESP:375, 377
523 67 ESP:505
524 67 ESP:417
525 7 ESP:435
526 67 ESP:419
[Tabela 137]
527 7 ESP:437: NMR1:1,25 (6H, d), 1,79 (6H, s), 5,32 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,67-7,71 (2H, m), 7,87-7,90 (2H, m), 8,23 (1H, m)
76 76 ESP:385
528 67 ESP:381
529 7 ESP:399
530 67 ESP:401
531 7 ESP:419: NMR1:1,27 (6H, d), 1,79 (6H, s), 5,33 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,53 (1H, br s), 7,63 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,14 (1H, br s)
532 67 NMR1:1,77 (6H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,25 (2H, t), 8,27 (1H, s): ESP:386, 388
533 67 ESP:402, 404, 406
534 67 ESP:417,419
535 7 ESP:435,437: NMR1:1,27 (6H, d), 1,80 (6H, s), 5,32 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,53 (1H, brs), 7,64 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,15 (1H, brs)
227
536 67 ESP:401
537 7 ESP:419
538 67 ESP:435,437
539 7 ESP:453,455: NMR1:1,25 (6H, s), 1,80 (6H, s), 5,31 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,67-7,71 (2H, m), 7,87-7,90 (2H, m), 8,23 (1H, br s)
540 67 ESP:417,419
541 7 ESP:435,437
542 67 ESP:417,419
543 7 ESP:435,437
544 71 ESP:433, 435: NMR2:1,89 (6H, s), 3,72 (3H, s), 6,91-6,99 (2H, m), 7,46 (1H, d), 9,00 (1H, d), 9,13(1 H, s)
545 67 NMR1:0,90-1,12 (4H, m), 1,90 (6H, s), 3,53 (1H, m), 3,92 (3H, s), 7,20 (2H, m), 8,23 (1H, s): ESP:412, 414
546 67 ESP:428, 430
547 67 ESP:420
548 67 ESP:409, 411
549 7 ESP:433, 435
78 78 ESP:429: NMR1:0,77-0,90 (2H, m), 0,98-1,12 (2H, m), 1,95 (6H, s), 3,753,85 (1H, m), 4,49 (2H, s), 7,21 (2H, t), 7,82 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,70 (1H,s)
550 78 ESP:431: NMR1:1,27 (6H, d), 1,80 (6H, s), 4,48 (2H, s), 5,31 (1H, septet), 7,30 (2H, t), 7,59 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,73 (1H, s)
551 67 APP/ESP:553
552 76 ESP:433: NMR1:1,08 (3H, t), 1,81 (6H, s), 4,41-4,55 (4H, m), 7,46 (2H, d), 7,76 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,88 (1H, s), 8,72 (1H, s)
553 67 FP:526
554 76 ESP:406
555 66 ESP:373
556 66 ESP:373
[Tabela 138]
557 66 ESP:387
558 66 ESP:387
559 67 ESP:541
560 67 ESP:557
228
561 76 ESP:421: NMR1:1,81 (6H, s), 3,79 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,26 (2H, t), 7,70 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,89 (1H, s)
562 76 ESP:437: NMR1:1,82 (6H, s), 3,78 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,43 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,89 (1H, s)
563 65 ESP:423
564 65 ESP:565, 567
565 76 NMR1:0,74-0,92 (2H, m), 0,98-1,12 (2H, m), 1,95 (6H, s), 3,74-3,85 (1H, m), 4,49 (2H, s), 7,38 (2H, d), 7,82 (1H, d), 7,88 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,70 (1H, s): ESP: 445, 447
566 65 ESP:557, 559
567 65 ESP:434, 436
568 76 ESP:437, 439
569 65 ESP:567, 569
570 65 ESP:571
571 65 ESP:571,573
572 65 ESP:585, 587
573 76 NMR1:1,26 (6H, d), 1,80 (6H, s), 4,48 (2H, s), 5,30 (1H, septet), 7,47 (2H, m), 7,59 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,74 (1H, brs): ESP:447, 449
79 79 ESP:461,463
574 76 ESP:451 NMR1:1,08 (3H, t), 1,81 (6H, s), 4,31 (2H, q), 4,47 (2H, s), 7,45 (2H, d), 7,71 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,90 (1H, s)
575 76 ESP:451,453
576 76 ESP:465, 467
577 65 ESP:448, 450
578 65 ESP:583
579 65 ESP:585
580 76 ESP:463: NMR1:0,75-0,85 (2H, m), 0,91-1,01 (2H, m), 1,94 (6H, s), 3,553,64 (1H, m), 4,47 (2H, s), 7,38 (2H, d), 7,67 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,89 (1H,s)
581 65 ESP:394
582 65 ESP:394
583 7 ESP:412
584 7 ESP:412
585 76 ESP:465: NMR1:1,26 (6H, d), 1,80 (6H, s), 4,47 (2H, s), 5,31 (1H, septet), 7,47 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,90 (1H, s)
586 65 ESP:524
229 [Tabela 139]
587 65 ESP:454, 456: NMR1:1,76 (6H, s), 3,74 (3H, s), 7,42 (2H, d), 7,92 (2H, s)
588 7 ESP: 441, 443: NMR1:1,40 (6H, d), 1,79 (6H, s), 5,36 (1H, q), 7,46 (2H, d), 7,50 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,82 (1H, d), 8,16 (1H, s)
589 76 ESP:404: NMR1:1,82 (6H, s), 3,93 (3H, s), 7,43 (2H, d), 7,65 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,23 (1H, s), 13,33 (1H, brs)
590 65 ESP:579
591 76 ESP:459
80 80 ESP:441
592 65 ESP:538
593 65 ESP:555
594 65 ESP:567
595 76 ESP:435: NMR1:1,08 (3H, t), 1,80 (6H, s), 4,31 (2H, q), 4,47 (2H, s), 7,28 (2H, t), 7,71 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,90 (1H, s)
596 76 ESP:447: NMR1:0,77-0,85 (2H, m), 0,92-1,00 (2H, m), 1,93 (6H, s), 3,553,64 (1H, m), 4,47 (2H, s), 7,21 (2H, t), 7,67 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,88 (1H,s)
597 76 ESP:418 NMR1:1,07 (3H, t), 1,81 (6H, s), 4,45 (2H, q), 7,46 (2H, d), 7,58 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,22 (1H, s), 13,33 (1H, brs)
598 65 ESP:569
81 81 NMR1:1,34 (3H, t), 1,69 (6H, s), 1,70-1,85 (4H, m), 2,23-2,34 (1H, m), 2,78-2,91 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 4,19 (2H, q), 6,77 (1H, brs), 7,24 (2H,t), 7,28 (1H, brs): ESP:412
599 65 ESP:581
600 65 ESP:579
601 76 ESP:449
77 77 ESP:417
602 76 ESP:461
603 76 ESP:459
604 12 ESP:426
82 82 ESP:393, 395
83 83 ESP:418
605 65 APP/ESP:387
606 65 APP/ESP:373
607 7 ESP:405: NMR1:1,78 (6H, s), 2,28 (3H, s), 3,79 (3H, d), 6,97 (2H, d), 7,67 (1H, s), 7,71 (1H, dd), 7,90 (1H, dd), 7,92 (1H, s), 8,20 (1H, s)
230
608 7 ESP:391: NMR1:1,81 (6H, s), 3,80 (3H, d), 7,15 (2H, dd), 7,23 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,72 (1H, t), 7,90 (1H, dd), 7,92 (1H, s), 8,21 (1H, s)
609 65 APP/ESP:383
610 65 APP/ESP:369
611 7 ESP:401
612 7 ESP:387
85 85 ESP:394, 396
[Tabela 140]
613 65 ESP:397
614 65 ESP:383
615 7 ESP:415
616 7 ESP:401
87 87 ESP:407: NMR1:1,38 (3H, t), 1,72 (6H, s), 2,96 (2H, t), 3,70 (2H, t), 4,46 (2H, q), 4,51 (2H, s), 7,33 (2H, t), 7,64 (1H, s)
617 13 ESP:469
618 65 ESP:386, 388
619 65 ESP:400, 402
620 65 ESP:414, 416
621 65 ESP:426, 428
622 65 ESP:440, 442
84 84 ESP:422: NMR1:1,34 (3H, t), 1,74 (6H, d), 1,87-2,01 (1H, m), 2,04-2,13 (1H, m), 2,70-2,90 (4H, m), 3,05-3,16 (1H, m), 4,30-4,42 (2H, m), 7,43 (2H, d), 8,60 (1H, brs), 12,36 (1H, brs)
623 84 ESP:406: NMR1:1,40 (3H, t), 1,78 (6H, d), 2,07-2,25 (2H, m), 2,88-2,94 (2H, m), 2,95-3,07 (2H, m), 3,42-3,51 (1H, m), 4,55 (2H, q), 7,32 (2H, t), 7,79 (1H,s)
624 83 ESP:402
625 44 ESP:412
88 88 ESP:406: NMR1:1,39 (3H, t), 1,76 (6H, d), 2,02-2,15 (1H, m), 2,15-2,24 (1H, m), 2,57-2,92 (2H, m), 3,02-3,18 (2H, m), 3,46-3,56 (1H, m), 4,404,58 (2H, m), 7,30 (2H, t), 8,96 (1H, s)
626 84 ESP:418
627 5 ESP:394
628 67 ESP:426
86 86 ESP:561
231
629 67 ESP:428
630 67 ESP:398
631 67 ESP:454
89 89 ESP:402
632 89 ESP:418, 420
633 89 ESP:416
634 89 ESP:432, 434
635 88 ESP:422, 424
636 84 ESP:392
637 84 ESP:388
638 71 ESP:403: NMR1:1,08 (3H, t), 1,81 (6H, s), 4,51 (2H, q), 7,31 (2H, t), 7,72 (1H, d), 8,11 (1H, d), 8,27(1 H, s)
639 71 ESP:419, 421
640 71 ESP:436, 438
641 71 ESP:452, 454
642 66 ESP:408, 410
[Tabela 141]
643 66 ESP:422, 424
644 71 ESP:416
645 71 ESP:432, 434
646 71 ESP:420
647 71 ESP:436, 438
648 65 ESP:420
649 65 ESP:436, 438
650 65 ESP:432, 434
651 65 ESP:432, 434
652 65 ESP:436, 438
653 65 ESP:420
654 65 ESP:420
655 65 ESP:436, 438
656 65 ESP:420
657 65 ESP:436, 438
658 71 ESP:417
659 71 ESP:385
660 71 ESP:399
232
Aplicabilidade Industrial
O composto da presente invenção exibe ação inibidora de Ιΐβ-HSDI superior e é desse modo útil como um agente para prevenir ou tratar doenças, tal como hiperglicemia, resistência à insulina, obesidade, hiperlipidemia, hipertensão, osteoporose, glaucoma, de5 mência, esquizofrenia ou depressão, em particular, diabetes, resistência à insulina, demência, esquizofrenia ou depressão nas quais Ιΐβ-HSDI está envolvida.

Claims (17)

1. Derivado de triazol representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
N-N
R'<:>>· Y4 R2 R3 R4 © (I)
CARACTERIZADO pelo fato de que os símbolos têm os seguintes significados: R1 é representado pela fórmula (II):
X1 e X2: são iguais ou diferentes um do outro, C(H), C(halogênio) ou N; e
R11: halogênio;
R2: metila;
R3: -H ou metila;
R4: alquila C1-3 ou ciclopropila; e
Anel A: fenila que é substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre -CONH2, -Oalquileno inferior-OH e -O-alquileno inferior-C(O)NH2 e pode ser também substituído com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio e halogênio-alquila inferior; fenila que é substituída com halogênio-alquila inferior e também pode ser substituída com halogênio; fenila substituída com dois ou mais halogênios; ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2, CONH2 e oxo;
em que o termo “alquila inferior” refere-se a uma alquila linear ou ramificada tendo um número de carbono de 1 a 6 e o termo “alquileno inferior” refere-se a um C1-6 alquileno linear ou ramificado.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o Anel A é fenila na qual a posição 4 é substituída com um grupo selecionado a partir de CONH2, -O-alquileno inferior-OH e -O-alquileno inferior-C(O)NH2, e a posição 2 pode ser substituída com um grupo selecionado dentre halogênio e halogênio-alquila inferior; fenila em que as posições 2 e 4 são substituídas com halogênio; ou piridila, tienila, tiazolila, isoindolinila, indazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, pirazolila, piperidinila, 4,5,6,7tetraidroindazolila, 4,5,6,7-tetraidropirazolo[4,3-c]piridinila ou 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazolila cada uma das quais pode ser substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, - NH2, -CONH2 e oxo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é metila.
Petição 870190060913, de 28/06/2019, pág. 9/12
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 e X2 são iguais ou diferentes um do outro, e cada qual é C(H) ou C(halogênio).
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o Anel A é fenila na qual a posição 4 é substituída com -CONH2, e a posição 2 pode ser substituída com um grupo selecionado dentre halogênio e halogênio-alquila inferior.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o Anel A é fenila em que as posições 2 e 4 são substituídas com halogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o Anel A é piridila, tiazolila, isoindolinila, indazolila ou pirazolila cada uma das quais pode ser substituída com grupo(s) selecionado(s) dentre halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -NH2 e oxo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o Anel A é fenila na qual a posição 2 é substituída com trifluorometila, e a posição 4 pode ser substituída com halogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula (I-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que os símbolos têm os seguintes significados:
R13a e R14a: iguais ou diferentes um do outro, -H ou halogênio;
R15a: halogênio; e
R53a: halogênio ou halogênio-alquila inferior.
10. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula (I-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que os símbolos têm os seguintes significados: R16a e Ri7a: iguais ou diferentes um do outro, -H ou halogênio;
Petição 870190060913, de 28/06/2019, pág. 10/12
R18a: halogênio;
R54a: halogênio ou halogênio-alquila inferior; e
R55a: -H ou halogênio, em que o termo “alquila inferior” refere-se a uma alquila linear ou ramificada tendo um número de carbono de 1 a 6.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:
3- [1 -(4-clorofenóxi)-1 -metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol,
5-bromo-2-(1-metil-1 -{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3il}etóxi)piridina,
4- {4-metil-5-[1 -metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3- (trifluorometil)piridina,
4- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3- (trifluorometil)piridina,
5- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-4- (trifluorometil)-1,3-tiazol-2-amina,
3-(2-bromo-4-fluorofenil)-5-[1 -(4-clorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol,
3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4triazol,
3- (3-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-ciclopropil-5-[1 -metil-1-(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-
4H-1,2,4-triazol,
4- {5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida,
4-{4-isopropil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}benzamida,
4-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3il}benzamida,
4-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3fluorobenzamida,
4-{5-[1 -(2,6-difluoro-4-metilfenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3fluorobenzamida,
4-{5-[1-(2,4-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3-fluorobenzamida, 4-{4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3fluorobenzamida,
4- {4-ciclopropil-5-[1-(2,4-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3- fluorobenzamida,
5- {4-etil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenóxi)etil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}isoindolin-1 -ona,
5-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6- fluoroisoindolin-1-ona,
Petição 870190060913, de 28/06/2019, pág. 11/
12
5-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-6fluoroisoindolin-1-ona, e
5-{5-[1 -(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-1 H-indazol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que é:
3- [1 -(4-clorofenóxi)-1 -metiletil]-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1,2,4-triazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de
10 que é:
4- {5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}-3fluorobenzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
15 4-{5-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenóxi)-1-metiletil]-4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3il}benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
20
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para tratar ou prevenir demência.
17. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de 25 que é para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir demência.
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