BRPI0916150B1

BRPI0916150B1 - Arranjo de microagulhas ocas

Info

Publication number: BRPI0916150B1
Application number: BRPI0916150-3A
Authority: BR
Inventors: Craig S. Moeckly; Franklyn L. Frederickson; Kristen J. Hansen; Percy T. Fenn; Scott A. Burton; Ryan Patrick Simmers
Original assignee: 3M Innovative Properties Company
Priority date: 2008-11-18
Filing date: 2009-11-17
Publication date: 2019-09-24
Also published as: EP2355887A2; EP3300765A1; MX2011005165A; WO2010059605A2; CN102215902A; JP2012509106A; WO2010059605A9; EP2355887A4; CN105999538A; KR20190064676A; RU2494769C2; ES2643606T3; AU2009316789B2; AU2009316789A1; KR20110086854A; US20110213335A1; CA2742853C; RU2011120269A; JP6334592B2; BRPI0916150A2

Abstract

arranjo de microagulhas ocas a presente invenção refere-se a uma infusão intradérmica rápida de alto volume com dor mínima com o uso de um arranjo de 10 a 30 microagulhas ocas que tem um comprimento maior que 100 µm e menor que 1 mm na pele de um paciente, com um espaçamento de microagulha não inferior a 1,5 mm em média entre microagulhas adjacentes, e bombeamento maior que 200 µl de fluido através das microagulhas ocas a uma taxa maior que 20 µl/min.

Description

“ARRANJO DE MICROAGULHAS OCAS”

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a dispositivos para aplicação de medicamentos com microagulha oca.

Antecedentes da Invenção [002] Os emplastros transdérmicos têm sido usados há muito tempo para a administração de medicamentos lipofílicos de molécula pequena que podem ser prontamente absorvidos através da pele. Esta rota de aplicação não invasiva é vantajosa para a administração de muitos medicamentos incompatíveis com a aplicação oral, tendo em vista que permite a absorção direta do medicamento na circulação sistêmica, através da passagem tanto no sistema digestivo quanto no sistema porta-hepático que pode reduzir dramaticamente a biodisponibilidade de muitos medicamentos. A aplicação transdérmica também supera muitos dos desafios associados à injeção subcutânea através da redução considerável do desconforto do paciente, ansiedade pela agulha, risco de lesão acidental para o administrador e problemas relacionados ao descarte de objetos pontiagudos.

[003] Apesar destas muitas vantagens, a aplicação transdérmica de medicamentos é restrita às classes de molécula compatíveis com a absorção através da pele. A aplicação de sais de molécula pequena e de proteínas terapêuticas não é tipicamente viável com a aplicação transdérmica tradicional, tendo em vista que a pele fornece uma barreira protetora eficaz para estas moléculas mesmo na presença de excipientes intensificadores de absorção.

[004] Os dispositivos para aplicação de medicamentos com microagulha (incluindo micro lâminas) têm sido propostos com base em uma ampla variedade de projetos e materiais. Alguns são sólidos, por exemplo, com medicamento revestido no mesmo, e outros são ocos, por exemplo, com medicamento aplicado a partir de um reservatório. Alguns são feitos de metal,

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2/22 ao passo que outros por erosão de material de silício, e outros ainda são feitos de plásticos como policarbonato.

[005] O número, tamanho, formato e disposições das microagulhas também varia consideravelmente. Alguns têm uma única agulha, enquanto outros, especificamente, microagulhas sólidas, têm centenas de agulhas por arranjo. A maioria se situa na faixa de tamanho de 100 mícrons a 2 mm.

[006] As microagulhas têm alimentado esperanças para a aplicação de medicamentos intradérmica e transdermicamente, particularmente, onde uma quantidade relativamente pequena de medicamento é necessária como no caso de vacinas ou medicamentos potentes.

[007] Um dos benefícios desejados das microagulhas é, obviamente, substituir, onde for adequado, agulhas hipodérmicas convencionais, que podem causar ansiedade e/ou dor para muitos pacientes. Também existem benefícios para a aplicação de alguns medicamentos, por exemplo, vacinas, na pele em vez da injeção intramuscular. Entretanto, os sistemas de aplicação com microagulha frequentemente têm sido vistos como fornecedores de taxas bastantes baixas de aplicação, limitando assim a utilidade de tais sistemas através da exigência de que pequenas quantidades de formulação de medicamento sejam usadas ou tempos de aplicação longos. Por exemplo, a infusão intradérmica típica que usa microagulhas tem sido documentada com taxas de infusão lentas menores que 30 mcL/hora, e volumes de infusão baixos menores que 200 mcL. Alguns relatórios também indicaram dor significativa se forem feitas tentativas com taxas de infusão superiores.

Descrição Resumida da Invenção [008] Descobriu-se, agora, que o número de microagulhas usado e sua densidade por unidade de área pode produzir taxas muito maiores de aplicação com virtualmente nenhuma dor induzida. Isto oferece pela primeira vez

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3/22 a possibilidade do uso de arranjos de microagulha para substituir injeções hipodérmicas para aplicação rápida e sem dor de formulações de medicamento injetáveis.

[009] O método envolve infusão intradérmica rápida de alto volume com dor mínima com o uso de um arranjo de 10 a 30 microagulhas ocas que tem um comprimento entre 100 pm e 1 mm na pele de um paciente, com um espaçamento de microagulha não inferior a 1,5 mm em média entre microagulhas adjacentes, e bombeamento maior que 200 pL de fluido através das microagulhas ocas a uma taxa maior que 20 pL/min.

[010] Em configurações preferenciais, os arranjos de microagulha da presente invenção podem aplicar até 1 mL ou mais de formulação líquida na taxa surpreendentemente alta de 500 pL/min. Dessa forma, por exemplo, adversamente a outros de arranjos de microagulha relatados que somente aplicam 100 pL em uma taxa lenta de 10 pL por hora (não por minuto), os presentes arranjos de microagulha podem aplicar uma injeção completa de 1 mL intradermicamente em cerca de um minuto ou menos.

[011] Um arranjo de microagulha de acordo com a invenção terá geralmente de 13 a 20 microagulhas, com uma densidade de espaçamento de 30 a 50 microagulhas por cm². Em uma modalidade, 18 microagulhas são usadas. De preferência, as microagulhas são espaçadas pelo menos 2 mm entre microagulhas adjacentes.

[012] As microagulhas têm geralmente um comprimento entre 500 um e 750 pm, e um calibre de canal médio de 20 a 50 pm2 de área em seção transversal.

[013] O método da invenção pode fornecer infusão através da qual pelo menos 750 pL de fluido são bombeados através das microagulhas. O fluido pode ser bombeado através das microagulhas ocas a uma taxa de pelo menos 400 pL/min. A contrapressão durante o bombeamento é usualmente não

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4/22 maior que 172,4 kPa (25 psi) e geralmente mantida em 137,9 kPa (20 psi).

[014] As microagulhas têm um orifício de saída localizado em uma parede lateral de cada microagulha.

[015] As microagulhas tipicamente penetram de 100 pm a 400 pm na derme (portanto, a profundidade de penetração não é a altura completa das próprias microagulhas).

[016] Sem se ater a qualquer teoria particular, muitos arranjos de microagulha da técnica anterior aparentam usar um grande número de microagulhas com espaçamento próximo, o que pode limitar o volume e a taxa de fluido que podem ser acomodados no interior do tecido dérmico. A tentativa de injetar o fluido rapidamente com tais dispositivos pode, então, criar contrapressão indevida, vazamento de fluido de volta para fora da pele durante a injeção, desalojamento do arranjo de agulha, formação de redoma no tecido e/ou dor significativa.

[017] Conforme usado no presente documento, certos termos serão compreendidos a partir do significado apresentado abaixo:

[018] Microagulha refere-se a uma estrutura microscópica específica associada ao arranjo que é projetada para perfurar o estrato córneo a fim de facilitar a aplicação transdérmica de agentes terapêuticos ou a amostragem de fluidos através da pele. A título de exemplo, as microagulhas podem incluir agulha ou estruturas semelhantes à agulha, incluindo microlâminas, bem como outras estruturas capazes de perfurar o estrato córneo.

[019] As características e vantagens da presente invenção serão compreendidas mediante a consideração da descrição detalhada da modalidade preferencial bem como das reivindicações em anexo. Essas e outras características e vantagens da presente invenção podem ser descritas abaixo em conexão com várias modalidades ilustrativas da invenção. O sumário anterior da presente invenção não se destina a descrever cada uma das modalidades

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5/22 apresentadas ou todas as implementações da presente invenção. As figuras e a descrição detalhada que seguem mais particularmente exemplificam as modalidades ilustrativas.

Breve Descrição dos Desenhos [020] As modalidades preferenciais da invenção serão descritas no presente momento em maiores detalhes abaixo em referência aos desenhos em anexo, em que:

[021] As figuras 1A e B são uma vista em perspectiva de uma modalidade de arranjo de microagulha, que mostra também uma vista mais próxima de uma microagulha oca individual.

[022] As figuras 2A e B mostram imagens de pele de porquinho de Índia sem pele após a remoção do emplastro de microagulha oca com produção de manchas.

[023] As figuras 3A e B mostram imagens de um local de infusão de microagulha mostrando azul de metileno [024] A figuras 4 mostra um gráfico comparativo de níveis sanguíneos de naloxona versus tempo pela rota de aplicação.

[025] A figura 5 representa em plotagem dor de infusão versus certas categorias de infusão.

[026] A figura 6 representa em plotagem a pressão de infusão máxima versus certas categorias de infusão.

[027] A figura 7 representa em plotagem a taxa de infusão máxima versus certas categorias de infusão.

[028] A figura 8 representa em plotagem o volume de infusão versus certas categorias de infusão.

[029] A figura 9 representa em plotagem dor de infusão versus pressão de infusão máxima.

[030] A figura 10 representa em plotagem dor de infusão versus

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6/22 taxa de infusão máxima.

[031] A figura 11 representa em plotagem dor de infusão versus volume de infusão.

[032] Enquanto as figuras identificadas acima demonstram várias modalidades da invenção, outras modalidades também são contempladas, conforme observado na discussão. Em todos os casos, esta descrição apresenta a invenção a título de representação e destituída de caráter limitativo. Deve-se compreender que diversas outras modificações e modalidades, que se incluam no caráter e âmbito dos princípios da invenção, podem ser desenvolvidas pelos versados na técnica. As figuras podem não estar desenhadas em escala. Números de referência similares foram usados em todas as figuras para denotar partes similares.

Descrição Detalhada da Invenção [033] A invenção será descrita agora em referência a seguinte modalidade não-limitadora.

Arranjo de Microagulha [034] Um dispositivo de microagulha 10 tem um arranjo de microagulha 11 que compreende um substrato 12 a partir do qual se estende uma pluralidade de dezoito microagulhas 14. Cada microagulha 14 tem uma altura de aproximadamente 500 pm a partir de sua base 16 para sua ponta 18. Um canal oco (não mostrado) se estende através do substrato 12 e da microagulha 14, saindo em uma abertura do canal 20 próxima à ponta da microagulha. Isto permite a comunicação fluida da parte posterior do arranjo (por exemplo, a partir de um reservatório, não mostrado) através de cada microagulha 14. O canal percorre ao longo de um eixo central da microagulha 14, mas sai de forma similar a uma agulha hipodérmica em uma parede lateral inclinada da microagulha para ajudar a impedir o bloqueio pelo tecido mediante a inserção. O canal tem uma área em seção transversal média em torno de 20 a 50 pm2.

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7/22 [035] As microagulhas 14 são separadas de modo que a distância d entre microagulhas adjacentes 14 seja 2 mm. O substrato em formato de disco 12 tem uma área de sobre 1,27 cm2 e as microagulhas 14 são espalhadas sobre uma área de sobre 0,42 cm2 conforme medido com o uso do perímetro das fileiras mais externas de microagulhas 14. Isto proporciona uma densidade de microagulha de sobre 14 microagulhas/cm2.

[036] O arranjo de microagulha 11 é feito por moldagem por injeção termociclada de um polímero como policarbonato de grau médico, seguido da perfuração a laser para formar o canal da microagulha.

[037] Uma estrutura de aro de arranjo 22 é usada para a fixação ao substrato da microagulha 12 de um membro de suporte (não mostrado) que incorpora um disco adesivo (não mostrado) (3M 1513 Medical Tape, 3M Corp, St. Paul, MN, EUA) que irá se estender para fora do perímetro 24 do substrato 12 a fim de prender o arranjo de microagulha oca 11 à pele durante a infusão. A superfície de contato com a pele de todo o dispositivo de microagulha 10 que inclui um anel de adesivo será sobre 5,5 cm2.

[038] O dispositivo de microagulha 10 é tipicamente aplicado à pele com o uso de um aplicador externo (não mostrado). O aplicador é projetado, por exemplo, com o uso de um mecanismo de mola, para alcançar uma velocidade desejada de modo que as microagulhas irão penetrar na pele em vez de somente deformar a pele. Uma vez aplicado, o anel de adesivo prende o dispositivo de microagulha na pele. Vários dispositivos aplicadores são apresentados, por exemplo, em WO2005/123173, WO2006/055802,

WO2006/05579, WO2006/055771, WO2006/108185, WO2007/002521 e

WO2007/002522 (estando todos esses documentos aqui incorporados, a título de referência).

[039] O fluido a ser aplicado através do arranjo de microagulha pode estar contido em um reservatório (não mostrado) que contém o fluido ou

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8/22 através do bombeamento do fluido a partir de uma fonte externa como uma seringa ou outro recipiente que pode ser conectado, por exemplo, por tubos ou com o uso de um conector luer. O medicamento pode ser dissolvido ou suspenso na formulação, e formulações típicas são aquelas do tipo que pode ser injetado a partir de uma agulha hipodérmica.

[040] Qualquer substância que pode ser formulada e aplicada através de injeção hipodérmica pode ser usada, incluindo quaisquer agentes farmacêuticos, nutracêuticos, cosmacêuticos, diagnósticos e terapêuticos (coletivamente chamados na presente invenção de medicamento por conveniência). Os exemplos de medicamentos que podem ser úteis em formulações injetáveis com a presente invenção incluem, mas não se limitam a ACTH (por exemplo, injeção de corticotropina), hormônio liberador de hormônio luteinizante (por exemplo, cloridrato de gonadorelina), hormônio de liberação de hormônio do crescimento (por exemplo, acetato de sermorelina), colecistoquinina (Sincalida), hormônio da paratiróide e fragmentos dos mesmos (por exemplo, acetato de teriparatídeo), hormônio de liberação de tiróide e análogos do mesmo (por exemplo, protirelina), secretina e similares, anti-tripsina alfa-1, agentes anti-angiogênese, anti-sentido, butorfanol, calcitonina e análogos, ceredase, inibidores de COX-II, agentes dermatológicos, diidroergotamina, agonistas e antagonistas de dopamina, encefalinas e outros peptídeos opióides, fatores de crescimento epidérmicos, eritropoietina e análogos, hormô}nio estimulante de folículos, G-CSF, glucagon, GM-CSF, granisetron, hormônio do crescimento e análogos (incluindo hormônio de liberação de hormônio do crescimento), antagonistas de hormônio do crescimento, hirudina e análogos de hirudina como Hirulog, supressores de IgE, insulina, insulinotropina e análogos, fator de crescimento do tipo insulina, interferons, interleucinas, horm}ônios luteinizantes, hormônio de liberação de horm}ônios luteinizantes e análogos, heparina, heparinas de baixo peso

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9/22 molecular e outros glicoaminoglicanos naturais, modificados ou sintéticos, MCSF, metoclopramida, midazolama, anticorpos monoclonais, anticorpos pegilados, proteínas pegiladas ou quaisquer proteínas modificadas com polímeros hidrofílicos ou hidrofóbicos ou grupos funcionais adicionais, proteína de fusão, fragmentos de anticorpo de cadeia única ou os mesmos com qualquer combinação de proteínas fixadas, macromoléculas ou grupos funcionais adicionais dos mesmos, analgésicos narcóticos, nicotina, agentes antiinflamatórios não esteróides, oligossacarídeos, ondansetrona, hormônio paratireóide e análogos, antagonistas de hormônio paratireóide, antagonistas de prostaglandina, prostaglandinas, receptores solúveis recombinantes, escopolamina, agonistas e antagonistas de serotonina, Sildenafil, terbutalina, trombolíticos, ativadores de plasminogênio de tecido, TNF- e antagonista de TNF, vacinas, com ou sem veículos/auxiliares, incluindo antígenos profiláticos e terapêuticos (incluindo, mas não se limitando a proteína de subunidade, peptídeo e polissacarídeo, conjugados de polissacarídeo, toxóides, vacinas de base genética, células inteiras vivas atenuadas, reassortant, inativadas, vetores virais e bacterianos) juntamente com, vício, artrite, cólera, vício em cocaína, difteria, tétano, HIB, doença de Lyme, meningococo, sarampo, caxumba, rubéola, varicela, febre amarela, vírus sincicial respiratório, encefalite japonesa transmitida por carrapato, pneumococo, estreptococo, tifóide, gripe, hepatite, incluindo hepatite A, B, C e E, otite média, raiva, pólio, HIV, parainfluenza, rotavírus, vírus Epstein Barr, CMV, clamídia, hemófilos não tipáveis, moraxella catarrhalis, vírus papilloma humano, tuberculose incluindo BCG, gonorréria, asma, ateroesclerose malária, E. coli, doença de Alzheimer, H. Pylori, salmonela, diabetes, câncer, herpes simplex, papiloma humano e similares, outras substâncias incluindo todos os principais terapêuticos como agentes para resfriado comum, anti-vício, antialérgico, antieméticos, antiobesidade, antiosteoporetéico, antiinfectivos, analgésicos, anestésicos, anoréxicos,

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10/22 antiartríticos, agentes antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepressivos, agentes antidiabéticos, anti-histamínicos, agente antiinflamatórios, preparações antienxaqueca, preparações de doença antimovimento, antineoplásticos, medicamentos antiparkinsonianos, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, anticolinérgicos, antagonistas de benzodiazepina, vasodilatadores, incluindo agentes estimulantes ósseos, cerebrais, periféricos, coronários e gerais, estimulantes do sistema nervoso central, hormônios, hipnóticos, imunosupressores, relaxantes musculares, parassimpatolíticos, parassimpatomimétricos, prostaglandinas, proteínas, peptídeos, polipeptídeos e outras macromolécula, psicoestimulantes, sedativos e tranquilizantes e hipofunção sexual.

[041] Deve ser compreendido que uma ampla gama de formatos de microagulha oca pode ser usada, como em formato de cone, cilíndrico, piramidal, truncado, assimétrico e combinações dos mesmos. Vários materiais podem também ser usados, como polímeros, metais e à base de silício, e podem ser fabricados de qualquer maneira adequada, como modelagem por injeção, estampagem e com o uso de fotolitografia. A disposição das microagulhas no substrato pode ser de qualquer padrão, como aleatório, poligonal, quadrado e circular (conforme visualizado voltada para a superfície de contato com a pele do arranjo).

[042] Em adição à descrição acima, os seguintes documentos de patente apresentam dispositivos de microagulha, materiais, fabricação, aplicadores e usos que são úteis ou adaptáveis para uso de acordo com a presente invenção: US 6.881.203; US 6.908.453; US 2005-0261631; WO2005/065765; WO2005/082596; WO2006/062974; WO2006/135794; US2006/048640; pedido provisório

US60/793611; US2007/064789; WO2006/062848; WO2007/002523; e pedido provisório US60/793564.

Experimental [043] O dispositivo de arranjo de microagulha conforme descrito acima em conjunto com a figura 1A foi usado para os seguintes experimentos e

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11/22 exemplos.

Modelos de Animal e Preparação de Pele Porquinhos da Índia sem pelo (HGP) [044] Os HGPs machos foram adquiridas junto a Charles River Laboratories (Wilmington, MA, EUA) sob um pedido de uso de animal aprovado pela 3M IACUC e usado de acordo com aquele protocolo. Todos os animais usados neste estudo pesavam de 0,8 a 1 kg.

Porcos Domésticos [045] O teste foi conduzido em porcos domésticos fêmeas com aproximadamente 6 a 18 semanas de idade e pesando aproximadamente 10 a 30 kg, e obtidos sob um pedido de uso de animal aprovado pela 3M IACUC. Durante a infusão e ao longo dos estudos, os porcos foram mantidos sob anestesia com mistura de oxigênio e isoflurano (2 a 5%). A porção superior do quadril do corpo foi raspada primeiro com o uso de um grampo cirúrgico (lâmina de grampo n° 50) e, então, com uma navalha Schick 3 com o uso de uma pequena quantidade de creme para barbear Gillette Foam. Após a raspagem, o local foi enxaguado com água, secado mediante pequenas batidas e, então, limpo com álcool isopropílico (Phoenix Pharmaceutical, Inc., St. Joseph, MO, EUA).

Determinação Naloxona de Soro [046] Em cada momento, 1,5 a 2 mL de sangue integral foi coletado da veia da orelha do porco com o uso de um Vacutainer Collections Set (Becton Dickenson & Co., Franklin Lakes, NJ, EUA). Permitiu-se que o sangue fosse imobilizado à temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes de começar a ser centrifugado a 1500 rpm por 10 minutos. Após a centrifugação, o soro foi separado do sangue integral e armazenado a frio até a extração.

[047] As amostras de soro à temperatura ambiente foram preparadas com o uso de cartuchos de extração de fase sólida (Phenomenex,

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Torrance, CA, EUA). Os cartuchos foram condicionados com metanol (EMD Chemicals, Inc, Gibbstown, NJ, EUA) e equilibrados com água em grau de reagente antes do carregamento com amostras de soro. O soro foi lavado com 2 mL de metanol a 5% em água com grau de reagente e naloxona eluída com metanol a 100%. O eluente foi coletado em um tubo de vidro de 14 mL ou um tubo de 16x100 mm e seco sob 103,4 kPa (15 psi) de nitrogênio em um banho de água a 37°C.

[048] Os extratos foram reconstituídos com acetonitrila a 5%/ácido fórmico 0,1% a 95% (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, EUA) em água, transferidos para tubos de microcentrífuga (Eppendorf, Westbury, NY, EUA) e centrifugados a 14000 rpm por 10 minutos.

[049] Os extratos foram quantitativamente analisados com o uso de LCMSMS. A separação foi alcançada com o uso de uma coluna Agilent Eclipse XDB-C18 (Agilent Technologies, Wilmington, DE, EUA) em seq ência com uma coluna Phenomenex C18 Guard (Phenomenex, Torrence, CA, EUA); a fase móvel foi ácido fórmico 0,1% e acetonitrila; o ácido fórmico foi diminuído de 95% para 10% por 1 minuto. Um espectrômetro de massa quádruplo Sciex API3000 triple (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA) que opera em modo de íon positivo que usa uma interface Turbo IonSpray, foi usado para monitorar quantitativamente os íons do produto resultantes das seguintes transições m/z: 328,17 310,10 e 342,16 324,30. A faixa linear para naloxona foi 0,1 a

100 ng/mL avaliada com o uso de uma pesagem de curva 1/x.

[050] Vários tamanhos de porcos foram dosados, com a finalidade de normalizar os níveis de naloxona no sangue em relação ao peso do porco, os níveis de naloxona no sangue foram multiplicados por um fator de conversão de 62 mL sangue/kg de peso de porco e, então, multiplicados pelo peso do porco na dosagem (kg). Os resultados finais são representados em plotagem como pg naloxona/porco.

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Profundidade de Penetração em HGPs e Porcos [051] Com base na literatura técnica, e considerando o tamanho das microestruturas, foi avaliado que uma força de 0,004-0,16 N por microestrutura é necessária para a penetração do estrato córneo. S.P. David, B.J. Landis, Z.H. Adams, M.G. Allen, M.R. Prausnitz. Insertion of microneedles into skin: measurement and prediction of insertion force and needle fracture force. Journal of Biomechanics. 37:115 a 116 (2004). Para assegurar a durabilidade suficiente das microestruturas usadas na presente invenção, o arranjo foi pressionado contra uma superfície não elástica; a flexão da ponta ocorreu quando aproximadamente 245 N de força foram aplicados ao arranjo.

[052] Com a exceção de não conter glândulas sudoríparas, a pelo porcina está geralmente relacionada à similaridade à pele humana em espessura, densidade capilar e fixação ao tecido subjacente. Se a profundidade do epiderme no porco usado nestes estudos for aproximadamente similar àquela encontrada em humanos, uma profundidade de dados de penetração indica que provavelmente a profundidade de infusão para os dispositivos de microagulha oca usado na presente invenção (consulte figura 1A) é 180 a 280 pm (250 pm em média), uma profundidade que poderia corresponder à derme ou à epiderme que pode afetar a magnitude de contrapressão encontrada durante a infusão. Dessa forma, será compreendido que embora a altura da microagulha fosse cerca de 500 pm, a profundidade de penetração real foi cerca de metade disso.

[053] Os experimentos de profundidade de penetração (DOP) foram concluídos tanto em HGPs quanto em porcos domésticos; os resultados são resumidos na Tabela I.

TABELA I. RESUMO DE DADOS DE DOP COLETADOS EM HGPs E PORCOS Domésticos

DOP em HGPs

DOP em Porco

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Número de aplicações*	6	6
Média (pm)	210 pm	250 pm
desvio padrão (pm)	30 pm	40 pm
%RSD	15%	16%

* cada aplicação consiste em 1 arranjo com 18 microestruturas medidas [054] A fratura das microestruturas não foi observada no experimento de teste de força nem foram observadas quaisquer agulhas quebradas após o teste DOP.

[055] As figuras 2A e 2B mostram um local de aplicação em uma HGP após a remoção do emplastro. A figura 2A mostrar marcações feitas por corante rodamina B que foi revestido sobre as microagulhas antes da aplicação. A figura 2B mostra marcações feitas por produção de manchas com azul de metileno após um arranjo de microagulha ter sido removido. A penetração do estrato córneo por cada uma das 18 microestrutura é evidente do padrão de pontos de azul de metileno na figura 2B. Nenhum sangue foi observado durante ou após a aplicação.

[056] Nos suínos, várias infusões de até 1 mL foram conduzidas com o uso de uma solução estéril de dextrose a 5% ou azul de metileno a 0,001%. Uma vez que a formulação foi aplicada, permitiu-se que o dispositivo permanecesse no local por até 10 minutos enquanto a contrapressão nos sistemas retornou para níveis de pré-infusão. A figura 2 mostrar os resultados de uma infusão intradérmica de 800 pL de uma formulação de azul de metileno a 0,001% no porco. A pele é seca ao toque após a remoção do emplastro; o azul escuro da formulação infundida fornece uma avaliação visual do tratamento.

[057] As figuras 3A e 3B mostram imagens de infusão intradérmica de uma formulação de azul de metileno a 0,05% em porco a T= 0 e T= 9 min, respectivamente, pós-remoção do emplastro. A pele foi seca ao toque.

[058] Cada mancha azul na pele corresponde a uma das dezoito

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15/22 microestruturas ocas no arranjo. Embora o corante aparente ser algo manchado (difuso) após nove minutos, a mancha azul permaneceu, essencialmente, inalterada 24 horas mais tarde, embora a irritação tenha desaparecido em torno de uma hora. É provável que o corante tenha provocado mancha ou tenha precipitado realmente no tecido e, nesse sentido, isto provavelmente não é um indicador eficaz de padrões de infusão intradérmica estendidos após infusão.

[059] Mediante a remoção do emplastro de microagulha oca após a infusão, uma pequena quantidade (1 a 3 pL) de formulação é observada tipicamente sobre a superfície da pele. Quando esse fluido é removido através da limpeza moderada com um tecido, nenhum fluido adicional é observado. Uma marca rosada, do tamanho do arranjo de microagulha oca, é tipicamente vista mediante a remoção do emplastro, mas a marca some se tornando quase indistinguível em 5 minutos. Uma pequena redoma, novamente aproximadamente do tamanho do arranjo de microagulha oca foi observada também na pele do porco. A redoma rendeu, mas não vazou, sob pressão moderada. A redoma foi sanada, tanto visualmente quanto por toque, dentro de 40 minutos da remoção do emplastro de aplicação. As observações do local de aplicação 24 e 48 hora após a aplicação não mostraram evidência de eritema ou edema.

Exemplo 1. Infusão de Dextrose com Alto Volume em Porcos [060] As infusões com alto volume foram demonstradas em suínos domésticos. Conectado ao emplastro do arranjo de microagulha oca após a aplicação, o sistema de infusão usado com os suínos emprega equipamentos médicos padrão para fornecer a aplicação da formulação. O emplastro de aplicação de microagulha oca é acoplado a uma bomba de seringa Medfusion 3500 (Smiths Medical, St. Paul, MN, EUA) através de um Conjunto de Extensão de polietileno IV pré-esterilizado comercial (Vygon Corporation, Ecouen, França) que inclui um transdutor de pressão pré-esterilizado em linha DTX Plus TNF-R

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16/22 (BD Infusion Therapy Systems, Inc, Sandy, UT, EUA). A bomba Medfusion 3500 é comumente usada em instalações de hospital e tem características de segurança pré-definidas. As leituras de pressão foram registradas a uma taxa de aproximadamente uma medição a cada dois segundos. Uma solução, USP, de dextrose a 5% para injeção (Baxter Healthcare, Deerfield, IL, EUA) foi usada para infusão conforme recebida. A solução de azul de metileno a 0,001% foi preparada com o uso de água estéril e foi filtrada antes da administração.

[061] O teste foi conduzido em porcos domésticos fêmeas com aproximadamente 6 a 18 semanas de idade e pesando aproximadamente 10 a 30 kg, e obtidos sob um pedido de uso de animal aprovado pela 3M IACUC. Durante a infusão e ao longo dos estudos, os porcos foram mantidos sob anestesia com mistura de oxigênio e isoflurano (2 a 5%). A porção superior do quadril do corpo foi raspada primeiro com o uso de um tricotomizador cirúrgico (clip blade n° 50) e, então, com uma navalha Schick 3 com o uso de uma pequena quantidade de creme para barbear Gillette Foam. Após a raspagem, o local foi enxaguado com água, secado mediante pequenas batidas e, então, limpo com álcool isopropílico (Phoenix Pharmaceutical, Inc., St. Joseph, MO, EUA).

[062] Até 1 mL de dextrose a 5% em água ou até 425 mcL de naloxona foram aplicados à porção superior do quadril do suíno. A contrapressão foi monitorada continuamente durante a infusão para verificar a ausência de um vazamento no sistema de infusão. Os perfis de taxa de infusão típicos utilizados no suíno são fornecidos na Tabela II, abaixo.

Tabela II. Resumo de Condições de Infusão para 2 Infusões de 1 mL

Separadas de Dextrose no Porco

infusão	taxa máxima (pL/min)	Programa de taxa de infusão em pL/min (tempo)
1003 pL de dextrose	50	10 (5 min), 20 (7,5 min),30(10 min),40 (7,5 min), 50 (4 min)
1003 pL de dextrose	75	10 (1 min), 25 (2 min),50 (4 min),75

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17/22

infusão	taxa máxima (pL/min)	Programa de taxa de infusão em pL/min (tempo)
		(aproximadamente 10 min)
425 μΐ de naloxona	100	10 (1 min), 25 (1 min), 50 (1 min), 100 (duração)
330 μΐ de naloxona	75	10(1 min), 25 (2 min), 50 (5 min), 75 (duração)

[063] Após a infusão, o arranjo de microagulha oca foi removido, deixando uma pequena bolha sob a pele. Esta bolha desapareceu por completo em 40 minutos. Nenhuma reação local foi observada no suíno durante as observações em 48 horas após a remoção do emplastro.

[064] A contrapressão foi monitorada e registrada continuamente durante as infusões de dextrose e azul de metileno. A contrapressão máxima medida, junto com condições de infusão, para três infusões é fornecida na tabela

III.

Tabela III. Resumo de Condições de Infusão para 2 Infusões de 1 mL

Separadas de Dextrose no Porco

infusão	taxa máxima (pL/min)	contrapressão máxima (kPa (psi))	Programa de taxa de infusão em pL/min (tempo)
1003 μΐ de dextrose	50	62,7 (9,1)	10 (5 min), 20 (7,5 min),30(10 min),40 (7,5 min), 50 (4 min)
1003 μΐ de dextrose	75	30,3 (4,4)	10 (1 min), 25 (2 min),50 (4 min),75 (aproximadamente 10 min)
750 μΐ de azul de metileno	100	111,7 (16,2)	10 (1 min), 25 (1 min), 50 (1 min), 100 (duração)

Exemplo 2. Infusão de Naloxona com Perfil Farmacocinético Resultante [065] Em um esforço para melhor quantificar a infusão, uma formulação comercial de 1 mg/mL de naloxona foi infundida no porco com o uso do dispositivo POC de microagulha oca. A naloxona é a antagonista competitivo de receptor de μ-opióide usado principalmente para combater superdosagem de medicamentos como heroína. Tipicamente administrada intravenosamente para resposta rápida, a naloxona é somente cerca de 2% biodisponível quando administrada oralmente. A naloxona é bem absorvida, mas é quase 90% removida durante a primeira passagem. A análise literária indica que a meia-vida de naloxona em humanos adultos é 30 a 81 minutos e consideravelmente mais

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18/22 longa (aproximadamente 3 horas) em crianças. A naloxona é excretada na urina como metabólitos.

[066] Amostras sanguíneas foram coletadas a partir da veia da orelha do porco antes da infusão e em instantes de tempo especificados de até 2 horas após a infusão. As amostras foram preparadas e analisadas para determinar o nível de naloxona em soros. Para comparação, porcos intocados foram dosados com a mesma formulação de naloxona comercial com o uso de injeção subcutânea ou intravenosa. Como com a infusão intradérmica, as amostras sanguíneas foram coletadas e analisadas para níveis de naloxona.

[067] Três animais diferentes foram usados para o estudo em comparação aos perfis farmacocinéticos gerados após a infusão de microagulha oca, injeção subcutânea e injeção IV. Os porcos pesaram entre 10 e 22 kg no instante da dosagem e se situaram na faixa de idade de 1,5 a 3 meses. Uma formulação comercial (1 mg/mL) de cloridrato de naloxona (International Medication Systems, Ltd, So. El Monte, CA, EUA) foi usada para a infusão. A tabela IV mostra os perfis de infusão usados com as administrações de naloxona executadas com o dispositivo de microagulha oca.

Tabela IV. Resumo de Condições de Infusão para Infusão de Naloxona

Volume total	taxa máxima	Perfil de taxa de infusão em pL/min (tempo)
425 pL	30 (pL/min)	10 (5 min), 20 (7,5 min), 30(duração)
200 pL	75 pL/min	25 (1 min), 50(2 min), 75(duração)
330 pL	75 pL/min	10(1 min), 25(2 min), 50(5 min), 75(duração)

[068] A figura 4 mostra um gráfico comparativo de níveis sanguíneos de naloxona versus tempo pela rota de aplicação. Os porcos também foram administrados com naloxona através de injeção subcutânea. Estes porcos foram similares em peso e idade em relação àqueles administrados com naloxona através do dispositivo de microagulha oca. Estes resultados indicam aplicação comparável de naloxona através da microagulha oca e da injeção subcutânea. Com base nas amostras sanguíneas coletado até 2 horas

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19/22 após o início da infusão, a biodisponibilidade para a naloxona administrada pela tecnologia de microagulha oca é estimada como sendo 107+/-35% em relação àquela resultante da administração subcutânea.

Exemplo 3. Estudo da Infusão Humana com Dextrose [069] Com o uso do mesmo aparelho descrito acima, uma demonstração do alto volume, a infusão de alta taxa foi conduzida em seres humanos. Durante testes clínicos em seres humanos, 28 indivíduos foram administrada com 4 a 6 infusões de placebo com microagulha oca sequenciais em seus braços e/ou pernas. A contrapressão foi monitorada continuamente por toda a infusão. Com o uso de uma escala de 10 pontos (consulte figura 4), cada indivíduo foi questionado sobre a classificação da dor associada à aplicação {e à remoção do emplastro de microagulha oca; os indivíduos também foram solicitados para classificar a dor associada à infusão a cada 10 minutos durante a infusão ou no fim da infusão se a infusão terminou em menos que 10 minutos.

[070] As figuras 5, 9, 10 e 11 representam em plotagem dados que envolvem dor com base na seguinte escala de dor.

Sem Perturbante Desconfortável Atividade Insuportável dor

0 1 2	3 4	5 6	7 8	9 10
Sem dor Dor		Dor	Dor	Pior dor
moderada		moderada	intensa	imaginável
[071]	Dentre as	125 infusões	iniciadas, 46	infusões iguais ou

maiores que 750 pL foram administradas. Diferentes perfis de taxa de infusão foram usados durante o estudo, abrangendo taxas de infusão de 10 a 433 pL/min. Não houveram diferenças estatisticamente significativas entre a dor sentida pelo indivíduo e o volume da infusão. A tabela V resume, por categoria, taxas de infusão mais altas, volume de infusão e desconforto máximo durante a infusão para aqueles indivíduos que recebem infusões de alto volume (categoria

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3, >750 pL).

Tabela V. Resumo de Parâmetros de Infusão por Categoria

	n° de infusões	dor média	Contrapressão média (kPa (psi))	Volume médio pL	Taxa mais alta pL/min
categoria 1 (0 a 250 pL)	52	1,40+/-0,77	60,7 (8,8)+/- 35,9 (5,2)	133+/-60	76+/-79
categoria 2 (250 a 750 pL)	27	1,96+/-1,66	93,1 (13,5)+/- 34,5 (5,0)	427+/-148	90+/-73
categoria 3 (750 a 1000 pL)	46	1,83+/-1,12	92,2 (13,37)+/-29,0 (4,20)	970+/-65	126+/-93

[072] As figuras de 5 a 8 fornecem um resumo de distribuição de parâmetros de infusão classificados por categoria. A figura 5 representa em plotagem a dor de infusão versus categoria. A figura 6 representa em plotagem a pressão de infusão máxima versus categoria. A figura 7 representa em plotagem a taxa de infusão máxima versus categoria. A figura 8 representa em plotagem o volume de infusão versus categoria.

[073] A tabela VI fornece um resumo de parâmetros de infusão para todas as infusões de categoria 3.

Tabela V1. Resumo de Parâmetros de Infusão e Pontuações de Dor para

Indivíduos que Recebem Infusões de Alto Volume

ID do indivíduo	Local	Taxa final (pL/min)	Taxa inicial (mcL/min)	Taxa máxima (pL/min)	Vol (ML)	Pressão máxima (psi)	Tempo de infusão total (min)	Dor de infusão
7	LLT	30	10	30	800	9,6		2
7	LUT	35	10	35	1000	8,3		1
7	RUT	46,7	10	46,7	908	7,3		1
10	LUT	25		25	767	5,6		4
10	LLT	58,3	10	58,3	1001	11,8		4
10	RUT	58,3		58,3	1001	5,9		4
11	RLT	30	10	30	804	16,9		3
11	LUT	46,7	10	46,7	1000	12,9		2
12	LUT	46,7	10	46,7	1001	7,8		4
12	LLT	58,3	10	58,3	1001	8,6		4
12	RLT	80	10	80	1001	13,1		5
13	LLT	66,7	166,7	166,7	1000	13,3		3
13	RUT	95	25	95	1000	9,2		3
13	LUT	58,3	16,6	58,3	1000	8,5		3
14	RA	58,3	16,6	58,3	858	14,0		1
15	LLT	83,3	83,3	83,3	1000	14,0		2
15	RLT	243,3	83,3	243,3	1000	10,0		2
16	LUT	100	83,3	100	1002	13,8		2
16	LLT	58,3	83,3	83,3	1001	15,3		1
17	RA	50	83,3	83,3	1000	11,6		1

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ID do indivíduo	Local	Taxa final (pL/min)	Taxa inicial (mcL/min)	Taxa máxima (pL/min)	Vol (pL)	Pressão máxima (psi)	Tempo de infusão total (min)	Dor de infusão
17	LT	58,3	83,3	83,3	1000	14,1		2
17	RT	58,3	83,3	83,3	1000	16,6		3
18	LUT	83,3	83,3	83,3	1001	11,1		2
18	RUT	100	83,3	100	1001	12,1		2
19	LLT	83,3	83,3	83,3	1000	12,0		2
19	LUT	100	83,3	100	823	14,3		1
19	RUT	100	83,3	100	1000	4,3		1
20	LA	66,7	83,3	83,3	1001	14,6		1
20	RA	50	83,3	83,3	1001	14,6		1
21	LUT	100	100	100	1000	15,2	0:10:11	2
23	LLT	200	100	200	840	16,4	0:05:30	2
22	LLT	166,7	100	166,7	1000	17,6	0:08:30	1
22	LMT	183,3	116,7	183,3	1001	19,3	0:07:12	1
24	LUT	266,7	66,7	266,7	1000	15,6	0:06:30	1
26	LMT	250	100	250	880	15,3	0:06:00	1
26	LLT2	116,7	116,7	116,7	1002	14,8	0:10:50	1
26	RLT	100	133,3	133,3	1001	16,2	0:12:10	1
28	RUT	200	200	200	1000	17,3	0:07:06	1
28	LUT	150	400	400	913	16,6	0:07:58	1
28	LLT	100	433,3	433,3	1000	10,4	0:11:14	1
25	RMT	150	100	150	970	22,0	0:09:00	1
25	RUT	180	117	180	1000	20,0	0:08:48	1
27	LUT	117	150	150	1000	18,5	0:11:00	1
27	RUT	183	167	183	1000	15,4	0:07:00	1
27	RLT	200	200	200	1000	22,8	0:07:38	1
27	LMT	117	333	333	1000	17,0	0:10:17	1

Palavras-chave para o local: 1-L/R=esquerda/direita; 2-L/U/M=inferior/superior/médio; 3T/A=coxa/braço [074] As figuras de 9 a 11 representam em plotagem as relações entre a dor de infusão e os vários parâmetros de infusão para infusões de categoria 3 (750 a 1000 pL) somente. A figura 9 representa em plotagem dor de infusão versus pressão de infusão máxima. A figura 10 representa em plotagem dor de infusão versus taxa de infusão máxima. A figura 11 representa em plotagem dor de infusão versus volume de infusão.

[075] Ficará entendido que várias modificações e alterações imprevisíveis desta invenção se tornarão aparentes aos versados nessas técnicas sem que se desvie do escopo e do espírito da invenção. Deve-se compreender que esta invenção não é destinada a ser desnecessariamente limitada pelas modalidades e exemplos ilustrativos aqui apresentados, e que tais exemplos e modalidades são apresentados a título de exemplo apenas junto ao

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22/22 escopo da invenção destinado a ser limitado apenas pelas reivindicações aqui apresentadas da seguinte forma.

Claims

Reivindicações

1. ARRANJO DE MICROAGULHAS OCAS (11) para infusão intradérmica rápida de alto volume com dor mínima, que compreende:

um arranjo de 10 a 30 microagulhas ocas (14) que têm um comprimento maior do que 100 pm até menor do que 1 mm;

o arranjo de microagulhas ocas (11) sendo adaptado para bombear mais do que 200 pL de fluido através das microagulhas ocas a uma taxa maior que 20 pL/min;

caracterizado pelas microagulhas (14) serem espaçadas em uma média de pelo menos 2 mm de distância uma da outra.
2. ARRANJO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter 13 a 20 microagulhas (14).
3. ARRANJO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelas microagulhas ocas (14) terem um calibre de canal médio de 20 a 50 pm² de área de seção transversal.
4. ARRANJO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelas microagulhas (14) terem um comprimento entre 500 pm e 750 pm.
5. ARRANJO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelas microagulhas (14) terem um orifício de saída localizado em uma parede lateral de cada microagulha (14).