BRPI0916241B1 - Formulação farmaucêutica contendo ligantes de receptores de dopamina e seu uso - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICAS CONTENDO LIGANTES DE RECEPTORES DE DOPAMINA. A presente invenção se refere às formulações de liberação imediata biodisponíveis e estáveis compreendendo ligantes de receptor de dopamina. Métodos para tratamento de vários transtornos por administração das formulações são também descritos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere às formulações de liberação imediata e biodisponíveis compreendendo ligantes de receptores de dopamina. Os métodos para tratamento de vários transtornos por administração das formulações são também descritos.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

Composições ou preparações medicamentosas orais, sólidas apresentam vários perfis de liberação, tais como, m perfil de liberação imediata conforme referido nas diretrizes da FDA ("Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms", emitidas em 8/1997, Seção IV-A) ou um perfil de liberação prolongada conforme referido nas diretrizes da FDA ("Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In vivo Correlations", Food and Drug Administration, CDER, Setembro de 1997, página 17). Na diretriz de teste de dissolução para perfis de liberação imediata, os materiais que se dissolvem pelo menos 80% nos primeiros 30 a 60 minutos na solução se qualificam como de perfis de liberação imediata. Portanto, as formas de dosagem sólida de liberação imediata permitem a liberação da maior parte ou de todo o ingrediente ativo por um período de tempo curto, tal como, 60 minutos ou menos o que possível a rápida absorção do medicamento.

Vantagens adicionais das formulações de liberação imediata incluem flexibilidade na administração do medicamento por permitir que o medicamento alvo seja administrado tanto como múltiplas formulações de baixa resistência quanto como formulação de alta resistência.

As diretrizes da Food and Drug Administration (vide, por exemplo, ICH Guideline Q3B, Revisão 2, julho de 2006) fornecem limites para a quantidade do(s) produto(s) de degradação que pode(m) estar presente(s) nas formulações farmacêuticas.

TDI: ingestão diária total

Se a quantidade dos produtos de degradação exceder os limites acima, estudos de segurança e toxicidade adicionais podem ser necessários de acordo com as diretrizes. De modo a evitar a necessidade de testes adicionais, é, portanto, importante desenvolver formas de dosagem que sejam estáveis por períodos de tempo estendidos e contenham quantidades de produto(s) de degradação dentro das diretrizes da FDA.

Existe uma necessidade de formas de dosagem estáveis contendo estes compostos que se adequam às diretrizes do produto de degradação da FDA. Os depositantes desenvolveram agora formulações de liberação imediata, estáveis e biodisponíveis contendo derivados de (tio)- carbamoil-ciclohexano. Estas formulações são reveladas no presente documento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em uma concretização, a presente invenção se refere aos derivados de (tio)-carbamoil-ciclohexano, tais como, cariprazina (trans-1({4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- 1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, cloridrato de cariprazina que pode ser formulado nas formas de dosagem de liberação imediata, onde as formas de dosagem apresentam perfis de estabilidade vantajosos e onde as formas de dosagem liberam o medicamento preferivelmente de forma rápida sendo biodisponíveis.

Em outra concretização são descritas formulações estáveis e biodisponíveis compreendendo cariprazina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, nos quais a quantidade de produto de degradação por hidrólise é inferior a cerca de 1% peso/peso.

Ainda em outra concretização são descritas formulações estáveis e biodisponíveis compreendendo cloreto de cariprazina nas quais a quantidade de produto de degradação por hidrólise é inferior a cerca de 1% peso/peso.

Nas concretizações adicionais são descritas formulações contendo cerca de 0,05 mg a cerca de 15 mg de cariprazina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde a administração de dose simples da formulação provê um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 26,3 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 2 ng.h/mL e (iii) um Tmax de cerca de 3 horas ou mais.

Em outra concretização é descrita uma formulação farmacêutica compreendendo: (a) entre cerca de 0,5% e cerca de 15% de cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- 1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia, (b) entre cerca de 5% e cerca de 95% de monoidrato de lactose, (c) entre 0% e cerca de 10% de talco, (d) entre 0% e cerca de 5% de dióxido de silício coloidal, (e) entre 0% e cerca de 15% de glicolato de amido sódio, (f) entre 0% e cerca de 15% de hidroxipropil celulose, e (g) entre cerca de 0,1% e cerca de 3% de estearato de magnésio.

Ainda em outra concretização é descrita uma formulação farmacêutica compreendendo: (a) entre cerca de 0,5% e cerca de 15% de cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- 1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia, (b) entre cerca de 0,1% e cerca de 20% de carbonato de sódio, (c) entre 0% e cerca de 10% de talco, (d) entre 0% e cerca de 5% de dióxido de silício coloidal, (e) entre 0% e cerca de 15% de glicolato de amido sódio, (f) entre cerca de 5% e cerca de 95% de celulose microcristalina, e (g) entre cerca de 0,1% e cerca de 3% de estearato de magnésio. concretizações adicionais são descritas formulações compreendendo cloridrato de cariprazina, nas quais a formulação libera o ingrediente ativo em uma taxa superior a cerca de 80% por volta dos primeiros 60 minutos seguindo-se a administração da formulação ao paciente que precise da mesma.

Ainda em outras concretizações são descritos métodos para tratamento das condições que requerem modulação de um receptor de dopamina compreendendo administração a um paciente que precise da mesma, de uma quantidade eficaz de uma formulação compreendendo cariprazina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde a quantidade de produto de degradação por hidrólise é inferior a cerca de 1% peso/peso.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Uma concretização da presente invenção compreende trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]- ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a formulação compreende menos de cerca de 1% peso/peso de trans-4-[2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil-amina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A Publicação de Patente US 2006/0229297 revela derivados de (tio)- carbamoilciclohexano como antagonistas do receptor de dopamina D3/D2. Todos os derivados citados na Publicação US são incorporados aqui como referência em sua totalidade. Um composto específico revelado no presente documento apresenta a fórmula estrutural (I): onde: Ri e R2 são independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, arila, cicloalquila ou aroila; ou Ri e R2 formam um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio adjacente; X é O ou S; n é 1 ou 2; e/ou isômeros geométricos e/ou estereoisômeros e/ou diastereômeros e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos mesmos.

Os compostos da fórmula (I) são antagonistas do receptor de dopamina D3/D2 oralmente ativos e muito potentes que se ligam com potência significativamente mais alta aos receptores D3 que aos D2.

Foi verificado que os compostos da fórmula (I) são hidroliticamente instáveis. Por exemplo, cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]- ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia (cloridrato de cariprazina) sofre clivagem hidrolítica da ligação amida para formar dicloridrato de trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil]-ciclohexil-amina (De-BOC). Os depositantes verificaram que os compostos da fórmula (I) sofrem degradação hidrolítica quando formulados com excipientes geralmente utilizados (por exemplo, fosfato dicálcio anidro, celulose microcristalina contendo 5% de água). A formação do produto de degradação, tal como, De-BOC, em uma formulação farmacêutica é prejudicial à atividade. Além disto, se a quantidade do produto de degradação exceder as diretrizes da FDA, testes de segurança e toxicologia adicionais deverão ser realizados. Assim, é importante o desenvolvimento de formulações estáveis e biodisponíveis contendo, por exemplo, cariprazina e seus sais, nas quais a quantidade do produto de degradação presente esteja dentro das diretrizes aceitas pelo EDA.

A preparação de formas de dosagem estáveis e biodisponíveis contendo compostos da fórmula (I) contudo, não é fácil de ser entendida. Por exemplo, o uso de uma celulose microcristalina de classificação de baixa umidade (por exemplo, Avicel PH 112), agentes de absorção/desorção de umidade (por exemplo, óxido de magnésio) ou agentes quelantes (por exemplo, ácido etilenodiamina tretacético "EDTA") não provê formulações com estabilidade melhorada na direção da formação de produto de degradação hidrolítica.

Os depositantes verificaram, surpreendentemente, que formas de dosagem de liberação imediata, estáveis e biodisponíveis compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, cloridrato de cariprazina) podem ser preparadas. As formulações exibem estabilidade melhorada com relação à degradação da formação do produto, são altamente biodisponíveis e liberam o ingrediente ativo no ambiente do estômago, por exemplo, em pH 1-4.

Em um aspecto, as formulações estáveis da presente invenção podem ser preparadas por controle do pH micro- ambiental de estado sólido da formulação. Assim, em uma concretização, a presente invenção se refere às formulações farmacêuticas (por exemplo, formas de dosagem oral, sólida) compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um composto que modula o ambiente do pH da formulação sólida (por exemplo, agente de tamponamento alcalino ou ácido). Os agentes de tamponamento incluem, por exemplo, compostos orgânicos (por exemplo, trietilamina, arginina, dietanolamina e meglumina), carbonatos (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio) e bicarbonatos (por exemplo, bicarbonato de sódio, bicarbonato de lítio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de magnésio). Uma formulação exemplar compreende um composto da fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloridrato de cariprazina) e carbonato de sódio. Em determinadas concretizações, a quantidade de agente de tamponamento (por exemplo, carbonato de sódio) está entre cerca de 0,1% e cerca de 50% peso/peso, por exemplo, entre cerca de 1% e cerca de 15% peso/peso. Razões apropriadas do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o agente de tamponamento são, por exemplo, cerca de 1,2 a cerca de 12,8. Em determinadas concretizações o pH do microambiente da formulação é superior a cerca de 6, por exemplo, superior a cerca de 8, superior a cerca de 9, superior a cerca de 10.

Sem desejar estar ligado a qualquer teoria, os Depositantes acreditam que a elevação do pH do microambiente do estado sólido da formulação melhora a estabilidade do agente ativo na direção da degradação por redução da ionização do medicamento fracamente básico, desta forma inibindo a hidrólise.

Em outro aspecto, formulações estáveis podem ser preparadas por formulação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um excipiente apresentando uma atividade de água baixa (isto é, um excipiente que apresente uma quantidade baixa de água livre que possas ser liberada para efetuar a degradação hidrolítica do ingrediente ativo). Os depositantes verificaram, surpreendentemente, que a quantidade total de água presente dentro de um excipiente não é o fator de controle com relação à degradação hidrolítica. Ao invés disto, é a quantidade de água presente dentro do excipiente que está disponível para ser liberada que é o fator de controle na redução da degradação hidrolítica. Por exemplo, as formulações de cloridrato de cariprazina contendo Avicel PH 102 (uma celulose microcristalina contendo cerca de 5% de água) na ausência de um agente de tamponamento (por exemplo, carbonato de sódio) mostram formação substancial de De-Boc após armazenamento por 1 mês a 40°C e 75% de umidade relativa (RH) . Em contraste, as formulações de cloridrato de cariprazina contendo monoidrato lactose com cerca de 5% de água mostram níveis não detectáveis de De- Boc após armazenamento por 6 meses sob condições de armazenamento semelhantes.

Assim, em outra concretização, a presente invenção se refere às formulações farmacêuticas (por exemplo, formas de dosagem oral sólida) compreendendo um composto da formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente selecionado de monoidrato de lactose, amido pré-gelatinizado (por exemplo, Starch 1500), manitol e dihidrato fosfato de dicálcio. Uma formulação exemplar compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, cloridrato de cariprazina) e monoidrato de lactose. Uma formulação exemplar adicional compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, cloridrato de cariprazina) e monoidrato de lactose. Uma formulação exemplar adicional compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e fosfato dihidrato de dicálcio. Uma formulação exemplar e adicional compreende um composto da fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável e manitol.

Em determinadas concretizações do composto da fórmula (I) , quando Ri e/ou R3 representam alquila, a fração alquila é um radical hidrocarboneto saturado substituído ou não substituído que pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter 1 a cerca de 6 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 4 átomos de carbono) sendo opcionalmente substituída com um ou mais alcoxicarbonila Ci-6, arila (por exemplo, fenila) ou grupos (alcoxicarbonila Ci-C6)-alquila Ci-6 ou suas combinações.

Nas concretizações adicionais, Ri e R2 formam um anel heterocíclico com o átomo de nitrogênio adjacente que pode ser um anel saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, monocíclico ou bicíclico, que pode conter heteroátomos adicionais selecionados de O, N ou S. Por exemplo, o anel heterocíclico pode ser pirrolidina, piperazina, piperidina ou morfolina. Nas concretizações adicionais, quando Ri e/ou R2 representam alquenila, a fração alquenila pode ter 2 a 7 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas.

Nas concretizações adicionais, quando Ri e/ou R2 representam arila, a fração arila pode ser selecionada de uma arila mono, bi- ou tricíclica opcionalmente substituída tal como, porém, não limitado ao grupo fenila, naftila, fluornonila ou antraquinonila (por exemplo, fenila ou naftila) . A fração arila pode ser substituída com um ou mais dentre alcóxi Ci-S, trifluoralcóxi Ci-6, alcoxicarbonila Ci-6, alcanoila Ci-C6, arila, alquiltio Ci-S, halogênio, grupos ciano ou combinações dos mesmos.

Nas concretizações adicionais, quando Ri e/ou R2 representam cicloalquila ou a fração cicloalquila pode ser selecionada de um grupo cicloalquila mono, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído, tal como, ciclohexila ou adamantila. Nas concretizações adicionais, quando Ri e/ou R2 representam aroila, a fração arila é conforme definida acima, por exemplo, fenila.

Nas concretizações exemplares, o composto da fórmula (I) é trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]- ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia.

Nas concretizações adicionais, a presente invenção se refere às formulações compreendendo trans-l{4-[2-[4- (2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil] -ciclohexil}-3,3- dimetil-uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a quantidade de De-BOC presente é inferior a cerca de 1% peso/peso, tal como, inferior a cerca de 0,5% peso/peso. Por exemplo, de acordo com as diretrizes da FDA, a quantidade de De-Boc presente é inferior a 1% peso/peso (para formas de dosagem contendo até cerca de 5 mg de agente ativo), inferior a cerca de 0,5% peso/peso (para formas de dosagem contendo de cerca de 5,1 mg to cerca de 10 mg de agente ativo), inferior a cerca de 0,5% peso/peso (para formas de dosagem contendo de cerca de 10,1 mg a 5 cerca de 40 mg de agente ativo). Formulações de cloridrato de cariprazina são estabelecidas nas Tabelas 1 e 2. TABELA 1: Formulações contendo monoidrato de Lactose TABELA 2: Formulações contendo carbonato de sódio

A concentração no plasma das formulações de liberação imediata da presente invenção apresenta um tempo de concentração máximo no plasma (Tmax) nos pacientes humanos variando entre cerca de 3 a cerca de 6 horas e uma 5 taxa de liberação in vivo superior a cerca de 80% em cerca de 60 minutos, mais preferivelmente em cerca de 30 minutos.

As formulações farmacêuticas da presente invenção permitem modificação da Cmax por alteração da resistência de uma formulação sem afetar substancialmente o Tmax do 10 medicamento. As formulações de liberação imediata descritas na presente invenção fornecem o Tmax desejado sem comprometer a máxima inicial (Cmax) .

Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a uma formulação compreendendo cerca de 0,05 mg a 15 cerca de 15 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)- piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 26,3 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 2 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 22,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 3 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 0,1 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 0,2 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 2 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 0,2 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 3 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 0,25 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 0,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 5 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 0,4 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 7 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 0,5 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil] -ciclohexil} -3, 3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 0,9 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 10 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 0,8 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 15 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 1 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l- il] -etil] -ciclohexil} -3 , 3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 1,8 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 20 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 1,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 30 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 1,5 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil] -ciclohexil} -3 , 3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Craax média inferior a cerca de 2.7 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 30 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 2,3 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 45 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 2 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1- il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 3,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 40 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 3,0 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 60 ng.h/mL e (iii) um Traax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 2,5 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- 1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 4,4 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 50 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 3,8 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 75 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 3 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l- il] -etil] -ciclohexil} -3 , 3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 5,3 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 60 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 4,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 90 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 4,5 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil] -ciclohexil} -3 , 3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 7,9 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 90 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 6,8 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média, superior a cerca de 135 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 5 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l- il] -etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 8,8 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 100 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 7,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 150 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 6 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l- il] -etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 10,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 120 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 9,0 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ média superior a cerca de 180 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 7,5 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 13,2 ng/mL, (ii) uma AUC0.~ superior a cerca de 150 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 11,3 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 225 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 9 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l- il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 15,8 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 180 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 13,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 270 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 12,5 mg de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- l-il] -etil] -ciclohexil} -3 , 3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 21,9 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 250 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 18,8 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 375 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Em uma concretização, a formulação compreende cerca de 15 mg de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l- il] -etil] -ciclohexil} -3, 3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, onde a administração de dose simples da formulação fornece um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 26,3 ng/mL, (ii) uma AUC0.~ superior a cerca de 300 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 22,5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 450 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles obtidos por reação do composto principal, funcionando como uma base com um ácido inorgânico ou orgânico para formar um sal, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido de cânfora sulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromídrico, ácido benzóico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico e ácido carbônico. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem aqueles onde o composto principal funciona como um ácido e é reagido com uma base apropriada para formar, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio e colina. Os versados na técnica reconhecerão, adicionalmente, que os sais de adição de ácido podem ser preparados por reação dos compostos com um ácido inorgânico ou orgânico apropriado, através de qualquer um dos vários métodos conhecidos. Alternativamente, os sais de metal alcalino terroso e metal alcalino podem ser preparados por reação dos compostos da invenção com a base apropriada através de vários processos conhecidos. O que se segue são exemplos adicionais de sais de ácido que podem ser obtidos por reação com ácidos inorgânicos ou orgânicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, benzenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, canforatos, digliconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glicoheptanoatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromidretos, iodridretos, 2-hidróxi- etanosulfonatos, lactatos, homematoss, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenosulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 2-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos e undecanoatos.

Por exemplo, o sal farmacologicamente aceitável pode ser um sal cloridreto, um sal bromidreto ou um sal de mesilato. Em uma concretização, o sal farmaceuticamente aceitável é sal cloridreto. Em outra concretização, as formulações da presente invenção contêm um cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3- dimetil-uréia.

Ainda em outra concretização, a presente invenção se refere a uma formulação compreendendo cerca de 0,05 mg a cerca de 15 mg de cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3- dimetil-uréia, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 9 mg, cerca de 12,5 mg ou cerca de 15 mg. Em outras concretizações, a formulação é administrada em uma quantidade que varia entre quaisquer duas das quantidades de dosagem.

Ainda em outra concretização, a presente invenção se refere a uma formulação compreendendo cerca de 0,05 mg a cerca de 15 mg de cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3- dimetil-uréia, onde a administração de dose simples da formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 26,3 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 2 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais. Por exemplo, a formulação consiste em um perfil de plasma in vivo compreendendo (i) uma Cmax média inferior a cerca de 22.5 ng/mL, (ii) uma AUC0-~ superior a cerca de 3 ng.h/mL e (iii) um Tmax médio de cerca de 3 horas ou mais.

Alguns dos compostos úteis nas formulações descritas no presente documento podem existir em diferentes formas polimórficas. Como é conhecido na técnica, o polimorfismo é uma capacidade de um composto de cristalizar em mais de uma espécie cristalina distinta ou "polimórfica". O emprego de tais polimorfismos se encontra no escopo da presente invenção.

Alguns dos compostos úteis nas formulações descritas no presente documento podem existir em diferentes formas de solvato. Os solvatos dos compostos da invenção podem também se formar quando moléculas de solvente são incorporadas à estrutura de treliça cristalina da molécula do composto durante o processo de cristalização. Por exemplo, solvatos apropriados incluem hidratos, por exemplo, monoidratos, diidratos, sesquiidratos e hemiidratos. O uso de tais solvatos se encontra dentro do escopo da presente invenção.

Formas de Dosagem

Várias referências padrão estão disponíveis onde são descritos os procedimentos para preparação das várias formulações apropriadas para administração dos compostos de acordo com a invenção. Exemplos de formulações e preparações em potencial estão contidos, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edição atual); Pharmaceutical Dosage Forms: Comprimidos (Lieberman, Lachman and Schwartz, editores) edição atual, publicado por Marcel Dekker, Inc., bem como em Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edição atual). 0 modo de administração e as formas de dosagem estão proximamente relacionados às quantidades terapêuticas dos compostos ou formulações que são desejáveis e eficazes para a dada aplicação do tratamento.

Formas de dosagem apropriadas incluem, porém não estão limitadas à administração oral, retal, sublingual, da mucosa, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, espinal, intratecal, intraarticular, intra-arterial, subaraquinóides, brônquica, linfática e intrauterina e outras formas de dosagem para liberação sistêmica dos ingredientes ativos. Formulações apropriadas para administração oral são preferidas (por exemplo, comprimidos, cápsulas).

De modo a preparar tais formas de dosagem farmacêutica o ingrediente ativo é misturado tipicamente com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de compostagem farmacêutica convencionais. O veículo pode tomar várias formas dependendo da forma de preparação desejada para administração.

Na preparação das formulações na forma de dosagem oral qualquer meio farmacêutico comum pode ser empregado. Assim, para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos apropriados e aditivos incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes saborizantes, preservantes, agentes corantes e semelhantes. Para preparações orais sólidas, tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos apropriados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes. Veículos e aditivos apropriados incluem, por exemplo, sacarose, manitol, polietileno glicol, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, lauril sulfato de sódio, cromofor, Tweens, Spans, plurônicos, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, talco, sílica fumigada, hidroxipropil metil celulose, cera e ácidos graxos, etc.

Em razão de sua fácil administração, os comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa. Caso desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou entéricos revestidos por técnicas padrão. Para formulações parenterais, o veículo compreenderá de modo geral, água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, ingredientes que ajudam na solubilidade ou para preservação possam estar incluídos. Soluções injetáveis podem também ser preparadas, nas quais os agentes de estabilização apropriados podem ser empregados.

Em algumas aplicações pode ser vantajoso utilizar o agente ativo em uma forma "vetorizada", tal como, por encapsulamento do agente ativo em um lipossoma ou outro meio encapsulante ou por fixação do agente ativo, por exemplo, por ligação covalente, quelação ou coordenação associativa em uma biomolécula apropriada, tal como aquela selecionada de proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas e polissacarídeos.

Os métodos de tratamento da presente invenção usando as formulações apropriadas para administração oral podem ser apresentados como unidades separadas, tais como, cápsulas, saches, comprimidos ou pastilhas, cada um compreendendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo como um pó ou grânulos. Opcionalmente, uma suspensão em um licor aquoso ou um líquido não aquoso pode ser empregada, tal como, um xarope, um elixir, uma emulsão ou uma cápsula.

Um comprimido pode ser fabricado por compressão ou moldagem ou granulação a úmido, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão em uma máquina apropriada onde o composto ativo está uma forma de escoamento livre, tal como, um pó ou grânulos que opcionalmente são misturados, por exemplo, com um ligante, desintegrante, lubrificante, diluente inerte, agente ativo em superfície ou agente de descarga. Comprimidos moldados compreendidos de uma mistura de composto ativo em pó com um veículo apropriado podem ser fabricados por moldagem em uma máquina apropriada.

Um xarope pode ser fabricado por adição do composto ativo a uma solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo, sacarose, podendo também ser adicionado qualquer ingrediente(s) acessório(s). Tal(is) ingrediente(s) acessório(s) pode(m) incluir saborizantes, preservantes apropriados, agentes para retardar a cristalização do açúcar e agentes para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, tal como, um álcool de polihidróxi, por exemplo, glicerol ou sorbitol.

As formulações apropriadas para administração parenteral geralmente compreendem uma preparação aquosa estéril do composto ativo que preferivelmente é isotônica com o sangue do receptor (por exemplo, solução de salmoura fisiológica). Tais formulações podem incluir agentes de suspensão e espessantes além de lipossomas ou outros sistemas microparticulados que são projetados para direcionar o composto aos componentes do sangue ou um ou mais órgãos. As formulações podem ser apresentadas na forma de dose unitária ou forma de múltiplas doses.

A administração parenteral pode compreender qualquer forma apropriada de liberação sistêmica ou liberação direcionada ao CNS. A administração pode ser, por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intratecal, intramuscular, subcutânea, intra-abdominal (por exemplo, intraperitoneal) , etc. e pode ser efetuada por bombas de infusão (externas ou implantáveis) ou qualquer outro dispositivo apropriado para a modalidade de administração desejada.

Formulações de aspersão nasal ou nas mucosas (por exemplo, formas inaláveis) podem compreender soluções aquosas purificadas dos compostos ativos com agentes preservantes e agentes isotônicos. Tais formulações são preferivelmente ajustadas a um pH e estado isotônico compatível com as membranas nasais ou de outras mucosas. Alternativamente, elas podem estar na forma de pós sólidos finamente divididos suspensos em um veículo gasoso. Tais formulações podem ser liberadas por um dispositivo ou método apropriado, por exemplo, por um nebulizador, atomizador, inalador de dose medida ou semelhantes.

As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com um veículo apropriado, tal como, manteiga de cacau, gorduras hidrogenadas ou ácidos graxos carboxílicos hidrogenados.

As formulações transdérmicas podem ser preparadas por incorporação do agente ativo em um veículo tixotrópico ou gelatinoso, tal como um meio celulósico, por exemplo, metil celulose ou hidroxietil celulose, com a formulação resultante sendo então embalada em um dispositivo transdérmico adaptado para ser preso em contato dérmico com a pele de um usuário.

Além dos ingredientes mencionados anteriormente as formulações desta invenção podem incluir, adicionalmente, um ou mais ingrediente(s) acessório(s) selecionados de diluentes, tampões, agentes saborizantes, ligantes, desintegrantes, agentes ativos em superfície, espessantes, lubrificantes, preservantes (incluindo antioxidantes) e semelhantes.

Dosagens

O ingrediente ativo presente na formulação pode ser administrado normalmente em um regime de dosagem diário combinado (para um paciente adulto) de, por exemplo, entre cerca de 0,05 mg e cerca de 50 mg, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 20 mg, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 15 mg, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 12,5 mg.

Em determinadas concretizações, a formulação farmacêutica inclui cerca de 0,05 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 5,5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 6,5 mg, cerca de 7 mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 8 mg, cerca de 8,5 mg, cerca de 9 mg, cerca de 9,5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 10,5 mg, cerca de 11 mg, cerca de 11,5 mg, cerca de 12,0 mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 13,0 mg, cerca de 13,5 mg, cerca de 14,0 mg, cerca de 14,5 mg ou cerca de 15,0 mg de ingrediente ativo, tal como, trans-l{4-[2-[4- (2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3- dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)- piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia).

Por exemplo, a formulação farmacêutica inclui cerca de 0,1 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 9 mg, cerca de 12,5 mg ou cerca de 15,0 mg de ingrediente ativo, tal como trans-l{4-[2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3- dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)- piperazin-l-il]-etil] -ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia).

Ainda nas concretizações adicionais, o ingrediente ativo (por exemplo, trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)- piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável) está presente na formulação em uma quantidade que varia entre quaisquer duas destas quantidades de dosagem (por exemplo, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 15 mg, entre cerca de 0,5 mg e cerca de 12,5 mg, entre cerca de 1,5 mg e cerca de 6 mg, entre cerca de 6 mg e cerca de 12,5 mg).

A dose desejada pode ser administrada como uma ou mais subdoses diárias administradas em intervalos de tempo apropriados através do dia ou alternativamente, em uma dose única, por exemplo, para administração pela manhã ou à noite. Por exemplo, a dose diária pode ser dividida em uma, duas, três ou quatro doses diárias. A duração do tratamento pode ser de décadas, anos, meses, semanas ou dias, à medida que os benefícios persistirem.

Métodos de Tratamento

A presente invenção fornece, adicionalmente, métodos para tratamento das condições que requerem modulação de um receptor de dopamina, especificamente, um receptor de dopamina D3 e/ou D2. Nas concretizações adicionais, a presente invenção fornece métodos para tratamento de uma condição que requer modulação de um receptor de dopamina D3 e/ou D2 utilizando uma ou mais formulações da presente invenção.

A disfunção do sistema neurotransmissor dopaminérgico está envolvida na patologia dos vários transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos, tais como, esquizofrenia, abuso de drogas e doença de Parkinson, respectivamente. O efeito da dopamina é mediado através de pelo menos cinco receptores de dopamina distintos pertencendo às famílias Di - (Di, D5) ou D2 - (D2, D3, D4) . Os receptores D3 apresentaram distribuição característica nos sistemas dopaminérgicos cerebrais. A saber, densidades maiores foram encontradas em determinadas estruturas límbicas, tais como, núcleo inclinado {nucleus accumbens) e ilhas de Calleja. Portanto, o alvejamento preferencial dos receptores de D3 pode ser uma abordagem promissora para modulação mais seletiva das funções dopaminérgicas e consequentemente para a intervenção terapêutica de sucesso em várias anormalidades, tais como, esquizofrenia, disfunções emocionais ou cognitivas e dependência (vide, por exemplo, Sokoloff, P. e outros: Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J. C., e outros.- Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231), dependência (vide, por exemplo,, Pilla, C. e outros.- Nature 1999, 400, 371) e mal de Parkinson (vide, por exemplo, Levant, B. e outros: CNS Drugs 1999, 12, 391) ou dor (vide, por exemplo, Levant, B. e outros.- Neurose i. Lett. 2001, 303, 9).

Os receptores de dopamina D2 são amplamente distribuídos no cérebro e são conhecidos por estarem envolvidos em várias funções fisiológicas e estados patológicos. Os antagonistas de D2 são medicamentos amplamente usados como antipsicóticos, por exemplo. Contudo, é bem conhecido que o antagonismo em massa dos receptores de D2 conduz aos efeitos colaterais indesejados, tais como, sintomas extrapiramidais motores, sedação psicomotora ou transtornos cognitivos. Estes efeitos colaterais restringem seriamente a utilização terapêutica dos compostos antagonistas de D2. (Wong A. H. C. e outros, Neurosci. Biobehav. Rev., 27, 269, 2003?.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece métodos para tratamento das condições que requerem modulação preferencial dos receptores de dopamina D3 e/ou D2, tais como, psicoses (por exemplo, esquizofrenia, transtornos esquizoafetivos) , esquizofrenia acompanhada de comprometimento cognitivo, déficits cognitivos brandos a moderados, demência, estados psicóticos associados à demência, depressão psicótica, mania, mania aguda, transtornos paranóicos ou ilusórios, transtornos discinéticos, tais como, mal de Parkinson, parquinsonismo neuroléptico induzido, discinesia tardia, transtornos alimentares (por exemplo, bulimia nervosa), transtornos de déficit de atenção, transtornos de hiperatividade em crianças, depressão, ansiedade, disfunção sexual, transtornos do sono, êmese, agregação, autismo e abuso de drogas que compreende administração a um indivíduo que necessite de uma quantidade eficaz de um composto e/ou formação da presente invenção.

Uso preferido para antagonistas de D3/D2 com preferência para D3 de acordo com a presente invenção se encontra no tratamento da esquizofrenia, transtornos esquizoafetivos, esquizofrenia acompanhando comprometimento cognitivo, déficits cognitivos brandos a moderados, demência, estados psicóticos associados à demência, depressão psicótica, mania, transtornos paranóicos e ilusórios, transtornos discinéticos, tais como, doença de Parkinson, parkinsonismo neuroléptico induzido, depressão, ansiedade, abuso de drogas (por exemplo, abuso de cocaína).

A combinação específica da ação de dois receptores descritos acima permite a manifestação simultânea das ações benéficas de ambos o antagonismo de D3 (por exemplo, efeito melhorador cognitivo, inibição dos sintomas extrapiramidais motores, ação inibidora no abuso de drogas) e o antagonismo de D2 (por exemplo, efeito antipsicótico). Adicionalmente, a mesma combinação resulta, surpreendentemente, no cancelamento dos aspectos desvantajosos do antagonismo de D2 (por exemplo, sintomas extrapiramidais, sedação psicomotora, perturbações cognitivas).

Nas concretizações exemplares, a presente invenção se refere aos métodos para tratamento da esquizofrenia (por exemplo, sintomas positivos de esquizofrenia, sintomas negativos de esquizofrenia). Em outra concretização, a presente invenção se refere aos métodos de tratamento dos defeitos cognitivos associados à esquizofrenia. Em outra concretização, a presente invenção se refere aos métodos para tratamento de mania aguda. Ainda em outra concretização, a presente invenção se refere aos métodos para tratamento de transtorno bipolar.

Definições

O termo "farmaceuticamente aceitável" significa biológica ou farmacologicamente compatível para uso in vivo em animais e seres humanos e preferivelmente significa aprovado por uma agência reguladora do Governo Federal ou Estadual ou listado na Farmacopéia US ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso nos animais e mais especificamente nos seres humanos.

O termo "esquizofrenia" pretende incluir o grupo de transtornos mentais caracterizados por interrupção do pensamento e percepção e inclui esquizofrenia (e todos seus subtipos; paranóide, catatônico, desorganizado, residual, não diferenciado) e outros transtornos psicóticos (de acordo com Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Quarta Edição, Washington, D.C (1994): American Psychiatric Association or The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines, Geneva (1992): World Health Organization) tal como, transtornos esquizofreniformes e esquizoafetivos, transtorno psicótico breve, etc.

Em uma avaliação clínica, a esquizofrenia é geralmente marcada por "sintomas positivos", tais como, alucinações (especialmente alucinações auditivas, que são geralmente experimentadas como vozes), processos de pensamentos desorganizados e ilusórios, bem como "sintomas negativos" que incluem ilusão afetiva, alogia, falta de vontade e anedonia (incapacidade de sentir prazer).

O termo "os sintomas negativos de esquizofrenia" se refere a uma classe de sintomas de esquizofrenia que podem ser considerados como refletindo uma "perda" no pensamento funcional, direcionado ou atividade. Os sintomas negativos da esquizofrenia são bem conhecidos na arte e incluem ilusão afetiva (caracterizada, por exemplo, por expressão facial imóvel e/ou sem reposta, olhar perdido e linguagem corporal reduzida), alogia ("deficiência da fala" ou brevidade, respostas lacônicas e/ou vazias), falta de vontade (caracterizada por uma capacidade reduzida ou ausente de iniciar e realizar atividades direcionadas a um objetivo), anedonia (perda do interesse ou prazer), não sociabilidade (iniciativa social e interação reduzidas), apatia e outros sintomas negativos conhecidos dos versados na técnica. Os sintomas negativos da esquizofrenia podem ser avaliados usando qualquer metodologia conhecida na arte incluindo, porém não limitado a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (Escala de Classificação Psiquiátrica Breve), e Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) (Escala de Sintomas Positivos e Negativos). As BPRS e PANSS apresentam subescalas ou fatores que podem ser empregados para medir os sintomas negativos. Outras escalas foram projetadas as quais se direcionam especificamente aos sintomas negativos: Por exemplo, a Assessment for Negative Symptoms (SANS) (Escala para Avaliação dos Sintomas Negativos), Negative Symptoms Assessment (NSA)(Avaliação dos Sintomas Negativos) e Schedule for the Deficit Syndrome (SDS) (Programação para a Síndrome de Déficit). As subescalas de BPRS e PANSS podem também ser usadas para avaliar os sintomas positivos, embora métodos para avaliação específica dos sintomas positivos também se encontrem disponíveis (por exemplo, Scale for the Assessment of Positive Symptoms ou SAPS (Escala para Avaliação dos Sintomas Positivos).

Os termos "comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia" e "lesões cognitivas associadas à esquizofrenia" se referem aos déficits cognitivos em pacientes esquizofrênicos. O comprometimento cognitivo na esquizofrenia é um aspecto chave na doença (isto é, não é um resultado do tratamento ou sintomas clínicos). Os déficits cognitivos incluem, porém não estão limitados aos déficits de atenção/vigilância, memória funcional, aprendizado verbal e memória, memória viso espacial, raciocínio/solução de problemas e cognição social. Existem inúmeros testes neuropsicológicos usados para medir os déficits cognitivos na esquizofrenia, tais como, Wisconsin Card Sorting Test (WCST).

Os termos "trata," "tratamento" e "tratando" se referem a um ou mais dos que se seguem: alívio ou abrandamento de pelo menos um sintoma de uma doença em um indivíduo; alívio ou abrandamento da intensidade e/ou duração de uma manifestação de um transtorno experimentado por um indivíduo; e parada, retardo do início (isto é, o período antes da manifestação clínica de um transtorno) e/ou redução do risco de desenvolvimento ou piora de uma doença.

Uma "quantidade eficaz" significa a quantidade de uma formulação de acordo com a invenção que, quando administrada a um paciente para tratamento do estado, transtorno ou condição é suficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidade eficaz" variará dependendo do ingrediente ativo, estado, transtorno ou condição a ser tratada e de sua gravidade, da idade, peso, condições físicas e resposta do animal a ser tratado.

O termo "terapeuticamente eficaz" aplicado a dose ou quantidade se refere àquela quantidade de um composto ou formulação farmacêutica que é suficiente para resultar em uma atividade desejada por administração a um mamífero que necessite. Conforme usado com referência às formulações farmacêuticas compreendendo trans-l{4-[2-[4-(2,3- diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3- dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de trans-l{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)- piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia, o termo "quantidade/dose terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade/dose do composto que, quando combinada, é suficiente para produzir uma resposta eficaz quando da administração a um mamífero.

Um indivíduo ou paciente no qual a administração do composto terapêutico é um regime terapêutico eficaz para o transtorno ou distúrbio é preferivelmente um ser humano, porém pode ser qualquer animal, incluindo um animal de laboratório no contexto de um experimento ou classificação ou experimento de atividade. Assim, conforme pode ser prontamente apreciado por um versado na técnica, os métodos, compostos e formulações da presente invenção são especificamente apropriados para administração a qualquer animal, especificamente um mamífero e incluindo, porém não limitado aos seres humanos, animais domésticos, tais como, felinos e caninos, animais de fazenda, tais como, porém não limitados os bovinos, eqüinos, caprinos, ovinos e porcinos, animais selvagens (nas selvas ou em um jardim zoológico), animais de pesquisa, tais como, camundongos, ratos, coelhos, cabras, carneiros, porcos, cães, gatos, etc. espécies de aves, tais como, frangos, perus, pássaros cantantes, etc., isto é, para uso em medicina veterinária.

O termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor específico, conforme determinado por um versado na prática comum, que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, "cerca de" pode significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio padrão, por prática na técnica. Alternativamente, "cerca de" com relação às formulações pode significar mais ou menos uma faixa de até 20%, preferivelmente até 10%, mais preferivelmente até 5%.

Os parâmetros farmacocinéticos descritos no presente documento incluem área sob a curva de tempo- concentração no plasma (AUC0.t e AUC0.~) , concentração máxima no plasma (Cmax) , tempo da concentração máxima no plasma (Tmax) e meia-vida de eliminação terminal (TI/2) . O tempo de concentração máxima, Tmax, é determinado como o tempo correspondendo a Cmax. A área sob a curva de tempo- concentração no plasma até o tempo correspondendo à última concentração mensurável (AUC0-t) é calculada por integração numérica usando a regra trapezoidal como se segue: onde Ci representa as concentrações de meio tempo no plasma no ponto de tempo de amostragem correspondente ti e n é o número de pontos de tempo até e incluindo a última concentração quantificável. A meia-vida terminal (TÍ/2) é calculada usando a equação que se segue: onde Àz é a constante da taxa de eliminação terminal.

A área sob a curva de tempo-concentração no plasma do tempo zero para infinito é calculada de acordo com a equação que se segue: onde Cúitima é a última concentração mensurável.

EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem são meras ilustrações da presente invenção e não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção de que forma for, uma vez que muitas variações e equivalentes que são englobados pela presente invenção se tornarão claros aos versados na técnica quando da leitura da presente revelação. Avicel PH102 é uma celulose microcristalina que pode ser obtida na FMC Biopolymer (Filadélfia, PA). Avicel PH 112 é uma celulose microcristalina de baixo teor de umidade que pode ser obtida na FMC Biopolymer (Filadélfia, PA) . Aerosil 200W é uma sílica fumigada que pode ser obtida na Evonik Industries/Degussa (Parsippany, NJ) . Prosolv SMC C90 é uma celulose microcristalina que pode ser obtida na JRS Pharma (Paterson, NY) . Starch 1500 e Starcap 1500 são amidos coprocessados que podem ser obtidos na Colorcon (West Point, PA) . Starlac (uma mistura de monoidrato de lactose a 85% e amido de milho a 15%) pode ser obtido na Roquette Pharma (Keokuk, IA) . Syloid 63FP é um gel de silica que pode ser obtido na Davison Chemical Division of W. R. Grace & Co. (Baltimore, MD). As taxas de dissolução foram medida usando um USP Apparatus II (de pás) com 500 mL de 0,01 N HC1 contendo 0,25% de Polysorbate 80.

Exemplo 1: Preparação das formulações de cápsula contendo cloridrato de cariprazina Exemplo IA

Cápsulas contendo cloridrato de cariprazina e fosfato de cálcio hidrogenado anidro foram preparadas de acordo com a Tabela 3. TABELA 3: Composição das Formulações de Cápsula * quantidade de base isenta de cariprazina A celulose microcristalina (Avicel PH 102) e o fosfato de cálcio hidrogenado anidro foram peneirados em conjunto através de uma peneira de 0,80 mm. O pó final foi combinado por 2 minutos em um misturador de cisalhamento 10 alto. As cápsulas vazias foram cheias com a mistura em pó empregando uma máquina manual para encher cápsulas. As cápsulas enchidas foram então embaladas manualmente em ampolas de vidro. A estabilidade das formulações em cápsula (a 40°C e 15 75% de umidade relativa) é mostrada na Tabela 4. TABELA 4: Estabilidade da formulação Níveis altos de um produto de degradação adicional foram observados em 3 meses para Cápsula I. Exemplo 1B Cápsulas contendo cloridrato de cariprazina e amido pré-gelatinizado foram preparadas de acordo com Tabela 5: TABELA 5: Composição das formulações de cápsula * quantidade de base isenta de cariprazina O amido pré-gelatinizado e cariprazina foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 20 minutos em mistura geométrica de 5 etapas empregando uma barra Intensifier na etapa final. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A combinação final foi então enchida nas cápsulas empregando a máquina de encapsulamento MG2 Futura. As cápsulas foram embaladas em garrafas de HDPE que foram vedadas por indução. A estabilidade das formulações de cápsula (a 40°Ce umidade relativa a 75%) em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo é mostrada na Tabela 6. TABELA 6: Estabilidade da formulação Não detectado significa inferior a < 0,05% peso/peso ou abaixo do limite de quantificação. As taxas de dissolução para as Cápsulas II e III são mostradas na Tabela 7. TABELA 7: Taxas de dissolução

Exemplo IC

Cápsulas contendo cloridrato de cariprazina, Starlac (uma combinação de 85% monoidrato de lactose e 15% de amido) foram preparadas de acordo com Tabela 8. TABELA 8: Composição da formulação da cápsula * quantidade de base isenta de cariprazina O Starlac e a cariprazina foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 20 minutos em mistura geométrica de 5 etapas empregando uma barra Intensifier na etapa final. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A 5 combinação final foi então enchida nas cápsulas empregando a máquina de encapsulamento MG2 Futura. As cápsulas foram embaladas em garrafas de HDPE que foram vedadas por indução. A estabilidade das formulações de cápsula (a 40°C e 10 umidade relativa a 75%) em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo é mostrada na Tabela 9. TABELA 9: Estabilidade da formulação

Exemplo 1D

Cápsulas contendo cloridrato de cariprazina and manitol foram preparadas de acordo com Tabela 10: TABELA 10: Composição da formulação da * quantidade de base isenta de cariprazina O manitol e a cariprazina foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 20 minutos em mistura geométrica de 5 etapas empregando uma barra Intensifier na etapa final. 0 5 estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A combinação final foi então enchida nas cápsulas empregando a máquina de encapsulamento MG2 Futura. As cápsulas foram embaladas em garrafas de HDPE que foram vedadas por 10 indução. A estabilidade das formulações de cápsula (a 40°C e umidade relativa a 75%) em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo é mostrada na Tabela 11. TABELA 11: Estabilidade da formulação

Exemplo 1E

Cápsulas contendo cloridrato de cariprazina e monoidrato de lactose foram preparadas de acordo com Tabela 12 . TABELA 12: Composição de formulação da cápsula * quantidade de base isenta de cariprazina O monoidrato de lactose e a cariprazina foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 20 minutos em mistura geométrica de 5 etapas empregando uma barra Intensifier na etapa final. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A combinação final foi então enchida nas cápsulas empregando a máquina de encapsulamento MG2 Futura. As cápsulas foram embaladas em garrafas de HDPE que foram vedadas por indução. A estabilidade das formulações de cápsula (a 40°C e umidade relativa a 75%) em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo é mostrada na Tabela 13. TABELA 13: Estabilidade da formulação

Exemplo IF

Cápsulas contendo cloridrato de cariprazina, Starcap 1500 (uma mistura de amido de milho coprocessado e pregelatinizado) foram preparadas de acordo com Tabela 14. TABELA 14: Composição da formulação da Cápsula * quantidade de base isenta de cariprazina O Starcap 1500 e a cariprazina foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 20 minutos em mistura geométrica de 5 5 etapas empregando uma barra Intensifier na etapa final. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A combinação final foi então enchida nas cápsulas empregando a máquina de encapsulamento MG2 Futura. As cápsulas foram 10 embaladas em garrafas de HDPE que foram vedadas por indução. A estabilidade das formulações de cápsula (a 40°C e umidade relativa a 75%) em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo é mostrada na Tabela 15. TABELA 15: Estabilidade da formulação

Exemplo 2: Preparação de formulações estáveis para comprimidos contendo cariprazina Exemplo 2A

Formulações para comprimido contendo cloridrato de cariprazina e monoidrato de lactose foram preparadas conforme mostrado na Tabela 16. TABELA 16: Formulações para comprimido * quantidade de base isenta de cariprazina Todos os ingredientes exceto o estearato de magnésio foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 10 minutos. A mistura continuou por mais 10 minutos empregando uma barra Intensifier na etapa final. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A combinação final foi então prensada em comprimidos empregando uma máquina de compressão Korsch PH106. Os comprimidos foram embalados em garrafas de HDPE que foram vedadas por indução. A estabilidade das formulações de comprimidos (a 4 0°C e umidade relativa a 75%) em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo é mostrada na Tabela 17. TABELA 17: Estabilidade da formulação As taxas de dissolução para o Comprimido I após armazenamento a 40°C e umidade relativa a 75% em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo são mostradas na Tabela 18. TABELA 18: Taxas de dissolução As taxas de dissolução para o Comprimido II após armazenamento a 40 °C e umidade relativa a 75% em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo são mostradas na Tabela 19. TABELA 19: Taxas de dissolução As taxas de dissolução para o Comprimido III após armazenamento a 4 0 °C e umidade relativa a 75% em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo são mostradas na Tabela 20. 5 TABELA 20: Taxas de dissolução

Exemplo 2B

Formulações de comprimido contendo cloridrato de cariprazina e monoidrato de lactose foram preparadas conforme mostrado na Tabela 21. TABELA 21: Formulações de comprimido * quantidade de base isenta de cariprazina Todos os ingredientes, exceto o estearato de magnésio foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 10 5 minutos. A mistura continuou por mais 10 minutos empregando uma barra Intensifier na etapa final. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A combinação final foi então prensada em comprimidos 10 empregando uma máquina de compressão Korsch PH106. Os comprimidos foram embalados em garrafas de HDPE que foram vedadas por indução. A estabilidade das formulações de comprimido (a 40°C e umidade relativa a 75%) em uma garrafa de HDPE, 15 vedada por indução sem dessecativo é mostrada na Tabela 22. TABELA 22: Estabilidade da formulação As taxas de dissolução para Comprimido I após armazenamento a 40°C e umidade relativa a 75% em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo são 20 mostradas na Tabela 23. TABELA 23: Taxas de dissolução As taxas de dissolução para Comprimido II após armazenamento a 4 0 °C e umidade relativa a 75% em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo são mostradas na Tabela 24. TABELA 24: Taxas de dissolução

Exemplo 2C

Comprimidos contendo cloridrato de cariprazina e carbonato de sódio como um agente de tamponamento foram preparados de acordo com Tabela 25: TABELA 25: Formulações de comprimido Todos ingredientes, exceto o estearato de magnésio foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 15 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, 5 adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A combinação final foi então prensada em comprimidos empregando uma máquina de compressão Korsch PH106. Os comprimidos foram embalados em garrafas de HDPE que foram vedadas por indução. 10 A estabilidade das formulações de comprimido (a 40°C e umidade relativa a 75%) em uma garrafa de HDPE, vedada por indução sem dessecativo é mostrada na Tabela 26. TABELA 26: Estabilidade da formulação A quantidade de De-BOC presente nas formulações 15 contendo quantidades diferentes de carbonato de sódio (armazenado por 3 meses a 40°C, 75% de umidade relativa em garrafas vedadas de HDPE de 60 cm3 sem dessecativo) é mostrada na Tabela 27. As pastas foram preparadas por dispersão de um comprimido no volume correto de água deionizada necessário para preparar uma suspensão contendo sólidos a 2%. O pH da pasta foi então medido empregando um medidor de pH. TABELA 27: Estabilidade da formulação

Exemplo 3: Exemplos de Comparação

Comprimidos adicionais contendo cloridrato de cariprazina e outros excipientes foram preparados de acordo com Tabela 28: TABELA 28: Formulações de comprimido Todos os ingredientes, exceto o estearato de magnésio foram peneirados através de uma peneira #20 e combinados em um misturador com carcaça em V por 15 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado através de uma peneira #20, adicionado e a mistura combinada por mais 2 minutos. A combinação final foi então prensada em comprimidos empregando uma máquina de compressão Korsch PH106. Os comprimidos foram embalados em garrafas de HDPE que foram vedadas por indução. A estabilidade das formulações de comprimido descritas na Tabela 29 (armazenadas a 40°C e umidade relativa a 75% em garrafas de HDPE de 60 cm3, vedadas por indução sem dessecativo) é mostrada na Tabela 29. TABELA 29: Estabilidade da formulação Conforme pode ser visto da Tabela 30, a quantidade de De-Boc presente em cada uma destas formulações de comprimido em 2 meses é maior que para as formulações de cápsula e comprimido da presente invenção descritas nos Exemplos 1 e 2.

Exemplo 4: Estudo de dose simples controlado por Placebo, duplo cego conduzido em voluntários homens saudáveis

Um estudo de dose simples controlado por placebo, duplo cego dos parâmetros farmacocinéticos de cariprazina 5 (cápsulas) foi realizado em voluntários homens saudáveis. O projeto do estudo é mostrado na Tabela 30. Tabela 30: Projeto de Estudo A composição das cápsulas é fornecida abaixo na Tabela 31. 10 TABELA 31: Composição de cápsula Os parâmetros farmacocinéticos médios observados após administração de uma dose simples de 0,5 a 2,5 mg de cariprazina são mostrados a seguir na Tabela 32. Tabela 32: Parâmetros farmacocinéticos médios Concentrações máximas médias no plasma (Cmax) foram geralmente obtidas dentro de cerca de 3 a cerca de 6 horas de dosagem. Valores de Tmax são de cerca de 3 a cerca de 6 horas. 5 Os farmacocinéticos de cloridrato de trans-l{4-[2- [4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}- 3,3-dimetil-uréia em relação à faixa de dose simples de 0,5 mg a 2,5 mg sugerem proporcionalidade de dose aproximada de exposição em relação à AUC média. Parâmetros 10 farmacocinéticos lineares calculados (com base em dados de 2,0 mg (Tabela 35, 80% de AUQitima, Tratamento I) para dosagens superiores a 2,0 mg e nos dados de 0,5 mg para dosagens inferiores a 0,5 mg (Tabela 33) são mostrados na Tabela 33. 15 TABELA 33: Parâmetros farmacocinéticos lineares Calculados Um versado na técnica com o benefício desta revelação pode determinar prontamente os parâmetros farmacocinéticos para qualquer dosagem específica de cariprazina empregada em uma formulação.

Exemplo 5: Estudo de dose simples, grupo paralelo, de marcação aberta, aleatorizado, centro único

Os objetivos deste estudo foram (i) avaliar o efeito do alimento na biodisponibilidade oral da cariprazina (comprimido de 2 mg) , (ii) avaliar o efeito do gênero na biodisponibilidade oral da cariprazina após uma dose oral simples (comprimido de 2 mg) e (iii) avaliar as farmacocinéticas da cariprazina e seus metabólicos após uma dosagem oral (comprimido de 2 mg).

Metodologia

Este estudo clínico foi conduzido como um estudo de dose simples de grupo paralelo, centro único, aleatorizado de marcação aberta. Um total de 42 pacientes homens e mulheres saudáveis com idades entre 18-45 anos foram selecionados com uma razão aproximada de homens para mulheres de 1:1.

A dosagem ocorreu em duas seções de tratamento (Tratamento 1 e Tratamento 2) separadas por 5 a 7 dias. Os indivíduos foram aleatorizados com uma razão de homens para mulheres de 1:1 para receber um dos dois tratamentos que se seguem. Tratamento 1: Dose oral simples de um comprimido de cariprazina de 2 mg sob condição de estado em jejum (12 mulheres, 11 homens). Tratamento 2: Dose oral simples de um comprimido de cariprazina de 2 mg sob condição de estado alimentado (10 mulheres, 9 homens). Os indivíduos receberam o medicamento de estudo com 240 mL de água em uma clínica sob condições de estado alimentado/em jejum às 8:00 horas no dia 1. Os indivíduos com ingestão do Tratamento 1 sofreram um jejum a noite de 10 horas antes da dosagem no Dia 1 e continuaram a jejuar por mais 4 horas após a dose. Os indivíduos com ingestão do Tratamento 2 sofreram um jejum a noite de 10 horas antes de se alimentarem com um café da manhã rico em gorduras padronizado pela US Food and Drug Administration às 7:30 no Dia 1 de dosagem. Este estudo teve 30 dias de duração (Dia 1 até a última coleta de amostra de sangue farmacocinética (PK), no Dia 29).

Avaliações dos Pacientes Sinais Vitais/Avaliação de Eventos Adversos

Os batimentos cardíacos e a pressão sanguínea foram medidos na posição em supino (o indivíduo deitado por pelo menos 5 minutos antes do teste) no mesmo braço através de todo estudo e antes de qualquer amostra de sangue correspondente ser coletada. Além das medições de Classificação e Final do Estudo, os sinais vitais (BP e pulso) foram medidos: Dia 1: (0,0 (pré - dose) , 2, 4, 8 e 12 horas pós- dose). Dia 2: 25 horas após administração da dose no dia Dia 1. Dia 3: 48 horas após administração da dose no Dia 1. Dia 5: 96 horas após administração da dose no Dia 1.

Amostragem do Sangue

A amostragem do sangue foi realizada nos tempos que se seguem para determinar as concentrações de cariprazina no plasma: 0,0 (pré-dose) , 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 168, 336, 504 e 672 horas pós-dose. Os parâmetros farmacocinéticos médios observados durante o estudo são apresentados na Tabela 34. Tabela 34: Parâmetros Farmacocinéticos Médios Exemplo 6: Estudo de múltiplas doses conduzido em voluntários homens saudáveis Trinta e dois homens saudáveis (idade média = 24,9 anos) foram divididos aleatoriamente em 4 grupos (I-IV). Em cada grupo dois indivíduos receberam placebo e 6 indivíduos receberam os tratamentos que se seguem: (I) 7 doses de 0,5 mg de cariprazina administradas em dias alternados; (II) 14 doses de 0,5 mg de cariprazina todos os dias ; (III) 2 doses de 0,5 mg de cariprazina seguido por 12 doses de 1,0 mg de cariprazina a cada dia; e (IV) 21 doses de 1,0 mg de cariprazina a cada dia. Amostras de plasma foram analisadas quanto à cariprazina por um ensaio LC-MS/MS validado (Padrão Interno: compostos deuterados; preparação da amostra: extração líquido-líquido após alcalinização; volume da amostra: 1 mL; faixa de calibração: 0,05-25 ng/mL; inonização: +ESI com modo MRM). t ♦ O projeto do estudo é mostrado a seguir na Tabela Tabela 35: Projeto de Estudo Os parâmetros farmacocinéticos médios observados 5 são mostrados abaixo na Tabela 36. A presente invenção não está limitada ao escopo das concretizações específicas descritas no presente documento. Na realidade, várias modificações da invenção além daquelas descritas no presente documento ficarão claras aos versados na técnica a partir da descrição precedente e das figuras 5 apenas. Pretende-se que tais modificações estejam dentro do escopo das reivindicações apensas. Deve ficar entendido que todos os valores são aproximados e são fornecidos para descrição.

Claims (5)

1. Formulação farmacêutica em uma forma de dosagem oral sólida caracterizada por compreender trans-1{4-[2-[4- (2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3- dimetil-uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um agente de tamponamento ou um excepiente selecionado de amido pré-gelatinizado e fosfato de cálcio hidrogenado anidro, e em que a formulação compreende menos de 1% peso/peso de trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1- il]-etil]-ciclohexil-amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende cloridrato de trans-1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin- 1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender: (a) entre 0,5% e 15% de cloridrato de trans-1{4-[2- [4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}- 3,3-dimetil-uréia, (b) entre 0,1% e 20% de carbonato de sódio, (c) entre 0% e 10% de talco, (d) entre 0% e 5% de dióxido de silício coloidal, (e) entre 0% e 15% de glicolato de amido sódio, (f) entre 5% e 95% de celulose microcristalina, e (g) entre 0,1% e 3% de estearato de magnésio.

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação libera trans- 1{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]-etil]- ciclohexil}-3,3-dimetil-uréia ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma taxa superior a 80% dentro dos primeiros 60 minutos seguindo-se a administração da formulação a um paciente que necessite da mesma.

5. Uso de formulação farmaucêutica, conforme 5 definida na reivindicação 1, caracterizado por produzir um medicamento para tratar esquizofrenia, transtorno bipolar ou mania aguda.