BRPI0917803A2 - derivados de salicilamida como moduladores nicotínicos alfa 7 - Google Patents

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Abstract

derivados de salicilamida como moduladores nicotínicos alfa 7 a presente invenção refere-se a compostos da fórmula i: em que q1, q2, r1,r3 e n são definidos como descrito neste pedido. também são fornecidas composições farmacêuticas, métodos de utilização e métodos de preparação dos compostos objeto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ’'DERIVADOS DE SALICILAMIDA COMO MODULADORES NIDQTINICOS ALFA 7.
CAMPO DAJNWNGÃQ
A presente invenção refere-se a receptores nteotinicos de acetiicolina (nAChR), e pa rticula rm ente a moduladores alostèricoe positives do subtipo nAChR alia 7, e métodos de produção e uso de tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os receptores nicotínicos de acetiicolina (nAChR) são membros da família de canal iônico dependente de ligante. Quando ativado, a condu tância de Ions através do-s canais tônicos nicotínicos aumenta. O receptor nicotínico alfa 7 (nAChR alfa 7) forma um canal homupentamérico te v.’fro que é aitamonte permeável a cations cálcio. Cada nAChR alfa 7 tem qual.ro domimos transmembrane, conhecidos corno M1: M2, M3, e Md. Sugeriu-se que o domínio M2 forme o revestimento da parede do canal O alinhamento de sequência mostra que a nAChR alfa 7 é atiamente conservado durante a evolução, O domínio M2 que reveste o canal é idêntico na sequência proteL oa de galinha a humana. nAChR alfa 7 é descrito por, Revah of a/. (1991). Nature, 353, 846-849: Galzi te a/. (1992), A/áfura 359, 500-505; Fucde et te (2000), PNAS 97 (7), 3643-3648; Briggs tea/. (1999), Em: J. Pbarmacte. 366 (2.-3), 301-368: e Gopalakfishnan ef a/, (1995), Eur J. Pharmaco/290 (3), 237-246.
O canal nAChR alfa 7 é expresso em várias regiões cerebrais e acredia-se estar envolvido em muitas processos biológicos importantes no sistema nervoso central (SNC). Incluindo aprendizagem, memória e atenção (Levin ef a/,. Psytteopóamíacu/ogy (Í99S), 138, 217-230). nAChR alfa 7 são localizados tanto gni terminais pré-sinãptioos sumo em pús-sináptícos e foi sugerido estarem envolvidos na modulação da transmissão sináptica, Foi mostrado que agonistas de nAChR aTa 7 melhorara a atenção e a cogniçãa em Alzheimer e condições de transtorno de déficit de atenção (Wilens te te., Am. </. P.syrteteáy(199S), 156(12), 1931-1937),
Os efeitos analgésicos da nicotina são conhecidos há multo tempo. Foi mostrado que agonistas dc receptor nAChR alfa 7 modulam a produção de citocinas prõ-lnflamatônas, incluindo Interelucinas (ILs), fator da necrose tumoral (TNF) alfa, e do grupo de alta mobilidade box (HMGB-1), e inibem a sinalização ínüarnatória no SNG (de «longe ef a/., Sn J. F^rarmacof. (2007), 1--15),. O receptor nACKR alfa 7 tora um papel na modulação da 5 transmissão de dor du SNC, e agonistss de nAGhR alfa 7 mostraram um efeito antinociceptive) em um modelo de dor aguda (Damaj ef a/., Afearopdarmuco/.. (2000) 39, 2785-2791.
Uma vez que acetiíoolina (ACh) é um agonista endògeno de nAChR alfa 7, agonistas que atuem no mesmo sítio que ACh podem estimula?· e 10 possivelmente bloquear a atividade do receptor por processos de dessensibllização e bloqueio competitivo (Ferman of a/., Brqphysica/ d. (Ί988), 54 (1), 149-158) e levar à inativação prolongada do receptor (Suisson et a/., J, A/eoroacl(2001), 21 (5), 1819-1829) A dessensibilização limita a duração que o cana! tônico permanece ativado durante a aplicação do agonista. Dessa for15 ma o aumento da atividade de oAC-hR alfa 7 fornecida por tais agonistas também aumentará a competição corn ACh. e: por isso, limita a utilidade de agonistas como fármacos.
Moduiadores alosténcos positivos de canal receptor nicollnico al fa 7 aumentem a atividade de ACh e outros agonistas de receptor nicolinlco 20 alfa 7. Os moduladores alosíèricos positivos ativam nAChR alfa 7 quando ACh suficiente está presente no sisterna nervoso central Os modeladores aíosféricos positivos dos nAChRs alfa 7 dessa forma são úteis para o trata mento de doenças ou condições do SNC, de dor e Infiamatôrias, para regular funções do SNC. tais como cogniçao, aprendizagem, humor, emoção e 25 atenção, e produzir controle de citocinas pró-inflamatôrias associadas à dor e condições inflarnatôiias. Hã consequentemente uma necessidade de novos modeladores atostéricos positivos de canal receptor nicotinlco alfa 7.
SUMÁRIO DA INV.ENCÃC)
O pedido de patente fornece um composto da fórmula I:
Q'! é q é G, 1, on 2;
Qs é (CHjl·;
ré 1 ou 2;
R’ õ R’’ ou Rr;
R5 é fenlla opdonalmente substituída por halogêneo:
R? é cicloalquila opcionalmente substituída por alquinila;
R* é R3 ou Rr;
R2 é fenila opcionalmente substituída por alcóxi inferior:
Rz< è cicloalquila;
R5 é alcóxi inferior ou alquila menor; e n è 0,. 1 ou 2.
Em uma modalidade da fórmula I. Q’ è mat liana.
Em uma modalidade da fórmula 1, R!é R!.
Em uma modalidade da fórmula 1. Q' è metileno e R' é R’ .
Em uma modalidade da fórmula L R: é ciclcpropika.
Em uma modalidade da fórmula I, R1’ é cidopropila e Q1 ê metíEm uma modahdadc da fórmula l: Qs é metíienu.
Em uma modalidade da fórmula l; R? è fenila.
Em uma modahdade da fórmula I. Rz ê ferula e Qz é metileno.
Em uma modalidade da fórmula L R': è 4 metóxí fenila.
Em uma modalidade da fórmula L q ê 0.
Em uma modalidade da fórmula L R? ê uidapentila.
Em uma modalidade da fórmula l, q é 0 o Rs é ciolopentüa.
Em uma modalidade da fórmula l <T é etüeno.
Em uma modalidade da fórmula l< R- é fenila..
Em uma modalidade da fórmula L Rz é fenila e Qz é etüeno.
Em uma modalidade da fórmula f, n é 2.
Em uma modalidade da fórmula I, cada R2 è índependentemente metila eu metõxi.
Em uma modalidade da fórmula l. n è 2 e cada R3 è independem temente metila cm metóxi.
Em uma modalidade da fórmula l; Q : é etileno.
Em uma modalidade da fórmula l; R? è Rn.
Em uma modalidade da fórmula l: Q' é elileno e R' è Rr.
Em uma modalidade da fórmula L Rf é 2-fluorofenila.
Ern uma modalidade da fórmula I, Q' ê etileno e Rs é 2fluorofenila..
Ern uma modalidade da fórmula l. Q2 é metileno.
Em uma modalidade da fórmula l, Rz é R.
Ern uma modalidade da fórmula l. Q2 é metileno e R2 é R2'.
Ern uma modalidade da fórmula I. R-í é R3
Em uma modalidade da fórmula I. Qz é metileno e R<; é R2.
Em uma modalidade da fórmula l.né 1.
Em uma modalidadeda fórmula I, Rsé metóxi.
Em uma modalidade da fórmula l,né i e Fp é rneíòxi.
Em uma modalidade da fórmula L n é 2.
Em uma modalidade da fórmula I, cada R3 ê independentemente metila ou metóxi.
Em uma modalidade da fórmula L n è 2. e cada FR é independent temente metila ou metóxi.
Ern uma modalidade da fórmula I, R2 ê Rz, n é 2, e nada RJ é independentemente metila ou rnetõxi.
Em urna modalidade da fórmula I, CT' é moReno, π é 2 e cada R$ è independentemente metila ou metóxi.
Em uma modalidade da fórmula l. R2 è R2\ Q'; è metdenu, n ê 2
5/43 e cada R- ê independententente metila ou metóxk
Em urna modalidade da fórmula L q ê 0.
Em uma modalidade da fórmula I, R'é R5 .
Em urna modalidade da fórmula L q é 0 a R's è Rr
Em uma modalidade da fórmula L R* é 1-etinilcicle-hexila.
Em uma modalidade da fórmula l; q é 0 e R' é 1 -etinHciclohexila,
Em urna modalidade da fórmula L Q2 é metitene.
Err? uma modalidade da fórmula L Rz è ciclopropila,
Em uma modalidade da fórmula L Q* é metileno e Rz é ciclopropila;
Em uma modalidade da fórmula I, R2 é cíciopropila, n é 2, e cade
R'· é independentemente metila ou metdxi,
Em uma modalidade da fórmula I, Q2 é metíleno, Rz é cidopropi15 la, n é 2, e cads R' é independentemente metila ou metdxi..
O pedido de paleate também fornece urn composto da fórmula I selecionado a partir do grupo consistindo em .
Cicloprepilmetil-arnida de ácido 4-benziíôxi-2’-metóxi-bifenH3oarboxÍheo;
(2424luoro4énii)-etila]-amlda de ácido 4-benziléxi“2’4netóxibifenii-3-carbu.x:iíicu ;
Ciclopenlilamída de ácido 4<-metòxi-2>-mefii-4-fenetiióxi“bifenll-3“ carboxílico;
r2d2-fkioro-fanii)-etila}-arriida de ácido rt'-meidxfA-meiil-rt25 fenetilóxi-biferüi- 3 oarbaxiüco;
Ctelopmpilmetil·amida de ácido 4'-metòxi-4-(4-metòxi-benziloxi)· 2‘“Htetil-bifenH-3carboxHlco;
(1 -etinil-ciclo-hexiibamida de ácido 4 cicípp{opjlmetexi-4'-metóxi2'metil-bifenH-3-carboxilico·, e [2“(2-fiuoro-fenil)-etH]temida de ácido 4-ciGloprGpdmetòxi-4!metoxi^’-metil-bifenil^-carboxillco.
O pedido de patente também fornece um método para aumentar
6/43 a cogniçào em um indivíduo em necessidade do mesmo, o dito método compreendendo administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula L
O pedido de patente também fornece o método acima maneio5 nado, em que o dito indivíduo tem mal de Alzheimer
O podido de patente também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da formula I em mistura com pelo menos um veículo, diluenfe ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O pedido de patente fornece os compostos de formula !.
Figure BRPI0917803A2_D0001
em que Q’. Q2, R', R*‘, R3, e n são definidos corno descrito neste pedido. Também são fornecidas composições farmacêuticas, métodos de utilização e métodos de preparação dos compostos objeto.
Definições
A menos que de outra maneira afirmado, os seguintes termos usados neste Pedido de Patente, incluindo relatório descritivo e reivindicações, tem as definições dadas abaixo. Deve ser observado que, como usado no relatório descritivo e reivindicações adicionadas, as formas singulares a, “o“, “um” e “uma” incluem referentes plurais a menos que o contexto clara20 mente dite de outra maneira.
“Agonista''· refere-se a um composto que aumenta a atividade de outro composto ou sítio receptor “Alquila significa a porção de hidrocarboneto monovaiente linear ou ramificada saturada, consistindo em átomos de carbono e hidrogênio so25 zinhos, tendo de um a doze átomos de carbono. “Alquila menor” refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto è, alquila Cp-Cíj, E xempios de grupas alquila mcteem, mas não são hmitedes a metila, elila, propila. isopropila, Isobutita, see-bubta. tere-butila, pentila, n-hexda. octila, dodecila e similares. “Alquila ramificada” significa isopropda, isobutlla. lercbutila.
. 5 ’’Alquileno ou alquilenlla’' significam um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a sols átomos de carbono ou urn radical hl· drocarboneto divalent© saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2.2-dlmetHefiteno. propileno, 2metilpropileno, butdeno, pentiier-e e simsteres.
“Alcóxi” significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila como definido neste pedido. Exemplos de porções alcóxi incluem, mas não são limitadosa metõxi. etòxi, isoprogôxi, terc butóxi e similares. Alcóxi snfenor significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila menor como definido neste peto ido. Exemplos de alcóxi infers15 or porções incluem, mas não são limitados a melóxi, etoxi, isopropáxi, tercbuiõxi e similares.
“Alquimia, sozinha ou ern combinação com nutres grupos, representa resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma hgaçào tripla e até 12, preferenciaimente até 6 átomos de csr20 bono, tal como por exemplo, etinila ou 2-propinila.
’Amino” significa uma porção da fórmula -NRR' onde R e R* cada um mdependentemente ê hidrogênio ou alquila como definido neste pedido.
’Antagonista” refere-se a ern composto que diminui ou impede a ação de outro composto ou sitio receptor.
2S ”Anla” significa uma porção mcnovalente de hidrocarboneto aromáiiuo cíclico ccmposla de um anel mono, bi ou tricicilco aromático. O grupo arila pude ser opcionaimente substituído como definido neste pedido. Exemplos de porções ante incluem, mas não são limitados a fenila, naftlte, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulou lia, oxídsfenila, bifenila, meii30 lenedltenila, aminodifenila, difenilsulfldila, difenilsulfonila, difenílisopropihdenl· Ia, benzodicxanlia, benzofuranila, benzodíoxilila, benzoplranila, benzoxazinila, benzoxazinonlia, benzopiperadinila, benxupiperazinilu, benxcpirroíidinite,
8/43 benzomcxfolirãla, metiíenedioxsienila, etllenodioxrtenila e similares, incluindo derivados pareialmente hidrogenados das mesmas, cada uma das quais pe dam ser opcionalmente substituídas. Ari to preferencial Incluiu ferula opciunaimente substituída e naftüa opcionaímente substituída. Arila preferencial è . 5 temia opeionaímente: substituída.
Arilalquila e “Aralquila, que podem ser usadas Inieroarnbiaveímente, significam um radicai-R3R?í onde RlS é um grupo alquiíene e RK é um grupo arila como definido neste pedido, por exemplo, fenilalquilas, tais como benzila, feniletíla. 3-(3-clorofeniQ2-meíilpentiía, e similares sâo exem10 pios de anlaíquila.
Cicloalqulía1’ significa que urna porção carbocidica monavatente saturada composta de anéis memo ou binldinos. CicioalquHa pode ser opcionaimente substituída por um ou mais substituintes., em que cada substituinte è independentemente hidróxi, alquila. aioòxl, halo, haloaíquiía, amino, mono·· 15 alquilamino ou dialquilamino. a menos que da outra maneira especificamente indicado. Exemplos de porções de oicloalquila incluem, mas nau são limitados a ciclopropiía, clclobubls, cicíopentila, cídu-hexite, clclo-heptila, e similares, incluindo derivadas pareialmente insaturados dos mesmos.
Cidoalquilalquila*' significa uma porção da fórmula-R' FE, onde 20 R‘ é aiquríeno e R é cicloalqulía como definido neste pedido.
Heteroalquiía*' significa um radicai alquila como definido neste pedida, incluindo uma alquila C<5-C? ramificada, em que um, dois ou três à·· iomos de hidrogênio foram substituídos por urn substituinte independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em -OR3, -NR&RC, e 25 S(0}f;R<5 (onde n è urn número inteiro de 0 a 2), com o entendimento que o ponto de ligação do radical heteroaíquiia é através de um átoma de carbono, em que o R é hidrogênio, acila, alquila, aidoalquila ou cicloalquilalquila; R& e Rç são independentemente um do outro hidrogênio, acila. alquila, cicloalqulía ou aioloaiquilalquila, e quando n é 0, Rs é hidrogênio, alquila, cicloalqulía, ou 30 cicíaaiquilalquila, e quando n é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloaíquito, cicioalquilal·· quila, amsna, acilamina, rnonoaiquitomina ou dialquilarnina, Exemplos representativos incluem, mas nao são limitados a, 2-hidroxietila. 3 iiidroxiprnpiia..
9/43
-hidrôxi- 1 -hidroxirnot ii etlis. 2.3-di-hidroxiproplla. 1 ~hids oxImedletila: 3 hidroxibufila. 2,3-di-hidroxibubia. 2-hidrúxi-1 -metilpropila, 2-aminoetila, 3aminopropila, 2-metilsulfoniletila. aminossulfonihnetila, aminossulfonitetila. aminossultonilpropfls. metilsminossulfonilmetiia. rnetilaminpsulfoniletila, meli5 laminossulfonilpropila e similares.
''Heteroarila'1 significa urn radical monocictico, biciclico ou friddb co de Sa 12 átomos anelares tendo pelo menus um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos «melares selecionados a partir de N, O, ou S, os átomos anelares restantes sendo C, com o entendimento que o ponto 1G de ligação do radical heteroarlla estará em um anel aromático. O anel heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido neste pedido. Exemplos de porçoes heteroarila incluem, mas não são Limitados a, imidazolila. oxazolila, isoxazotila, fiazolila, isotlaxcsíiím oxadiazoiila, üadiazolila, pvazimia. tienila, tiofenila. furanila, piranila, pmdiniia. pirmlila, piraxoíila, pirimídila, 15 quindiriila, isoquinoíinila. benzofurila, benzofuranila, benzotlofenlla, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzoxazoüla, benzo-oxadiazolila. benzotiazolila, berizotiadiazoiila. benzopiranila. indohla, isoindolila, triazolila, tríazinila. quinoxalinüa, punmía, quinazolmiia, qmnohxinila, naflirldinils, pteridimia, oarbazoliia, azepimla, diazepinila, acndrnila e similares, incluindo derivados parci20 almente hidrogenadcs das mesmas, cada uma das quais pode ser opcionalmente substituída. Heteroanla preferencial inclui indolila, pirídinila, pirimidimla, tiemia, furanila, pirroliía, irnídazuliia e pirazolila, cada urna das quais pode ser opcienalmente substituída.
Heteroanlalqulía” e ’’heteroaralquila, que podam ser usados In25 tercambiavelmente, significam um radical-R^R0 onde R é um grupo alquileno e Rc é um grupo heteroarila como definido neste pedido.
Os termos :,nala e ”helogêneo‘\ que podem ser usados intercambiavelmenfe, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo.
Haloalquila’' significa alquila como definido neste pedido na qual 30 um ou mais hsdrogênios foram substituídos pelo mesmo balogêneo cu diferente. Haloalquiías exemplares incluem -CH2Cl, -CHjfCF^ CHsCCh, perfluoroalquüa (por exemplo, -CF») e similares.
10/43
Heteroruciila1’ ou hetetocmloalquilá' significa que umg porção snonovalente saturada, consistindo em um a três anéis, incorporando urn, dois ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos a padir de nitrogênio, oxigênio ou enxofro). O anal heterocicllla pode ser opcionalmente substituído 5 como dafmido neste pedido Exemplos de porções heterocicíila incluem, mas não são limitadas a. píperidinila, piperazíníla, homopiperazmlía, azepiniia. pirrolidinila, pirazolidinila, imídazoíinila. imidazolídíníla, piridinila. piridazinila, pinmfdmila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidiniia, isotlazolídínila. quinudidiniia, quinolinila. isoquindinila, benzimídazullia. tiadíazotídimía, 10 benzoiiazoiidinila, benzoazcliiidinila. di-hídrofuríla. tetra-hidrofurila. dihidropiranila. tetra-hídmpiraníla, íiamorfolínila, tíamorfolinilsulfóxldo, liamorfolinilsulfona, dí-hídroqulnollnite, dihidrisoqumolinila, tetra-hidroquínolinila, tetrahidrisoqumolinila opdonalmente substituídas e similares.
Opcionalmente substituído. quando usado em associação com 15 arila. “fenila. heteroarila (incluindo indohla. tal coma indaMda, indoEZ-ila e mdol~3-Ha< 2,3-di-hidroindoliía: tal como S^-di-hidroindcM-Ha, 2,3-dh hidroindoí-2-ila e 2.3-di-hídroindol-3-ila, indazolila. tal como mdazoEI-iia, ?ndazul-2-Ha e indazoi-3-ila, benzimídazolila, tal cerno benzimidaznI-1 da e bonzimjdazol-2-lía, benzofuranila. tal como benzofuran-2-ila e benzofuran-320 ila. benzetiofenila. tal como benzotíofen-2-ila e benzotiofen-3-ila, benzoxazol2-ila.. benzotiazobS-ila, tienila, furanila, piridíníla, pinmidmila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila. isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila e quinoiinila) ou beterodcilla. significa uma arila, fenila, heteroarila ou heterocicliia que é opcionalmente substituída independentemenie por um a quatro 25 substituirdes, preferenoialmente um ou dois substituintes selecionados a partir de alquila, cicloalquila. alcóxi, halo, haloeíquila. baloaloóxi, dano, miro, heieroalquila, amina, mono-alquiiamina, dí-alquilamina, hidroxialquiia, alcóxialquila. alquilsulfonila, alquilsulfonamlda, benzitòxi, cicloalquilalquila, oidoalcóxi. cicloalquilalcóxi, alquilsuífonílóxi, tienila opdonalmenle substituída, pi30 razolila opdonalmsnte substituída, piridiníia opdonalmente substituída, morfolinooarboníla, -(CH2)^-S(O)fR5; -(CHavNRSR*; - (CH2^-C(-O)-NRsRb; (CH5)«-CteO)-C(~O)-NR$Rh; -(CHs^-SOg-NR^^·. -f (OHsIq-CteOTR’; ou '(Gl'M«-N(R;)-SQ;rR”: onde q è 0 ou 1, ré de 0 a 2, R\ R-\ e Ft' cada um independentemente ê hidrogênio ou alquila. e cada R’ é independentemente hidrogênio, alquila, hídrõxí ou aicóxi. Ctertos substitutetos preferenciais opcionais de “afila, “fenila. heteroarila, cicloalqmla ou heterociclila incluem alquila, halo, haloalquila, alcàxi, ciano, amino, aminossulfonila e aiquilsulfonlia, Os substituintes mais preferenciais são metíla, flúor, cloro,, tufluorometíla, metõxi, amina, amteossulfomla e metanossulfoniia.
Grupe de saída significa o grupo com o significado convencianalmeute associado a ele na química orgânica sintética, ssto é, um átomo ou grupo deslocãveí sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de saida incluem. mas não são limitados a. halogêneo, alarmo- ou arilencssulfonilóxí, tal como rnefarmssulfomlóxi. etanossulfanilóxl. tiometila, benzenossulfonilôxi, tosilóxi, e tiendóxi. di-halofesfteoilòxi. benznôxi, isapropiio.xi. acilôxí opcionalmente substituídas e similares..
“Moduiador” significa uma molécula que interage com um alvo. As interações meluem, mas não são hmitedas a agonista, antagonista e similares, como definido neste pedido.
Opcional ou ’,opcionalmente'< significa que o evento ou circunstância posteriorrnente descritos podem mas não têm que ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorrem e exemplos nos quais não ocorrem
Doença e Estado de doença significam qualquer doença, condição, sintoma, desordem ou indicação,
Solvente inerte ou solvente orgânico inerte significa que o solvente é inerte sob as condições da reação que são desentas em conjunção com este, induindo, por exemplo, benzene, tolueno. acetonitrile, tatrahidrofuranu, Μ,Ν-dimotilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter de etila, acetato de etila. acetone, etil metis ce· tona, metanol, etanoi. propanol, isopropanol, terc-butenoi. dioxano. pindma e similares. A menos que especificado ac contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.
Farmaceuticamente aceitável significa que è útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui aquela que ê aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humano.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto significam saís que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido nesta pedido, e que possuem atividade farmaoológica desejada do composto parental. Tais sais incluem; sais de adição ácida formados por ácidos inorgânicos, tais como ácido ciado rico, ácido bromidrico, ácido sulfüríco, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou formados per ácidos orgânicos, tais como ácida acético, ácido benzenossulfõnioo. ácido benzoíco, ácido canforsuífônico, ácido cítrico, ácido etanossuifônicc, ácido fumàríoo, ácido glico-heptônico, ácido glucônico. ácido glutàmlco, ácido glicôiico, ácido hidroxinattoico, ácido 2hidroxietancssulfònico, ácido tático, ácido maíeico, ácido málico, ácido malõnico, ácido mandélico, ácido metanossulfònico, ácido mucõnico, ácido 2naftalenossulfônico, ácido propiônioo, ácido saliciiico, ácido succimco, ácido tartárico, ácido p-toluenossuífônico, ácido trimetilaoêtioo e similares; ou sais formados quando urn próton acidico presente no composto parental é substituído por um ion metálico, por exemplo, um ion de metal alcalino, um Ion de alcalino terroso, ou um ion de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanclamína, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamma, trometemma e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio, Sais preferenciais farmaceuticamente aceitáveis sáo aquelas sais formados de ácido acéhco, ácido clorídrico, ácido sulfúrico. ácido metanossuifonico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, aside cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco. e magnésio. Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adlçác de solvente (sulvatos) ou formas cristalinas (polimorfas) corno definido neste podido, do mesmo sai de adição ácida..
Grupo protetor eu grupo de proteção significa o grupe que se letivsmente bloqueia urn sitio reative ern um composto multifuncional tal que unia reação quimica possa ser realizada seleiivamente em outro sitio reativo desprotegida no significado convencionalmente associado a ele na química sintética Certos processos daste invenção dependem das grupos protetores . 5 para bloquear os átomos reativo de nitrogênio e/ou oxigênio presente nos reagentes, Per exemplo, us termos “grupo ammo protetor e grupo protetor de nitrogênio” sãu usados intercambiaveímente neste pedido o referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo da nitrogênio con tra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de 10 proteção de nitrogênio exemplares incluem, mas não são limitados a, Influo·roacetiía, acetamido, benzils (Bn). benziloxicarbonila (carbobenzilòxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonite, p-nitrobenziloxicarbomia, terc-butoxícarbonila (BOC) e similares. Cs técnicos no assunto saberão como escolher um grupo para facilidade de remoção e para a capacidade de .resistir ás reações se·· 15 guintes.
“Solvatos significam formas de adições de solvente contendo quantidades estequiométncas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de capturar uma proporção melar fixa de mo léculas de solvente no estado sólido cristalino, dessa forma formando um 20 solvato. Se o solvente for àgi,ia, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado è um alcoolato. Hidratas sao formados pela combinação de uma ou mais moléculas de águe corn uma das substâncias nas quais a àgua conserva seu estado molecular como H^O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hid.retos.
“Indivíduo” significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe mammalia incluindo, mas não limitado a. humanes; pòmaías não humanos, teis como chimpanzés e outras espécies de grandes macacos e macacos; animais de fazenda, tãis como gado, cavalos, ovelhas, cabras e suínos; animais domésticos, tais como coelhos, cães 30 e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, teis corno ratos, camun· dongos e porquinhos da índia; e similares. í-xempíos de não mamíferos incluem, mas não são limitados a. pássaros e similares, Q termo “indivíduo”
14/43 não denote uma (dade gu sexo particular
Dor e condições de dor (estados) como usado neste pedido significa dor associada a uma larga variedade da causas, incluindo, mas nau limitadas a, der inflamatcria, dar cirúrgica. dor visceral, dor de dente, dar pré5 menstruai, dor central, dor devido a queimaduras, enxaqueca ou cefalela ern salvas, injúria de nervo, neurite, neuralgias, envenenamento, injúria ísquêmsca, cistite interstinial.. dor de câncer, infecção viral, parasitica nu bacteriana, injúnas pós-traumàticas (incluindo fraturas e mjünas de esportes) e dor associada a desordens intestinais funcionais, tais como síndrome de intestino 10 irritável.
inflamação significo qualquer processo patológico caracterizado por injúria ou destruição de tecidos resultando em reações eitalúgicas, reações químicas ou outras causas. A inflamação poda ser manifestada por sinais de dor. calor, vermelhidão, inchação e perda de função. Indicações de 15 inflamação incluem, mas não são limitadas a, infecções bacterianas, fúngl· cas ou víraís, artrite reumaloíde, osteoartrite, cirurgia, infecção de bexiga ou inflamação de bexiga idiopàtica. usa excessiva, velhice ou deficiências nuíricionais. prostalite e conjuntivite.
Cogníção significa qualquer processo menial associado a aqui20 siçãu e retenção de conhecimento. Uma desordem de cogníção significa qualquer perturbação no processo mental ou processos relacionados ao pensamento, raciocínio, julgamento e memória. Desordens de cagnlçãa podem resultar- ou de outra maneira estar associadas á doença de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicose, 25 epilepsia, desordens compulsivas obsessivas, desordens de humor, enxaqueca, mel de Alzheimer, desordens de sono, desordens alimentares, tais como anorexia, bulimia e obesidade, ataques de pânico, acaiisia, transtorno de déficit de atenção com hiperalividade (ADHD), transtorno de déficit de atenção (ADD), abstinência do abuso de drogas, tais como cocaína, etancl.
nicotina e benzodiazepines, esquizofrenia e também desordens associadas a trauma espinhal e/ou injúria de cabeça, tal corno hidrocefalia.
Quantidade ferapeutlcamente eficaz significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratamento de um estado de doença. é suficiente para efetuar tal tratamento do estada de doença ’'Quantidade terapeutícamente eficaz” variará dependendo do composto, estado de doença quer é tratada, da severidade ou da doença tra. 5 tada, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a via o a forma de administração, o julgamento do profissional assistente médico ou veterinário e outros fatores.
Os termos aqueles definidos acima” e aqueles definidos neste pedido referindo-se a urna variável incorporam por referencia larga defini1Q ção da variável bem como as definições preferenciais, mais preferenciais e ainda mais preferenciais, se houver.
Tratar” ou tratamento de um estado de doença inciut (i) prevenção do estado de doença, isto ê, fazer com que os sin tomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um indivíduo que pode ser exposto ou predisposto ac estado de doença, mas ainda não experimenta ou exibe sintomas do estado de doença.
(ii) inibição do estado de doença, isto é, reter n desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou (iii) alívio do estado de doença, isto é, causar regressão tempo2D ráfia eu permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
(M
Os termos tratamento, contato” e reação referíndo-se a uma reação química significam adiexonar nu nvsiumr dois ou mats reagerrles sob condições apropriadas para produzir o produto indicado suou desejado. Deve 25 ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não resultar necessariamente díretemente da combinação de deis reagentes que foram adicionados micialmente, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que enfim leva á formação do predate indicado efou desejado.
N um enc latu.ra e E s truta ra s
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido de Patente é baseada em AUTONOM* v.4.0, um sistema computadorizado do Beiístein ínsti
18M3 tule para a geração da nomenclatura sistemática IUPAC Estruturas quírmnas mostradas neste pedido foram preparadas usando ISIS'' versão 2.2. Qualquer Valencia aberta que apareça em um átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas neste pedido indica a presença de um átomo da hidrogênio.·
Sempre que um carbono quir^i estiver presente em uma estrutura química, entende-se que iodos os estereoisômeros associados àquele carbono quíraí são englobados pela estrutura.
Todas as patentes e publicações identificadas neste pedido são incorporadas neste pedido por referência em sua totalidade.
Compostos representativos conforme os métodos da invenção sao mostrados na taoeia 1.
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Figure BRPI0917803A2_D0002
Figure BRPI0917803A2_D0003
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Omiese
Os compostos da presente invenção podem ser produzsdus por sima variedade de mètedus representados nos esquemas de reação sintética ilustrativos mostrados e descritos abaixo, . 5 Os materiais e reagentes iniciais usados na preparação destes compostos geralmenle estão disponíveis da fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co, ou são preparadas por métodos conhecidas pelos versados na técnica após prueadimentos apresentados nas referências, tais como F/eser and FreserV Reagems /br Qrgarite Syntoes/s: Wiley & Sons:
New York, 1991, Volumes 1-15; Rudd's C/rem/sPy of Cafoon Compounds,
Elsevier Science Publishers. 1989, Volumes 1-5 e Suplementos; e Orgarvc Reatofonre, Wiley 8 Sons: New York. 1091, Volumes 1-40, Os seguintes esquemas de reação sintética são simplesmente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção pedem ser sintetizados, 15 e várias modificações nestes esquemas de reação smtélmos podem ser feitas e serão sugeridas a um versada na técnica sonda referidas à revelação contida neste Pedido de Patente,
Cs materiais iniciais· e os intermediárias das esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas 20 convencionais, incluindo, rnas não limitadas a; fiifração, destilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materials podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais:.
A menus que especificado ao contrário, as reações descritas 25 neste pedido preferencialmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 150 Í5C. mais preferencialmente de aproximadamente 0 !ÍC a aproximadamente 125 *0, e ainda mass preferenoialmente e convenientemente a aproximadamente temperatura ambiente (ou 30 circundante), por exemplo, aproximadamente 20 aC, ytiOdade
Os compostas da invenção são usáveis para o tratamento de
20/43 doenças ou condições associadas coro ao receptor nicotinico alfa 7 (o/nACh). incluindo o tratamento de doenças psicóticas, doenças neurogenerativas, e prejuízos cognitivos que envolvem uma dlsfunçãe do sistema ooiinõrgico, a condições de prejuízo de memória e/ou cognição, incluindo, 5 por exemplo, esquizofrenia, ansiedade, mania, depressão, depressão maníaca. sindrome de Tourette, doença de Parkinson, doença de Huntingion, desordens cognitivas (tais como mat de Alzheimer, Demência com corpos de Lewy, Esclerose Lateral Amiokôfica, prejuízo de memória, perda de memória, détlcit de oognição, déficit de atenção, Transtorno de Déficit de Atenção 10 com Hiperaüvidade), e outros usos, tais como traternento de dependência de nicotina. indução de cessação de fumo, tratamento de dor (isto è, uso analgésico}. fornecimento de neuroproteçâo, e tratamento de fadiga de voo Os compostos da invenção são úteis para aumentar a cognição em pacientes earn Alzheimer e pacientes que têm prejuízo de cognição ou desordens cog15 nitivas associadas à esquizofrenia, ansiedade, mania, depressão, depressão maníaca, slndrome de Tourette, doença de Parkinson, doença de Huntington. Demência com corpos de Lewy, Eisclerose Lateral AmiotròfiCã, prejuízo de memória, perda de memória, déficit de cognição, déficit de atenção ou Transtorno da Déficit de Atenção com Hiperatividade.
Dessa forma, a invenção fornece um método de tratamento de um paciente ou indivíduo, especiflcamenfe um mamífera e especialmente um humano, sofrendo de doenças psicóticas, doenças neurogenerativas que envolvem uma disfunção do sistema cobnérgico, e as condições de prejuízo de memória e/ou cognição, incluindo, por exemplo, esquizofrenia, ansieda· de, mania, depressão, depressão maníaca (exemplos de desordens psicéti· casj, slndrome de Tourette, doença de Parkinson, doença de Huntington (exemplos de doenças neurogenerativas], e/ou desordens cognitivas (tais como mal de Alzheimer, Demência com corpos de Lewy. Esnterose Lateral Amloíróflca, prejuízo de memória, parda de memória, déficit de cognição, défi- cit de atenção. Transtorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade) compreendendo administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto òa invenção.
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Desordens neurogenerativas incluem, mas não sâo limitadas a, tratamento e/ou profilaxia de doenças de Alzheimer doença de Pick, doença difusa com corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva (sindrome Steel-Richardson), degeneração multissistema (sindrome de Shy-Drager), . 5 doenças de neurônio motor incluindo escíerose lateral amiotrõtica, ataxias degenerativas, degeneração da base cortical, complexo ALS-PARKINSONdamênda de Guam, panencefaiiíe esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, slnuclejnopatias. afasia progressiva primária, degeneraçâo estriatomgral, doença de Machado-Joseph/ataxia espinhocere10 belar tipo 3, degenerações olivopoatncerebeiares, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar, pseudobulbar. atrofia muscular espinhal atrofia espi.nhobu.ibar muscular (doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espasmòdica familiar, doença de Werdnig-Hoffmann, doença de Kugelberg-Welander. doença de Tay-Sac-h, doença de Sandhoff, doença es15 pasmódica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espasmòdica, leucoencefalopatia multifocal progressiva, doenças de prlon (tais como Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Strãussler-Scheínker, Kuru e insônia familiar fatal), e desordens neurogenerativas resultantes da isquemía cerebral ou in farto incluindo oclusâo embõlina e oclusão trornbátíua 20 bem como .hemorragia intracraniana de qualquer tipo (incluindo, mas não limitada a, epidural, subdural, subaracnoide e intracerebral), e lesões intracranianas e intravertebrais (incluindo, mas nau limitadas a. a contusão, penetração, corte, compressão e laceraçãn)
Aíêm disso, os compostos da invenção podem ser usados pata 25 tratar demência relacionada á idade e outras demências e condições cam a perda de memória incluindo a perda de memória relacionada à idade, senilidade, demência vascular, doença de matéria branca difusa (doença de Emswanger), demência de origem endôorina ou metabólica. demência de traurna de cabaça a dano cerebral difuso, demência pugüistica e demência 30 de lobo frontal. Dessa forma, a invenção fornece um método de tratamento de um paciente, especialmente um humano, sofrendo de demência relacionada à idade e outras demências a condições com perda de memória, bem
22/43 corno aumentando memória cogmtiva em pacrantas de Alzheimer, compreendendo administração ao paciente de uma quantidade eficaz, d-e um com posto da invenção
A invenção fornece métodos de tratamento de indivíduos que so5 frem de prejuízo da memória devido a, par exemplo, mal de Alzheimer, prejuízo cognitivo brando devido a envelhecimento, esquizofrenia, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de? CreutzfeldtJakob, depressão, envelhecimento, trauma de cabeça, derrame, hipoxia de SNC, senilidade cerebral, demência de multi -infarto e outras condições neu10 rológicas. bem coma HIV e doenças cardíovasoulares, compreendendo administração de urna quantidade eficaz de um composta da invenção.
A proteína precursora amiloide (APP) e pepbdens Αβ derivados da mesma, por exemplo, Αβί,,-ο, Αβ·;..4;;: e outros fragmentos, estão envolvi dos na patologia da mal de Alzheimer. Os peptideos não somente são 15 implicados em neurotoxicídade, mas também são conhecidos par inibir a função transmissora colinèrgica. Além disso, fui determinada que peptldeos Αβ ligam-se a receptores oZnACh, Agentes que bloqueiam a ligação de pepidees Αβ a a-7nAChRs são dessa forma úteis para tratar doenças neurogenerativas Alèm disso, estimulação de receptores u/nACh pode proteger 20 neurônios contra a citotoxicidade associada a peptideos Αβ. Dessa forma, a invenção fornece um método de tratamento e/c-u prevenção de demência em um paciente corn Alzheimer que compreende adminrslração ao rndivíduo de uma quantidade terapeutícarnenie eficaz de um composto de acordo corn a fórmula I para inibir a ligação de um peptídeo beta amiloide (preferencial25 mente, Αβ5.<?) a receptores nACh, receptores oZnACh preferenciais, ainda mais prefereneialmente, receptores oZnACh humanos (bem camo urn método para tratamento e/ou prevenção de outras manifestações clínicas da mal de Alzheimer que incluem, mas não são limitadas a, deficits cognitivos e de linguagem, apraxias, depressão, delírios e c-utros sintomas e sinais neurop30 siquiàtncos, s anormalidades de movimento e caminhada).
A invenção também fornece métodos para tratar outras doenças de amiioidose, por exemplo, angiopatia cerebral hereditária, amilorde heredí làáa não neuropãtica. síndrome de Down, macroglobulinemia. febre Mediterrànea familiar secundária, sindrome de Muckle-Wells, mieioma múltiplo, arailoidoses relacionadas pancreáhcas e cardíacas e, hemadsáiise crônica, arúopatia e amiloidose de lowa e finlandesa.
ITecepiores nicotínicos furam implicados cama desempenhando um papel na resposta do corpo à ingestão de álcool, e cs compostos da Invenção são úteis nu tratamento de abstinência de álcool e na terapia antiintoxicação.
Os agonislas de subtipus de receptor o7nAC-h também podem ser usados para neuroproteção contra o dano associado a derrames e isquemia e excítotuxlcídade induzida por glutamato, e a invenção dessa forma fornece um método de tratamento de um paciente fornecendo neuroproteçâo contra o dano .associado a derrames e isquemia e excitoloxicidade induzida por glutamate compreendendo administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
Os agonistas de? subtipos de receptor o7nACh também podem ser usados no tratamento de? dependência de nicotina, induzindo cessação de fumo, tratamento de? dor e tratamento de fadiga de voo, obesidade, diabetes e inflamação, e a invenção dessa forma fornece um método de tratamento de um paciente que sofre de dependência de nicotina, dor. fadiga de vou, obesidade, diabetes e/ou inflamação, ou um método de indução de cessação de fumo em um paciente compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz, de um composto da invenção.
O reflexo snfiamalôrío é uma resposta do sistema nervoso autônomo a um sinal inflarnatáriu. .Após detectar um estimulo inflamatório, o sistema nervosa autônomo responde pelo nervo vago através da liberação de acetílcolina e ativação de receptores nicotínicos u? em macrófagos. Estes macrôtegos por sua vez liberam citocínas. Disfunções nesta via foram liga das a doenças inflamatônas humanas incluindo artrite reumatoide, diabetes e sepse. Os macráfagos expressam o receptor nicutlnico o? e é provável que este receptor medeie a resposta anti-inflamatória colinérgioa. Par isso, os compostos da invenção podem ser úteis para tratamento de um paciente
24/43 (par exemplo, urn mamífero, tal como urn humano) sofrendo de uma doença ou desordem intlamatòria, tal como, mas nau Imitada a, artrite reumatoide. diabetes ou sepse.
Qs compostas da invenção são esperados encontrar utilidade como analgésicos nc tratamento de doenças e condições associadas à dor de uma larga variedade de causas., incluindo, mas não limitadas a, dor Inflamatéria, dor cirúrgica, dor visceral, dor de dente, dor pré-menstruai dor central.. dor devido a queimaduras, enxaqueca ou cefateias em salvas, injúria de nervo, neurite, neuralgias, envenenamento, injúria isquêmica, dsiite intersti10 ciai dar de câncer, infecção viral, parasitica ou bacteriana. injúrias póstraumàtteas (incluindo fraturas e injúrias esportivas), e dor associada a desordens intestinais funcionais, tais come sindrome de intestino irritável.
Além disso, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de desordens respiratórias, incluindo deserdem pulmonar odstrutsva 15 crônica (DPOC), asma, broncaespasmo e similares.
Além disso, devida à sua afinidade a receptores o?nACh, derivados marcados dos compostos de fórmula I (por exemplo, derivados marcados corn C:í ou Flb), podem ser usados em neurovisualizaçào dos receptores, por exemplo, dentro do cérebro. Dessa forma. usando tais agentes 20 marcados, visualização in vivo dos receptores pode ser realizada usando, por exemplo, visualização PET,
A Invenção também fornece um método de tratamento de um paciente sofrendo de, por exemplo, prejuízo cognitivo brando (MCI), demência vascular (VaD), declínio cognitivo associado á Idade (AACD), amnésia 25 associada à cirurgia de coração aberta, parada cardíaca e/ou anestesia geral, deficits de memória a partir de exposição precoce a agentes anestésicos, prejuízo cognitivo Induzido por privação de sono, sindrorne de fadiga crônica, narcolepsía, demência relacionada à Aids, prejuízo cognitive- relacionado à epilepsia, sindrorne de Down, demência relacionada a Alcoolismo, prejui30 zos de memória induzidos pur fármaoo/substância, Demência Pugilistica (Sindrorne de Boxeador), e demência de animais (por exemplo, cães, gatos, cavalos, etc.) compreendendo administração ao pacienta de uma quantidade
25/43 eficaz de um composto da invenção.
A invenção, além disso, refere-se a compostos como definidos acima paia uso como substâncias terapêuticas ativas, padicularrnente para use como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças associadas ao receptor nicotlnico aifa 7 (o7nACh)
A invenção também se relaciona ao uso de compostos cerne definido acima para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças associadas ao receptor nicotínico aifa 7 (o/nACn), particutermente pans a preparação de medicamentos de aumento 1ü da cogniçâo.
Administração e Gomposiçao Farmacoutioa
A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo peso menos um composto da presente invenção, ou um isôrnero individual, mistura racémica ou não racémica da isômeros ou um sal fsrmaeeuticamen·· 15 te aceitável ou solvato do mesmo, em conjunto com pelo menos um veicula farmaceuticamente aceitável, e opclonalmente outras ingredientes terapêuticos e/ou profilàticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos 20 para a administração de agentes que servem a utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1 a 500 mg diariamente, pieferen·· claimants 1 a 100 mg diariamente, e ainda mais preferenciaimente 1 a 30 mg diariamente, dependendo de numerosos fatores, tais como a severidade da doença a ser tratada, a idade e -saúde relativa do indivíduo, a potência do 25 composto usado, a via e a forma de administração, indicação em relação a qual a administração è dirigida, e as preferências e experiência do profissional médico envolvido Urri versado ordinário na técnica de tratamento de tais doenças será capaz, sem expenmeniaçâa excessiva e baseando-se no conhecimento pessoal e revelação deste Pedido de Potente, de apurar uma 30 quantidade terapeuhcamente eficaz das compostas da presente invenção para uma dada doença:.
Os compostos da invenção podem ser administrados como for muiaçües farmacêuticas mciuindo aqueles adequados para administração oral (incluindo bocal e sublingual), ratal nasal tópica, pulmonar, vaginal ou parenteral (Incluindo intramuscular, intra··arterial rntratecal. subcutânee e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou 5 insuflação, A maneira preferenciai de administração é geralmente oral usando um regime adequado de dosagem diária que pude ser ajustado de acordo com o grau da afecção.
Um composto ou compostos da invenção, em conjunto com um ou mais adjuvamles, veicules ou diluenl.es convencionais, pedem ser coloca10 dos na forma de composições farmacêuticas e dussgens unitárias. Composições farmacêuticas e formas de dosagem unítãna podem ser compreendi das de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem -campastes ou princípios atives adicionais, e as turmas de dosagem unitária podam conter qualquer quantidade eficaz adequada du ingrediente ati-15 vo proporcional a faixa de dosagem diária desejada a ser empregaria. As composições farmacêuticos podem ser empregadas como sólidos, tais uarau tabletes au cápsulas preenchidas, semissólídos, pôs, formulações de liberação sustentada, nu líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas preenchidas para uso oral: ou na forma de supositórios 20 para administração refal ou vaginal: ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Formulações contendo apruxirnadamerite um (1) miligrama da ingrediente ativo ou, mars largamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cem (100) miligramas, par tablete, são formas de dosagem urvtàría representativas consequentemente adequadas,
2S Os compostos de invenção podem ser formuladas em uma larga variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo coma a componente ativo Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser .sólidas ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, pastilhas, suposítòhos e grânulos dispersíveis. Um veiculo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem
27/43 atuar como diluentes. agentes aromatizantes, solubilizaníes, lubrificantes, agentes de afastamento, hgadores. conservantes, agentes desintegrastes de tablete, gu um material de encapsuíarnento, Em pó. o veiculo geralmente é um sólido finamente dividida que é uma mistura com o componente ativo . 5 finamente dividido. Em tabletes, o componente ativo geraimenfe é misturada com o veiculo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções a·· dequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Qs pós e tabletes preferencialmente cantem de aproximadamente urn (1) a aproximadamente setenta (70) par cento do composto ativo. Veículos adequados incluem, mas 10 não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectins, dextnna, amido, gelatina, tragacante, mntifoelulosa, carboximeiiioelulose de sódio, urna cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. O termo “preparação” é destinado a incluir a formulação do composto ativo com material encapsulamento de como veiculo, fornecendo 15 uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado de veículo, que; está em associação com ete, Simílarmente, pastilhas e comprimidos estão induidos. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, pastilhas e comprimidos podem aster como formas sólidas adequadas para administração oral.
2.0 Outras formas adequadas para administração oral incluem preparações de formas líquidas incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas ou preparações de forrna sólida que são destinadas a ser convertidas pouco antes da uso em preparações de forma liquida, Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em solu25 coes aquosas da prapílenogücol ou podem conter agentes emulsíficantes, por exemplo, tais como ledtina, mono-oleato de soróiteno ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas pela dissolução do componente ativo em água e adição de corantes, aromas, estabilizastes e agentes espessantes adequados Suspensões aquosas podem ser preparadas pala dispersão 30 do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, ial como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetlfcekb lose de sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Preparações de fauna sólida incluem soluções, suspensões e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, aramas, estabilízantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes. condensadores. agentes solubilízantes e similares.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em boles ou mfusâo continua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringa prè-preenchida, infusão de pequeno volume ou em recipientes multidose com um conservante adicionado. As composições polí) dem tomar tais formas como suspensões,, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos. por exemplo, soluções em poiiefilenogíicol aquoso. Exemplos de veículos oleosos ou não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem prcpilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e 15 podem conter agentes formulatõrios, tais como agentes conservantes, umidiflcantes, emulsiflcarües ou de suspensão, astabíiizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativa pode estar na forma de pó, obtido pelo isolamento asséptico do sólido estéril ou pela hofilização da solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, àgua es20 tèril sem pirógeno.
Os compastos da Invenção podem ser formuiedcs para administração tópica â epidenne como pomadas, cremes ou loções, ou corno um adesivo transdérmico. Pomadas e cremes, por exemplo, podem ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com adição de agentes espessanies 25 e/ou coagulantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em gerai também contendo um ou mais agentes emuisl· fícantes, agentes estabilizardes, agentes dispersantes, agentes de afastamento, agentes espessentes ou agentes caloríficos. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem comprimidos compreenden30 do agentes ativos em uma base arornatizada, norrnalmente sacarase e acácia gu tragacanta, pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e enxaguardes
29/43 bucais compreendendo o ingrediente ativo em urn veiculo liquido adequado.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adrninistraçao como suposiíórios. Uma cora de basxa fusão, tal como uma mistura de glicerideos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeira fusionada e o . 5 componente ativo é disperso hemogeneamente, por exemplo, por agitação.
A mistura homogênea fundida então é vertida em moldes de tamanho adequado, resfriada e solidificada.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal Pessários. tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulve10 rízadores contendo em adsção ao ingrediente ativo tais veiculas como conhecido ser apropriados na técnica.
Qs compostos objeto podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões sáo aplicadas díretamenle ã cavidade nasal por meios convencionais. por exemplo, corn um conta -gotas, pipeta ou 15 por pulverização. As formulações podem ser fornecidas em uma forma úmca ou forma muitidose Neste último caso com um conta- gotas ou prpeta. isto pode ser alcançado pelo paciente que administra um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização 20 atcmizante de medida.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração ern aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administração intranasal, O composto terá geralmente um pequeno tamanho de partícula, por exemplo, da ordem de cinco (5) microns ou menos. Tal tamanho 25 de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica., por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em um pacote pressuriza do com um propelente adequado, tal como um clorofíuorcarbono (CFC). por exemplo, díciorodífluormeianu. trmiorofluormetano, ou dicloroíetrafíuoretano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado, Q aerossol também pode 30 conter convenientemente um tensoativo, tal como íeciiina. A dose do fàmnaco pode ser controlada por uma válvula de medida. Aiíemativamom.e os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por
0/43 exemplo, unia mistura de pó do composta em uma base de pó adequada, tal como lactose, amido, derivados de amido, tais como hidroxipropiímetiloelulose e polivínílpirrolidona (PVP) O veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. .A composição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária.
. 5 por exemplo, em cápsulas ou. por exemplo, cartuchos de gelatina ou pacotes blister dos quais o pó pude ser administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados à administração de liberação sustentada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente 10 invenção podem ser formatados em dispositivos de entrega de fãrmaco transdèrmmos ou subcutàneos. Estes sistemas de entrega são vantajosos quando a liberação .sustentada do composto è necessária e quando a aquiescência do pacientei a um regime de tratamento è crucial Compostos ern sistemas de entrega fransdérmicos são frequentemente ligadas a um supor15 te sólido adesivo para pele. Q composto de interesse também pude ser combinado sum um potencializadur de penetração, por exempla. Azuna (1 · dodecilazaciclo-heptan-2-ona). 0s sistemas de entrega de liberação sustentada são inseridos subcuteneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulate o composta em urna mem20 brana solúvel ern lípídio. pur exemplo, borracha de silicone, ou um polirnero biodegradável, por exemplo, ácido polilático.
As preparações farmacêuticas estão preferencíalmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contenda quantidades apropriadas do componente ativo. A for25 ma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo quantidades discretas da preparação, tal como tabletes empacotados. cápsulas e pós em frascas ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, tablete, pastilha ou próprio comprimido, ou podo ser a quantidade apropriada der qualquer urn destes na forma em30 pacotada
Outras veículos farmacêuticos adequadas e suas formulações são descritos era Rem/ngfon. So/ence and Pracfróe of Páwrraçy 1995, edita31/43
du pur E. VV. Martin, Mack Publishing Company. 19th edition, Easton, Pencilvânia. Formulações farmacêuticas representativas contende um composto da presente invenção são descritas abaixo. EXEMPLOS
10 As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para permitir sos versadas na técnica entender mais claramente e praticar a presente invenção. Não devem ser considerados corno limitação de escopo da invenção, mas simplesmente como sendo ilustrativos e representativos da mesma. As seguintes abreviaturas podem ser usadas nos Exemplos ABREVIATURAS CO-I 1,1 -carbonil-di-irnidazol DUM cloreto de diclorometano/mefileno DMF N, N-dímetilformamida DMAP 4 -dimatilaminopiridina
15 20 EDCl 1-etil--3-{3'-dimetitaminapfupil)carbcdiimida EtOAc acetato de etila EtOH etanol tBuOH íerc-butanol gc cromatografia gasosa HMPA hexametilfasforamida HOAc ácido acético HOBt N -hidroxibenzotriazal hplc cromatografia liquida de alto desempenho rnCPBA ácido m-cloroperbenzoicu
25 MeCN acetonitrile MeOH metanol NMP N-rnetil pírmlidinona TEA irietiiamina IFA ácido trifluoroacètico
30 THF tetra- hidrofurano IDA di-isepropilamina de litso LHMDS bis(trímetilsilila)amida de l.itío
32/43
TBAF fiuoreto de tetrabutilamônio
TLQ cromatografia em camada delgada
Em geral a preparação de nevas amides for oonduida em quatro operações sintéticas. São destacadas nos Esquemas 1, 2 e 3. 5. 5 icdusalicilato de metiia (2, TCI) foi submetido a condições de Mlfsunoho (dl· isopiOpilazodicarboxiiato de hifeailfosfina em toluene) na presença de um carbinol, lodetos de arila carregando um éter pendente então foram convertidos em biferalas sob catalise de paládio. Os ácidos de bifenifo parenlais resultaram em quantidades menores a partir das condições de catalise de 10 paládio e também foram gerados sob condições de saponificeção padrão. As amides foram preparadas usando dois rangentes diferentes.' Carbonil diirnidozol ou sal de azabenzotriazol-1 -iburânio (Exemple 2 ou 3, respectivamente) na presença da oonfraparte de amina desejada.
irsqyema.Sintéticq t,
Figure BRPI0917803A2_D0004
5-iodosalicilaio de metiia (TCI, 4,9 g, 17,5 mrnoisi, ciclopropano carbinol (Aldrich, 1,15 g. 16 rnmols) e írifénílfosfina (Aldrich, 5,45 g. 21 mmols j foram dissolvidos em tolueno anidro (50 ml) e resfriados a 0 X. Qiisopropü azodicarboxiiaio (Aldrich, 4,1 mL, 21 rnmols dissolvidas em 20 ml..
de tolueno) foi adicionado gota a gota ã solução aproximadamente ao longa de 15 minutos. Após agitação à temperatura ambiente por 3 dias, a mistura foi diluída com hexano e diretamente carregada sobre uma almofada de silica. O éter desejada (3, 4,63 g, óteoj eluida com um gradiente de 5 a 2.0% de
Figure BRPI0917803A2_D0005
acetato de etila em hexanos e propriedades espectroscòpicas exibidas oompativeis com o material desejado.
O éter 3 (3,0 g. 9,0 rnmols), ácido 4-met0xi-2-metiltenil borôaico (Combl-Blooks, 1,65 g, 9,9 mmols), carbonato de césio (Akirirfo,. 7.3 g, 22,5 . 5 mmols), etanoi (5 ml), àgua (25 mL) e toluene (70 mL) foram purgados a vácuo com nitrogênio enquanto aqueciam. Iétfaquis(tnféndfosfina)palàdio (Strem, 1.04 g, 0.9 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo per 16 horas com agitação vigorosa. Com resfriamento á temperatura ambiente, as fases foram separadas cem a camada aquosa sendo extraída com 10 acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas furam armazenadas sobre sulfato de sódio anidro. Corn a remoção dos voláleus. a bifenila desejada (5. 2.23 g< óleo) foi isolada por cromatogratia em aiiica-gel (eiuente acetato de etila - hexanes 5 a 60%) e propriedades espectroscópicas exibidas compatíveis com a estrutura proposta.
De acorde corn o exemplo 1 (substituição de benzil álcool por cicloprcpano carbinol na etapa 1 em seguida substituindo ácido 2-meto.xifeníl boróníco por ácido 4-meióxi--2-mstilfenil borónico na etapa 2) e então saponsficaçâo do exemplo 2; ácido 4--benziiôxu2<-metôxi-bifenii-3-aarbaxílico (9, 820 mg, 1,77 mmol) foi preparado.
Figure BRPI0917803A2_D0006
O ácido 9 (255 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em AAms-tíl-2·psrrolidinona (5 mL) e tratados sorri carbcnil ci-imidazol (90 mg, 0.55 mmol, adicionados em uma porção). A solução fei agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 10 minutos, Arnmometil ciclopropano (0,12 ml, 1,4 mmol) foi adicionado rapidamente e a solução dourada resultante foi agitada durante a noite A mistura foi particinnada entre água (20 ml) e hexano.acetalo de etila (1:1, 4 x 25 ml), lavada com agua fresca, salina e arma34/43 zenada sobre sulfato de sódio anidro. A amida desejada (10, 86 mg, óleo, MS m% para ion parental M*1 388) foi isolada por cromatografia em silica-gei (eluente: acetato de etiía hexana 10 a 80%) com propriedades espectrosoõpioas consistentes com a estrutura indicada.
De acordo com o exemplo 1, [2-(2-fiuoro-fenil)-atilmmiida de ácido 4--benziiôxi-2>-metóxi-bífeníl-3-aarboxíiico (i-2, 241 mg, óleo, MS m/2 poro ton parental bf!' 456) foi preparada pela substituição de 2-íluoro--pfenetílamina por aminometil cidoprepano.
Esquema sintético 2
Figure BRPI0917803A2_D0007
^mplo2
O éster 5 (preparado de acordo com o exemplo 1, 1,6 g, 4,1 mmols) foi dissolvido em tetra-hidroíurano (60 ml) e metanol (5 rnl.·. A solução foi mergulhada em banho da gelo e tratada com hidróxido de lítio [(400 mg, aproximadamente 10 mmols) dissolvido em água (20 mL)j e agitada á temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis furam removidos da mistura e o resíduo foi particionado entre água (50 ml..) e éter de atila (2 x 36 mL), A camada aquosa foi extinta com ácido austico aquoso 10% e extraída com acetato de etiía (3 x 60 mL) e então armazenada sobre sulfato de sódio anidro. O ácido desejado foi obtido (7, 1,4 g, mp 125 a 126 %?·, MS m/z para o ion parental M ' 377} após fíltração e remoção dos voláteis e exibe propriedades espectroscõpicas consistentes com a estrutura proposta. O ácido (265 mg. 0,67 mmol) foi dissolvido em N-metil-z-pírroíidinoaa (4 ml.) e tratado com carbonil di-imidazoi (108 mg, 0,67 mmol, adicionado ern uma porção). A solução foi agitada vigarosamente à temperatura ambrente por 10 minutos. Aminumetil ciaioprapano (0,12 mL, 1,4 mrnoi) fai rapidamente adicionado e a solução dourada resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi padicionada entre água (20 mL) e hexanocacetato de etiía (1:1, 4 x 25 mL). lavada cam água fresca, salina e armazenada sobra sulfato de sódio
35/43 anidra. Aarnida desejada (8, 185 mg, rnp 115,6 a 116.5 MS m/z para íon parental ΜΊ 432) foi isolada por cromatografia em sllica-gel (eluente: acetato de eiila hexano de 10 a 80%) com propriedades espectrosçópicas consistentes com a estrutura indicada.
De acordo com o exemplo 1, pela substituição de álcool .2-fenetil por ciolapropano carbinol, çiclopentil amida de ácido 4’-metòxí-2f-metiMfenetilòxi-bifanil-3-carboxííicn (I-3, 55 mg, òleo, MS m/z para ion parental Μπ 430) foram preparados pela substituição de ciclopentilamina por amiuometil ciclopropano no exemplo 2.
De acordo com o exemplo 1 pela substituição de álcool 2-fenetil por ciclopropano carbinol, [2'(2-fiuorc-fenil)-etin amida de ácido 4‘-metôxi-2’metiM-fenetiioxi-bifenil-S-narbexilico (1-4, 54 mg, m.p, 83 a 85nC. MS m/z para Ion parental Mi? 484) foi preparado pela substituição de 2-fluora-£tenetilamma por ammometil ciclopropano no exemplo 2.
S Esquema sintético 3
Figure BRPI0917803A2_D0008
Exemple 3.
O éster 5 (2,23 g, 6,8 mmols) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (60 mL) e metanol (5 ml). A solução foi mergulhada em banho de gelo e tratada com hidróxido de lifío [(860 mg, aprox. 20 mmols) anteriormente dissoL 20 vido em água (20 ml..)] e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Gs voláteis foram removidas da mistura e o resíduo foi partidouado entre água (50 mL) e éter de et.íia (2 x 30 mL). A camada aquosa foi extinta com ácido acético aquoso 10% e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e então armazenada sobre sulfato de sódio anidro. O ácido desejado foi obtido (11, 25 1,66 g, mp 139 a 140,5 °C, MS m/z para ion parental MH 313) apôs fdtração e remoção dos voláteis e exibiu propriedades espectroscõpicas consistentes com a estrutura proposta. O ácido (314 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em Mmefil-2-pirrniidinnna (4 ml) e tratado com hexafluorofosfalo de 0-(7azabenxotriazol-1íllurónio (4210 mg, 1,1 mmol) sob N2. A solução foi imedsatamente tratada com tdetilamina (0,28 ml, 2,0 mmols) e 1-etiniiactehexhamina (0,28 mL, 2,1 mmols) agitada à temperatura ambrente por 16 ho, 5 ras. Então foi partícionada entre hidrogeno sulfato de potássio 0,2 M (13 mL) e hexano-.acetato de etila (1:1, 3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água fresca em seguida salina e armazenadas sobre suifalo da sódio anidro. O extrato foi reduzida em volume a um resídua que foi submetido à cromatografia em sílícagel. A amida desejada (12. 235 mg, 10 oleo, MS rr,v2 para ion parental M*' 413) exibiu propriedades espectroscõpicas compatíveis com a estrutura proposta.
Figure BRPI0917803A2_D0009
A amida 13 (155 mg, óleo, MS m/2 pare ion parental Mm 434) foi preparada de acordo com o exemplo 3 pela substituição de 1-etinilcidohexiiamina por 2Aluorc-p-fenetitemrna.
tf Formulacóes
Preparações farmacêuticas para entrega por várias vias são formuladas como mostrado nas seguintes tabelas. “Ingrediente ativo ou Composto ativo'1 como usado nas 'Tabelas significam um ou mais dos Compostos de fórmula L
Compps^ão para Administração Oral
ingrediente % p/p
Ingrediente ativo 20,0%
Lactose 79,5%
Estearato de magnésio 0,5%
Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas contendo aproximadamente 100 mg cada uma; uma cápsula se aproximaria de uma dosagem diária total.
37743
Composição para Administração Oral
Ingrediente % p/p
Ingrediente ativo 20.0%
Estearato de magnésio 0,5% '
Oroscarmeiose de sódio 2,0%
Lactose ?6M
PVP (polívilpirrolidana)
Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente, tal como metanol. A formulação então é seca e formada em tabletes
(.contendo aproximadamente .20 mg do composto ativo) com uma máquina da tablete apropriada
Ingrediente .Q.g.agii.d.âd®
Composto ativo 1,0g
Acido fumãríco Q/Sg
Cloreto de sódio
Metil parabeno 0,l5g
Propil parabene 0,05 g
Açúcar granulado 25,0 g
-Sorbitol (solução 7035 } 12,85 g
Veegum K. (Vanderbilt Co.) 1-0g
Aromatízante 1).035 ml
Colorantes 0,5 mg
Agua destilada q.s. para 100 ml
Os ingredientes são misturados pura formar uma suspensão para administração arai formyaÇflo.Paten^il
Ingrediente % p/p
Ingrediente ativo 0,25 g
Cloreto de sódio qs para tornar isotônico
Agua para injeção 100 m|
O ingrediente ativo e dissolvido em uma porção de água de injeção. Urna quantidade suficiente de cloreto de sódio então é adicionada com
38/43 agitação para produzir a solução isotônica. A solução è produzida até o peso com o rasto de água de injeção, filtrada por um üllro de membrana de 0,2 microns e empaootada sob condições estéreis.
Formuíaçao„de Suppsifòrip
Ingrediente | % p/p
ingrediente ativo i 1,0%
Poliehlenogíicoi 1000 | 74,5%
Polietiienoglicoi 4000 | 24,5%
Os ingredientes soo fusionados em conjunto e misturados em um banho a vapor, e vertidos era moldes contendo peso total de 223 g. foLtnulaçãp. Tópica
Ingredientes 1 gramas
Composto ativo 0.2 a 2
Span 60 2
Tween 60 ................
Oleo mineral
Petroíato 10
Metíl parabene ................iiliSÁ...................................................................................
Propil parabeno 'K[£££££££££ÍM........
BHA (hidróxido de anisol butilado) ·
Água q.s. 100
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aquecidos a aproximadamente nOD com agitação Uma quantidade suficiente de 10 água a aproximadamente 6(TC então é adicionada corn agitação vigorosa para emulsionar os ingredientes, e a água então adicionada q.s. aproximadamente 100 g .
Várias suspensões aquosas contendo o composto ativo de apro15 ximadamente 0,025 a 0,5 por cento são preparadas some formulações de pulverização nasal As formulações opcionaimente contêm ingredientes inativos tais como,, por exemplo, celulose microcrlstahna, carboximetilceiulcse de sódio, dextrose e similares Ácido hidroclórico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de pulverização nasal podem ser entregues
39/43 através de uma bomba de pulverização nasal medida, tipicamente entregando aproximadamente 50 a 109 micralitros de formulação por acionamento. Um esquema de dosagem típico è 2 a 4 pulverizações a cada 4 a 12 horas.
Exemplo 4 lEnsaiodo Mgduiaçâo de.nicotíriicu aifa 7 h :Çuhgra..dfô;jCteiulps
Meios de Grescimento de Cultura de Cèiula. melo FIO (Invitrogen), Soro Fetal Bovina 2,3% (SFB, Summit Biotechnology), Soro de Cavala doador 15% inativado por calor (Invitrugenk Higromiclna B 250 pg/ml (Invitrogen): e Metilicaconita ΙΟΟηΜ (MIA Sigma) são adicionadas a cada nova 10 cultura por diluição de 00 vezes da solução estoque preparada em rÇO em 5 yM.
Células GhLCí (linhagem celular derivada de hipcfise de rato) expressando estavelmente o receptor nicotínico alfa 7 humano selvagem (clone RPA#34.7) são cultivadas em meios de crescimento de cultura celular 15 (descrito acima) a 37C em uma atmosfera úmida contendo CO?433. As culturas de estaque celular fresco são iniciadas com células de 0.1 a 0.2 x 10*7ml< 50 mi de meio par frasco T225 e são cultivadas per 2 ou 3 dias antes do uso no ensaio F Li PR. As células coletadas dois dias após partida do frasee estuque tipicamente produzem -25 x KlDfrasco T225 e 3 dias apôs a partida do 20 frasco estuque tipicamente produzem -40 x lOMrasco T225.
Um dia antes do ensaio, as células suo colocadas em meios de crescimento de cultura celular frascos suplementados com MLA WOriM fresca. Para realizar a modificação dos meios, as células em suspensão da cultura são removidas e 45 ml de meio de crescimento de cultura celular fres25 eos {contendo MLA 100nM fresca) sâo imedialamente adicionados ao frasca estuque lá que grande número de células permanece aderente na superfície. As células em suspensão então são coletadas par centritugação, ressuspensas em 5 mi de meio crescimento de cultura celular fresco e retomadas ao frasco de cultura original
A) Soluções tampão
As soluções tampão usadas no ensaio sãc tampão HBSS FUPR (Invitrogen), CaCI? 2 mM (Sigma), HEPES 10 mtvl (ínvitrogen), Probenecid
4-0/4
2,5 f«M (Sigma} e 0,1% BSA (Sigma) &teâ%.RJPR
O ensaio de nAChR alfa 7 é uma íefiura funcrcnsl baseada em célula desenhado para determinar a efeito de compostos-teste para ativar . 5 dire-amente canais receptores níoctlnico e/ou modular a ativação pelo ago·· nísta nativo acetilcolína (AOh, Sigma).
No dia um do ensaio, as células hgadas são suspensas usando Versene concentração 1x {Gibcc, Gai-No 15040). combinadas com células ern suspensão, e coletadas por centrifugação (5 mio, 162 x g), O precipitado 10 celular é reseuspenso em tampão de FI..IPR a 0,5 x 10'7ml e as células dispensadas em poços de amostra de placas de 96 poços pretos/claros recobertos corn poli-d-lisina (Becton Dickinson) a 0.5 x ICP células por peço. Os poços de amostra então são suplementados com o corante FLDO-3AM (Tefbabs. solução estoque preparada a 2,5 mM em DMSO anidro contendo Acl· 15 do plurônico 10%) em tampão de FLIPR em concentração final de ensaio (F.AC) de 1 μΜ, O carregamento de corante nas células ocorre pela incubação das placas por uma hora a 37C em uma atmosfera úmida contenda COs 4%. Para remover o corante exhaceluiar. as placas de FLIPR são lavadas usando um lavador de placa Biotelí EL4Q5 deixando um volume residual de 2.0 0,1 ml de tampão de FLIPR por poço de amostra.
O ensaio do efeito do composto de teste sobre a ativação do canal receptor nicotínico alfa? é feito pela medida da elevação da (Ca'· f] citosoíico como relatado peta fluorescência de FLUCM aumentada usando um desenho experimental de duas adições e FLIPR^ {Molecular Devices). Após 25 um registro de base da 30 segundos, os compostos-teste são adicionados em tempo real (esquema de dilmção abaixo) e a resposta celular é registrada por 5 minutos adicionais, Z<pós uma segunda adição de ACh (39 uM, FAO), as placas são lidas por 4 minutos adicionais,
EfÊBãração do .Com^gstQ:..*este
Múltiplas concentrações de compostos-leste são examinadas em paralelo em cada placa de 96 poços de ensaio. Afim de alcançar 100 pM (1.Ô0E-4 M) para a FAC mais aita de composto-ieste, 24 pl da solução estoque de cornpusio-teste 10 mM (DMSQ 100%) são diratamente adicionados a 576 pi de tampão de FUPR (ou seja, a mais alta [composto-leste] ~Ü,4 mM ~ 4 vezes a FAC). Começando com o composto teste 0,4 mM, compostosieste são então senalmente diluídos em tampão de FLIPR (usando Biomek ,5 2000) resultando nas seguintes FACs de composto leste: veicule. 1,0()E-4
M. 3,165-5, 1,00E~5 M. 3:16E-6, 1,0CE-6 Μ, 3.16E-7. 1,005-7 M. FAC Máxima de DMSO 1% nus poços de amostra expostos à FAC mais alta de compusto-teste de 100 pM, Os controles negativos foram produzidos pela adição de veículo, seguida pela adição de ACh, Os controles positivos foram 10 produzidos pela adição de 1 pM de PNU -121)596, seguida pela adição de
ACte
Atividade .do.Çgmppsto
Os valores de lCj,VECí;,e, atividade intrínseca de agonists e mod ala ção a losfénca positiva de n AC h R a lí a 7 foram deiermi nades usa nd o o 15 programa de análise de dados ACIIVITYBASEÍM, Para dedos de doseresposta, o ponto centrai ajustado da curva (inflexão) ou o ponto no qual a curva cruza um valer de atividade liminar (tipicamente 50% do controla) podem ser usados para determinar ICWEC^·
Usando o ensaio acima mencionado, foi determinado que es 20 compostos da invenção são moduladores alosterícos positivos de nAChR alfa 7. Por exemplo, u composto (1-etinil ciclo-hexilj amida de ácido 4ciclopropdmeíòxi-400010x52'mati5bifenil -3-carboxilico mostrou uma EC^. de 22.G nM, e modulação alosièric-a positiva de 25574 Os seguintes dados foram obtidos:
Exemplo no. Eü<$e [nM]
1-1 743
1-2 ' 1520
|4
1-4 WO
1-5 353
1-5 : 220
i-7 547
42/43 de fbrmajina
Ratos machos Sprague Dawley (180 a 220 g) são colocados em cilindros individuais Plexiglas e anümatados ao ambiente teste par 30 mm G veiculo, o fãrmaco ou o controle positivo (mcrfma 2 mg/kg) são administra.. 5 dos subcutaneamente em 5 ml/kg. 15 min após dosagem, formaline (5% em 50 pl) é injetada na superfície plantar da pata traseira direita usando uma agulha 26-gauge. Os ratos são imediaiamente recolocados na câmara de observação. Os espelhos colocados em volta da câmara permitam a observação desimpedida da pata injetada com tormalina. A duração do comporta10 mamo nociceptivo de nada animal é registrada por um observador cego que usa um cronômetro comportamental automatizado. Lambida e agitaçâo/elevação da pata são registrados separadamente na caixa 5 min, em urn total de 60 min. A soma do tempo passado lambendo ou agitando em segundos do tempo 0 a 5 min é considerada a primeira fase, ao passo que a 15 úitlma fase é tomada como a soma de segundos passados lambendo ou agitando de 15 a 4Q min, Uma amostra de plasma é coletada.
Exemplo 6. Aumento de Cogniçâo
As propriedades de aumento da cognição dos compostos da invenção podem estar em urn modelo de cognição animal o modela de tarefa 20 de reconhecimento de novo objeto. Ratos Wistar machos de 4 meses (Charles River, Rolando) foram usados. Cs compostos furam preparados diariamente e dissolvidos ern salina fislulôgioa e testados em três doses, .Administração i.p, fui fornecida (volume de Injeção 1 ml/kg) 60 minutos antes de TI, Hidrobrumetu de escopolarnina fui injetado 30 minutos após injeção do com25 posto. Dois grupos teste iguais foram feitos com 24 ratos e foram testados por dois experimentadores. A ordem do teste de doses foi determinada randommamenie. Os experimentos furam realizados usando um protocolo duplo cego. Todos os ratos foram tratados uma vez com cada condição de dose. O leste de reconhecimento do objeto foi realizado como descrito por Ennaceur. 30 A., Delacour, J_, 1988, A new one-trial test for neuroblologicai studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Rus. 31,47-59.
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência
43/43 ás modalidades especificas da mesma, deve ser entendido paios versados na técnica que várias modificações podem ser feitas e os equivalentes podem ser substituídos sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Aièrn disso, muitas modificações podem ser feitas adaptando uma .5 situação, material, composição de matéria, processo, etapa de processo ou etapas particulares, ao espirito e escopo objetivo da presente invenção. Todas as modificações são destinadas a estarem dentro do escopo das reivindicações adicionadas a este.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES em que: Q' ê (CH^; q é 0, 1 ou 2; Cp ã [CH5] ,·: r é 1 ou 2; R: é R? ou R' : R! éfenüa epoionaimente substituída por halogêneo; R: è cialoaíqufía opcionalmente substituiría pur alquimia: R'; ê Rz ou R?'; Rz é temia opcionaimente substituída por alcòxi inferior, R·' è cicloalquila: IT é alcõxi infenor ou alquila menor, e n è (}, 1 ou 2.
1 a 26, para uso como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento e/ou profitexia de doenças associadas ao receptor nícotinico alfa 7 (o/nAGhk
2.0 cessidade do mesmo, o dito método compreendendo administração ao dito indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
[2-(24kioro-fenil)-etda]-amide de ãcido 4 ’··metóxi-2 -metil-4 f e n eii I ó xi -b ce n i I -3 - ca rbox í I i co:
cícloprcpilmetibamida de ácido 4’-metóxl-4(4-melóxíbenzisóx02.‘-metil-bifenil-3-carboxítico:
(2(2-HuafO'fenii)etilal-aniida de ácido 4-benzílóxi-2’metóxibifenil-3 carboxílíco;
dciopentilamida de ácido 4'-metóxi-2,-metíl4-fenetítòxi-bifenil-3·· 10 carboxílíco;
2. Composto de acordo com a reivindicação 1: em que Q ’ é metllerro.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R! é Rs.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, sm que R! ê cieíoprupíla.
. 5 oiciopropilmetit-amida de ácido d-benzilòxi-S^metóxí bíFenir-S·carboxílíco:;
5. Composto de acordo com a reivindicação 4. em que Cp è metileno,
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R é feni-
Ia,
7. Composto de acordo com a reivindicação 5: em que Rz ò 4- metõxi-fenita.
8. Composto de acordo com a reivindicação i.. em que q ê 0.
9. Composto do acordo com a reivindicação 8; em que R' è ci· dopentila.
10 R ê independentemenie metila ou metóxi.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Q2 é etl· , 5 leno.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R? è ten lia .
12. Composto de acordo cem a reivindicação 11, em que n è 2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que cada
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q' é ebIene,
15 (l-etinii-ciclo-hexilj-amida de ácido 4cicioprQpíimetãxi-4*-metòxig^metii-bifenil-ã-carboxílico; e [2-(2-flucro-feníl) etiíj-amida da ácido 4-ddoprop1metò.xi-4v me tòx ΙΌ *- metí l-bifeni I-3-ca rboxí iicu,
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R' è
15
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R5 é 2fluoro-feniía.
17. Composto de acordo corn a reivindicação 16, em que Q:< è metteno,
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R? è
19. Composto de acordo com a reivindicação 18. em que R; é Rr.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18. em que n è 1 e RJ é metòxi.
25
20 Rz.
21. Composto de acorda com a reivindicação 19, em que n è 2 e cada R'$ é independentemente media ou mefõxi.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1: em que q é 0 e RteRC
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R' é
24. Composto de acordo corn a reivindicação 23, em que Qd é metüeno a FT è cíciopropila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que n è 2 e cada R1 é independentemente rnetiía au metóxi.
2ô.
Composto de acordo com a reivindicação 1. selecionado a partir do grupo consistindo em:
27. Método de aumento da cogniçáo em um indivíduo em ne-
28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que o dito indivíduo tem mal de Alzheimer.
25
29. Composição farmacêutica compreendendo o composto como definido na reivindicação 1, em rnistma com peio menos um veículo: diluente ou excipiente farmaoeuticamente aceitável.
30. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, para uso como substâncias terapêuticas ativas.
30
30 1 -etiníi-nicío-hexiia.
31. Compostos de acordo com qualquer urna das reivindicações
32. Uso de compostos como definidos era qualquer uma ds vindicações 1 a 26; para a preparação de medicamentos para o tratar terapêutico e/ou prufilético de doenças associadas ao receptor nicotimc . 5 7 (o/nACh).
33. Uso de compostos como definidos em qualquer urna ds vindicaçoes 1 a 26, para a preparação de medicarnardos para aumen cogníção.
34. invenção como definida anima.
conto o alfa to d o
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