BRPI0918370B1 - Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilaetoxi)hexila]amina}-1-hidroxietila)-8- hidroxiquinolin-2(1h)-ona como um agonista do receptor b2 adrenérgico e composição farmacêutica - Google Patents
Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilaetoxi)hexila]amina}-1-hidroxietila)-8- hidroxiquinolin-2(1h)-ona como um agonista do receptor b2 adrenérgico e composição farmacêutica Download PDFInfo
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Abstract
SAL MESILATO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, USO DE UM SAL E MÉTODO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO QUE SOFRE DE UMA CONDIÇÃO PATOLÓGICA OU DOENÇA. A presente invenção refere-se a um sal mesilato de 5 - ( 2 - { [6- ( 2, 2 - difluoro - 2 - feniletóxi) hexil ] amino - 1- hidróxietil ) - 8 - hidróxiquinolin - 2 (1 H) - ona e solvatos farmaceuticamente acetáveis do mesmo.
Description
[001] A presente invenção refere-se a novos sais de ácido metanosulfônico solúveis em água (mesilatos) de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletóxi)hexil]amino}-1-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1/-/)-ona, seus enantiômeros e solvatos do mesmo. A presente invenção está também orientada a composições farmacêuticas compreendendo os sais, métodos de usar as mesmas para tratar doenças respiratórias susceptíveis de serem melhoradas por atividade do receptor β2 adrenérgico, e processos e intermediários úteis para preparar os referidos sais.
[002] Agonistas receptores β2 adrenérgicos são vantajosamente administrados diretamente no trato respiratório por inalação quando usados para tratar desordens pulmonares ou respiratórias. Diversos tipos de dispositivos de inalação farmacêuticos foram desenvolvidos para administrar agentes terapêuticos por inalação incluindo inaladores de pó seco (DPI), inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de nebulização.
[003] Formulações líquidas, em particular formulações aquosas, são fáceis de administrar uma vez que as mesmas são inaladas durante respiração normal através de um bocal ou uma máscara facial. As mesmas são particularmente adequadas para pessoas jovens e idosos os quais são com maior frequência os pacientes em necessidade da referida terapia e que experimentam dificuldades de usar outros dispositivos.
[004] 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil]amino}-1-hidróxietil)-8- hidróxiquinolin-2(1H)-ona é reivindicada e descrita no pedido de patente publicado WO 2006/122788 A1.
[005] Embora 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil] amino}-1- hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1 H)-ona tenha mostrado comportamento farmacológico adequado a mesma provou ser difícil de obter na forma de um sal que seja solúvel em água e em especial muito estável quando em soluções aquosas.
[006] Até o presente nenhum sal solúvel em água de 5-(2-{[6-(2,2- difluoro-2-feniletóxi)hexil]ami no}-1 -hidróxi-etil)-8-hidróxiquinolin-2(1 H)-ona dotado das propriedades desejadas foi reportado.
[007] Deste modo, existe uma necessidade para um sal solúvel em água e estável do referido composto o qual pode ser usado na preparação de soluções aquosas, particularmente adequadas para determinados pacientes tais como crianças e os pacientes idosos. Sumário da Invenção
[008] Foi agora observado que sais de ácido metanosulfônico de 5- (2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil] amino}-1-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona podem ser obtidos em uma forma de um pó que é muito solúvel e é dotado de uma estabilidade muito alta em aquosos e formulações e assim proporciona uma vida de armazenamento adequada, apta para armazenamento e distribuição comercial.
[009] A presente invenção proporciona um sal mesilato de 5-(2-{[6- (2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil]amino}-1-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1 H)-ona e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[010] A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um sal da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção adicionalmente proporciona combinações compreendendo um sal da presente invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos e composições farmacêuticas compreendendo as referidas combinações.
[011] A presente invenção também proporciona um método de tratar uma doença pulmonar ou condição susceptível de ser melhorada por atividade do receptor β2 adrenérgico tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica, em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal da presente invenção. A presente invenção adicionalmente proporciona um método de tratamento compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um sal da presente invenção junto com um ou mais outros agentes terapêuticos.
[012] A presente invenção adicionalmente proporciona processos sintéticos e intermediários descritos aqui, que são úteis para preparar os sais da presente invenção.
[013] A presente invenção também proporciona um sal da presente invenção como descrito aqui para uso no tratamento de uma doença pulmonar ou condição susceptível de ser melhorada por atividade do receptor β2 adrenérgico tais como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica em um mamífero. A presente invenção também proporciona um método de tratamento das referidas doenças assim como o uso do sal da presente invenção na fabricação de uma formulação ou medicamento para tratar as referidas doenças.
[014] A figura 1 mostra o padrão DSC de mesilato de 5-(-2-(6-(2,2- difluoro-2-feniletóxi) hexilamino)-1(R)-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona.
[015] Quando se descreve os sais, composições e métodos da presente invenção, os termos a seguir apresentam os significados a seguir, a não ser que de outro modo indicado.
[016] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade suficiente para efetuar tratamento quando administrado a um paciente em necessidade de tratamento.
[017] O termo “tratamento” como usado aqui se refere ao tratamento de uma doença ou condição médica em um paciente humano que inclui:
[018] (a) evitar que a doença ou condição médica ocorra, isto é, tratamento profilático de um paciente;
[019] (b) melhorar a doença ou condição médica, isto é, ocasionar a regressão da doença ou condição médica em um paciente;
[020] (c) suprimir a doença ou condição médica, isto é, reduzir o desenvolvimento de uma doença ou condição médica em um paciente; ou
[021] (d) aliviar os sintomas de uma doença ou condição médica em um paciente.
[022] A frase “doença pulmonar ou condição associada com a atividade do receptor β2 adrenérgico” inclui todos os estados de doença pulmonar e/ou condições que são conhecidas agora, ou que serão encontradas no futuro, para serem associadas com a atividade do receptor β2 adrenérgico. Os referidos estados de doença incluem, mas não são limitados a asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquite crônica e enfisema).
[023] O termo “solvato” se refere a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, isto é um sal da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ou mais moléculas de um solvente. Os referidos solvatos são tipicamente sólidos cristalinos dotados de uma proporção molar substancialmente fixa de soluto e solvente. Solventes representativos incluem apenas como exemplo, água, etanol, isopropanol e semelhante. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato.
[024] Será observado que o termo “ou solvato ou estereoisômero do mesmo” pretende incluir todas as permutações de solvatos e estereoisômeros, tais como um solvato de um estereoisômero de um sal de fórmula (I).
[025] Os sais da presente invenção contêm um centro quiral. Deste modo, a presente invenção inclui misturas racêmicas, enantiômeros, e misturas enriquecidas em um dos enantiômeros. O âmbito da presente invenção como descrita e reivindicada engloba as formas racêmicas dos sais assim como os enantiômeros individuais e misturas enriquecidas de enantiômero.
[026] De particular interesse são os sais:
[027] (R,S) Mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletóxi)hexil]amino}-1-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona
[028] Mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil]amino}-1(R)- hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona
[029] e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[030] Mais preferivelmente, o sal é mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro- 2-feniletóxi)hexil]amino}-1(R)-hidróxi-etil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona, de fórmula (I):
e os solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[031] A presente invenção também engloba composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal como aqui acima definido e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[032] Em uma modalidade da presente invenção a composição farmacêutica adicionalmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes terapêuticos.
[033] É também uma modalidade da presente invenção que a composição farmacêutica seja formulada para administração oral ou intravenosa.
[034] Os sais da presente invenção como aqui acima definidos podem também ser combinados com um ou mais outros agentes terapêuticos, em particular um ou mais fármacos selecionados a partir do grupo que consiste de corticosteróides, agentes anticolinérgicos e inibidores de PDE4. A presente invenção está também orientada a uma combinação compreendendo o sal da presente invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos, em particular um ou mais fármacos selecionados a partir do grupo que consiste de corticosteróides, agentes anticolinérgicos e inibidores de PDE4
[035] A presente invenção está também orientada a um sal de fórmula (I) para uso no tratamento de uma doença pulmonar susceptível de ser melhorada por um receptor β2 adrenérgico tal como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
[036] A presente invenção está também orientada a um método de tratar a doença ou condição em um mamífero susceptível de ser melhorado por um receptor β2 adrenérgico, o método compreendendo administrar ao mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista de receptor β2 adrenérgico de acordo com a presente invenção. É de particular relevância o método aplicado ao tratamento de uma doença ou condição que é uma doença pulmonar, preferivelmente asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
[037] A presente invenção está também orientada ao uso de um sal de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença pulmonar ou condição em um mamífero. O mamífero é preferivelmente um ser humano. Doenças ou condições pulmonares particularmente relevantes são asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
[038] Os sais da presente invenção podem ser preparados usando os métodos e procedimentos descritos aqui, ou usando métodos e procedimentos similares. Será observado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões de reação, etc.) são oferecidas, outras condições de processo podem também ser usadas a não ser que de outro modo determinado. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas as referidas condições podem ser determinadas por aquele versado na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[039] Processos para preparar os sais da presente invenção são proporcionados como modalidades adicionais da presente invenção e são ilustrados pelos procedimentos abaixo.
[040] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil]amino}-1-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona e a partir de ácido metanosulfônico que é comercialmente oferecido a partir, por exemplo, da Aldrich.
[041] Diluentes inertes adequados para a referida reação incluem, mas não são limitados a, acetona, acetato de etila, dimetilformamida, clorofórmio, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol e semelhante, e misturas dos mesmos, opcionalmente contendo água. Por exemplo, a base livre pode ser posta em contato com ácido metanosulfônico, dissolvido em 2-butanol
[042] Com a conclusão de qualquer das reações acima, o sal pode ser isolado a partir da névoaura de reação por qualquer meio convencional tal como precipitação, concentração, centrifugação e semelhante.
[043] Será observado que embora condições específicas de processo (isto é temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são oferecidas, outras condições de processo podem também ser usadas a não ser que de outro modo determinado.
[044] Um sal mesilato solúvel em água da presente invenção tipicamente contém entre cerca de 0,85 e 1,15 equivalentes molares de ácido metanosulfônico por equivalente molar da base livre, mais tipicamente cerca de 1 equivalente molar de ácido metanosulfônico por equivalente molar da base livre.
[045] As proporções molares descritas nos métodos da presente invenção podem ser prontamente determinadas por diversos métodos disponíveis daqueles versados na técnica. Por exemplo, as referidas proporções molares podem ser prontamente determinadas por 1H NMR. Alternativamente, a análise elemental e os métodos de HPLC podem ser usados para determinar a proporção molar.
[046] Para preparar o sal mesilato da presente invenção, a base livre é tipicamente dissolvida em um solvente tal como acetona, acetato de etila, dimetilformamida, clorofórmio, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol e misturas dos mesmos, particularmente 2-butanol para formar uma solução de 0,20-0,25 M que é então aquecida a aproximadamente 60-70 °C. Então a solução de 0,45-0,50 M de ácido metanosulfônico em um solvente adequado é adicionada gota a gota à solução aquecida. Uma névoaura é então agitada por 60 minutos a 70 - 75 °C e então resfriada a 20/25 °C e gentilmente agitada durante a noite. O precipitado formado é isolado por filtragem, lavado com um solvente apropriado e seco, por exemplo, em vácuo a 50 °C.
[047] Geral. Reagentes, materiais de partida, e solventes foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais e usados como recebidos.
[048] Um solvente particularmente bom usado para preparar o sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil]-amino}-1(R)-hidróxietil)-8- hidróxiquinolin-2(1H)-ona foi 2-butanol. A reação compreendeu dissolver 11,4 g (24,8 mmols) de base livre em 104 ml_ de 2-butanol para formar uma solução de 0,24 M que foi aquecida a aproximadamente 75 °C. Então, a solução de 2.37 g (24.6 mmols) de ácido metilsulfônico em 52 ml_ de 2-butanol foi adicionada gota a gota durante 30 minutos à solução aquecida. Uma vez que a adição é terminada, uma névoaura foi então agitada por 1 hora a 70-75 °C e então resfriada a temperatura ambiente e gentilmente agitada na referida temperatura durante a noite. O precipitado formado foi isolado por filtragem, lavado com 2-butanol (15 ml_) e seco em vácuo a 50 °C. 10.93 g (rendimento: 79%) de um sólido branco foi então obtido com uma pureza de 97.5% por HPLC.
[049] A análise de calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi obtida usando um DSC-821 Mettler-Toledo, número de série 5117423874. Amostras foram pesadas em uma panela de alumínio, uma tampa de alumínio disposta em cima da amostra e comprimida com uma haste de latão. Amostras foram equilibradas a 30 °C e aquecidas a 10°C / minuto a 300 °C. O instrumento foi calibrado usando padrões de índio e zinco.
[050] A figura 1 mostra um padrão DSC do sal de mesilato de 5-(-2- (6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)hexil-amino)-1(R)-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona. A amostra exibe uma ampla e pequena endoderme com um início em torno de 62 °C, e uma característica de alta endoderme no início 183,04 °C que corresponde a uma fusão ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não se converte em quaisquer outros polimorfos e não sofrem de qualquer decomposição, confirmando assim sua alta estabilidade.
[051] A solubilidade de diferentes sais de 5-(-2-(6-(2,2-difluoro-2- feniletóxi)hexil-amino)-1(R)-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona em água a temperatura ambiente foi determinada junto com a solubilidade de fumarato de formoterol e xinafoato de salmeterol. Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
[052] Como pode ser visto para a tabela, o sal mesilato da presente invenção apresenta uma maior solubilidade em relação ao sal hidrogenosulfonato ou napadisilato correspondente. Ademais o mesilato da presente invenção exibe uma solubilidade mais alta quando comparado com fumarato de formoterol e xinafoato de salmeterol, os dois agonistas β2 de longa duração comercialmente oferecidos.
[053] A estabilidade do sal mesilato da presente invenção foi avaliada sob condição acelerada. Cerca de 5 mg do sal mesilato da presente invenção foram introduzidos em frascos de vidro âmbar individuais de capacidade de 10 ml_. Os referidos frascos foram armazenados a 40 °C durante 30 dias e a 80°C durante 15 e 30 dias, respectivamente. Após as condições de tensão forçadas, as amostras foram dissolvidas em 5 ml_ do solvente apropriado. O aumento de impurezas foi determinado usando análise HPLC e ao se calcular as áreas relativas. Os resultados são reportados na Tabela 2
[054] 15 dias de estabilidade a 80°C indica um equivalente de mais do que 1 ano a 30 °C. 30 dias de estabilidade a 80°C indica um equivalente de mais do que 1 ano a 40 °C. O percentual de impurezas observado em todas as condições forçadas é menos do que 5%, assim indicando que não houve qualquer degradação significante do sal.
[055] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletóxi) hexil]amino}-1-hidróxietil)-8-hidróxiquinolin-2(1H)-ona ou um enantiômero ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[056] As formulações farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de trazer o(s) ingrediente(s) ativo(s) em associação com o veículo. Em geral as formulações são preparados ao trazer em associação uniforme e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, formar o produto na formulação desejada.
[057] Composições de pó seco para envio tópico aos pulmões por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens do tipo blisters, por exemplo, de folha de alumínio laminada, para uso em um inalador ou insuflador. Formulações em geral compreendem uma névoaura de pó para inalação do sal da presente invenção e uma base em pó adequada (substância veículo) tais como lactose ou amido. O uso de lactose é preferido. A base em pó pode incluir componentes adicionais tais como conservantes, agentes estabilizantes, intensificadores de absorção ou modificadores de aerodinâmica.
[058] Cada cápsula ou cartucho pode em geral conter entre 0,1 Dg e 150 Dg de cada ingrediente terapeuticamente ativo. Alternativamente, o ingrediente ativo (s) pode ser apresentado sem excipientes.
[059] A embalagem da formulação pode ser adequada para o envio de dose unitária ou de múltiplas doses. No caso de envio de múltiplas doses, a formulação pode ser pré-medida ou medida em uso. Inaladores de pó seco são assim classificados em três grupos: (a) dose unitária, (b) múltiplas doses unitárias e (c) dispositivos de múltiplas doses.
[060] Para os inaladores do primeiro tipo, doses unitárias foram pesadas pelo fabricante em pequenos recipientes, que são em sua maioria cápsulas de gelatina rígida. A cápsula tem que ser tomada a partir de uma caixa separada ou recipiente e inserida em uma área de receptáculo do inalador. Em seguida, a cápsula tem que ser aberta ou perfurada com pinos ou lâminas de corte de modo a permitir que parte da corrente de ar de inspiração passe através da cápsula para a captação do pó ou para descarregar o pó a partir da cápsula através das referidas perfurações por meio de força centrífuga durante a inalação. Após a inalação, a cápsula esvaziada tem que ser removida a partir do inalador de novo. Na maioria dos casos, a desmontagem do inalador é necessária para inserir e remover a cápsula, que é uma operação que pode ser difícil e inconveniente para alguns pacientes.
[061] Outros inconvenientes relacionados ao uso de cápsulas de gelatina rígida para a inalação de pós são (a) proteção deficiente contra captação de umidade a partir do ar ambiente, (b) problemas com abertura ou perfuração após as cápsulas terem sido expostas anteriormente a extrema umidade relativa, o que provoca a fragmentação ou endentação, e (c) possível inalação dos fragmentos da cápsula. Ademais, para uma série de inaladores de cápsula, a incompleta expulsão foi reportada (por exemplo, Nielsen etal, 1997).
[062] Alguns inaladores de cápsula são dotados de um cartucho a partir do qual cápsulas individuais podem ser transferidas a uma câmara de recebimento, na qual perfuração e esvaziamento ocorrem, como descrito em WO 92/03175. Outros inaladores de cápsula são dotados de cartuchos giratórios com câmaras de cápsulas que podem ser trazidas em alinhamento com o conduto de ar para a descarga da dose (por exemplo, WO91/02558 e GB 2242134). Os mesmos compreendem os inaladores do tipo de múltiplas doses unitárias junto com inaladores do tipo blister, os quais apresentam um número limitado de doses unitárias em fornecimento em um disco ou em uma tira.
[063] Inaladores do tipo blister proporcionam melhor proteção contra umidade do medicamento do que os inaladores de cápsula. O acesso ao pó é obtido ao se perfurar a cobertura assim como a folha do blister, ou ao descascar a folha de cobertura. Quando uma tira de blister é usada em vez de um disco, o número de doses pode ser aumentado, mas é inconveniente para o paciente substituir uma tira vazia. Portanto, os referidos dispositivos são com frequência descartáveis com o sistema de dose incorporado, incluindo a técnica usada para transportar a tira e abrir os bolsos de blister.
[064] Inaladores de múltiplas doses não contêm quantidades pré- medidas da formulação de pó. Os mesmos consistem de um recipiente relativamente grande e um princípio de medição de dose que tem que ser operado pelo paciente. O recipiente suporta múltiplas doses que são isoladas individualmente a partir do volume de pó por deslocamento volumétrico. Existem diversos princípios de medição de dose, incluindo membranas giratórias (por exemplo, EP0069715) ou discos (por exemplo, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 e EP 0674533), cilindros giratórios (por exemplo, EP 0166294; GB 2165159 e WO 92/09322) e cones giratórios (por exemplo, WO 92/00771), todos dotado de cavidades que têm que ser preenchidas com pó a partir do recipiente. Outros dispositivos de múltiplas doses apresentam êmbolos de medição com uma reentrância local ou circunferencial para deslocar um determinado volume de pó a partir do recipiente a uma câmara de envio ou um conduto de ar (por exemplo, EP 0505321, WO 92/04068 e WO 92/04928), ou lâminas de medição tais como o dispositivo de Genuair® (antigamente conhecido como Novolizer SD2FL) que é descrito nos pedidos de patente a seguir: WO 97/000703, WO 03/000325 e WO 03/061742.
[065] Uma modalidade preferida da presente invenção é o uso de uma formulação líquida compreendendo o sal da presente invenção em um dispositivo ou sistema adequado para administração em aerossol, tais como nebulizadores ou inaladores de dose medida pressurizados (MDIs). Os aerossóis podem ser gerados por meio de gases propelentes, propulsores acionados a motor ou por meio dos assim chamados atomizadores, por meio dos quais as substâncias farmacologicamente ativas podem ser pulverizadas sob alta pressão de modo que, resulta em uma névoa de partículas inaláveis. Atomizadores adequados podem ser, por exemplo, o Respimat® que é descrito, por exemplo, em WO 91/14468 e WO 97/12687. No caso de nebulizadores, bocais especiais podem ser usados para nebulizar uma solução tais como aquelas descritas, por exemplo, em WO 94/07607. Nebulizadores tipicamente usam ar comprimido, ondas ultrassónicas, ou uma malha vibratória para criar uma névoa de gotículas e pode também ter um defletor para remover grandes gotículas a partir da névoa por impactação. Uma variedade de nebulizadores pode ser usada para este fim tais como nebulizadores ultrassónicos, nebulizadores de jato e nebulizadores acionados por respiração.
[066] As composições da presente invenção podem opcionalmente compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes terapêuticos que são conhecidos por serem úteis no tratamento de desordens respiratórias, tais como inibidores de PDE4, corticosteróides e/ou anticolinérgicos.
[067] A quantidade de cada ingrediente ativo que é necessária para alcançar o efeito terapêutico irá, evidentemente, variar com o ingrediente ativo particular, com a via de administração, com o indivíduo sob tratamento, e com a desordem particular ou doença sendo tratada.
[068] Os ingredientes ativos podem ser administrados a partir de 1 a 6 vezes ao dia, o suficiente para exibir a atividade desejada. Preferivelmente, os ingredientes ativos são administrados uma ou duas vezes ao dia, mais preferivelmente uma vez ao dia.
[069] Exemplos de inibidores de PDE4 adequados que podem ser combinados com β2-agonistas são dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrine, mesopram, hidrocloreto de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentilóxi-4-metóxifenil)-2- fenileti l]piridina (CDP-840), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-1 H- indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-Fluorobenzil)-N6-metil-2- (trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metóxiquinolina-5- carboxamida (D-4418), hidrocloreto de 3-[3-(Ciclopentilóxi)-4-metóxibenzil]-6-(etilamino)- 8-isopropil-3H-purina (V-11294A), hidrocloreto de 6-[3-(N,N-Dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]- 4-(3-metóxifenilamino)-8-metilquinolina-3-carboxamida (GSK-256066), 4-[6,7-Dietóxi-2,3- bis(hidróximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metóxietil)piridin-2(1H)-ona (T-440), ácido (-)-trans-2- [3’-[3-(N-Ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4- il]ciclopropano carboxílico (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-carbometóxi-4- ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-diflurorometóxifenil)ciclohexan1-ona, cis [4-ciano-4-(3- ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxifenil)ciclohexan-1-ol, CDC-801, 5(S)-[3-(Ciclopentilóxi)- 4-metóxifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) e os sais reivindicados nos pedidos de patente PCT números WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 e WO 2005/123692.
[070] Exemplos de corticosteróides e glicocorticóides adequados que podem ser combinados com β2-agonistas são prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonato de triamcinolona, acetonato de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, plamitoato de dexametasona, tipredane, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 21-Cloro-11beta-hidróxi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetóxi]-4-pregnene- 3,20-diona, Desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, NS-126, fosfato sódico de prednisolona e probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato sódico de prednisolona e propionato de clobetasol.
[071] Exemplos de adequados de antagonistas M3 (anticolinérgicos) que podem ser combinados com β2-agonistas são sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio, sais de tróspio, zamifenacina, revatropato, espatropato, NPC-14695, BEA-2108, sais de 3-[2-Hidróxi-2,2-bis(2- tienil)acetóxi]-1-(3-fenóxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (em particular sais de aclidinio, mais preferivelmente brometo de aclidinio), sais de 1-(2-Feniletil)-3-(9H-xanten- 9-ilcarbonilóxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sais de éster de endo-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il de ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina-3-carboxílico (DAU- 5884), 3-(4-Benzilpiperazin-1-il)-1-ciclobutil-1-hidróxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-Aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciclopentil]-2-hidróxi-2- fenilacetamida (J-104135), 2(R)-Ciclopentil-2-hidróxi-N-[1-[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2- fenilacetamida (J-106366), 2(R)-Ciclopentil-2-hidróxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4- piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-Aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3- difluorociclopent-1 (R)-il]-2-hidróxi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1- (Ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3- trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinil de ácido 2(R)-Ciclopentil-2-hidróxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057), iodeto de 3(R)-[4,4-Bis(4- fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-[2-oxo-2-(3-tienil)etil]pirrolidínio, Trifluoroacetato de N-[1-(3-Hidróxibenzil)-1-metilpiperidinio-3(S)-il]-N-[N-[4- (isopropóxicarbonil)fenil]carbamoil]-L-tirosinamida, UCB-101333, OrM3 da Merck , sais de 7-endo-(2-hidróxi-2,2-difenilacetóxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9- azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano, iodeto de 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin- 1-il]-1-metil-1-(2-feniletil)pirrolidinio, brometo de trans-4-[2-[Hidróxi-2,2-(ditien-2-il)acetóxi]- 1-metil-1-(2-fenóxietil)piperidinio a partir da Novartis (412682), sais de 7-(2,2- difenilpropionilóxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, sais de éster 7-hidróxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano de ácido 9-metil-9H- fluoreno-9-carboxílico, todos os referidos opcionalmente na forma de seus racematos, seus enantiômeros, seus diastereômeros e misturas dos mesmos, e opcionalmente na forma de seus sais de adição acida farmacologicamente compatíveis. Dentre os sais cloretos, brometos, iodetos e metanosulfonatos são preferidos.
[072] Uma composição farmacêutica particularmente preferida de acordo com a presente invenção compreende um sal de fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste de furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, sais de tiotrópio, sais de glicopirrônio, sais de 3-[2-Hidróxi-2,2-bis(2-tienil)acetóxi]-1-(3-fenóxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (em particular sais de aclidinio, preferivelmente brometo de aclidinio), sais de 1-(2- Feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarbonilóxi)-1 -azoniabiciclo[2.2.2]octano, rolipram, roflumilast, cilomilast e os compostos reivindicados nos pedidos de patente PCT números WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 e WO 2005/123692.
[073] Ainda composição farmacêutica particularmente preferida de acordo com a presente invenção compreende um sal de fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir do grupo que consiste de furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, sais de tiotrópio, sais de glicopirrônio, sais de 3-[2-Hidróxi-2,2-bis(2-tienil)acetóxi]-1-(3-fenóxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (in particular sais de aclidinio, preferivelmente brometo de aclidinio), sais de 1-(2-Feniletil)- 3-(9H-xanten-9-ilcarbonilóxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, rolipram, roflumilast e cilomilast
[074] Assim, em um aspecto da presente invenção, a composição compreende um sal de fórmula (I) e um corticosteróide. Corticosteróides particularmente preferidos são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona e propionato de fluticasona.
[075] Em outro aspecto da presente invenção, a composição compreende um sal de fórmula (I) e um agente anticolinérgico. Agentes anticolinérgicos particularmente preferidos são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de sais de tiotrópio, sais de glicopirrônio, sais de 3-[2-Hidróxi-2,2-bis(2-tienil)acetóxi]-1-(3- fenóxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano e sais de 1-(2-Feniletil)-3-(9H-xanten-9- ilcarbonilóxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano. A composição pode adicionalmente compreender um corticosteróide selecionado a partir do grupo que consiste de furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona e propionato de fluticasona.
[076] Ainda em outro aspecto da presente invenção, a composição compreende um sal de fórmula (I) e um inibidor de PDE4. Inibidores de PDE4 particularmente preferidos são aqueles selecionados a partir do grupo que consiste de rolipram, roflumilast, cilomilast e os compostos reivindicados nos pedidos de patente PCT números WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 e WO 2005/123692. A composição pode adicionalmente compreender um corticosteróide selecionado a partir do grupo que consiste de furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona e propionato de fluticasona. Além do sal da presente invenção e do inibidor de PDE4, a composição pode adicionalmente compreender um agente anticolinérgico selecionado a partir do grupo que consiste de sais de tiotrópio, sais de glicopirrônio, sais de 3-[2-Hidróxi-2,2-bis(2-tienil)acetóxi]-1-(3-fenóxipropil)-1- azoniabiciclo[2.2.2] octano e sais de 1-(2-Feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarbonilóxi)-1- azoniabiciclo[2.2.2] octano.
[077] Em uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, a composição compreende um sal de fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de sais de 3-[2-Hidróxi-2,2-bis(2-tienil)acetóxi]-1-(3-fenóxipropil)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano. Opcionalmente, a composição adicionalmente compreende a corticosteróide e/ou um inibidor de PDE4.
[078] Em outra modalidade particularmente preferida da presente invenção, a composição compreende um sal de fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de furoato de mometasona. Opcionalmente, a composição adicionalmente compreende um anticolinérgico e/ou um inibidor de PDE4.
[079] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a composição compreende um sal de fórmula (I), um corticosteróide, um agente anticolinérgico e um inibidor de PDE4.
[080] Os sais de fórmula (I) e as combinações da presente invenção podem ser usados no tratamento de doenças respiratórias, em que o uso de agentes broncodilatadores é esperado ter um efeito benéfico, por exemplo asma, bronquite aguda ou crônica, enfisema, ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[081] Os compostos ativos e os sais na combinação, isto é, o β2- agonista da presente invenção e os inibidores de PDE4, corticosteróides ou glicocorticóides e/ou anticolinérgicos podem ser administrados juntos na mesma composição farmacêutica ou em diferentes composições pretendidas para administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial pela mesma via ou por via diferente.
[082] É contemplado que todos os agentes ativos sejam administrados ao mesmo tempo, ou muito próximos no tempo. Alternativamente, um ou dois ingredientes ativos podem ser tomados pela manhã e o(s) outro(s) posteriormente ao longo do dia. Ou em outro cenário, um ou dois ingredientes ativos podem ser tomados duas vezes ao dia e o(s) outro(s) uma vez ao dia, seja ao mesmo tempo em que uma das doses duas vezes ao dia ocorreu, ou separadamente. Preferivelmente pelo menos dois, e mais preferivelmente todos, os ingredientes ativos devem ser tomados juntos ao mesmo tempo. Preferivelmente, pelo menos dois, e mais preferivelmente todos os ingredientes ativos devem ser administrados como uma mistura.
[083] As composições de substância ativa de acordo com a presente invenção são preferivelmente administradas na forma de composições para a inalação enviadas com a ajuda de inaladores, em especial nebulizadores e inaladores de dose medida; entretanto, qualquer outra forma de aplicação tópica, parenteral ou oral é possível. Aqui, a aplicação de composições inaladas incorpora a forma de aplicação preferida, em especial na terapia de doença pulmonar obstrutiva ou para o tratamento de asma.
[084] As formulações de compostos ativos em geral contêm um veículo adequado que pode ser ou um propelente para administração MDI ou água para administração através de um nebulizador. A formulação pode compreender componentes adicionais tais como conservantes (por exemplo, cloreto de benzalcônio, sorbato de potássio, álcool benzilíco); estabilizantes de pH (por exemplo, agentes acídicos, agentes alcalinos, sistemas de tamponamento); estabilizadores isotónicos (por exemplo, cloreto de sódio); agentes tensoativos e umectantes (por exemplo, polisorbatos, ésteres de sorbitano); e/ou intensificadores de absorção (por exemplo, quitosano, ácido hialurônico, tensoativos). A formulação pode também conter aditivos para aprimorar a solubilidade de outros compostos ativos quando misturados com o sal da presente invenção. Os intensificadores de solubilidade podem compreender componentes tais como ciclodextrinas, lipossomos ou co-solventes tais como etanol, glicerol e propileno glicol.
[085] Veículos adequados adicionais para as formulações dos sais ativos da presente invenção podem ser encontrados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Os exemplos não limitantes a seguir ilustram composições farmacêuticas representativas da presente invenção.
[086] A presente invenção adicionalmente engloba um método de tratar uma doença pulmonar ou condição, tal como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica em um mamífero associada com atividade do receptor β2 adrenérgico, o método compreendendo administrar ao mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como descrito acima. O mamífero é preferivelmente um ser humano.
[087] Em particular o método de tratar uma doença pulmonar ou condição compreende administrar ao mamífero, preferivelmente um ser humano, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal mesilato de um composto de fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como um corticosteróide, um agente anticolinérgico, ou um inibidor de PDE4. Formulação exemplo 1 (Formulação para um nebulizador).
Formulação exemplo 2 (Formulação para um nebulizador). 
Formulação exemplo 3 (Formulação para um MDI). 
Formulação exemplo 4 (Formulação para um MDI). 
Claims (6)
1. Sal de mesilato caracterizado pelo fato que compreende 5-(2-{[6-(2,2- difluoro-2-fenilaetoxi)hexila]amina}-1-hidroxietila)-8-hidroxiquinolin-2(1/7)-ona como um agonista do receptor β2 adrenérgico.
2. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado entre o grupo consistindo de: mesilato de (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenila)etoxi)hexila}amina)-1- hidroxietila)-8-hidroxiquinolin-2(1/-/)-ona, ou mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexila]amina}- 1(R)hidroxietila)-8-hidroxiquinolin-2(1/-/)-ona.
3. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 e um transportador farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato que composição está formulada para administração por inalação.
5. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de ser para utilização no tratamento de uma condição patológica ou doença associada a atividade de receptor adrenérgico β2.
6. Sal de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato que a condição patológica ou doença é asma ou uma doença pulmonar obstrutiva crônica.
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Legal Events
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/10/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
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| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/12/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE. |
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Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2753 DE 10-10-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |