BRPI0918580B1 - polimorfo cristalino b da n-(2-aminofenil)-4-[n-(piridina3-il)metóxi-carbonilaminometil]-benzamida, composição e combinação contendo o mesmo, uso e seu processo de produção - Google Patents

Abstract

POLIMORFO Β DA N-(2-AMINOFENIL)-4-[N-(PIRIDINA-3-IL)-METOXICARBONIL-AMINOMETIL]-BENZAMIDA (MS275), COMPOSIÇÃO E COMBINAÇÃO CONTENDO O MESMO, BEM COMO SEU USO E PROCESSO PARA PRODUÇÃO. A presente invenção descreve o polimorfo cristalino Β da N-(2-aminofeni|)-4-[N-(piridina-3-ii)metóxi-carbonilaminometil]benzamida (MS-275) de fórmula I, assim como o processo para a produção do referido composto, e seu uso como um medicamento para o tratamento de doenças selecionadas.

Description

POLIMORFO CRISTALINO B DA N-(2-AMINOFENIL)-4-[N-(PIRIDINA3-IL)METÓXI-CARBONILAMINOMETIL]-BENZAMIDA, COMPOSIÇÃO E COMBINAÇÃO CONTENDO O MESMO, USO E SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao polimorfo cristalino Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benza-mida (MS-275), ao processo para sua produção, e ao uso do referido composto como um medicamento para o tratamento de doenças selecionadas.

[002] No documento EP 0 847 992 A1 (cuja copatente é US 6.794.392) encontram-se descritos derivados de benzamida como medicamento para o tratamento de tumores malignos, doenças autoimunes, doenças dermatológicas e parasitismo. Em particular, esses derivados são altamente eficazes como fármacos anticâncer, preferidas para a malignidade hematológica e tumores sólidos. A preparação de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida está descrita na página 57, Exemplo 48. O composto não é purificado por cromatografia nem purificado por tratamento com carvão vegetal. A etapa final do processo compreende a recristalização a partir de etanol.

[003] O referido composto tem um ponto de fusão (p.f.) de 159 -160°C.

[004] O espectro de infravermelho mostra as seguintes bandas: IV(KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.

[005] Os dados indicam a forma polimórfica A.

[006] No documento EP 0 974 576 B1 encontra-se descrito um método para a produção de derivados de fenilenodiamina monoacila-dos. A preparação de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbo-nilamino-metil] benzamida está descrita nas páginas 12 a 13, Exemplo 6. A etapa final do processo compreende a purificação do composto via cromatografia em coluna de silica-gel.

[007] O referido composto tem um ponto de fusão (p.f.) de 159 -160°C.

[008] O espectro de infravermelho mostra as seguintes bandas: IV(KBr) cm1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.

[009] Os dados indicam a forma polimórfica A.

[010] No documento J. Med. Chem. 1999, 42, 3001-3003, encontra-se descrita a síntese de novos derivados de benzamida e a inibição da histona desacetilase (HDAC). O processo para a produção de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida está descrito. A etapa final do processo compreende a purificação do composto via cromatografia em coluna de silica-gel (acetato de etila).

[011] O referido composto tem um ponto de fusão (p.f.) de 159 -160°C.

[012] O espectro de infravermelho mostra as seguintes bandas: IV(KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.

[013] Os dados indicam a forma polimórfica A.

[014] No documento WO 01/12193 A1 encontra-se descrita uma formulação farmacêutica compreendendo N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida.

[015] No documento WO 01/16106 encontram-se descritos uma formulação compreendendo N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) meto-xicarbonilamino-metil]benzamida, tendo uma solubilidade aumentada e uma absorção oral melhorada para derivados de benzamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.

[016] No documento WO 2004/103369 encontra-se descrita uma composição farmacêutica que compreende inibidores de histona desacetilase. Esse pedido refere-se ao uso combinado de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida junto com dife- rentes compostos ativos contra o câncer. Na verdade esse pedido é um pedido posterior, que se baseia na matéria acima mencionada e portanto refere-se à forma polimórfica A.

[017] Por fim, o documento JP 2001-131130 (11-317580) descreve um processo para a purificação de derivados de monoacilfenileno-diamina. No Exemplo de Referência 2, encontra-se descrito o processo para a produção de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarboni-laminometil] benzamida bruta.

[018] O referido composto tem um ponto de fusão (p.f.) de 159 -160°C,

[019] O espectro de infravermelho mostra as seguintes bandas: IV(KBr) cm-1: 3295, 1648, 1541, 1508, 1457, 1309, 1183, 742.

[020] Os dados indicam a forma polimórfica A.

[021] Além disso, o Exemplo Operacional 1 descreve a purificação da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida bruta em um meio do tipo ácido aquoso junto com carvão. A cristalização final é feita em condições aquosas a 40-50°C.

[022] Subsequente à descrição daquele exemplo pode-se vide pelos Exemplos Comparativos 1-3 que a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida bruta não é purificada por dissolução em condições de refluxo em etanol, metanol ou acetonitrila acompanhada por uma recristalização a 2°C. Como resultado, estas recristalizações não produzem um composto puro.

[023] Além disso, encontra-se descrita uma "purificação" da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida bruta em etanol em condições de refluxo junto com carvão. Depois de remoção do carvão por filtração, o composto é recristalizado a 2°C. O efeito da purificação deste método é muito limitado. 1,1% de uma impureza fica na N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilami-nometil]benzamida. Como resultado, este procedimento não produz um composto puro.

[024] Nenhum dos documentos do estado da técnica refere-se a um polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarboni-lamino-metil]benzamida e não são conhecidos quaisquer aspectos físico-químicos do referido composto.

[025] Diversos estudos biológicos e clínicos já foram feitos com a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benza-mida. Por exemplo, Kummar e outros, Clin Cancer Res. 13 (18), 2007, págs. 5411-5417 descrevem a fase I de uma experiência com a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida em tumores sólidos refratários. O composto foi aplicado por via oral.

[026] Um outro estudo em tumores sólidos refratários avançados ou linfoma foi publicado por Ryan e outros, J. Clin. Oncol., Vol. 23, 17, 2005, págs. 3912 - 3922 e Gore e outros, Clin Cancer Res., Vol 14, 2008, págs. 4517-4525.

[027] Atividade adicional em adultos com leucemia aguda refratária e recidivante foi publicada por Gojo e outros, Blood, Vol. 109, 2007, págs. 2781-2790.

[028] Durante o desenvolvimento do processo (processo de aumento de produção e purificação modificada) foi surpreendentemente descoberto que a forma conhecida da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida que está descrita no estado da técnica acima mencionado não é o polimorfo termodinamicamente estável do referido composto, pelo menos não na faixa de temperaturas relevante abaixo de 60°C, mas é o polimorfo A da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida.

[029] Isto gera problemas ao não se usar o polimorfo termodinamicamente estável da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbo-nilamino-metil]benzamida para o desenvolvimento de fármacos quando se usa o polimorfo A. Isto apresenta por exemplo o risco de a forma polimórfica A da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonila-mino-metil]benzamida se transformar parcialmente ou completamente em outras formas polimórficas da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida (por exemplo, durante armazenamento da substância medicamentosa assim como do produto medicamentoso). No entanto, uma forma estável no estado sólido representa uma pré-requesito para o desenvolvimento de um produto medicinal porque uma conversão da forma sólida está associada a alterações nas propriedades.

[030] Além disso, não foi possível estabelecer um processo de fabricação confiável para o polimorfo A como a fase polimórfica pura em maior escala.

[031] Um problema adicional é a fabricação confiável do polimorfo A com alta pureza química.

[032] Estes problemas são agora resolvidos pelo polimorfo mais estável termodinamicamente da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida, polimorfo B, descrito nesta invenção.

[033] O polimorfo Β inventivo da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metóxi-carbonilamino-metil]benzamida de fórmula I

[034] pode ser obtido via um processo, que compreende as seguintes etapas processuais:

• a) a N-(2-aminofenil) -4-[N- (piridina-3-il) metóxi-carbonilaminometil] - benzamida bruta é suspendida em água e ácido clorídrico diluído é adicionado à mistura reacional, a uma temperatura interna constante do vaso de reação abaixo de 5°C, e
• b) à referida mistura reacional adiciona-se carvão vegetal e a mistura reacional é então agitada por 1 a 20 horas a uma temperatura abaixo de 5°C, e
• c) a mistura é filtrada para remover o carvão vegetal da solução e é enxaguada com água, e
• d) enquanto a temperatura interna do vaso é mantida abaixo de 5°C o pH da mistura reacional é ajustado em ≥ 8 com uma solução diluída de hidróxido de sódio, e
• e) a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metilj-benzamida precipitada resultante é lavada com água e etanol, e é seca, e
• f) o precipitado é suspendido em uma mistura de etanol e água e é aquecido até uma temperatura de 40 - 90°C por 1 a 10 horas, e
• g) depois de resfriamento da mistura, o precipitado resultante é enxaguado com água e etanol para dar o polimorfo Β puro da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida que é subsequentemente seco a uma temperatura entre 30 e 60°C.

[035] O processo inventivo também constitui um objetivo da presente invenção.

[036] A N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida bruta da etapa a) pode ser produzida de acordo com o método descrito no exemplo 6 do documento EP 0974 576 B1.

[037] O polimorfo Β inventivo da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida, produzido de acordo com o presente processo deve ter uma pureza química de pelo menos 94%, de preferência de pelo menos 96%, mais preferivelmente de pelo menos 98%, ainda mais preferivelmente de pelo menos 99%, mais preferivelmente ainda de pelo menos 99,5%.

[038] Deve ser observado que o polimorfo Β inventivo da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida é livre de qualquer forma polimórfica A.

[039] Por exemplo, é possível obter uma pureza mais alta repe-tindo-se a etapa b) e a etapa c) do processo acima mencionado se, depois de passar pela etapa c), uma pureza insuficiente da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida for determinada.

[040] Uma modalidade fornece o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida substancialmente livre de qualquer outra forma no estado sólido (por exemplo, um outro polimorfo).

[041] Uma outra modalidade fornece o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida substancialmente livre do polimorfo A da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida.

[042] Conforme mencionado neste relatório, o termo "substancialmente livre" inclui uma composição no estado sólido completamente livre de outras formas no estado sólido da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida. O termo "substancialmente livre" também inclui composições no estado sólido do polimorfo Β que contêm menos de 10 %, menos de 5%, menos de 2%, menos de 1%, ou menos de 0,5% de outras formas no estado sólido ou de outros polimorfos; onde o teor de outra forma da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida é determinado por vários métodos analíticos, por exemplo difração de raios X por pó, espectroscopia FT-Raman, espectroscopia de infravermelho, calorimetria de varredura diferencial, microcalorimetria e RMN no estado sólido.

[043] Além do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-aminometil]benzamida, uma terceira forma anidra, o polimorfo C da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida e uma fase amorfa foram encontradas.

[044] Portanto, o polimorfo C e a fase amorfa da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida também constituem um objetivo da invenção.

[045] O polimorfo Β da N-(2-aminofenil-4-[N-(piridina-3-il) metoxi-carbonil-aminometil]benzamida é uma forma anidra e tem um ponto de fusão (p.f.) de 156 - 158°C (vide Exemplo 2).

[046] O polimorfo C da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) meto-xicarbonilamino-metil]-benzamida é caracterizado por seu ponto de fusão de 152 - 155°C. A fase amorfa é caracterizada por uma temperatura de transição de vidro entre 30°C e 50°C. Dependendo da taxa de aquecimento, a fase amorfa recristaliza durante o aquecimento resultando em um dos polimorfos.

[047] Além dos pontos de fusão, o polimorfo A, o polimorfo Β e o polimorfo C também são distinguíveis pelas posições das reflexões no padrão de difração de raios X por pó (XRPD) (vide Exemplo 3). A fase amorfa é caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó que mostra somente um ou dois máximos de difusão largos, mas nenhuma reflexão de XRPD definida.

[048] Os três diferentes polimorfos, assim como a fase amorfa, podem ser ainda distinguidos por suas bandas características nos espectros FT-Raman (vide Exemplo 4).

[049] Uma diferenciação entre o atual estado da presente, o polimorfo A, e o novo polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida também é possível por espectroscopia de infravermelho (vide Exemplo 5).

[050] O polimorfo Β é o polimorfo termodinamicamente estável da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida, pelo menos na faixa de temperaturas relevante abaixo de 60°, que é portanto a forma preferida para uso como medicamento.

[051] Por conseguinte, o polimorfo cristalino Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida é caracterizado pelo fato de que seu difratograma de raio-X tem uma reflexão a 2Teta = 21,1°.

[052] Além disso, o polimorfo cristalino Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida é caracterizado pelo fato de que seu difratograma de raio-X tem reflexões a 2Teta = 21,1°, 20,4° e 27,4°.

[053] Caracterização adicional é dada pelo espectro Raman, onde o polimorfo cristalino Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida tem suas bandas a 902 cm-1, 3063 cm-1, 1639 cm-1 e 916 cm-1.

[054] O espectro infravermelho do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il-metoxicarbonilamino-metil]-benzamida mostra as seguintes bandas características: IV (KBr) cm-1: 3349, 3311, 1705, 1641, 1262 e 751, e IV (ATR) cm-1: 3349, 3309, 1702, 1638, 1260 e 749.

[055] Portanto, as características do polimorfo cristalino Β puro da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida são seu difratograma de raio-X que tem uma reflexão a 2Teta = 21,1°, 20,4° e 27,4°, e seu espectro FT-Raman que tem bandas a 902 cm-1, 3063 cm-1, 1639 cm-1 e 916 cm-1, e seu espectro IV (KBr) com bandas a 1705 cm-1, 1641 cm-1, 1262 cm-1 e 751 cm-1, e seu espectro IV (ATR) com bandas a 1702 cm-1, 1638 cm-1, 1260 cm-1 e 749 cm-1.

[056] Devido ao fato de o polimorfo Β ser o polimorfo termodinamicamente estável da MS-275, pelo menos na faixa de temperaturas relevante abaixo de 60°, sua fabricação em uma forma altamente pura em grande escala é mais fácil que a produção do polimorfo A da MS- 275.

[057] O polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3- il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida pode ser usado para a produção de um medicamento para o tratamento de diferentes doenças, assim como em sistemas de teste já estabelecidos.

[058] Por exemplo, o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]benzamida pode ser usado como medicamento para o tratamento de tumores malignos, doenças autoimunes, doenças dermatológicas e parasitismo.

[059] O termo "tumores malignos" compreende malignidades hematológicas tais como leucemia aguda, linfoma maligno, mieloma múltiplo e macroglobulinemia assim como tumores sólidos tais como câncer de cólon, tumor cerebral, tumor na cabeça e pescoço, carcinoma de mama, câncer de pulmão, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer hepático, câncer de vesícula biliar, câncer de duto biliar, câncer de pâncreas, nesidioblastoma, carcinoma de células renais, câncer adrenocortical, carcinoma de bexiga urinária, câncer de próstata, tumor testicular, carcinoma de ovário, câncer de útero, carcinoma coriônico, câncer de tireoide, tumor carcinoide maligo, câncer de pele, melanoma maligno, sarcoma osteogênico, sarcoma de tecido mole, neuroblastoma, tumor de Wilms e retinoblastoma.

[060] O termo "doenças autoimunes" compreende reumatismo, diabetes, lúpus eritematoso sistêmico, linfadenopatia linfocítico autoimune humana, linfadenopatia imunoblástica, doença de Crohn e colite ulcerativa.

[061] O termo "doenças dermatológicas" compreende psoríase, acne, eczema e dermatite atópica.

[062] O termo "parasitismo" inclui doenças tais como mamária causada por verminação.

[063] A invenção, portanto, compreende ainda o uso do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida para o tratamento das referidas doenças, assim como o uso do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida para a produção de um medicamento para o tratamento das referidas doenças.

[064] O uso do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida como medicamento para o tratamento de tumores malignos é preferido.

[065] A fabricação dos medicamentos/formulações pode ser efetuada de acordo com métodos conhecidos na literatura. Adjuvantes comumente conhecidos e usados, assim como outros veículos ou diluentes adequados podem ser usados.

[066] Veículos e adjuvantes adequados podem ser aqueles recomendados para uso em farmácia, cosmética e campos afins em: Ullmann’s Encyclopedia of Technical Chemistry, Vol. 4, (1953), págs. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52 (1963), pág. 918ff; H.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, pág. 72ff; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg, 1971, que estão aqui incorporados a título de referência.

[067] Os referidos medicamentos e formulações também constituem um objetivo da presente invenção.

[068] Para um efeito terapêutico a dose sensível é diferente e depende da concentração na composição farmacêutica, do hospedeiro, da forma de aplicação e da intensidade da doença que está sendo tratada.

[069] A invenção também compreende composições farmacêuticas, que podem ser preparadas por métodos conhecidos para a preparação de galênicos para aplicação oral, entérica, parenteral, por exem- plo intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea ou percutâ-nea. A combinação inventiva também pode ser implantada no tecido.

[070] Assim sendo, a invenção compreende o uso da composição de polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonila-mino-metil]-benzamida para administração entérica, tal como nasal, bucal, retal ou, especialmente, oral, e para administração parenteral, tal como administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, a animais de sangue quente, especialmente seres humanos, são especialmente preferidos. As composições compreendem o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida isolado ou, de preferência, junto com um diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável. A dosagem do ingrediente ativo depende da doença a ser tratada e da espécie, do sexo, da idade, do peso, e da condição individual, dos dados farmacocinéticos individuais, e do modo de administração.

[071] Quantidades preferidas do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida variam na faixa de 0,0001 a 100 mg/kg por dia, de preferência 0,001 a 10 mg/kg por dia, mais preferivelmente 0,01 a 1 mg/kg por dia e ainda mais preferivelmente 0,05 a 0,5 mg/kg por dia.

[072] Dependendo da quantidade necessária para o tratamento de um paciente, pode ser útil aplicar uma quantidade definida do composto ativo em um dia ou em vários dias na mesma dose ou em uma dose diferente.

[073] O polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida também pode ser usado profilaticamente ou especialmente terapeuticamente, em um processo para a preparação de uma composição (especialmente na forma de composições para o tratamento de tumores) e em um método de tratamento de inúmeras doenças, especialmente doenças tumorais, mais espe- cialmente aquelas mencionadas acima.

[074] Na modalidade preferida, o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida é adequado para administração a um animal de sangue quente, especialmente seres humanos ou mamíferos comercialmente úteis sofrendo de uma doença, especialmente uma doença neoplásica, e compreende uma quantidade eficaz do referido composto para o tratamento da doença, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[075] O polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) meto-xicarbonil-amino-metil]-benzamida também pode ser administrado na forma de comprimidos, comprimidos revestidos com um filme, wafers, supositórios, pílulas, drágeas, cápsulas gelatinosas, grânulos, supositórios, implantes, soluções aquosas ou oleosas estéreis injetáveis, suspensões ou emulsões, pomadas, cremes, géis, emplastros para administração transdérmica, formulações adequadas para administração por inalação, por exemplo sprays nasais.

[076] Como combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, a referida combinação compreende o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 95%, as formas de administração em dose única compreende a modalidade preferida que contém de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de ingrediente ativo. Formas de dosagem unitárias são, por exemplo, comprimidos revestidos e não revestidos, ampolas, frascos, supositórios ou cápsulas. Outras formas de dosagem são, por exemplo, pomadas, cremes, pastas, espumas, tinturas, batons labiais, gotas, sprays, dispersões etc. Exemplos são cápsulas contendo de cerca de 0,05 mg a cerca de 1,0 g de ingredientes ativos.

[077] Para a preparação das composições farmacêuticas para administração oral, os agentes ativos adequados para os fins da pre- sente invenção definidos acima podem ser misturados com adjuvantes e veículos comumente conhecidos e usados tais como, por exemplo, goma arábica, talco, amido, açúcares como por exemplo manitose, metil celulose, lactose, gelatina, agentes tensoativos, estearato de magnésio, excipientes aquosos ou não aquosos, derivados de parafina, agentes reticuladores, dispersantes, emulsificantes, lubrificantes, agentes conservantes e agentes flavorizantes (por exemplo, óleos etéreos).

[078] Na composição farmacêutica, o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida pode ser dispersado em uma composição microparticulada, por exemplo uma composição nanoparticulada.

[079] O polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida pode assim ser combinado com um ou mais dos adjuvantes e veículos fisiologicamente aceitáveis para dar uma formulação aceitável como medicamento.

[080] Outros adjuvantes e veículos farmacologicamente eficazes estão descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980), que está aqui incorporado a título de referência.

[081] Para aumentar ainda mais a biodisponibilidade do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida, o composto adequado para os fins da presente invenção definidos acima também pode ser formulado como clatratos de ciclodextrina por reação dos mesmos com α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou derivados das mesmas de acordo com o método descrito no documento WO 96/02277.

[082] Para administração parenteral o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida adequado para os fins da presente invenção definidos acima podem ser dissolvidos ou suspendidos em um diluente fisiologicamente acei- tável, tal como, por exemplo, óleos com ou sem estabilizantes, agentes tensoativos, dispersantes ou emulsificantes. Como óleos por exemplo, porém sem limitação, óleo de oliva, oliva de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de rícino e óleo de gergelim podem ser usados.

[083] O polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida de acordo com a presente invenção também pode ser administrado via uma injeção de depósito ou uma preparação de implante, opcionalmente para distribuição sistemática dos agentes ativos.

[084] Os implantes podem compreende como materiais inertes, por exemplo polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos tais como, por exemplo, borracha de silicone.

[085] Para aplicações percutâneas, o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida também pode ser formulado como adesivos.

[086] O modo de administração preferido é a administração oral.

[087] Formulações compreendendo o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida podem ser preparadas de maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de misturação, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização.

[088] Foi dado preferência ao uso de soluções do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida, e também de suspensões ou dispersões, especialmente soluções, dispersões ou suspensões aquosas isotônicas que, por exemplo no caso de composições liofilizados compreendendo os ingredientes ativos isolados ou junto com um veículo, por exemplo manitol, podem ser reconstituídas antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou compreender excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões e são preparadas de maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de dissolução e liofilização. As referidas soluções ou suspensões podem compreender agentes au-mentadores da viscosidade, tipicamente carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona, ou gelatinas, ou também solubilizantes, por exemplo Tween 80 [mono-oleato de poli-oxietileno(20)sorbitan; marca registrada (RTM) da ICI Americas, Inc. EUA].

[089] As suspensões em óleo compreendem como o componente oleoso óleos vegetais, sintéticos ou semissintéticos usuais para fins injetáveis. Neste contexto, pode-se mencionar em especial ésteres de ácidos graxos líquidos que contêm como o componente ácido um ácido graxo de cadeia longa tendo de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tripdecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico ou ácidos insaturados correspondentes, por exemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brassídico ou ácido linoleico, se desejado com a adição de antioxidantes, por exemplo vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-ter-butil-4-hidorixtolueno. O componente álcool desses ésteres de ácidos graxos têm no máximo 6 átomos de carbono e é um álcool monovalente ou polivalente, por exemplo um álcool monovalente, divalente ou trivalente, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os isômeros dos mesmos, mas especialmente glicol e glicerol. Como ésteres de ácidos graxos, portanto, pode-se mencionar os seguintes: oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, "Labrafil M 2375"RTM (polioxietileno glicerol trioleato da Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS"RTM (glicerídeos poliglicolizados insaturados prepa- rados por alcoólise de óleo de caroço de damasco e consistindo em glicerídeos e éster de polietileno glicol; Gattefossé, França), "Labra-sol"RTM (glicerídeos poliglicolizados saturados preparados por alcoólise de TCM e consistindo em glicerídeos e éster de polietileno glicol; Gattefossé, França), e/ou "Miglyol 812"RTM (triglicerídeo de ácidos graxos saturados de cadeia longa C8 a C12 da Hüls AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais tais como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de gergelim, óleo de soja e mais especialmente óleo de amendoim.

[090] A fabricação de preparações injetáveis geralmente é realizada em condições estéreis, como é, por exemplo, a introdução em ampolas ou frascos, e a vedação dos recipientes.

[091] Composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas, por exemplo, por combinação do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida com ou mais veículos sólidos, se desejado granulação da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, se desejado ou necessário, pela inclusão de excipientes adicionais, para formar comprimidos ou núcleos de comprimido.

[092] Veículos adequados são especialmente cargas, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose, e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou fosfato ácido de cálcio, e também aglutinantes, tais como amidos, por exemplo amido de milho, de trigo, de arroz ou de batata, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegrantes, tais como os amidos mencionados acima, e também amido carboxi metílico, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio. Excipientes adicionais são especialmente condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteári- co ou sais do mesmo, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol, ou derivados dos mesmos.

[093] Núcleos de comprimido podem ser dotados de revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, através do uso de, entre outros, soluções concentradas de açúcar, que podem ser compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos ou mistura de solventes adequados, ou para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetil celulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de comprimido, por exemplo para identificação das finalidades ou para indicar diferentes doses do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida.

[094] As composições farmacêuticas para administração oral também incluem cápsulas duras consistindo em gelatina, e também cápsulas moles seladas consistindo em gelatina e plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil]-benzamida na forma de grânulos, por exemplo em mistura com cargas, tais como amido de milho, aglutinantes, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e opcionalmente estabilizantes. Nas cápsulas moles, o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida é de preferência dissolvido ou suspendido em excipientes líquidos adequados, tais como óleos graxos, óleo de parafina ou polietileno glicóis líquidos ou ésteres de ácidos graxos de etileno ou propileno glicol, aos quais estabilizantes e detergentes, por exemplo do tipo éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitan, também podem ser adicionados.

[095] Outras formas de dosagem orais são, por exemplo, xaropes preparados de maneira usual que compreendem o ingrediente ativo, por exemplo, na forma suspendida e em uma concentração de cerca de 5% a 20%, de preferência de cerca de 10%, ou em uma concentração similar que proporciona uma única dose adequada, por exemplo, quando administrada em medidas de 5 ou 10 ml. Também são adequados, por exemplo, concentrados em pó ou líquidos para a preparação de shakes, por exemplo em leite. Tais concentrados também podem ser embalados em unidades de uma única dose.

[096] Composições farmacêuticas adequadas para administração retal são, por exemplo, supositórios que consistem em uma combinação do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbo-nilaminometil]-benzamida e uma base para supositório. Bases para supositório adequadas são, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos parafínicos, polietileno glicóis ou alcanóis superiores.

[097] Para administração parenteral, soluções aquosas do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminome-til]-benzamida em uma forma solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, ou suspensões aquosas injetáveis que contêm substâncias aumentadoras de viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose sódica, sorbitol e/ou dextrano, e, se desejado, estabilizantes, são especialmente adequadas. O polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-aminometil]-benzamida, opcionalmente junto com excipientes, também pode estar na forma de um liofilizado e pode ser transformado em uma solução antes da administração parenteral pela adição de solventes adequados.

[098] Soluções como essas que são usadas, por exemplo, para administração parenteral também podem ser empregadas como soluções de infusão.

[099] Conservantes preferidos são, por exemplo, antioxidantes, tais como ácido ascórbico, ou microbicidas, tais como ácido sórbico ou ácido benzoico.

[0100] A presente invenção também refere-se especialmente ao uso da combinação, como tal ou na forma de uma formulação farmacêutica com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para o controle terapêutico e também profilático de uma ou mais das doenças mencionadas acima, especialmente uma doença neoplásica.

[0101] Opcionalmente, o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilamino-metil]-benzamida pode ser combinado com um ou mais agentes farmacologicamente ativos.

[0102] Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anti-hiperproliferativos, anti-inflamatórios, analgésicos, imunorreguladores, diuréticos, antiarrítmicos, anti-hipercolesterolemia, antidislipidemia, antidiabéticos ou antivirais conhecidos, e similares, assim como com misturas e combinações dos mesmos.

[0103] Uma combinação do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida junto com agentes citotóxicos é preferida.

[0104] O agente farmacêutico adicional pode ser aldesleucina, ácido alendrônico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, alóxi, altre-tamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsênico, aromasin (exemestano), 5-azacitidina, azatioprina, BCG ou duplo BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfan, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatina, Casodex, cefesone, celmoleucina, cerubidi-na, clorambucil, cisplatina, cladribina, 2-cladribina, ácido clodrônico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, delestrogen, denileucina diftitox, depo- medrol, deslorelin, dexrazoxana, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, el-lence, emend, epirubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatina, ergami-sol, erlotinib (Tarceva), estrace, estradiol, fosfato sódico de estramusti-na, etinil estradiol, etiol, ácido etidrônico, etopophos, etoposida, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracil (5-FU), fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gencitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, gosere-lina, granisetron HCI, histrelina, hycamtin, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiureia, Ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, interferon alfa, interferon-alfa 2, interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta, interferon gama-1a, interleucina-2, intron A, iressa, irinotecano, kytril, sulfato de lentinan, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal cálcico do ácido levofolínico, levothroid, levoxil, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6-mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatina, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetron HCI, orapred, oxaliplatina, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatina, picibanil, pilocarpina HCI, pirarubicina, plicamicina, porfimero sódico, prednimustina, pred-nisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, rebif, etidronato de rênio-186, rituximab, roferon-A, romurtida, salagen, san-dostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, terapia com células-tronco, estreptozocina, cloreto de estrôncio-89, synthroid, tamoxifeno, tansulosina, tasonermi-na, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, teniposida, pro- pionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrônico, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosul-fano, tretinoína, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de tripto-relina, pamoato de triptorelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vimblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, zi-nostatina stimalamer, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimmune, affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentano, BAY 43-9006 (sorafenib), avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarina, eflornitina, exatecano, fenretini-da, dicloridrato de histamina, implante hidrogel de histrelina, hólmio-166 DOTMP, ácido ibandrônico, interferon gama, intron-PEG, ixabepi-lona, hemocianina de lapa com perfuração, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE lipossômico, MX-6, nafarelina, nemorrubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato dissódico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpir-nase, ácido 13-cis -retinoico, satraplatina, seocalcitol, T-138067, tarce-va, taxoprexina, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatala-nib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrônico ou combinações dos mesmos.

[0105] O agente farmacêutico adicional também pode ser gencita-bina, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, butirato de sódio, 5-FU, doxir-rubicina, tamoxifeno, etoposida, trastumazab, gefitinib, intron A, rapa-micina, 17-AAG, U0126, insulina, um derivado de insulina, um ligando de PPAR, uma fármaco à base de sulfonulureia, um inibidor de α-glicosidase, uma biguanida, um inibidor de PTP-1B, um inibidor de DPP-IV, um inibidor de 11-beta-HSD, GLP-1, um derivado de GLP-1, GIP, um derivado de GIP, PACAP, um derivado de PACAP, secretina ou um derivado de secretina.

[0106] Agentes anti-hiperproliferativos opcionais que podem ser adicionados à composição incluem, porém sem limitação, os compostos listados nos regimes medicamentosos de quimioterapia contra o câncer na 11th Edition of the Merck Index, (1996), que está aqui incorporada a título de referência, tal como asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etoposida, 5-fluorouracil, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vimblastina, vincristina, e vindesina.

[0107] Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para uso na composição da invenção incluem, porém sem limitação, os compostos reconhecidamente usados no tratamento de doenças neoplásicas que constam em Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff e outros, publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que está aqui incorporado a título de referência, tal como aminoglutetimida, L-asparaginase, azatio-prina, 5-azacitidina, cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 2',2'-difluordesoxicitidina, docetaxel, eritro-hidroxinonil adenina, etinil estradiol, 5-fluordesoxiuridina, monofosfato de 5-fluordexoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, e vinorelbina.

[0108] Outros agentes anti-hiperproliterativos adequados para uso na composição da invenção incluem, porém sem limitação, outros agentes anticâncer tais como epotilona e seus derivados, irinotecano, raloxifen e topotecano.

[0109] Deve-se observar que alguns dos compostos mencionados acima são marcas registradas (RTM).

[0110] Geralmente, o uso de agentes citotóxicos e/ou cistostáticos em combinação com o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-amino-metil]-benzamida da presente invenção servirá para:

• i) produzir maior eficácia na redução do crescimento de um tumor ou até mesmo eliminar o tumor em comparação com a administração de qualquer um dos agentes isolados,
• ii) proporcionar a administração de quantidades mais baixas dos agentes quimioterapêuticos administrados,
• iii) oferecer um tratamento quimioterapêutico que é bem tolerado pelo paciente com menos complicações farmacológicas nocivas que aquelas observadas com quimioterapias com um único agente e algumas outras terapias combinadas,
• iv) oferecer um tratamento de espectro mais amplo para diferentes tipos de câncer em mamíferos, especialmente seres humanos,
• v) proporcionar um índice de resposta mais alto entre os pacientes tratados,
• vi) proporcionar uma sobrevida mais longa entre os pacientes tratados em comparação com os tratamentos quimioterapêuticos tradicionais,
• vii) proporcionar um tempo mais longo para evolução do tumor, e/ou

[0111] produzir resultados de eficácia e tolerabilidade pelo menos tão bons quanto aqueles dos agentes usados isolados, em compara- ção com casos conhecidos em que outras combinações de agentes contra o câncer produzem efeitos antagonísticos.

[0112] A presente invenção compreende ainda a combinação do polimorfo Β da N-(2-amino-fenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilami-no-metil]-benzamida junto com um ou mais regimes de agentes citotóxicos, por exemplo, Folfox4 (fluorouracil/ leucovorina/ oxaliplatina); Fol-firi (leucovorina, 5-fluorouracil, irinotecano); DHAP (cisplatina/ citarabina/ dexametasona), CEOP (ciclofosfamida/ eprirrubicina/ vincristina/ prednisona), CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e predni-sona), FLAG (fludarabina/ citarabina/ filgrastim), M & P (mitoxantrona + prednisona; ou melfalano + prednisona), ABMC (doxorrubicina/ carmustina/ melfalano/ ciclofosfamida), ICE (ifosfamida, carboplatina e etoposida, DVP (daunorrubicina, vincristina e prednisona), ATRA (ácido all-trans-retinoico), ABVD (bleomicina, dacarbazina, doxorrubicina e vincristina), COP (cidofosfamida, vincristina e prednisona), VAD (vincristina, adriamicina e dexametasona) e MOPP (mecloretamina, prednisona, procabazina e vincristina).

[0113] Os agentes citotóxicos propriamente ditos ou os regimes ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos tradicionais conhecidos na literatura.

[0114] O polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) meto-xicarbonilaminometil]-benzamida pode ser aplicado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz junto com um ou mais desses agentes citotóxicos simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.

[0115] As quantidades (uma "quantidade farmaceuticamente eficaz") dos agentes ativos combinados a serem administradas variam dentro de uma ampla faixa e dependem da condição a ser tratada e do modo de administração. Elas podem cobrir qualquer quantidade eficiente para o tratamento a que se destina. Como determinar uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" do agente ativo combinado faz parte dos conhecimentos do especialista na técnica.

[0116] As combinações que compreendem o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metóxi-carbonilaminometil]-benzamida junto com agentes citotóxicos e/ou citostáticos também constituem uma matéria da presente invenção.

Exemplos Exemplo 1 Processo para a produção de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)-metoxicarbonilaminometil]-benzamida, forma polimórfica B.

[0117] 30 kg de N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarboni-laminometil]-benzamida bruta (MS-275, bruta) foram transferidos para um vaso reacional e aproximadamente 300 kg de água foram adicionados (suspendidos). A essa mistura reacional foram adicionados aproximadamente 18 kg de ácido clorídrico, 36% (p/p), diluídos em aproximadamente 66 kg de água, enquanto a temperatura interna era mantida constantemente abaixo de 5°C. Sob controle da temperatura interna, 15 kg de carvão vegetal foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por aproximadamente 10 horas.

[0118] Depois deste tempo de reação a solução reacional foi filtrada para remover o carvão vegetal da solução e foi por conseguinte enxaguada com aproximadamente 90 kg de água.

[0119] A pureza da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicar-bonilamino-metil]-benzamida foi determinada. Se a pureza era insuficiente, mais 15 kg de carvão vegetal foram adicionados ao filtrado e a mistura foi agitada por 10 horas, e mais uma vez a solução reacional foi filtrada para remover o carvão vegetal da solução e foi por conseguinte enxaguada com aproximadamente 90 kg de água.

[0120] Enquanto mantendo a temperatura interna abaixo 5°C, o pH da mistura reacional foi ajustado em ≥ 8 usando-se uma solução diluída de hidróxido de sódio. Depois do referido tratamento a N-(2- aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]-benzamida produzida, que foi precipitada, foi lavada com aproximadamente 120 kg de água e com aproximadamente 68 kg de etanol.

[0121] O precipitado foi então seco a uma temperatura entre 30-60°C. Depois que o precipitado secou, ele foi suspendido em uma mistura de 5 vezes (por exemplo, aproximadamente 63 kg) de etanol e de 7 vezes (por exemplo, aproximadamente 111 kg) de água, e foi aquecido até 40-90°C por 5 horas. Depois deste tempo de reação, a mistura reacional foi resfriada. O precipitado foi enxaguado com aproximadamente 120 kg de água e com aproximadamente 52 kg de etanol.

[0122] A N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilamino-metil]-benzamida produzida foi seca a uma temperatura entre 30-60°C.
Rendimento: 9 kg - 24 kg (30% - 80% da teoria)
Ponto de fusão: 156 - 158°C

Exemplo 2 Análise dos polimorfos da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-aminometil]-benzamida e da fase amorfa por calorimetria de varredura diferencial (DSC)

[0123] As curvas de DSC foram registradas com uma taxa de aquecimento de 5 K/min em tachos de alumínio em uma atmosfera de nitrogênio. As temperaturas de fusão determinadas dos três polimorfos estão dadas na Tabela 1 a seguir.

[0124] Segundo um especialista na técnica, a temperatura de fusão determinada depende das condições experimentais, especialmente da taxa de aquecimento usada. Além disso, a temperatura de fusão sofre a influência da pureza química do material. As temperaturas de fusão reportadas foram determinadas em lotes com uma pureza de pelo menos 98,5 %.

Exemplo 3 Análise dos polimorfos da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-illmetoxicarbonil-aminometil]-benzamida e da fase amorfa por difração de raios X por pó

[0125] Os dados de difração de raios X por pó foram registrados à temperatura ambiente usando radiação de CuKαl monocromatizada com germânio (λ = 1,5406 Å). As imagens 2Teta foram feitas usando o detector sensível à posição linear pequeno com uma resolução angular de 0,08° entre 3°≤ 2Teta ≤ 35° (incremento 0,5°), à temperatura ambiente.

[0126] Os valores 2 Teta das reflexões mais fortes dos três polimorfos no padrão de difração de raios X por pó estão dados na Tabela 2 a seguir.

[0127] O especialista na técnica vai perceber que um padrão de difração de raios X pode ser obtido com um erro de medição de que é dependente das condições de medição. Em particular, sabemos de modo geral que as intensidades em um padrão de difração de raios X pode flutuar dependendo do hábito cristalino do material e das condições de medição empregadas. Adicionalmente, um erro de medição do ângulo de difração Teta para um padrão de difração de raios X convencional a uma dada temperatura é tipicamente de cerca de ±0,1°, e tal grau do erro de medição deve considerado como pertencente aos ângulos de difração. Consequentemente, qualquer forma cristalina que ofereça padrões de difração de raios X que sejam substancialmente idênticos àqueles apresentados nas figuras anexas se enquadram no escopo da presente invenção.

Exemplo 4 Análise dos polimorfos da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonil-aminometil]-benzamida e da fase amorfa por espectroscopia FT-Raman

[0128] Os espectros FT-Raman foram registrados usando uma resolução de 2 e 64 sans a uma potência de laser de 250 mW .

[0129] Os resultados da análise Raman estão mostrados na Tabela 3. Os dados mostram os comprimentos de onda (cm-1) de bandas características nos espectros FT-Raman do Polimorfo A, Polimorfo Β e Polimorfo C e da fase amorfa.

[0130] Segundo um especialista na técnica, a tolerância aceitável para o desvio do comprimento de onda é de ± 2 cm-1 dependendo do equipamento usado e das condições de medição. Consequentemente, qualquer forma no estado sólido que forneça um espectro FT-Raman que seja substancialmente idêntico àqueles apresentados nas figuras anexas se enquadram no escopo da presente invenção.

Exemplo 5 Análise do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxi-carbonil-aminometil]-benzamida por espectroscopia de infravermelho

[0131] Os espectros infravermelhos do polimorfo Β foram registrados usando reflexão difusa (KBr) e ATR. As bandas de infravermelho principais e suas transmissões estão resumidas na Tabela 4 a seguir.

[0132] Segundo um especialista na técnica, a tolerância aceitável para o desvio do comprimento de onda é de ± 2 cm-1 dependendo do equipamento usado e das condições de medição. Consequentemente, qualquer forma no estado sólido que forneça um espectro FT-Raman que seja substancialmente idêntico àqueles apresentados nas figuras anexas se enquadram no escopo da presente invenção.

Exemplo 6 Atividade biológica do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metóxi-carbonilaminometil]-benzamida no modelo de carcinoma de próstata humano DU-145 em camundongos nus

[0133] Camundongos nus foram tratados por via oral depois de transplante de um tumor 10, 20 ou 30 mg/kg do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3 yl)metóxi-carbonilaminometil]-benzamida. O composto ativo foi aplicado em 30% HPßCD. Como controle, um veículo de DMSO/ etanol 1:1 em 0,085% Myrj/NaCI/ 30% HPßCD foi usado. O crescimento do tumor foi determinado depois de 27 a 56 dias após transplante do tumor.

[0134] Os resultados desta experiência estão mostrados na figura 8.

[0135] De acordo com os resultados, pode-se ver que há uma nítida inibição em relação ao crescimento do tumor quando o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3 il) metóxi-carbonil-aminometil]-benzamida é aplicado.

Descricão das figuras

[0136] A figura 1 mostra uma curva de DSC do Polimorfo A e do Polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilami-nometil]benzamida (MS-275).

[0137] A figura 2 mostra uma curva de DSC do Polimorfo C da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (MS-275).

[0138] A figura 3 mostra uma curva de DSC da fase amorfa da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (MS-275).

[0139] A figura 4 mostra o padrão de difração de raios X por pó do Polimorfo A da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilami-nometil]benzamida (MS-275).

[0140] A figura 5 mostra o padrão de difração de raios X por pó do Polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilami-nometil]benzamida (MS-275).

[0141] A figura 6 mostra o padrão de difração de raios X por pó do Polimorfo C da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilami-nometil]benzamida (MS-275).

[0142] A figura 7 mostra o padrão de difração de raios X por pó da fase amorfa da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilami-nometil]benzamida (MS-275).

[0143] A figura 8 mostra o espectro FT-Raman do Polimorfo A da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benza-mida (MS-275).

[0144] A figura 9 mostra o espectro FT-Raman do Polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benza-mida (MS-275).

[0145] A figura 10 mostra o espectro FT-Raman do Polimorfo C da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benza-mida (MS-275).

[0146] A figura 11 mostra o espectro FT-Raman da fase amorfa da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida (MS-275).

[0147] A figura 12 mostra o espectro de infravermelho (KBr) do Polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275), e as principais bandas de infravermelho e suas transmissões.

[0148] A figura 13 mostra o espectro de infravermelho (ATR) do Polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilami-nometil]benzamida (MS-275), e as principais bandas de infravermelho e suas transmissões.

[0149] A figura 14 mostra a atividade biológica do Polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metoxicarbonilaminometil] benzamida (MS-275) (ZK 244894) da invenção, aplicado em diferentes concentrações contra um controle (veículo - DMSO).

Claims (7)

1. Polimorfo cristalino Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metóxi-carbonilaminometil]-benzamida que apresenta a fórmula I:

   

   caracterizado pelo fato de que seu difratograma de raio-X tem uma reflexão a 2Teta = 21,1°, 20,4° e 27,4° e o espectro Raman tem bandas a 902 cm-1, 3063 cm-1, 1639 cm-1 e 916 cm-1, e o espectro de infravermelho (ATR) tem bandas a 3309 cm-1, 1702 cm-1, 1638 cm-1, 1260 cm-1 e 749 cm-1, e o espectro de infravermelho (KBr) tem bandas a 3311 cm-1, 1705 cm-1, 1641 cm-1, 1262 cm-1 e 751 cm-1.
2. Processo para a produção do composto de fórmula I polimorfo cristalino Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metóxi-carbonilaminometil]-benzamida:

   

   (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

   • a) a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metóxi-carbonilaminometil] -benzamida bruta é suspendida em água e ácido clorídrico diluído é adicionado à mistura reacional, a uma temperatura interna constante do vaso de reação abaixo de 5°C, e
   • b) à referida mistura reacional é adicionado carvão vegetal e a mistura reacional é então agitada por 1 a 20 horas a uma temperatura abaixo de 5°C, e
   • c) a mistura é filtrada para remover o carvão vegetal da so-lução e é enxaguada com água, e
   • d) enquanto a temperatura interna do vaso é mantida abaixo de 5°C o pH da mistura reacional é ajustado em ≥ 8 com uma solução diluída de hidróxido de sódio, e
   • e) a N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metóxi-carbonilaminometil]-benzamida precipitada resultante é lavada com água e etanol, e é seca, e
   • f) o precipitado é suspendido em uma mistura de etanol e água e é aquecido até uma temperatura de 40 - 90°C por 1 a 10 horas, e
   • g) depois do resfriamento da mistura, o precipitado resul-tante é enxaguado com água e etanol para dar o polimorfo Β puro da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metóxi-carbonilaminometil]-benzamida que é subsequentemente seco a uma temperatura entre 30 e 60 °C.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a etapa b) e a etapa c) são repetidas se a pureza da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metóxi-carbonilaminometil]- benzamida depois da etapa c) for insuficiente.
4. Uso do polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il)metóxi-carbonilaminometil]-benzamida, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de tumores malignos, doenças autoimunes, doenças dermatológicas e parasitismo.
5. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metóxi-carbonilaminometil]-benzamida, como definido na reivindicação 1, sozinho ou em combinação com um diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreen- de o polimorfo Β da N-(2-aminofeniI)-4-[N-(piridina-3-iI) metóxi-carbonilaminometil]-benzamida, como definido na reivindicação 1, junto com um ou mais agentes citotóxicos ou citolfticos.
7. Combinação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o polimorfo Β da N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il) metóxi-carbonilaminometil]-benzamida é usado para administração simultânea, separada ou sequencial junto com os agentes citotóxicos ou citolfticos.

Images