BRPI0920300A2

BRPI0920300A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um sal.

Info

Publication number: BRPI0920300A2
Application number: BRPI0920300-1A
Authority: BR
Inventors: Wolfgang Albrecht; Hans-Günter Striegel; Stefen Laufer
Original assignee: C-A-I-R Biosciences Gmbh
Priority date: 2008-10-31
Filing date: 2009-10-30
Publication date: 2020-08-11
Also published as: NZ592378A; CA2741941C; EP2350082A1; ES2534772T3; ZA201103911B; US8519155B2; CA2741941A1; JP5628816B2; SI2350082T1; MX2011004298A; CY1116205T1; KR20110126582A; HRP20150387T1; AU2009309575A1; CN102264741A; SMT201500105B; EP2350082B1; DK2350082T3; WO2010049525A1; PL2350082T3

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM SAL. A presente invenção se refere a sal de colina e trometamina de licofelona.

Description

õ 1 É “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO F. 'ARMACÊUTICA, E, USO DE UM SAL” Descrição da invenção A presente invenção se refere a sais de adição de base de ' Licofelona, a um processo para sua preparação, uma preparação farmacêutica contendotal sale seu uso.

Licofelona é a designação da INN de um inibidor promissor de cilcooxigenase e 5-lipoxigenase que é adequado para o tratamento de doenças reumatóides e para o tratamento preventivo de doenças causadas por alergia, em relação ao qual ver, por exemplo, Drugs and Future 1995, 20 (10):1007-

1009. Além disso, Licofelona tem as propriedades condroprotetoras (WO 03/020267A), gastroprotetoras (WO 03/097041-A) e anti-neoplásicas (WO 08/0121-A 10).

Nenhuma das ditas referências descreve um sal de Licofelona. É meramente mencionado que compostos de pirrol anelados representado pela fórmula geral a A R7 32 R2 R6 RÉ Ra R3 pode formar sais de adição de base, por exemplo, sais com bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio ou de potássio, ou com bases orgânicas, como mono-, di- ou trietanolamina, e semelhantes.

A solubilidade do Licofelona e, portanto, sua biodisponibilidade é muito baixa. Além disso, Licofelona sofre degradação quando armazenada em temperaturas elevadas durante várias semanas.

A presente invenção baseia-se no objetivo de proporcionar mais uma forma de Licofelona que é melhorada em relação a sua — solubilidade. Um objeto adicional é proporcionar uma forma de Licofelona que também melhorou em relação à estabilidade.

Agora surpreendentemente foi encontrado que estes objetos são alcançados pela colina e, em particular, pelo sal de trometamina de . Licofelona. A presente invenção refere-se, portanto a, Á 5 (1) sais de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil- 2,3-dihidro-1H- pirrolizin-5-ilacético da fórmula

O e TR O de Nexo O CH,COO ; e (ii) sais de trometamina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil- T7-fenil-2,3-dihidro-1H- pirrolizin-5-ilacético da fórmula TI

O NH,” se. TZ ( Cc Ho Ao (11) CH,COO Breve descrição das figuras: Estas mostram na Fig. 1, o difratograma em pó por raio-X de (A) o sal de colina preparado no exemplo 1 A e (B) o sal de colina preparado no exemplo 1B; Fig. 2, o espectro de infravermelho do sal de colina preparado no exemplo 1B; Fig. 3, o difratograma em pó por raio-X do sal de trometamina preparado no exemplo 2, Fig. 4, o espectro de infravermelho do sal de trometamina preparado no exemplo 2, e Fig. 5, a soma de impurezas conhecidas e desconhecidas na Licofelona, sal de colina de Licofelona (preparado no Exemplo 1 B) e sal de trometamina de Licofelona (preparado no exemplo 2) após o armazenamento em temperaturas elevadas por (A) quatro semanas e (B) 8 semanas. . Os sais de colina da invenção podem ser caracterizados pelo seu diagrama de difração por raio X (difratograma em pó). De acordo com i 5 uma modalidade, a invenção se refere a duas formas cristalinas a) e b) de um sal de colina cujos diagramas de difração por raio X tem os seguintes valores característicos 20 (+ 0,2), determinados com um difratômetro em pó por raio- X Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemanha), utilizando a radiação CuKal monocromática e um detector de Vantac (valores em º26 (+ 02): a) 8.7, 12.3, 13.8, 14.2, 14.5, 15.5, 18.6, 21.5, ou b) 9.0, 9.4, 12.5, 15.4, 16.2, 17.1, 20.0, 20.3, 21.6. De acordo com uma modalidade particular, a invenção se refere a um sal de colina com o diagrama de difração por raio X mostrado na Figural1A ou Figura IB.

Os sais de colina da invenção também podem ser caracterizados pelo seu espectro de IV.

De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um sal de colina tendo um pico no espectro de IV em 1580 + 0,5 e um pico em 1358 + 0,5 cm'1. De acordo com uma modalidade particular, a invenção se refere a um sal de colina, tendo o espectro de TV mostrado na Figura 2. Os sais de colina podem ser produzidos dissolvendo Licofelona em etanol anidro a 50ºC, adicionando uma solução de colina em metanol à Licofelona dissolvida durante o aquecimento a 65ºC, evaporação —deuma parte do solvente permitindo a mistura esfriar, adicionar éter dietílico, e recuperação do precipitado.

Alternativamente, os sais de colina podem ser produzidos dissolvendo Licofelona em etanol anidro a 75ºC, adicionando uma solução de colina em água à Licofelona dissolvida, mantendo a temperatura a 75ºC,

agitando em refluxo, permitindo a mistura esfriar a 35ºC, adicionando uma primeira porção de éter dietílico em 15 minutos, mantendo a temperatura a - 35ºC, adicionando uma segunda porção de éter dietílio em 30 minutos, mantendo a temperatura a 35ºC, resfriamento da suspensão em 2 horas a É 5 —23ºC, agitando a «esta temperatura por cerca de 15 h, resfriamento adicional da suspensão em 2 h para -13ºC, agitando a esta temperatura por cerca de 2 h, e recuperaração do precipitado.

Os sais de trometamina da invenção podem ser caracterizados pelo seu diagrama de difração por raio X (difratograma em pó). De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um sal de trometamina cujo diagrama de difração por raio X tem os seguintes valores característicos 20 (0,2), determinados com um difratômetro em pó por raio-X Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemanha), utilizando a radiação CuKal monocromática e um detector de Vantac (valores em º 28 (& 0,2): 8,5, 9,1, 9,8,11,0,12,8, 17,5, 17,9, 21,3, 22,0, 23,3, 24,0 e 31,6. De acordo com uma modalidade particular, a invenção se refere a um sal de trometamina tendo o diagrama de difração por raio X mostrado na Figura 3. Os sais de trometamina também podem ser caracterizados pelo seu espectro de IV.

De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um sal de trometamina tendo um pico no espectro de IV em 1650 + 0,5 e um pico em 1379 + 0,5 em". De acordo com uma modalidade particular, a invenção se refere a um sal de trometamina tendo o espectro de IV mostrado na Figura 4. Os sais de trometamina podem ser produzidos dissolvendo —Licofelona em etanol anidro, adicionando trometamina a Licofelona dissolvida a 47ºC, agitando a esta temperatura por cerca de 1 h, acrescentando di-isopropiléter, mantendo a temperatura a 47ºC, resfriando a suspensão em 3 h a 27ºC, agitando a esta temperatura por cerca de 1 h, resfriamento adicional da suspensão em 1 hora a -13 C, agitando a esta temperatura por cerca de 2 h,

e recuperando o precipitado. Os sais de colina da invenção apresentam uma melhor E solubilidade quando comparado ao ácido livre e também para os sais de trometamina. Sais de colina Licofelona são mais estáveis que o ácido livre Í 5 — quando armazenados a temperaturas moderadamente elevadas durante várias semanas.

Os sais de trometamina da invenção apresentam uma melhor solubilidade quando comparado com o ácido livre. Sal de trometamina de Licofelona é mais estável que o ácido livre e o sal de colina quando armazenados em temperaturas elevadas durante várias semanas.

Os sais de Licofelona da invenção têm-se revelado um potente inibidor de ciclo-oxigenase e/ou lipoxigenase. Destaca-se para um forte efeito analgésico e para um efeito inibitório similar sobre as enzimas ciclo- oxigenase (CO) e lipoxigenase (LO) (ICsÕoLO/IC,ÇCO-1). Elas podem, portanto, ser utilizadas no tratamento de distúrbios associados a uma mudança no metabolismo do ácido araquidônico. Menção particular deve ser feita de doenças reumatóides e à prevenção de doenças causadas por alergia. Os sais de Licofelona da invenção, assim, representam um eficaz agente anti- inflamatório, analgésico, antitérmico e antialérgico e possuem uma atividade — antibroncoconstritora e adicionalmente podem ser usados para a profilaxia da trombose e profilaxia de choque anafilático e séptico e para o tratamento de doenças dermatológicas, tais como a psoríase, urticária e exantemas crônica e aguda de origem alérgica e não alérgica. Além disso, eles podem ser usados para o tratamento da hipercolesterolemia.

Os sais de Licofelona da invenção podem ser administrados tanto como ingrediente ativo terapêutico único ou como mistura com outros ingredientes ativos terapêuticos. Eles podem ser administrados como tal, mas eles geralmente são administrados na forma de uma composição farmacêutica, ou seja, como uma mistura do ingrediente ativo com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente veículos, diluentes e/ou aditivos.

O composto ou a composição pode ser administrado, por exemplo, via enteral, - por exemplo, via oral ou retal ou parenteral, por exemplo, por via subcutânea, intravenosa ou intramuscular, mas é dada preferência nas formas de dosagem í 5 oral

A natureza da composição farmacêutica e do veículo farmacêutico ou diluente depende do modo desejado de administração.

Composições orais podem ser na forma, por exemplo, de comprimidos ou cápsulas, podendo compreender excipientes convencionais, tais como ligantes (por exemplo, xarope, acácia, gelatinay sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona), cargas (por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, ou dióxido de silício), desintegrantes (por exemplo, amido) ou agentes umectantes (lauril sulfato de sódio, por exemplo). Produtos líquidos orais podem estar na forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, elixires ou sprays, etc. ou podem estar na forma de pós secos para reconstituição com água ou outro veículo adequado.

Tais produtos líquidos podem conter aditivos convencionais, por exemplo, agentes de suspensão, flavorizantes, diluentes ou emulsificantes.

Soluções ou suspensões com veículos farmacêuticos convencionais podem ser empregados para administração parenteral.

Os sais de Licofelona da presente invenção são particularmente adequados para a preparação de soluções de Licofelona para a administração parenteral.

Por exemplo, os sais podem ser fornecidos como um pó que é dissolvido em um solvente adequado antes da administração.

Solventes adequados são bem conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, solução salina a 0,9% com 10% de etanol.

Além disso, a solução pode conter mais agentes auxiliares, tais como aqueles usados para formulações parenterais, por exemplo, alcoóis de açúcar e similares.

O tratamento com Licofelona ocorre pela administração de uma quantidade eficaz do Licofelona, geralmente formulada de acordo com a & prática farmacêutica, para o indivíduo a ser tratado, de preferência um mamífero, em particular um humano. Se este tipo de tratamento é indicado e a í 5 — forma na qual deve ser realizado depende do caso individual e está sujeito a uma avaliação médica (diagnóstico), que leva em conta os sinais, sintomas e/ou disfunções presentes, e dos riscos de desenvolvimento de sinais particulares, sintomas e/ou disfunções, e outros fatores. O tratamento geralmente ocorre por uma administração única —oumúltipla diária, opcionalmente, em conjunto ou alternadamente com outros ingredientes ativos ou produtos contendo ingrediente ativo, de modo que uma dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg e em particular 10 mg a cerca de 1000 mg é fornecido ao indivíduo a ser tratado.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem a limitar.

Difratogramas em pó por raio-X foram registrados em difratômetro em pó por raio-X Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemanha). O suporte da amostra foi girado em um plano paralelo à sua superfície em 20 rpm durante a medição. As condições de medição são as seguintes: Radiação: Cu Ka, Fonte 40 kV/40 mA, divergência de fenda 0,6 mm, fenda de anti-espalhamento 5,59 mm, detector de fenda 10,28 mm, ângulo de partida 2º, ângulo final 55º, Etapa 0,016º 20. Os dados brutos foram avaliados usando o programa EVA (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemanha).

Espectros de IV foram registrados em um Avatar de Thermo —Nicolet330 FT-IR equipado com unidade ATR Diamond de duração apurada para medições diretas (modo de medição: variação 4.000,0-500,0 cm “1, limite de detecção (absoluto) 0.075; sensibilidade 50).

Exemplo 1 A. Preparação de sal de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-

dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-] H-pirrolizin-S-ilacético 0,25 mol (94,97 g) de Licofelona foram dissolvidas em 1,050 . mil de etanol a 50ºC. 74,02 ml de uma solução a 45% de colina em metanol (correspondente a 0,2625 mol de colina) foram adicionados e a mistura foi Í 5 —aquecidaa65ºC e mantida nesta temperatura por 30 min.

Posteriormente, o banho de óleo foi removido e aprox. 950 ml do solvente foi removido por evaporação. 500 ml de éter dietílico foram adicionados e o precipitado branco foi filtrado, lavado com 200 ml de éter dietílico e secos a 30ºC em vácuo.

Rendimento: 97,9 g (= 81%), pureza química (HPLC): 99,7% (teor de água: 2,2%) Um diagrama de difração por raio X do sal de colina é mostrado na Figura 1 A.

B.

Preparação de sal de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil- 2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-5- ilacético Licofelona (2,45 kg) foi suspensa em etanol (6,6 1). A suspensão foi aquecida a 75ºC. 50% de colina aquosa (1,65 kg) foi introduzida, mantendo a temperatura a 75ºC e a linha foi lavada com etanol (3.2 D). A solução resultante foi agitada sob refluxo (77ºC) por 30 minutos, filtrada em um cartucho de filtro 0,3 um e o filtro foi lavado com etanol quente (2,51). A solução foi resfriada a 35ºC e éter dietílico (19,3 1) foi adicionado em 15 minutos, mantendo a temperatura a 35ºC.

Éter dietílico (30,9 D) foi adicionado em 30 minutos mantendo a temperatura a 35ºC.

À suspensão foi resfriada em 2 horas a 23ºC, agitada a esta temperatura por cerca de 15 h, ainda refrigerada adicionalmente a -13ºC em 1 hora e agitada a — essa temperatura por 2 h.

O produto foi centrifugado e o bolo foi lavado com éter dietílico frio (7,7 D). O bolo úmido foi seco em aprox. 30ºC por 72 h.

Rendimento: 2,7 kg (= 87%), pureza química (HPLC): 99,84% (teor de água: 3,5%) Diagrama de difração por raio-X e espectro de IV do sal de colina são mostrados nas Figuras 1B e 2, respectivamente.

Exemplo 2 . Preparação de sal de trometamina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7- fenil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-5-ilacético í 5 Licofelona (2,25 kg) foi suspensa em etanol (59,2 1). A suspensão foi aquecida a 47 ºC até a dissolução.

Trometamol (0,79 kg) foi introduzido, mantendo a temperatura a 47 ºC e a suspensão resultante foi agitada a 47 ºC por 1 h.

Diisopropileter (14,8 1) foi adicionado em 15 minutos, mantendo a temperatura em 47 ºC.

A suspensão foi resfriada em 3 10 horas a 27 ºC, agitada a esta temperatura por cerca de 1 h, resfriada adicionalmente a -13 ºC em 1 hora e agitada a essa temperatura por 2 h.

O produto foi centrifugado e o bolo foi lavado com diisopropileter frio (7,11). O bolo úmido foi seco em aprox. 80ºC por 15 h.

Rendimento: 2,73 kg (= 92%), pureza química (HPLC):> 99,9% (teor de 15 água: 0,1%) Diagrama de difração por raio-X e espectro de IV do sal de trometamina são mostrados nas Figuras 3 e 4, respectivamente.

Exemplo 3 Composição farmacêutica compreendendo sal de colina de 20 ácido 6-(4-clorofenil)2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético Os comprimidos contendo os seguintes ingredientes foram preparados de forma convencional 127,2 mg de sal de colina de Licofelona (correspondente a 100 mg de ácido livre de Licofelona) 25 20 mg de carboximetilcelulose de sódio 90 mg de celulose microcristalina 116 mg de Sepistab 16 mg de Kolidon mg de Talkum

3 mg de estearato de Mg Os comprimidos contendo os seguintes ingredientes foram A preparados de forma convencional. 63,6 mg de sal de colina de Licofelona (correspondente a 50 “5 mgdeácidolivrede Licofelona) 8 mg de Kollidon VA 64 120 mg de Pharmaburst 25 mg de Kollidon CL 290 mg de manitol 10 5 mg de estearato de Mg Exemplo 4 Composição farmacêutica compreendendo sal de trometamina de ácido 6-(4- clorofenil)2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético Os comprimidos que contêm os seguintes ingredientes foram — preparados de forma convencional. 131,9 mg de sal de trometamina de Licofelona (correspondente a 100 mg de ácido livre de Licofelona) mg de carboximetilcelulose de sódio 88 mg de celulose microcristalina 20 100 mg de Sepistab 16 mg de Kolidon S mg de Talkum 3 mg de estearato de Mg Os comprimidos contendo os seguintes ingredientes foram — preparados de forma convencional. 65,95 mg de sal de ML3000-colina (correspondente a 50 mg de ácido livre de Licofelona gratuito) 8 mg de Kollidon VA 64 120 mg de Pharmaburst

25 mg de Kollidon CL 290 mg Manitol . 5 mg estearato de Mg Exemplo 5 Ô 5 Solubilidade de sal de colina de ácido de 6-(4-clorofenil)-2,2- dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-5-ilacético e sal de trometamina de ácido de 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,-dihidro-1H-pirrolizin-5- ilacético em comparação com ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3- diidro-1 H-pirrolizin-5-ilacético.

5.1. Solubilidade em 2-pirrolidona Aprox. 500 mg de Licofelona (ácido livre) ou o sal correspondente (exemplos 1A e 2) foram suspensos em 1 ml de 2-pirrolidona e misturados por 30 min. A temperatura foi mantida a 25 ºC. Após a centrifugação, a concentração de Licofelona no sobrenadante foi determinada por HPLC com detecção de UV. Os resultados estão resumidos na tabela 1. Tabela 1:

5.2. Solubilidade em Fluido Intestinal em Jejum Simulado (FaSSIF) FaSSIF foi preparado de acordo com a literatura (por exemplo, Marques M, Dissolution Technologies, maio 2004). FaSSIF em branco foi preparado dissolvendo 1,74 g de pelotas de NaOH, 19,77 g de NaHPO,. H20 e 30,93 g de NaCl em 5 1 de água. O valor do pH foi ajustado para 6,5 com NaOH 1 N. O FaSSIF pronto para uso foi preparado dissolvendo 3,3 g taurocolato de sódio em 500 ml de FaSSIF em branco. Então, 11,8 ml de uma solução de 100 mg/ml de lecitina em diclorometano foi adicionado e depois, o — solvente de diclorometano foi removido sob vácuo a 40ºC. Posteriormente, a solução transparente foi transferida para um balão graduado de 21 e completado o volume com FaSSIF em branco.

Estudos de solubilidade foram realizados com Licofelona (ácido livre), sal de trometamol de Licofelona (exemplo 2) e sal de colina de ' Licofelona (exemplo 1A). Os artigos de ensaio foram colocados em um béquer, FaSSIF e uma barra de agitação magnética foram adicionados e a ' 5 mistura foiagitadacom um agitador magnético.

Após 15 min, amostras foram retiradas, filtradas e o filtrado transparente foi analisado por HPLC para determinar a concentração de Licofelona.

O teste de dissolução foi realizado em 100 ml de FaSSIF e 30 ml de FaSSIF.

O menor volume foi selecionado a fim de simular a relação fisiológica entre a droga e volume de fluido intestinal.

Composto Solubilidade em 100ml Solubilidade em 30ml FaSSIF FaSSIF Peso Conc.

Peso (mg) (mg/ml) meg me/ml (ácido livre Licofelona *: Relacionadas com Licofelona (ácido livre) Exemplo 6 Estabilidade de sal de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2- dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-piyrrolizin-S-ilacético e sal de trometamina de ácido 6(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H- pirrolizin-S-ilacético em comparação com ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-1H- pirrolizin-5-ilacético.

As matérias-primas (a) Licofelona, (b) sal de colina de Licofelona (exemplo 1A) e (c) sal de Trometamina de Licofelona (exemplo 2) foram armazenadas em recipientes abertos, 40, 50, 60 e 70ºC, bem como a 40ºC, com 75% de umidade relativa.

As amostras foram analisadas após períodos de armazenamento de 4 e 8 semanas.

Um método validado foi aplicado para a quantificação das cinco impurezas conhecidas, bem como de impurezas desconhecidas.

Os resultados são mostrados nas Figs.

SA e 5A.

Claims

" l : REIVINDICAÇÕES

1. Composto sendo sal de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2- dimetil-7-fenil-2,3-di-hidro-1H- pirrolizin-S-ilacético, caracterizado pelo fato . de ser da fórmula I: : O e É? > o Nos (1) CH,COO : » 2. Composto sendo sal de trometamina de ácido 6-(4- clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-5-ilacético, caracterizado pelo fato de ser da fórmula II

O no — NH He TT fe] Co (1) CH,COO

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um sal como definido na reivindicação 1 ou 2, e um ou mais —excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

4. Uso de um sal como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença reumatóide.

5. Composto sendo sal como definido na reivindicação | ou 2, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamento de uma doença reumatóide.