BRPI0920342B1 - Uso de levetiracetam e de brivracetam, bem como de seus derivados ou análogos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos - Google Patents

Abstract

USO DE UM INIBIDOR DA PROTEÍNA VESICULAR SINÁPTICA 2A (SV2A) OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA MELHORA DA FUNÇÃO COGNITIVA, USO DE LEVETIRACETAM OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, USO DE BRIVARACETAM OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO E USO DE SELETRACETAM OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO. A presente invenção refere-se ao tratamento de déficit cognitivo relacionado à idade. Esta invenção, em particular, refere-se ao uso de inibidores de proteína 2A de vasícula sináptica (SV2A), tais como levetiracetam, seletracetam e brivaracetam, na melhora de função cognitiva em indivíduos que exibem déficit cognitivo relacionado à idade ou estão em risco do mesmo, incluindo, sem limitação, indivíduos tendo ou em risco de Déficit cognitivo Brando (MCI), Declínio Cognitivo relacionado à Idade (ARCD) ou Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI).

Description

[001] Este pedido de patente reivindica a prioridade e o benefício sobre os Pedidos Provisórios de Patente US 61/105.847 (depositado em 16 de outubro de 2008), 61/152.631 (depositado em 13 de fevereiro de 2009) e 61/175.536 (depositado em 5 de maio de 2009). Os conteúdos e as descrições de cada um destes pedidos provisórios de patente prévios são incorporados neste pedido por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

[002] A presente invenção refere-se a métodos e composições para tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade. Em particular, relaciona-se ao uso de inibidores de glicoproteína de vesícula sináptica 2A (SV2A) no tratamento de prejuízo cognitivo relacionado à idade em um indivíduo em necessidade ou em risco do mesmo, incluindo, sem limitação, indivíduos tendo ou em risco de Comprometimento Cognitivo Leve (MCI), Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI) ou Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD).

Antecedentes da Invenção

[003] Capacidade cognitiva pode diminuir como uma consequência normal do envelhecimento. Além disso, uma população significante de adultos idosos experimenta um declínio na capacidade cognitiva que excede o que é típico no envelhecimento normal.

[004] Tal perda relacionada à idade da função cognitiva é caracterizada clinicamente pela perda progressiva de memória, cognição, raciocínio e julgamento. Comprometimento Cognitivo Leve (MCI), Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD) ou agrupamentos clínicos similares está entre aqueles relacionados a tal perda relacionada à idade da função cognitiva. De acordo com algumas estimativas, há mais de 16 milhões de pessoas com AAMI somente nos Estados Unidos (Barker etal., 1995), e estima-se que MCI afete 5,5 a 7 milhões acima de 65 anos nos Estados Unidos (Plassman et al., 2008) há, por isso, uma necessidade de tratamento eficaz do prejuízo cognitivo relacionado à idade e melhorar a função cognitiva em pacientes diagnosticados com MCI, AAMI, ARCD e prejuízos cognitivos associados à idade similares ou em risco do desenvolvimento deles.

Sumário da Invenção

[005] Conforme um primeiro aspecto da presente invenção é fornecido um método para tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade em um indivíduo em necessidade ou em risco do mesmo, o método compreendendo a etapa de administração ao dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de proteína de vesícula sináptica 2A (SV2A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SV2A é selecionado a partir do grupo de inibidores de SV2A referidos no Pedido de Patente Internacional WO 2001/062726, Pedido de Patente Internacional WO 2002/094787, Pedido de Patente Internacional WO 2004/087658, Patente US N° 7.244.747, Pedido de Patente Internacional WO 2007/065595, Pedido de Patente US 2008/0081832, Pedido de Patente Internacional WO 2006/128692, Pedido de Patente Internacional WO 2006/128693, Patente Britânica N° 1.039.113 e Patente Britânica N° 1.309.692. Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SV2A é selecionado a partir do grupo de levetiracetam, brivaracetam e seletracetam ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SV2A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg, ou aproximadamente 1 a 2 mg/kg, ou aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, ou aproximadamente 0,01 a 2,5 mg/kg, ou aproximadamente 0,1 a 2,5 mg/kg, ou aproximadamente 0,4 a 2,5 mg/kg, ou aproximadamente 0,6 a 1,8 mg/kg, ou aproximadamente 0,04 a 2,5 mg/kg ou aproximadamente 0,06 a 1,8 mg/kg.

[006] Conforme um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade em um indivíduo em necessidade ou em risco do mesmo, o método compreendendo a etapa de administração ao dito indivíduo de um inibidor de SV2A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com valproato ou um análogo ou um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades da invenção, valproato é administrado em uma dose diária tal que o indivíduo mantenha um nível de valproato total no sangue de 0,5 a 5 plasma μg/ml, e o inibidor de SV2A é administrado em uma dose diária de é 0,01 a 1 mg/kg. Em certas modalidades da invenção, valproato é administrado em uma dose diária tal que o indivíduo mantenha um nível de valproato de total de sangue de 0,5 a 5 μg/ml de plasma, e o inibidor de SV2A é administrado em uma dose diária de 0,001 a 1 mg/kg. Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SV2A é selecionado a partir do grupo de inibidores de SV2A referidos no Pedido de Patente Internacional WO 2001/062726, Pedido de Patente Internacional WO 2002/094787, Pedido de Patente Internacional WO 2004/087658, Patente US N° 7.244.747, Pedido de Patente Internacional WO 2007/065595, Pedido de Patente US 2008/0081832, Pedido de Patente Internacional WO 2006/128692, Pedido de Patente Internacional WO 2006/128693, Patente Britânica N° 1.039.113 e Patente Britânica N° 1.309.692. Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SV2A é selecionado a partir do grupo de levetiracetam, brivaracetam e seletracetam ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SV2A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e valproato ou um análogo ou um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados simultaneamente, sequencialmente ou como uma formulação única.

[007] Conforme um terceiro aspecto da presente invenção é fornecido uma composição farmacêutica para melhoria da função cognitiva em um indivíduo com prejuízo cognitivo relacionado à idade ou em risco do mesmo, a composição compreendendo um inibidor de SV2A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SV2A está presente em uma quantidade de 5 a 140 mg. Em outras modalidades da invenção, o inibidor de SV2A está presente em uma quantidade de 0,7 a 180 mg.

[008] Conforme um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido uma composição farmacêutica para melhorar a função cognitiva em um indivíduo com prejuízo cognitivo relacionado à idade ou em risco do mesmo, a composição compreendendo um inibidor de SV2A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e valproato ou um análogo ou um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades da invenção, o inibidor de SV2A está presente em uma quantidade de 3 a 50 mg. Em outras modalidades da invenção, o inibidor de SV2A está presente em uma quantidade de 0,07 a 50 mg.

[009] Conforme um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade em um indivíduo em necessidade ou em risco do mesmo, o método compreendendo a etapa de administração ao dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades da invenção, levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 1 a 2 mg/kg. Em certas modalidades da invenção, levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 70 a 150 mg. Em algumas modalidades da invenção, levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 0,1 a 2,5 mg/kg. Em algumas modalidades da invenção, levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 7 a 180 mg. Em algumas modalidades da invenção, levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 0,4 a 2,5 mg/kg. Em algumas modalidades da invenção, levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 25 a 180 mg. Em algumas modalidades da invenção, levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 0,6 a 1,8 mg/kg. Em algumas modalidades da invenção, levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 40 a 130 mg.

[010] Conforme um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade em um indivíduo em necessidade ou em risco do mesmo, o método compreendendo a etapa de administração ao dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades da invenção, brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg. Em certas modalidades da invenção, brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 7 a 15 mg. Em algumas modalidades da invenção, brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 0,01 a 2,5 mg/kg. Em algumas modalidades da invenção, brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 0,7 a 180 mg. Em algumas modalidades da invenção, brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 0,04 a 2,5 mg/kg. Em algumas modalidades da invenção, brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 2,5 a 180 mg. Em algumas modalidades da invenção, brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 0,06 a 1,8 mg/kg. Em algumas modalidades da invenção, brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de aproximadamente 4 a 130 mg.

[011] Conforme um sétimo aspecto da presente invenção, é fornecido um método para tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade em um indivíduo em necessidade ou em risco do mesmo, o método compreendendo a etapa de administração ao dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de seletracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Breve Descrição dos Desenhos

[012] A figura 1 representa a expressão de mRNA aumentada do gene que codifica SV2A na circunvolução dentada do hipocampo de ratos prejudicados por idade (Al) quando comparada a ratos jovens (Y) e ratos não prejudicados por idade (AU). Valores de sinal de conjunto de sonda Affymetrix GeneChip normalizados (eixo Y), como uma medida da expressão de mRNA, são traçados contra índices de aprendizagem de diferentes ratos, como uma medida do prejuízo cognitivo.

[013] A figura 2 representa os efeitos de administração de levetiracetam em retenção de memória espacial de seis ratos prejudicados por idade (Al) em um teste de Labirinto de Morris Water (MWM). Três condições de tratamento foram empregadas: veículo de controle, levetiracetam (5 mg/kg/dia) e levetiracetam (10 mg/kg/dia). Os ratos Al foram treinados por dois dias consecutivos, com um tratamento de uma etapa antes dos testes de treino por dia. 24 horas depois, ratos Al foram testados. O tempo que os ratos Al, 24 horas após tratamento com condições diferentes e dois dias do treinamento, passaram nadando no quadrante-alvo ou o alvo anelar em um teste de retenção de memória é usado como uma medida da retenção de memória espacial. O quadrante-alvo refere-se ao quadrante do labirinto (que é uma piscina circular) onde a plataforma de fuga é colocada durante os testes de treino. O alvo anelar refere-se à posição exata da plataforma de fuga durante os testes de treino.

[014] A figura 3 representa os efeitos de administração de levetiracetam na retenção de memória espacial de dez ratos prejudicados por idade (Al) em um teste de Labirinto de Braço Radial de oito braços (RAM). Seis condições de tratamento foram empregadas: veículo de controle, levetiracetam (1,25 mg/kg/dia), levetiracetam (2,5 mg/kg/dia), levetiracetam (5 mg/kg/dia), levetiracetam (10 mg/kg/dia) e levetiracetam (20 mg/kg/dia). Na tarefa de RAM usada, houve um retardo de uma hora entre a apresentação de um subconjunto de braços (5 braços disponíveis e 3 braços bloqueados) e realização da tarefa win-shift de oito braços (oito braços disponíveis). Os ratos foram pré-tratados 30 a 40 minutos antes de testes diários com fármaco de uma etapa/tratamento de controle. O número de erros feitos pelos ratos após retardo foi usado como uma medida da retenção de memória espacial. Os erros foram definidos como exemplos quando os ratos entraram em um braço do qual o alimento já tinha sido recuperado no componente de pré-retardo do teste ou quando os ratos revisitaram um braço na sessão de pós- retardo que já tinha sido visitada. Testes t pareados foram usados para comparar o número de erros entre doses diferentes do veículo de controle e levetiracetam.

Descrição Detalhada da Invenção

[015] A menos que de outra maneira definido neste pedido, os termos científicos e técnicos usados neste pedido de patente devem ter os significados que são comumente entendidos por aqueles versados na técnica. Geralmente, a nomenclatura usada com relação a, e técnicas de célula e cultura de tecido, biologia molecular, célula e biologia de câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, farmacologia, genética e química de proteína e ácidos nucleicos, descrito neste pedido, são aqueles bem-conhecidos e comumente usados na técnica.

[016] Os métodos e técnicas da presente invenção são geralmente realizados, a menos que de outra maneira indicado, de acordo com os métodos convencionais bem-conhecidos na técnica e como descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas em todas as partes deste relatório descritivo. Vide, por exemplo, "Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co, New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co, N.Y. (1999); Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc, Sunderland, MA (2000).

[017] Termos químicos usados neste pedido são usados de acordo com o uso convencional na técnica, como exemplificado por "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).

[018] Todos os acima mencionados, e qualquer outra publicação, patentes e pedidos de patente publicados referidas neste pedido de patente são especificamente incorporados por referência neste pedido. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo suas definições específicas, controlará.

[019] Em todas as partes deste relatório descritivo, a palavra "compreende" ou variações tais como "compreendem" ou "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro determinado (ou componentes) ou grupo de números inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro (ou componentes) ou grupo de números inteiros (ou componentes).

[020] As formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem os plurais a menos que o contexto claramente dite de outra maneira.

[021] O termo "incluindo" é usado para significar "incluindo mas não limitado a". "Incluindo" e "incluindo mas não limitado a" são usados intercambiavelmente.

[022] O termo "agente" é usado neste pedido para denotar um composto químico (tal como um composto orgânico ou inorgânico, uma mistura de compostos químicos), uma macromolécula biológica (tais como um ácido nucleico, um anticorpo, incluindo partes do mesmo bem como anticorpos humanizados, quiméricos e humanos e anticorpos monoclonais, uma proteína ou porção da mesma, por exemplo, um peptideo, um lipídio, um carboidrato), ou um extrato feito de materiais biológicos, tais como células ou tecidos de bactérias, plantas, fungos ou animal (particularmente mamífero). Agentes incluem, por exemplo, agentes que são conhecidos com respeito à estrutura, e aqueles que não são conhecidos com respeito à estrutura. A atividade inibitória de SV2A de tais agentes pode torná-los adequado como "agentes terapêuticos" nos métodos e composições desta invenção.

[023] "Um paciente", "pessoa" ou "indivíduo" são usados intercambiavelmente e referem-se a um animal humano ou a um não humano. Estes termos incluem mamíferos, tais como humanos, primatas, animais de pecuária (incluindo bovinos, porcinos, etc.), animais domésticos (por exemplo, caninos, felinos, etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).

[024] "Função cognitiva" ou "status cognitivo" refere-se ao processo cerebral intelectual de qualquer ordem superior ou estado cerebral, respectivamente, envolvido em aprendizagem e/ou memória incluindo, mas não limitado a, atenção, aquisição de informação, processamento de informação, memória de trabalho, memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória anterógrada, memória retrógrada, recuperação de memória, aprendizagem discriminatória, tomada de decisão, controle de resposta inibitória, deslocamento do conjunto atencional, aprendizagem de reforço atrasada, aprendizagem de reversão, integração temporal do comportamento voluntário, e expressão de um interesse em seu ambiente e autopreservação.

[025] Em humanos, a função cognitiva pode ser medida, por exemplo, e sem limitação, pela impressão global clínica da escala de modificação (escala CIBIC-plus); pelo MiniExame de Estado Mental (MMSE); pelo Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); Avaliação Clínica de Demência (CDR); pela Bateria Automatizada de Teste Neuropsicológico de Cambridge (CANTAB) ou pela Avaliação Clínica Geriátrica Sandoz (SCAG). Vide Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins et al., Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L’examen clinique em psychologie, (1964); Kluger et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999).

[026] Em sistemas de modelo animal, a função cognitiva pode ser medida de vários modos convencionais conhecidos na técnica, incluindo a utilização de um Labirinto de Morris Water (MWM), labirinto circular de Barnes, labirinto de braço radial elevado, labirinto T ou qualquer outro labirinto no qual os animais usam informação espacial. Outros testes conhecidos na técnica também podem ser usados para avaliar a função cognitiva, tal como reconhecimento de novo objeto e tarefas de reconhecimento de odor.

[027] Função cognitiva também pode ser medida usando técnicas de visualização, tais como Tomografia de Emissão de Positrons (PET), visualização de ressonância magnética funcional (fMRI), Tomografia Computadorizada de Emissão de Fóton Único (SPECT), ou qualquer outra técnica de visualização que permite medir a função cerebral. Em animais, a função cognitiva também pode ser medida com técnicas eletrofisiológicas.

[028] "Prejuízo cognitivo relacionado à idade" ou "prejuízo cognitivo" refere-se à função cognitiva em indivíduos de idade que não são tão robustos como aquela esperada em um indivíduo normal combinada com a idade (isto é, indivíduos com escores médios de uma dada idade em um teste cognitivo) ou como aquela esperada em indivíduos adultos jovens. Em alguns casos, a função cognitiva é reduzida até 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 30%, ou mais, comparada com a função cognitiva esperada em um indivíduo normal combinada com a idade. Em alguns casos, a função cognitiva é como esperada em um indivíduo normal combinada com a idade, mas reduzida até 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 30%, aproximadamente 50% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um indivíduo adulto jovem. Função cognitiva prejudicada relacionada à idade a pode associar-se com o Comprometimento Cognitivo Leve (MCI), Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI) e Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD).

[029] "Promoção" de função cognitiva refere-se à influência da função cognitiva prejudicada relacionada à idade de forma que mais estritamente se pareça com a função de um indivíduo normal combinado com a idade, não prejudicado, ou função de um indivíduo adulto jovem. A função cognitiva pode ser promovida a qualquer grau detectável, mas em humanos preferencialmente é promovido suficientemente para permitir a um indivíduo prejudicado de realizar atividades diárias da vida normal ao mesmo nível da proficiência que um indivíduo normal combinado com a idade, não prejudicado ou como um indivíduo adulto jovem.

[030] "Conservação" de função cognitiva refere-se à influência da função cognitiva normal ou prejudicada tal que não diminua ou não caia abaixo daquela observada no indivíduo na primeira apresentação ou diagnóstico, ou retarde tal declínio.

[031] "Melhoria" de função cognitiva inclui promoção de função cognitiva e/ou conservação de função cognitiva em um indivíduo.

[032] "Comprometimento Cognitivo Leve" ou "MCI" refere-se a uma condição caracterizada pelo Déficit de Memória isolado de outras anormalidades cognitivas não acompanhadas e capacidades funcionais relativamente normais. Um conjunto de critérios de uma caracterização clínica de MCI especifica as seguintes características: (1) queixa de memória (como relatado por paciente, informante ou médico), (2) atividades normais de vida diária (ADLs), (3) função cognitiva global normal, (4) memória anormal para idade (definido como marcação de mais de 1,5 desvios padrão abaixo da média de uma dada idade), e (5) ausência de indicadores de demência (como definido pela referências DSM-IV). Petersen et al., Srch. Neurol. 56: 303-308 (1999); Petersen, "Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer’s Disease." Oxford University Press, N.Y. (2003).

[033] Diagnóstico de MCI normalmente implica uma avaliação objetiva do prejuízo cognitivo, que pode ser armazenado pelo uso de testes neuropsicológicos bem-estabelecidos, incluindo o Miniexame de Estado Mental (MMSE), a Bateria Automatizada de Teste Neuropsicológico de Cambridge (CANTAB) e testes individuais, tais como Teste de Aprendizagem Verbal Auditiva de Rey (AVLT), Subteste de Memória Lógica da Escala de Memória Wechsler revisada (WMS-R) e o teste de lembrança de parágrafo da Universidade de Nova York (NYU). Vide Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189-98 (1975); Robbins et al., Dementia 5: 266-81 (1994); Kluger et al., J Geriatric Psychiatry Neurol 12:168-79 (1999).

[034] "Déficit de Memória Associado à Idade (AAMI)" refere-se a um declínio na memória devido ao envelhecimento. Pode ser considerado que um paciente tem AAMI se ele ou ela tiverem pelo menos 50 anos e satisfizerem todos os seguintes critérios: a) o paciente notou que um declínio no desempenho de memória, b) o paciente executa pior em um teste padrão da memória comparado a adultos jovens, c) todas outras causas óbvias do declínio de memória, exceto o envelhecimento normal, foram excluídos (em outras palavras, o declínio de memória não pode ser atribuído a outras causas, tais como um ataque de coração recente ou injúria na cabeça, depressão, reações adversas a medicação, doença de Alzheimer, etc.).

[035] "Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD)" refere-se a declínios em memória e capacidades cognitivas que são uma consequência normal do envelhecimento em humanos (por exemplo, Craik & Salthouse, 1992). Isto também é verdade em virtualmente todas as espécies mamíferas. Déficit de Memória Associado à Idade refere-se a pessoas mais velhas com declínios de memória objetiva em relação aos seus anos de juventude, mas funcionamento cognitivo que é normal em relação aos seus pares de idade (Crook et al., 1986). Declínio de Memória Consistente pela Idade é uma marcação menos pejorativa que enfatiza que estas são modificações de desenvolvimento normais (Crook, 1993; Larrabee, 1996), não são patofisiológicos (Smith et al., 1991), e raramente progridem à demência observável (Youngjohn & Crook, 1993). O DSM-IV (1994) codificou a classificação diagnóstica de ARCD.

[036] "Tratamento" de uma condição ou paciente refere-se a tomar medidas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas associados a prejuízo cognitivo relacionado à idade, retardo ou redução de velocidade daquele prejuízo, melhoria, paliação ou estabilização daquele prejuízo, e outros resultados benéficos, tais como a melhora da função cognitiva ou uma taxa reduzida do declínio da função cognitiva em indivíduos com prejuízo cognitivo relacionado à idade ou em risco do mesmo.

[037] "Administrando" ou "administração de" uma substância, um composto ou um agente a um indivíduo pode ser realizado usando um de uma variedade de métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, um composto ou um agente pode ser administrado, intravenosamente, arterial mente, intradermicamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, intravenosamente, subcutaneamente, ocularmente, sublingualmente, oralmente (por ingestão), intranasalmente (por inalação), intraespinhalmente, intracerebralmente e transdermicamente (por absorção, por exemplo, através de um tubo na pele). Um composto ou agente também pode ser apropriadamente introduzido por dispositivos recarregáveis ou poliméricos biodegradáveis ou outros dispositivos, por exemplo, adesivos e bombas, ou formulações, que fornecem liberação extensa, lenta ou controlada do composto ou agente. Administração também pode ser realizada, por exemplo, de uma vez, em uma pluralidade de etapas, e/ou durante um ou mais períodos extensos. Em alguns aspectos, a administração inclui tanto administração direta, incluindo autoadministração, como administração indireta, incluindo o ato de prescrever um fármaco. Por exemplo, como usado neste pedido, um médico que instrui um paciente para autoadministrar um fármaco, ou para ter o fármaco administrado por outro e/ou quem fornece a um paciente com uma prescrição para um fármaco está administrando o fármaco ao paciente.

[038] Métodos apropriados de administração de uma substância, um composto ou um agente a um indivíduo também dependerão, por exemplo, da idade do indivíduo, se o indivíduo é ativo ou inativo no momento da administração, se o indivíduo é cognitivamente prejudicado no momento da administração, a extensão do prejuízo, e as propriedades químicas e biológicas do composto ou agente (por exemplo, solubilidade, digestibilidade, biodisponibilidade, estabilidade e toxicidade). Preferencialmente, um composto ou um agente são administrados oralmente, por exemplo, a um indivíduo por ingestão. Em algumas modalidades, o composto ou agente oralmente administrado está em uma formulação de liberação extensa ou de liberação lenta, ou administrada usando um dispositivo para tal liberação lenta ou extensa.

[039] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco ou agente é uma quantidade de um fármaco ou um agente que, quando administrado a um indivíduo terá o efeito terapêutico desejado, por exemplo, melhorando função cognitiva em um indivíduo, por exemplo, um paciente com prejuízo cognitivo relacionado à idade ou um paciente em risco do mesmo. O efeito terapêutico completo não necessariamente ocorre pela administração de uma dose, e pode ocorrer somente após administração de uma série de doses. Dessa forma, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz exata necessária para um indivíduo dependerá, por exemplo, do tamanho do indivíduo, saúde e idade, a natureza e extensão do prejuízo cognitivo, e a terapêutica ou combinação da terapêutica selecionada para administração, e o modo da administração. O profissional versado pode determinar prontamente a quantidade eficaz de uma dada situação por experimentação de rotina.

[040] "Proteína de vesícula sináptica 2 (SV2)" é uma família de proteínas de vesícula sináptica, que consiste em três membros, designados SV2A, SV2B e SV2C. SV2A é o membro da família mais largamente distribuído, sendo expresso em toda parte no cérebro. As proteínas são proteínas de membrana integrais e têm uma homologia de baixo nível (20 a 30%) à família de transmembrana doze de proteínas transportadoras bacterianas e fúngicas que transportam açúcar, citrato e xenobióticos (Bajjalieh et al., Science. 257: 1271- 1273. (1992)). Proteínas da família SV2 estão presentes nas células cerebrais e endócrinas, e ainda estão presentes em todas as vesículas sinápticas e endócrinas. Relata-se que proteínas de SV2 desempenhem um papel em função sináptica normal, e funções em uma etapa de maturação de vesículas preparadas que convertem as vesículas em um estado responsive a Ca(2 +) e sinaptotagmina (Sudhof et al., 2009). Funcionalmente, relata-se que proteínas de SV2 aumentam correntes sinápticas e aumentam a probabilidade da liberação de transmissor mantendo o tamanho do agrupamento prontamente liberável de vesículas (Custer et al., 2006).

[041] "Inibidor de SV2A" refere-se a qualquer agente, substância ou composto que se liga a SV2A e reduz a função sináptica reduzindo liberação de vesícula pré-sináptica (Vide, por exemplo, Noyer et al. 1995; Fuks et al. 2003; Lynch et al. 2004; Gillard et al. 2006; Custer et al., 2006; Smedt et al., 2007; Yang et al., 2007; e o Exemplo 8 de WO 2001/62726, todos os quais são especificamente incorporados neste pedido por referência). Uma substância, ou um composto ou um agente é um inibidor de SV2A mesmo se não se ligar a SV2A, enquanto provoca, ou afeta a capacidade de, outro composto ou agente de ligar-se a SV2A ou reduzir a função sináptica reduzindo liberação de vesícula pré-sináptica. Inibidores de SV2A, como usado neste pedido, incluem sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos inibidores dos mesmos.

[042] Entre os inibidores de SV2A úteis para os métodos e composições desta invenção, são aqueles compostos ou agentes referidos em: i) Pedido de Patente Internacional WO 2001/062726; ii) Pedido de Patente Internacional WO 2002/094787; iii) Pedido de Patente Internacional WO 2004/087658; iv) Patente US N° 7.244.747; e v) Pedido de Patente Internacional WO 2007/065595. Os requerentes também se referem a métodos de preparação destes compostos encontrados nos documentos citados acima. Outros métodos sintéticos também podem ser usados. Estes métodos são bem-conhecidos pelos versados na técnica.i) Pedido de Patente internacional WO 2001/062726: Um composto tendo a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que X é -CA1NR5R6 ou-CA1OR7 ou -CA1-R8 ou CN;A1 e A2 são independentemente oxigênio, enxofre ou -NR9;R1 é hidrogênio, alquila, arila ou -CH2-R1a em que R1a é arila, heterociclo, halogênio, hidróxi, amino, nitro ou ciano;R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, nitro-óxi, ciano, azido, carbóxi, amido, ácido sulfônico, sulfonamida, alquila, alquenila, alquinila, éster, éter, arila, heterociclo, ou um derivado óxi, derivado tio, derivado amino, derivado acila, derivado sulfonila ou derivado sulfinila;R2a, R3a e R4a são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila, alquenila, alquinila ou arila;R5, R6, R7 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, hidróxi, alquila, arila, heterociclo ou um derivado óxi; eR8 é hidrogênio, hidróxi, tiol, halogênio, alquila, arila, heterociclo ou um derivado tio;com a condição de que pelo menos um de R2, R3, R4, R2a, R3a e R4a é além de hidrogênio; e que quando o composto é uma mistura de todos os isômeros possíveis, X é -CONR5R6, A2 é oxigênio e R1 é hidrogênio, metila, etila ou propila então a substituição do anel pirrolidina é além de mono-, di- ou tri-metila ou mono-etila; e que quando R1, R2, R4, R2a, R3a e R4a é cada um hidrogênio, A2 é oxigênio e X é CONR5R6 então R3 é diferente de carbóxi, éster, amido, oxo- pirrolidina substituída, hidróxi, derivado óxi, amino, derivados amino, metila, naftila, fenila opcionalmente substituída por derivados óxi ou na posição para por um átomo de halogênio.

[043] Nas definições apresentadas abaixo, a menos que de outra maneira afirmado, R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente amido, alquila, alquenila, alquinila, acila, éster, éter, arila, aralquila, heterociclo ou um derivado óxi, derivado tio, derivado acila, derivado amino, derivado sulfonila, ou derivado sulfinila, cada um opcionalmente substituído por qualquer grupo adequado, incluindo, mas não limitado a, uma ou mais porções selecionadas da alquila menor ou outros grupos como descritos em baixo como substituintes alquila.

[044] O termo "derivado óxi", como usado neste pedido é definido como incluindo grupos -O-R11 em que R11 é como definido acima exceto "derivado óxi". Exemplos não limitantes são alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, acilóxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfonilóxi, alquilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilóxi, aralcóxi ou heterociclo-óxi, tal como pentilóxi, alilóxi, metóxi, etóxi, fenóxi, benzilóxi, 2-naftilóxi, 2-piridilóxi, metilenodióxi, carbonato.

[045] O termo "derivado tio" como usado neste pedido, é definido como grupos incluindo -S-R11 em que R11 é como definido acima exceto para "derivado tio". Exemplos não limitantes são alquiltio, alqueniltio, alquiniltio e ariltio.

[046] O termo "derivado amino" como usado neste pedido, é definido como grupos incluindo -NHR11 ou -NR11R12 em que R11 e R12 são como definidos acima. Exemplos não limitantes são mono- ou di- alquil-, alquenil-, alquinil- e aril-amino ou amino misturado.

[047] O termo "derivado acila" como usado neste pedido, representa um radical derivado do ácido carboxílico e dessa forma é definido como incluindo grupos da fórmula R11-CO- em que R11 é como definido acima e também pode ser hidrogênio. Exemplos não limitantes são formila, acetila, propionila, isobutirila, valerila, lauroíla, heptanodioíla, ciclo-hexanocarbonila, crotonoíla, fumaroíla, acriloíla, benzoíla, naftoíla, furoíla, nicotinoíla, 4-carboxibutanoíla, oxalila, etoxalila, cisteinila, oxamoíla.

[048] O termo "derivado sulfonila" como usado neste pedido, é definido como incluindo um grupo da fórmula -SO2-R11, em que R11 é como definido acima exceto para "derivado sulfonila". Exemplos não limitantes são alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila e arilsulfonila.

[049] O termo "derivado sulfinila" como usado neste pedido, é definido como incluindo um grupo da fórmula -SO-R11, em que R11 é como definido acima exceto para "derivado sulfinila". Exemplos não limitantes são alquilsulfinila, alquenilsulfinila, alquinilsulfinila e arilsulfinila.

[050] O termo "alquila", como usado neste pedido, é definido como incluindo radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados, tendo porções cíclicas lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas e contendo 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono da alquila não cíclica e 3 a 6 átomos de carbono de cicloalquila (nestes dois casos preferenciais, a menos que de outra maneira especificado, "alquila menor"). Porções alquila podem ser opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acila, acilóxi, derivado sulfonila, derivado sulfinila, alquilamino, carbóxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquila, ácido sulfônico, sulfonamida, derivado tio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinil, alcóxi-Ci-5, arilóxi-Ce-io e arila-Ce-Cio.

[051] Grupos alquila preferenciais são metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, e 2,2,2-trimetiletila cada um opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro e ciano, tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1- dimetil-2,2-dibromoetila, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetila.

[052] O termo "alquenila" como usado neste pedido é definido como radicais de hidrocarboneto tanto incluindo ramificados como incluindo não ramificados, insaturados que têm pelo menos uma ligação dupla, tais como etenila (= vinila), 1-metil-1-etenila, 2,2-dimetil- 1-etenila, 1-propenila, 2-propenila (= alila), 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, 4-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 3-metil-1-pentenila, 1- hexenila, 2-hexenila e similares e são opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, arila e heterociclo tal como mono- e di-halo vinila onde o halo é fluoro, cloro ou bromo.

[053] O termo "alquinila" como usado neste pedido é definido como um radical hidrocarboneto monovalente incluindo ramificado ou não ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, por exemplo, etinila, 2-propinila (= propargila), e similares e opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, arila e heterociclo, tal como haloetinila.

[054] Quando presente como grupos de ligação, alquila, alquenila e alquinila representam cadeias lineares ou ramificadas, C1-12, preferencial mente alquileno-Ci-4 ou -C2-12, preferencial mente porções alquenileno- ou alquinileno-C2-4 respectivamente.

[055] Grupos onde derivados ramificados são convencionalmente qualificados por prefixos, tais como "n", "sec", "iso" e similares (por exemplo, "n-propila", "sec-butila") estão na forma n a menos que de outra maneira afirmado.

[056] O termo "arila" como usado neste pedido, é definido como incluindo um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático composto de 1 a 3 anéis e contendo 6 a 30 átomos de carbono pela remoção de um hidrogênio, tais como fenila e naftila cada um opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, acila, acilóxi, sulfonila, sulfinila, alquilamino, carbóxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfônico, sulfonamida, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio, oxiéster, oxiamido, arila, alcóxi- Ci-6, arilóxi-Ce-io, alquila-Ci-6, haloalquila-Ci-6. Radicais arila são preferencial mente monocíclicos contendo 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arila preferenciais são fenila e naftila cada uma opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, nitro, amino, azido, alcóxi-Ci-6, alquiltio-Ci-β, alquila-Ci-6, haloalquila-Ci-6 e fenila.

[057] O termo "halogênio", como usado neste pedido, inclui um átomo de Cl, Br, F, I.

[058] O termo "hidróxi", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula - OH.

[059] O termo "tiol", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -SH.

[060] O termo "ciano", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -CN.

[061] O termo "nitro", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -NO2.

[062] O termo "nitro-óxi", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -ONO2.

[063] O termo "amino", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -NH2.

[064] O termo "azido", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -N3.

[065] O termo "carbóxi", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -COOH.

[066] O termo "ácido sulfônico", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -SO3H.

[067] O termo "sulfonamida", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -SO2NH2.

[068] O termo "éster", como usado neste pedido é definido como incluindo um grupo da fórmula - COO-R11 em que R11 é como definido acima exceto derivado óxi, derivado tio ou derivado amino.

[069] O termo "éter" é definido como incluindo um grupo selecionado a partir de grupos alquila C1-50 diretos ou ramificados, ou alquenila C2-50 diretos ou ramificados ou alquinila ou uma combinação dos mesmos, interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio.

[070] O termo "amido" é definido como incluindo um grupo da fórmula -CONH2 ou -CONHR11 ou -CONR11R12 em que R11 e R12 são como definidos acima.

[071] O termo "heterociclo", como usado neste pedido é definido como incluindo uma porção alquila, alquenila ou alquinila cíclica aromática ou não aromática, como definido acima, tendo pelo menos um átomo de O, S e/ou N que interrompe a estrutura anelar carbocíclica e opcionalmente, um dos carbonos da estrutura anelar carbocíclica pode ser substituído por uma carbonila. Exemplos não limitantes de heterociclos aromáticos estão piridila, furila, pirrolila, tienila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, tetrazolila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, isobenzofuranila, benzotienila, pirazolila, indolila, indolizinila, purinila, isoindolila, carbazolila, tiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, tieno (2,3-b) furanila, furopiranila, benzofuranila, benzoxepinila, iso- oxazolila, oxazolila, tiantrenila, benzotiazolila, ou benzoxazolila, cinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenotiazinila, furazanila, isocromanila, indolinila, xantenila, hipoxantinila, pteridinila, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirrolopirimidinila e pirazolopirimidinila opcionalmente substituídos por alquila ou como descrito acima para os grupos alquila. Exemplos não limitantes de heterociclos não aromáticos são tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, piperidila, piperazinila, imidazolidinila, morfolino, morfolinila, 1-oxaspiro (4.5) dec-2-ila, pirrolidinila, 2-oxo-pirrolidinila, porções açúcar (isto é glicose, pentose, hexose, ribose, frutose, que também podem ser substituídas) ou os mesmos que podem ser opcionalmente substituídos por qualquer grupo adequado, incluindo mas não limitados a uma ou mais porções selecionadas a partir de alquila menor, ou outros grupos como descrito acima para os grupos alquila. O termo "heterociclo" também inclui grupos bicíclicos, tricíclicos e tetracíclicos, espiro nos quais qualquer um dos anéis heterocíclicos acima é fusionado a um ou dois anéis independentemente selecionados a partir de um anel arila, um anel ciclo-hexano, um anel ciclo-hexeno, um anel ciclopentano, um anel ciclopenteno ou outro anel heterocíclico monocíclico ou onde um grupo heterocíclico monocíclico unido por um grupo alquileno, tal como quinuclidinila, 7-azabiciclo (2.2.1) heptanila, 7-oxabiciclo (2.2.1) heptanila, 8-azabiciclo (3.2.1) octanila.

[072] Nas definições acima deve ser entendido que quando um substituinte, tal como R2, R3, R4, R2a, R3a, R4a, R5, R6, R7, R8 é ligado ao resto da molécula através de um heteroátomo ou uma carbonila, uma cadeia linear ramificada, alquileno-Ci-12, preferencialmente -C1-4 ou -C2-12, preferencial mente ponte alquenileno- ou alquinileno-C2-4 pode ser opcionalmente interposta entre o heteroátomo ou a carbonila e 0 ponto de ligação ao resto da molécula.

[073] Exemplos preferenciais de X são -COO R7 ou -CONR5R6, em que R5, R6 e R7 são preferencial mente hidrogênio, alquila-Ci-4, fenila ou alquilfenila.

[074] Preferencialmente X é carbóxi ou -CONR5R6, em que R5 e R6 são preferencial mente hidrogênio, Cw-alquila, fenila ou alquilfenila, especialmente -CONH2.

[075] Preferencialmente A1 e A2 são cada um oxigênio.

[076] Preferencialmente R1 é hidrogênio, alquila, especialmente alquila C1-12, particularmente alquila menor ou arila especialmente fenila.

[077] Exemplos de grupos R1 preferenciais são metila, etila, propila, isopropila, butila, iso- ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila cada um opcionalmente ligado através de uma ponte de metileno ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1-dimetil-2,2- dibromoetila, 1,1 -d i meti I-2,2,2-tricloroetil a.

[078] R1 como etila é especialmente preferencial.

[079] Preferencialmente R2 e R2a são independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila, especialmente alquila menor.

[080] Exemplos de grupos R2 e R2a preferenciais são independentemente hidrogênio, halogênio ou metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1-dimetil-2,2- dibromoetila, 1,1 -d i meti I-2,2,2-tricloroetil a.

[081] Especialmente pelo menos um e ainda mais preferencial mente ambos de R2 e R2a são hidrogénios.

[082] Preferencialmente R3a, R4 e R4a são independentemente hidrogênio, alquila, especialmente metila ou etila ou arila especialmente fenila ou aralquila, especialmente benzila.

[083] Exemplos de grupos R3a, R4 e R4a preferenciais são independentemente hidrogênio, halogênio ou metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1-dimetil-2, 2- dibromoetila, 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetila.

[084] Especialmente pelo menos um e ainda mais preferencial mente ambos de R4 e R4a são hidrogénios.

[085] R3a é particularmente hidrogênio ou alquila, especialmente alquila menor e é ainda mais preferencial mente hidrogênio.

[086] Preferencialmente R3 é hidrogênio, alquila-C-1-12, especialmente alquila-Ci-6, cada uma opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, ciano, tiocianato ou alcóxi e ligado ao anel diretamente ou através de um grupo tio, sulfinila, sulfonila, carbonila ou oxicarbonila e opcionalmente, uma ponte alquileno-Ci-4, particularmente metileno; alquenila- ou alquinila-C2-6, especialmente alquenila- ou alquinila-C2-C3 cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; azido; ciano; amido; carbóxi; triazolila, tetrazolila, pirrolidinila, piridila, 1 -oxidopiridila, tiomorfolinila, benzodioxolila, furila, oxazolila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila ou piperazinila cada um opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-e e fenila e ligado ao anel diretamente ou através de um grupo carbonila ou uma ponte alquileno-Ci-4, particularmente metileno; naftila; ou fenila, fenilalquila ou fenilalquenila cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-e, haloalquila-Ci-6, alcóxi-Ci-e, alquiltio-Ci-e, amino, azido, fenila e nitro e cada um ligado ao anel diretamente ou através de um grupo óxi, sulfonila, sulfonilóxi, carbonila ou carbonilóxi e opcionalmente adicionalmente uma ponte alquileno-Ci-4, particularmente metileno.

[087] Também, preferencialmente, R3 é alquila-Ci-6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, tiocianato, azido, alcoxi, alquiltio, fenilsulfonila; nitro-óxi; alquenila- ou alquinila-C2-3 cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halogênios ou por acetila; tetrazolila, piridila, furila, pirrolila, tiazolila ou tienila; ou fenila ou fenilalquila cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-e, haloalquila C1-6, alcóxi-Ci-6, amino, azido, fenila e nitro e cada um ligado ao anel diretamente ou através de um sulfonilóxi e opcionalmente adicionalmente uma ponte alquileno-Ci-4, particularmente metileno.

[088] Outros exemplos de grupos R3 preferenciais são hidrogênio, halogênio ou metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tal como trifluorometila, triclorometila, 2,2,2-tricloroetila, 1,1 -dimetil-2, 2-dibromoetila, 1,1-dimetil-2,2,2- tricloroetila.

[089] R3 é especialmente alquila-Ci-4 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, tiocianato ou azido; alquenila- ou alquinila-C2-5, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; tienila; ou fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-6, haloalquila Ci-e ou azido.

[090] Exemplos adicionais de grupos R3 preferenciais são alquila Ci-6 e haloalquenila C2-6.

[091] Preferencialmente R5 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila, especialmente hidrogênio ou metila.

[092] Especialmente pelo menos um e ainda mais preferencial mente ambos R5 e R6 são hidrogénios.

[093] Preferencialmente R7 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila, metóxi, etóxi, fenila, benzila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tal como trifluorometila, clorofenila.

[094] Preferencialmente R7 é hidrogênio, metila ou etila especialmente hidrogênio.

[095] Preferencialmente R8 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, iso ou terc-butila, 2,2,2-trimetiletila, fenila, benzila ou os mesmos substituídos por pelo menos um átomo de halogênio, tal como trifluorometila, clorobenzila.

[096] Preferencialmente R8 é hidrogênio ou metila.

[097] Combinações de um ou mais destes grupos compostos preferenciais são especialmente preferenciais.

[098] Um grupo particular de compostos da fórmula I (Compostos 1A) compreende aqueles em que,A2 é oxigênio;X é -CONR5R6 ou -COOR7 ou -CO-R8 ou CN;R1 é hidrogênio ou alquila, arila, halogênio, hidróxi, amino, nitro, ciano;

[099] R2, R3, R4, são os mesmos ou diferentes e cada um éindependentemente hidrogênio ou halogênio, hidróxi, amino, nitro, ciano, acila, acilóxi, um derivado sulfonila, um derivado sulfinila, um derivado amino, carbóxi, éster, éter, amido, ácido sulfônico, sulfonamida, alcoxicarbonila, um derivado tio, alquila, alcóxi, oxiéster, oxiamido, arila, um derivado óxi, heterociclo, vinila e R3 podem representar adicionalmente alquenila C2-5, alquinila C2-5 ou azido cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, ciano, tiociano, azido, ciclopropila, acila e/ou fenila; ou fenilsulfonilóxi pelo qual qualquer porção fenila pode ser substituída por um ou mais halogênios, alquila, haloalquila, alcóxi, nitro, amino, e/ou fenila; ainda mais preferencial mente metila, etila, propila, isopropila, butila, ou isobutila.R2a, R3a e R4a são hidrogénios;R5, R6, R7 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, hidróxi, alquila, arila, heterociclo ou derivado óxi; eR8 é hidrogênio, hidróxi, tiol, halogênio, alquila, arila, heterociclo, alquiltio ou derivado tio.

[0100] Dentro destes Compostos 1A, R1 é preferencial mente metila, etila, propila, isopropila, butila, ou isobutila; ainda mais preferencial mente metila, etila ou n-propila.

[0101] R2 e R4 são preferencial mente independentemente hidrogênio ou halogênio ou metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila; e, ainda mais preferencialmente, são cada hidrogênio.

[0102] R3 é preferencial mente alquila C1-5, alquenila C2-5, alquinila C2-C5, ciclopropila, azido, cada um opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, ciano, tiociano, azido, alquiltio, ciclopropila, acila e/ou fenila; fenila; fenilsulfonila; fenilsulfonilóxi, tetrazol, tiazol, tienila, furila, pirrol, piridina, pelo qual qualquer porção fenila pode ser substituída por um ou mais halogênios, alquila, haloalquila, alcóxi, nitro, amino, e/ou fenila; ainda mais preferencialmente metila, etila, propila, isopropila, butila ou isobutila.

[0103] X é preferencialmente -COOH ou -COOMe ou -COOEt ou - CONH2; ainda mais preferencial mente -CONH2.

[0104] Um grupo particular adicional de compostos da fórmula I (Compostos 1B) compreende aqueles em que,X é - CA1NH2, -CA1NHCH3 OU -CA1N(CH3)2;R1 é alquila ou fenila;R3 é alquila, alquenila, alquinila, ciano, isotiocianato, éter, carboxila, amido, arila, heterociclo; ouR3 é CH2R10 em que R10 é hidrogênio, cicloalquila, oxiéster, oxialquilsulfonila, oxiarilsulfonila, aminoalquilsulfonila, aminoarilsulfonila, nitro-óxi, ciano, isotiocianato, azido, alquiltio, ariltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, heterociclo, arilóxi, alcóxi ou trifluoroetila;R3a é hidrogênio, alquila ou arila (especialmente com a ressalva que quando R3a é hidrogênio, R3 além de metila);ou R3R3a formam cicloalquila;e R2, R2a, R4 e R4a são cada um hidrogênio.Dentro dos compostos de fórmula I,R1 é preferencialmente alquila especialmente alquila-Ci-l2 mais particularmente C1-6 e é ainda mais preferencialmente etila;R2, R2a, R3a e R4a são preferencial mente hidrogênio;R3 é preferencialmente selecionado a partir de hidrogênio; alquila-Ci-i2, especialmente alquila-Ci-6, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, ciano, tiocianato ou alcóxi e ligado ao anel diretamente ou através de um grupo tio, sulfinila, sulfonila, carbonila ou oxicarbonila e opcionalmente adicionalmente uma ponte alquileno-Ci- 4, particularmente metileno; alquenila- ou alquinila-C2-6, especialmente alquenila- ou alquinila-C2-C3, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; azido; ciano; amido; carbóxi; triazolila, tetrazolila, pirrolidinila, piridila, 1 -oxidopiridila, tiomorfolinila, benzodioxolila, furila, oxazolila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila ou piperazinila cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila- C1-6 e fenila e ligado ao anel diretamente ou através de um grupo carbonila ou uma ponte alquileno-Ci-4, particularmente metileno; naftila; ou fenila, fenilalquila ou fenilalquenila cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-6, haloalquila C1-6, alcóxi-Ci-6, alquiltio-Ci-6, amino, azido, fenila e nitro e cada um ligado ao anel diretamente ou através de um grupo óxi, sulfonila, sulfonilóxi, carbonila ou carbonilóxi e opcionalmente adicionalmente uma ponte de alquileno-Ci-4, particularmente metileno;R3a é preferencialmente hidrogênio ou alquila-Cw;R4 e R4a são preferencial mente, independentemente hidrogênio, alquila-Ci-4, fenila ou benzila.

[0105] Um grupo adicional de compostos da fórmula I (Compostos 1C) compreende aqueles na forma racêmica em que, quando X é - CONR5R6 e R1 é hidrogênio, metila, etila ou propila, então a substituição do anel pirrolidina é além de mono-, di- ou tri-metila ou mono-etila.

[0106] Um grupo adicional do composto da fórmula I (Compostos 1D) compreende aqueles na forma racêmica em que, quando X é - CONR5R6 e R1 é hidrogênio ou alquila-Ci-e, alquenila- ou alquinila-C∑-θ ou cicloalquila, cada um não substituído, então a substituição no anel é além de alquila, alquenila ou alquinila, cada um não substituído.

[0107] Um grupo adicional particular de compostos da fórmula I (Compostos 1E) compreende aqueles em que, Xé-CA1NH2;R1 é H;R3 é azidometila, iodometila, etila opcionalmente substituída por 1 a 5 átomos de halogênio, n-propila opcionalmente substituída por 1 a 5 átomos de halogênio, vinila opcionalmente substituída por uma ou duas metila, e/ou 1 a 3 átomos de halogênio, acetileno opcionalmente substituído por alquila-Ci-4, fenila ou halogênio;R3a é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente flúor;e R2, R2a, R4 e R4a são cada um hidrogênio;como seus racematos ou em forma enriquecida enantiomericamente, preferencialmente os enantiômetros puros.Um grupo adicional particular de compostos da fórmula I (Compostos 1F) compreende aqueles em que, Xé-CA1NH2;R1 é H;R3 é alquila-Ci-6, alquenila-C2-6 ou alquinila-C2-6 opcionalmente substituídas por azido, oxinitro, 1 a 6 átomos de halogênio;R3a é hidrogênio ou halogênio, preferencialmente flúor;e R2, R2a, R4 e R4a são cada um hidrogênio; como seus racematos ou em forma enriquecida enantiomericamente, preferencial mente os enantiômetros puros.

[0108] Em todos os escopos acima mencionados quando o átomo de carbono ao qual R1 é ligado é assimétrico está preferencial mente na configuração "S".

[0109] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em:(2S)-2-[4-(bromometil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida; (2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxopirrolidinil] butanamida;(2S)-2-(2-oxo-4-fenil-1 -pirrolidinil) butanamida; (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida; (2S)-2-[4-(clorometil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;4-metilbenzenossulfonato de {1 -[(1 S)-1 -(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3- pirrolidiniljmetila;(2S)-2-[(4R)-4-(azidometil)-2-oxopirrolidinil] butanamida; 2-[4-(2, 2-dibromovinil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;nitrato de {1-[(1S)-1-(aminocarbonil)propil]-5-oxo-3-pirrolidinil}metila; (2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-tetra-azol-1 -iImetiI)-1 -pirrolidinil] butanamida;2-(2-oxo-4-vinil-1 -pirrolidinil) butanamida; 2-{2-oxo-4-[(fenilsulfonil)metil]-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4R)-4-(2, 2-dibromovinil)-2-oxopirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4S)-4-(2, 2-dibromovinil)-2-oxopirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(isotiocianatometil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;2-[2-oxo-4-(1,3-tiazol-2-il)-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1-pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(2-metoxifenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(3-metoxifenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(4-azidofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1-pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-vinilpirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-vinilpirrolidinil] butanamida;2-[4-(2-bromofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-[2-oxo-4-(3-piridinil)-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-(4-[1,1 ’-bifenil]-4-iI-2-OXO-1 -pirrolidinil) butanamida;(2S)-2-{4-[(metilsulfanil)metil]-2-oxo-1 -pirrolidinil} butanamida;2-[4-(iodometil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] pentanamida;(2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxopirrolidinil] propanamida;2-(2-oxo-4-propil-1 -pirrolidinil) propanamida;2-(2-oxo-4-propil-1 -pirrolidinil) butanamida;2-(2-oxo-4-pentil-1 -pirrolidinil) butanamida;(2S)-2-[(4R)-4-(iodometil)-2-oxopirrolidinil]-N-metilbutanamida;(2S)-2-(4-neopentil-2-oxo-1 -pirrolidinil) butanamida;(2S)-2-(4-etil-2-oxo-1 -pirrolidinil) butanamida;2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;2-[4-(2,2-difluoroetil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-propilpirrolidinil] butanamida; (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil] butanamida;2-{4-[(Z)-2-fluoroetenil]-2-oxo-1 -pirrolidinil} butanamida;2-[4-(2-metil-1 -propenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-(4-butil-2-oxo-1 -pirrolidinil) butanamida;2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;2-(4-isobutil-2-oxo-1 -pirrolidinil) butanamida;2-[4-(4-clorofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-{2-oxo-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1-pirrolidinil} butanamida;2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[2-oxo-4-(2-feniletil)-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(3-bromofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-{4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1-pirrolidinil} butanamida;2-[4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-[4-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-[4-(2-furil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[2-oxo-4-(3-fenilpropil)-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(3,5-dibromofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;2-[4-(3,4-diclorofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-(2-oxo-4-propil-1 -pirrolidinil) butanamida;2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-(4-etinil-2-oxo-1 -pirrolidinil) butanamida;2-[4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1 -pirrolidinil} butanamida;(2S)-2-[(4S)-4-(2, 2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[2-oxo-4-(3, 3, 3-trifluoropropil)-1-pirrolidinil] butanamida;2-[4-(3-metilfenil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4R)-4-(2, 2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil] butanamida; (2S)-2-[2-oxo-4-(1 H-pirrol-1 -il)-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-(4-alil-2-oxo-1 -pirrolidinil) butanamida;(2S)-2-[4-(2-iodopropil)-2-oxo-1 -pirrolidinil} butanamida;(2S)-2-(4-alil-2-oxo-1 -pirrolidinil) butanamida;(2S)-2-[2-oxo-4-(2-oxopropil)-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(2-bromo-1 H-pirrol-1 -il)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;(2S)-2-(4-metil-2-oxo-4-propil-1 -pirrolidinil) butanamida;(2R)-2-[4-(2, 2-diclorovinil)-2-oxo-1-pirrolidinil] butanamida;2-[4-(bromoetinil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-[(4S)-4-(2, 2-difluoropropil)-2-oxopirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[4-(bromoetinil)-2-oxo-1 -pirrolidinil] butanamida;2-(2-oxo-4-propil-1 -pirrolidinil) pentanamida;3-ciclopropil-2-(2-oxo-4-propil-1 -pirrolidinil) propanamida;2-(2-oxo-4-propil-1 -pirrolidinil)-3-( 1,3-tiazol-4-iI) propanamida;2-(2-oxo-4-propil-1-pirrolidinil)-4-pentenamida;(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-vinilpirrolidinil] butanamida;incluindo todas as formas isoméricas e misturas dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0110] Em algumas modalidades, os compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em:(2S)-2-[(4S)-4-(2, 2-difluorovinil)-2-oxopirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4S)-2-oxo-4-propilpirrolidinil] butanamida;(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidinil] butanamida.ii) Pedido de Patente internacional WO 2002/094787:Compostos da fórmula Iem que n representa 0 ou 1 pelo qual R1 não é existente quando n=0 e R1 são existentes quando n = 1;A1 representa um átomo de oxigênio ou um de enxofre;X é - CONR7R8, -COOR9, -CO-R10 ou CN;R1 quando existente, R2, R3, R4 e R5 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, nitro-óxi, ciano, azido, carbóxi, amido, ácido sulfônico, sulfonamida, alquila, alquenila, alquinila, éster, éter, arila, heterociclo, ou um derivado óxi, derivado tio, derivado amino, derivado acila, derivado sulfonila ou derivado sulfinila,contanto que pelo menos um dos substituintes R escolhidos de R1 quando existente, R2, R3, R4 ou R5 não seja hidrogênio;R6 é hidrogênio, alquila, arila ou -CH2-R6a em que R6a é arila, heterociclo, halogênio, hidróxi, amino, nitro ou ciano;R7, R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, hidróxi, alquila, arila, heterociclo ou um derivado óxi; eR10 é hidrogênio, hidróxi, tiol, halogênio, alquila, arila, heterociclo ou um derivado tio;sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, isômeros geométricos (incluindo isômeros cis e trans, Z e E), enantiômetros, diastereoisômeros e misturas dos mesmos (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros).

[0111] Na fórmula acima, pelo menos um substituinte R1 a R5 é diferente de hidrogênio. Alguns compostos não substituídos são referidos na Patente US N° 5.468.733 e 5.516.759. Patente US N° 5.468.733 refere-se a derivados 2-oxo-1-pirrolidinila e 2-oxo-1- piperidinila substituídos não anelares como inibidores da proteína Ras do oncogene. Especialmente, estes compostos bloqueiam a capacidade de Ras de transformar células normais em células de câncer, e por isso pode estar incluído em várias composições quimioterápicas para tratamento de câncer.

[0112] Patente US N° 5.516.759 refere-se a derivados 2-oxo-1- pirrolidinila, 2-oxo-1-piperidinila e de azepanila substituídos não anelares presentes no N-terminal de dodecapeptídeos possuindo atividade antagonística de LHRH (hormônio de liberação de hormônio luteinizante). Tais antagonistas de LHRH são úteis no tratamento de uma variedade de condições nas quais a supressão de esteroides sexuais desempenha um papel-chave incluindo contracepção, retardo de puberdade, tratamento da hiperplasia proestática benigna a. o.

[0113] Nas definições apresentadas abaixo, a menos que de outra maneira afirmado, R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente amido, alquila, alquenila, alquinila, acila, éster, éter, arila, aralquila, heterociclo ou um derivado óxi, derivado tio, derivado acila, derivado amino, derivado sulfonila, ou derivado sulfinila, cada um opcionalmente substituído por qualquer grupo adequado, incluindo, mas não limitado a, uma ou mais porções selecionadas a partir de alquila menor ou outros grupos como descritos abaixo como substituintes para alquila.

[0114] O termo "derivado óxi", como usado neste pedido, é definido como grupos incluindo -O-R11 em que R11 é como definido acima exceto para "derivado óxi". Exemplos não limitantes são alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, acilóxi, oxiéster, oxiamido, alquilsulfonilóxi, alquilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilóxi, aralcóxi ou heterociclo-óxi, tal como pentilóxi, alilóxi, metóxi, etóxi, fenóxi, benzilóxi, 2-naftilóxi, 2-piridilóxi, metilenodióxi, carbonato.

[0115] O termo "derivado tio", como usado neste pedido, é definido como incluindo grupos -S-R11 em que R11 é como definido acima exceto para "derivado tio". Exemplos não limitantes são alquiltio, alqueniltio, alquiniltio e ariltio.

[0116] O termo "derivado amino", como usado neste pedido, é definido como incluindo grupos -NHR11 ou -NR11R12 em que R11 e R12 são como definidos acima. Exemplos não limitantes são mono- ou di- alquila, -alquenila, -alquinila e arilamino ou amino misturado.

[0117] O termo "derivado acila", como usado neste pedido, representa um radical derivado de ácido carboxílico e dessa forma é definido como incluindo grupos da fórmula R11-CO-, em que R11 é como definido acima e também pode ser hidrogênio. Preferenciais são derivados acila de fórmula -COR11 em que R11 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-12, alquenila C2-12, alquenila C2-12, heterociclo e arila. Exemplos não limitantes são formila, acetila, propionila, isobutirila, valerila, lauroíla, heptanodioíla, ciclo-hexanocarbonila, crotonoíla, fumaroíla, acriloíla, benzoíla, naftoíla, furoíla, nicotinoíla, 4- carboxibutanoíla, oxalila, etoxalila, cisteinila, oxamoíla.

[0118] O termo "derivado sulfonila", como usado neste pedido, é definido como incluindo um grupo de fórmula -SO2-R11, em que R11 é como definido acima exceto para "derivado sulfonila". Exemplos não limitantes são alquilsulfonila, alquenilsulfonila, alquinilsulfonila e arilsulfonila.

[0119] O termo "derivado sulfinila", como usado neste pedido, é definido como incluindo um grupo de fórmula -SO-R11, em que R11 é como definido acima exceto "derivado sulfinila". Exemplos não limitantes são alquilsulfinila, alquenilsulfinila, alquinilsulfinila e arilsulfinila.

[0120] O termo "alquila", como usado neste pedido, é definido como incluindo radicais de hidrocarboneto saturado monovalente tendo porções lineares, ramificadas ou cíclicas ou combinações das mesmas e geralmente contendo 1 a 20 átomos de carbono, muitas vezes 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 7 átomos de carbono para alquila não cíclica e 3 a 7 átomos de carbono para cicloalquila (nestes dois casos preferenciais, a menos que de outra maneira especificado, "alquila menor"), cada um opcionalmente substituído por, preferencial mente 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, tiocianato, acila, acilóxi, derivado sulfonila, derivado sulfinila, alquilamino, carbóxi, éster, éter, amido, azido, cicloalquila, ácido sulfônico, sulfonamida, derivado tio, alquiltio, oxiéster, oxiamido, heterociclo, vinila, alcoxi (preferencialmente C1-5), arilóxi (preferencialmente Cβ-io) e arila (preferencialmente Ce-io).

[0121] Preferenciais são grupos alquila contendo 1 a 7 átomos de carbono, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, ciano, tiocianato, alcoxi, azido, alquiltio, ciclopropila, acila e fenila. Ainda mais preferencial são alquila C1-4 e cicloalquila C3-7, cada um opcionalmente substituído por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila menor ou/e azido.

[0122] Grupos alquila mais preferenciais são hidroximetila, propila, butila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-bromo-2,2-difluoroetila, 2-cloro-2,2- difluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, ciclopropilmetila, iodometila, azidometila, 2,2-difluoropropila, 2-iodo-2,2-difluoroetila.

[0123] O termo "alquila menor", como usado neste pedido, e a menos que de outra maneira especificado, refere-se a hidrocarboneto Ci a C7 saturado linear, ramificado ou cíclico. Exemplos não limitantes estão metila, etila, propila, isopropila, butila, tertiobutila, pentila, ciclopropila, ciclopentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, ciclo- hexila, 3-metilpentila, 2,2-dimetilbutila, opcionalmente substituídas por qualquer grupo adequado, incluindo mas não limitada a uma ou mais porções selecionadas a partir de grupos como descrito acima para os grupos alquila. Preferencialmente, alquila menor é metila.

[0124] O termo "alquenila", como usado neste pedido, é definido como incluindo tanto radicais de hidrocarboneto ramificados como incluindo não ramificados, não saturados que têm pelo menos uma ligação dupla, e são opcionalmente substituídos por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, tiol, amino, tiocianato, azido, alquiltio, cicloalquila, acila, nitro, ciano, arila e heterociclo.

[0125] Grupos alquenila preferenciais são alquenilas C2-C12, especialmente alquenilas C2-6, tais como etenila (= vinila), 1-metil-1- etenila, 2,2-dimetil-1 -etenila, 1-propenila, 2-propenila (= alila), 1- butenila, 2-butenila, 3-butenila, 4-pentenila, 1-metil-4-pentenila, 3- metil-1-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila e similares, opcionalmente sendo substituídas por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, cicloalquila, fenila e acila. Ainda mais preferencial é vinila, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios ou/e alquila menor, e especialmente 2,2- difluorovinila, 2,2-dibromovinila e 2,2-diclorovinila.

[0126] O termo "alquinila" como usado neste pedido é definido como incluindo um radical hidrocarboneto monovalente ramificado ou não ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, por exemplo, etinila, 2-propinila (= propargila), e similares, e opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, arila, heterociclo, tiocianato, azido, alquiltio, alquila e acila.

[0127] Grupos alquinila preferenciais são alquinila C2-12, especialmente alquinila C2-6, que opcionalmente é substituída por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, acila, arila, tais como fenila e alquila, preferencial mente cicloalquila.

[0128] Mais preferenciais são etinila, propinila e butinila, opcionalmente substituído por alquila menor ou/e halogênio, e especialmente 1-propinila, ciclopropiletinila, 3-metil-1-butinila e 3,3,3- trifluoro-1 -propinila.

[0129] Quando presente como grupos de junção, alquila, alquenila e alquinila representam cadeias lineares ou ramificadas, C1-12, preferencial mente alquileno-Ci-4 ou -C2-12, preferencial mente porções alquenileno- ou alquinileno-C2-4 respectivamente.

[0130] Os grupos onde os derivados ramificados são convencional mente qualificados por prefixos, tais como "n", "segundo", "iso" e similares (por exemplo, "n-propila", "sec-butila") estão na n- forma a menos que de outra maneira afirmado.

[0131] O termo "arila", como usado neste pedido, é definido como incluindo um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático composto de pelo menos um anel, muitas vezes 1 a 3 anéis e geralmente contendo 6 a 30 átomos de carbono pela remoção de um hidrogênio, tais como fenila e naftila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, acila, acilóxi, sulfonila, sulfinila, alquilamino, carbóxi, éster, éter, amido, azido, ácido sulfônico, sulfonamida, alquilsulfonila, alquilsulfinila, alquiltio-Ci-6, oxiéster, oxiamido, arila, alcóxi-Ci-e, arilóxi-Ce-io, alquila- C1-6, haloalquila-Ci-6. Radicais arila são preferencial mente monocíclicos ou bicíclicos contendo 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arila preferenciais são fenila e naftila cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, nitro, amino, azido, alcóxi-Ci-6, alquila-Ci-6, haloalquila-Ci-6, sulfonila e fenila

[0132] Arila preferencial é fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, alquila menor, azido ou nitro, tal como 3-clorofenila e 3-azidofenila.

[0133] O termo "halogênio", como usado neste pedido, inclui um átomo de Cl, Br, F, I.

[0134] O termo "hidróxi", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula OH.

[0135] O termo "tiol", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -SH.

[0136] O termo "ciano", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -CN.

[0137] O termo "nitro", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -NO2.

[0138] O termo "nitro-óxi", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -ONO2.

[0139] O termo "amino", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -NH2.

[0140] O termo "azido", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -N3.

[0141] O termo "carbóxi", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -COOH.

[0142] O termo "ácido sulfônico", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -SO3H.

[0143] O termo "sulfonamida", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -SO2NH2.

[0144] O termo "éster", como usado neste pedido, é definido como incluindo um grupo da fórmula - COO-R11 em que R11 é como definido acima exceto derivado óxi, derivado tio ou derivado amino. Preferencial são ésteres da fórmula -COOR11 em que R11 é selecionado a partir de alquila C1-12, alquenila C2-12, alquinila C2-12 e arila. Ainda mais preferencial são ésteres onde R11 é uma alquila menor, especialmente metila.

[0145] O termo "éter" é definido como incluindo um grupo selecionado a partir de alquila C1-50 linear ou ramificada, ou alquenila C2-50 linear ou ramificada ou grupos alquinila ou uma combinação das mesmas, interrompidas por um ou mais átomos de oxigênio.

[0146] O termo "amido" é definido como incluindo um grupo da fórmula -CONH2 ou -CONHR11 ou -CONR11R12 em que R11 e R12 são como definidos acima.

[0147] O termo "heterociclo", como usado neste pedido, é definido como incluindo uma porção alquila, alquenila ou alquinila cíclica aromática ou não aromática, como definido acima, tendo pelo menos um átomo de O, S e/ou N que interrompe a estrutura anelar carbocíclica e opcionalmente, um dos carbonos da estrutura anelar carbocíclica pode ser substituído por uma carbonila, e opcionalmente substituído por qualquer grupo adequado, incluindo mas não limitado a uma ou mais porções selecionadas a partir de alquila menor, ou outros grupos como descrito acima para os grupos alquila. Exemplos não limitantes de heterociclos são piridila, furila, pirrolila, tienila, isotiazolila, triazolila, imidazolila, benzimidazolila, tetrazolila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, isobenzofuranila, benzotienila, pirazolila, indolila, indolizinila, purinila, isoindolila, carbazolila, tiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, tiomorfolinila, tieno (2,3-b) furanila, furopiranila, benzofuranila, benzoxepinila, iso-oxazolila, oxazolila, tiantrenila, benzotiazolila, ou benzoxazolila, cinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, 1 -oxidopiridila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenotiazinila, furazanila, benzodioxolila, isocromanila, indolinila, xantenila, hipoxantinila, pteridinila, 5-azacitidinila, 5-azauracilila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, piperidila, piperazinila, imidazolidinila, morfolino, morfolinila, 1-oxaspiro (4.5) dec-2-ila, pirrolidinila, 2-oxo-pirrolidinila, porções açúcar (isto é glicose, pentose, hexose, ribose, frutose, que também podem ser substituídas) opcionalmente substituídas por alquila ou como descrito acima para os grupos alquila. O termo "heterociclo" também inclui grupos bicíclico, tricíclico e tetracíclico, espiro nos quais qualquer um dos anéis heterocíclicos acima é fusionado a um ou dois anéis independentemente selecionados a partir de um anel arila, um anel ciclo-hexano, um anel ciclo-hexeno, um anel ciclopentano, um anel ciclopenteno ou outro anel heterocíclico monocíclico ou onde um grupo heterocíclico monocíclico é unido através de um grupo alquileno, tal como quinuclidinila, 7-azabiciclo (2.2.1) heptanila, 7-oxabiciclo (2.2.1) heptanila, 8-azabiciclo (3.2.1) octanila.

[0148] O heterociclo é preferencial mente selecionado a partir de triazolila, tetrazolila, pirrolidinila, piridila, 1 -oxidopiridila, tiomorfolinila, benzodioxolila, furila, oxazolila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila e piperazinila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, alquila substituída, alcóxi, nitro, amino, acila e fenila.

[0149] Mais preferencialmente, o heterociclo é selecionado a partir de tetrazolila, pirrolidinila, piridila, furila, pirrolila, tiazolila e tienila, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, alquila substituída por halogênio, acila, alcóxi, nitro, amino e fenila, e especialmente de 2- e 3-tienila, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios, acila, tal como formila, ciano e/ou alquila menor, tal como metila.

[0150] Nas definições acima deve ser entendido que quando um substituinte, tal como R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10 é ligado ao resto da molécula através de um heteroátomo ou uma carbonila, uma cadeia direta ou ramificada, alquileno-Ci-12, preferencialmente -C1-4 ou -C2-12, preferencialmente, a ponte alquenileno- ou alquinileno-C2-4 pode ser opcionalmente interposta entre o heteroátomo ou a carbonila e o ponto de ligação ao resto da molécula.

[0151] O termo "substituinte R" refere-se a R1, R2, R3, R4 ou R5, independentemente.

[0152] De acordo com uma modalidade preferencial, um composto da fórmula I é como definido acima em que n representa 0. O composto é uma estrutura de 6 anéis (derivado 2-tioxo- ou 2-oxo- piperidinila) em que R1 não é existente uma vez que n=0, e é representado pela fórmula (l-A).

[0153] De acordo com uma seguinte modalidade, o composto da fórmula I é como definido acima em que n representa 1. O composto é uma estrutura de 7 anéis (derivado 2-tioxo- ou 2-oxo-azepanila) em que R1 é existente uma vez que n=1 e representado pela fórmula (l-B).

[0154] De acordo com uma modalidade mais preferencial, o dito composto é como definido acima em que n=0, R3 e/ou R4 são diferentes do hidrogênio e R2 e R5 representam hidrogênio.

[0155] De acordo com outra modalidade mais preferencial, o dito composto é como definido acima em que n=1, R2, R3 e/ou R4 são diferentes do hidrogênio e em que R1 e R5 representam hidrogênio.

[0156] De acordo com uma modalidade ainda mais preferencial, o dito composto é como definido acima em que somente um substituinte R escolhido de R3 ou R4 quando n=0 ou de R2, R3 ou R4 quando n=1 é diferente do hidrogênio e o(s) substituinte(s) R remanescente é/são hidrogênio. Com isto referimo-nos a derivados monossubstituídos 2- tioxo- ou 2-oxo-piperidinila, ou 2-tioxo- ou 2-oxo-azepanila.

[0157] De acordo com outra modalidade preferencial, os compostos da fórmula I são como definidos acima em que A1 representa um átomo de oxigênio. Com isto referimo-nos a derivados 2-oxo-piperidinila ou 2-oxo-azepanila.

[0158] De acordo com outra modalidade preferencial, os compostos da fórmula I é como definido acima em que X é CONR7R8, especialmente CONH2. Com isto referimo-nos a derivados amido de 2- oxo (ou tioxo)-piperidinila ou 2-oxo (ou tioxo)-azepanila.

[0159] De acordo com outra modalidade preferencial, os compostos da fórmula I são como definidos acima em que R6 representa hidrogênio, alquila C1-4, ou um grupo CH2-R6a em que R6a representa um heterociclo. Ainda mais preferencial mente R6 é uma alquila C1-4, especialmente etila. Quando R6 é etila referimo-nos a derivados 2-(2-oxo (ou tioxo)-1-piperidinil) butanamida ou 2-(2-oxo (ou tioxo)-1-azepanil) butanamida.

[0160] De acordo com outra modalidade preferencial, os compostos da fórmula I são como definidos acima em que o átomo de carbono ao qual R6 é ligado é da configuração S. No caso em que onde R6 é etila, A é oxigênio e X é CONR7R8 que referimos então a derivados (2S)-2-(2-oxo-1-piperidinil) butanamida ou (2S)-2-(2-oxo-1- azepanil) butanamida.

[0161] De acordo com uma modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que R2 quando n=1, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, nitro-óxi, ciano, carbóxi, amido, ácido sulfônico, sulfonamida, alquila, alquenila, alquinila, éster, éter, arila, heterociclo, derivado acila, derivado sulfonila ou derivado sulfinila;R1 quando existente, R2 quando n=0 e R5 são hidrogénios;R6 é hidrogênio, alquila, arila ou -CH2-R6a em que R6a é arila, heterociclo, halogênio, hidróxi, amino, nitro ou ciano;

[0162] De acordo com esta modalidade preferencial, o composto é geralmente tal que quando R6 é benzila, X é -COOCH3 e n=1, R2 é diferente de metila quando R3 e R4 são tanto hidrogênio como R4 é diferente de metila quando R2 e R3 são ambos hidrogénios.

[0163] De acordo com outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que R2 quando n=1, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente de hidrogênio; ciano; carbóxi; amido;alquila C1-12 cada um opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, ciano, tiocianato, alcóxi, azido, alquiltio, cicloalquila, acila, arila e heterociclo;alquenila C2-12 cada um opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, alquila, arila e acila;alquinila C2-12 cada um opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, alquila, arila e acila; derivado acila da fórmula -CO-R11, em que R11 é selecionado a partir de alquila C1-12, alquenila C2-12, alquinila C2-12, heterociclo e arila;éster de fórmula -CO-O-R11 em que R11 é selecionado a partir de alquila C1-12, alquenila C2-12, alquinila C2-12 e arila;heterociclo selecionado a partir de triazolila, tetrazolila, pirrolidinila, piridila, 1 -oxidopiridila, tiomorfolinila, benzodioxolila, furila, oxazolila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila e piperazinila, cada um opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, alquila substituída, alcóxi, nitro, amino, acila e fenila;arila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, azido, sulfonila, arila e nitro.

[0164] De acordo com outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima, em que R2 quando n = 1, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e cada um é independentemente hidrogênio;Alquila Ci-7 cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de hidróxi, halogênio, ciano, tiocianato, alcóxi, azido, alquiltio, ciclopropila, acila e fenila;Alquenila C2-6 cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, cicloalquila, fenila e acila;Alquinila C2-6 cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, ciano, tiocianato, azido, alquiltio, cicloalquila, fenila e acila;heterociclo selecionado a partir de tetrazolila, pirrolidinila, piridila, furila, pirrolila, tiazolila e tienila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, alquila substituída por halogênio, acila, alcóxi, nitro, amino e fenila;fenila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir de alquila C1-6, alquila substituída por halogênio, halogênio, alcóxi, amino, azido, sulfonila, fenila e nitro.

[0165] De acordo com outra modalidade preferencial, 0 composto é como definido acima em que pelo menos um dos substituintes R escolhidos do grupo R2, R3 e R4 quando n=1 ou do grupo R3 e R4 quando n=0, representa independentemente alquila-Ci-4 ou cicloalquila-C3-7, opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, hidróxi, alquila menor e/ou azido.

[0166] De acordo com outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que pelo menos um dos substituintes R escolhidos do grupo R2, R3 e R4 quando n=1 ou do grupo R3 e R4 quando n=0, representa independentemente vinila, opcionalmente substituída por um ou mais halogênio ou/e alquila menor.

[0167] De acordo com outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que pelo menos um dos substituintes R escolhidos do grupo R2, R3 e R4 quando n=1 ou do grupo R3 e R4 quando n=0, representa independentemente etinila, propinila ou butinila, opcionalmente substituído por um ou mais halogênio e/ou alquila menor.

[0168] De acordo com outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que pelo menos um dos substituintes R escolhidos do grupo R2, R3 e R4 quando n = 1 ou do grupo R3 e R4 quando n=0, representa independentemente fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, alquila menor, azido e/ou nitro.

[0169] De acordo com outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que pelo menos um dos substituintes R escolhidos do grupo R2, R3 e R4 quando n=1 ou do grupo R3 e R4 quando n=0, representa independentemente 2- ou 3-tienila, opcionalmente substituído por um ou mais halogênio, acila, ciano ou/e alquila menor.

[0170] De acordo uma modalidade particular preferencial, o composto é como definido acima em que pelo menos um dos substituintes R escolhidos do grupo R3, R4 e R2 quando n = 1 ou do grupo R3 e R4 quando n=0, é hidroximetila, propila, butila, 3,3,3- trifluoropropila, 2,2,2-trifluoroetila, ciclopropilmetila, iodometila, azidometila, 2-tienila, 3-tienila, fenila, 3-clorofenila, 3-azidofenila, 2,2- difluorovinila, 2,2-dibromovinila, 2,2-diclorovinila, 2-etinila, 5-metil-2- tienila, 5-formil-2-etinila, 5-ciano-2-tienila, 3-bromo-2-tienila, 4-metil-2- tienila, 3,3,3-trifluoro-1-propinila, 1-propinila, ciclopropiletinila, 3-metil- 1-butinila, 1-butinila, 2,2-difluoropropila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2- bromo-2,2-difluoroetila e 2-iodo-2,2-difluoroetila.

[0171] De acordo com ainda outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que R1, R2, R4 e R5 são hidrogénios.

[0172] De acordo com até outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que R1, R2, R3 e R5 são hidrogénios.

[0173] De acordo com até outra modalidade preferencial, o composto é como definido acima em que n=1 e R1, R3, R4 e R5 são hidrogénios.

[0174] Em todos os escopos supracitados quando o átomo de carbono ao qual R6 é ligado é assimétrico, está preferencial mente na configuração "S".

[0175] Compostos representativos úteis nos métodos e composições desta invenção como definido acima são selecionados a partir do grupo consistindo em2-[5-(hidroximetil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida,2-(2-oxo-5-propil-1 -piperidinil) butanamida,2-[2-oxo-5-(3,3,3-trifluoropropil)-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-[5-(iodometil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(azidometil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-(2-oxo-5-fenil-1 -piperidinil) butanamida, 2-[2-oxo-5-(2-tienil)-1 -piperidinil] butanamida, 2-[2-oxo-5-(3-tienil)-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(3-clorofenil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(3-azidofenil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(2, 2-difluorovinil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-[5-(2, 2-dibromovinil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-[5-(2, 2-diclorovinil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-(5-etinil-2-oxo-1 -piperidinil) butanamida,2 [5-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-[5-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[2-oxo-5-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1-piperidinil] butanamida, 2-[2-oxo-5-(1-propinil)-1-piperidinil] butanamida, 2-[5-(ciclopropiletinil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(3-metil-1 -butinil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(1-butinil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida,2-[5-(2,2-difluoropropil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-[5-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-[5-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-(2-oxo-4-propil-1 -piperidinil) butanamida,2-[2-oxo-4-(3,3,3trifluoropropiI)-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(iodometil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(azidometil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-(2-oxo-4-fenil-1 -piperidinil) butanamida,2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1 -piperidinil] butanamida, 2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(2,2-diclorovinil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-(4-etinil-2-oxo-1 -piperidinil) butanamida, 2-[4-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1-piperidinil] butanamida, 2-[2-oxo-4-(1-propinil)-1-piperidinil] butanamida, 2-[4-(ciclopropiletinil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(3-metil-1 -butinil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[4-(1-butinil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida,2-[4-(2, 2-difluoropropil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida,2-[4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-[4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2 [4-(2,2,2-trifluoroetil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida,2-[5-(hidroximetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-(2-oxo-5-propil-1 -azepanil) butanamida,2-[2-oxo-5-(3,3,3-trifluoropropiI)-1 -azepanil] butanamida,2-[5-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[5-(iodometil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[5-(azidometil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-(2-oxo-5-fenil-1 -azepanil) butanamida,2-[2-oxo-5-(2-tienil)-1 -azepanil] butanamida,2-[2-oxo-5-(3-tienil)-1 -azepanil] butanamida,2-[5-(3-clorofenil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[5-(3-azidofenil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[5-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida, 2-[5-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(2,2-diclorovinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-(5-etinil-2-oxo-1 -azepanil) butanamida, 2-[5-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[2-oxo-5-(3,3,3-trifluoro-1 -propiniI)-1 -azepanil] butanamida, 2-[2-oxo-5-(1 -propinil)-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(ciclopropiletinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(3-metil-1 -butinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(1-butinil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida, 2-[5-(2,2-difluoropropil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(hidroximetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-(2-oxo-6-propil-1 -azepanil) butanamida, 2-[2-oxo-6-(3,3,3-trifluoropropiI)-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(iodometil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(azidometil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-(2-oxo-6-fenil-1 -azepanil) butanamida, 2-[2-oxo-6-(2-tienil)-1 -azepanil] butanamida, 2-[2-oxo-6-(3-tienil)-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(3-clorofenil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(3-azidofenil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida, 2-[6-(2,2-dibromovinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(2, 2-diclorovinil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida,2-(6-etinil-2-oxo-1 -azepanil) butanamida,2-[6-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[6-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1-azepanilbutanamida,2-[6-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[6-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[6-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[2-oxo-6-(3, 3, 3-trifluoro-1-propinil)-1-azepanil] butanamida,2-[2-oxo-6-(1-propinil)-1-azepanil] butanamida,2-[6-(ciclopropiletinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(3-metil-1 -butinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(1-butinil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida,2-[6-(2, 2-difluoropropil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida,2-[6-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida, 2-[6-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[6-(2,2,2-trifluoroetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(hidroximetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-(2-oxo-4-propil-1 -azepanil) butanamida,2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoropropiI)-1 -azepanil] butanamida,2-[4-(ciclopropilmetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[4-(iodometil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[4-(azidometil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-(2-oxo-4-fenil-1 -azepanil) butanamida,2-[2-oxo-4-(2-tienil)-1 -azepanil] butanamida,2-[2-oxo-4-(3-tienil)-1 -azepanil] butanamida,2-[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida,2-[4-(2, 2-difluorovinil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida,2-[4-(2, 2-dibromovinil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida,2-[4-(2,2-diclorovinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-(4-etinil-2-oxo-1 -azepanil) butanamida, 2-[4-(5-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(5-formil-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(5-ciano-2-tienil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida, 2-[4-(3-bromo-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(4-metil-2-tienil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[2-oxo-4-(3,3,3-trifluoro-1-propinil)-1 -azepanil] butanamida, 2-[2-oxo-4-(1 -propiniI)-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(ciclopropiletinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(3-metil-1 -butinil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(1-butinil)-2-oxo-1-azepanil] butanamida, 2-[4-(2,2-difluoropropil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(2-bromo-2,2-difluoroetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida, 2-[4-(2,2,2-tritluoroetil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida.

[0176] Em algumas modalidades, os compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em:(2S)-2-[5-(iodometil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, (2S)-2-[5-(azidometil)-2-oxo-1-piperidinil] butanamida, 2-(2-oxo-5-fenil-1 -piperidinil] butanamida, (2S)-2-[4-(iodometil)-2-oxo-1 -piperidinil] butanamida, 2-[5-(iodometil)-2-oxo-1 -azepanil] butanamida.iii) Pedido de Patente internacional WO 2004/087658:

[0177] Um composto tendo a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou forma estereoisomérica da mesma,em queR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio ou alquila-Ci-20,R3 é hidrogênio, alquila-Ci-20, cicloalquila-C4-8,cicloalquenila-C5-8, arila, heterociclo aromático ou não aromático, alcóxi-Ci-2o, ou um grupo da fórmula -W-R8, R3a é hidrogênio, alquila- C1-20 ou um grupo de fórmula: ou NR3R3a é um grupo de formulaR4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio; nitro; halogênio; azido; ciano; -S-alquila-Ci-4; -SO-alquila-C-M; -SO2-alquila-Ci-4; -SONH2; alquila-Ci-20 não substituída ou substituída por halogênio; ou alcóxi-Ci-20 não substituído ou substituído por halogênio,R6 é hidrogênio, alquila-Ci-20 ou halogênio, R7 é hidrogênio, alquila-Ci-20 ou halogênio, W é alquileno-Ci-i2, -NH- ou -NHC(=O)- XéO, SouNH,Y é O, S, -CR12R13-, -NR14- ou -C(=O)- R8 é arila ou heterociclo, R9, R10, R10a e R11 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila-Ci-4, halogênio, hidróxi ou metoxicarbonila, ou R10 e R10a em conjunto formam um alquileno-Ca-e, R12 é hidrogênio, alquila-Ci-4, halogênio ou hidróxi, R13 é hidrogênio, ou CR12R13 é dioxolanila,R14 é arila, heterociclo ou um grupo de fórmula -V-R15,V é alquileno-Ci-i2,R15 é arila ou heterociclo,m é 1 a 4, n é 0 ou 1, e pelo menos um de R5, R6 ou R7 é diferente do hidrogênio quando R2 é hidrogênio, R3 é H ou 2, 6-di-isopropilfenila, e R3a é H.

[0178] Em outro aspecto, o composto tem a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou forma estereoisomérica da mesma,em queR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio ou alquila-Ci-20,R3 é hidrogênio, alquila-Ci-20, cicloalquila-C4-8, cicloalquenila-Cõ-e, arila, heterociclo aromático ou não aromático, alcóxi-Ci-2o, ou um grupo de fórmula -W-R8,R3a é hidrogênio, alquila-Ci-20 ou um grupo da fórmula: ou NR3R3a é um grupo da formula R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio; nitro; halogênio; alquila-Ci-20 não substituída ou substituída por halogênio; ou alcóxi-Ci-20 não substituído ou substituído por halogênio,R6 é hidrogênio, alquila-Ci-20 ou halogênio,R7 é hidrogênio, alquila-Ci-20 ou halogênio,W é alquileno-Ci-12, -NH- ou -NHC(=O)-XéO, Sou NH,Y é O, S, -CR12R13-, -NR14- ou -C(=O)-R8 é arila ou heterociclo,R9, R10, R10a e R11 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila-Ci-4, halogênio, hidróxi ou metoxicarbonila, ou R10 e R10a em conjunto formam um alquileno-C3-6, R12 é hidrogênio, alquila-Ci-4, halogênio ou hidróxi, R13 é hidrogênio, ou CR12R13 é dioxolanila,R14 é arila, heterociclo ou um grupo de fórmula -V-R15,V é alquileno-Ci-12,R15 é arila ou heterociclo,m é 1 a 4, n é 0 ou 1, e pelo menos um de R5, R6 ou R7 é diferente do hidrogênio quando R2 é hidrogênio, R3 é H ou 2,6-di-isopropilfenila, e R3a é H.

[0179] O termo "alquila", como usado neste pedido, é definido como incluindo radicais de hidrocarboneto monovalente saturados, tendo porções lineares, ramificadas ou cíclicas ou combinações das mesmas e contendo 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono de alquila não cíclica e 3 a 8 átomos de carbono de cicloalquila. Porções alila podem ser opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidróxi, alcoxi, alcoxicarbonila, éster ou alquilamino. Grupos alquila preferenciais são metila, etila, n-propila, isopropila, trifluorometila, n-butila, 2-fluoroetila, 3-hidroxipropila, 3-hidróxi-2,2- dimetilpropila, 1-(hidroximetil)propila, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropila, 3- etoxipropila, 2-etóxi-2-oxoetila e 3-(dimetilamino)propila.

[0180] O termo "cicloalquila", como usado neste pedido, refere-se a um grupo monovalente de 3 a 18 átomos de carbono, preferencial mente 4 a 8 átomos de carbono, derivados de um hidrocarboneto cíclico ou policíclico saturado que pode ser substituído por qualquer grupo adequado incluindo mas não limitado a uma ou mais porções selecionadas a partir de grupos como descrito acima para os grupos alquila. O grupo cicloalquila preferencial é ciclo-heptila.

[0181] O termo "alquileno", como usado neste pedido, representa um grupo alquila divalente, tendo porções lineares ou ramificadas, contendo 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono, e sendo opcionalmente substituído por qualquer grupo adequado, incluindo mas não limitado a uma ou mais porções selecionadas a partir de grupos como descrito acima para os grupos alquila. Grupos alquileno preferenciais são metileno, etileno, hidroxietileno, trimetileno ou propileno.

[0182] O termo "cicloalquenila", como usado neste pedido, é definido como um radical de hidrocarboneto insaturado cíclico tendo pelo menos uma ligação dupla, contendo 4 a 20 átomos de carbono, preferencial mente 5 a 8 átomos de carbono, e sendo opcional mente substituído por qualquer grupo adequado, incluindo mas não limitado a uma ou mais porções selecionadas a partir de grupos como descrito acima para os grupos alquila. Grupo cicloalquenila preferencial é 6- (hidroximetil)ciclo-hex-3-en-1-ila.

[0183] O termo "arila", como usado neste pedido, é definido como incluindo um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático composto de 1 a 3 anéis e contendo 6 a 30 átomos de carbono pela remoção de um hidrogênio, tais como fenila e naftila cada um opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidróxi, nitro, alquila-Ci-6, alcóxi-Ci-6, alquilsulfonila-Ci-6, trifluorometiltio ou piridinilalquila. Radicais arila são preferencial mente radicais fenila. Grupos arila preferenciais são fenila, 3-hidroxifenila, 3-fluorofenila, 3- metilfenila, 4-metilfenila, 4-hidroxifenila, 4-hidróxi-3-metoxifenila, 3-(2- piridin-2-iletil)fenila, 3,4-dimetilfenila, 4-terc-butilfenila, 4- metilsulfonilfenila, 2-nitrofenil, 2-cloro-6-fluorofenila, 2- [(trifluorometil)tio]fenila, 2-clorofenila ou 4-bromofenila.

[0184] O termo "halogênio", como usado neste pedido, inclui um átomo de Cl, Br, F, I.

[0185] O termo "nitro", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -NO2.

[0186] O termo "hidróxi", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -OH.

[0187] O termo "alcóxi", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -ORb em que Rb é um grupo alquila, como definido acima.

[0188] O termo "éster", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -COORC em que Rc é um grupo alquila ou um grupo arila, como definido acima.

[0189] O termo "alcoxicarbonila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula - COORd em que Rd é um grupo alquila, como definido acima.

[0190] O termo "amino", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -NH2.

[0191] O termo "alquilamino", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -NHRe ou -NReRf em que Re e Rf são grupo alquila como definido acima.

[0192] O termo alquilsulfonila, como usado neste pedido é definido como representação de um grupo da fórmula -SO2-R9, em que Rg é alquila-Ci-4.

[0193] O termo "heterociclo", como usado neste pedido é definido como incluindo uma porção cicloalquenila ou cicloalquila aromática ou não aromática como definido acima, tendo pelo menos um átomo de O, S e/ou N interrompendo a estrutura anelar carbocíclica e opcionalmente, um dos carbonos da estrutura anelar carbocíclica pode ser substituído por uma carbonila.

[0194] Exemplos não limitantes de heterociclos aromáticos são pirazolila, furila, imidazolila, triazolila, oxazolila, piridinila, pirrolila, tienila, isotiazolila, benzimidazolila, tetrazolila, iso-oxazolila, oxazolila, tiazolila, 1,2, 4-tiadiazolila, oxadiazol, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, isoindolila, triazolopiridinila, imidazolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, quinolila, isoquinolila, isobenzofuranila, benzotienila, indolila, indolizinila, purinila, carbazolila, tieno (2,3-b) furanila, tiantrenila, benzotiazolila, benzoxazolila, cinolinila, quinoxalinila, fenotiazinila, isocromanila e xantenila, opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, azido, alcóxi-Ci-e, alquiltio-C-i-e, alquila-Ci-θ, haloalquila-Ci-6, formila ou éster. Heterociclos aromáticos mais preferenciais são pirazolila, furila, imidazolila, triazolila, oxazolila e piridinila.

[0195] Exemplos não limitantes de heterociclos não aromáticos são tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperidila, piperazinila, imidazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, tiazolidinila, indolinila, tetra-hidrobenzazocinila, di-hidroisocromenila, tetra- hidropiranila, oxo-octa-hidroquinolinila, dioxolanila, 1-oxaspiro (4.5) dec-2-ila, pirrolidinila, 2-oxo-pirrolidinila, 8-tiabiciclo [3.2.1] ciclo- octanila, 1,4-ditiepanila, tetra-hidro-2H-tiopiranila, azepanila e azocanila, opcionalmente substituídos por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidróxi, tiol, amino, nitro, ciano, azido, alcóxi-Ci-6, alquiltio-Ci-6, alquila-Ci-6, haloalquila-Ci-6, formila ou éster. Heterociclos não aromáticos mais preferenciais são tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperidila, piperazinila, imidazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, tiazolidinila, indolinila, tetra-hidro-1-benzazocin-1 (2H)-ila, 3,4-di-hidro-1 H- isocromen-1-ila, tetra-hidropiranila, oxo-octa-hidroquinolinila e dioxolanila. O termo "heterociclo" também inclui grupos bicíclico, tricíclico e tetracíclico, espiro nos quais qualquer um dos anéis heterocíclicos acima é fusionado a um ou dois anéis independentemente selecionados a partir de um anel arila, um anel cicloalquila, um anel cicloalquenila ou outro anel heterocíclico monocíclico ou onde um grupo heterocíclico monocíclico está unido por um grupo alquileno, tal como quinuclidinila, 7-azabiciclo (2.2.1 )heptanila, 7-oxabiciclo (2.2.1)heptanila e 8-azabiciclo (3.2.1 )octanila.

[0196] O termo "piridinilalquila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -Rh-piridinila no qual Rh é alquileno- C1-4.

[0197] O termo "azido" como usado neste pedido representa um grupo da fórmula -N3.

[0198] O termo "ciano" como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -CN.

[0199] Geralmente, R2 é hidrogênio ou alquila-Ci-4.

[0200] Preferencialmente, R2 é hidrogênio, metila ou etila. Mais preferencialmente, R2 é hidrogênio ou metila.

[0201] Geralmente, R3 é hidrogênio; alquila-Ci-e não substituída ou substituída por 1 a 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, alcóxi, alcoxicarbonila ou alquilamino; cicloalquila-Cs-?; (hidroximetil)ciclo-hexenila; fenila não substituída ou substituída por 1 a 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-4, hidróxi, metóxi, nitro, metilsulfonila, trifluorometiltio ou piridinilalquila; piridinila não substituída ou substituída por metóxi; triazolila; alcóxi-Ci- 4; ou um grupo de fórmula -W-R8 em que:

[0202] geralmente, W é alquileno-Ci^ não substituído ou substituído por halogênio, hidróxi, alquila-Ci-4 ou alcóxi; -NH-; ou - NHC(=O)-; e

[0203] R8 é fenila não substituída ou substituída por 1 a 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-4, hidróxi, metóxi, nitro, metilsulfonila ou trifluorometiltio; furila não substituída ou substituída por metila; pirazolila; piridinila; morfolinila; tetra- hidrobenzazocinila; piperidinila não substituída ou substituída por metila; di-hidroisocromenila ou di-hidroimidazolila.

[0204] Preferencialmente, R3 é hidrogênio, n-butila, ciclo-heptila, 2- fluoroetila, 3-hidroxipropila, 3-hidróxi-2,2-dimetilpropila, l-(hidroximetil) propila, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropila, 3-etoxipropila, 2-etóxi-2- oxoetila, 3-(dimetilamino)propila, 6-(hidroximetil)ciclo-hex-3-en-1-ila, 3- hidroxifenila, 3-fluorofenila, 3-(2-piridin-2-iletil)fenila, 3,4-dimetilfenila, 4-terc-butilfenila, benzila, 4-hidróxi-3-metoxibenzila, 4- metilsulfonilbenzila, 2-nitrobenzila, 2-cloro-6-fluorobenzila, 2- [(trifluorometil)tio]benzila, 2-hidróxi-2-feniletila, 2-(3,4- dimetoxifenil)etila, 2-(2-clorofenil)etila, 2-(4-metilfenil)etila, (4- bromofenil)amino, piridin-3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 4H-1,2,4-triazol-3- ila, piridin-4-ilmetila, (5-metil-2-furil)metila, 3-(1 H-pirazol-1-il)propila, 2- morfolin-4-iletila, 2-((3,4,5,6-tetra-hidro-1 -benzazocin-1 (2H)-iI)propila, 2-(2-metilpiperidin-1 -i I )eti la, 3,4-d i-hid ro-1 H-isocromen-1 -ilmetila,metóxi, (4-piridinilcarbonil)amino ou 4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-ilamino. Mais preferencialmente, R3 é hidrogênio.

[0205] Geralmente, R3a é hidrogênio, alquila-Ci-4 ou um grupo de formulaem que m é 1 a 4.

[0206] Preferencial mente, R3a é hidrogênio, metila ou tetra-hidrofuran-2-ilmetila. Mais preferencialmente, R3a é hidrogênio.

[0207] Em outra modalidade, NR3R3a é piperidinila não substituída ou substituída por hidróxi; tiomorfolinila; tiazolidinila não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-C-i-4; 2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1-ila; 1,4- dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-ila; 4-oxo-octa-hidro-1(2H)-quinolinila; ou um grupo de formulaem que R14 é piridinila, fenila não substituída ou substituída por halogênio, hidróxi, alquila-Ci-4; ou um grupo da fórmula -V-R15 em que V é alquileno-Ci-4 não substituído e R15 é fenila ou morfolinila.

[0208] Em uma modalidade preferencial, NR3R3a é 4-piridin-2- ilpiperazin-1-ila, 4-(3-metilfenil) piperazin-1-ila, 4-(4-hidroxifenil) piperazin-1-ila, 4-(2-feniletil) piperazin-1-ila, 4-(2-morfolin-4-iletil) piperazin-1-ila, 3-hidroxipiperidin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, 4- metoxicarbonil1,3-tiazolidin-3-ila, 2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1-ila, 1,4-dioxa- 8-azaspiro [4.5] dec-8-ila ou 4-oxo-octa-hidro-1(2H)-quinolinila.

[0209] Geralmente, R5 é hidrogênio, nitro, halogênio, alquila-Ci-4, não substituída ou substituída por halogênio, ou alcóxi-Ci-4 não substituído ou substituído por halogênio.

[0210] Preferencialmente, R5 é hidrogênio, metila, etila, trifluorometila, trifluorometóxi, n-propila, isopropila, nitro ou halogênio. Mais preferencialmente, R5 é halogênio ou trifluorometila.

[0211] Geralmente, R6 é hidrogênio, alquila-Ci-6 ou halogênio.

[0212] Preferencialmente, R6 é hidrogênio, metila ou Cl. Mais preferencialmente, R6 é hidrogênio.

[0213] Geralmente, R7 é hidrogênio, metila ou halogênio.

[0214] Preferencialmente, R7 é hidrogênio, metila, Br, F ou Cl.Mais preferencialmente, R7 é hidrogênio, Br ou F.

[0215] Combinações de um ou mais destes grupos compostos preferenciais são especialmente preferenciais.

[0216] Em uma modalidade preferencial, o composto tem a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou forma estereoisomérica da mesma,em que R1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio ou alquila-Ci-4,R3 é hidrogênio; alquila-Ci-6 não substituída ou substituídapor 1 a 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, hidróxi, alcóxi, alcoxicarbonila ou alquilamino; cicloalquila-Cs-?; (hidroximetil)ciclo-hexenila; fenila não substituída ou substituída por 1 a 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-4, hidróxi, metóxi, nitro, metilsulfonila, trifluorometiltio ou piridinilalquila; piridinila não substituída ou substituída por metóxi; triazolila; alcóxi-Ci- 4; ou um grupo de fórmula -W-R8,R3a é hidrogênio, alquila-Ci-4 ou um grupo de fórmula ou NR3R3a é piperidinila não substituída ou substituída porhidróxi; tiomorfolinila; tiazolidinila não substituída ou substituída por alcoxicarbonila-Ci-4; 2,5-di-hidro-l H-pirrol-1 -ila; 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-ila; 4-oxo-octa-hidro-1 (2H)-quinolinila; ou um grupo de formulaR4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio; nitro; halogênio; alquila-Ci-4, nãosubstituída ou substituída por halogênio; ou alcóxi-Ci-4 não substituído ou substituído por halogênio,R6 é hidrogênio, alila-Ci-θ ou halogênio,R7 é hidrogênio, metila ou halogênio, W é alquileno-Ci^ não substituído ou substituído porhalogênio, hidróxi, alquila-Ci-4 ou alcóxi; -NH-; ou -NHC(=O)-R8 é fenila não substituída ou substituída por 1 a 5 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila-Ci-4, hidróxi, metóxi, nitro, metilsulfonila ou trifluorometiltio; furila não substituída ou substituída por metila; pirazolila; piridinila; morfolinila; tetra- hidrobenzazocinila; piperidinila não substituída ou substituída por metila; di-hidroisocromenila ou di-hidroimidazolila,R14 é piridinila, fenila não substituída ou substituída por halogênio, hidróxi, alquila-Ci-4; ou um grupo de fórmula -V-R15,V é alquileno-Ci-4 não substituído,R15 é fenila ou morfolinila,m é 1 a 4,e pelo menos um de R5, R6 ou R7 é diferente do hidrogênio quando R2 é hidrogênio, R3 é H ou 2,6-di-isopropilfenila, e R3a é H.

[0217] Em uma modalidade mais preferencial, o composto tem a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou forma estereoisomérica da mesma,em queR1 é hidrogênio,R2 é hidrogênio, metila ou etila,R3 é hidrogênio, n-butila, ciclo-heptila, 2-fluoroetila, 3- hidroxipropila, 3-hidróxi-2,2-dimetilpropila, l-(hidroximetil) propila, 3,3, 3-trifluoro-2-hidroxipropila, 3-etoxipropila, 2-etóxi-2-oxoetila, 3- (dimetilamino) propila, 6-(hidroximetil) ciclo-hex-3-en-1-ila, 3- hidroxifenila, 3-fluorofenila, 3-(2-piridin-2-iletil) fenila, 3,4-dimetilfenila, 4-terc-butilfenila, benzila, 4-hidróxi-3-metoxibenzila, 4- metilsulfonilbenzila, 2-nitrobenzila, 2-cloro-6-fluorobenzila, 2- [(trifluorometil)tio] benzila, 2-hidróxi-2-feniletila, 2-(3,4-dimetoxifenil) etila, 2-(2-clorofenil) etila, 2-(4-metilfenil) etila, amino (4-bromofenil), piridin-3-ila, 6-metoxipiridin-3-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, pi ridin-4- ilmetila, (5-metil-2-furil)metila, 3-(1 H-pirazol-1 -il) propila, 2-morfolin-4- iletila, 2-((3, 4,5,6-tetra-hidro-1-benzazocin-1 (2H)-il) propila, 2-(2- metilpiperidin-1-il) etila, 3,4-di-hidro-1H-isocromen-1-ilmetila, metóxi, (4-piridinilcarbonil) amino ou 4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-ilamino,R3a é hidrogênio, metila ou tetra-hidrofuran-2-ilmetila, ou NR3R3a 4-piridin-2-ilpiperazin-1 -ila, 4-(3-metilfenil) piperazin-1-ila, 4-(4- hidroxifenil) piperazin-1-ila, 4-(2-feniletil) piperazin-1-ila, 4-(2-morfolin- 4-iletil) piperazin-1-ila, 3-hidroxipiperidin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, 4- metoxicarbonila-1,3-tiazolidi n-3-ila, 2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1 -ila, 1,4- dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-ila ou 4-oxo-octa-hidro-1 (2H)-quinolinila, R4 é hidrogênio,R5 é hidrogênio, metila, etila, trifluorometila, trifluorometóxi, n-propila, isopropila, nitro ou halogênio,R6 é hidrogênio, metila ou Cl,R7 é hidrogênio, metila, Br, F ou Cl, e pelo menos um de R5, R6 ou R7 é diferente do hidrogênio quando R2 é hidrogênio, R3 é H ou 2,6-di-isopropilfenila, e R3a é H.

[0218] Mais preferencialmente, R2 é hidrogênio ou metila, R3 é hidrogênio, R3a é hidrogênio, R5 é halogênio ou trifluorometila, R6 é hidrogênio e R7 é hidrogênio, Br ou F.

[0219] Em todos os escopos supracitados, quando R2 é alquila-Ci- 20, o átomo de carbono ao qual R2 é ligado está preferencial mente na configuração "S".

[0220] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 2-(5-iodo-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; 2-(5,7-dibromo- 2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) acetamida; 2-(5-nitro-2-oxo-2,3-di- hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; 2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 - il) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-di-hidro-1 H-indol-1-il) propanamida; (2R)-2-(5-cloro-2-oxo-2, 3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) propanamida; (2S)-2- (5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) propanamida; 2-[2-oxo-5- (trifluorometóxi)-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il] acetamida; 2-(5-isopropil-2- oxo-2, 3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; 2-(5-etil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1 H-indol-1-il) acetamida; 2-(5-fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; 2-(5,7-dimetil-2-oxo-2, 3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) acetamida; 2-(5-bromo-2-oxo-2, 3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) acetamida; 2-(2-oxo-5- propil-2, 3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il] acetamida; 2-(5,6-dimetil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1 H-indol-1 -il) acetamida; 2-(7-cloro-2-oxo-2,3-ihidro-1 H-indol-1 -il) acetamida; 2-(6-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) acetamida; 2-(5- cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) butanamida; (+)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) butanamida; (-)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) butanamida; 2-(5-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) propanamida;propanamida;propanamida;propanamida;propanamida;propanamida;acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-acetamida (3-hidroxifenil); 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-(3-fluorofenil) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-[3-(2-piridin-2- iletil) fenilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-[6- (hidroximetil)ciclo-hex-3-en-1 -il] acetamida; 5-cloro-1 -[2-oxo-2-(4- piridin-2-ilpiperazin-1-il) etila-3, 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-1- {2-[4-(3-metilfenil) piperazin-1 -il]-2-oxoetil}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)-N-(4-hidróxi-3-metoxi benzil) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -i I )-N-(pi rid i n-4-ilmetil)-N-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil) acetamida; 5-cloro-1-[2-(3- hidroxipiperidin-1 -il)-2-oxoetiI]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2- oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N’-isonicotinoilaceto-hidrazida; 5-cloro-1 - (2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2- oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-(4H-1,2,4-triazol-3-il) acetamida; 2-(5- cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N-[4-(metilsulfonila) benzila] acetamida; 1-[(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetil] octahid roquinol in-4 (1 H)-ona; N’-(4-bromofenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di- hidro-1 H-indol-1-il) aceto-hidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H- indol-1 -i I )-N-(6-metoxi pi rid i n-3-i I) acetamida; n-butil-2-(5-cloro-2-oxo- 2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H- indol-1 -iI)-N-(3-hidroxipropil) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro- 1 H-indol-1-il)-N-[3-(dimetilamino) propil] acetamida; 5-cloro-1-{2-oxo-2 [4-(2-feniletil) piperazin-1-il] etil}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; {[(5-cloro- 2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetil] aminojacetato de etila; 2-(5- cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-(3-etoxipropil) acetamida; 2-(5- cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-(2-fluoroetil) acetamida; 2-(5- cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N-metóxi-N-metilacetamida; 2-(5- cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-(3,4-dimetilfenil) acetamida; N- (4-terc-butilfenil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il)-N-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropil) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N- [1 -(hidroximetil)propil] acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H- indol-1 -iI)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropiI) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo- 2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-(2-hidróxi-2-feniletil) acetamida; 5-cloro-1- {2-[4-(4-hidroxifenil) piperazin-1 -il]-2-oxoeti I}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N-(piridi n-4-il metil) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -i I )-N-[(5-meti I-2- furil)metil] acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N-[3- (1 H-pirazol-1-il) propil] acetamida; 3-[(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- indol-1-il] acetil]-1,3-tiazolidina-4-carboxilato de metila; 5-cloro-1-[2- (2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1 -il)-2-oxoetil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 2-(5- cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N’-(4,5-di-hid ro-1 H-imidazol-2-il) aceto-hidrazida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -i I )-N-[2-(3,4- dimetoxifenil)etil] acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1- il)-N-[2-(2-clorofenil) etilacetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H- indol-1 -i I )-N-[2-(4-meti Ifen i I )eti I] acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di- hidro-1 H-indol-1 -il)-N-(2-morfolin-4-iletil) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo- 2,3-d i-h id ro-1 H-indol-1 -i I )-N-[2-(3,4,5,6-tetra-hidro-1 -benzazocin-1 (2H)- il)propil] acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)-N-[2-(2- metilpiperidin-1 -il)etil] acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H- indol-1-il)-N-acetamida (2-nitrobenzil); 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H- indol-1 -il)-N-(3,4-di-hidro-1 H-isocromen-1-ilmetil) acetamida; N-(2- cloro-6-fluorobenzil)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) acetamida; N-benzil-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N- metilace-tamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N-{2-[(trifluorometil)tio] benzil} acetamida; 5-cloro-1-[2-(1,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 2-(5-cloro- 2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N-ciclo-heptilacetamida; 5-cloro-1 -{2- [4-(2-morfol i n-4-i leti I) piperazin-1 -i l]-2-oxoeti I}-1,3-di-hidro-2H-indol-2- ona; e 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il)-N-piridin-3-ilacetamida.

[0221] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 2-(5-iodo-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; 2-(5,7-ibromo-2- oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida; (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di- hidro-1 H-indol-1-il) propanamida; 2-[2-oxo-5-(trifluorometil)-2,3-di- hidro-1 H-indol-1-il] acetamida e 2-(5-cloro-7-fluoro-2-oxo-2,3-di-hidro- 1 H-indol-1-il) acetamida.

[0222] Em outra modalidade, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) acetamida e (2S)-2-(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il) propanamida.iv) Patente US N° 7.244.747:

[0223] Um composto tendo a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma,em que R1 é hidrogênio, alquila C1-20, cicloalquila C3-8, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, derivado amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfinila, arilsulfinila, arila ou heterociclo;R2 é hidrogênio, alquila C1-20, alcóxi, amino, halogênio, hidróxi, éster, amido, nitro, ciano, carbamatos, ou arila;R3 é hidrogênio, alquila C1-20, alcóxi, amino, halogênio, hidróxi, éster, amido, nitro, ciano, carbamatos, ou arila;ou R2 e R3 podem formar em conjunto com o anel imidazol o seguinte ciclo 1 H-benzimidazol R4 é hidrogênio, alquila C1-20, alquenila C2-12, alquinila C2-12, arila, azido, alcoxicarbonilamino, arilsulfonilóxi ou heterociclo;R4a é hidrogênio ou alquila C1-20;ou R4 e R4a podem formar em conjunto cicloalquila C3-8;R5 é hidrogênio;ou R4, R4a e R5 podem formar em conjunto com anel 2-oxo- 1 -pirrolidina o seguinte ciclo 1,3-di-hidro-2H-indol-2-onaR6 é hidrogênio ou alquila C1-20;R7 é hidrogênio;ou R6 e R7 são ligados em conjunto para formar cicloalquila C3-6; R8 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila C1-20 ou alcóxi;R9 é hidrogênio, alquila C1-20, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, derivado amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfinila ou arilsulfinila;R10 é hidrogênio, alquila C1-20, halogênio, hidróxi, alcóxi, arilóxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, derivado amino, alquiltio, ariltio, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilsulfinila ou arilsulfinila;R11 é hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, alquila C1-20 ou alcóxi;R12 é hidrogênio ou halogênio;R13 é hidrogênio, nitro, halogênio, heterociclo, amino, arila, alquila C1-20 não substituída ou substituída por halogênio, ou alcóxi não substituído ou substituído por halogênio;R14 é hidrogênio, alquila C1-20 ou halogênio;R15 é hidrogênio, alquila C1-20 ou halogênio;com a condição que R4 seja diferente do hidrogênio quando representa um grupo de formula

[0224] O asterisco * indica o ponto de ligação dos substituintes.

[0225] Em uma modalidade preferencial, os compostos têm a fórmula I, seus tautômeros, isômeros geométricos (incluindo isômeros cis e trans, Z e E), enantiômetros, diastereoisômeros e misturas dos mesmos (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,em que R1 é hidrogênio, alquila C1-20, cicloalquila C3-8, halogênio, hidróxi, éster, amido, ciano, nitro, amino, guanidina, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfinila, arila ou heterociclo;R2 é hidrogênio, alquila C1-20, halogênio, ciano, éster, carbamato ou amido;R3 é hidrogênio, ciano, alquila C1-20, halogênio ou éster;ou R2 e R3 podem formar em conjunto com o anel imidazole 0 seguinte ciclo 1 H-benzimidazolR4 é hidrogênio, alquila C1-20, alquenila C2-12OU arila;R4a é hidrogênio;R5 é hidrogênio;ou R4, R4a e R5 podem formar em conjunto com 0 anel 2- oxo-1-pirrolidina o seguinte ciclo 1,3-di-hidro-2H-indol-2-onaR6 é hidrogênio ou alquila C1-20;R7 é hidrogênio; ou R6 e R7 são ligados em conjunto para formar cicloalquila C3-6;R8 é hidrogênio;R9 é hidrogênio, alquila C1-20, halogênio ou alcoxi; R10 é hidrogênio, alquila C1-20, halogênio ou ciano;R11 é hidrogênio;R12 é hidrogênio ou halogênio;R13 é hidrogênio, halogênio, heterociclo ou alquila C1-20;R14 é hidrogênio;R15 é hidrogênio;com a ressalva que R4 seja diferente do hidrogênio quando representa um grupo de formula

[0226] O termo "alquila", como usado neste pedido, representa radicais de hidrocarboneto monovalente saturados, sendo lineares (não ramificado) ou ramificados ou cíclicos ou combinações dos mesmos e contêm 1 a 20 átomos de carbono, preferencial mente 1 a 10 átomos de carbono, grupos alquila mais preferenciais têm 1 a 3 átomos de carbono. Porções alquila podem ser opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, azido, arilóxi, alcóxi, alquiltio, alcanoilamino, arilcarbonilamino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila ou arila. Normalmente, grupos alquila, no presente caso, são metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, 1-etilpropila, n-heptila, 2,4,4-trimetilpentila, n- decila, clorometila, trifluorometila, 2-bromo-2,2-difluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, hidroximetila, cianometila, azidometila, (acetilamino)metila, (propionilamino)metila, (benzoilamino)metila, (4-clorofenóxi)metila, benzila, 2-feniletila ou 2- (metiltio) etila. Grupos alquila preferenciais são metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i-butila, t-butila, 1-etilpropila, 2,4,4-trimetilpentila, clorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, hidroximetila, cianometila, azidometila, (acetilamino)metila, (propionilamino)metila, (benzoilamino)metila ou 2-(metiltio) etila. Grupos alquila mais preferenciais são metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, azidometila ou trifluorometila. Grupos alquila mais preferenciais são metila ou n- propila.

[0227] O termo "cicloalquila", como usado neste pedido, representa um grupo monovalente de 3 a 8 átomos de carbono, normalmente 3 a 6 átomos de carbono derivados de um hidrocarboneto cíclico saturado, que pode ser substituído por qualquer grupo adequado incluindo, mas não limitado a, uma ou mais porções selecionadas a partir de grupos como descrito acima para os grupos alquila. Grupos cicloalquila preferenciais são ciclopropila e ciclo-hexila.

[0228] O termo "alquenila" como usado neste pedido representa radicais de hidrocarboneto insaturados lineares, ramificados ou cíclicos ou combinações dos mesmos tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, contendo 2 a 12 átomos de carbono, preferencial mente normal mente 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquenila estão sendo opcionalmente substituídos por qualquer grupo adequadoincluindo, mas não limitados a, uma ou mais porções selecionadas a partir de grupos como descrito acima para os grupos alquila. Normalmente um grupo alquenila é etenila (vinila) opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios. Grupo alquenila preferencial, no presente caso, é 2,2-difluorovinila.

[0229] O termo uma "alquinila" como usado neste pedido, representa radicais de hidrocarboneto lineares, ramificados ou cíclicos ou combinações dos mesmos contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, contendo 2 a 12 átomos de carbono, preferencial mente 2 a 6 átomos de carbono, e sendo opcional mente substituído por qualquer grupo adequado, incluindo, mas não limitado a, uma ou mais porções selecionadas a partir de grupos como descrito acima para os grupos alquila. Preferencial mente um grupo alquinila é um grupo halogenoalquinila (grupo haloalquinila).

[0230] Grupos qualificados por prefixos, tais como "s", "i", "t" e similares (por exemplo, "i-propila", "s-butila") são derivados ramificados.

[0231] O termo "arila" como usado neste pedido é definido como fenila opcionalmente substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, alcóxi, alquiltio, alquila C1-3 ou azido, preferencialmente halogênio ou azido.Normalmente grupos arila, no presente caso, são fenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, difluorofenila, trifluorofenila, difluorofenila ou 3-azido-2,4,6-trifluorofenila. Preferencialmente, grupos arila são fenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 2,3,4- trifluorofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 3,4,5- trifluorofenila ou 3-azido-2,4-difluorofenila. Grupos arila mais preferenciais são fenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,3,4-trifluorofenila, 2,4,5-trifluorofenila, 2,3,5-trifluorofenila, 3,4,5- trifluorofenila ou 3-azido-2,4-difluorofenila.

[0232] O termo "heterociclo", como usado neste pedido, é definido como incluindo uma porção cicloalquila aromática ou não aromática como definido acima, tendo pelo menos um átomo de O, S e/ou N que interrompe a estrutura anelar carbocíclica. Porções anelares heterocíclicas podem ser opcionalmente substituídas por grupos alquila ou halogênio e, opcionalmente, um dos carbonos da estrutura anelar carbocíclica pode ser substituído por uma carbonila. Normalmente, os heterociclos são 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2- furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-tetra-hidrofuranila, 1 H-pirrol-2-ila, 1- metil-1 H-pirrol-2-ila, 1 H-pirazol-2-ila, 1 H-pirazol-3-ila, 4-cloro-1-metil- 1 H-pirazol-3-ila, 5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ila, 3,5-dimetil-4-isotiazila, 1H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 4-metil-1 H-imidazol-5-ila, ou 2-metil-1,3-tiazol-4-ila. Heterociclos preferenciais são 1H-imidazol-2-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ila, 1 H-pirazol-3- ila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 1-metil-1 H-pirrol-2-ila, 1 H-pirrol-2-ila.

[0233] O termo "halogênio", como usado neste pedido, inclui um átomo de cloro, bromo, flúor, iodo. Normalmente, halogênio é cloro, bromo e flúor. Halogênio preferencial é flúor, bromo e cloro.

[0234] O termo "hidróxi", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -OH.

[0235] O termo "alcoxi", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -ORa

[0236] em que o Ra é um grupo alquila, como definido acima. Grupo alcoxi preferencial é metóxi.

[0237] O termo "arilóxi", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -ORB, em que Rb é um grupo arila, como definido acima. Grupo arilóxi preferencial é fenóxi.

[0238] O termo "éster", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -COORC, em que Rc é um grupo alquila ou grupo arila, como definido acima. Grupo éster preferencial é metoxicarbonila.

[0239] O termo "amido", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -CONH2.

[0240] O termo "amino", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -NH2.

[0241] O termo "aminoderivado", como usado neste pedido, representa um grupo alquilamino ou um arilamino, em que os termos "alquila" e "arila" são definidos como acima.

[0242] O termo "ciano", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -CN.

[0243] O termo "nitro", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -NO2.

[0244] O termo "azido", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -N3.

[0245] O termo "guanidina", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -NHC(=NH)NH2.

[0246] O termo "alquiltio", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -SRd em que Rd é um grupo alquila, como definido acima. Grupo alquiltio preferencial é metiltio.

[0247] O termo "alquilsulfonila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -S(=O)2Re, em que Re é um grupo alquila, como definido acima. Grupo alquilsulfonila preferencial é metilsulfonila.

[0248] O termo "alquilsulfinila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -S(=O)Rf, em que Rf é um grupo alquila, como definido acima. Grupo alquilsulfinila preferencial é metilsulfinila.

[0249] O termo "ariltio", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -SR9, em que R9 é um grupo arila, como definido acima.

[0250] O termo "arilsulfonila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -S(=O)2Rh, em que Rh é um grupo arila, como definido acima.

[0251] O termo "arilsulfinila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -S(=O) R', em que R' é um grupo arila, como definido acima.

[0252] O termo "carbamato" como usado neste pedido representa um grupo de fórmula -N(H)C(O)ORj, em que Rj é uma alquila ou arila, como definido acima. Normalmente, grupos carbamato são (propoxicarbonil) amino ou (benziloxicarbonil) amino. Grupo carbamato preferencial é (benziloxicarbonil) amino.

[0253] O termo "alcanoilamino" como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -NHC(=O)Rk, em que Rk é um grupo alquila, como definido acima.

[0254] O termo "(arilcarbonil) amino" como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -NHC(=O)Rm em que Rm é um grupo arila, como definido acima. (Arilcarbonil) amino preferencial é benzoilamino.

[0255] Normalmente, R1 é hidrogênio; alquila Ci-w não substituída ou substituída por halogênio, hidróxi, ciano, metiltio, fenila ou 4- clorofenóxi; hidróxi; cicloalquila C3-6; halogênio; éster; amido; nitro; ciano; amino; fenila; alquiltio; alquilsulfonila; alquilsulfinila; heterociclo não substituído ou substituído por grupos alquila; ou guanidina. Preferencialmente, R1 é hidrogênio; metila; etila; i-propila; n-propila; ciclopropila; n-butila; i-butila; t-butila; 1-etilpropila; 2,4,4-trimetilpentila; hidroximetila; clorometila; trifluorometila; 2,2,2-trifluoroetila; cianometila; 2-(metiltio) etila; cloro; bromo; nitro; ciano; amino; aminocarbonila; metoxicarbonila; metiltio; metilsulfinila; metilsulfonila; fenila; 2-furila; 3-furila; 1 H-pirrol-2-ila; 1-metil-1 H-pirrol-2-ila; 2-tienila;1 H-pirazol-3-ila; 1,2,3-tiadiazol-4-ila ou 1H-imidazol-2-ila. Mais preferencialmente, R1 é hidrogênio; metila; etila; i-propila; n-propila; n- butila; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro ou 1 H-pirrol-2-ila. Ainda mais preferencialmente, R1 é hidrogênio; metila; metiltio; nitro; ciano; amino ou cloro.

[0256] Normalmente, R2 é hidrogênio; alquila C1-4 não substituída ou substituída por hidróxi, alcanoilamino ou benzoilamino; halogênio; éster; ciano; carbamato de alquila; [(N-metóxi-N-metil)amino] carbonila. Preferencialmente, R2 é hidrogênio; metila; hidroximetila; (acetilamino)metila; (propionilamino)metila; (benzoilamino)metila; [(benzilóxi) carbonil] amino; cloro ou ciano. Mais preferencialmente, R2 é hidrogênio; cloro ou ciano.

[0257] Normalmente, R3 é hidrogênio; alquila C1-4 não substituída ou substituída por hidróxi; halogênio; éster ou ciano. Preferencialmente, R3 é hidrogênio; hidroximetila; cloro; ciano. Mais preferencialmente, R3 é hidrogênio ou ciano. R3 mais preferencial é hidrogênio.

[0258] Normalmente, R4 é hidrogênio; alquila C1-4 não substituída ou substituída por halogênio; alquenila C2-4 substituída por halogênio ou grupo fenila não substituída ou substituída por azido ou/e halogênio. Preferencialmente, R4 é hidrogênio; n-propila; 2,2- difluorovinila; fenila; 3-clorofenila; 3-fluorofenila; 4-clorofenila; 4- fluorofenila; 3,5-difluorofenila; 3,4-difluorofenila; 3-cloro-4-fluorofenila; 2,3,4-trifluorofenila; 2,4,5-trifluorofenila; 2,3,5-trifluorofenila; 3,4,5- trifluorofenila; 3-azido-2,4-difluorofenila ou 3-azido-2,4,6-trifluorofenila. Mais preferencial mente, R4 é hidrogênio; n-propila; 2,2-difluorovinila; fenila; 3-clorofenila; 3-fluorofenila; 4-clorofenila; 4-fluorofenila; 3,5- difluorofenila; 3,4-difluorofenila; 3-cloro-4-fluorofenila; 2,3,4-trifluorofenila; 2,4,5-trifluorofenila; 2,3,5-trifluorofenila; 3,4,5-trifluorofenila ou 3-azido-2,4-difluorofenila. Ainda mais preferencialmente, R4 é n-propila; 2,2-difluorovinila; fenila; 3- clorofenila; 3-fluorofenila; 3,5-difluorofenila; 2,3,4-trifluorofenila; 2,4,5- trifluorofenila; 2,3,5-trifluorofenila; 3,4,5-trifluorofenila ou 3-azido-2,4- difluorofenila.

[0259] Normalmente, R4a é hidrogênio.

[0260] Normalmente, R5 é hidrogênio.

[0261] Normalmente, R6 é hidrogênio ou alquila C1-10 não substituída ou substituída por hidróxi ou azido. Preferencialmente, R6 é hidrogênio ou azidometila. Mais preferencialmente R6 é hidrogênio.

[0262] Normalmente R7 é hidrogênio.

[0263] Em outras modalidades preferenciais, R6 e R7 são ligados para formar uma ciclopropila.

[0264] Em outras modalidades preferenciais, R2 e R3 podem formar em conjunto com o anel imidazol o seguinte ciclo 1H- benzimidazol

[0265] Normalmente, R8 é hidrogênio.

[0266] Normalmente, R9 é hidrogênio; halogênio; alquila C1.3 ou alcóxi. Preferencialmente, R9 é hidrogênio; metila; cloro ou metóxi. R9 mais preferencial é hidrogênio.

[0267] Normalmente, R10 é hidrogênio; halogênio; ciano; alquila Ci- 3 não substituída ou substituída por halogênio; ou alcóxi. Preferencialmente, R10 é metila; hidrogênio; trifluorometila; fluoro; ciano ou metóxi. R10 mais preferencial é hidrogênio; trifluorometila; fluoro ou ciano.

[0268] Normalmente, R11 é hidrogênio.

[0269] Em outras modalidades preferenciais, R4, R4a e R5 podem formar em conjunto com o anel 2-oxo-1-pirrolidina 0 seguinte ciclo 1,3- di-hidro-2H-indol-2-ona

[0270] Normalmente, R12 é hidrogênio ou halogênio. Preferencial mente R12 é hidrogênio; cloro ou flúor. R12 mais preferencial é hidrogênio.

[0271] Normalmente, R13 é hidrogênio; alquila C1-3; halogênio ou tiazolila não substituída ou substituída por grupos alquila, tais como metiltiazolila. Preferencial mente R13 é hidrogênio; cloro; bromo ou metila. R13 mais preferencial é cloro; bromo ou metila.

[0272] Normalmente R14 é hidrogênio.

[0273] Normalmente, R15 é hidrogênio.

[0274] Combinações de um ou mais destes grupos compostos preferenciais são especialmente preferenciais.

[0275] Geralmente, entre as modalidades, os compostos da fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são aqueles em queR1 é selecionado a partir de hidrogênio; alquila C1-10 não substituída ou substituída por halogênio, hidróxi, ciano, metiltio, fenila ou 4-clorofenóxi; cicloalquila C3-6; halogênio; éster; amido; nitro; ciano; amino; fenila; alquiltio; alquilsulfonila; alquilsulfinila; heterociclo não substituído ou substituído por grupo alquila; ou guanidina;R2 é selecionado a partir de hidrogênio; alquila C1-4 não substituída ou substituída por hidróxi, alcanoilamino ou benzoilamino; halogênio; éster; ciano; carbamatos de alquila ou [(N-metóxi-N-metil) amino] carbonila.R3 é selecionado a partir de hidrogênio; alquila C1-4 não substituída ou substituída por hidróxi; halogênio; éster ou ciano;R4 é selecionado a partir de hidrogênio; alquila C1-4 não substituída ou substituída por halogênio; alquenila C2-4 substituída por halogênio ou grupo fenila não substituído ou substituído por azido ou/e halogênios;R4a é hidrogênio;R5 é hidrogênio; R6 é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1.10 não substituída ou substituída por hidróxi ou azido;R7 é hidrogênio;ou R6 e R7 podem ser ligados para formar uma ciclopropila;ou R2 e R3 podem formar em conjunto com o anel imidazolo seguinte ciclo 1 H-benzimidazolR8 é hidrogênio;R9 é selecionado a partir de hidrogênio; halogênio; alquila C1-3; alcoxi;R10 é selecionado a partir de hidrogênio; halogênio; ciano ou alquila Ci-3não substituída ou substituída por halogênio; ou alcoxi;R11 é hidrogênio;ou R4, R4a e R5 podem formar em conjunto com o anel 2- oxo-1-pirrolidina o seguinte ciclo 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona R12 é selecionado a partir de hidrogênio ou halogênio;R13 é selecionado a partir de hidrogênio; alquila C1-3; halogênio; tiazolila não substituída ou substituída por grupos alquila, tais como metiltiazolila;R14 é hidrogênio;R15 é hidrogênio;com a ressalva que R4 seja diferente do hidrogênio quando representa um grupo de formula

[0276] Em uma modalidade preferencial, os compostos da fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são aqueles em queR1 é selecionado a partir de hidrogênio; metila; etila; i- propila; n-propila; ciclopropila; n-butila; i-butila; t-butila; 1-etilpropila; 2,4,4-trimetilpentila; trifluorometila; 2,2,2-trifluoroetila; hidroximetila; clorometila; cianometila; 2-(metiltio) etila; cloro; bromo; nitro; ciano; amino; aminocarbonila; metoxicarbonila; metiltio; metilsulfinila; metilsulfonila; fenila; 2-furila; 3-furila; 1 H-pirrol-2-ila; 1-metil-1H-pirrol-2- ila; 2-tienila; 1 H-pirazol-3-ila; 1,2,3-tiadiazol-4-ila; ou 1 H-imidazol-2-ila;R2 é selecionado a partir de hidrogênio; metila; hidroximetila; (acetilamino)metila; (propionilamino)metila; (benzoilamino)metila; (benziloxicarbonil) amino; cloro; ou ciano;R3 é selecionado a partir de hidrogênio; hidroximetila; cloro;ciano;ou R2 e R3 podem formar em conjunto com o anel imidazolo seguinte ciclo 1 H-benzimidazolR8 é hidrogênio;R9 é selecionado a partir de hidrogênio; metila; cloro; metóxi;R10 é selecionado a partir de metila; hidrogênio; trifluorometila; fluoro; ciano; ou metóxi;R11 é hidrogênio;R4 é selecionado a partir de hidrogênio; n-propila; 2,2- difluorovinila; fenila; 3-clorofenila; 3-fluorofenila; 4-clorofenila; 4- fluorofenila; 3,5-difluorofenila; 3,4-difluorofenila; 3-cloro-4-fluorofenila; 2,3,4-trifluorofenila; 2,4,5-trifluorofenila; 2,3,5-trifluorofenila; 3,4,5- trifluorofenila; 3-azido-2,4-difluorofenila; ou 3-azido-2,4,6-trifluorofenila.R4a é hidrogênio; R5 é hidrogênio;ou R4, R4a e R5 podem formar em conjunto com o anel 2- oxo-1-pirrolidina o seguinte ciclo 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona R12 é selecionado a partir de hidrogênio; cloro; fluoro;R13 é selecionado a partir de hidrogênio; cloro; bromo; metila;R14 é hidrogênio;R15 é hidrogênio;R6 é selecionado a partir de hidrogênio; azidometila;R7 é hidrogênio;ou R6 e R7 são ligados para formar uma ciclopropila;com a ressalva que R4 seja diferente do hidrogênio quandorepresenta um grupo de formula

[0277] Em uma modalidade mais preferencial, os compostos de fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em queR1 é selecionado a partir de hidrogênio; metila; etila; i- propila; n-propila; n-butila; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro; ou 1H- pirrol-2-ila;R2 é selecionado a partir de hidrogênio; cloro; ciano;R3 é selecionado a partir de hidrogênio; ciano;ou R2 e R3 podem formar em conjunto com o anel de imidazol o seguinte ciclo 1H-benzimidazolR8 é hidrogênio;R9 é hidrogênio;R10 é selecionado a partir de hidrogênio; trifluorometila; fluoro; ciano;R11 é hidrogênio;R4 é selecionado a partir de hidrogênio; n-propila; 2,2- difluorovinila; fenila; 3-clorofenila; 3-fluorofenila; 4-clorofenila; 4- fluorofenila; 3,5-difluorofenila; 3,4-difluorofenila; 3-cloro-4-fluorofenila; 2,3,4-trifluorofenila; 2,4,5-trifluorofenila; 2,3,5-trifluorofenila; 3,4,5- trifluorofenila; ou 3-azido-2,4-difluorofenila;R4a é hidrogênio;R5 é hidrogênio;ou R4, R4a e R5 podem formar em conjunto com o anel 2- oxo-1-pirrolidina o seguinte ciclo 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona em queR12 é hidrogênio;R13 é selecionado a partir de metila; cloro; bromo;R14 é hidrogênio;R15é hidrogênio;R6 é hidrogênio;R7 é hidrogênio;com a ressalva que R4 seja diferente do hidrogênio quandorepresenta um grupo de formula

[0278] Na modalidade mais preferencial, os compostos da fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são aqueles em queR1 é selecionado a partir de hidrogênio; metila; metiltio; nitro; ciano; amino; cloro;R2 é selecionado a partir de hidrogênio; cloro; ciano;R3 é hidrogênio;R4 é selecionado de n-propila; 2,2-difluorovinila; fenila; 3- clorofenila; 3-fluorofenila; 3,5-difluorofenila; 2,3,4-trifluorofenila; 2,4,5- trifluorofenila; 2,3,5-trifluorofenila; 3,4,5-trifluorofenila; 3-azido-2,4- difluorofenila;R4a é hidrogênio;R5 é hidrogênio;ou R4, R4a e R5 podem formar em conjunto com o anel 2- oxo-1-pirrolidina o seguinte ciclo 1,3-di-hidro-2H-indol-2-onaR12 é hidrogênio;R13 é selecionado a partir de cloro; bromo; metila;R14 é hidrogênio;R15 é hidrogênio;R6 é hidrogênio;R7 é hidrogênio.

[0279] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 1-(1H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-(1H- imidazol-1 -ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 4-(3-azido-2,4,6-trifluorofenil)- 1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pi rrol idi n-2-on a; 1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )-4- propilpirrolidin-2-ona; (-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1 H-imidazol-1- ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1 -[(2-eti I-1 H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-1 -[(2-isopropil-1 H-imidazol-1 -il )meti l]-4-1 -[(2-meti I-1 H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-1 -[(2-fen i I-1 H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-4-propi I-1 -[(2-propi I-1 H-imidazol-1 -i I )meti I]pi rrol id i n-2-ona; (+)-1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )-4-propi I pi rrol id i n-2-ona; (- )-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(3-clorofenil)-1 -(1H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1 -{[2-(metiltio)-1 H-imidazol-1- il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1 -{[2-(metilsulfinila)-1 H-imidazol-1 - i I] meti l}-4-propi I pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-terc-buti I-1 H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-propiIpirrolidin-2-ona; 1 -[1 -(1 H-imidazol-1 -iIJciclopropiI] pirrolidin-2-ona; 1-[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-{[2-(metilsulfonila)-l H-imidazol-1 -i I] meti l}-prop i I pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-oxo- 4-propi I pi rrol id i n-1 -il)metil]-1 H-imidazol-2-carboxamida, 4-(4-fluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil)pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol-1- ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 4-(3-fluorofenil)-1-(1 H- imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(3,5-difluorofenil)-1 -(1 H-imidazol- 1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(3,4-difluorofenil)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pi rrol id i n-2- ona; 1-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-4-(2,3,4-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1- (1 H-imidazol-1 -il meti I )-4-(2,3,5-trif I uorofen i I) pirrolidin-2-ona; 1 -(1H- imidazol-1 -i I meti I )-4-(2,4,5-trifl uorofen i I) pirrolidin-2-ona; 1 -{[2-(hidroximetil)-l H-imidazol-1 -i I] meti l}-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-oxo- 4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1H-imidazol-2-carboxilato de metila; 1-[(2- nitro-1 H-imidazol-1 -il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1-{[2- oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)] pirrol id in-1 -il]metil}-1 H-imidazol-2-carbonitrila; 1-[(2-amino-1H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;1 -[(2,4-dicloro-1 H-imidazol-1 -il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2- ona; 1-[(5-cloro-1 H-imidazol-1 -il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin- 2-ona; 1 -{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1 -il] metil}-1 H-imidazol- 4-carbonitrila; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-1-il] metil}-1H- imidazol-5-carbonitrila; (+)-1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )-4-fen i I pi rrol id i n-2- ona; (-)-1 -(1 H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1 -{[2-oxo-4- (2,3,5-trifluorofenil) pirrolidin-1 -il]metil}-1 H-imidazol-5-carbonitrila; (-)-1- {[2-OXO-4- (2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-imidazol-5- carbonitrila; (+)-1-{[2-oxo-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H- imidazol-5-carbonitrila; (-)-1 -{[2-oxo-4-(2,3,4-trifl uorofen i I )pi rrol id i n-1 - iI]metiI}-1 H-imidazol-4-carbonitrila; (+)-1 -{[2-oxo-4--(2,3,4-trifluorofenil)- 1-pirrolidinil]metil}-1 H-imidazol-4-carbonitrila; (-)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5- trifl uorofen i I )pi rrol id i n-1 -i I] meti I}-1 H-imidazol-4-carbonitrila; (+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-4-carbonitrila; (+)-1-{[2-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-imidazol-4- carbonitrila; (-)-1-{[2-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H- imidazol-4-carbonitrila; (-)-1 -{[2-oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1 - i I] meti I}-1 H-imidazol-4-carbonitrila; (-)-1 -{[2-oxo-4-(3,4,5-trifl uorofen i I )pi rrol id i n-1 -i I] meti I}-1 H-imidazol-5-carbonitrila; 1 -{[2-oxo-4- (2,3,5-trif I uorofen il )pi rrol id i n-1 -i I] meti I}-1 H-imidazol-5-carbonitrila; 1 -{[2- oxo-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-1-il]metil}-1H-imidazol-5-carbonitrila;1 -[(5-meti l-2-fen i I-1 H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-propi I pi rrol id i n-2-on a; 1 -[(5- metil-1 H-imidazol-1 -iI)metil]-4-propiI pirrol id in-2-ona; 1 -[(5-fen iI-1H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-propil pi rrol id i n-2-on a; 1 -[(2-eti l-5-metil-1H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-propil pi rrol id i n-2-on a; 1 -[(2,5-d i meti I-1 H-imidazol- 1 -il )meti l]-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-cloro-1 H-imidazol-1 -il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1 -[2-azido-1 -(1 H-imidazol-1 -il)etil]- 4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(4-cloro-1 H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5- trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[(2-bromo-4,5-dicloro-1 H-imidazol-1 - i I )meti l]-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-cloro-1 H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-propilpirrolidin-2-ona; (+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1- il]metil}-1 H-imidazol-5-carbonitrila; 1-{[5-(hidroximetil)-1 H-imidazol-1- i I] meti l}-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -{[4-(hidroximetil)-1 H-imidazol-1 -il]metil}-4-propil pirrolid in-2-ona; 1 -[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1 -il)metil]-1 H-imidazol-5-ilcarbamato de benzila; N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5- trifluorofenil)pirrolidin-1 -il]metil}-1 H-imidazol-5-il)metil] acetamida; N- [(1 -{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1 -il] meti I}-1 H-imidazol-5- il)metil]benzamida; N-[(1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1- i I] meti I}-1 H-imidazol-5-il)metil] propanamida; 1 -(1 H-benzimidazol-1 -il metil)-4-propil pirrolid i n-2-ona; 1 -[(2-metil-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-4-propi I pi rrol id i n-2-ona; 4-propi I-1 -[(2-propil-1 H-benzimidazol-1 -i I )metil] pirrolidin-2-ona; 1 -[(2-isopropil-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-4-propi I pi rrol id i n-2-ona; 4-propi I-1 -{[2-(trifl uorometi I)-1 H-benzimidazol-1 - il]metil} pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(metiltio)-1 H-benzimidazol-1 -il]metil}-4- propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-amino-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-4- propi I pi rrol id i n-2-ona; 1 -{[2-(clorometil)-1 H-benzimidazol-1 -i I] meti l}-4- propilpirrolidin-2-ona; {1-[(2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il)metil]-1 H- benzimidazol-2-il} acetonitrila; 1-[(5-metóxi-1 H-benzimidazol-1-il)metil]- 4-propilpirrolidin-2-ona-; 1 -[(5-meti I-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-4- propilpirrolidin-2-ona; 1 -[(5,6-d i meti I-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1 -{[2-isopropi l-5-(trifl uorometi I)-1 H-benzimidazol- 1 -il] meti l}-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(6-cloro-1 H-benzimidazol-1 -i I )meti l]-4-p ropil pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-oxo-4-propi I pi rrol id i n-1 -i I )meti l]-2- propil-1 H-benzimidazol-5-carbonitrila; 1 -{[2-eti l-5-(trifl uorometil)-1H-benzimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2-(1H- pi rrol-2-i I)-1 H-benzimidazol-1 -i I] meti I} pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(5-fluoro-2- propil-1 H-benzimidazol-1 -i I )meti l]-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -{[6-metil-2- (1 H-pi rrol-2-i I)-1 H-benzimidazol-1 -i I] meti l}-4-propi I pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(6-metóxi-2-propil-1H-benzimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;2-buti 1-1 -[(2-oxo-4-propil pirrol id i n-1 -il)metil]-1 H-benzimidazol-5- carbonitrila; 1 -{[2-[2-(meti ltio)etil]-5-(trifl uorometi I)-1 H-benzimidazol-1 -il]metil}-4-propil pirrolid in-2-ona; 1 -[(5-fl uoro-2-isobutil-1 H-benzimidazol- 1 -il )meti l]-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -{[5-fluoro-2-(2,4,4-trimetilpentil)1 H- benzimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 2-ciclopropil-1-[(2-oxo- 4-propi I pi rrol id i n-1 -i I )meti I]-1 H-benzimidazol-5-carbonitrila; 1 -[(2-oxo-4- propi I pi rrol id i n-1 -i I )meti l]-2-( 1 H-pi razol-3-i I)-1 H-benzimidazol-5- carbonitrila; 1 -[(2-ciclopropil-5-fluoro-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]-4- propilpirrolidin-2-ona; 1 -[(5-fluoro-2-isopropil-1 H-benzimidazol-1 - il)metil]-4-propil pirrolid in-2-ona; 1 -{[2-(3-furil)-6-metóxi-1 H-benzimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-ciclopropil-6- metóxi-1 H-benzimidazol-1 -i I )meti l]-4-prop i I pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-isopropil-6-metóxi-1H-benzimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;1 -[(2-oxo-4-propi I pi rrol id i n-1 -i I )meti l]-2-( 1,2,3-tiad iazol-4-il-)-1H- benzimidazol-5-carbonitrila; 1 -{[2-( 1 H-imidazol-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-1 -i I] metil}-4-propi I pi rrol id i n-2-ona; 1 -{[5-fluoro-2- (2,2,2-trifIuoroetil) 1 H-benzimidazol-1 -il] metil}-4-propiI pirrol id i n-2-ona; 1 - {[2-( 1 -etilpropil)-6-metóxi-1 H-benzimidazol-1 -i I] meti l}-4-propi I pi rrol id i n- 2-ona; 1-{[6-metóxi-2-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-1 H-benzimidazol-1 - i I] meti l}-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -{[2-(2-f u ri I )-5-(trifl uorometi I)-1H-benzimidazol-1-il]metil}-4-propil-pirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2-tien-2-il- 5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-1 -i I] meti l-}pi rrol id i n-2-ona; 1 -{[2-(3-furil)-5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]metil}-4-propil-pirrolidin-2- ona; 1-{[2-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol-1 -il]metil}-4- propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1 -{[2-( 1 H-pirrol-2-iI)-5-(trifluorometiI)-1H- benzimidazol-1-il]-metil}-pirrolidin-2-ona; 1-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1,3- di-hidro-2H-indol-2-ona; 5-bromo-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1,3-di-hidro- 2H-indol-2-ona; 5-cloro-1 -(1 H-imidazol-1 -iImetiI)-1,3-di-hidro-2H-indol- 2-ona; 4-fluoro-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 4- cloro-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 1 -(1H-imidazol-1 -i I meti I )-5-meti I-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 1 -[(2-oxo-2,3-di- hidro-1 H-indol-1-il)metil]-1 H-imidazol-5-carbonitrila; e 1-[(5-cloro-2-oxo- 2,3-di-hidro-1 H-indol-1-il)metil]-1 H-imidazol-5-carbonitrila.

[0280] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 1-(1 H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona, 1-(1H- imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-4- propilpirrolidin-2-ona; (-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1 -(1 H-imidazol-1 - ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1 H-imidazol- 1 -il meti I )pi rrol id i n-2-ona;propilpirrolidin-2-ona;propilpirrolidin-2-ona;propilpirrolidin-2-ona;pirrolidin-2-ona; (+)-1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )-4-propi I pi rrol id i n-2-ona; (- )-1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )-4-p ropi I pi rrol id i n-2-ona; 4-(2,2-difluorovinil)- 1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pi rrol id i n-2-ona; 4-(3-clorofenil)-1 -(1H- imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1 -{[2-(metiltio)-1 H-imidazol-1 -i I] meti l}-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-meti I-1 H-imidazol-1 -il )meti l]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 4-(4-fluorofenil)-1-(1 H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin- 2-ona; 1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetiI)-4-(3,4,5-trifluorofeniI) pirrolidin-2-ona; 4-(3-fluorofenil)-1-(1 H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(3,5- d ifl uorofen i I)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(3,4-d ifl uorofen i I)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(1 H-imidazol-1 -ilmetil)pirrolidin-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1- (1 H-imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-4- (2,3,4-trifIuorofenil) pirrolidin-2-ona; 1 -(11 H-imidazol-1 -iImetiI)-4-(2,3,5- trifl uorofen i I) pi rrol id i n-2-ona; 1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )-4-(2,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1-[(2-nitro-1 H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5- trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin- 1 -il] meti I}-1 H-imidazol-2-carbonitrila; 1 -[(2-amino-1 H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(5-cloro-1 H-imidazol-1 -i I )meti l]-4-(3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1-{[2-oxo-4-(3,4,5- trifl uorofen i I )pi rrol id i n-1 -i I] meti I}-1 H-imidazol-4-carbonitrila; 1 -{[2-oxo-4- (3,4,5-trifIuorofenil)pirrolidin-1 -iI]metiI}-1 H-imidazol-5-carbonitrila; (+)-1 - (1 H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; (-)-1-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; (+); 1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifl uorofen i I )pi rrol id i n-1 -i I] meti I}-1 H-imidazol-4-carbonitrila; 1 -[(2-cloro- 1 H-imidazol-1 -il)metil]-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-[2-azido- 1 -(1 H-imidazol-1 -i I )eti l]-4-prop il pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-cloro-1 H-imidazol- 1 -il )meti l]-4-propil pi rrol id i n-2-ona; (+)-1 -{[2-oxo-4-(3,4,5-trifl uorofen i I )pi rrol id i n-1 -i I] meti I}-1 H-imidazol-5-carbonitrila; 1 -[(2-oxo-4- propi I pi rrol id i n-1 -i I )meti l]-2-propi I-1 H-benzimidazol-5-carbonitrila; 1 -{[2- etil-5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-1-il]metil}-4-propilpirrolidin-2-ona; 4-propil-1-{[2-(1H-pirrol-2-il)-1 H-benzimidazol-1-il]metil}pirrolidin-2-ona; 1-[(5-fluoro-2-propil-1 H-benzimidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona;2-buti 1-1 -[(2-oxo-4-propil pirrol id i n-1 -il)metil]-1 H-benzimidazol-5- carbon itri la; 1 -[(5-fluoro-2-isopropil-1 H-benzimidazol-1 -il)metil]- propilpirrolidin-2-ona; 1-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2- ona; 5-bromo-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 5- cloro-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 1 -(1H- imidazol-1 -i I meti I )-5-meti I-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 1 -[(5-cloro-2-oxo-2,3-d i-h id ro-1 H-indol-1 -il )meti I]-1 H-imidazol-5-carbonitrila.

[0281] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 1-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-(1H- imidazol-1-ilmetil)-4-propilpirrolidin-2-ona; (-)-4-(3-azido-2,4-difluorofeniI)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+)-4-(3-azido- 2,4-difluorofenil)-1-(1 H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(2,2- difluorovinil)-1-(1 H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(3-clorofenil)-1- (1 H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1-{[2-(metiltio)-1 H-imidazol-1- i I] meti l}-4-propil pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il )meti l]-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-(1 H-imidazol-1-ilmetil)-4-(3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 4-(3-fluorofenil)-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmetil) pirrolidin-2- ona; 4-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; 1- (1 H-imidazol-1 -il meti I )-4-(2,3,4-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1 -(1H-imidazol-1-ilmetil)-4-(2,3,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona; 1-(1H-imidazol- 1 -il meti I )-4-(2,4,5-trifl uorofen il )pi rrol id i n-2-ona; 1 -[(2-nitro-1 H-imidazol- 1 -il )meti l]-4-(3,4,5-trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1 -{[2-oxo-4-(3,4,5- trifl uorofen i I )pi rrol id i n-1 -i I] meti I}-1 H-imidazol-2-carbonitrila; 1 -[(2-amino- 1 H-imidazol-1-il)metil]-4-propilpirrolidin-2-ona; 1-[(5-cloro-1 H-imidazol- 1 -il )meti l]-4-(3,4,5-trifl uorofe n i I )pi rrol id i n-2-ona; (+)-1 -(1 H-imidazol-1 - i I meti l)-4-fen i I pi rrol id i n-2-ona; (-)-1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )-4-fenilpirrolidin-2-ona; 1-[(2-cloro-1 H-imidazol-1-il)metil]-4-(3,4,5- trifluorofenil) pirrolidin-2-ona; 1-[(2-cloro-1 H-imidazol-1 -il)metil]-4- propilpirrolidin-2-ona; (+)-1-{[2-oxo-4-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-1- i I] meti I}-1 H-imidazol-5-carbonitrila; 5-bromo-1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )- 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona; 5-cloro-1 -(1 H-imidazol-1 -ilmeti I)-1,3-di- hidro-2H-indol-2-ona; 1 -(1 H-imidazol-1 -i I meti I )-5-m eti I-1,3-di-hidro-2H- indol-2-ona; 1 -[(5-cloro-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -i I )meti I]-1H-imidazol-5-carbonitrila.

[0282] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: (-)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1-(1 H-imidazol-1-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (+)-4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1 -(1 H-imidazol-1 - ilmetil) pirrolidin-2-ona; 4-(3-azido-2,4-difluorofenil)-1 -(1 H-imidazol-1 - ilmetil) pirrolidin-2-ona.v) Pedido de Patente internacional WO 2007/065595:

[0283] Compostos tendo fórmula I, seus enantiômetros, diastereoisômeros e misturas dos mesmos (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,em queR1 é hidrogênio ou alquila Ci-e;R2 é hidrogênio ou alquila C1-4;R3 é um grupo de fórmula -CHR5R6 ou um grupo benzila;R4 é alquila C1-8 opcionalmente substituída por alcoxicarbonila, cicloalquila C3-6, arila ou heterociclo;R5 é alquila C2-4;R6 é alquila C2-4, amido ou -COOR7;R7 é alquila Cu;

[0284] Normalmente quando R3 é um grupo benzila, então R4 é alquila C1-8 opcionalmente substituída por alcoxicarbonila.

[0285] Normalmente quando R3 é um grupo de fórmula -CHR5R6 então R4 é alquila Ci-e opcionalmente substituída por cicloalquila C3-6, arila ou heterociclo.

[0286] O termo "alquila", como usado neste pedido, é um grupo que representa radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados, tendo porções lineares (não ramificadas) ou ramificadas, ou combinações das mesmas, e contêm 1 a 8 átomos de carbono, preferencial mente 1 a 6 átomos de carbono; mais preferencial mente grupos alquila têm 1 a 4 átomos de carbono. Porções alquila podem ser opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, alcóxi, ciano, etinila, alcoxicarbonila, acila, arila ou heterociclo. Porções alquila podem ser opcionalmente substituídas por cicloalquila como definido a seguir. Grupos alquila preferenciais são metila, cianometila, etila, 2-etóxi-2-oxoetila, 2-metoxietila, n-propila, 2- oxopropila, 3-hidroxipropila, 2-propinila, n-butila, i-butila, n-pentila, 3- pentila, n-hexila, ciclo-hexilmetila, benzila, 2-bromobenzila, 3- bromobenzila, 4-bromobenzila, 3-metoxibenzila, 3-nitrobenzila, 3- aminobenzila, 4-(aminossulfonil)benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, (3,5- dimetilisoxazol-4-il)metila ou (5-nitro-2-furil)metila. Grupos alquila mais preferenciais são metila, etila, cianometila, 2-metoxietila, n-propila, 3- hidroxipropila, 2-propinila, n-butila, 3-pentila, n-hexila, benzila, 3- bromobenzila, 3-metoxibenzila, 3-nitrobenzila, 3-aminobenzila, (3,5- dimetilisoxazol-4-il)metila ou (5-nitro-2-furil)metila. Grupos alquila mais preferenciais são metila, etila, 3-metoxibenzila, 3-nitrobenzila ou (5- nitro-2-furil)metila.

[0287] O termo "cicloalquila", como usado neste pedido, representa um grupo monovalente de 3 a 8, preferencial mente 3 a 6 átomos de carbono derivados de um hidrocarboneto cíclico saturado, que pode ser substituído por qualquer grupo adequado incluindo, mas não limitado a, uma ou mais porções selecionadas a partir de grupos como descrito acima para os grupos alquila. Grupo cicloalquila preferencial é ciclo-hexila.

[0288] O termo "arila" como usado neste pedido é definido como um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, amino, nitro, alcóxi ou aminossulfonila. Grupos arila preferenciais são fenila, 2- bromofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 3-metoxifenila, 3-nitrofenila, 3-aminofenila ou 4-(aminossulfonil)fenila.

[0289] O termo "fenila", como usado neste pedido, representa um grupo hidrocarboneto aromático de fórmula -CβHs.

[0290] O termo "grupo benzila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -Cl-k-arila. Grupos benzila preferenciais são benzila, 2-bromobenzila, 3-bromobenzila, 4- bromobenzila, 3-metoxibenzila, 3-nitrobenzila, 3-aminobenzila ou 4- (aminossulfonil)benzila. Grupos benzila mais preferenciais são benzila, 3-bromobenzila, 3-metoxibenzila, 3-nitrobenzila ou 3-aminobenzila. Grupos alquila mais preferenciais são 3-metoxibenzila ou 3- nitrobenzila.

[0291] O termo "halogênio", como usado neste pedido, representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Halogênio preferencial é bromo.

[0292] O termo "hidróxi", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -OH.

[0293] O termo "ciano", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -CN.

[0294] O termo "amino", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -NH2.

[0295] O termo "etinila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -C=CH.

[0296] O termo "alcoxi", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -ORa em que o Ra é um grupo alquila, como definido acima. Grupo alcoxi preferencial é metóxi.

[0297] O termo "nitro", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -NO2.

[0298] O termo "amido", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -C(=O)NH2.

[0299] O termo "acila", como usado neste pedido, representa um grupo de fórmula -C(=O)Rb, em que Rb é um grupo alquila como definido aqui acima. Grupo acila preferencial é acetila (-C(=O)Me).

[0300] O termo "alcoxicarbonila (ou éster)", como usado neste pedido, representa um grupo da fórmula -COORC, em que Rc é um grupo alquila; com a ressalva que Rc não represente uma alquila alfa- substituída por hidróxi. Grupo alcoxicarbonila preferencial é etoxicarbonila.

[0301] O termo "heterociclo", como usado neste pedido, representa um anel de 5 membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O ou N. O heterociclo pode ser substituído por uma ou duas alquila C1-4 ou nitro. Heterociclos preferenciais são (3, 5- dimetilisoxazol-4-ila) ou (5-itro-2-furila). Heterociclo mais preferencial é (5-nitro-2-furila).

[0302] Geralmente R1 é hidrogênio ou alquila C1-6. Normalmente R1 é hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituída por hidróxi, alcoxi, ciano, etinila, alcoxicarbonila ou acila. Preferencialmente R1 é hidrogênio, metila, cianometila, 2-etóxi-2-oxoetila, 2-metoxietila, n- propila, 2-oxopropila, 3-hidroxipropila, 2-propinila, n-pentila ou n-hexila. Mais preferencial mente R1 é hidrogênio, metila, cianometila, 2- metoxietila, n-propila, 3-hidroxipropil ou 2-propinila. Ainda mais preferencial mente R1 é hidrogênio.

[0303] Geralmente R2 é hidrogênio ou alquila CM. Normalmente R2 é hidrogênio ou alquila C1-4 não substituída. Preferencialmente R2 é hidrogênio, metila ou n-butila. Mais preferencialmente, R2 é metila.

[0304] Geralmente R3 é um grupo de fórmula -CHR5R6 ou um grupo benzila. Preferencialmente R3 é 3-pentila, 1- (aminocarbonil)propila, l-(etoxicarbonil) propila ou 3-bromobenzila. Ainda mais preferencialmente R3 é l-(etoxicarbonil) propila.

[0305] Geralmente R4 é alquila C1-8 opcionalmente substituída por alcoxicarbonila, cicloalquila C3-6, arila ou heterociclo. Normalmente R4 é alquila C1-8 opcionalmente substituída por ciclo-hexila, fenila, bromofenila, aminofenila, metoxifenila, nitrofenila, aminossulfonilfenila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 5-nitro-2-furila ou etoxicarbonila. Preferencial mente R4 é n-butila, i-butila, n-pentila, n-hexila, ciclo- hexilmetila, benzila, 2-bromobenzila, 3-bromobenzila, 4-bromobenzila, 3-metoxibenzila, 3-nitrobenzila, 3-aminobenzila, 4- (aminossulfonil)benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, (3,5-dimetilisoxazol-4- il)metila, (5-nitro-2-furil)metila ou l-(etoxicarbonil) propila. Mais preferencial mente R4 é n-butila, n-hexila, benzila, 3-bromobenzila, 3- metoxibenzila, 3-nitrobenzila, 3-aminobenzila, (3,5-dimetilisoxazol-4- il)metila, (5-nitro-2-furil)metila ou 1-(etoxicarbonil)propila. Ainda mais preferencial mente R4 é 3-metoxibenzila, 3-nitrobenzila ou (5-nitro-2- furil)metila.

[0306] Geralmente R5 é alquila C2-4. Normalmente R5 é alquila C2-4 não substituída. Preferencial mente R5 é etila.

[0307] Geralmente R6 é alquila 62^, amido ou -COOR7. Normalmente R6 é alquila C2-4 não substituída, amido ou -COOR7. Preferencial mente R6 é etila, amido ou etoxicarbonila. Ainda mais preferencial mente R6 é etoxicarbonila.

[0308] Geralmente R7 é alquila CM. Normalmente R7 é alquila CM não substituída. Preferencial mente, R7 é etila.

[0309] Em algumas modalidades, os compostos são aqueles tendo fórmula I, e seus enantiômetros, diastereoisômeros e misturas dos mesmos (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,em queR1 é hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente substituída por hidróxi, alcóxi, ciano, etinila, alcoxicarbonila ou acila;R2 é hidrogênio ou alquila CM não substituída;R3 é um grupo de fórmula -CHR5 R6 ou um grupo benzila;R4 é alquila C1-8 opcionalmente substituída por ciclo-hexila, fenila, bromofenila, aminofenila, metoxifenila, nitrofenila, aminossulfonilfenila, 3,5-dimetilisoxazol-4-ila, 5-nitro-2-furila ou etoxicarbonila;R5 é alquila C2-4 não substituída;R6 é alquila C2-4 não substituída, amido ou -COOR7;R7 é alquila C1-4 não substituída;com a ressalva que quando R1 é hidrogênio, R2 seja metila, R3 seja -CHR5 R6, R6 seja etoxicarbonila e R5 seja etila, então R4 é diferente de n-propila, i-propila, n-pentila, n-heptila, 3-bromobenzila, 4- clorobenzila, 4-metilbenzila ou 2-feniletila.

[0310] Na modalidade acima, preferencialmente, quando R3 é um grupo benzila, então R4 é alquila C1-8 opcionalmente substituída por alcoxicarbonila.

[0311] Na modalidade acima, preferencialmente, quando R3 é um grupo de fórmula -CHR5R6, então R4 é alquila C1-8 opcionalmente substituída por cicloalquila C3-6, arila ou heterociclo.

[0312] Em uma modalidade preferencial, R1 é hidrogênio, metila, cianometila, 2-etóxi-2-oxoetila, 2- metoxietila, n-propila, 2-oxopropila, 3-hidroxipropila, 2-propinila, n- pentila ou n-hexila;R2 é hidrogênio, metila ou n-butila;R3 é 3-pentila, l-(aminocarbonil) propila, l-(etoxicarbonil) propila ou 3-bromobenzila;R4 é n-butila, a i-butila, n-pentila, a n-hexila, ciclo- hexilmetila, benzila, 2-bromobenzila, 3-bromobenzila, 4-bromobenzila, 3-metoxibenzila, 3-nitrobenzila, 3-aminobenzila, 4- (aminossulfonila)benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, (3,5-dimetilisoxazol-4- il)metila, (5-nitro-2-furil)metila ou 1-(etoxicarbonil)propila;com a ressalva que quando R1 é hidrogênio, R2 seja metila e R3 seja 1-(etoxicarbonil)propila, então R4 é diferente de n-pentila, 3- bromobenzila ou 2-feniletila.

[0313] Na modalidade acima, preferencialmente, quando R3 é 3- bromobenzila, então R4 é alquila Ci-e opcionalmente substituída por alcoxicarbonila.

[0314] Na modalidade acima, preferencialmente, quando R3 é 3- pentila, 1-(aminocarbonil)propila ou 1-(etoxicarbonil)propila, então R4 é diferente de 1-(etoxicarbonil)propila.

[0315] Em uma modalidade mais preferencial,R1 é hidrogênio, metila, cianometila, 2-metoxietila, n-propila, 3-hidroxipropil ou 2-propinila;R2 é metila;R3 é 3-pentila, 1-(aminocarbonil)propila, 1- (etoxicarbonil)propila ou 3-bromobenzila;R4 é n-butila, n-hexila, a benzila, 3-bromobenzila, 3- metoxibenzila, 3-nitrobenzila, 3-aminobenzila, (3,5-dimetilisoxazol-4- il)metila, (5-nitro-2-furil)metila ou 1-(etoxicarbonil)propila;com a ressalva que quando R1 é hidrogênio, R2 seja metila e R3 seja 1-(etoxicarbonil)propila, então R4 é diferente de 3- bromobenzila.

[0316] Na modalidade acima, preferencialmente, quando R3 é 3- bromobenzila, então R4 é 1-(etoxicarbonil)propila;

[0317] Na modalidade acima, preferencialmente, quando R3 é 3- pentila, 1-(aminocarbonil)propila ou 1-(etoxicarbonil)propila, então R4 é diferente de 1-(etoxicarbonil)propila;

[0318] Na modalidade mais preferencial, R1 é hidrogênio; R2 é metila; R3 é 1-(etoxicarbonil)propila; e R4 é 3-metoxibenzila, 3- nitrobenzila ou (5-nitro-2-furil)metila.

[0319] Uma modalidade adicional consiste em compostos em que R2 é metila, R3 é um grupo de fórmula -CHR5 R6 com R5 sendo alquila C2-4, R6 sendo amido ou -COOR7 e R7 que é metila ou etila.

[0320] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 2-[(7-benzil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro- 1 H-purin-8-il) tio]butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-1-(2-etóxi-2- oxoetil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il]tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-1-(2-metoxietil)-3-metil-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3- bromobenzil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il]tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro- 1 H-purin-8-il] tiojbutanoato de etila; 2-{[7-(2-bromobenzil)-1,3-dimetil- 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7- (3-bromobenzil)-1-(cianometil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il]tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-3-metil-2,6- dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il]tio}butanoato de etila; 2- {[7-(3-bromobenzil)-3-metil-2,6-dioxo-1-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-(2- oxopropil) purin-8-il] tiojbutanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-1-(3- hidroxipropil)-3-metil-2,6 -dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7-3-(3-bromobenzil)metil-2,6-dioxo-1-(2- propinil)-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7- (3-metoxibenzil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il]tio} butanoato de etila; 2-{[3-metil-7-(3-nitrobenzil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra- hidro-1 H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3-aminobenzil)-3- metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-({7-[4-(aminossulfonil)benzil]-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H- purin-8-il} tio) butanoato de etila; 2-{[7-(4-bromobenzil)-1,3-dimetil-2,6- dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7- (ciclo-hexilmetil)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tiojbutanoato de etila; 2-{[1, 3-dimetil-2,6-dioxo-7-(1-feniletil)-2,3,6,7- tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[1,3-dimetil-2,6- dioxo-7-(2-feniletil)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-({7-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il} tio) butanoato de etila; 2-({3-metil-7-[(5-nitro- 2-furil)metil]-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il} tio) butanoato de etila; 2-[(7-butil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il) tio] butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra- hidro-1 H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-[(1,7-di-hexil-3-metil-2,6- dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il) tio] butanoato de etila; 2-[(7- hexil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il) tio] butanoato de etila; 2-[(3-metil-2,6-dioxo-1,7-dipentil-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin- 8-il) tio] butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-3-metil-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il] tio} butanamida; 2-[(7-butil-3-metil-2,6- dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il) tio]butanamida; 7-(3- bromobenzil)-8-[(1-etilpropil)tio]-3-metil-3,7-di-hidro-1 H-purina-2,6- diona; 2-{8-[(3-bromobenzil)tio]-1,3-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetra- hidro-7H-purin-7-il}butanoato de etila; e 2-[(7-isobutil-3-metil-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il) tio] butanoato de etila.

[0321] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 2-[(7-benzil-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro- 1 H-purin-8-il) tio] butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-1-(2- metoxietil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-1,3-dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7- tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)- 1 -(cianometil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il] tio}butanoato de etila; 2-{[7-(3-bromobenzil)-3-metil-2,6-dioxo-1-propil- 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3- bromobenzil)-1-(3-hidroxipropil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7--(3-bromobenzil)-3-metil-2,6- dioxo-1-(2-propinil)-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3-metoxibenzil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H- purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[3-metil-7-(3-nitrobenzil)-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-{[7-(3- aminobenzil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il] tio} butanoato de etila; 2-({7-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-3-metil-2,6- dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il} tio) butanoato de etila; 2-({3- metil-7-[(5-nitro-2-furil)metil]-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il} tio) butanoato de etila; 2-[(7-butil-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro- 1 H-purin-8-il) tio] butanoato de etila; 2-[(7-hexil-3-metil-2,6-dioxo- 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin-8-il) tio] butanoato de etila; 2-{[7-(3- bromobenzil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il] tio} butanamida; 7-(3-bromobenzil)-8-[(1-etilpropil)tio]-3-metil-3,7-di-hidro- 1 H-purina-2,6-diona; e 2-{8-[(3-bromobenzil)tio]-1,3-dimetil-2,6-dioxo- 1,2,3,6-tetra-hidro-7H-purin-7-il} butanoato de etila.

[0322] Em algumas modalidades, compostos úteis nos métodos e composições desta invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em: 2-{[7-(3-metoxibenzil)-3-metil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra- hidro-1 H-purin-8-il]tio} butanoato de etila; 2-{[3-metil-7-(3-nitrobenzil)- 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-purin-8-il] tio} butanoato; de etila e 2- ({3-metil-7-[(5-nitro-2-furil)metil]-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-purin- 8-il} tio) butanoato de etila.

[0323] Os compostos ou agentes ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos úteis para os métodos e composições desta invenção, também incluem aqueles referidos em: i) Pedido de Patente Americana 2008/0081832; ii) Pedido de Patente Internacional WO 2006/128692; iii) Pedido de Patente Internacional WO 2006/128693; iv) Patente Britânica N° 1.039.113; e v) Patente Britânica N° 1.309.692.

[0324] Em um aspecto da invenção, o inibidor de SV2A é levetiracetam. Levetiracetam refere-se ao nome do composto (2S)-2- (2-oxopirrolidin-1-il)butanamida) da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC). Levetiracetam é um fármaco antiepiléptico largamente usado. Levetiracetam liga-se a um sítio específico no SNC: a proteína de vesícula sináptica 2A (SV2A) (Vide, por exemplo, Noyer et al. 1995; Fuks et al. 2003; Lynch et al. 2004; Gillard et al. 2006) e foi ainda mostrado inibir diretamente atividade sináptica e neurotransmissão inibindo liberação de neurotransmissor pré-sináptico (Yang eta!., 2007).

[0325] O termo "profármaco" é reconhecido na técnica e édestinado a englobar compostos ou agentes que, sob condições fisiológicas, são convertidos em um inibidor de SV2A. Um método comum para produção de um profármaco deve selecionar porções que são hidrolisadas ou metabolizadas sob condições fisiológicas para fornecer o composto ou agente desejado. Em outras modalidades, o profármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro a um inibidor de SV2A.

[0326] "Análogo" é usado neste pedido para referir-se a um composto que funcionalmente se parece com outra entidade química, mas não compartilha estrutura química idêntica. Por exemplo, um análogo é suficientemente similar a um composto base ou de origem tal que possa substituir pelo composto base em aplicações terapêuticas, apesar de diferenças estruturais menores, isto é, ser um inibidor de SV2A.

[0327] "Derivado" é usado neste pedido para referir-se à modificação química de um composto. Modificações químicas de um composto podem incluir, por exemplo, substituição de hidrogênio por um grupo alquila, acila ou amino. Muitas outras modificações são também possíveis. Um derivado de um inibidor de SV2A como usado nos métodos e composições desta invenção liga-se a SV2A e reduz a função sináptica reduzindo liberação de vesícula pré-sináptica, isto é, ser um inibidor de SV2A.

[0328] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" são usados neste pedido para referir-se a um agente ou um composto de acordo com a invenção que é uma forma de sal de base e ácido terapeuticamente ativa, não tóxica dos compostos. A forma de sal de adição ácida de um composto que ocorre em sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando a dita forma de base livre com um ácido apropriado, tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um hidrohálico tal como clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, lático, pirúvico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, cíclico, salicílico, p- aminossalicílico, pamoico e similares. Vide, por exemplo, WO 01/062726.

[0329] Compostos contendo prótons acídicos podem ser convertidos em sua forma de sal de adição básica terapeuticamente ativa, não tóxica, por exemplo, sais metálicos ou de amina, pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal básico apropriadas incluem, por exemplo, sais de amónio, sais metálicos alcalinos e alcalinoterrosos, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. De modo inverso, as ditas formas de sal podem ser convertidas em formas livres pelo tratamento com uma base ou ácido apropriados. Compostos e seus sais podem estar na forma de um solvato, que está incluído dentro do escopo da presente invenção. Tais solvatos incluem, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares. Vide, por exemplo, WO 01/062726.

[0330] Muitos dos compostos úteis nos métodos e composições desta invenção têm pelo menos um centro estereogênico em sua estrutura. Este centro estereogênico pode estar presente em uma configuração R ou uma S, a dita notação R e S é usada em correspondência com as regras descritas em Pure Appl. Chem. (1976), 45,11-30. A invenção também relaciona-se a todas as formas estereoisoméricas tais como formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos ou misturas dos mesmos (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros). Vide, por exemplo, WO 01/062726.

[0331] Além disso, certos compostos contendo grupos alquenila podem existir como isômeros Z ("zusammen") ou E ("entgegen"). Em cada exemplo, a invenção inclui tanto mistura como isômeros individuais separados. Múltiplos substituintes no anel piperidinila ou azepanila também podem estar em relação cis ou em trans entre si com respeito ao plano do anel piperidinila ou azepanila. Alguns compostos também podem existir em formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima sejam destinadas a estarem incluídas dentro do escopo da presente invenção. Com respeito aos métodos e composições da presente invenção, referência a um composto ou compostos é destinada a englobar aquele composto em cada uma de suas formas isoméricas possíveis e misturas das mesmas a menos que a forma isomérica particular seja referida especificamente. Vide, por exemplo, WO 01/062726.

[0332] Esta invenção fornece métodos e composições para tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade ou o risco do mesmo usando um inibidor de SV2A e análogos, derivados, e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade em condições, tais como MCI, ARCD e AAMI ou para o risco das mesmas. A dose da composição e intervalo de dosagem do método são, como descrito neste pedido, aqueles que são seguros e eficazes naquelas aplicações.

[0333] Em certas modalidades da invenção, o inibidor da atividade de SV2A é levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma composição contendo tal levetiracetam, e a invenção relaciona-se a tal levetiracetam ou a composições contendo levetiracetam e um método de uso de tal levetiracetam ou aquela composição para melhorar a função cognitiva em pacientes que sofrem de prejuízo cognitivo relacionado à idade ou em risco do mesmo, o método compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de levetiracetam ou uma composição que o contém. Em outras modalidades, análogos ou derivados de levetiracetam e sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo são usados.

[0334] Em certas modalidades da invenção, o inibidor da atividade de SV2A é brivaracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo ou uma composição contendo tal brivaracetam, e a invenção relaciona-se a tal brivaracetam ou a composições contendo brivaracetam e um método de uso de tal brivaracetam ou aquela composição para melhorar a função cognitiva em pacientes que sofrem de prejuízo cognitivo relacionado à idade ou em risco do mesmo, o método compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de brivaracetam ou uma composição que o contém. Em outras modalidades, análogos ou derivados de brivaracetam e sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo são usados.

[0335] O indivíduo a ser tratado pelos métodos e composições desta invenção exibe prejuízo cognitivo relacionado à idade ou está em risco de tal prejuízo. Em algumas modalidades, o prejuízo cognitivo relacionado à idade inclui, sem limitação, MCI, ARCD e AAMI.

[0336] Será apreciado que os compostos e agentes usados nas composições e métodos da presente invenção preferencialmente devem penetrar rapidamente na barreira hematoencefálica quando perifericamente administrado. Compostos que não podem penetrar a barreira hematoencefálica, entretanto, ainda podem ser efetivamente administrados diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por uma via intraventricular.

[0337] Em algumas modalidades desta invenção, o inibidor de SV2A é formulado com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, nenhum veículo é usado. Por exemplo, o inibidor de SV2A pode ser administrado sozinho ou como um componente de uma formulação farmacêutica (composição terapêutica). O inibidor de SV2A pode ser formulado para administração de qualquer modo adequado para uso em medicina humana.

[0338] Em algumas modalidades, os métodos terapêuticos da invenção incluem administração da composição de um composto ou agente topicamente, sistemicamente ou localmente. Por exemplo, composições terapêuticas de compostos ou agentes da invenção podem ser formuladas para administração, por exemplo, por injeção (por exemplo, intravenosamente, subcutaneamente ou intramuscularmente), inalação ou insuflação (pela boca ou pelo nariz) ou administração oral, bucal, sublingual, transdérmica, nasal, ou parenteral. As composições de compostos ou agentes descritos neste pedido podem ser formuladas como parte de um implante ou dispositivo, ou formulado para liberação lenta ou extensa. Quando administrada, a composição terapêutica de compostos ou agentes para uso nesta invenção está em uma forma fisiologicamente aceitável livre de pirógeno. Técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co, Easton, PA.

[0339] Em certas modalidades, composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral podem compreender o inibidor de SV2A em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis somente antes do uso, que pode conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente desejado ou agentes de suspensão ou espessantes. Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário em caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

[0340] Uma composição compreendendo um inibidor de SV2A também pode conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. Prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser ocasionada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tal como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0341] Em certas modalidades da invenção, composições compreendendo um inibidor de SV2A podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de cápsulas, cachetes, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base de sabor, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e similares, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do inibidor de SV2A como um ingrediente ativo.

[0342] Em formas de dosagem sólida para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), uma ou mais composições compreendendo o inibidor de SV2A podem ser misturadas com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinante, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) solução de agentes retardantes, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amónio quaternário; (7) agentes umidificantes, tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e (10) agentes de coloração. Em caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina macia e dura enchidas usando tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.

[0343] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires. Além do inibidor de SV2A, formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, tais como álcool etílico (etanol), álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (especialmente, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umidificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes, de coloração, de perfume e conservantes.

[0344] Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, tais como alcoóis isostearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol, e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanta, e misturas dos mesmos.

[0345] Como descrito acima, os compostos, agentes, e composições dos mesmos podem ser administrados para liberação lenta, controlada ou estendida. O termo "liberação extensa" é largamente reconhecido na técnica de ciências farmacêuticas e é usado neste pedido para referir-se a uma liberação controlada de um composto ativo ou agente de uma forma de dosagem a um ambiente ao longo de (em todas as partes ou durante) um período de tempo extenso, por exemplo, maior ou igual a uma hora. Uma forma de dosagem de liberação extensa liberará o fármaco em taxa substancialmente constante ao longo de um período de tempo extenso ou uma quantidade substancialmente constante do fármaco será liberada com incremento ao longo de um período de tempo extenso. O termo "liberação extensa" usada neste pedido inclui os termos "liberação controlada", "liberação prolongada", "liberação sustentada", ou "liberação lenta", como estes termos são usados nas ciências farmacêuticas. Em algumas modalidades, a dosagem de liberação extensa é administrada na forma de um adesivo ou uma bomba.

[0346] Um versado ordinário na técnica, tal como um médico, é prontamente capaz de determinar a quantidade necessária do(s) inibidor(es) de SV2A para tratar o indivíduo usando as composições e métodos desta invenção. Entende-se que o regime de dosagem será determinado para um indivíduo levando em consideração, por exemplo, vários fatores que modificam a ação de inibidores de SV2A, a severidade ou estágio da doença, via de administração, e características únicas para o indivíduo, tais como idade, peso, tamanho, e extensão do prejuízo cognitivo.

[0347] Além disso, embora a invenção tenha sido exemplificada usando levetiracetam, os resultados e o método da invenção imediata são também aplicáveis a outros inibidores de SV2A. Por isso, a presente invenção também fornece composições e métodos para uso de outros tais inibidores de SV2A para melhorar a função cognitiva em pacientes que sofrem de prejuízo cognitivo relacionado à idade ou em risco do mesmo.

[0348] É bem conhecido na técnica que a normalização para a área de superfície corporal é um método apropriado para extrapolar doses entre espécies. Para calcular a dose equivalente humana (HED) de uma dosagem usada no tratamento de prejuízo cognitivo dependente de idade em ratos, a fórmula de HED (mg/kg) = dose de rato (mg/kg) x 0,16 pode ser empregada (vide, Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, December 2002, Center for Biologies Evaluation and Research). Por exemplo, usando aquela fórmula, uma dosagem de 10 mg/kg em ratos é equivalente a 1,6 mg/kg em seres humanos. Esta conversão é baseada em uma fórmula HED mais geral = dose animal em mg/kg x (peso dos animais em kg / peso humano em kg)0 33.

[0349] Em certas modalidades da invenção, a dose do inibidor de SV2A é 0,1 a 5 mg/kg/dia (que, considerando um indivíduo humano típico de 70 kg, é 7 a 350 mg/dia). Doses que podem ser usadas incluem, mas não são limitadas a 0,1, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5 mg/kg/dia. Em uma modalidade, a dose é 1 a 2 mg/kg/dia (que, considerando um indivíduo humano típico de 70 kg, é 70 a 140 mg/dia). Em outras modalidades da invenção, a dose do inibidor de SV2A é 0,1 a 0,2 mg/kg/dia. Outras doses mais altas, intermediárias, ou menos do que estas doses também podem ser usadas e podem ser determinadas por um versado na técnica após os métodos desta invenção.

[0350] Em certas modalidades da invenção, a dose do inibidor de SV2A é 0,01 a 2,5 mg/kg/dia (que, considerando um indivíduo humano típico de 70 kg, é aproximadamente 0,7 a 180 mg/dia). Doses que podem ser usadas incluem, mas não são limitadas a 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,06, 0,08, 0,12, 0,14, 0,16, 0,18, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,5 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, a dose é 0,1 a 2,5 mg/kg/dia (que, considerando um indivíduo humano típico de 70 kg, é aproximadamente 7 a 180 mg/dia). Em algumas modalidades, a dose é 0,4 a 2,5 mg/kg/dia (que, considerando um indivíduo humano típico de 70 kg, é aproximadamente 25 a 180 mg/dia). Em algumas modalidades da invenção, a dose do inibidor de SV2A é 0,6 a 1,8 mg/kg/dia. Em algumas modalidades da invenção, a dose do inibidor de SV2A é 0,04 a 2,5 mg/kg/dia. Em algumas modalidades da invenção, a dose do inibidor de SV2A é 0,06 a 1,8 mg/kg/dia. Outras doses mais altas, intermediárias, ou menos do que estas doses também podem ser usadas e podem ser determinadas por um versado na técnica após métodos desta invenção.

[0351] Em certas modalidades da invenção, o intervalo da administração é 12 ou 24 horas. Administração em intervalos menos frequentes, tal como uma vez a cada 6 horas, também pode ser usada. Em algumas modalidades, o inibidor de SV2A é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária total de 0,1 a 5 mg/kg (por exemplo, em caso da administração a cada 12 horas de uma dose diária de 2 mg/kg, cada administração é 1 mg/kg). Em algumas modalidades, o inibidor de SV2A é administrado a cada 24 horas em uma dose diária de 1 a 2 mg/kg. Em outra modalidade, o inibidor seletivo de SV2A é administrado a cada 24 horas em uma dose diária de 0,1 a 0,2 mg/kg. Em algumas modalidades, o inibidor de SV2A é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de 0,01 a 2,5 mg/kg (por exemplo, em caso de administração a cada 12 horas de uma dose diária de 0,8 mg/kg, cada administração é 0,4 mg/kg). Em algumas modalidades, o inibidor de SV2A é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de 0,1 a 2,5 mg/kg. Em algumas modalidades, o inibidor de SV2A é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de 0,4 a 2,5 mg/kg. Em algumas modalidades, o inibidor de SV2A é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de 0,6 a 1,8 mg/kg. Em algumas modalidades, o inibidor seletivo de SV2A é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de 0,04 a 2,5 mg/kg. Em algumas modalidades, o inibidor seletivo de SV2A é administrado a cada 12 ou 24 horas em uma dose diária de 0,06 a 1,8 mg/kg.

[0352] Se administrado por um implante, um dispositivo ou uma formulação de liberação lenta ou extensa, o inibidor de SV2A pode ser administrado uma vez, ou uma ou mais vezes periodicamente ao longo da vida do paciente de acordo com a necessidade. Outros intervalos de administração intermedeiam ou mais curtos do que estes intervalos de dosagem de aplicações clínicas também podem ser usados e podem ser determinados por um versado na técnica após métodos desta invenção.

[0353] Tempo desejado de administração pode ser determinado pela experimentação de rotina por um versado na técnica. Por exemplo, o inibidor de SV2A pode ser administrado por um período de 1 a 4 semanas, 1 a 3 meses, 3 a 6 meses, 6 a 12 meses, 1 a 2 anos, ou mais, até toda a vida do paciente.

[0354] Além de inibidores de SV2A, as composições e métodos desta invenção também podem incluir outros agentes terapeuticamente úteis. Estes outros agentes terapeuticamente úteis podem ser administrados em uma formulação única, simultaneamente ou sequencialmente com os inibidores de SV2A de acordo com os métodos da invenção.

[0355] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos e composições de tratamento do prejuízo cognitivo relacionado à idade, método o qual compreende administração a um indivíduo em necessidade ou em risco do mesmo de um inibidor de SV2A, como descrito acima, em combinação com ácido valproico (ou sais, ou solvatos, ou análogos ou derivados do mesmo).

[0356] Análogos e derivados de ácido valproico (VPA) úteis para os métodos e composições desta invenção incluem compostos da fórmula:em que, independentemente para cada ocorrência:X é -OH, alcoxi Ci-io, -O-metal alcalino, -N(R1)2, -SH, ou alquil-S-Ci-io;R é uma cadeia alquila C1-30 linear ou ramificada; eR1 é H, alquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, arila, ou aralquila;contanto que R possa ser não substituído ou substituído por um ou mais -OH, alcoxi C1-10, -N (R1)2, -SH, -S-alquila C1-10, ou arila. Métodos para produção dos compostos da fórmula podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes Americanas Nos: 4.558.070; 4.595.695; 4.654.370; 4.895.873; 4.913.906; 5.017.613; 5.019.398; 5.049.586; 5.162.573; 5.440.023; 5.856.569; 6.131.106 e 6.610.326.

[0357] VPA refere-se a 2-propilpentanoato, um fármaco anticonvulsionante que é relatado modificar funções excitativas e inibitórias aumentando reabsorção de glutamato e concentrações de ácido Y-anriinobutírico (GABA) (Hassel et al., 2001; Loscher, 1999; Owens e Nemeroff, 2003). Outros nomes e descrições de VPA também são idealizados neste pedido, tais como Depakote, Valrelease, valproato e valproato de sódio. Além de epilepsia, VPA foi prescrito para o tratamento de distúrbio bipolar, enxaqueca, e distúrbio de estresse pós-traumático.

[0358] Além das indicações acima, relata-se que valproato seja eficaz no trato de prejuízo cognitivo relacionado à idade (Koh et al., 36th annual meeting of the Society of Neuroscience, October 15, 2006, N° 273.14, D.3). Administração subcutânea crônica a ratos idosos prejudicados na memória com 100 mg/kg/dia de valproato de sódio tratou seu prejuízo cognitivo relacionado à idade e seu desempenho em um teste de memória foi significativamente melhorado. Esta dosagem resulta em um nível de valproato total no sangue de 10 μg/ml de plasma (10 μg de VPA total/ml). Tratamento com administração subcutânea crônica de VPA de 50 mg/kg/dia, entretanto, não foi eficaz.

[0359] Em certas modalidades, em que um inibidor de SV2A é administrado em combinação com VPA ou análogos ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvato dos mesmos, a dosagem tanto de VPA ou análogos ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvato dos mesmos como do inibidor de SV2A é, cada uma, subterapêutica com respeito ao tratamento de prejuízo cognitivo relacionado à idade quando administrado sozinho. Em certas modalidades, a dose diária do inibidor de SV2A, quando administrado em combinação com VPA ou análogos ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvato dos mesmos, é 0,01 a 1 mg/kg. Em certas modalidades, a dose diária do inibidor de SV2A, quando administrado em combinação com VPA ou análogos ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvato dos mesmos, é 0,001 a 1,0 mg/kg. Em certas modalidades, a dose do valproato quando administrado em combinação com um inibidor de SV2A é 0,5 a 5 μg de VPA total/ml. Doses úteis para análogos ou derivados de VPA, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvato dos mesmos são prontamente determinados pelos versados na técnica, usando os métodos desta invenção.

[0360] Será entendido por um versado ordinário na técnica que as composições e métodos descritos neste pedido podem ser adaptados e modificados como é apropriado para a aplicação que é dirigida e que as composições e métodos descritos neste pedido podem ser empregados em outras aplicações adequadas, e que tais outras adições e modificações não se afastarão do escopo do mesmo.

[0361] Esta invenção será melhor entendida a partir dos Detalhes Experimentais que seguem. Entretanto, um versado na técnica apreciará prontamente que os métodos específicos e os resultados discutidos são simplesmente ilustrativos da invenção como descrito mais totalmente nas modalidades que seguem após isso.

Exemplos Introdução e Modelos de Prejuízo Cognitivo Relacionado à Idade

[0362] Acredita-se que uma variedade de condições caracterizadas pelo prejuízo cognitivo (por exemplo, Déficit de Memória Associado à Idade [AAMI], Comprometimento Cognitivo Leve [MCI] e Declínio Cognitivo Relacionado à Idade [ARCD]) está relacionada ao envelhecimento. Modelos animais servem como um recurso importante para desenvolver e avaliar tratamentos de tais prejuízos cognitivos relacionados à idade. Atributos que caracterizam o prejuízo cognitivo relacionado à idade em modelos animais tipicamente estendem-se ao prejuízo cognitivo relacionado à idade em humanos. A eficácia em tais modelos animais é, dessa forma, preditiva da eficácia em seres humanos.

[0363] Dos modelos disponíveis, um modelo de rato Long-Evans de prejuízo cognitivo é particularmente bem ajustado para distinguir a diferença entre o prejuízo cognitivo relacionado à doença e aquele relacionado ao envelhecimento. De fato, caracterização comportamental extensa identificou uma forma que ocorre naturalmente de prejuízo cognitivo em uma linhagem não consaguínea de ratos idosos Long-Evans (Charles River Laboratories; Gallagher et al., Behav. Neurosci. 107:618-626, (1993)). Em uma avaliação comportamental com o Labirinto de Morris Water (MWM), os ratos aprendem e lembram-se da posição de uma plataforma de fuga guiada por uma configuração de sugestões espaciais que circundam o labirinto. A base cognitiva do desempenho é testada em testes de sondagem usando as medidas do viés espacial do animal na procura da posição da plataforma de fuga. Ratos idosos na população de estudo não têm nenhuma dificuldade de nadar a uma plataforma visível, mas um prejuízo dependente da idade é detectado quando a plataforma é camuflada, requerendo o uso de informação espacial. O desempenho de ratos idosos individuais na linhagem não consaguínea Long-Evans varia muito. Por exemplo, uma proporção daqueles ratos executa em um par com adultos jovens. Entretanto, aproximadamente 40 a 50% caem fora da faixa do desempenho jovem. Esta variabilidade entre ratos idosos reflete diferenças individuais confiáveis. Dessa forma, dentro da população idosa alguns animais são cognitivamente prejudicados e designados prejudicados por idade (Al) e outros animais não são prejudicados e são designados não prejudicados por idade (AU). Vide, por exemplo, Colombo et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 94: 14195-14199, (1997); Gallagher and Burwell, Neurobiol. Aging 10: 691-708, (1989); Rapp and Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926- 9930, (1996); Nicolle et al., Neuroscience 74: 741-756, (1996); e Nicolle et al., J. Neurosci. 19: 9604-9610, (1999).

[0364] Usa-se este modelo de rato para identificar genes envolvidos em modificações relacionadas à idade na função cognitiva.

Exemplo 1: Expressão Gênica Aumentada de SV2A em Ratos Prejudicados por Idade Caracterização Comportamental de Ratos Jovens, Prejudicados por Idade e não Prejudicados por Idade no Labirinto de Morris Water (MWM)

[0365] Testes comportamentais foram realizados em ratos Long- Evans machos jovens (4 meses) e idosos sem patógeno (24 meses).

[0366] O aparelho de MWM consiste em uma piscina grande, circular (diâmetro 1,83 m; altura, 0,58 m) enchida de água (27 0 C) que é tornada opaca pela adição do pigmento não tóxico ou alguma outra substância. Na versão "plataforma escondida" típica do teste, os ratos são treinados para encontrar uma plataforma de fuga branca camuflada (altura, 34,5 cm) que é posicionada no centro de um quadrante do labirinto aproximadamente 1,0 cm abaixo da superfície d’água. Esta plataforma pode ser retraída ao fundo do tanque ou levantada à sua posição normal do exterior do labirinto durante o teste comportamental. A posição da plataforma permanece constante de teste a teste. Como não há sugestão local que marca a posição da plataforma, a capacidade do rato de localizá-la eficientemente de qualquer posição inicial no perímetro da piscina depende da utilização de informação que circunda o labirinto. O labirinto é circundado de cortinas pretas às quais modelos brancos são afixados para fornecer uma configuração de sugestões espaciais. Uma segunda plataforma (altura 37,5 cm), com sua superfície pintada preta é elevada 2 cm acima da superfície de água durante o treinamento de sugestão para controlar para fatores não relacionados com cognição. O comportamento de um rato na piscina é registrado por uma câmera que é suspensa 2,5 m acima do centro da piscina. A câmera é conectada a um sistema de rastreamento de vídeo (HVS Image Advanced Tracker VP200) e um computador PC rodando programa HVS desenvolvido por Richard Baker de HVS Image, Hampton, UK.

[0367] O protocolo de MWM é otimizado para a sensibilidade aos efeitos do envelhecimento na cognição e para medidas de diferenças individuais confiáveis dentro da população idosa de ratos Long-Evans não consaguíneos (Gallagher et al. Behav. Neurosci. 107:618-626, (1993)). Ratos recebem três testes por dia durante 8 dias consecutivos, usando um intervalo interteste de 60 segundos. Em cada teste de treino, o rato é posto em liberdade no labirinto de uma de quatro posições iniciais igualmente espaçadas em volta do perímetro da piscina. A posição inicial varia de teste a teste, dessa forma prevenindo o uso de uma estratégia de resposta (por exemplo, sempre virando à esquerda da posição de partida para localizar a plataforma de fuga). Se um rato não localizar a plataforma de fuga dentro de 90 segundos em algum teste, o experimentador guia o rato à plataforma, onde permanece por 30 segundos. Cada sexto teste consiste em um teste de sondagem para avaliar o desenvolvimento do viés espacial no labirinto. Durante estes testes, o rato nada com a plataforma retraída ao fundo da piscina por 30 segundos, tempo o qual a plataforma é levantada à sua posição normal para realização do teste de fuga. Na realização do protocolo usando a plataforma escondida, os ratos são avaliados para a aprendizagem de sugestão usando a plataforma visível. A posição desta plataforma varia de teste a teste em uma sessão única de 6 testes de treino.

[0368] A proximidade da posição do animal com respeito à meta é usada para analisar o desempenho de teste de sondagem e teste de treino. A medida de proximidade é obtida experimentando a posição do animal no labirinto (10 vezes/s) para fornecer um registro da distância da plataforma de fuga em médias de 1 segundo. Tanto para testes de sondagem como para testes de treino, um procedimento de correção é implementado de forma que o desempenho de teste seja relativamente imparcial por diferenças na distância à meta de várias posições de partida no perímetro da piscina. Na criação desta correção, a velocidade de nado média é calculada para cada teste (comprimento/latência de caminho). Então, o período de tempo necessário para nadar à meta com aquela velocidade da posição de partida usada para o teste é removido do registro antes do desempenho de teste computacional, isto é, distância cumulativa em testes de treino e distância média da meta em testes de sondagem. Dessa forma, as marcações obtidas de grande número de medidas de proximidade são projetadas para refletir o erro de busca, representando desvios de uma busca ótima, isto é caminho direto para a meta e busca na vizinhança imediata daquela posição durante os testes de sondagem.

[0369] Os registros de computador do rastreamento de vídeo são compilados para fornecer dados sobre o desempenho de cada rato no labirinto. Medidas em testes de treino e testes de sondagem são analisadas por Análise de Variância (ANOVA).

[0370] Em um conjunto de testes, o desempenho durante o treinamento com a plataforma escondida, camuflada diferencia-se entre os grupos de ratos jovens e idosos [F (1, 23) =12,69, p <0,002]. Neste conjunto de testes, nenhuma diferença entre os grupos é observada para os testes de treinamento de sugestão com uma plataforma visível. Neste conjunto de testes, latências para escapar durante o treinamento de sugestão calcularam a média de 9,36 segundos para ratos jovens e 10,60 segundos para idosos.

[0371] Uma medida de proximidade média em testes de sondagem interpolados é usada para calcular um índice de aprendizagem espacial de cada indivíduo individual como descrito detalhadamente em Gallagher et al., Behav. Neurosci. 107:618-26, (1993). Quando um rato rapidamente aprende a procurar a plataforma perto de sua posição, seu índice de aprendizagem espacial é baixo. Além de tudo, em um conjunto de testes ratos idosos diferenciaram-se de ratos jovens [F (1, 23) =15,18, p <0,001]. Ratos idosos são classificados como não prejudicados ou prejudicados quanto ao perfil de índice de aprendizagem da população de estudo jovem. Ratos idosos que estão incluídos na faixa normativa de ratos jovens (grande número de índice < 241) são designados não prejudicados por idade (AU). Os indivíduos idosos remanescentes que têm o grande número de índice fora da faixa do desempenho jovem são designados prejudicados por idade (Al).

Preparação de RNA a partir de Ratos Comportamentalmente Caracterizados

[0372] Vinte e quatro ratos Long-Evans não consaguíneos, comportamentalmente caracterizados como são descritos acima, são mortos por decapitação para obter tecido cerebral fresco. O cérebro é removido, e a região hipocampal da circunvolução dentada é microdissecada em seções de 500 microns tomadas através do eixo transversal da formação hippocampal completa (ambos os hipocampos esquerdo e direito) de 24 ratos caracterizados. Há 8 animais em cada grupo (Al, AU, e Y).

[0373] RNA total é isolado usando reagente Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA) de acordo com o protocolo-padrão (homogenização no reagente Trizol seguido por extração de clorofórmio e precipitação de isopropanol). RNA total é ainda purificado usando o minikit RNeasy (Qiagen, Valencia, CA). Sondas de cRNA então são geradas das amostras de RNA em Johns Hopkins Microarray Core Facility, geralmente de acordo com as especificações Affymetrix.

[0374] Resumidamente, 5 μg de RNA total são usados para sintetizar a primeira fita de cDNA usando sondas oligonucleotídicas com 24 oligo-dT mais o promotor T7 como iniciador (Proligo LLC, Boulder, CA), e SuperScript Choice System (Invitrogen). Após síntese de cDNA de fita dupla, o produto é purificado pela extração de fenol- clorofórmio, e o cRNA antissenso biotinilado é gerado pela transcrição in vitro usando conjunto BioArray RNA High Yield Transcript Labeling (ENZO Life Sciences Inc, Farmingdale, NY). 15 μg de cRNA biotinilado são fragmentados em 94°C por 35 min (Trix-acetato a 100 mM, pH 8,2, KOAC 5a 00 mM, MgOAC a 150 mM). 10 μg de cRNA fragmentado total são hibridizados ao arranjo RAT genome 230-2 Affymetrix GeneChip por 16 horas a 45°C com rotação constante (60 rpm).

[0375] Affymetrix Fluidics Station 450 então é usado para lavar e marcar os chips, removendo o alvo não hibridizado e incubando com um conjugado estreptavidina-ficoeritrina para marcar o cRNA biotinilado. A marcação então é amplificada usando imunoglobulina-G de cabra (IgG) como reagente de bloqueio e anticorpo antiestreptavidina biotinilado (cabra), seguida por uma segunda etapa de marcação com um conjugado estreptavidina-ficoeritrina.

[0376] Para controle de qualidade de RNA total das amostras, Agilent Bioanalyzer, tecnologia Lab on a Chip, é usado para confirmar que todas as amostras tinham proporções ótimas de rRNA (1:2, para 18S e 28S, respectivamente) e modelos de corrida limpos.

[0377] Para controle de qualidade da hibridização, imagem de chip, e comparação entre chips, os seguintes parâmetros são considerados: fator de escala: relacionado à intensidade total do chip, para confirmar a intensidade de sinal similar e marcando em todas as amostras; contexto: estimativa da hibridização não específica ou cruzada; porcentagem de chamadas presentes: porcentagem de transcritos que são considerados significativamente hibridizados ao chip (presentes) pelo algoritmo; Gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (GAPDH) (375’): representação da integridade de RNA medindo a proporção de regiões 3’ a 5’ do gene acessório GAPDH, sua presença no chip e uma proporção perto de 1 advoga uma boa integridade do alvo (amostra); Spikes (BioB/BioC) para confirmar o nível de detecção e sensibilidade após hibridização.

Análise de Dados de Microarranjo

[0378] Fluorescência é detectada usando o Affymetrix G3000 GeneArray Scanner e análise de imagem de cada GeneChip é feita através do programa GeneChip Operating System 1.1.1 (GCOS) de Affymetrix, usando as configurações pré-configuradas padrão. Todas os arranjos de GeneChip usam oligonucleotídeos curtos para genes em uma amostra de RNA.

[0379] Para comparação entre chips diferentes, escala global é usada, escalando todos os conjuntos de sonda para visar a intensidade (TGT) de 150. O número total de chamadas presentes e fatores de escala é similar através de todos os chips. Análise adicional de presença/ausência e diferença estatística é realizada em uma base região por região da seguinte maneira. Determina-se que conjuntos de sonda estejam presentes em uma região se tinha uma chamada presente em quatro de oito animais em um grupo único.

[0380] Conjuntos de sonda são anotados usando anotação Affymetrix do dia 20 de junho de 2005, e todos os conjuntos de sonda representando um gene específico são identificados.

[0381] Um ANOVA é conduzido nos valores de sinal de conjunto de sonda de todos os conjuntos de sonda presentes combinando dois grupos de animais e comparando-os ao terceiro grupo. Um "ANOVA Al" é realizado, onde o grupo AU é combinado com grupo Jovem e comparado ao grupo Al.

[0382] Correlações de Pearson comparando valores de sinal de conjunto de sonda com a aprendizagem de índices foram calculadas para animais idosos (excluindo jovem) através de todos os conjuntos de sonda presentes. Como mostrado na figura 1, a expressão de genes que codificam SV2A foi significativamente aumentada em indivíduos prejudicados por idade (Al) em relação a indivíduos jovens (Y) e indivíduos não prejudicados por idade (AU) no grupo de experimentos realizados como acima. Estes resultados mostram que a expressão de SV2A aumentada foi correlacionada ao desenvolvimento do prejuízo cognitivo relacionado à idade.

Exemplo 2: Efeito de Levetiracetam em Ratos Prejudicados por Idade Resultados do Labirinto de Morris Water

[0383] Seis ratos Long-Evans prejudicados por Idade (Al) (como caracterizado acima) foram testados para sua memória de nova informação espacial no MWM, sob condições de tratamento de fármaco/controle diferentes (controle de veículo e dois níveis de dosagem diferentes de levetiracetam). O protocolo de MWM foi substancialmente o mesmo como aquele descrito no exemplo 1. Especificamente para este estudo, um teste de retenção foi realizado após testes de treino, como descrito abaixo.

[0384] Foram dados aos ratos de Al seis testes de treino por dia de treino com um intervalo interteste de 60 segundos entre cada teste de treino durante dois dias consecutivos. Em cada teste de treino, o rato foi liberado no labirinto de uma das quatro posições iniciais igualmente espaçadas em volta do perímetro da piscina. Se o rato não localizou a plataforma de fuga dentro de 90 segundos em algum teste, o experimentador guiou o rato à plataforma, onde permaneceu por 30 segundos. 30 minutos a 1 hora antes de todos os testes de treino em cada dia de treino, os ratos de Al foram pré-tratados com uma das três condições de fármaco: 1) veículo de controle (solução salina a 0,9%); 2) levetiracetam (5mg/kg/dia); e 3) levetiracetam (10mg/kg/dia); por injeção intraperitonial (i.p.). Os mesmos seis ratos Al foram usados para os testes completos para que cada condição de tratamento fosse testada nos seis ratos. Por isso, para contrabalançar qualquer viés potencial, tanto a posição da plataforma de fuga como as sugestões espaciais que circundam o labirinto de água foram diferentes nas três condições de tratamento. Por isso, usando um conjunto de posições e sugestões espaciais, dois ratos foram tratados com solução salina de controle, dois com levetiracetam (5mg/kg/dia) e dois com levetiracetam (10mg/kg/dia). Usando o segundo conjunto de posições e sugestões espaciais, os dois ratos tratados com solução salina controle no primeiro teste foram tratados com levetiracetam (5m/kg/dia) ou com levetiracetam (10mg/kg/dia), e os dois ratos anteriormente tratados com levetiracetam (5mg/kg/dia) foram tratados com solução salina controle ou com levetiracetam (10mg/kg/dia), e os dois ratos anteriormente tratados com levetiracetam (10mg/kg/dia) foram tratados com solução salina controle ou com levetiracetam (5mg/kg/dia). Usando o conjunto último de posições e sugestões espaciais, os agrupamentos de ratos foram novamente trocados para que cada grupo fosse tratado com uma condição diferente do que tinham sido tratados anteriormente.

[0385] Após o segundo dia de treino e a realização de doze testes de treino (durante os dois dias), o rato foi devolvido à sua gaiola e colocado na sala de alojamento dos animais. Após um retardo de 24 horas do último teste de treino, forneceram ao rato um ensaio de teste ("teste de retenção"), que foi a mesma tarefa de MWM que os testes de treino, mas com a plataforma de fuga removida.

[0386] Para o teste de retenção, a piscina circular de MWM foi dividida em 4 quadrantes. O quadrante particular onde a plataforma de fuga foi colocada nos testes de treino é referida como "quadrante- alvo". A região particular onde a plataforma foi localizada nos testes de treino é referida como "anel-alvo". No teste de retenção, o tempo que os ratos Al passaram nadando no quadrante-alvo é medido e ainda traçado como uma porcentagem do tempo de nado total. A figura 2 exibe os resultados de um tal conjunto de testes de retenção. O tempo que os ratos Al passam no anel-alvo também é medido. A figura 2 exibe os resultados de um tal conjunto de testes de retenção. Os dados de tempo são coletados para as três condições de tratamento de fármaco.

[0387] No teste de retenção, cujos resultados são representados na figura 2, o tempo que os ratos Al passam no quadrante-alvo foi aproximadamente 25%, que tem um desempenho equivalente a eles não tendo nenhuma memória da posição plataforma. Este desempenho não melhorou significativamente no grupo tratado com levetiractam em 5mg/kg/dia. Entretanto, o grupo tratado com levetiractam em 10 mg/kg/dia a memória demonstrou melhora significativa comparada aos controles tratados por veículo, como indicado por um aumento significante no tempo passado no quadrante- alvo a aproximadamente 35% do tempo de nado total (vide figura 2). Aquele nível de desempenho é equivalente a ratos jovens e não prejudicados por idade, indicando que o tratamento com 10 mg/kg/dia de levetiractam resultou em uma recuperação significante da capacidade dos ratos Al de navegar este MWM. A efetividade do tratamento de levetiracetam de 10 mg/kg/dia também foi visto no tempo passado no anel-alvo (vide figura 2).

Resultados de Labirinto de Braço Radiais

[0388] Os efeitos de levetiracetam na retenção de memória espacial de ratos prejudicados por idade (Al) foram avaliados em uma tarefa comportamental de Labirinto de Braço Radial (RAM) usando veículo controle e cinco níveis de dosagem diferentes de levetiracetam (1,25 mg/kg/dia, 2,5 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia). Tarefas comportamentais RAM foram pré-formadas em dez ratos Al. As seis condições de tratamento foram testadas nos dez ratos, como descrito acima para o teste de MWM.

[0389] O aparelho de RAM usado consistiu em oito braços equidistantemente espaçados. Um braço de labirinto elevado (largura de 7 cm x comprimento de 75 cm) projetado de cada faceta de uma plataforma de centro octogonal (diâmetro de 30 cm, altura de 51,5 cm). Paredes laterais claras nos braços têm 10 cm de altura e foram ajustadas em 65° para formar um cocho. Um poço de alimento (diâmetro de 4 cm, 2 cm de profundidade) foi localizado na extremidade distai de cada braço. Froot Loops® (Kellogg Company) foram usados como recompensas. Blocos construídos de Plexiglas® (altura de 30 cm x largura de 12 cm) podem ser posicionados para prevenir a entrada em qualquer braço. Numerosas sugestões extras de labirinto que circundam o aparelho também foram fornecidas.

[0390] Os ratos Al foram inicialmente submetidos a um teste pré- treino (Chappell etal. Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). O teste pré-treino consistiu em uma fase de adaptação (4 dias), uma fase de treino na tarefa de win-shift padrão (18 dias) e outra fase de treino (14 dias) no qual um breve retardo foi imposto entre a apresentação de um subconjunto de braços designados pelo experimentador (por exemplo, 5 braços disponíveis e 3 braços bloqueados) e realização da tarefa de win-shift de oito braços (isto é, dos oito braços disponíveis).

[0391] Na fase de adaptação, ratos foram familiarizados com o labirinto por uma sessão de 8 minutos em quatro dias consecutivos. Em cada uma destas sessões, recompensas de alimento foram espalhadas no RAM, inicialmente na plataforma de centro e braços e em seguida progressivamente confinadas aos braços. Após esta fase de adaptação, um protocolo de treino padrão foi usado, no qual um pélete de alimento foi localizado no fim de cada braço. Os ratos receberam um teste a cada dia por 18 dias. Cada teste diário terminou quando os oito precipitados de alimento tinham sido obtidos ou quando 16 escolhas foram feitas ou 15 minutos tinham passado. Após realização desta fase de treino, uma segunda fase de treino foi realizada na qual a exigência de memória foi aumentada impondo um breve retardo durante o teste. No início de cada teste, três braços do labirinto de oito braços foram bloqueados. Permitiu-se que ratos obtivessem o alimento nos cinco braços aos quais o acesso foi permitido durante esta ‘fase de informação inicial’ do teste. Os ratos então foram removidos do labirinto por 60 segundos, durante que tempo as barreiras no labirinto foram removidas, dessa forma permitindo acesso aos oito braços. Os ratos então foram colocados atrás para a plataforma de centro e permitidos obter as recompensas de alimento restantes durante esta ‘fase’ de teste de retenção do teste. A identidade e configuração dos braços bloqueados variaram através de testes.

[0392] O número de "erros" que os ratos Al fizeram durante a fase de teste de retenção foi rastreado. Um erro ocorreu no teste se os ratos introduziram um braço do qual o alimento já tinha sido recuperado no componente de pré-retardo do teste, ou se ele revisitou um braço na sessão de pós-retardo que já tinha sido visitada.

[0393] Após realização do teste pré-treino, os ratos foram submetidos a testes com intervalos de retardo mais extensos, isto é, um retardo de uma hora, entre a fase de informação (apresentação de alguns braços bloqueados) e o teste de retenção (apresentação de todos os braços). Durante o intervalo de retardo, os ratos permaneceram ao lado do labirinto na sala de teste, em carrinhos em suas gaiolas individuais. Os ratos Al foram pré-tratados 30 a 40 minutos antes de testes diários com uma injeção em uma etapa das seis seguintes condições: 1) veículo de controle (solução salina a 0,9%); 2) levetiracetam (1,25 mg/kg/dia); 3) levetiracetam (2,5 mg/kg/dia); 4) levetiracetam (5 mg/kg/dia); 5) levetiracetam (10 mg/kg/dia); 6) levetiracetam (20 mg/kg/dia); através de injeção intraperitonial (i.p.). Injeções foram dadas dia sim dia não com dia de repouso interveniente. Cada rato Al foi tratado com as seis condições dentro dos 23 dias do teste. Para contrabalançar qualquer viés potencial, o efeito de fármaco foi avaliado usando série de dose ascendente-descendente, isto é, série de dose foi dada primeiro em uma ordem ascendente e em seguida repetida em uma ordem descendente. Por isso, cada dose tinha duas determinações.

[0394] Estatística paramétrica (testes t pareados) foi usada para comparar o desempenho de teste de retenção dos ratos Al na versão de retardo de uma hora da tarefa de RAM no contexto de doses diferentes de levetiracetam e veículo de controle (vide figura 3). Os números médios de erros que ocorreram nos testes foram também significativamente menores com o tratamento de levetiracetam de 5 mg/kg/dia (n° de erros médio ± erro-padrão médio (SEM) = 0,75 ± 0,32) e 10 mg/kg/dia (n° de erros médio ± SEM = 0,80 ± 0,27) do que usando veículo de controle (n° de erros médio ± SEM = 2,00 ± 0,42). Quanto ao tratamento de veículo de controle, levetiracetam significativamente melhorou o desempenho de memória em 5 mg/kg/dia (t (9) = 2,18, p = 0,057) e 10 mg/kg/dia (t (9) = 2,37, p = 0,042).

[0395] Para calcular a dose equivalente humana (HED) paradosagem de levetiracetam para tratamento do prejuízo cognitivo dependente da idade em seres humanos, emprega-se a fórmula HED (mg/kg) = dose de rato (mg/kg) x 0,16 (vide Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, December 2002, Center for Biologies Evaluation and Research). Por isso, a dosagem de 5 mg/kg/dia em ratos é equivalente a 0,8 mg/kg/dia em seres humanos e a dosagem de 10 mg/kg/dia em ratos é equivalente a 1,6 mg/kg/dia em seres humanos.

Claims (3)

1. Uso de levetiracetam, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de comprometimento Cognitivo Leve, Déficit de Memória Associado à Idade ou Declínio Cognitivo Relacionado à Idade em um paciente com necessidade ou em risco do mesmo.

2. Uso de brivaracetam, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de comprometimento Cognitivo Leve, Déficit de Memória Associado à Idade ou Declínio Cognitivo Relacionado à Idade em um paciente com necessidade ou em risco do mesmo.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado para liberação estendida.