BRPI0920459A2 - atropoisomeros de derivados de (hidroxialquil) pirrol - Google Patents

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BRPI0920459A2
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methyl
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John Nuss
Matthew Williams
Raju Mohan
Richard Martin
Tie-Lin Wang
Kazumasa Aoki
Hiroyuki Tsuruoka
Noriyuki Hayashi
Tsuyoshi Homma
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Exelixis, Inc.
Daiichi Sankyo Company, Limited
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Abstract

ATROPOISÔMEROS DE DERIVADOS DE (HIDROXIALQUIL)PIRROL. A presente invenção refere-se a um composto para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. O composto é um atropoisômero de um composto representado pela seguinte fórmula geral (I): (I) em que R1 representa um grupo C1-C3 alquila; R2 representa um grupo 2-hidróxi-C4-C6 alquila; R3 representa um grupo halógeno, um grupo halógeno-C1-C3 alquila e similares; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno e similares; R5 representa um grupo C1-C3 alquila; e R6 representar um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno e similares, ou atropoisômeros dos mesmos.

Description

"" Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "ATROPOI- SÔMEROS DE DERIVADOS DE (HIDROX1ALQUIL)PIRROL". — ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Referência Cruzada a Pedidos Relacionados 5 Este pedido reivindica o benefício da data de depósito do Pedido de Patente Provisória US n° 61/103,715, depositado em 8 de outubro de 2008, que é neste incorporado em sua totalidade.
Campo da lnvenção A presente invenção refere-se a derivados de (hidroxialquil)pirrol, 10 atropoisômeros dos mesmos, e tais compostos como fármaco terapêuticas e preventivas e seus usos para a prevenção ou tratamento de hipertensão, " angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca con.gesti- va, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, e fibrose e sÍndrome de Conn incluindo tais compostos, que possuem antago- 15 nistas excepcionais de receptor de ação mineralocorticoideica.
Sumário da Técnica Relacionada Um receptor de mineralocorticoide (MR) (receptor de aldostero- na) é conhecido como tendo um papel importante no controle do equilíbrio de eletrólitos no corpo e na pressão sanguínea (for exemplo, Advances in 20 Physio/ogy Education, 26(1): 8-20 (2002)), e um antagonista de receptor de mineralocorticoide como espironolactona e eplerenona com estrutura de es- teroides é conhecido como útil no tratamento de hipertensão e falência car- díaca.
A hipertensão não é somente uma causa primária do desenvo1- 25 vimento de doenças cardiovasculares, cardíacas e renais, mas um fator de risco para a progressão dessas doenças iniciado por outros mecanismos como aterosclerose, doença cardiovascular, cardiopatia isquémica, diabetes, nefropatia diabética, glomerulonefrite crônica e doença do rim policístico (J.
Am.
Soc.
Nephrol., 14: 2395-2401 (2003)). 30 Na insuficiência renal, como no caso de falência cardíaca crôni- ca, uma série de testes clínicos estabeleceu que a interrupção de cascata de sistemas renina-angiotensina-aldosterona com lnibidores da enzima de con-
'" versão da angiotensina é beneficial na limitação da insuficiência renal (Am. j. Kid. Dis., 37, (4): 677-688 (2001). Estudos adicionais também estabelece- ram que os antagonistas de aldosterona podem atenuar os danos de protei- núria e renais tipicamente observados na insuficiência renal progressiva e 5 outros benefícios terapêuticos comparados somente com os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (Hipertension., » :451-458 (1998)). Neste, como um antagonista de receptor de mineralocorticoide contendo esqueleto não esteroide, derivados de pirrol descritos em panfletos de Publicação lnternacional WO n° 2006/012642 têm sido conhecidos; no 10 entanto, atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula ge- ral (I) da presente invenção não são conhecidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÂO Como resultado da condução de estudos exaustivos sobre ativi- . dade farmacológica de vários derivados de (hidroxialquil)pirrol com a inten- 15 ção de desenvolver um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico supe- rior para doença cardiovascular, os presentes inventores encontraram que existem atropoisômeros sobre um composto representado por uma fórmula geral (I), e que um dos atropoisômeros é extremamente superior na susten- tação de um antagonista de receptor de ação mineralocorticoideica (ativida- 20 de in vitro e atividade in vivo) e atividade dos fármacos quando comparado a outros- Ademais, foi descoberto que um ATROPOISÔMERO possui propri- edades superiores em termos de solubilidade, absorvência oral, concentra- ção de sangue, estabilidade metabólica e segurança e similares, e que é útil como medicamento, preferencialmente como um fármaco preventiva ou um 25 fármaco terapêutica (especialmente como um fármaco terapêutico), para do- enças como hipertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insufi- ciência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteri- osclerose, infarto cerebral, fibrose, síndrome de Conn ou doença cardíaca, mais preferencialmente para insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, 30 incluindo nefropatia diabética, hipertensão e similares, especificamente de preferência para hipertensão, e especificamente de preferência para nefro- patia diabética, completando, portanto, a invenção.
'- DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um composto representado por — uma fórmula geral (I) (incluindo um atropoisômero do mesmo), composições farmacêuticas do mesmo (incluindo a medicamento como fármaco preventi- 5 vo e terapêutico (especialmente uma fármaco terapêutica)) e seu uso para a precaução e prevenção ou tratamento de hipertensão, angina pectoris, sÍn- drome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, inclu- indo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, sÍndrome de Conn ou doença cardíaca (mais preferencialmente para insuficiência car- lO díaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, e hipertensão; especificamente de preferência para hipertensão), que possuem antagonis- tas excelentes de receptor de ação mineralocorticoideica. Compos- tos/composições preferenciais compreendem o atropoisômero do composto
P da invenção contendo antagonista superior de receptor de atividade minera- 15 locorticoide quando comparado a outros ATROPOISÔMERO(S) dessa estru- tura. lsto é, a presente invenção fornece (1): um composto representado pela seguinte fórmula geral (I): % //O R' R'"S ~ O R' R' t^Rüy> É (I) \R2 um N-óxido do mesmo; um diasteroisômero, racemato, ou com- 20 posto enriquecido em diasteroisômero do mesmo; um atropoisômero, mistu- ras iguais de atropoisômeros, ou um composto enriquecido em um atropoi- sômero do precedente; ou um sal farmaceuticamente aceitável do preceden- te, em que, R1 representa um grupo C1-C3 alquila; 25 R' representa um grupo 2-hidróxi-C4-C6 alquila; R3 representar um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila, um
"" grupo C1-C3 alcóxi, um grupo halógeno-C1-C3 alquila ou um grupo halóge- no-C1-C3 alcóxi; R' representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno ou um grupo C1-C3 alquila; 5 R5 representa um grupo C1-C3 alquila; e R' representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo C1-C3 alcóxi.
Adicionalmente, a presente invenção compreende os seguintes (2): atropoisômeros de um composto representado por uma fór- lO mula geral (I); (3): composto de acordo com o supracitado (1) ou (2), em que R1 é um grupo metil; (4): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (3), em r que R' é um grupo 2-hidróxi-1-metilpropil; 15 (5): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (3), em que R2 é um grupo (1R,2S) 2-hidróxi-1-metilpropil; (6): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (5), em que R3 é um grupo metil, um grupo cloro, um grupo halógeno metil ou hao- genometóxi; 20 (7): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (5), em que R" é um grupo cloro, um grupo difluorometil, um grupo trifluorometil, um grupo difluorometóxi ou um grupo trifluorometóxi; (8): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (5), em que R3 é um grupo cloro ou um grupo trifluorometil; 25 (9): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (8), em que R' é um átomo de hidrogênio ou um grupo halógeno; (10): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (8), em que R' é um átomo de hidrogênio, um grupo flúor ou um grupo cloro; (11): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (10), 30 em que R' é um grupo metil; (12): composto de acordo com um dos supracitados (1) a (11), em que R' é um átomo de hidrogênio, um grupo cloro ou um grupo metil; e
'" (13): composto de acordo com um dos supracitados(1) a (11), " em que R6 é um átomo de hidrogênio.
Ademais, a presente invenção fornece (14): os seguintes compostos: 5 1-[2-hidróxj-1-meti|propi|]A-metil-N-[4-(meti|sulfoni|)feni|]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-f|úor-2-(trif|uorometi|)feni|]-1-[2-hidróxi-1-metilpropi|]-4-meti|- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-[2-h idróxi-1-metilpropil]A-metik 10 N-[4-(metilsulfonil)feniI]-1 H-pirrol-3-carboxamida; e 5-(2-c|oroA-fluorofeni|)-1-[2-hidróxi-1-meti|propi|]-4-meti|-N-[4- (meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; e N-óxidos, atropoisômeros de qualquer um dos precedentes, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentes . 15 Adicionalmente, a presente invenção fornece (15): os seguintes compostos: 1-[(1 R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4- (meti|su|foni|)feni|]-5-[2-(trif|uorometi|)feni|]-1 H-pirro1-3-carboxamida; 5-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1 R,2S)-2-hidróxi-1- 20 meti|propi|]A-meti|-N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-c|oro-2-(trif|uorometi|)feni|]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- meti|propil]A-meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-c|oro-4-f|uorofeni|)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-meti|propi|]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 25 e N-óxidos, atropoisômeros de qualquer um dos precedentes, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentes.
Ademais, a presente invenção fornece (16): um dos atropoisômeros do composto de acordo com um dos supracitados (1) a (15) que apresenta um melhor antagonista de recep- 30 tor de atividade mineralocorticoide quando comparado a outros atropoisôme- ro(s). Adicionalmente, a presente invenção fornece
"" (17): um medicamento compreendendo o atropoisômero de a- cordo com um dos supracitados (1) a (16) como um ingrediente ativo; -W
(18): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para uma doença cardiovascular, compreendendo o atropoisômero de acordo 5 com um dos supracitados (1) a (16) como um ingrediente ativo; (19): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêuticopara hi- pertensão, compreendendo o atropoisômero de acordo com um dos supraci- tados (1) a (16) como um ingrediente ativo; e (20): um fármaco preventivo ou um fármaco terapêuticopara ne- lO fropatia diabética, compreendendo o atropoisômero de acordo com um dos supracitados (1) a (16) como um ingrediente ativo.
Ademais, a presente invenção fornece (21): uma composição farmacêutica compreendendo o atropoi- sômero de acordo com um dos supracitados (1) a (16) e um veículo farma- 15 cologicamente/farmaceuticamente aceitável.
Uma vez que um dos atropoisômeros de derivados de (hidroxial- quil)pirrol da presente invenção possui um antagonista mais forte de receptor de atividade mineralocorticoide quando comparado a outros(s), deve ser uti- lizado como um fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico (especial- 20 mente como um fármaco terapêutico) para a prevenção ou tratamento de doenças como hipertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, in- suficiência cardlaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, sÍndrome de Conn ou doença cardí- aca, mais preferencialmente para insuficiência cardíaca congestiva, nefropa- 25 tia, incluindo nefropatia diabética, hipertensão e similares, especificamente de preferência para hipertensão, e especificamente de preferência para ne- fropatia diabética.
Os atropoisômeros de um composto representado por uma fór- mula geral (I) da presente invenção possuem antagonistas superiores de re- 30 ceptor de atividade mineralocorticoide quando comparado a outros atropoi- sômeros com a mesma estrutura, apresentam alta absorvência oral, níveis de concentração de pIasma, e meia vida do sangue longa, e apresentou ati-
"" vidade farmacológica superior.
Adicionalmente, tais atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula geral (I) da presente invenção pos- -W suem cinética interna/farmacocinética superior como distribuição corporal, meia vida no sangue e similares, e possuem baixa toxicidade em relação a 5 órgãos como rim e fígado.
Ademais, os atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula geral (I) da presente invenção são extrema- mente estáveis; por exemplo, não foi obseNado nenhum tipo de racemiza- ção após o descanso em metanol em temperatura ambiente por 7 dias, e em tampão de ácido acetonitrila-ftálico em 60°C por 4 horas. 10 Portanto, os atropoisômeros do composto representados por uma fórmula geral (I) da presente invenção são, por exemplo, úteis como um medicamento, e são particularmente úteis como um medicamento para pre- venção e tratamento de várias doenças cardiovasculares (preferencialmente hipertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardí- 15 aca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, sÍndrome de Conn ou doença cardíaca). Definições Substituintes na presente especificação serão explicados daqui por diante. 20 (1) um "grupo halógeno" é um grupo flúor, um grupo cloro e um grupo bromo, e preferencialmente um grupo flúor e um grupo cloro. (2) um "grupo C1-C3 alquila" é um grupo alquila linear ou ramifi- cado com 1 a 3 átomos de carbono como um grupo metil, um grupo etil, um grupo n-propil e um grupo isopropil, preferencialmente um grupo metil e um 25 grupo etil. (3) um "grupo C1-C3 alcóxi" é um grupo C1-C3 alquilaóxi estru- turado a partir do supracitado "grupo C1-C3 alquila" e representa, por exem- pIo, um grupo alcóxi linear ou ramificado com 1 a 3 átomos de carbono tais como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi e um grupo iso- 30 propoxi, e preferencialmente representa um grupo metóxi. (4) um "grupo 2-hidróxi-C4-C6 alquila" é um grupo com "grupo C4-C6 alquila linear ou ramificado substituído por um grupo hidróxi na posi-
.
"" ção 2, e pode ser mencionado como exemplo, um grupo 2-hidróxi-1- metilpropil, um grupo 2-hidróxi-2-metilpropil, um grupo 2-hidroxibutil, um gru- - po 2-etil-2-hidroxibutil, um grupo 1-etil-2-hidrxibutil, um grupo 2-hidróxi-(3- metil)butil, um grupo 2-hidróxi-(3,3-dimetil)butil, um grupo 2-hidroxipentil e 5 um grupo 2-hidróxi-hexil, preferencialmente um grupo 2-hidróxi-1-metilpropil. (5) um "grupo halógeno-C1-C3 alquila" é um grupo no qual o su- pracitado "grupo C1-C3 alquila" é substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos halógenos, e pode ser mencionado como exemplo, um grupo flú- or metil, um grupo difluorometil, um grupo trifluorometil, um grupo clorodifluo- 1O rometil, um grupo 2-flúor etil, um grupo 2-flúor-1-metil etil, um grupo 2,2,2- triflúor etil', um grupo 1,1,2,2,2-pentaflúor etil e um grupo 3-fluoropropil, prefe- rencialmente um grupo difluorometil, um grupo trifluorometil, um grupo 2- flúor etil, um grupo 2-fluoropropil e um grupo 2-flúor-1-metil etil e similares. - (6) um "grupo halógeno-C1-C3 alcóxi" é um grupo no qual o su- 15 pracitado "grupo C1-C3 alcóxi" é substituído pelos mesmos ou diferentes 1 a 5 grupos halógenos, e pode ser mencionado como exemplo, um grupo fluo- rometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo 2- fluoroetóxi, um grupo 1,1-difluoroetóxi, um grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetóxi e um grupo 3-fluoropropóxi, preferencialmente um grupo difluorometóxi, um 20 grupo trifluorometóxi e similares. Daqui por diante, a presente invenção será explicada em maio- res detalhes. R1, R2, R3, R', R5 e R6 em suas fórmulas gerais (I) serão ex- pIicados. % //O R6 R'"S L~ N R1 R3 H '">É (I) N" \R2 25 R1 em uma fórmula geral (I) representa: (a) C1-C3 alquila;
(b) metil ou etil; ou W ^
" t (c) metil. ' R2 em uma fórmula geral (I) representa: (a) 2-hidróxi-C4-C6 alquila; 5 (b) 2-hidróxi-1-metilpropil; ou (c) (1 R, 2S)-2-hidróxi-1-metilpropil.
R3 em uma fórmula geral (I) representa: (a) halógeno, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, halógeno-C1-C3 al- quila, ou halógeno-C1-C3 alcóxi; como o grupo halógeno, um grupo cloro é 10 preferencial; como grupo C1-C3 alquila, um grupo metil é preferencial; comi grupo C1-C3 alcóxi, um grupo metóxi é preferencial; como grupo halógeno- C1-C3 alquila, um grupo difluorometil ou um grupo trifluorometil é preferenci- ais; como grupo halógeno-C1-C3 alcóxi, um grupo difluorometóxi ou um gru- - po trifluorometóxi é preferenciais; 15 (b) metil, cloro, halógenometil, ou haogenometóxi; (C) cloro, difluorometil, trifluorometil, difluorometóxi, ou trifluoro- metóxi; ou (d) cloro ou trifluorometil.
R4 em uma fórmula geral (I) representa: 20 (a) hidrogênio, halógeno, ou C1-C3 alquila; ou (b) hidrogênio ou halógeno.
R5 em uma fórmula geral (I) representa: (a) C1-C3 alquila; ou (b) metil. 25 R6 em uma fórmula geral (I) representa: (a) hidrogênio, halógeno, C1-C3 alquila, ou C1-C3 alcóxi; (b) hidrogênio, cloro, ou metil; ou (c) hidrogênio.
Como um composto preferencial representado por uma fórmula 30 geral (I), pode ser mencionado um composto selecionado a partir de grupo que consiste do que segue: 1-[2-hidróxi-1-meti|propi|]-4-meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-5-[2-
. m 1-[(1 R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4- " (meti|su|foni|)feni|]-5-[2-(trif|uorometi|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; j 5-[4-¶úor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1 R,2S)-2-hidróxi-1- meti|propi|]-4-meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5 5-[4-c|oro-2-(trif|uorometi|)feni|]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- meti|propi|]-4-meti|-N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-c|oro-4-f1uorofeni|)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-meti|propi|]-4- meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; um N-óxido, atropoisômeros de qualquer um dos que seguem, e 10 sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos que seguem. Entre os atropoisômeros, o que apresenta a antagonista mais forte de receptor de atividade mineralocorticoide é o mais preferido. Os compostos preferenciais representados por uma fórmula ge- ral (1) incluem (Tabela 2): ( Tabela 2 ) o:s""oi I O ;>F ,F °:s{à O ;5' "# G \/"' # ,L , U
4.,,,i "?.,,,,
OH OH o:s"oç7 o /Fg(F Oy' L: \_/ "' °'"h#g'a' J,,, oh J.,,
OH 15 seus N-óxidos, atropoisômeros de qualquer um dos preceden- tes, e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentes. Entre os atropoisômeros, o que apresenta uma atividade mais forte de anta- gonista de receptor mineralocorticoide é mais preferido. Neste, "insuficiência cardíaca congestiva" na presente especifi- 20 cação inclui "falência cardíaca crônica" e "CHF (falência cardíaca crônica)"- Exemplos específicos de "fibrose" na presente especificação in-
"" cluem fibrose endocardial, fibrose vascular, fibrose do rim e fibrose hepática. . O termo "doença cardíaca" na presente especificação significa + cardiopatia isquémica, falência cardíaca, disfunção sistólica do coração, dis- função da dilatação cardíaca, necrose do miocárdio, congestão venosa pul- 5 monar, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, fibrose do miocárdio ou falência cardíaca crônica.
Os termos "insuficiência renal" ou "doença do rim" ou "nefropati- a" na presente especificação incluem nefropatia diabética, glomerulonefrite crônica, rim policístico, nefropatia não diabética e insuficência renal crônica. 10 Daqui por diante, o processo de produção para o composto re- presentado pela fórmula (I) da presente invenção será explicado.
O composto da fórmula (I) da presente invenção pode ser pro- duzido pelo método apresentado a seguir r
Esquema 1. % //O R' R'"S I ~ O R' R' \ , ""# LJ \ / R' (') \R2
15 O composto da fórmula (I) pode ser produzido pelo método a- presentado a seguir.
Esquema 1. O composto da fórmula (l) pode ser produzido pela preparação de derivado de éster de ácido 5-arilapirrol carboxílico (3) via reação de aco- plamento de 5-bromopirrol (1) e composto (2) que é um derivado de ácido 20 arila borônico, seguido de hidrólise do composto (3). Então, o composto (5) que é um ácido clorídrico é preparado e uma reação de condensação do composto (5) e anilina (6) é conduzida para fornecer tal composto (7) que é um derivado de amida, seguido de alquilação do composto (7). No caso onde o composto da fórmula (I) possuir isômeros ó- 25 ticos derivados de um carbono assimétrico, assimetria axial e similares, um único isômero pode ser obtido pela condução de resolução ótica conforme necessário.
P % [ schEEsauema O ¶ R' R' R'O-Ç ,R' , R' j <(, x,, (Ho)2BjtyR' ':° 0—( )_"' k "N
H H (3) (1) (2) ,, 4Ü_\_ ,, "::':NH, jzi' 'Kw '~N' h
H » (4) (5) o,,o r' o'"'"oÀ,r' Resolução :s"~A R'"SYi I o r' r' ótica r' "l" ] ('Jkn o r' r', 1~ \ \ / R4 . '~ NjYji '\")—"' H lLN' _ " " (lsomero f)
H N \ (7) H (I) r2 (Nas fórmulas supracitadas, R' representa um grupo C1-C3 al- quila; R2 representa um grupo 2-hidróxi-C4-C6 alquila; R3 representa um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila, um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo halógeno-C1-C3 alquila ou um grupo halógeno-C1-C3 alcóxi; R' representa 5 um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno ou um grupo C1-C3 alquila; R' representa um grupo C1-C3 alquila; R6 representa um átomo de hidrogê- nio,um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo C1-C3 alcóxi; e R7 representa um grupo C1-C4 alquila ou um grupo arila.) Como um documento de referência para uma reação de aco- lO plamento (reação cruzada de acoplamento) do composto (1) que é um deri- vado bromo de pirrol e o derivado de ácido arila borônico (2), o documento patente (VVO n° 2006/012642) pode ser mencionado. Como um catalisador para a reação de acoplamento, um reagente de paládio geral pode ser utili- zado, e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) é preferível. Como uma base, car- 15 bonato de sódio, carbonato de potássio, hidrocarboneto de sódio, hidróxido de sódio e similares podem ser utilizados, e carbonato de sódio é preferível. Como um solvente de reação, água ou soIventes de hidrocarbonetos halo- genados tais como cIoreto de metileno, solventes de hidrocarbonos como
"" tolueno, solventes de éter como tetra-hidrofurano, solventes de póIos inertes como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetilacetamida ou similares podem ser j utilizados sozinhos ou como misturas de solventes, e a mistura de solvente de tolueno e água e similares é preferível. Como a temperatura da reação, 5 deve ser de entre cerca de O°C ao grau de ebulição do solvente, preferenci- almente entre o alcance da temperatura ambiente ao grau de ebulição do solvente. Como tempo de reação, deve ser entre cerca de 0,5 a cerca de 24 horas. Na hidrólise alcalina do composto (3) que é um derivado de éster 10 de ácido pirrol carboxílico, e na reação de condensação do composto (5), que é um derivado clorídrico de ácido pirrol carboxílico obtido por reação ha- logênica seguida de hidrólise, com o composto (6) que é um derivado de ani- lina ou sal do mesmo, métodos descritos no documento patente (WO n°
W 2006/012642) devem ser postos em uso. Primeiro, a reação de conversão 15 para fornecer ácido clorídrico do ácido pirrol carboxílico (4), um reagente ha- logênico geral pode ser utilizado, e é preferencialmente um cloreto de oxalil. Na reação de condensação do composto (5) e do composto (6) que é um derivado de anilina, é preferível conduzir a reação na presença de uma ba- se. Como base, uma base orgânica como trietilamina e di- 20 isopropiletilamina são preferíveis. Como um solvente para a reação de condensação, solventes de hidrocarbono halogenado como cloreto de meti- Ieno, solventes de hidrocarbono como tolueno, solventes de éter como tetra- hidrofurano ou soIventes de pólos inertes como N,N-dimetilformamida e N,N- dimetilacetamida são preferíveis. Como temperatura de reação, deve ser 25 de entre cerca de -20°C ao grau de ebulição do solvente, preferencialmente entre o alcance da temperatura ambiente ao grau de ebulição do solvente. Como tempo de reação, deve ser entre cerca de 2 a cerca de 24 horas. Na alquilação do composto (7) que é um derivado de amida de ácido pirrol carboxílico, um método de alquilação conhecido conduzido sob 30 uma condição básica pode ser utilizado. Como reagente de alquilação, por exemplo, derivados de ésteres de ácido cÍclico sulfúrico como 4,5-dimetil- 1,3,2-dioxatiolana 2,2-dióxido, derivados de ésteres de ácido carbônico e si-
"" milares podem ser utilizados, e preferencialmente (4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2- dioxatiolana 2,2-dióxido [literatura de referência: Bull. Chem. Soc. Jpn. 66, ^ 513-522 (1993)]. Como base, sódio terc-butóxido, hidreto de sódio, carbo- nato de potássio e similares podem ser utilizados, e preferencialmente sódio 5 terc-butóxido. Como solvente de reação, solventes de álcool como etanol, soIventes de hidrocarbono halogenado como cloreto de metileno, soIventes de hidrocarbono como tolueno, solventes de éter como tetra-hidrofurano, e solventes de pólos inertes como N,N-dimetilformamida e N,N-dimetila- cetamida podem ser utilizados, e preferencialmente N,N-dimetilacetamida. 10 Como temperatura de reação, deve ser de entre cerca de -20°C ao grau de ebulição do solvente, preferencialmente entre o alcance da temperatura am- biente ao grau de ebulição do soIvente. Como tempo de reação, deve ser entre cerca de 0,5 a cerca de 24 horas.
[Esquema 2J R'Ío\sto O\yO O, ,0 R2b O' "O R'" I l O R' R' R':'1e^j Íl F R', ('-1) C" ^6A\">"' 'JYÉ >R' » R,SR2a H O (2-2) l (7) O=S=O
I O,yO OH R'" / I O R' R' . [ njÍy,"yR' ""r'" (I-a)
OH (Aqui, R2" e R2b são: 1) iguais ou diferentes um do outro, e re- 15 presentam um grupo metil ou um grupo etil, ou 2) um entre R2' ou R2b é um átomo de hidrogênio, e o outro representa um grupo metil, um grupo etil, um grupo propil, um grupo isopropil, um grupo butil ou um grupo terc-butil; e R', R3, R4, R5 e R6 representam o mesmo que descrito acima.) Composto da fórmula (l-a), que é um derivado de álcool, pode 20 ser produzido como descrito no esquema 2, por primeiramente preparando o composto (2-2), que é um derivado de éster sulfúrico, na presença de um
"" ácido catalisador pelo uso de um agente alquilador como um derivado de és- ter de ácido cÍclico sulfúrico (2-1) que seja comercializado e ou possa ser
S sintetizado por método comum, e então hidrolizando o composto (2-2). Como o catalisador de ácido, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido acéti- 5 co e similares podem ser utilizados, e preferencialmente ácido hidroclórico. Como solvente, água, solventes de álcool como etanol, solventes de hidro- carbono halogenado como cloreto de metileno, solventes inertes de hidro- carbono como tolueno, solventes inertes de éter como tetra-hidrofurano, ou solventes de pólos inertes como N,N-dimetilformamida e similares podem 10 ser utilizados, e preferencialmente tetra-hidrofurano. Como temperatura de reação, deve ser de entre cerca de O°C ao grau de ebulição do solvente, pre- ferencialmente entre o alcance da temperatura ambiente ao grau de ebulição do solvente. Como tempo de reação, deve ser entre cerca de 0,5 a cerca de
W 24 horas. 15 Sobre o composto (I) supracitado, existem casos em que atro- poisômeros originados de assimetria axial entre pirrol e fenil, ou isômeros óticos originados de carbonos assimétricos sp3 ou similares. A resolução óti- ca de atropoisômeros é essencialmente igual à de enantiômeros originados de carbonos assimétricos sp3 ou similares. Por exemplo, a resolução direta 20 pode ser conduzida por cromatografia líquida de alta eficiência com o uso de uma coIuna quiral. Como coluna quiral, pode ser mencionado como exem- plo, QUIRALPAKAD-H, AS-H e similares. Os atropoisômeros na presente invenção são isômeros estrutu- rais baseados em quiralidade facial ou axial, surgindo de uma rotação intra- 25 molecular Iimitada. O composto com fórmula geral (l) da presente invenção possui dois atropoisômeros se originam de assimetria axial que surge da restrição da rotação da ligação que conecta o grupo fenil com grupo R3 com um substituinte e o anel pirrol substituto, devido a obstáculos estéricos. Sobre os atropoisômeros da presente invenção, no caso em que o composto 30 com fórmula geral (I) ou o composto de fórmula geral (I) possui isômeros que surgem de um carbono assimétrico e similares, significa que um dos pares de atropoisômeros existe para cada composto isomérico. O atropoisômero
"" com superior atividade farmacológica/farmacocinética, estabilidade, cinética interna, segurança e similares, e possui propriedades preferenciais como
J medicamento é preferível. Neste, a presente invenção compreende, entre os atropoisôme- 5 ros existentes para o composto da fórmula geral (í), o atropoisômero com atividade farmacológica e/ou farmacocinética superior ou preferencial, esta- bilidade, cinética interna, segurança e similares, e possui propriedades pre- ferenciais como medicamento; no entanto, a presente invenção também compreende compostos/composições enriquecidos do atropoisômero com 10 propriedades preferenciais como um componente principal, ou também inclui uma mistura com o outro atropoisômero em qualquer proporção, de forma - que demonstre tais propriedades preferenciais. Em compostos/composições enriquecidas no atropoisômero com propriedades superiores e/ou preferen- - ciais, o atropoisômero com tais propriedades é presente em maiores concen- 15 trações que o outro atropoisômero. Preferencialmente, o atropoisômero pre- ferencial compreende mais que 50%, 6Ô°/o, 70%, 80%, 9Õ°/o, 95%, 98%, ou 99% dos atropoisômeros da mesma estrutura. Em uma modalidade prefe- rencial, atropoisômeros da mesma estrutura diferentes do atropoisômero são indetectáveis. 20 Como métodos de separação e purificação para os atropoisôme- ros produzidos pelos métodos supracitados são incluídos, por exemplo, cro- matografia, apesar de o método não ser limitado como tal. Daqui por diante, detalhes de um método de resolução ótica geral utilizando cromatografia se- rá descrito. 25 No método de resolução ótica utilizando cromatografia, quando uma fase estacionária incorpora um elemento assimétrico Iigado com um de- rivado como açúcar é utilizado como veículo, o tempo de retenção da croma- tografia se torna diferenciado, permitindo, portanto, a resolução. Com o uso dessa propriedade, a resolução direta pode ser conduzida pela cromatogra- 30 fia líquida de alta eficiência com o uso de coluna quiral. Acoluna quiral inclui, por exemplo, QUIRALPAK AD-H, QUIRALCEL OJ-RH (DAICEL) etc. No ca- so de uma mistura atropoisomerônica, uma coluna de sÍlica-gel steard tam-
"" bém pode ser utilizada.
No caso onde o atropoisômero da presente invenção seja utili- j zado como medicamento, o atropoisômerodo composto com a fórmula geral (I) supracitada pode ser administrado sozinho (ou uma composição enrique- 5 cida com tal atropoisômero), ou o mesmo (ou um composto/composição en- riquecida com o mesmo) pode ser misturada com um excipiente, diluentes e similares apropriados que sejam farmacologicamente aceitáveis, e adminis- trados oralmente como comprimido, cápsula, grânulos, pós, xaropes e simi- lares, ou ser administrado parietalmente como injeção, supositório, preparo 10 adesivo ou preparo externo.
Esses fármacos farmacêuticas são produzidas através de méto- dos conhecidos pelo uso de aditivos como excipientes, lubrificantes, ligantes, desintegrantes, emulsificadores, estabilizadores, corretivos e diluentes.
A presente invenção também compreende métodos para inibir a 15 atividade do receptor de mineralocorticoide, em in vitro e in vivo, o método compreendendo o contato do receptor de mineralocorticoide com uma quan- tidade inibidora eficaz do composto da invenção.
Em uma modalidade prefe- rencial, o receptor está em uma célula.
Preferencialmente, a célula está den- tro de um corpo animal, preferencialmente um corpo humano.
Tais métodos 20 são úteis, independente de qualquer efeito terapêutico, para estudar o papel do receptor de mineralocorticoide em processos biológicos in vitro e in vivo.
A presente invenção também compreende um método de pre- venção ou tratamento de um receptor de mineralocorticoide mediado por condição ou doença.
Tais condições ou doenças, incluindo, por exemplo, hi- 25 pertensão, angina pectoris, sÍndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, sÍndrome de Conn e edema.
Os métodos de prevenção e/ou tratamento compreendem a administração a um animal (preferencial- mente humano) uma quantidade eficaz de um composto da invenção (sozi- 30 nho ou em uma composição farmacêutica). Como utilizado neste, "tratamen- to" engloba curativo e paliativo.
Apesar da quantidade de dose variar dependendo do sintoma,
"" idade e similares, a dose em casos de administração oral para o adulto hu- " mano é de 0,02 mg/kg (preferencialmente 0,1 mg/kg) por dosagem em limite
S mínimo a 100 mg/kg (preferencialmente 10 mg/kg) por dosagem em limite máximo, e no caso de administração parental é de 0,002 mg/kg (preferenci- 5 almente 0,01 mg/kg) por dosagem em limite mínimo a 10 mg/kg (preferenci- almente 1 mg/kg) por dosagem em Iimite máximo, e a dosagem pode ser administrada de uma a seis vezes no dia dependendo dos sintomas. O atropoisômero dos compostos da invenção com atividade far- macológica e/ou farmacocinética podem ser periodicamente determinados e 10 identificados utilizando os métodos descritos nestes e/ou conhecidos por a- queles versados na técnica.
- Todas as publicações (patentes e não patentes) referenciados neste são incorporados aqui por referência.
EXEMPLOS 15 Daqui por diante, a presente invenção será especificamente ex- plicada com referência aos exemplos e exemplos teste, porém, a presente invenção não é de forma alguma limitada a estes. Neste, os sÍmbolos "RMN" e "MS" nos exemplos respectivamen- te significam "ressonância magnética nuclear" e "espectroscopia de massa". 20 A razão do solvente para a precipitação descrita na parte de separação e pu- rificação com o uso de cromatografia se refere à razão do volume, a não ser que de outra forma observado. "RMN" significa 1H-RMN, a não ser que de outra forma observado, o conteúdos dos parênteses que apresenta o soIven- te a ser medido, e TMS (tetrametilsilana) foi utilizado como steard interno pa- 25 ra todos os casos. Ademais, "Anal. Calcd para FÓRMULA RACIONAL" e "necessário" respectivamente significam um valor calculado para análise E- lemental e espectroscopia de massa de alta resolução (HRMS), e o valor mensurado é fornecido seguindo "encontrado". Adicionalmente, na cromato- grafia de líquidos de alta eficiência, a análise e purificação são conduzidos 30 com o uso das seguintes condições. HPLC Analítica lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-IOADVP / S-
-· CL-IOAVP / SPD-MIOAVP / CTOIOACVP / DGU12A); forno: 40°C, vazão: 1,0 mL/min, detecção: UV(254 nm). -Y HPLC Preparativa lnstrumento: sistema SHIMADZU CLASS-VP (LC-8A / SCL- 5 IOAVP / SIL-IOAP / SPD-1OAVP/ FRC-IOA); forno: ta, vazão: 20 mljmin, detecção: UV(254 nm).
(Exemplo 1) 1-[(1R,2S)-2-H idróxi-1-metilpropil]-4-metikN-[4- (meti|su|foni|)feni|]-5-[2-(trifjuorometi|)feni|]-1H-pirro|-3-carboxam ida o>""o/ o / fgf ,f 'J"# , : \ /) 4).,,,, oh . 10 Para uma solução de 4-metil-N-[4-(metilsulfonil) fenil]-5-[2- (trifluorometil) feniI]-1H-pirrol-3-carboxamida (28 g, 66 mmol) em N,N- dimetilacetamida (DMA) anidro (0,53 L) foi adicionado sódio terc-butóxido (15 g, 15 mmol) e mexido em temperatura ambiente por 30 min sob N2.
(4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2-dioxatiolano 2,2-dióxido (15 g, 99 mmols) em DMA 15 anidro (2,0 mL) foi adicionado à solução e mexido em 70°C por 2,0 h. A mis- tura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e foi adicionado HCl a 2N (0,14 L) e concentrado em um evaporador giratório. Para esse resíduo foi adicionado tetra-hidrofurano (THF) anidro (140 mL) e HCl a 5N (0,14 L) e mexido em 60°C por 90 min. A mistura foi diluída com acetato de etil e lava- 20 da com água, NaHCO3 saturado e salmoura, e então seco com sulfato de sódio e concentrado em um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coIuna de sÍlica-gel (9:1 a 1:1 diclorometano: acetato de etil) para resultar uma mistura atropoisomerônica do composto do título em sólido branco (22,5 g, 69%).
25 'H-RMN (500 MHz, cDcb) i5: 7,92-7,87 (2H, m), 7,86-7,75 (3,5H, m), 7,72 (1 H,s), 7,68-7,56 (2H, m), 7,47 (0,5H, S), 7,38-7,29 (IH, m), 4,09- 4,01 (0,5H, m), 3,85-3,75 (0,5H, m), 3,59-3,42 (IH, m), 3,05 (3H, s), 2,07
-- (3H, S), 1,75-1,61 (IH, m), 1,42 (1,5H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (1,5H, d, J = 6,8 - .r Hz), 1,11 (1,5H, d, J = 6,4 Hz), 1,03 (1,5H, d, J = 6,4 Hz); MS (ESl) m/z: 495 [M"H]". Tempo de retenção: 5,8 min (isômero A), 7,0 min (isômero B) 5 condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) soIução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/V), isocrático] A mistura atropoisomerônica do composto do título (5,10 g, 10,3 mmols) foi separada por cromatografia de coIuna de sÍlica-gel (1:1 a 1:9 he- xano : acetato de etil) para resultar uma mistura atropoisomerônica (isômero 10 A, 900 mg, 1,82 mmol) em sólido branco. Exemplo l-isômero A
A 'H-RMN (500 MHZ, CDC|3) ô: 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,85-7,80 (3H, m), 7,73 (IH, S), 7,68-7,58 (2H, m), 7,46 (IH, S), 7,35 (IH, d, J = 6,8 . Hz), 3,85-3,75 (IH, m), 3,58-3,50 (1 H, m), 3,06 (3H, S), 2,07 (3H, S), 1,58- 15 1,50 (IH, m), 1,42 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,4 Hz). MS (ESl) m/z: 495 [M"H]" HRMS (ESl) calculado para C24H26F3N2O4S [M+H]", m/z neces- sário 495,1565, 495,1570 encontrados. Tempo de retenção: 5,8 min 20 condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] Um atropoisômero do composto do título (1,0 g, 1,9 mmol) foi separado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (1:1 to 1:9 hexano : ace- tato de etil) para resultar outro isômero (isômero B, 0,26 g, 0,50 mmol) em 25 sólido branco. Exemplo l-isômero B 'H-RMN (500 MHZ, cDcb) õ: 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84-7,80 (3H, m), 7,78 (IH, S), 7,72 (IH, S), 7,68-7,57 (2H, m), 7,31 (IH, d, J = 7,3 Hz), 4,09-4,00 (1 H, m), 3,54-3,44 (1 H, m), 3,05 (3H, S), 2,07 (3H, S), 1,71 30 (IH, d, j=4,9 Hz), 1,33 (3H, d,j= 6,8 Hz), 1,11 (3H, d,j= 6,4 Hz). MS (ESl) m/z: 495 [M"H]" HRMS (ESl) calculado para C24H26F3N2O4S [M+H]", m/z neces-
-- sário 495,1565, 495,1556 encontrados. Tempo de retenção: 7,0 min ,W condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (V/V), isocrático] 5 (Exemplo 2) 5-[4-Flúor-2-(trifluorometil) fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpro- pi|]A-meti|-N-[4-(meti|su|foni|) fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida O preparo de metil 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-1H- pirrol-3-carboxilato O f F,F ,F "O I\ \"/ F
N
H 10 Uma mistura de metil 5-bromo-4-metil-1H-pirrol-3-carboxilato - (0,27 g, 1,2 mmol), [4-fNor-2-(trifIuorometil)fenil] ácido borônico (0,61 g, 2,9 mmols), Na2CO3 (0,6 g, 5,7 mmols) e paládio tetracis(trifenilfosphina) (96 mg, 0.083 mmol) em tolueno/água (10:1, 10 mL) foi mexida em 11O°C por 1,5 h sob N2. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e 15 diluída com acetato de etil. A mistura foi lavada com água e salmoura, e en- tão seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (3:1 to 1:3 hexano : acetato de etil) para resultar o composto do título (0,23 mg, 62°/o) em um sólido amarelo claro. 20 'H-RMN (400 MHZ, CDCl3) 6: 8,35-8,25 (IH, brs), 7,48 (IH, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,45(1H, d,j= 3,1 HZ),7,40(1H, dd, J= 5,5, 8,2 Hz), 7,30 (IH, dt, J = 2,7, 8,2 Hz), 3,82 (3H, S), 2,15 (3H, S). O preparo de 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-1H- pirrol-3- ácido carboxílico O t F,F ,F 'O" l \ \"/ ' "N
H 25 Em uma soIução de metil 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4- me- til-1H-pirrol-3- carboxilato (0,23 g, 0,77 mmol) em metanol (4,0 mL) foi adi-
-- cionado NaOH a 5N (3,0 mL) e a mistura foi mexida em 80°C por 2,0 h. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada com
W - HCI a 2N (8,0 mL). A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com á- gua e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um 5 evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (1:1 to 1:9 hexano : acetato de etil) para resultar o com- posto do título (211 mg, 96%) em sólido branco.
'H-RMN (400 MHZ, DMSO-dQ ô: 11,62 (IH, S), 11,34 (IH, S), 7,74 (IH, dd, J = 2,5, 9,2 Hz), 7,59 (IH, dt, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,48 (IH, dd, J = 10 5,8, 8,6 Hz), 7,32 (IH, d, J = 3,1 Hz), 1,93 (3H, S).
O preparo de 5-[4-fNor-2-(trifluorometil) fenil]-4-metiljV-[4- (metilsulfonil) fenil]-1H- pirrol-3- carboxamida ¶"gO * j o / FwF ,f . " # C \ /'_' h A uma suspensão de 5-[4-flúor-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-1H- pirrol-3- ácido carboxílico (7,7 g, 27 mmols) em diclorometano (60 mL) foi 15 adicionado cloreto de oxalil (5,1 mL, 59 mmols). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 2,0 h, e após tal tempo o solvente foi removido em um evaporador giratório. Nesse resíduo marrom foi adicionado 4- (metanosulfonil)anilina hidrocloreto (5,8 g, 28 mmols), tetra-hidrofurano (THF) (80 mL) e di-isopropiletilamina (DIEA) (14 mL, 80 mmols). A solução 20 foi mexida em temperatura ambiente por 2,0 h. A mistura reagente foi con- centrada e ao resíduo foi adicionado HCl a 2N (80 mL) e água (80 mL) e a suspensão resultante foi mexida por 30 min. O sóIido foi filtrado e lavado com água e éter di-isopropílico (IPE) para resultar o composto do título em sólido branco (11 g, 90%).
25 'H-RMN (500 MHZ, DMSO-d6) õ: 11,40 (IH, S), 9,93 (IH, S), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (IH, d, J = 9,3 Hz), 7,68 (IH, S), 7,65-7,57 (IH, m), 7,54-7,47 (IH, m), 3,16 (3H, S), 2,00 (3H, s.
5-[4-Flúor-2-(trifluorometil) fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4- metil-N-[4-(metilsulfonil) feniI]-1H-pirrol-3- carboxamida
O;Y"Oj I O l FbF ,F "S¶"/T' "1).,,,,
OH Em uma solução de 5-[4-fNor-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida (23 g, 52 mmols) em DMA ani- dro (160 mL) foi adicionado sódio terc-butóxido (12 g, 0,12 mol) e mexido em temperatura ambiente por 30 min sob N2. (4S,5S)-4,5- dimetil-1,3,2- dioxa- 5 tiolana 2,2-dióxido (12 g, 78 mmols) em DMA anidro (20 mL) foi adicionado à solução e mexido em 70°C por 2,0 h. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada com HCl 2N (80 mL) e concentrada com um evaporador giratório. Nesse resíduo foi adicionado THF anidro (0,12 L) e " HCl a 5N (0,14 L) e mexido em 60°C por 80 min. A mistura foi diluída com 10 acetato de etil e lavada com água, NaHCO3 saturado e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coiuna de sÍlica-gel (1:2, diclorometano : acetato de etil) para resultar uma mistura atropoisome- rônica do composto do título (14,3 g, 52%) em um sólido amarelo claro. 15 MS (ESl) m/z: 513 [M"H]". Tempo de retenção: 5,5 min (isômero A), 8,3 min (isômero B) condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (V/V), isocrático] Após a mistura racêmica do composto do título ser sintetizada 20 do mesmo material inicial (0,5 g, 1,1 mmol) de forma similar à descrita aci- ma, o resíduo resultante após a extração foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (3:7 a 2:8 hexano : acetato de etil) para resultar os atro- poisômeros em isômero A (91 mg, 0,18 mmol) e isômero B (62 mg, 0,12 mmol), respectivamente. 25 Exemplo 2-isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85-7,77 (3H, m), 7,53 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (IH, S), 7,37-7,33 (2H, m), 3,84-3,74
"- (IH, m), 3,57-3,48 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,06 (3H, S), 1,70 (IH, d, J = 4,7 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,7 Hz).
S MS (ESl) m/z: 513 [M"H]" HRMS (ESl) calculado para C24H25F4N2O4S [M+H]", m/z neces- 5 sário 513,1471, 513,1482 encontrados. Tempo de retenção: 5,5 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (V/V), isocrático] Exemplo 2-isômero B 10 'H-RMN (500 MHZ, CDC|3) 15' 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (2H, d,j= 8,8 Hz),7,78(1H,s),7,73(1H,s),7,53(1H,dd,j=3,0,8,3 HZ),7,39- - 7,23 (2H, m), 4,10-4,00 (IH, m), 3,50-3,40 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,05 (3H, S), 1,73(1H,d,j= 5,4 Hz), 1,33(3H,d,j=6,8Hz),1,13(3H,d,j=6,8 Hz). .. MS (ESl) m/z: 513 [M"H]" 15 HRMS (ESI) calculado para C24H25F4N2O4S [M+H]", m/z neces- sário 513,1471, encontrados 513,1466. Tempo de retenção: 8,3 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (V/v), isocrático] 20 (Exemplo 3) 5-[4-C|oro-2-(trif|uorometj|) fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpro- pil]-4- metikN-[4-(metilsulfonil) fenil]-1 H-pirrol-3- carboxamida O preparo de metil 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-W- pirrol-3-carboxilato O r F,F ,F "° |,: \"/ " h 25 A mistura de metil 5-bromo-4-metil-1H- pirrol-3- carboxilato (0,44 g, 2,0 mmols), [4-cloro-2-(trifluorometil) fenil] ácido borônico (0,90 g, 4,0 mmols), Na2CO3 (0,64 g, 6,0 mmols) e paládio tetracis (trifenilfosfina) (0,12 g, 0,10 mmol) em tolueno/água (9:1, 10 mL) foi mexida em 11O°C por 2,0 h sob N2. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e diluída
·- com acetato de etil. A mistura foi Iavada com água e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo
P resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (diclorome- tano) para resultar em composto do título (0,41 g, 65%) em um sóIido amare- 5 lo claro. MS (ES) m/z: 318 [M"H]" O preparo de 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4- metil-1H-pirrol- 3- ácido carboxílico O ! F,F ,F '° G \"/ " h . Em uma solução de metil 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4- 10 metil-1H- pirrol-3-carboxilato (0,39 g, 1,3 mmol) em metanol (5,0 mL) foi adi- cionado NaOH a 5N (5,0 mL) e a mistura foi mexida em 80°C por 3,0 h. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e adicionada com ácido fórmico (3,0 mL). A mistura foi concentrada em um evaporador girató- rio. O resíduo foi adicionado com água e triturado. O sólido foi filtrado e seco 15 para resultar em composto do título (0,37 g, 93%) em um sólido marrom. 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô: 8,38 (IH, S), 7,77 (IH, S), 7,66- 7,54 (2H, m), 7,38 (IH, d, J = 8,2 Hz), 2,19 (3H, S). O preparo de 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil) fenil]-1 H-pirrol-3- carboxamida °:"'àw°|3""/ "' "n h 20 Para uma suspensão de 5-[4-c[oro-2-(trif|uorometi|) fenil]-4-metil- 1H- pirrol-3- ácido carboxílico (0,36 g, 1,2 mmol) em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado cloreto de oxalil (0,3 mL, 3,5 mmols). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 1,0 h, e após tal tempo o solvente foi removido em um evaporador giratório. No resíduo marrom foi adicionado THF (5,0 25 mL), 4-(metanosulfonil) anilina hidrocloreto (0,3 g, 1,4 mmol), e DIEA (0,81 mL, 4,8 mmols). A solução foi mexida em temperatura ambiente por 3,0 h. A
·- mistura reagente foi diluída com acetato de etil e lavada com água e salmou- ra, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador gi- -. ratório. O resíduo foi adicionado com IPE e triturado. O sólido foi filtrado para resultar em composto do título (0,24 g, 44°6).
5 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 11,39 (IH, S), 9,92 (IH, S), 7,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,96 (IH, S), 7,87-7,79 (3H, m), 7,69 (IH, d, J = 3,1 Hz), 7,47 (IH, d, J = 8,2 Hz), 3,15 (3H, S), 2,01 (3H, S).
5-[4-Cloro-2-(trifluorometil) fenil]-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- metilpro- pi|]-4-meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1H- pirrol-3- carboxamida o:s"o^l o / FxF ,f NAn \\ \ / Cl h ,1) ,,,,, n - oh 10 Em uma solução de 5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil]-4-metiljV- [4-(metilsulfonil) fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida (21 g, 47 mmols) em DMA anidro (234 mL) foi adicionado sódio terc-butóxido (10 g, 0 11 mol) e mexido em temperatura ambiente por 30 min sob N2. (4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2- dioxatiolano 2,2-dióxido (11 g, 70 mmols) em DMA anidro (50 mL) foi adicio- 15 nado à soIução e mexido em 70°C por 2,0 h. A mistura reagente foi esfriada para O°C e adicionada com HCl 2N (100 mL) e concentrada com um evapo- rador giratório. Neste resíduo foi adicionado THF anidro (120 mL) e HCl a 5N (120 mL) e mexido em 60°C para 90 min. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água, NaHCO3 saturado e salmoura, e então seca com 20 sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo re- sultante foi purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (1:1 to 1:9 hexano : acetato de etil) para resultar em um mistura atropoisomerônica do composto do título (10,9 g, 44%) em sólido branco.
'H-RMN (400 MHz, CDC|3) õ: 7,94-7,86 (2H, m), 7,85-7,79 (3H, 25 m), 7,76 (IH, S), 7,73 (0,5H, S), 7,66-7,60 (1 H, m), 7,47 (0,5H, S), 7,34-7,24 (IH, m), 4,10-4,00 (0,5H, m), 3,83-3,73 (0,5H, m), 3,58-3,42 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,07 (3H, S), 1,74-1,58 (IH, m), 1,42 (1,5H, d, J = 7,0 Hz), 1,33 (1,5H, d, J= 7,0 Hz), 1,13 (1,5H, d, J = 6,7 Hz), 1,04 (1,5H, d, J= 6,7 Hz).
·- MS (ESl) m/z: 529 [M"H]" Tempo de retenção: 5,1 min (isômero A), 5,7 min (isômero B)
W µ condição HPLC quiral: AD-H(0.46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (V/V), isocrático] 5 A mistura atropoisômerônica obtida acima foi separado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (1:1 to 1:9 hexano : acetato de etil) pa- ra resultar em isômero A e isômero B. Exemplo 3-isômero A 'H-RMN (400 MHZ, CDClj ô: 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84-7,79 10 (3H, m), 7,70 (IH, S), 7,62 (IH, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 7,45 (IH, S), 7,31 (IH, d, J = 8,2 Hz), 3,83-3,75 (IH, m), 3,57-3,49 (IH, m), 3,05 (3H, S), 2,07 (3H, S), - 1,51 (IH, d, J = 2,4 Hz), 1,42 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz). MS (ESl) m/z: 529 [M"H]" - HRMS (ESl) calculado para C24H25ClF3N2O4S [M"H]", m/z ne- 15 cessário 529,1176, encontrados 529,1192. Tempo de retenção: 5,1 min condição HPLC quiral: AD-H(0.46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (V/V), isocrático] Exemplo 3-isômero B 20 'H-RMN (500 MHZ, DMSO-d6) õ: 9,93 (IH, S), 8,02-7,94 (4H, m), 7,89-7,82 (3H, m), 7,48 (IH, d, J = 7,8 Hz), 5,05 (IH, d, J = 5,9 Hz), 3,86- 3,76 (IH, m), 3,35-3,27 (IH, m), 3,17 (3H, S), 1,92 (3H, S), 1,31 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz). MS (ESl) m/z: 529 [M"H]" 25 HRMS (ESI) calculado para C24H25C|F3N2O4S [M+H]", m/z ne- cessário 529,1176, encontrados 529,1179. Tempo de retenção: 5,7 min condição HPLC quiral: AD-H(0.46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] 30 (Exemplo 4) 5-(2-C1oro-4-fluorofeniI)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropiI]-4- meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1H-pirro|-3-carboxamida
B © O preparo de metil 5-(2-c|oro-4-¶uorofeni|)-4-meti|-1H-pirrol-3- carboxilato ¶ / Cl,
P m "O" | \ \"/ F "N
H A mistura de metil 5-bromo-4-metiMH-pirrol-3-carboxilato (0,63 g, 2,8 mmol), ácido (2-c|oro-4-f|uorfeni|)borônico (1,0 g, 5,7 mmols), Na2CO3 5 (0,91 g, 8,6 mmols) e paládio tetracis(trifenilfosphina) (0,17 g, 0,14 mmol) em tolueno/água (10:1, 25 mL) foi mexida em 11O°C para 9,0 h sob N2. A mistura reagente foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etil. A mistura foi lavada com água e salmoura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador giratório. O resíduo resultante foi - 10 purificado por cromatografia de coluna de sÍlica-gel (6:1 a 1:1 hexano : ace- tato de etil) para resultar em o composto do título (634 mg, 84%) em sólido branco. 'H-RMN (400 MHZ, cDcb) ô: 8,50-8,20 (IH, brs), 7,48 (IH, d, J = 3,1 Hz), 7,33 (IH, dd, J = 6,3, 8,6 Hz), 7,24 (IH, dd, J = 2,7, 8,2 Hz), 7,06 15 (IH, dt, J = 2,7, 8,2 Hz), 3,82 (3H, S), 1,57 (3H, S). O preparo de ácido 5-(2-cloro-4-f|uoReni|)-4-meti|-1H-pirro|-3- carboxílico ¶ / Cl, HO |\ \"/ F
N ' H Em uma solução de metil 5-(2-cloroA-¶uodenil)-4-metil-1H- pirrol-3-carboxilato (0,64 g, 2,4 mmols) em metanol (10 mL) foi adicionado 20 5N NaOH (10 mL) e a mistura foi mexida em 80°C para 4,0 h. A mistura rea- gente foi concentrada em um evaporador giratório. Ao resíduo foi adicionado água e lavado com Et2O. A solução resultante foi neutralizada com HCl e ex- traída com acetato de etil. A camada orgânica foi Iavada com água e salmou- ra, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evaporador gi- 25 ratório para resultar em composto do título (610 mg, quant) em um sólido marrom. 'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) ô: 11,67 (IH, S), 11,43 (IH, S),
-- 7,57(1H,dd,j=2,7,9,OHz),7,43(1H,dd,j=6,3,8,6Hz),7,38(1H,d,j= " 3,1 Hz), 7,31 (IH, dt, J = 2,7, 8,6 Hz), 2,05 (3H, S).
W m O preparo de 5-(2-cloroA-Huorofenil)A-metil-N-[4- (meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida °'"aA,m. h 5 A uma suspensão de 5-(2-c|oroA-f|uoReniI)-4-meti[-1H-pirro|-3- r ácido carboxílico (0,61 g, 2,4 mmols) em diclorometano (30 mL) foi adiciona- do cIoreto de oxalil (0,41 mL, 4,8 mmols). A mistura foi mexida em tempera- tura ambiente por 2,0 h, e após tal tempo o solvente foi removido em um e- vaporador giratório. A esse resíduo marrom foi adicionado THF (40 mL), 4- - 10 (metanosulfonil)anilina hidrocloreto (495 mg, 2,38 mmols), e DIEA (1,6 mL, 9,5 mmols). A solução foi mexida em temperatura ambiente por 20 h. A mis- tura reagente foi concentrada em um evaporador giratório e HCl a 2N (30 mL) foi adicionado ao resíduo. O sólido foi filtrado e lavada com HCl a 2N, água e IPE para resultar em o composto do título (812 mg, 84%) em um só- 15 lido marrom.
'H-RMN (400 MHZ, DMSO-d6) 6: 11,49 (IH, S), 9,94 (IH, S), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (IH, d, J = 3,1 Hz), 7,60 (IH, dd,j=2,7,9,0 Hz),7,46(1H,dd,j=6,3, 8,6 Hz),7,33(1H,dt,j=2,7, 8,6 Hz), 3,17 (3H, S), 2,12 (3H, S).
20 O preparo de 5-(2-cIoro-4-fluorfenil)-1-[(1R,2S)-2-hidróxi-1- meti|propi|]-4-meti1-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1H-pirro|-3-carboxamida °:"°cLèímF ~?.,,,, oh Em uma solução de 5-(2-c|oroA-f|uorfeni|)-4-meti|-N-[4- (meti|su|foni|)fenj|]-1H-pirro|-3-carboxamida (0,50 g, 1,2 mmol) em DMA ani- dro (8,0 mL) foi adicionado sódio terc-butóxido (0,27 g, 2,8 mmols) e mexido
·m em temperatura ambiente por 30 min sob N2. (4S,5S)-4,5-dimetil-1,3,2- dioxatiolana 2,2-dióxido (0,28 g, 1,8 mmol) em DMA anidro (2,0 mL) foi adi- «. cionado à solução e mexido em 70°C por 2,0 h.
A mistura reagente foi esfri- ada para temperatura ambiente e adicionada com HCl a 2N (2,0 mL) e con- 5 centrada com um evaporador giratório.
A esse resíduo foi adicionado THF anidro (4,0 mL) e HCl a 5N (5,0 mL) e mexido em 60°C por 80 min.
A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com água, NaHCO3 saturado e sal- moura, e então seca com sulfato de sódio e concentrada com um evapora- dor giratório.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coIuna 10 de sÍlica-gel (3:7 a 2:8 hexano : acetato de etil) para resultar em um mistura atropoisomerônica do composto do título (0,29 g, 5Õ°/o) em sólido branco.
MS (ESl) m/z: 479 [M"H]" Tempo de retenção: 7,0 min (isômero A), 10,4 min (isômero B) condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) 15 solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (V/v), isocrático] A mistura atropoisomerônica obtida acima foi separado por H- PLC quiral [coluna: QUIRALPAK AD-H (20 mm x 250 mm), solução de extra- ção: hexano-ethanol (70:30, v/v)] para resultar em isômero A e isômero B.
Exemplo 4-isômero A 20 'H-RMN (400 MHZ, CDC|3) ô: 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,79(1H, S), 7,47 (IH, S), 7,31-7,25 (2H, m), 7,10 (IH, dt, J= 2,7, 8,2 Hz), 3,80-3,70 (IH, m), 3,67-3,57 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,15 (3H, S), 1,59 (IH, d, J = 5,1 Hz), 1,52 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,3 Hz). MS (ESl) m/z: 479 [M"H]" 25 HRMS (ESl) calculado para C23H25C|FN2O4S [M"H]", m/z neces- sário 479,1208, encontrados 479,1194 Tempo de retenção: 7,0 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático] 30 Exemplo 4-isômero B 'H-RMN (400 MHz, CDC|3) ô: 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (IH, S), 7,55 (IH, S), 7,32-7,21 (2H, m), 7,11 (IH, dt, J =
·. 2,7, 8,2 Hz), 4,00-3,89 (IH, m), 3,69-3,60 (IH, m), 3,06 (3H, S), 2,15 (3H, S), 1,58 (IH, d, J = 7,4 Hz), 1,43 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,06 (3H, d, J = 6,3 Hz).
W « MS (ESl) m/z: 479 [M"H]" HRMS (ESl) calculado para C23H25C|FN2O4S [M+H]", m/z neces- 5 sário 479,1208, encontrados 479,1207 Tempo de retenção: 10,4 min condição HPLC quiral: AD-H(0,46 cm x 25 cm) solução de extração: hexano-EtOH [70:30 (v/v), isocrático].
Nos seguintes exemplos teste, 1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- 10 (metilsulfonil) feni|]-5-[2-(trif|uorometil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida foi sele- cionado a partir de compostos descritos na técnica anterior (WO n° 2006/012642) como composto comparativo mais adequado, e foi utilizado.
(Exemplo Teste 1) Um plasmídeo pM-hMR-LBD expressando receptor GAL4-hMR, 15 que possui um domínio de ligação de ligante (LBD, corresponde a aproxima- damente 308 aminoácidos no terminal carbóxi) do receptor de mineralocorti- coide humano (hMR, NM _ 000901) ligado ao domínio de Iigação de DNA do fator de transcrição de levedura GAL4 (correspondente a 147 aminoácido no terminal amino), foi preparado. Um ensaio de relato foi conduzido pelo uso 20 de um plasmídeo repórter (como SISTEMAS DE CLONAGEM STRATAGE- NE, pFR-Luc) incluindo o gene de luciferase, com sequência (sequência UAS) que se liga ao domínio de ligação de DNA de GAL4.
O plasmídeo pM-hMR-LBD e o plasmídeo repórter, como obtidos acima, foram transferidos em gene na linha da célula renal HEK293 do feto 25 humano por lipofecção. No próximo dia, as células foram coletadas por tra- tamento de tripsina, e foram dispensadas com meio de cultura DMEM con- tendo 5°/0 de SFB tratado por carvão vegetal ativado, para uma pIaca de titu- Iação com 96 poços (Costar) na quantidade de 95 microlitros por poço. Os compostos testes foram utilizados com a dissolução dos 30 mesmos em dimetil sulfóxido em uma concentração predeterminada, e os compostos testes adequadamente diluídos em cultura média foram adicio- nados às células na placa de titulação com 96 poços de forma que a concen-
R ·q tração final vira O,i°/o. Quando adicionados os testes compostos, foram a- companhados de nM aldosterona. O grupo de poços do grupo de controle 1
W 4 foi adicionado com dimetil sulfóxido, e o grupo de poços do grupo de contro- le 2 foi adicionado com 1 nM aldosterona. Após a adição, o cultivo foi con- 5 tinuado durante a noite. No dia seguinte, o meio de cultura foi removido, e então o subs- trato de (VVako Pure Chemical lndustries, Ltd.) foi preparado de acordo com o documento anexado e aficionado a cada poço em 50 microlitros. Foi mexi- do por aproximadamente 30 minutos, e a quantidade de luminescência foi 10 medida para cada poço pelo uso de um Analista (Aparelhos Moleculares), para obter uma atividade de luciferase. Um gráfico que marca os valores re- - lativos de atividade de luciferase, quando o valor de atividade de luciferase do grupo de controle 1 foi medido como 0°/0 e o valor da atividade de lucife- - rase do grupo de controle 2 foi medido como 1OO°/o, para cada quantia do 15 grupo de adição do composto teste que foi feito. A partir do gráfico, a con- centração do grupo de adição do composto teste que apresenta valor máxi- mo foi calculado como lmax (°/0), e a concentração que apresenta lmax/2 foi calculada como lCmax50 (nM). Os valores de lCmax50 são apresentados na Tabela 1. 20 (Resultados) Como apresentado a seguir (tabela 3), sobre os atropoisômeros da presente invenção, somente um dos atropoisômeros possuiu atividade forte, e apresentou antagonista significante de receptor de ação mineralocor- ticoideica quando comparado com a correspondente mistura atropoisomerô- 25 nica. (Tabela 3) Composto teste |Cmax50 lmax (nM) (O/j) Composto referencial 5,3 105 Exemplo 1 6,6 115 Exemplo 1 - isômero A 2,9 117 Exemplo 1 - isômero B >1000 ND' Exemplo 2 6,2 88 e * « (Tabela 3) Exemplo 2 - isômero A 3,8 103 m
P Exemplo 2 - isômero B >1000 ND' Exemplo 3 6,7 95 Exemplo 3 - isômero A 4,6 108 Exemplo 3 - isômero B >1000 ND' Exemplo 4 10 106 Exemplo 4 - isômero A 11 103 Exemplo 4 - isômero B >1000 ND' ': Não determinado (Exemplo teste 2) Macaco caranguejeiro (macho) foi utilizado, e mantido em jejum 0 desde o dia antes da administração do teste composto. 5 Amostras de administração foram preparadas através da adição " de 0,5% MC (metil celulose) de solução ao composto de teste, de forma que a dose se torna 3 mg/2 mljkg. Cada uma das amostras de administração foi administrada de forma intragástrica ao macaco caranguejeiro através do uso de um tubo. Após as amostras serem administradas, aproximadamen- lO te 5 mL de 0,5% MC foi administrada. Para cada uma das amostras de administração, um grupo de dois macacos caranguejeiros foi administrado. Sobre a coleção de sangue, foi conduzida pela coIeção de apro- ximadamente 0,5 ml- de sangue da veia femoral com um uso de seringa de vidro tratada com heparina, antes da administração, e 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 15 8, 24 e 48 horas após a administração. O sangue foi centrifugado (1.700 x g, 15 min, 4°C) para obter plasma. O plasma foi guardado em um freezer (- 20°C) até o pré-tratamento. O preparo de solução steard e solução de steard interno ("lS"): Cada um dos testes compostos foi dissolvido em DMSO (dimetil sulfóxido) 20 para preparar uma solução de 10 mM cada. Cada composto solução foi diluída com acetonitrila, e assim a solução steard foi preparada. Ademais, um ácido nifúlmico (VVako Pure Chemical lndustries, Ltd.) foi dissolvido em DMSO na concentração de 2 mM, seguido por diluição com acetonitrila para preparar uma soIução lS de 2 µM.
® .A O pré-tratamento de amostras de plasma: 20 µL de amostras de plasma foi coletado, e então 25 µL de água purificada, 100 µL de acetonitrila,
P % e 100 µL de metanol foram adicionados. Para o prepare de uma curva de calibração, 25 µL de água purificada, 20 µL de cada uma das soluções ste- 5 ard (solução de acetronila), 80 µL de acetonitrila, e 100 µL de metanol foram adicionados a 20 µL de pIasma branco. 40 µL de solução de acetonitrila de IS foi adicionado para todas as amostras, e então as amostras eram mexi- das, filtradas por sucção com o uso de prato de filtro Captiva (Varian, lnc.), e então o filtro foi utilizado como amostra para análise LC-MS/MS. 10 Determinação Quantitativa do Composto Teste: concentração em plasma foi analisada por método LC-MS/MS para cada composto teste. [Condições de Análise HPLC] « HPLC: ÁGUAS 2795 (Water Corporation); - Coluna: CAPCÉLULA PAK C8, 2,0 mm I.D. x 50 mm, 5 µm (Shi- 15 seido Co., Ltd.) Fase Móvel: A = solução de amônio acetato aquoso a 5 mM, B = acetonitrila , [Condições de Análise MS/MS] MS: Quattro micro APl (VVater Corporation) 20 Método de lonização: lonização por Eletrospray ("ESl") Modo de lonização: Positivo Modo de detecção: MRM Análise: Parâmetro farmacocinético foi calculado da concentra- ção de cada uma das fármacos em plasma, pelo uso de WinNonlin Profes- 25 sional (Ver. 4.0.1, Pharsight Corporation). Neste, um modelo de não com- partimento foi utilizado como modelo para cálculo de parâmetro. (Resultados) Como apresentado na (Tabela 4), o resultado da avaliação de composto comparativo e dos compostos exemplo compostos listados abaixo 30 revela que o atropoisômero descrito no exemplo teste 1 com alta atividade apresentou concentração consideravelmente melhorada no plasma quando comparado com o composto comparativo que está em forma racêmica.
V" (Tabela 4) Composto teste AUC' Cmax2
(ua.h/mL (jjq lmL Composto comparativo' 4,09 0,23
Exemplo 2 - isômero A 30,32 1,28 Exemplo 3 - isômero A 42,49 1,44 1; AUC: Área sob a concentração de plasma (medido pelo méto- do LC-MS/MS) versus curva de tempo; 2; Cmax: Concentração máxima 3; três macacos caranguejeiros foram utilizados
5 APLICABILIDADE INDUSTRIAL Uma vez que os atropoisômeros de um composto representado por uma fórmula geral (I) da presente invenção apresentam atividades far- macológicas como antagonistas particularmente superiores de receptor de ação mineralocorticoideica, ação anti-hipertensiva, ação de vasodilatação, 10 ação cardioprotetora, ação inibidora de nefropatia, ação antiarteriosclerótica e ação diurética, e têm muita segurança, são úteis como fármaco preventivo ou fármaco terapêutico para hipertensão, angina pectoris, sÍndrome coroná- ria aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, incluindo nefropatia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose e sÍndrome de Conn.

Claims (30)

Oa REIVINDICAÇÕES
1. Antagonista de receptor de mineralocorticoide, caracteriza- 8 .q do pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I): "'Yi!!^#jjíiÁ>,4 (I) \R2 um N-óxido do mesmo; um diasteroisômero, racemato, ou com- 5 posto enriquecido em diasteroisômero do mesmo; um atropoisômero, mis- tura igual de atropoisômeros, ou composto enriquecido de um atropoisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos pre- . cedentes, em que, R1 representa um grupo C1-C3 alquila; 10 R' representa um grupo 2- hidróxi - C4 - C6 alquila; R3 representa um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila, um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo halógeno -Cl- C3 alquila ou um grupo haló- geno -Cl -C3 alcóxi; R' representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno ou 15 um grupo Cl- C3 alquila; R' representa um grupo Cl- C3 alquila; e R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo halógeno, um grupo C1-C3 alquila ou um grupo Cl- C3 alcóxi.
2. Atropoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável de um 20 composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que R' é um grupo metil.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo 2-hidróxi-1-metilpropil. 25
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo (1R,2S)-2-hidróxi-1- me-
.
->, tilpropil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
W 4 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo metil, um grupo cloro, um grupo halógeno metil ou um grupo haogenometóxi. 5 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo cloro, um grupo difluoro- metil, um grupo trifluorometil, um grupo difluormetóxi ou um grupo trifluorme- tóxi.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 10 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo cloro ou um grupo trifluo- rometil.
. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R' é um átomo de hidrogênio ou um
B grupo halógeno. 15 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R' é um átomo de hidrogênio, um gru- po flúor ou um grupo cloro.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R' é um grupo metil.
20 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidrogênio, um grupo cloro ou um grupo metil.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 to 11, caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidrogênio.
25
14. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 1-[2-hidróxi-1-meti|propi|]-4-meti|-N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-5-[2- (trif|uorometi|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-f|úor-2-(trif|uorometi|)feni1]-1-[2-hidróxi-1-meti|propi|]-4-meti|- N-[4-(meti|su|foni|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 30 5-[4-c|oro-2-(trif|uorometi|)feni|]-1-[2-hidróxi-1-meti|propi|]-4-meti|- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-c|oro-4-f|uorofeni|)-1-[2-hidróxi-1-meti|propi|]-4-meti|-N-[4-
g4 (metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; c um N-óxido do mesmo; um diasteroisômero, racemato, ou com- «
W posto enriquecido em diasteroisômero do mesmo; um atropoisômero, mis- tura igual de atropoisômeros, ou composto enriquecido de um atropoisômero 5 do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos pre- cedentes.
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser: 1-[(1 R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil-N-[4- (meti|su|foni|)feni|]-5-[2-(trif|uorometi|)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; 10 5-[4-flúor-2-(trifluorometil)fenil]-1-[(1 R,2S)-2-hidróxi-1- metilpropil]-4-metikN-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida; % 5-[4-cloro-2-(tri¶uorometil)fenil]-1-[(1 R,2S)-2-hidróxi-1- metiIpropi|]-4-meti|-N-[4-(meti|su|fonil)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida;
Q 5-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-[(1 R,2S)-2-hidróxi-1-metilpropil]-4-metil- 15 N-[4-(meti|su|foniI)feni|]-1 H-pirrol-3-carboxamida; um N-óxido do mesmo; um diasteroisômero, racemato, ou com- posto enriquecido em diasteroisômero do mesmo; um atropoisômero, mis- tura igual de atropoisômeros, ou composto enriquecido de um atropoisômero do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos pre- 20 cedentes.
16. Atropoisômero do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que apresenta antagonista mais forte de receptor de atividade mineralocorticoide quando comparado a outros atropoisômeros do composto. 25
17. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o atropoisômero, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, como um ingrediente ativo.
18. Fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para doença cardiovascular, caracterizado pelo fato de que compreende o atropoisômero 30 como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 como um ingredi- ente ativo.
19. Fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para hiper-
m )4 tensão, caracterizado pelo fato de que compreende o atropoisômero como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 como um ingrediente %
H ativo.
20. Fármaco preventivo ou um fármaco terapêutico para nefropa- 5 tia diabética, caracterizado pelo fato de que compreende o atropoisômero como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 como um ingredi- ente ativo.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o atropoisômero como definido em qualquer uma das reivindi- lO cações 1 a 16 e veículo, diluente ou excipiente farmacologicamente aceitá- veis.
22. Método de inibição da atividade do receptor de mineralocor- . ticoide, caracterizado pelo fato de que compreende o contato do receptor m de mineralocorticoide com uma quantidade inibidora eficaz de um composto 15 como definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou uma composi- ção de acordo com a reivindicação 21.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o receptor está em uma célula.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado 20 pelo fato de que a célula está dentro de um corpo animal.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o animal é um humano.
26. Método de prevenção ou tratamento de receptor de condição ou doença mediada por mineralocorticoide em um animal, caracterizado pe- 25 lo fato de que compreende a administração a um animal de uma quantidade eficaz de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou uma composição de acordo com a reivindicação 21.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a condição ou doença é hipertensão, angina pectoris, sÍn- 30 drome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, nefro- patia diabética, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, sÍndrome de Conn ou edema.
>& 28. Método, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracteri- ' zado pelo fato de que o animal é um humano. ^ bC
29. Método de prevenção ou tratamento de nefropatia diabética em um animal, caracterizado pelo fato de que compree a administração a 5 um animal de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-16, ou uma composição de acordo com a reivindicação 21.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o animal é um humano.
e
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