BRPI0921234B1 - Compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, uso in vitro e uso dos referidos compostos e kit para uso na medição da atividade de um transportador abc ou um fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitro ou in vivo compreendendo os referidos compostos - Google Patents

Compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, uso in vitro e uso dos referidos compostos e kit para uso na medição da atividade de um transportador abc ou um fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitro ou in vivo compreendendo os referidos compostos Download PDF

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BRPI0921234B1 BRPI0921234-5A BRPI0921234A BRPI0921234B1 BR PI0921234 B1 BRPI0921234 B1 BR PI0921234B1 BR PI0921234 A BRPI0921234 A BR PI0921234A BR PI0921234 B1 BRPI0921234 B1 BR PI0921234B1
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Sara S. Hadida Ruah
Peter D. J. Grootenhuis
Mark T. Miller
Jason McCartney
Frederick Van Goor
Mehdi Michel Djamel Numa
Jinglan Zhou
Brian Bear
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Abstract

moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp compostos da presente invenção e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis como moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp ("abc") ou fragmentos dos mesmos, incluindo o regulador de condutância transmembranar de fibrose cística ("cftr"). a presente invenção também se refere a métodos de tratamento de doenças mediadas pelo transportador abc utilizando os compostos da presente invenção.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório Americano No. de Série 61/112,152, que foi depositado no dia 6 de novembro de 2008. Todo o conteúdo do Pedido Provisório Americano No. de Série 61/112,152 é aqui incorporado por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se refere a moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao ATP (“ABC”) ou fragmentos dos mesmos, incluindo o regulador de condutância transmembrana em fibrose cística (“CFTR”), composições dos mesmos e métodos com os mesmos. A presente invenção também se refere aos métodos de tratamento de doenças mediadas pelo transportador ABC utilizando tais moduladores.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Transportadores ABC são uma família de proteínas transportadoras de membrana que regulam o transporte de uma grande variedade de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos e xenobióticos, bem como ânions. Transportadores ABC são proteínas de membrana homólogas que se ligam e usam trifosfato de adenosina celular (ATP) para suas atividades específicas. Alguns desses transportadores foram descobertos como proteínas de resistência a multifármacos (como a glicoproteína MDR1-P ou a proteína de resistência a multifármacos, MRP1), defendendo as células cancerosas malignas contra agentes quimioterápicos. Até o momento, 48 transportadores ABC foram identificados e agrupados em 7 famílias com base em suas identidades de sequência e função.
[0004] Transportadores ABC regulam uma variedade de funções fisiológicas importantes no corpo e proporcionam defesa contra compostos ambientais nocivos. Devido a isso, eles representam importantes alvos potenciais de fármacos para o tratamento de doenças associadas com defeitos no transportador, prevenção do transporte de fármaco para fora da célula alvo e intervenção em outras doenças nas quais a modulação da atividade transportadora ABC pode ser benéfica.
[0005] Um membro da família de transportador ABC comumente associado com doença é o canal de ânion mediado por AMPc/ATP, CFTR. CFTR é expresso em uma variedade de tipos celulares, incluindo as células epiteliais de absorção e secreção, onde ele regula o fluxo de ânions através da membrana, bem como a atividade de outros canais iônicos e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal de CFTR é crítico para a manutenção do transporte de eletrólitos através do corpo, incluindo o tecido respiratório e digestivo. CFTR é composto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína composta por uma repetição em tandem de domínios transmembrana, cada um com seis hélices transmembrana e um domínio de ligação de nucleotídeos. Os dois domínios transmembrana são ligadas por um grande domínio polar regulatório (R), com múltiplos sítios de fosforilação que regulam a atividade do canal e o movimento celular.
[0006] O gene que codifica CFTR foi identificado e sequenciado (Ver Gregory, R. J. e col. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. e col. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J.R. e col. (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito nesse gene provoca mutações no CFTR, resultando em Fibrose Cística (“CF”), a doença genética fatal mais comum em seres humanos. Fibrose cística afeta aproximadamente uma em cada 2500 crianças nos Estados Unidos. Dentro da população geral americana, até 10 milhões de pessoas carregam uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos aparentes de doença. Ao contrário, indivíduos com duas cópias do gene associado à CF sofrem com os efeitos debilitantes e fatais da CF, incluindo doença pulmonar crônica.
[0007] Em pacientes com fibrose cística, mutações no CFTR endogenamente expresso no epitélio respiratório levam à secreção apical reduzida de ânion, causando um desequilíbrio no transporte de íons e fluidos. A diminuição resultante no transporte de ânions contribui para o aumento no acúmulo de muco no pulmão e as infecções microbianas associadas, que por fim causam a morte em pacientes com CF. Além da doença respiratória, pacientes com CF tipicamente sofrem de problemas gastrintestinais e insuficiência pancreática que, se não tratada, resulta em morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cística é infértil e a fertilidade é reduzida entre mulheres com fibrose cística. Ao contrário dos graves efeitos de duas cópias do gene associado à CF, os indivíduos com uma única cópia do gene associado com CF exibem aumento da resistência à cólera e à desidratação resultante de diarreia - que talvez explique a frequência relativamente alta do gene CF na população.
[0008] A análise de sequência do gene CFTR dos cromossomos CF revelou uma variedade de mutações causadoras de doenças (Cutting, G. R. e col. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. e col. (1990) Cell 61:863:870; e Kerem, B-S. e col. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S e col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 87:8447-8451). Até o momento, > 1000 mutações que causam doenças no gene CF foram identificadas (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). A mutação mais prevalente é uma eliminação de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos de CFTR, e é comumente referida como ΔF508-CFTR. Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística e está associada com uma doença grave.
[0009] A eliminação do resíduo 508 em ΔF508-CFTR evita que a proteína nascente se dobre corretamente. Isto resulta na incapacidade da proteína mutante de sair do RE, e de se deslocar para a membrana plasmática. Como resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor do que o observado em células expressando CFTR tipo selvagem. Além da movimentação prejudicada, as mutações resultam em fechamento do canal defeituoso. Em conjunto, o número reduzido de canais na membrana e o fechamento defeituoso levam ao transporte reduzido de ânions através do epitélio, levando ao transporte defeituoso de fluidos e íons. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Estudos demonstraram, no entanto, que quantidades reduzidas de ΔF508-CFTR na membrana são funcionais, embora menor do que no CFTR tipo selvagem. (Dalemans e col. (1991), Nature Lond. 354:526-528; Denning e col., supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell.Biochem. 270: 12347-50). Além de ΔF508-CFTR, outra mutação causadora de doença no CFTR, que resulta na movimentação, síntese e/ou fechamento do canal defeituosos, poderia ser supra ou infrarregulada para alterar a secreção de ânions e modificar a progressão e/ou gravidade da doença.
[0010] Embora CFTR transporte uma variedade de moléculas, além de ânions, fica claro que essa função (o transporte de ânions) representa um elemento em um importante mecanismo de transporte de íons e água através do epitélio. Os outros elementos incluem o canal epitelial de Na+, ENaC, co-transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+-ATPase e os canais de K+ da membrana basolateral, que são responsáveis pela absorção de cloreto na célula.
[0011] Estes elementos funcionam em conjunto para realizar o transporte direcional através do epitélio via suas expressões seletivas e localização dentro da célula. A absorção de cloreto ocorre pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes na membrana apical e a bomba de Na+-K+- ATPase e os canais de Cl- expressos na superfície basolateral da célula. O transporte ativo secundário de cloreto do lado luminal leva ao acúmulo de cloreto intracelular, que pode, então, passivamente sair da célula através dos canais de Cl, resultando em um transporte vetorial. A disposição do co- transportador de Na+/2Cl-/K+, da bomba de Na+-K+-ATPase e dos canais de K+ da membrana basolateral na superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenam a secreção de cloreto via CFTR no lado luminal. Uma vez que a água provavelmente nunca seja ativamente transportada por si só, seu fluxo através do epitélio depende de pequenos gradientes osmóticos transepiteliais gerados pelo fluxo em massa de sódio e cloreto.
[0012] Além da fibrose cística, a modulação da atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações em CFTR, tais como doenças secretórias e outras doenças de dobramento de proteína mediadas por CFTR. Estas incluem, mas não estão limitadas, a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco e síndrome de Sjogren.
[0013] DPOC é caracterizada pela limitação do fluxo de ar, que é progressiva e não totalmente reversível. A limitação do fluxo de ar é devida à hipersecreção de muco, enfisema e bronquiolite. Ativadores de CFTR mutante ou tipo selvagem oferecem um tratamento potencial de hipersecreção de muco e depuração mucociliar prejudicada, que é comum em DPOC. Especificamente, o aumente da secreção de ânions através de CFTR pode facilitar o transporte de fluidos no líquido da superfície das vias aéreas para hidratar o muco e otimizar a viscosidade do fluido periciliar. Isto poderia levar à depuração mucociliar melhorada e a uma redução dos sintomas associados com DPOC. A doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição na produção da água lacrimal e perfis anormais de lipídeo, proteína e mucina no filme lacrimal. Existem muitas causas de olho seco, algumas das quais incluem a idade, cirurgia ocular de Lasik, artrite, medicamentos, queimaduras químicas/térmicas, alergias e doenças, como fibrose cística e síndrome do Sjogrens. O aumento da secreção de ânions através de CFTR poderia melhorar o transporte de fluidos das células endoteliais da córnea e glândulas de secreção ao redor do olho para aumentar a hidratação da córnea. Isso ajudaria a aliviar os sintomas associados com a doença do olho seco. A síndrome de Sjogrens é uma doença autoimune em que o sistema imunológico ataca as glândulas produtoras de secreção em todo o corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestino. Os sintomas incluem olho, boca e vagina secos, bem como doença pulmonar. A doença também está associada com artrite reumatoide, lúpus sistêmico, esclerose sistêmica e polimiosite/dermatomiosite. Acredita-se que o tráfego defeituoso de proteínas cause a doença, para a qual as opções de tratamento são limitadas. Moduladores da atividade de CFTR podem hidratar os vários órgãos atingidos pela doença e ajudam a elevar os sintomas associados.
[0014] Conforme discutido acima, acredita-se que a eliminação do resíduo 508 em ΔF508-CFTR previna a proteína nascente de se dobrar corretamente, resultando na incapacidade desta proteína mutante de sair do RE, e de se deslocar para a membrana plasmática. Como resultado, quantidades insuficientes da proteína madura estão presentes na membrana plasmática e o transporte de cloreto nos tecidos epiteliais é significativamente reduzido. Na verdade, esse fenômeno celular de processamento defeituoso do RE dos transportadores ABC pela maquinaria do RE foi demonstrado como sendo a base fundamental não apenas para a doença CF, mas para uma vasta gama de outras doenças isoladas e herdadas. As duas formas que a maquinaria do RE pode funcionar mal é tanto pela perda de acoplamento com a exportação das proteínas do RE, levando à degradação, ou pelo acúmulo no RE destas proteínas defeituosas/mal dobradas [Aridor M, e col., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B. S., e col., Neurochem. International, 43, pp 17 (2003); Rutishauser, J., e col., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP e col., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000); Bross P., e col., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. As doenças associadas com a primeira classe de mau funcionamento do RE são fibrose cística (devido à ΔF508-CFTR mal dobrada, como discutido acima), enfisema hereditário (devido à antitripsina a1; e variantes não-Piz), hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação fibrinólise, tais como deficiência da proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, como a hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, como a doença de célula I/Pseudo- Hurler, mucopolissacaridoses (devido às enzimas de processamento lisossomais), Sandhof/Tay-Sachs (devido a β- hexosaminidase), Crigler-Najjar tipo II (devido a UDP- glucuronil-siálico-transferase), poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus (devido ao receptor de insulina), nanismo de Laron (devido ao receptor de hormônio de crescimento), deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário (devido ao hormônio Preproparatireóide), melanoma (devido a tirosinase). As doenças associadas com a última classe de mau funcionamento do RE são glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário (devido a α1-antitripsina (variante PiZ), hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita (devido ao procolágeno tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditária (devido ao fibrinogênio), deficiência de ACT (devido a α1- antiquimotripsina), diabetes insipidus (DI), DI neuro- hipofisário (devido ao hormônio vasopressina/receptor V2), DI nefrogênico (devido à aquaporina II), síndrome de Charcot- Marie Tooth (devido a proteína mielina periférica 22), doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (devido a βAPP e presenilinas), doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, assim como as encefalopatias espongiformes, como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido a defeito de processamento de proteína príon), doença de Fabry (devido a α-galactosidase A lisossômica) e síndrome de Straussler- Scheinker (devido ao defeito de processamento de Prp).
[0015] Além da suprarregulação da atividade CFTR, a redução da secreção de ânions pelos moduladores CFTR pode ser benéfica para o tratamento de diarreias secretoras, em que o transporte de água epitelial é drasticamente aumentado como resultado do transporte de cloreto ativado por secretagogo. O mecanismo envolve a elevação de AMPc e estimulação de CFTR.
[0016] Embora haja várias causas de diarreia, as principais consequências das doenças diarreicas resultantes do transporte excessivo de cloreto são comuns a todos, e incluem a desidratação, acidose, crescimento prejudicado e morte.
[0017] Diarreias agudas e crônicas representam um problema médico importante em muitas áreas do mundo. Diarreia é tanto um fator significativo na desnutrição quanto a principal causa de morte (5000000 de mortes/ano) em crianças menores de cinco anos de idade.
[0018] Diarreias secretoras são também uma condição perigosa em pacientes de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e doença inflamatória intestinal crônica (IBD). 16 milhões de viajantes para países em desenvolvimento vindo de nações industrializadas a cada ano desenvolvem diarreia, com a gravidade e o número de casos de diarreia podendo variar, dependendo do país e da área de viagem.
[0019] A diarreia em animais de celeiro e animais de estimação, como vacas, porcos e cavalos, ovelhas, cabras, cães e gatos, também conhecida como disenteria, é uma das principais causas de morte nesses animais. A diarreia pode resultar de qualquer grande transição, como o desmame ou movimento físico, assim como em resposta a uma variedade de infecções bacterianas ou virais e ocorre, geralmente, nas primeiras horas de vida do animal.
[0020] A bactéria mais comum causadora de diarreia é a E. coli enterotoxigênica (ETEC) com o antígeno K99 pili. As causas virais comuns de diarreia incluem rotavírus e coronavírus. Outros agentes infecciosos incluem cryptosporidium, Giardia lamblia e salmonela, entre outros.
[0021] Os sintomas de infecção por rotavírus incluem excreção de fezes aquosas, desidratação e fraqueza. Coronavírus causa uma doença mais grave nos animais recém- nascidos e tem uma taxa de mortalidade maior do que a infecção por rotavírus. Muitas vezes, porém, um animal jovem pode estar infectado com mais de um vírus ou com uma combinação de microrganismos virais e bacterianos de uma só vez. Isso aumenta drasticamente a gravidade da doença.
[0022] Deste modo, existe uma necessidade por moduladores de uma atividade do transportador ABC e composições dos mesmos, que possam ser usados para modular a atividade do transportador ABC na membrana celular de um mamífero.
[0023] Existe uma necessidade de métodos de tratamento de doenças mediadas pelo transportador ABC usando tais moduladores da atividade transportadora ABC.
[0024] Existe uma necessidade por métodos de modulação da atividade do transportador ABC em uma membrana celular ex vivo de um mamífero.
[0025] Existe uma necessidade por moduladores da atividade CFTR que podem ser usados para modular a atividade de CFTR na membrana celular de um mamífero.
[0026] Existe uma necessidade por métodos de tratamento de doenças mediadas por CFTR utilizando tais moduladores da atividade CFTR.
[0027] Existe uma necessidade por métodos de modulação da atividade CFTR em uma membrana celular ex vivo de um mamífero.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0028] Foi agora verificado que os compostos da presente invenção e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis como moduladores da atividade do transportador ABC, particularmente da atividade CTFR. Estes compostos têm a fórmula geral I:
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, anel A, anel B e n são definidos abaixo.
[0029] Foi também verificado agora que os compostos da presente invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis como moduladores da atividade do transportador ABC. Estes compostos têm a fórmula geral II:
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R, R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos abaixo.
[0030] Estes compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis são úteis para tratar ou diminuir a gravidade de uma variedade de doenças, distúrbios ou condições, incluindo, mas sem se limitar, a fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tais como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, como a hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, como a doença de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus, neurofisiológica, nefrogênica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como doença de Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, assim como encefalopatias espongiformes, como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, síndrome de Straussler- Scheinker, DPOC, doença do olho seco e doença de Sjogren.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. DEFINIÇÕES
[0031] Como aqui utilizado, as seguintes definições devem ser aplicadas, salvo indicação em contrário.
[0032] O termo “transportador ABC”, como aqui utilizado, significa uma proteína transportadora ABC ou um fragmento da mesma, compreendendo pelo menos um domínio de ligação, em que a dita proteína ou fragmento da mesma está presente in vivo ou in vitro. O termo “domínio de ligação”, tal como aqui utilizado, significa um domínio no transportador ABC que pode se ligar a um modulador. Ver, por exemplo, Hwang, T. C. e col., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.
[0033] O termo “CFTR”, como aqui utilizado, significa regulador da condutância transmembrana em fibrose cística ou uma mutação do mesmo, capaz de efetuar atividade reguladora, incluindo, mas não se limitando, a ΔF508 CFTR e G551D CFTR (ver, por exemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutações CFTR).
[0034] O termo “modulação”, como aqui utilizado, significa aumento ou diminuição, por exemplo, de atividade, por uma quantidade mensurável. Compostos que modulam a atividade do transportador ABC, como a atividade CFTR, aumentando a atividade do transportador ABC, por exemplo, um canal de ânion CFTR, são chamados de agonistas. Compostos que modulam a atividade do transportador ABC, como a atividade CFTR, diminuindo a atividade do transportador ABC, por exemplo, canal aniônico de CFTR, são chamados antagonistas. Um agonista interage com um transportador ABC, como o canal de ânions CFTR, para aumentar a capacidade do receptor para transduzir um sinal intracelular em resposta à ligação do ligante endógeno. Um antagonista interage com um transportador ABC, como CFTR, e compete com o(s) ligante(s) endógeno(s) ou substrato(s) pelo(s) sítio(s) de ligação no receptor para diminuir a capacidade do receptor de transduzir um sinal intracelular em resposta à ligação do ligante endógeno.
[0035] A frase “tratando ou reduzindo a gravidade de uma doença mediada pelo transportador ABC” se refere tanto aos tratamentos para doenças que são causadas diretamente pelo transportador ABC e/ou atividades CFTR e alívio de sintomas de doenças não diretamente causadas pelo transportador ABC e/ou atividades do canal de ânion CFTR. Exemplos de doenças cujos sintomas podem ser afetados pelo transportador ABC e/ou atividade CFTR incluem, mas não estão limitados, a fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação- fibrinólise, como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, como a hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, como a doença de célula I/Pseudo- Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler- Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus, DI neurofisiológica, DI nefrogênica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, assim como encefalopatias espongiformes, como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco e doença de Sjogren.
[0036] Para efeitos da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75aEd. Além disso, os princípios gerais da química orgânica são descritos em “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, e “March's Advanced Organic Chemistry”, 5aEd., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, todo o conteúdo dos quais sendo incorporados neste documento por referência.
[0037] Tal como aqui descrito, os compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, como geralmente são ilustrados acima, ou como exemplificado por classes, subclasses, e espécies particulares da invenção.
[0038] Como usado aqui, o termo “alifático” engloba os termos alquila, alquenila, alquinila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído conforme descrito abaixo.
[0039] Como usado aqui, um grupo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático saturado contendo de 1 a 12 (por exemplo, 1 a 8, 1 a 6 ou 1 a 4) átomos de carbono. Um grupo alquila pode ser linear ou ramificado. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil, terc- butil, n-pentil, n-heptil, ou 2-etilexil. Um grupo alquila pode ser substituído (isto é, opcionalmente substituído) com um ou mais substituintes, como halo, fosfo, cicloalifático [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil], heterocicloalifático [por exemplo, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil], aril, heteroaril, alcóxi, aroil, heteroaroil, acil [por exemplo, carbonil (alifático), carbonil (cicloalifático) ou carbonil (heterocicloalifático)], nitro, ciano, amido [por exemplo, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonil, cicloalquilaminocarbonil, heterocicloalquilaminocarbonil, arilaminocarbonil ou heteroarilaminocarbonil], amino [por exemplo, amino alifático, amino cicloalifático ou amino heterocicloalifático], sulfonil [por exemplo, SO2- alifático], sulfinil, sulfanil, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, oxo, carbóxi, carbamoil, cicloalifaticóxi, heterocicloalifaticóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxi, alcóxicarbonil, alquilcarbonilóxi ou hidróxi. Sem limitação, alguns exemplos de alquilas substituídas incluem carboxialquil (como HOOC-alquil, alcóxicarbonilalquil e alquilcarbonilóxialquil), cianoalquil, hidroxialquil, alcóxialquil, acilalquil, aralquil, (alcóxiaril)alquil, (sulfonilamino)alquil (como (alquil-SO2-amino)alquil), aminoalquil, amidoalquil, (cicloalifático)alquil ou haloalquil.
[0040] Como usado aqui, um grupo “alquenila” se refere a um grupo de carbono alifático que contém 2 a 8 (por exemplo, 2 a 12, 2 a 6 ou 2 a 4) átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação. Como um grupo alquila, um grupo alquenila pode ser linear ou ramificado. Exemplos de um grupo alquenila incluem, mas não estão limitados, a alil, isoprenil, 2-butenil, e 2-hexenil. Um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, tais como halo, fosfo, cicloalifático [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil], heterocicloalifático [por exemplo, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil], aril, heteroaril, alcóxi, aroil, heteroaroil, acil [por exemplo, carbonil (alifático), carbonil (cicloalifático) ou carbonil (heterocicloalifático)], nitro, ciano, amido [por exemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonil, cicloalquilaminocarbonil, heterocicloalquilaminocarbonil, arilaminocarbonil ou heteroarilaminocarbonil], amino [por exemplo, amino alifático, amino cicloalifático, amino heterocicloalifático ou sulfonilamino alifático], sulfonil [por exemplo, alquil- SO2-, cicloalifático-SO2- ou aril-SO2-], sulfinil, sulfanil, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, oxo, carbóxi, carbamoil, cicloalifaticóxi, heterocicloalifaticóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralcóxi, alcóxicarbonil, alquilcarbonilóxi ou hidróxi. Sem limitação, alguns exemplos das alquenilas substituídas incluem cianoalquenil, alcóxialquenil, acilalquenil, hidroxialquenil, aralquenil, (alcóxiaril)alquenil, (sulfonilamino)alquenil (como (alquil-SO2-amino)alquenil), aminoalquenil, amidoalquenil, (cicloalifático)alquenil ou haloalquenil.
[0041] Como usado aqui, um grupo “alquinila” se refere a um grupo de carbono alifático que 2 a 8 (por exemplo, 2 a 12, 2 a 6, ou 2 a 4) átomos de carbono e tem pelo menos uma ligação tripla. Um grupo alquinila pode ser linear ou ramificado. Exemplos de um grupo alquinila incluem, mas não estão limitados, a propargil e butinil. Um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, tais como aroil, heteroaroil, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, nitro, carbóxi, ciano, halo, hidróxi, sulfo, mercapto, sulfanil [por exemplo, sulfanil alifático ou sulfanil cicloalifático], sulfinil [por exemplo, sulfinil alifático ou sulfinil cicloalifático], sulfonil [por exemplo, alifático-SO2, amino alifático-SO2- ou cicloalifático-SO2-], amido [por exemplo, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonil, heterocicloalquilaminocarbonil, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonil, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilaminocarbonil], ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, alcóxicarbonil, alquilcarbonilóxi, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril, acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil ou (heterocicloalifático) carbonil], amino [por exemplo, amino alifático], sulfóxi, oxo, carbóxi, carbamoil, (cicloalifático)óxi, (heterocicloalifático)óxi ou (heteroaril)alcóxi.
[0042] Conforme aqui utilizado, um “amido” engloba tanto “aminocarbonil” quanto “carbonilamino”. Estes termos, quando utilizados sozinhos ou em conexão com outro grupo, se referem a um grupo amido, como -N(RX)-C(O)-RY ou -C(O)- N(RX)2, quando utilizado terminalmente, e -C(O)-N(RX)- ou - N(RX)-C(O)- quando usado internamente, em que RX e RY são definidos abaixo. Exemplos de grupos amido incluem alquilamido (como alquilcarbonilamino ou alquilaminocarbonil), (heterocicloalifático)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido ou cicloalquilamido.
[0043] Como usado aqui, um grupo “amino” se refere a -NRXRY, em que cada um de RX e RY é independentemente hidrogênio, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, aril, aralifático, heterocicloalifático, heteroaril, carbóxi, sulfanil, sulfinil, sulfonil, (alifático)carbonil, (cicloalifático)carbonil, (cicloalifático)alifático) carbonil, arilcarbonil, (aralifático)carbonil, (heterocicloalifático)carbonil, ((heterocicloalifático) alifático)carbonil, (heteroaril)carbonil ou (heteroalifático)carbonil, cada um dos quais sendo definido aqui e sendo opcionalmente substituído. Exemplos de grupos amino incluem alquilamino, dialquilamino ou arilamino. Quando o termo “amino” não é o grupo terminal (por exemplo, alquicarbonilamino), ele é representado por -NRX-. RX tem o mesmo significado como definido acima.
[0044] Como usado aqui, um grupo “arila” usado sozinho ou como parte de uma grande porção, como em “aralquil”, “aralcóxi”, ou “arilóxialquil” se refere a sistemas de anéis monocíclicos (por exemplo, fenil); bicíclicos (por exemplo, indenil, naftalenil, tetraidronaftil, tetraidroindenil) e tricíclicos (por exemplo, fluorenil, tetraidrofluorenil ou tetraidroantracenil, antracenil), em que o sistema de anel monocíclico é aromático, ou pelo menos um dos anéis em um sistema de anéis bicíclico ou tricíclico é aromático. Os grupos bicíclicos e tricíclicos incluem anéis carbocíclicos com 2 a 3 membros benzofundidos. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui fenil fundido com duas ou mais porções carbocíclicas C4-8. Um aril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, incluindo alifático [por exemplo, alquil, alquenil ou alquinil]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; aril; heteroaril; alcóxi; (cicloalifático)óxi; (heterocicloalifático)óxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)óxi; (heteroaralifático)óxi; aroil; heteroaroil; amino; oxo (em um anel carbocíclico não- aromático de um aril bicíclico ou tricíclico benzofundido); nitro; carbóxi; amido; acil [por exemplo, carbonil (alifático); carbonil (cicloalifático); carbonil ((cicloalifático)alifático); carbonil (aralifático); carbonil (heterocicloalifático); carbonil ((heterocicloalifático)alifático); ou carbonil (heteroaralifático)]; sulfonil [por exemplo, alifático-SO2- ou amino-SO2-]; sulfinil [por exemplo, alifático-S(O)- ou cicloalifático-S(O)-]; sulfanil [por exemplo, alifático-S- ]; ciano; halo; hidróxi; mercapto; sulfóxi; ureia; tioureia; sulfamoil; sulfamida ou carbamoil. Alternativamente, um aril pode ser não-substituído.
[0045] Exemplos não limitativos de grupos aril substituídos incluem haloaril [por exemplo, mono-, di (como p,m-dialoaril) e (trialo)aril]; (carbóxi)aril [por exemplo, (alcóxicarbonil)aril, ((aralquil)carbonilóxi)aril e (alcóxicarbonil)aril]; (amido)aril [por exemplo, (aminocarbonil)aril, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)aril, (alquilcarbonil)aminoaril,(arilaminocarbonil)aril e (((heteroaril)amino)carbonil)aril]; aminoaril [por exemplo, ((alquilsulfonil)amino)aril ou ((dialquil)amino)aril]; (cianoalquil)aril; (alcóxi)aril; (sulfamoil)aril [por exemplo, (aminossulfonil)aril]; (alquilsulfonil)aril; (ciano)aril; (hidroxialquil)aril; ((alcóxi)alquil)aril; (hidróxi)aril, ((carbóxi)alquil)aril; (((dialquil) amino)alquil)aril; (nitroalquil)aril; (((alquilsulfonil)amino)alquil)aril; ((heterocicloalifático)carbonil)aril; ((alquilsulfonil)alquil)aril; (cianoalquil)aril; (hidroxialquil)aril; (alquilcarbonil)aril; alquilaril; (trialoalquil)aril; p-amino-m-alcóxicarbonilaril; p-amino- m-cianoaril; p-halo-m-aminoaril; ou (m- (heterocicloalifático)-o-(alquil))aril.
[0046] Como usado aqui, um “aralifático”, como um grupo “aralquil”, se refere a um grupo alifático (por exemplo, um grupo alquil C1-4) que é substituído com um grupo aril. “Alifático”, “alquil” e “aril” são aqui definidos. Um exemplo de um aralifático, como um grupo aralquil, é benzil.
[0047] Como usado aqui, um grupo “aralquila” se refere a um grupo alquila (por exemplo, um grupo alquil C14) que é substituído com um grupo aril. Tanto “alquil” quanto “aril” foram definidos acima. Um exemplo de um grupo aralquil é benzil. Um aralquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como alifáticos, [por exemplo, alquil, alquenil ou alquinil, incluindo carboxialquil, hidroxialquil ou haloalquil, como trifluormetil], cicloalifáticos [por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil], (cicloalquil)alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil, heteroaroil, nitro, carbóxi, alcóxicarbonil, alquilcarbonilóxi, amido [por exemplo, aminocarbonil, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino ou heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidróxi, acil, mercapto, alquilsulfanil, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, oxo ou carbamoil.
[0048] Como usado aqui, um “sistema de anel bicíclico” inclui estruturas com 8 a 12 (por exemplo, 9, 10 ou 11) membros que formam dois anéis, em que os dois anéis têm pelo menos um átomo em comum (por exemplo, 2 átomos em comum). Sistemas de anéis bicíclicos incluem bicicloalifáticos (por exemplo, bicicloalquil ou bicicloalquenil), bicicloeteroalifáticos, grupos aril bicíclicos e grupos heteroaril bicíclicos.
[0049] Como usado aqui, um grupo “carbociclo” ou “cicloalifático” engloba um grupo “cicloalquil” e um grupo “cicloalquenil”, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído conforme descrito abaixo.
[0050] Como usado aqui, um grupo “cicloalquil” se refere a um anel saturado carbocíclico mono ou bicíclico (fundido ou em ponte) de 3 a 10 (por exemplo, 5 a 10) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, adamantil, norbornil, cubil, octaidro-indenil, decaidro- naftil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.3.1] nonil, biciclo[3.3.2]decil, biciclo[2.2.2]octil, adamantil ou ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquil.
[0051] Um grupo “cicloalquenil” como utilizado aqui, se refere a um anel carbocíclico não aromático de 3 a 10 (por exemplo, 4 a 8) átomos de carbono com uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos cicloalquenil incluem ciclopentenil, 1,4-cicloexadienil, cicloeptenil, ciclo- octenil, hexaidro-indenil, octaidro-naftil, cicloexenil, ciclopentenil, biciclo[2.2.2]octenil ou biciclo[3.3.1]nonenil.
[0052] Um grupo cicloalquil ou cicloalquenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, tais como fósforo, alifáticos [por exemplo, alquil, alquenil ou alquinil], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, aril, heteroaril, alcóxi, (cicloalifático)óxi, (heterocicloalifático)óxi, arilóxi, heteroarilóxi, (aralifático)óxi, (heteroaralifático)óxi, aroil, heteroaroil, amino, amido [por exemplo, carbonilamino (alifático), carbonilamino (cicloalifático), carbonilamino (alifático(cicloalifático)), (aril)carbonilamino, carbonilamino(aralifático), carbonilamino(heterocicloalifático), carbonilamino ((heterocicloalifático)alifático), (heteroaril)carbonilamino, ou carbonilamino (heteroaralifático)], nitro, carbóxi [por exemplo, HOOC-, alcóxicarbonil ou alquilcarbonilóxi], acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil, ((cicloalifático)alifático) carbonil, (aralifático)carbonil, (heterocicloalifático) carbonil, ((heterocicloalifático)alifático)carbonil ou (heteroaralifático)carbonil], ciano, halo, hidróxi, mercapto, sulfonil [por exemplo, alquil-SO2- e aril-SO2-], sulfinil [por exemplo, alquil-S(O)-], sulfanil [por exemplo, alquil-S-], sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, oxo ou carbamoil.
[0053] Como usado aqui, o termo “heterociclo” ou “heterocicloalifático” engloba um grupo heterocicloalquil e um grupo heterocicloalquenil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído conforme descrito abaixo.
[0054] Como usado aqui, um grupo “heterocicloalquil” se refere a uma estrutura de anel saturado mono ou bicíclica de 3 a 10 membros (fundida ou em ponte) (por exemplo, mono ou bicíclica de 5 a 10 membros), em que um ou mais dos átomos do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, O, S, ou suas combinações). Exemplos de um grupo heterocicloalquil incluem piperidil, piperazil, tetraidropiranil, tetraidrofuril, 1,4- dioxolanil, 1,4-ditianil, 1,3-dioxolanil, oxazolidil, isoxazolidil, morfolinil, tiomorfolil, octaidrobenzofuril, octaidrocromenil, octaidrotiocromenil, octaidroindolil, octaidropirindinil, decaidroquinolinil, octaidrobenzo[b]tiofeneil, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octil, 1- aza-biciclo[2.2.2]octil, 3-aza-biciclo[3.2.1]octil e 2,6- dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonil.
[0055] Um grupo heterocicloalquil monocíclico pode ser fundido com uma porção fenil par formar estruturas, como tetraidroisoquinolina, que poderia ser classificada como heteroaril.
[0056] Um grupo “heterocicloalquenila”, como aqui utilizado, se refere a uma estrutura de anel não-aromática mono ou bicíclica (por exemplo, mono ou bicíclica de 5 a 10 membros) tendo uma ou mais ligações duplas, e em que um ou mais dos átomos de anel é um heteroátomo (por exemplo, N, O, ou S). Heterocicloalifáticos monocíclicos e bicíclicos são numerados de acordo com a nomenclatura química padrão.
[0057] Um grupo heterocicloalquil ou heterociclolquenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, tais como fósforo, alifático [por exemplo, alquil, alquenil ou alquinil], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, aril, heteroaril, alcóxi, (cicloalifático)óxi, (heterocicloalifático)óxi, arilóxi, heteroarilóxi, (aralifático)óxi, (heteroaralifático)óxi, aroil, heteroaroil, amino, amido [por exemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril) carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino ou (heteroaralifático) carbonilamino], nitro, carbóxi [por exemplo, HOOC-, alcóxicarbonil ou alquilcarbonilóxi], acil [por exemplo, (cicloalifático)carbonil, ((cicloalifático)alifático) carbonil, (aralifático)carbonil, (heterocicloalifático) carbonil, ((heterocicloalifático)alifático)carbonil ou (heteroaralifático)carbonil], nitro, ciano, halo, hidróxi, mercapto, sulfonil [por exemplo, alquilsulfonil ou arilsulfonil], sulfinil [por exemplo, alquilsulfinil], sulfanil [por exemplo, alquilsulfanil], sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, oxo ou carbamoil.
[0058] Um grupo “heteroarila”, como aqui utilizado, se refere a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, tendo de 4 a 15 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no anel é um heteroátomo (por exemplo, N, O, S, ou combinações dos mesmos) e em que o sistema de anel monocíclico é aromático, ou pelo menos um dos anéis nos sistemas de anel bicíclico ou tricíclico é aromático. Um grupo heteroarila inclui um sistema de anel benzofundido tendo de 2 a 3 anéis. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui benzofundido com de uma a duas porções heterocicloalifáticas de 4 a 8 membros (por exemplo, indolizil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, quinolinil ou isoquinolinil). Alguns exemplos de heteroaril são azetidinil, piridil, 1H-indazolil, furil, pirrolil, tienil, tiazolil, oxazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuril, isoquinolinil, benztiazolil, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, diidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, puril, cinolil, quinolil, quinazolil, cinolil, ftalazil, quinazolil, quinoxalil, isoquinolil, 4H-quinolizil, benzo- 1,2,5-tiadiazolil ou 1,8-naftiridil.
[0059] Sem limitação, grupos heteroaril monocíclicos incluem furil, tiofenil, 2H-pirrolil, pirrolil, oxazolil, tazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 2H-piranil, 4-H-pranil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazolil, pirazil ou 1,3,5-triazil. Grupos heteroaril monocíclicos são numerados de acordo com a nomenclatura química padrão.
[0060] Sem limitação, grupos heteroaril bicíclicos incluem indolizil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furil, benzo[b]tiofenil, quinolinil, isoquinolinil, indolizinil, isoindolil, indolil, benzo[b]furil, bexo[b]tiofenil, indazolil, benzimidazil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizil, quinolil, isoquinolil, cinolil, ftalazil, quinazolil, quinoxalil, 1,8-naftiridil ou pteridil. Grupos heteroaril bicíclicos são numerados de acordo com a nomenclatura química padrão.
[0061] Um heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como alifáticos, [por exemplo, alquil, alquenil ou alquinil]; cicloalifáticos; (cicloalifático)alifáticos; heterocicloalifáticos; (heterocicloalifático)alifático; aril; heteroaril; alcóxi; (cicloalifático)óxi; (heterocicloalifático)óxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifático)óxi; (heteroaralifático)óxi; aroil; heteroaroil; amino; oxo (em um anel carbocíclico ou heterocíclico de um heteroaril bicíclico ou tricíclico); carbóxi; amido; acil [por exemplo, carbonil alifático; carbonil(cicloalifático); carbonil((cicloalifático) alifático); carbonil(aralifático); carbonil (heterocicloalifático); ou carbonil(heteroalifático)]; sulfonil [por exemplo, sulfonil alifático ou aminossulfonil]; sulfinil [por exemplo, sulfinil alifático]; sulfanil [por exemplo, sulfanil alifático]; nitro; ciano; halo; hidróxi; mercapto; sulfóxi; ureia; tioureia; sulfamoil; sulfamida; ou carbamoil. Alternativamente, um heteroaril pode ser não-substituído.
[0062] Exemplos não limitadores de grupos heteroaril substituídos incluem (halo)heteroaril [por exemplo, mono- e di-(halo)heteroaril]; (carbóxi)heteroaril [por exemplo, (alcóxicarbonil)heteroaril]; ciano-heteroaril; amino heteroaril [por exemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroaril e ((dialquil)amino)heteroaril]; (amido)heteroaril [por exemplo, aminocarbonil-heteroaril, ((alquilcarbonil)amino)heteroaril, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroaril, ((heteroaril)amino)carbonil)heteroaril, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroaril e ((alquilcarbonil)amino)heteroaril]; (cianoalquil)heteroaril; (alcóxi)heteroaril; (sulfamoil)heteroaril [por exemplo, (aminossulfonil)heteroaril]; (sulfonil)heteroaril [por exemplo, (alquilsulfonil)heteroaril]; (hidroxialquil)heteroaril; (alcóxialquil)heteroaril; (hidróxi)heteroaril; ((carbóxi)alquil)heteroaril; (((dialquil)amino)alquil]heteroaril; (heterocicloalifático)heteroaril; (cicloalifático) heteroaril; (nitroalquil)heteroaril; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroaril; ((alquilsulfonil)alquil)heteroaril; (cianoalquil)heteroaril; (acil)heteroaril [por exemplo, (alquilcarbonil)heteroaril]; (alquil)heteroaril e (haloalquil)heteroaril [por exemplo, trialoalquil- heteroaril].
[0063] Um “heteroaralifático” (como um grupo heteroaralquila) como aqui utilizado, se refere a um grupo alifático (por exemplo, um grupo alquila C1-4) que é substituído com um grupo heteroaril. “Alifático”, “alquil” e “heteroaril” foram definidos acima.
[0064] Um grupo “heteroaralquila” como aqui utilizado, se refere a um grupo alquila (por exemplo, um grupo alquila C1-4) que é substituído com um grupo heteroaril. Tanto “alquila” quanto “heteroarila” foram definidos acima. Um heteroaralquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, tais como alquil (incluindo carboxialquil, hidroxialquil e haloalquil, como trifluormetil), alquenil, alquinil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil, heteroaroil, nitro, carbóxi, alcóxicarbonil, alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidróxi, acil, mercapto, alquilsulfanil, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, oxo ou carbamoil.
[0065] Como usado aqui, “porção cíclica” e “grupo cíclico” se referem a sistemas de anéis mono-, bi- e tricíclicos, incluindo cicloalifático, heterocicloalifático, aril ou heteroaril, cada um dos quais tendo sido definido anteriormente.
[0066] Como usado aqui, um “sistema de anel bicíclico em ponte” se refere a um sistema de anel heterocicloalifático bicíclico ou sistema de anel cicloalifático bicíclico em que os anéis são ligados em ponte. Exemplos de sistemas de anel bicíclico em ponte incluem, mas não estão limitados a, adamantanil, norbornanil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.3.1]nonil, biciclo[3.2.3]nonil, 2-oxabiciclo[2.2.2]octil, 1- azabiciclo[2.2.2]octil, 3-azabiciclo[3.2.1]octil e 2,6- dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonil. Um sistema de anel bicíclico em ponte pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, como alquil (incluindo carboxialquil, hidroxialquil e haloalquil, como trifluormetil), alquenil, alquinil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil) alquil, aril, heteroaril, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil, heteroaroil, nitro, carbóxi, alcóxicarbonil, alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidróxi, acil, mercapto, alquilsulfanil, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoil, sulfamida, oxo ou carbamoil.
[0067] Como usado aqui, um grupo “acil” se refere a um grupo formil ou RX-C(O)- (como alquil-C(O)-, também referido como “alquilcarbonil”), onde RX e “alquil” foram definidos anteriormente. Acetil e pivaloil são exemplos de grupos acil.
[0068] Como usado aqui, um “aroil” ou “heteroaroil” se refere a um aril-C(O)- ou um heteroaril-C(O)-. A parte aril e heteroaril do aroil ou heteroaroil é opcionalmente substituída como definido anteriormente.
[0069] Como usado aqui, um grupo “alcóxi” se refere a um grupo alquil-O-, onde “alquil” foi definido anteriormente.
[0070] Como usado aqui, um grupo “carbamoil” se refere a um grupo tendo a estrutura -O-CO-NRXRY ou -NRX-CO- O-RZ, onde RX e RY foram definidos acima e RZ pode ser alifático, aril, aralifático, heterocicloalifático, heteroaril ou heteroaralifático.
[0071] Como usado aqui, um grupo “carbóxi” se refere a -COOH,-COORX,-OC(O)H,-OC(O)RX, quando usado como um grupo terminal; ou -OC(O)- ou -C(O)O-, quando usado como um grupo interno.
[0072] Como usado aqui, um grupo “haloalifático” se refere a um grupo alifático substituído com 1 a 3 halogênios. Por exemplo, o termo haloalquil inclui o grupo -CF3.
[0073] Como usado aqui, um grupo “mercapto” se refere a -SH.
[0074] Como usado aqui, um grupo “sulfo” se refere a -SO3H ou -SO3RX quando usado terminalmente ou -S(O)3- quando utilizado internamente.
[0075] Como usado aqui, um grupo “sulfamida” se refere à estrutura -NRX-S(O)2-NRYRZ quando utilizada terminalmente e -NRX-S(O)2-NRY-, quando usada internamente, em que RX, RY e RZ foram definidos acima.
[0076] Como usado aqui, um grupo “sulfonamida” se refere à estrutura -S(O)2-NRXRY ou -NRX-S(O)2-RZ quando usado terminalmente; ou -S(O)2-NRX- ou -NRX-S(O)2- quando usado internamente, em que RX, RY e RZ são definidos acima.
[0077] Como usado aqui, um grupo “sulfanil” se refere a -S-RX quando usado terminalmente, e -S-, quando utilizado internamente, em que RX foi definido acima. Exemplos de grupos sulfanil incluem alifático-S-, cicloalifático-S-, aril-S-, ou similares.
[0078] Como usado aqui um grupo “sulfinil” se refere a -S(O)-RX quando usado terminalmente, e -S(O)- quando usado internamente, em que RX foi definido acima. Grupos sulfinil de exemplo incluem alifático-S(O)-, aril-S(O)-, (cicloalifático(alifático))-S(O)-, cicloalquil-S(O)-, heterocicloalifático-S(O)-, heteroaril-S(O)-, ou similares.
[0079] Como usado aqui, um grupo “sulfonil” se refere a -S(O)2-RX quando usado terminalmente e -S(O)2- quando usado internamente, em que RX foi definido acima. Grupos sulfonila de exemplo incluem alifático-S(O)2-, aril-S(O)2-, (cicloalifático(alifático))-S(O)2-, cicloalifático-S(O)2-, heterocicloalifático-S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, (cicloalifático(amido(alifático)))-S(O)2-, ou similares.
[0080] Como usado aqui, um grupo “sulfóxi” se refere a -O-SO-RX ou -SO-O-RX, quando usado terminalmente e -O- S(O)- ou -S(O)-O-, quando usado internamente, onde RX foi definido acima.
[0081] Como usado aqui, um grupo “halogênio” ou “halo” se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0082] Como usado aqui, um “alcóxicarbonil”, que é englobado pelo termo carbóxi, usado sozinho ou em combinação com outro grupo, se refere a um grupo como alquil-O-C(O)-.
[0083] Como usado aqui, um “alcóxialquil” se refere a um grupo alquil, tal como alquil-O-alquil, em que alquil foi definido acima.
[0084] Como usado aqui, um “carbonil” se refere a - C(O)-.
[0085] Como usado aqui, um “oxo” se refere a =O.
[0086] Como usado aqui, o termo “fosfo” se refere a fosfinatos e fosfonatos. Exemplos de fosfinatos e fosfonatos incluem -P(O)(RP)2, onde RP é alifático, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, (cicloalifático)óxi, (heterocicloalifático)óxi aril, heteroaril, cicloalifático ou amino.
[0087] Como usado aqui, um “aminoalquil” se refere à estrutura (RX)2N-alquil-.
[0088] Como usado aqui, um “cianolquil” se refere à estrutura (NC)-alquil-.
[0089] Como usado aqui, um grupo “ureia” se refere à estrutura -NRX-CO-NRYRZ e um grupo “tioureia” se refere à estrutura -NRX-CS-NRYRZ quando utilizada terminalmente, e - NRX-CO-NRY- ou -NRX-CS-NRY quando usada internamente, em que RX, RY e RZ foram definidos acima.
[0090] Como usado aqui, um grupo “guanidina” se refere à estrutura -N=C(N(RXRY))N(RXRY) ou -NRX- C(=NRX)NRXRY, onde RX e RY foram definidos acima.
[0091] Como usado aqui, o termo grupo “amidino” se refere à estrutura -C=(NRX)N(RXRY), em que RX e RY foram definidos acima.
[0092] Em geral, o termo “vicinal” se refere à colocação de substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, em que os substituintes estão ligados a átomos de carbono adjacentes.
[0093] Em geral, o termo “geminal” se refere à colocação de substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, em que os substituintes estão ligados ao mesmo átomo de carbono.
[0094] Os termos “terminalmente” e “internamente” se referem ao local de um grupo dentro de um substituinte. Um grupo é terminal quando o grupo está presente no final do substituinte não ligado adicionalmente ao restante da estrutura química. Carboxialquil, isto é, RXO(O)C-alquil é um exemplo de um grupo carbóxi terminalmente utilizado. Um grupo é interno quando o grupo está presente no meio de um substituinte da estrutura química. Alquilcarbóxi (por exemplo, alquil-C(O)O- ou alquil-OC(O)-) e alquilcarboxiaril (por exemplo, alquil-C(O)O-aril ou alquil-O(CO)-aril-) são exemplos de grupos carbóxi usados internamente.
[0095] Como usado aqui, uma “cadeia alifática” se refere a um grupo alifático ramificado ou linear (por exemplo, grupos alquil, grupos alquenil ou grupos alquinil). Uma cadeia alifática linear tem a estrutura -[CH2]v-, onde v é 1 a 12. Uma cadeia alifática ramificada é uma cadeia alifática linear que é substituída com um ou mais grupos alifáticos. Uma cadeia alifática ramificada tem a estrutura -[CQQ]v-, onde cada Q é independentemente um hidrogênio ou um grupo alifático; no entanto, Q deve ser um grupo alifático em pelo menos um exemplo. O termo cadeia alifática inclui cadeias alquílicas, cadeias de alquenila e cadeias de alquinila, onde alquil, alquenil e alquinil são definidos acima.
[0096] A frase “opcionalmente substituído” é usada de forma intercambiável com a frase “substituído ou não substituído” Como aqui descrito, os compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, como ilustrado de modo geral acima, ou como exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares da invenção. Como aqui descrito, as variáveis R1, R2 e R3, e outras variáveis contidas nas fórmulas aqui descritas, englobam grupos específicos, tais como alquil e aril. Salvo disposição em contrário, cada um dos grupos específicos das variáveis R1, R2 e R3, e outras variáveis ali contidas, podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes aqui descritos. Cada substituinte de um grupo específico é ainda opcionalmente substituído com um a três de halo, ciano, oxo, alcóxi, hidróxi, amino, nitro, aril, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroaril, haloalquil e alquil. Por exemplo, um grupo alquil pode ser substituído com alquilsulfanil e o alquilsulfanil pode ser opcionalmente substituído com um a três de halo, ciano, oxo, alcóxi, hidróxi, amino, nitro, aril, haloalquil e alquil. Como um exemplo adicional, a porção cicloalquil de um (cicloalquil)carbonilamino pode ser opcionalmente substituída com um a três de halo, ciano, alcóxi, hidróxi, nitro, haloalquil e alquil. Quando dois grupos alcóxi estão ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, os dois grupos alcóxi podem formar um anel, juntamente com o(s) átomo(s) ao qual/aos quais eles estão ligados.
[0097] Em geral, o termo “substituído”, seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, se refere à substituição de radicais hidrogênio em uma determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado. Substituintes específicos são descritos acima nas definições e abaixo na descrição dos compostos e exemplos dos mesmos. Salvo indicação em contrário, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser ou igual ou diferente em cada posição. Um substituinte do anel como um heterocicloalquil, pode estar ligado a outro anel, como um cicloalquil, para formar um sistema de anel espiro-bicíclico, por exemplo, os dois anéis compartilham um átomo em comum. Como uma pessoa versada na técnica irá perceber, combinações de substituintes imaginados por esta invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis.
[0098] A frase “estável ou quimicamente viável” como utilizada aqui, se refere aos compostos que não sejam substancialmente alteradas quando submetidos às condições para permitir a sua produção, detecção e, de preferência, a sua recuperação e purificação e a utilização para um ou mais dos propósitos aqui descritos. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
[0099] Como usado aqui, uma “quantidade eficaz” é definida como a quantidade necessária para conferir um efeito terapêutico no paciente tratado, e é tipicamente determinada com base na idade, área de superfície, peso e condição do paciente. A inter-relação de doses para animais e humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita por Freireich e col. Cancer Chemoter. Rep., 50: 219 (1966). A área de superfície corporal pode ser determinada aproximadamente a partir da altura e peso do paciente. Ver, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nova Iorque, 537 (1970). Como usado aqui, “paciente” se refere a um mamífero, incluindo um ser humano.
[0100] Salvo disposição em contrário, as estruturas aqui descritas também têm a intenção de incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, formas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereoquímicos individuais, assim como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. Salvo disposição em contrário, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Além disso, salvo indicação em contrário, as estruturas aqui descritas também têm a intenção de incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas, exceto para a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido 13C ou 14C, estão dentro do escopo da presente invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas ou sondas em ensaios biológicos, ou como agentes terapêuticos.
[0101] Os compostos da presente invenção são úteis moduladores de transportadores ABC e também são úteis no tratamento de doenças mediadas pelo transportador ABC. II. COMPOSTOS A. Compostos Genéricos
[0102] A presente invenção se refere aos compostos de fórmula I úteis como moduladores da atividade de transportador ABC:
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0103] R1 é -ZAR4, em que cada ZA é independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZA são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA, -CO2-, - OCO-, -NRACO2-, -O-,-NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO- ,-S-, -SO-, -SO2-, -NRA, -SO2NRA, -NRASO2- ou -NRASO2NRA-. Cada R4 é independentemente RA, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN ou -OCF3. Cada RA é independentemente hidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído.
[0104] R2 é -ZBR5, em que cada ZB é independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZB são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, - OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO- , -S-, -SO-, -SO2-, -NRB, -SO2NRB-, -NRBSO2- ou -NRBSO2NRB- . Cada R5 é independentemente RB, halo, -OH, -NH2, -NO2, - CN, -CF3 ou -OCF3. Cada RB é independentemente hidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído.
[0105] Anel A é um anel monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, tendo de 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0106] Anel B é um grupo com fórmula Ia:
Figure img0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0 a 3 e cada R3 e R’3 é independentemente -ZCR6, em que cada ZCé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZCsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, - CS-, -CONRC-, -CONRCNRC, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-,-O-, -NRCCONRC- , -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC, -SO2NRC- , -NRCSO2- ou -NRCSO2NRC-. Cada R6 é independentemente RC, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN ou -OCF3. Cada RCé independentemente hidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R3 adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído. Além disso, R’3 e um grupo R3 adjacente, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo opcionalmente substituído.
[0107] n é 1 a 3.
[0108] No entanto, em várias modalidades, quando o anel A é ciclopentil não substituído, n é 1, R2 é 4-cloro e R1 é hidrogênio, então o anel B não é 2-(terc-butil)indol-5- il, ou (2,6-diclorofenil(carbonil))-3-metil-1H-indol-5-il; e quando o anel A é ciclopentil não substituído, n é 0, e R1 é hidrogênio, então o anel B não é
Figure img0005
B. Compostos Específicos 1. Grupo Ri
[0109] R1 é -ZAR4, em que cada ZAé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZAsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2-, - OCO-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2- ou -NRASO2NRA-. Cada R4 é independentemente RA, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN ou -OCF3. Cada RAé independentemente hidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído.
[0110] Em várias modalidades, R1 é -ZAR4, em que cada ZAé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C16 linear ou ramificada opcionalmente substituída, e cada R4 é hidrogênio.
[0111] Em outras modalidades, R1 é -ZAR4, em que cada ZAé um ligante e cada R4 é hidrogênio.
2. Grupo R2
[0112] Cada R2 é independentemente -ZBR5, em que cada ZBé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C16linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZBsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRB-, - CONRBNRB, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, - NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- ou -NRBSO2NRB-. Cada R5 é independentemente RB, halo, -OH, - NH2, -NO2, -CN, -CF3 ou -OCF3. Cada RBé independentemente hidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído.
[0113] Em modalidades diversas, R2 é um alifático opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 é uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída. Em outros exemplos, R2 é uma cadeia alquílica C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alquenílica C2-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, ou uma cadeia alquinílica C2-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída. Em modalidades alternativas, R2 é uma cadeia alifática C1-6 ramificada ou linear, que é opcionalmente substituída com 1 a 3 de halo, hidróxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril ou combinações dos mesmos. Por exemplo, R2 é um alquil C1-6 linear ou ramificado que é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril ou combinações dos mesmos. Em ainda outros exemplos, R2 é um metil, etil, propil, butil, isopropil, ou terc-butil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, ciano, aril, heteroaril, cicloalifático ou heterocicloalifático. Em ainda outros exemplos, R2 é um metil, etil, propil, butil, isopropil ou terc-butil, cada um dos quais sendo não substituído.
[0114] Em várias outras modalidades, R2 é um alcóxi C1-5 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 é um alcóxi C1-5 que é opcionalmente substituído com 1 a 3 de hidróxi, aril, heteroaril, cicloalifático, heterocicloalifático ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R2 é um metóxi, etóxi, propóxi, butóxi ou pentóxi, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de hidróxi, aril, heteroaril, cicloalifático, heterocicloalifático ou combinações dos mesmos.
[0115] Em outras modalidades, R2 é hidróxi, halo, ou ciano.
[0116] Em várias modalidades, R2 é -ZBR5 e ZB é independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZB são opcionalmente e independentemente substituídas por -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)2- , ou -NH-, e R5 é RB, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 ou - OCF3, e RB é hidrogênio ou aril.
[0117] Em várias modalidades, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído, qualquer um dos quais sendo fundido ao fenil de fórmula I, em que o carbociclo ou heterociclo tem fórmula Ib:
Figure img0006
[0118] Cada um de Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 é independente um ligante, -CR7R’7, -NR7- ou -O-; cada R7 é independentemente -ZDR8, em que cada ZDé independentemente uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZDsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRD-, - CO2-, -OCO-, -NRDCO2-,-O-, -NRDCONRD-, -OCONRD-, -NRDNRD-, - NRDCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRD, -SO2NRD-, -NRDSO2- ou - NRDSO2NRD-. Cada R8 é independentemente RD, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 ou -OCF3. Cada RDé independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído. Cada R’7 é independentemente hidrogênio, alifático C1-6 opcionalmente substituído, hidróxi, halo, ciano, nitro ou combinações dos mesmos. Alternativamente, quaisquer dois grupos adjacentes R7, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, tal como um anel ciclobutil opcionalmente substituído, ou quaisquer dois grupos R7 e R’7 juntamente com o átomo ou átomos ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído ou um anel heterocarbocíclico.
[0119] Em vários outros exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituído. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, ciano, oxo, ciano, alcóxi, alquil ou combinações dos mesmos. Em outro exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, ciano, oxo, ciano, alcóxi, alquil ou combinações dos mesmos. Em ainda outro exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo de 5 a 7 membros não substituído.
[0120] Em exemplos alternativos, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo opcionalmente substituído. Por exemplo, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Em vários exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, tendo 1 a 2 átomos de oxigênio. Em outros exemplos, dois grupos R2 adjacentes formam um heterociclo de 5 a 7 membros não substituído, tendo 1 a 2 átomos de oxigênio. Em outras modalidades, dois grupos R2 adjacentes formam um anel heterocíclico selecionado de:
Figure img0007
[0121] Em exemplos alternativos, dois grupos R2 adjacentes formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído, e um terceiro grupo R2 é ligado a qualquer posição quimicamente viável no fenil de fórmula I. Por exemplo, um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído, ambos os quais sendo formados por dois grupos R2 adjacentes; um terceiro grupo R2; e o fenil de fórmula I formam um grupo com fórmula Ic:
Figure img0008
Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 foram definidos acima na fórmula Ib, e R2 foi definido acima na fórmula I.
[0122] Em várias modalidades, cada grupo R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, -OCH3, - OH, -CH2OH, -CH3 e -OCF3, e/ou dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam
Figure img0009
[0123] Em outras modalidades, R2 é pelo menos um selecionado de hidrogênio, halo, metóxi, fenilmetóxi, hidróxi, hidroximetil, trifluormetóxi e metil.
[0124] Em algumas modalidades, dois grupos R2 adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam
Figure img0010
3. Anel A
[0125] O anel A é um anel monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, tendo 0 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S.
[0126] Em várias modalidades, o anel A é um cicloalifático monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Por exemplo, o anel A é um ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil ou cicloeptil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, alifático C1-5 ou combinações dos mesmos.
[0127] Em outras modalidades, o anel A é um heterocicloalifático monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído. Por exemplo, o anel A é um heterocicloalifático monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, tendo de 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de N, O e S. Em outros exemplos, o anel A é tetraidrofuranil, tetraidro-2H-piranil, pirrolidonil ou piperidinil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído.
[0128] Em ainda outros exemplos, o anel A é selecionado a partir de
Figure img0011
Em ainda outros exemplos, o anel A é um ligante ou uma cadeia alifática C1- 5 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZEsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRE-, - CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -
[0129] Cada R8 é independentemente -ZER9, em que cada ZE é independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1- 5 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZE são opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRE-, - CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, - NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2- ou - NRESO2NRE-, cada R9 sendo independentemente RE,-OH,-NH2,-NO2, -CN, -CF3, oxo, ou -OCF3. Cada RE é independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído.
[0130] q é 0 a 5.
[0131] Em outras modalidades, o anel A é um selecionado a partir de
Figure img0012
[0132] Em várias modalidades, o anel A é
Figure img0013
4. Anel B
[0133] O anel B é um grupo com fórmula Ia:
Figure img0014
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que p é 0 a 3.
[0134] Cada R3 e R’3 é independentemente -ZCR6, em que cada ZCé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZCsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, - CS-, -CONRC-, -CONRCNRC, -CO2, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, - NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2- ou -NRCSO2NRC-. Cada R6 é independentemente RC, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN ou -OCF3. Cada RCé independentemente hidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído, cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído. Alternativamente, quaisquer dois grupos R3 adjacentes com os átomos aos quais estão ligados formam um carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído; ou R’3 e um R3 adjacente, isto é, ligado à posição 2 do indol de fórmula Ia, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heterociclo opcionalmente substituído.
[0135] Em várias modalidades, o anel B é
Figure img0015
em que q é 0-3 e cada R20 é -ZGR21, onde cada ZGé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-5 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZGsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRG-, - CO2-, -OCO-, -NRGCO2-, -O-, -OCONRG-, -NRGNRG-, -NRGCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRG, -SO2NRG-, -NRGSO2- ou -NRGSO2NRG-. Cada R21 é independentemente RG, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN ou -OCF3. Cada RGé independentemente hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído.
[0136] Por exemplo, o anel B é
Figure img0016
[0137] Em várias modalidades, R’3 é hidrogênio e R3 é fixado à posição 2, 3, 4, 6 ou 7 do indol de fórmula Ia. Em vários outros exemplos, R3 está ligado à posição 2 ou 3 do indol de fórmula Ia, e R3 é um alifático independentemente e opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um grupo acil opcionalmente substituído. Em vários exemplos, R3 é um (alcóxi)carbonil opcionalmente substituído. Em outros exemplos, R3 é (metóxi)carbonil, (etóxi)carbonil, (propóxi)carbonil ou (butóxi)carbonil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R3 é um (alifático)carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um (alquil)carbonil opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi ou combinações dos mesmos. Em outros exemplos, R3 é (metil)carbonil, (etil)carbonil, (propil)carbonil ou(butil)carbonil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi ou combinações dos mesmos.
[0138] Em várias modalidades, R3 é um (cicloalifático) carbonil opcionalmente substituído ou um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituído. Em vários exemplos, R3 é um (C3-7 cicloalifático)carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um (ciclopropil)carbonil, (ciclobutil)carbonil, (ciclopentil) carbonil, (cicloexil)carbonil ou (cicloeptil)carbonil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com alifático, halo, hidróxi, nitro, ciano ou combinações dos mesmos. Em vários exemplos alternativos, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil opcionalmente substituído, tendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Em outros exemplos, R3 é um (heterocicloalifático) carbonil opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N e O. Em ainda outros exemplos, R3 é um (heterocicloalifático)carbonil monocíclico de 4 a 7 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N e O. Alternativamente, R3 é (piperidino-1-il)carbonil, (pirrolidino-1-il)carbonil ou (morfolino-4-il)carbonil, (piperazino-1-il)carbonil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, ciano, nitro, ou alifático.
[0139] Ainda em outros exemplos, R3 é (alifático)amido opcionalmente substituído, tal como (alifático(amino(carbonil)), que está ligado à posição 2 ou 3 do anel indol de fórmula Ia. Em algumas modalidades, R3 é um (alquil(amino))carbonil opcionalmente substituído que está ligado à posição 2 ou 3 do anel indol de fórmula Ia. Em outras modalidades, R3 é um (alifático(amino))carbonil linear ou ramificado opcionalmente substituído que é ligado à posição 2 ou 3 no anel indol de fórmula Ia. Em vários exemplos, R3 é (N,N-dimetil(amino))carbonil, (metil(amino)) carbonil, (etil(amino))carbonil, (propil(amino)carbonil), (prop-2-il(amino))carbonil, (dimetil(but-2-il(amino))) carbonil, (terc-butil(amino))carbonil, (butil(amino)) carbonil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, cicloalifático, heterocicloalifático, aril, heteroaril ou combinações dos mesmos.
[0140] Em outras modalidades, R3 é um (alcóxi)carbonil opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é (metóxi)carbonil, (etóxi)carbonil, (propóxi)carbonil ou (butóxi)carbonil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi ou combinações dos mesmos. Em vários exemplos, R3 é um alifático C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Por exemplo, R3 é um alquil C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Em outros exemplos, R3 é independentemente um metil, etil, propil, butil, isopropil ou terc-butil opcionalmente substituído, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, hidróxi, ciano, nitro ou combinação dos mesmos. Em outras modalidades, R3 é um cicloalifático C3-6 opcionalmente substituído. Modalidades exemplares incluem ciclopropil, 1-metilcicloprop-1-il, etc. Em outros exemplos, p é 2 e os dois substituintes R3 estão fixados ao indol de fórmula Ia nas posições 2,4- ou 2,6- ou 2,7-. Modalidades exemplares incluem 6-F, 3-(alifático C1-6 ou cicloalifático C3-6 opcionalmente substituído); 7-F-2-(- ( alifático C1-6 ou cicloalifático C3-6 opcionalmente substituído)), 4F-2-(alifático C1-6 ou cicloalifático C3-6 opcionalmente substituído); 7-CN-2-(alifático C1-6 ou cicloalifático C3-6 opcionalmente substituído); 7-Me-2- (alifático C1-6 ou cicloalifático C3-6 opcionalmente substituído e 7-OMe-2-(alifático C1-6 ou cicloalifático C36 opcionalmente substituído).
[0141] Em várias modalidades, R3 é hidrogênio.
[0142] Em várias modalidades, R3 é um selecionado a partir de: -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halo,-OCH3, -CN, -CF3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, - C(O)NH2,
Figure img0017
Figure img0018
[0143] Em outra modalidade, dois grupos adjacentes R3 formam
Figure img0019
[0144] Em várias modalidades, R’3 é independentemente -ZCR6, onde cada ZCé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZCsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, - OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCC0NRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2- ou -NRCSO2NRC-. Cada R6 é independentemente RC, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN ou -OCF3. Cada RCé independentemente hidrogênio, um alifático opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído. Em uma modalidade, cada RCé hidrogênio, alifático C1-6, cicloalifático C3-6, em que qualquer um dentre os alifáticos ou cicloalifáticos é opcionalmente substituído com até 4 substituintes -OH. Em outra modalidade, RCé hidrogênio ou alquil C1-6 opcionalmente substituído com até 4 substituintes -OH.
[0145] Por exemplo, em muitas modalidades, R’3 é independentemente -ZCR6, em que cada ZCé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada opcionalmente substituída, em que até duas unidades de carbono de ZCsão opcionalmente e independentemente substituídas por -C(O)-, -CONRC-, -C(O)O- -NRCC(O)O-, -O-, - NRCS(O)2- ou -NRC-. Cada R6 é independentemente RC, -OH ou - NH2. Cada RCé independentemente hidrogênio, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído. Em uma modalidade, cada RCé hidrogênio, alifático C1-6 ou cicloalifático C3-6, em que qualquer um dos alifáticos ou cicloalifáticos é opcionalmente substituído com até 4 substituintes -OH. Em outra modalidade, RCé hidrogênio ou alquil C1-6 opcionalmente substituído com até 4 substituintes -OH.
[0146] Em outras modalidades, R’3 é hidrogênio ou
Figure img0020
em que R31 é H ou alifático C1-2, que é opcionalmente substituído com 1 a 3 de halo, -OH ou combinações dos mesmos. R32 é -L-R33, em que L é um ligante, -CH2-, -CH2O-, -CH2NHS(O)2- , -CH2C(O)-,-CH2NHC(O)- ou -CH2NH-; e R33 é hidrogênio ou alifático C1-2, cicloalifático, heterocicloalifático ou heteroaril, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 de -OH, -NH2 ou -CN. Por exemplo, em uma modalidade, R31 é hidrogênio e R32 é alifático C1-2 opcionalmente substituído com -OH, -NH2 ou -CN.
[0147] Em várias modalidades, R’3 é independentemente selecionado a partir de uma das seguintes opções:
Figure img0021
Figure img0022
[0148] Em várias modalidades, o anel B é um selecionado a partir de:
Figure img0023
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5. Termo n
[0149] n é 1 a 3.
[0150] Em várias modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 2. Em ainda outras modalidades, n é 3.
[0151] Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula II úteis como moduladores da atividade de transportador ABC:
Figure img0026
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência: R é H, OH, OCH3, ou dois R em conjunto, formam -OCH2O- ou -OCF2O-; R1 é H ou alquil; R2 é H ou F; R3 é H ou CN; R4 é H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N(CH3)3 ou -CH2CH2OH; R5 é H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, ou R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros.
[0152] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de fórmula II, em que os compostos estabelecidos abaixo são excluídos:
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
[0153] Em uma modalidade dos compostos, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, e R2 é F. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F e R3 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O- , R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é -CH2CH2N+(CH3)3. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam-OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros.
[0154] Em uma modalidade dos compostos, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H e R2 é F. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H, R2 é F e R3 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0155] Em uma modalidade dos compostos, R é OH, R1 é H, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0156] Em uma modalidade dos compostos, pelo menos um R é OCH3, pelo menos dois R1 são metil, R2 é H, R3 é H e R4 é H. Em outra modalidade, pelo menos um R é OCH3, pelo menos dois R1 são metil, R2 é H, R3 é H e R4 é- CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0157] Em uma modalidade dos compostos, dois R tomados em conjunto formam -CH2CH2CH2-, R1 é H, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0158] Em uma modalidade, o composto é representado pela fórmula IIa:
Figure img0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4 é H,-CH2OCH2CH(OH)CH2OH,-CH2CH2N+(CH3)3 ou - CH2CH2OH; e R5 é H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, ou R4 e R5 juntos formam um anel de cinco membros.
[0159] Em uma modalidade dos compostos, R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, ou -CH2OH. Em outra modalidade, R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou - CH2CH2OH; e R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, ou -CH2OH.
C. Compostos exemplificadores da presente invenção
[0160] Compostos exemplificadores da presente invenção incluem, mas não estão limitados, a aqueles ilustrados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1: Compostos exemplificadores da presente invenção.
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[0161] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo (i) um composto da presente invenção, e (ii) um veículo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição compreende ainda um agente adicional selecionado de um agente mucolítico, broncodilatador, um antibiótico, um agente antiinfeccioso, um agente antiinflamatório, corretor de CFTR ou um agente nutricional. Em outra modalidade, a composição compreende ainda um agente adicional selecionado a partir dos compostos divulgados no Pedido de Patente Americano No. de Série 11/165,818, publicado como o Pedido de Patente Americana No. 2006/0074075, depositado no dia 24 de junho de 2005, e incorporado por referência no presente documento em sua totalidade. Em outra modalidade, a composição compreende ainda N-(5-hidróxi-2,4-diterc- butilfenil)-4-oxo-1H-quinolino-3-carboxamida. Essas composições são úteis para tratar as doenças descritas abaixo, incluindo a fibrose cística. Estas composições também são úteis nos kits descritos abaixo.
[0162] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de aumento do número de transportadores ABC funcionais em uma membrana de uma célula, compreendendo a etapa de contato da dita célula com um composto de fórmula II:
Figure img0059
em que independentemente para cada ocorrência: R é H, OH, OCH3 ou dois R tomados em conjunto formam - CH2CH2CH2, -OCH2O- ou -OCF2O-; R1 é H ou alquil; R2 é H ou F; R3 é H ou CN; R4 é H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, ou R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros.
[0163] Em uma modalidade desse método, o transportador ABC é CFTR.
[0164] Em uma modalidade desse método, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H e R2 é F. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F e R3 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O- , R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é -CH2CH2N+(CH3)3. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros.
[0165] Em uma modalidade deste método, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H, e R2 é F. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H, R2 é F e R3 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0166] Em uma modalidade deste método, R é OH, R1 é H, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0167] Em uma modalidade deste método, pelo menos um R é OCH3, pelo menos dois R1 são metil, R2 é H, R3 é H e R4 é H. Em outra modalidade, pelo menos um R é OCH3, pelo menos dois R1 são metil, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0168] Em uma modalidade deste método, dois R tomados em conjunto formam -CH2CH2CH2-, R1 é H, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0169] Em uma modalidade desse método, o composto é representado pela fórmula IIa:
Figure img0060
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4 é H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, ou R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros.
[0170] Em uma modalidade desse método, R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, ou -CH2OH. Em outra modalidade, R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou - CH2CH2OH, e R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, ou -CH2OH.
[0171] Em uma modalidade desse método, o composto é selecionado a partir da Tabela 1.
[0172] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de uma condição, doença ou distúrbio em um paciente implicado por atividade do transportador ABC, compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente um composto tendo a fórmula II:
Figure img0061
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência: R é H, OH, OCH3, ou dois R em conjunto, formam -CH2CH2CH2- , -OCH2O- ou -OCF2O-; R1 é H ou alquil; R2 é H ou F; R3 é H ou CN; R4 é H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, ou R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros.
[0173] Em uma modalidade desse método, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H e R2 é F. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F e R3 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O- , R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é -CH2CH2N+(CH3)3. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros.
[0174] Em uma modalidade deste método, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H, e R2 é F. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H, R2 é F e R3 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0175] Em uma modalidade deste método, R é OH, R1 é H, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0176] Em uma modalidade deste método, pelo menos um R é OCH3, pelo menos dois R1 são metil, R2 é H, R3 é H e R4 é H. Em outra modalidade, pelo menos um R é OCH3, pelo menos dois R1 são metil, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0177] Em uma modalidade deste método, dois R tomados em conjunto formam -CH2CH2CH2-, R1 é H, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0178] Em uma modalidade deste método, o composto é representado pela fórmula IIa:
Figure img0062
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4 é H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, ou R4 e R5 juntos formam um anel de cinco membros.
[0179] Em uma modalidade deste método, R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, ou -CH2OH. Em outra modalidade, R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou - CH2CH2OH; e R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, ou -CH2OH.
[0180] Em uma modalidade desse método, o composto é selecionado da Tabela 1.
[0181] Em uma modalidade desse método, a dita condição, doença ou distúrbio é selecionada a partir de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, como a hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, como a doença de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (di), di neurofiseal, di nefrogênica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, assim como encefalopatias espongiformes, como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco e doença de Sjogren.
[0182] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um kit para uso na medição da atividade de um transportador ABC ou um fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitro ou in vivo, compreendendo: (i) uma primeira composição que compreende um composto de fórmula II:
Figure img0063
em que independentemente para cada ocorrência: R é H, OH, OCH3 ou dois R tomados em conjunto formam - CH2CH2CH2-, -OCH2O- ou -OCF2O-; R1 é H ou alquil; R2 é H ou F; R3 é H ou CN; R4 é H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, ou R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros; e (ii) instruções para: a) contato da composição com a amostra biológica; e b) medição da atividade do dito transportador ABC ou um fragmento do mesmo.
[0183] Em uma modalidade, o kit compreende ainda instruções para a) contato de uma composição adicional com a amostra biológica; b) medição da atividade do dito transportador ABC ou um fragmento do mesmo na presença do dito composto adicional, e c) comparação da atividade do transportador ABC na presença do composto adicional com a densidade do transportador ABC na presença da dita primeira composição.
[0184] Em uma modalidade, o kit é usado para medir a densidade do CFTR.
[0185] Em uma modalidade deste kit, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, e R2 é F. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F e R3 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O- , R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é -CH2CH2N+(CH3)3. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCF2O-, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros.
[0186] Em uma modalidade deste kit, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O-, R1 é H, e R2 é F. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O, R1 é H, R2 é F e R3 é H. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -OCH2O, R1 é H, R2 é F, R3 é H e R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH. Em outra modalidade, R é OH, R1 é H, R2 é H, R3 é H e R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH. Em outra modalidade, pelo menos um R é OCH3, pelo menos dois R1 são metil, R2 é H, R3 é H e R4 é H. Em outra modalidade, pelo menos um R é OCH3, pelo menos dois R1 são metil, R2 é H, R3 é H e R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH. Em outra modalidade, dois R tomados em conjunto formam -CH2CH2CH2-, R1 é H, R2 é H, R3 é H e R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH.
[0187] Em uma modalidade deste kit, o composto é representado pela fórmula IIa:
Figure img0064
Ila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4 é H, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é H, OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH, ou R4 e R5 tomados em conjunto formam um anel de cinco membros. Em uma modalidade desse kit, R4 é - CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH. Em outra modalidade, R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, ou -CH2OH. Em outra modalidade, R4 é -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou - CH2CH2OH, e R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, ou -CH2OH.
[0188] Em uma modalidade desse kit, o composto é selecionado a partir da Tabela 1.
III. COMPOSTOS SUBGENÉRICOS DA PRESENTE INVENÇÃO
[0189] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modulação da atividade do transportador ABC. O composto tem a fórmula Id:
Figure img0065
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1, R2 e o anel A são definidos acima na fórmula I, e o anel B, R3 e p são definidos na fórmula Ia. Além disso, quando o anel A é ciclopentil não substituído, n é 1, R2 é 4-cloro, e R1 é hidrogênio, então o anel B não é 2-(terc- butil)indol-5-il, ou (2,6-diclorofenil(carbonil))-3-metil- 1H-indol-5-il; e quando o anel A é ciclopentil não substituído, n é 0, e R1 é hidrogênio, então o anel B não é
Figure img0066
[0190] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modulação da atividade do transportador ABC. O composto tem fórmula Id:
Figure img0067
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1, R2 e o anel A são definidos acima na fórmula I, e o anel B, R3 e p são definidos na fórmula Ia.
[0191] No entanto, quando R1 é H, n é 0, o anel A é um ciclopentil não substituído, e o anel B é um indol-5-il substituído com 1 a 2 de R3, então cada R3 é independentemente -ZGR12, onde cada ZGé independente um ligante ou uma cadeia alifática C1-6 linear ou ramificada não substituída, em que até duas unidades de carbono de ZGsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CS-, -CONRGNRG, -CO2-,- OCO-,-NRGCO2-,-O-,-NRGCONRG-,-OCONRG-, -NRGNRG-,-S-, -SO-,- SO2-,-NRG, -SO2NRG-,-NRGSO2- ou -NRGSO2NRC-, cada R12 sendo independentemente RG, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN ou -OCF3, e cada RGsendo independentemente hidrogênio, alifático não substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um aril não substituído, ou um heteroaril opcionalmente substituído; ou quaisquer dois grupos R3 adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um heterociclo opcionalmente substituído. Além disso, quando R1 é H, n é 1, R2 é 4-cloro, o anel A é um ciclopentil não substituído, e o anel B é um indol-5-il substituído com 1 a 2 de R3, então cada R3 é independentemente -ZHR22, onde cada ZHé independentemente um ligante ou uma cadeia alifática C1-3 linear ou ramificada não substituída, onde até duas umidades de carbono de ZHsão opcionalmente e independentemente substituídas por -CS-, - CONRHNRH, -CO2-, -OCO-, -NRHCO2-, -O-, -NRHCONRH-, -OCONRH-, - NRHNRH-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRH-, -SO2NRH-, -NRHSO2- ou - NRHSO2NRH-, cada R22 sendo independentemente RH, halo, -OH, - NH2, -NO2, -CN, ou -OCF3, e cada RHé independentemente hidrogênio, um alquil C4 substituído, um alquenil C2-6 opcionalmente substituído, um alquinil C2-6 opcionalmente substituído, um alquenil C4 opcionalmente substituído, um alquinil C4 opcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmente substituído, um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um fenil não substituído, ou um fenil monossubstituído, ou quaisquer dois grupos R3 adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um heterociclo opcionalmente substituído.
[0192] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modulação da atividade do transportador ABC. O composto tem fórmula II:
Figure img0068
II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1, R2, e o anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R’3 e p são definidos acima na fórmula Ia; e Z1, Z2, Z3, Z4e Z5 são definidos acima na fórmula Ib.
[0193] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modular a atividade do transportador ABC. O composto tem fórmula IIa:
Figure img0069
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1, R2, e o anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R3’ e p são definidos acima na fórmula Ia; e Z1, Z2, Z3, Z4e Z5 são definidos acima na fórmula Ib.
[0194] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modulação da atividade do transportador ABC. O composto tem fórmula IIb:
Figure img0070
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1, R2 e o anel A são definidos acima na fórmula I; R3, R’3 e p são definidos acima na fórmula Ia; e Z1, Z2, Z3, Z4e Z5 são definidos acima na fórmula Ib.
[0195] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modulação da atividade do transportador ABC. O composto tem fórmula IIc:
Figure img0071
lie ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. R1, R2 e n são definidos acima na fórmula I; e R3, R’3 e p são definidos na fórmula Ia.
[0196] Outro aspecto da presente invenção fornece um composto que é útil para modulação da atividade do transportador ABC. O composto tem fórmula IId:
Figure img0072
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0197] Ambos os grupos R2, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um grupo selecionado de:
Figure img0073
R’3 é independentemente selecionado de uma das seguintes opções:
Figure img0074
independentemente selecionado de -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halo, -OCH3, -CN, -CF3, - C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,
Figure img0075
Figure img0076
IV. ESQUEMAS SINTÉTICOS GENÉRICOS
[0198] Os compostos de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId) podem ser prontamente sintetizados a partir de materiais de partida conhecidos ou comercialmente disponíveis, por métodos conhecidos. Rotas sintéticas exemplificadoras para a produção de compostos de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId) são apresentadas abaixo nos Esquemas 1-22 abaixo.
[0199] A preparação dos compostos da invenção é obtida pelo acoplamento de uma amina do anel B com um ácido carboxílico do anel A, tal como ilustrado no Esquema 1. Esquema 1:
Figure img0077
[0200] Referindo-se ao Esquema 1, o ácido Ia pode ser convertido no cloreto de ácido correspondente Ib usando cloreto de tionila na presença de uma quantidade catalisadora de dimetilformamida. A reação do cloreto de ácido com a amina o ácido Ia pode ser acoplado diretamente à amina usando
Figure img0078
reagentes de acoplamento conhecidos, como por exemplo, HATU na presença de trietilamina.
[0201] A preparação dos ácidos 1a ácidos pode ser conseguida, como ilustrado no Esquema 2. Esquema 2:
Figure img0079
[0202] Referindo-se ao esquema 2, a nitrila 2a reage com um bromocloroalcano adequado na presença de hidróxido de sódio e um catalisador de transferência de fase, como o cloreto de butiltrietilamônio, para fornecer o intermediário 2b. A hidrólise da nitrila de 2b fornece o ácido Ia. Em alguns exemplos, o isolamento do intermediário 2b é desnecessário.
[0203] As fenilacetonitrilas 2a estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas como ilustrado no Esquema 3. Esquema 3:
Figure img0080
a) Pd(PPh3)4, CO, MeOH; b) LiAlH4, THF; c) SOCl2; d) NaCN
[0204] Referindo-se ao Esquema 3, a reação de um brometo de arila 3a com monóxido de carbono na presença de metanol e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) fornece o éster 3b. A redução de 3b com hidreto de alumínio e lítio fornece o álcool 3c, que é convertido no haleto 3d com cloreto de tionila. A reação de 3d com cianeto de sódio fornece a nitrila 2a.
[0205] Outros métodos de produção da nitrila 2a são ilustrados nos esquemas 4 e 5 abaixo. Esquema 4:
Figure img0081
a) TosMIC; b) NaBH4, THF; c) SOCl2; d) NaCN Esquema 5:
Figure img0082
[0206] A preparação dos components
Figure img0083
é ilustrada nos esquemas que se seguem.
[0207] Uma série de métodos para preparar os compostos de anel B, em que o anel B é um indol, foram relatados. Ver, por exemplo, Angew. Chem. 2005, 44, 606; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5342; J. Comb. Chem. 2005, 7, 130; Tetrahedron 2006, 62, 3439; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045.
[0208] Um método para preparar
Figure img0084
é ilustrado no Esquema 6. Esquema 6:
Figure img0085
a) NaNO2, HCl tolueno; d) H2, Pd-C,EtOH
[0209] Referindo-se ao Esquema 6, uma nitroanilina 6a é convertida na hidrazina 6b usando ácido nitroso na presença de HCl e cloreto estanoso. A reação de 6b com um aldeído ou cetona CH3C(O)R3 fornece a hidrazona 6c que, no tratamento com ácido fosfórico em tolueno, leva a uma mistura dos nitroindóis 6d e 6e. A hidrogenação catalítica na presença de paládio em carbono fornece uma mistura de aminoindóis 6f e 6g, que podem ser separados utilizando métodos conhecidos, como por exemplo, cromatografia.
[0210] Um método alternativo é ilustrado no esquema 7. Esquema 7:
Figure img0086
a) R3aCOCl, Et3N, CH2Cl2; b) n-BuLi, THF; c) NaBH4, AcOH; d) KNO3, H2SO4; e) DDQ, 1,4-dioxano; f) NaNO2, HCl, SnCl2.2H2O, H2O; g) MeCOR3, EtOH; h) PPA; i) Pd/C, EtOH ou H2, Raney Ni, EtOH ou MeOH Esquema 8:
Figure img0087
Figure img0088
a) HNO3, H2SO4; b) Me2NCH(OMe)2, DMF; c) H2, Ni Raney, EtOH Esquema 9:
Figure img0089
a) NBS, DMF; b) KNO3, H2SO4; c) HC≡C-TMS, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, tolueno, H2O; d)CuI, DMF; e) H2, Ni Raney, MeOH Esquema 10:
Figure img0090
H2SO4; b) SOCl2; EtOH; c) DMA, DMF; d) Ni Raney, H2, MeOH Esquema 11:
Figure img0091
a) R3aCH2COR3b, AcOH, EtOH; b) H3PO4, tolueno; c) H2, Pd/C, EtOH Esquema 14:
Figure img0092
a) NaBH3CN; b) Quando PG = SO2Ph: PhSO2Cl, Et3N, DMAP, CH2Cl2; Quando PG = Ac: AcCl, NaHCO3, CH2Cl2; c) Quando RV = RCO:(RCO)2O, AlCl3, CH2Cl2; Quando RV= Br:Br2, AcOH; d) HBr ou HCl; e) KNO3, H2SO4; f) MnO2, CH2Cl2 ou DDQ, 1,4-dioxano; g) H2, Ni Raney, EtOH. Esquema 14:
Figure img0093
a) NaBH3CN; b) RSO2Cl, DMAP, Et3N, CH2Cl2; c) RDC(O)Cl, AlCl3, CH2Cl2; d) NaBH4, THF; e) HBr; f) KNO3, H2SO2; g) MnO2; g) Ni Raney, H2, EtOH Esquema 15:
Figure img0094
a) R3X (X = Br, I), triflato de zinco, TBAI, DIEA, tolueno; b) H2, Ni Raney, EtOH ou H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2.2H2O, EtOH; c) ClSO2NCO, DMF, CH3CN Esquema 16
Figure img0095
a) quando X = Cl, Br, I ou OTs: R’3X, K2CO3, DMF ou CH3CN; b) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2.2H2O, EtOH ou SnCl2.2H2O, DIEA, EtOH. Esquema 17
Figure img0096
a) Br2, AcOH; b) RC(O)Cl, EtsN, CH2CI2; c) HC=CR3a, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N; d) TBAF, THF ou tBuOK, DMF ou Pd(PPh3)2Cl2, CuI, DMF; e) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH Esquema 18
Figure img0097
a) Br2, AcOH, CHCI3; b) R3aC=CH, CuI, EtsN, Pd(PPh3) 2CI2; c) RCOCl, Et3N, CH2Cl2; d) TBAF, DMF; e) Ni Raney, H2, MeOH; f) ROK, DMF Esquema 19
Figure img0098
a) Br2, AcOH; b) HC=CR3a, Pd(PPhs)2Cl2, CuI, Et3N; c) Pd(PPh3)2Cl2, CuI, DMF; d) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH Esquema 20
Figure img0099
a) H2NR‘3); b) X=Br:Br2, HOAc; X=I: NIS; c) HC CR , Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N; d) CuI, DMF ou TBAF, THF; e) H2, Pd/C, EtOH ou SnCl2, MeOH ou HCO2NH4, Pd/C, EtOH Esquema 21
Figure img0100
a) R‘3NH2, DMSO; b) Br2, AcOH; c) TMS-C CH, CuI, TEA, Pd(PPh3)2Cl2; d) CuI, DMSO; e) Ni Raney, H2, MeOH Esquema 22
Figure img0101
Esquema 23
Figure img0102
Esquema 24
Figure img0103
Esquema 25
Figure img0104
a) PPh3, HBr; b) Cl(O)CCH2CO2Et; c) tBuOK; d) (Boc)2O, DMAP; e) KHMDS, R-X; KHMDS, R-X; f) TFA; g) NaNO3, H2SO4; h) LiAlH4, THF; i) SnCl2, EtOH Esquema 26
Figure img0105
a) LiOH; b) EDC, HOBt, Et3N, HNRyRz; c) BH3-THF; d) se Rz = H, RC(O)Cl(Z=RC(O)-) ou RSO2Cl (Z=RSO2-) ou RO(CO)Cl (Z=RO(CO)-) ou (RO(CO))2O (Z=Z=RO(CO)-), Et3N, CH2Cl2 Esquema 27
Figure img0106
Esquema 28
Figure img0107
Esquema 29
Figure img0108
a) HCl/MeOH; PtO2, H2; b) (Boc)2O, Et3N, THF Esquema 30
Figure img0109
a) NaOH ou LiOH; b) ROH, HCl; c) NaBH4 ou LiAlH4 ou DIBALH, THF; d) HNRyRz, HATU, Et3N, EtOH ou DMF; e) LiAlH4, THF ou BH3.THF; f) H2O2, H2O (Ry = Rz = H); g) H2, Pd/C Esquema 31
Figure img0110
a) Ra-X, NaH; Rb-X, NaH; b) PCl5, CH2Cl2; c) NaOH; d) NaNH2, DMSO; e) CH2N2; f) Pd(PPh3)4, CuI, Et3N; g) RC(O)Cl, pyr, CH2Cl2; h) Pd(CH3CN)2Cl2, CH3CN; i) Ni Raney, H2, MeOH Esquema 32
Figure img0111
a) LiOH, THF/H2O; b) HNRyRz, HATU, TEA, DMF/CH2Cl2 Esquema 33
Figure img0112
a) LiBH4, THF/H2O ou LiAlH4, THF; b) Ra-Li, THF Esquema 34
Figure img0113
a) NaNO2, AcOH/H2O; b) Zn, AcOH Esquema 35
Figure img0114
a) NaBH3CN; b) R’3CHO, NAHB(OAc)3 CDCl3, luz ou DDQ Esquema 36
Figure img0115
a) NaH, DMF-THF; R3-X (X Esquema 37
Figure img0116
a) NBS; b) Ar-B(OR)2, Pd-FibreCat 1007, K2CO3, EtOH Esquema 38
Figure img0117
a) RSO2Cl, NaH, THF-DMF; b) R3-X (X = Br, I ou OTs), NaH, THF-DMF; c) dióxido de etileno, InCl3; d) POCl3, DMF; e) H2NOH, CH2Cl2; Ac2O Esquema 39
Figure img0118
a) NaH, THF-DMF; epicloridrina; b) ROH; c) HNRyRz Esquema 40
Figure img0119
a) TsCl, Et3N, CH2Cl2; b) NaCN, DMF; c) NaOH, MeOH; d) NaN3, NH4Cl; e) NaN3, DMF; f) Pd/C, H2, MeOH (R = H); h) RxC(O)Cl (Z=RxC(O)-) ou RxSO2Cl (Z=RxSO2-) ou RxO(CO)Cl (Z=RxO(CO)-) ou (RxO(CO))2O (Z=RxO(CO)-), Et3N, CH2Cl2 Esquema 41
Figure img0120
a) ClCH2CHO, NaHB(OAc)3, CH2Cl2; CDCl3, luz; b) NaN3, NaI, DMF; c) H2, Pd/C, MeOH, AcOH; d) RC(O)Cl(Z=RC(O)-) ou RSO2Cl (Z=RSO2-) ou RO(CO)Cl (Z=RO(CO)-) ou (RO(CO))2O(Z=RO(CO)-), Et3N, CH2Cl2. Esquema 42
Figure img0121
b) Ra-X, NaH; Rb-X, NaH; b) PCl5, CH2Cl2; c) NaOH; d) NaNH2, DMSO; e) R-OH, DCC; f) Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N; g) PdCl2, CH3CN Esquema 43
Figure img0122
n = 0 ou 1 a) DIBAL-H; b) P-LG; P = grupo protetor como TBDMS e LG = grupo de saída, como Cl; c) R4-LG, base como Cs2CO3; R4 é alquil e LG é tosilato, Rc = H ou R4; d) condições redutoras, como Pd/C, H2 ou formiato de amônio. Esquema 43
Figure img0123
R4-LG, base como Cs2CO3; R4 é alquil e LG é tosilato; b) LiAlH4; c) condições redutoras, como Pd/C, H2 ou formiato de amônio.
[0211] Nos esquemas acima, o radical R utilizado é um substituinte, por exemplo, RW,como definido aqui acima. Uma pessoa versada na técnica prontamente perceberá que rotas sintéticas adequadas para vários substituintes da presente invenção são tais que as condições reacionais e etapas utilizadas não modificam os substituintes tencionados.
V. FORMULAÇÕES, ADMINISTAÇÕES E USOS
[0212] Deste modo, num outro aspecto da presente invenção, composições farmaceuticamente aceitáveis são fornecidas, em que essas composições compreendem qualquer um dos compostos como descrito aqui e, opcionalmente, compreendem um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, estas composições opcionalmente compreendem ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0213] Também será percebido que alguns dos compostos da presente invenção podem existir na forma livre para o tratamento ou, quando for apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco do mesmo. De acordo com a presente invenção, um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado, aos sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, sais de tais ésteres ou qualquer outro aduto ou derivado que, com a administração a um paciente necessitado, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto como aqui descrito de outra forma, ou um metabólito ou resíduo do mesmo.
[0214] Como usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que são, dentro do escopo do julgamento médico confiável, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade excessiva, irritação, reações alérgicas e similares, e que são comensuráveis com uma razão risco/benefício aceitável. Um “sal farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal ou sal de um éster de um composto desta invenção atóxico que, na administração a um beneficiário, é capaz de proporcionar, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.
[0215] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, e col. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis detalhadamente em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, aqui incorporado por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas adequados. Exemplos de sais de adição ácida atóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, como o ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou usando outros métodos utilizados na técnica, tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfato, formiato, fumarato, glicoeptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato, e similares. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, de amônio e N+(alquil C1-4)4. Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos divulgados neste documento. Produtos dispersíveis ou solúveis em água ou óleo podem ser obtidos por tal quaternização. Sais de metais alcalinos ou alcalino- terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, cátions atóxicos de amônio, de amônio quaternário e amina, formados usando contra-íons, como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e arilsulfonato.
[0216] Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção adicionalmente compreendem um transportador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, que, como usado neste documento, inclui quaisquer e todos os solventes, diluentes ou outros veículos líquidos, adjuvantes de dispersão ou suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, como adequado para a forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima-Sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) revela vários veículos utilizados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas na sua preparação. Exceto na medida em qualquer meio transportador convencional seja incompatível com os compostos da invenção, como através da produção de qualquer efeito biológico indesejável ou, de outra forma, interação de forma prejudicial com quaisquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, sua utilização é contemplada como estando dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados, aos trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, como a albumina do soro humano, substâncias tamponantes, como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno, lanolina; açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, como propilenoglicol ou polietilenoglicol; ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; agar; agentes tamponantes, como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogênios; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis atóxicos, como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, flavorizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
[0217] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma condição, doença ou distúrbio implicado por atividade do transportador ABC. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma condição, doença ou distúrbio implicado por uma deficiência de atividade do transportador ABC, o método compreendendo administrar uma composição que compreende um composto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId) a um indivíduo, de preferência um mamífero, necessitado disso.
[0218] Em certas modalidades preferidas, a presente invenção fornece um método de tratamento de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, como a hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, como a doença de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (DI), DI neuro-hipofisário, DI nefrogênica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, assim como encefalopatias espongiformes, como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (defeito no processamento da proteína príon), doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, diarreia secretória, doença do rim policístico, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco e doença de Sjogren, compreendendo a etapa de administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um composto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId), ou uma modalidade preferida do mesmo, conforme estabelecido acima.
[0219] De acordo com uma outra modalidade alternativa preferida, a presente invenção fornece um método de tratamento de fibrose cística que compreende a etapa de administrar ao dito mamífero uma composição, compreendendo a etapa de administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId), ou uma modalidade preferida do mesmo, conforme estabelecido acima.
[0220] De acordo com a invenção, uma “quantidade eficaz” do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é a quantidade eficaz para o tratamento ou diminuição da severidade de um ou mais de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, como a hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, como a doença de célula I/Pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (DI), DI neuro- hipofisário, DI nefrogênica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, assim como encefalopatias espongiformes, como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, doença de Straussler-Scheinker, diarreia secretória, doença do rim policístico, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco e síndrome de Sjogren.
[0221] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados utilizando qualquer quantidade e qualquer rota de administração eficazes para o tratamento ou diminuição da gravidade de um ou mais de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, como a hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, como a doença de célula I/Pseudo- Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler- Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (DI), DI neuro-hipofisário, DI nefrogênica, Síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, plasia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubro-pálido-luisiana e distrofia miotônica, assim como encefalopatias espongiformes, como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, doença de Straussler-Scheinker, diarreia secretória, doença do rim policístico, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença do olho seco e síndrome de Sjogren.
[0222] A quantidade exata necessária irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são formulados de preferência em forma de dosagem unitária, para facilitar a administração e a uniformidade da dose. A expressão “forma de dosagem unitária”, como usada neste documento, se refere a uma unidade fisicamente discreta do agente adequado para o paciente a ser tratado. Será entendido, porém, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico responsável no escopo do julgamento correto. O nível de dose específica eficaz para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio, a atividade do composto específico utilizado, a composição específica utilizada, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coincidentemente com o composto específico utilizado, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas medicas. O termo “paciente”, como utilizado neste documento, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
[0223] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas aos humanos e outros animais por via oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topica (como por pós, unguentos ou gotas), bucal, como um spray nasal ou oral, ou similares, dependendo da gravidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados por via oral ou parenteral, em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg e, de preferência, de cerca de 1 mg/Kg a cerca de 25 mg/Kg de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[0224] Formas farmacêuticas líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas, a emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, de oliva, de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicois e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, edulcorantes, flavorizantes e agentes perfumantes.
[0225] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril, em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável atóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio U.S.P. e isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como o ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.
[0226] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração, através de um filtro de retenção bacteriana, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidos ou dispersos em água estéril ou outro meio estéril injetável antes do uso.
[0227] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é comumente desejável diminuir a absorção do composto da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido através da utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo, com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto, deste modo, depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um composto administrado por via parenteral ocorre pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. Formas injetáveis de deposição são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, tais como polilactida-poliglicolídeo. Dependendo da proporção do composto em relação ao polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito também são preparadas pelo aprisionamento do composto em lipossomas ou microemulsões, que são compatíveis com os tecidos do corpo.
[0228] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios, que podem ser preparados através da mistura dos compostos dessa invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos na temperatura corporal e, portanto, se fundem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.
[0229] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e granulados. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou diluentes, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes, como o glicerol, d) agentes desintegrantes, como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternários, g) agentes molhantes, como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
[0230] Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas, como cargas em cápsulas gelatinosas preenchidas moles e duras, usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cartuchos, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que eles liberam somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como cargas em cápsulas gelatinosas preenchidas moles e duras, usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[0231] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada, com um ou mais excipientes, como observado acima. As formas de dosagem sólidas dos comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cartuchos, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como lactose, sacarose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de compressão e outros auxiliares de compressão, como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também incluir agentes tamponantes. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também pode ser de uma composição que eles liberam somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0232] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tamponantes necessários, conforme possam ser requeridos. Formulações oftálmicas, gotas otológicas e gotas oftálmicas também são contempladas como estando dentro do escopo da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem são preparadas por dissolução ou dispensação do composto no meio adequado. Intensificadores de absorção também podem usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada pelo fornecimento de uma membrana de controle de taxa ou por dispersão do composto em uma matriz polimérica ou gel.
[0233] Tal como descrito de modo geral acima, os compostos da invenção são úteis como moduladores de transportadores ABC. Assim, sem querer se ater a qualquer teoria particular, os compostos e composições são particularmente úteis para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença, condição ou distúrbio, onde a hiperatividade ou inatividade dos transportadores ABC está implicada na doença, condição ou distúrbio. Quando a hiperatividade ou inatividade de um transportador ABC está implicada em uma determinada doença, condição ou distúrbio, a doença, condição ou distúrbio também pode ser referida como uma “doença, condição ou distúrbio mediado pelo transportador ABC”. Deste modo, em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou redução da gravidade de uma doença, condição ou distúrbio, onde a hiperatividade ou inatividade de um transportador ABC está implicada no estado de doença.
[0234] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um modulador de um transportador ABC pode ser avaliada de acordo com métodos descritos de modo geral na técnica e nos Exemplos da presente invenção.
[0235] Também será apreciado que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser utilizados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados ao mesmo tempo com, antes de ou subsequentemente a uma ou mais outras terapias ou procedimentos médicos desejados. A combinação particular de terapias (terapêuticas ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levará em conta a compatibilidade das terapêuticas e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Também será apreciado que as terapias empregadas podem alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado ao mesmo tempo com outro agente usado para tratar a mesma doença), ou eles podem atingir diferentes efeitos (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Como usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença ou condição específica são conhecidos como “apropriados para a doença ou condição sendo tratada”.
[0236] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será maior do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição que compreende o agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições atualmente divulgadas irá variar de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[0237] Os compostos desta invenção ou composições farmaceuticamente aceitáveis também podem ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, endopróteses expansíveis e cateteres. Assim, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para o revestimento de um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção, conforme descrito em geral acima, e em classes e subclasses na presente invenção, e um veículo adequado para o revestimento do dito dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição que compreende um composto da presente invenção, conforme descrito em geral acima, e em classes e subclasses da presente invenção, e um veículo adequado para o revestimento do dito dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral dos dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes Americanas Nos. 6,099,562; 5,886,026; e 5,304,121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis, como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolactona, polietilenoglicol, ácido polilático, acetato de etilenovinila e suas misturas. Os revestimentos podem, opcionalmente, ser adicionalmente cobertos por um revestimento de topo adequado de fluorsilicone, polissacarídeos, polietilenoglicol, fosfolipídeos ou suas combinações, para conferir características de liberação controlada na composição.
[0238] Outro aspecto da invenção se refere à modulação da atividade do transportador ABC em uma amostra biológica ou um paciente (por exemplo, in vitro ou in vivo), cujo método compreende a administração ao paciente, ou contato da dita amostra biológica com um composto de fórmula I ou uma composição compreendendo o dito composto. O termo “amostra biológica”, como usado neste documento, inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos das mesmas; materiais de biópsia obtidos a partir de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[0239] A modulação da atividade do transportador ABC em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Exemplos de tais finalidades incluem, mas não estão limitadas, ao estudo dos transportadores ABC em fenômenos biológicos e patológicos e a avaliação comparativa de novos moduladores dos transportadores ABC.
[0240] Em ainda outra modalidade, um método de modulação da atividade de um canal aniônico in vitro ou in vivo é fornecido, compreendendo a etapa de contatar o dito canal com um composto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId). Em modalidades preferidas, o canal aniônico é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonato. Em outras modalidades preferidas, o canal aniônico é um canal de cloreto.
[0241] De acordo com uma modalidade alternativa, a presente invenção fornece um método para aumentar o número de transportadores ABC funcionais em uma membrana de uma célula, compreendendo a etapa de colocar em contato a dita célula com um composto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId). O termo “transportador ABC funcional”, como utilizado na presente invenção, significa um transportador ABC que é capaz de atividade de transporte. Em modalidades preferidas, o dito transportador ABC funcional é CFTR.
[0242] De acordo com outra modalidade preferida, a atividade do transportador ABC é medida através da medição do potencial de voltagem transmembrana. Meios para medição do potencial de voltagem através de uma membrana na amostra biológica podem empregar qualquer um dos métodos conhecidos na técnica, como o ensaio ótico do potencial de membrana ou outros métodos eletrofisiológicos.
[0243] O ensaio ótico potencial de membrana utiliza sensores FRET sensíveis à voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Ver Gonzalez, J.E. e R.Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77), em combinação com instrumentação para medir as mudanças de fluorescência, como o leitor de voltagem/sonda iônica (VIPR) (Ver Gonzalez, J.E., K. Oades, e col (1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ionchannel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439). Estes ensaios sensíveis à voltagem são baseados na mudança na transferência ressonante de energia de fluorescência (FRET) entre o corante sensível a voltagem solúvel em membrana, DiSBAC2(3), e um fosfolipídio fluorescente, CC2-DMPE, que é fixado ao folíolo externo da membrana plasmática e atua como um doador FRET. Mudanças no potencial de membrana (Vm) fazem com que o DiSBAC2 negativamente carregado (3) se redistribua através da membrana plasmática e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE mude nesse sentido. As mudanças na emissão de fluorescência podem ser monitoradas usando VIPR™ II, que é um manipulador de líquido integrado e detector de fluorescência projetado para realizar varreduras com base em células em placas de microtitulação de 96 ou 384 poços.
[0244] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um kit para uso na medição da atividade de um transportador ABC ou um fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitro ou in vivo compreendendo (i) uma composição compreendendo um composto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId) ou qualquer uma das modalidades acima; e (ii) instruções para a.) colocar em contato a composição com a amostra biológica e b.) medir a atividade do dito transportador ABC ou um fragmento do mesmo. Em uma modalidade, o kit compreende ainda instruções para a.) colocar em contato uma composição adicional com a amostra biológica; b.) medir a atividade do dito transportador ABC ou um fragmento do mesmo na presença do dito composto adicional, e c.) comparar a atividade do transportador ABC na presença do composto adicional com a densidade do transportador ABC na presença de uma composição de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc e IId). Em modalidades preferidas, o kit é usado para medir a densidade de CFTR.
[0245] Para que a invenção descrita neste documento possa ser compreendida de modo mais completo, os exemplos a seguir são definidos. Deve ser entendido que estes exemplos são apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes desta invenção de qualquer maneira. VI. PREPARAÇÕES E EXEMPLOS Procedimento geral I: Bloco de Construção de Ácido Carboxílico
Figure img0124
[0246] Cloreto de benziltrietilamônio (0,025 equivalentes) e o composto dihalo apropriado (2,5 equivalentes) foram adicionados a uma fenilacetonitrila substituída. A mistura foi aquecida a 70°C e, a seguir, hidróxido de sódio 50% (10 equivalentes) foi adicionado lentamente à mistura. A reação foi agitada a 70°C por 12 a 24 horas para garantir a formação completa da porção cicloalquila e, a seguir, aquecida a 130°C por 24 a 48 horas para garantir a conversão completa da nitrila para o ácido carboxílico. A mistura reacional castanho escuro/preta foi diluída com água e extraída com diclorometano três vezes para remover os produtos secundários. A solução básica aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado até um pH inferior a um e o precipitado, que começou a se formar em pH 4, foi filtrado e lavado com ácido clorídrico 1 M duas vezes. O material sólido foi dissolvido em diclorometano e extraído duas vezes com ácido clorídrico 1 M e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada até a secura para fornecer o ácido cicloalquilcarboxílico. Os rendimentos e purezas foram tipicamente maiores do que 90%. Exemplo 1: Ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropano carboxílico
Figure img0125
[0247] Uma mistura de 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)acetonitrila (5,10 g 31,7 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (9,00 mL, 109 mmol), e cloreto de benziltrietilamônio (0,181 g, 0,795 mmol) foi aquecida a 70°C e a seguir hidróxido de sódio aquoso 50% (p/p) (26 mL) foi adicionado lentamente à mistura. A reação foi agitada a 70°C por 24 horas e, em seguida, aquecida a 130°C por 48 horas. A mistura reacional castanho escura foi diluída com água (400 mL) e extraída uma vez com igual volume de acetato de etila e uma vez com um volume igual de diclorometano. A solução básica aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado até pH inferior a um e o precipitado foi filtrado e lavado com ácido clorídrico 1 M. O material sólido foi dissolvido em diclorometano (400 mL) e extraído duas vezes com volumes iguais de ácido clorídrico 1 M e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A solução orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada até a secura para fornecer um sólido de branco a ligeiramente branco-sujo (5,23 g, 80%). ESI-MS m/z calc. 206,1, encontrado 207,1 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,37 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,11 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 12,26 (s, 1H). Procedimento Geral II: Bloco de Construção de Ácido Carboxílico
Figure img0126
HaI = Cl, Br, I, todas as outras variáveis são como definidas no texto.
[0248] Hidróxido de sódio (solução aquosa 50%, 7,4 equivalentes) foi adicionado lentamente a uma mistura de fenilacetonitrila apropriada, cloreto de benziltrietilamônio (1,1 equivalentes), e o composto dihalo apropriado (2,3 equivalentes) a 70°C. A mistura foi agitada de um dia para o outro a 70°C e a mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e evaporadas até a secura para fornecer a ciclopropanocarbonitrila bruta, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
[0249] A ciclopropanocarbonitrila bruta foi submetida a refluxo em hidróxido de sódio aquoso 10% (7,4 equivalentes) por 2,5 horas. A mistura reacional resfriada foi lavada com éter (100 mL) e a fase aquosa foi acidificada até pH 2 com ácido clorídrico 2M. O sólido precipitado foi filtrado para fornecer o ácido ciclopropanocarboxílico como um sólido branco. Procedimento Geral III: Bloco de Construção de Ácido Carboxílico
Figure img0127
Exemplo 2: Ácido 1-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5- il)-ciclopropanocarboxílico
Figure img0128
Éster metílico do ácido 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol- 5-carboxílico
[0250] Uma solução de 5-bromo-2,2- difluorbenzo[1,3]dioxol (11,8 g, 50,0 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) [Pd(PPh3)4, 5,78 g, 5,00 mmol] em metanol (20 mL) contendo acetonitrila (30 mL) e trietilamina (10 mL) foi agitada sob atmosfera de monóxido de carbono (55 PSI / 379211,75 Pa), a 75°C (temperatura do banho de óleo) por 15 horas. A mistura reacional esfriada foi filtrada e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para fornecer o éster metílico do ácido 2,2- difluorbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico bruto (11,5 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0129
(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
[0251] Éster metílico do ácido 2,2- difluorbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico bruto (11,5 g) dissolvido em 20 mL de tetraidrofurano anidro (THF) foi adicionado lentamente a uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio (4,10 g, 106 mmol) em THF anidro (100 mL) a 0°C. A mistura foi, a seguir, aquecida até a temperatura ambiente. Depois de ser agitada em temperatura ambiente por 1 hora, a mistura de reacional foi resfriada a 0°C e tratada com água (4,1 g), seguido de hidróxido de sódio (10% de solução aquosa, 4,1 mL). A suspensão resultante foi filtrada e lavada com THF. O filtrado combinado foi evaporado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para fornecer (2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)- metanol (7,2 g, 38 mmol, 76% em duas etapas), como um óleo incolor.
Figure img0130
5-clorometil-2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol
[0252] Cloreto de tionila (45 g, 38 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de (2,2- difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol) em diclorometano (200 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e, a seguir, evaporada até a secura. O resíduo foi dividido entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e diclorometano (100 mL). A camada aquosa separada foi extraída com diclorometano (150 mL) e a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura para fornecer 5-clorometil-2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol bruto (4,4 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0131
(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila
[0253] Uma mistura de 5-clorometil-2,2-difluorbenzo [1,3]dioxol bruto (4,4 g) e cianeto de sódio (1,36 g, 27,8 mmol) em dimetilsulfóxido (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi vertida em gelo e extraída com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada até a secura para fornecer (2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)- acetonitrila bruta (3,3 g), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0132
1-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropano carbonitrila
[0254] Hidróxido de sódio (solução aquosa 50%, 10 mL) foi adicionado lentamente a uma mistura de (2,2- difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila bruta, cloreto de benziltrietilamônio (3,00 g, 15,3 mmol) e 1-bromo-2- clooetano (4,9 g, 38 mmol) a 70°C.
[0255] A mistura foi agitada de um dia para o outro a 70°C antes da mistura reacional ser diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e evaporadas até a secura para fornecer 1-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarbonitrila bruta, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0133
Ácido 1- (2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il) - ciclo propanocarboxílico
[0256] 1-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropano carbonitrila (bruta da última etapa) foi submetida a refluxo em hidróxido de sódio aquoso 10% (50 mL) por 2,5 horas. A mistura reacional resfriada foi lavada com éter (100 mL) e a fase aquosa foi acidificada até pH 2 com ácido clorídrico 2M. O sólido precipitado foi filtrado para fornecer ácido 1-(2,2-difluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxílico como um sólido branco (0,15 g, 1,6% em quatro etapas). ESI-MS m/z calc. 242,04, encontrado 241,58 (M+1)+; RMN 1H (CDCl3) δ 7,14-7,04 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,26-1,08 (m, 2H). Exemplo 3: 2-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) Acetonitrila
Figure img0134
(3,4-diidroxifenil)-acetonitrila
[0257] A uma solução de benzo[1,3]dioxol-5-il- acetonitrila (0,50 g, 3,1 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado gota a gota BBr3 (0,78 g, 3,1 mmol) a -78°C sob N2. A mistura foi lentamente aquecida até temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. H2O (10 mL) foi adicionada para suprimir a reação e a camada de CH2Cl2 foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 7 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salina, secos em Na2SO4 e purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 5:1) para fornecer (3,4-diidroxifenil)-acetonitrila (0,25 g, 54%) como um sólido branco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 6,68-6,70 (m, 2 H), 6,55 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 3,32 (s, 2 H).
Figure img0135
2-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
[0258] A uma solução de (3,4-diidroxifenil)- acetonitrila (0,20 g, 1,3 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionado 2,2-dimetóxipropano (0,28 g, 2,6 mmol) e TsOH (0,010 g, 0,065 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi evaporada para remover o solvente e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3, H2O, salina e seca em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer 2-(2,2- dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila (40 mg, 20%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 6,68-6,71 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,67 (s, 6H). Exemplo 4: Ácido 1-(3,4-diidroxi-fenil)-ciclopropano carboxílico
Figure img0136
1-(3,4-bis-benzilóxifenil)-ciclopropanocarbonitrila
[0259] A uma mistura de (n-C4H9)4NBr (0,50 g, 1,5 mmol), tolueno (7 mL) e (3,4-bis-benzilóxifenil)- acetonitrila (14 g, 42 mmol) em NaOH (50 g) e H2O (50 mL) foi adicionado BrCH2CH2Cl (30 g, 0,21 mol). A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 5 h antes de ser resfriada a temperatura ambiente. Tolueno (30 mL) foi adicionado ea camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salina, seca em MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer 1-(3,4-bis-benzilóxifenil)- ciclopropanocarbonitrila (10 g, 66%). RMN 1H (DMSO 300 MHz) δ 7,46-7,30 (m, 10 H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 1,66-1,62 (m, 2 H), 1,42-1,37 (m, 2 H).
Figure img0137
1-(3,4-diidroxifenil)-ciclopropanocarbonitrila
[0260] A uma solução de 1-(3,4-bis-benzilóxifenil)- ciclopropanocarbonitrila (10 g, 28 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,5 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm / 101325 Pa) em temperatura ambiente por 4 h. O catalisador foi removido por filtração através de um bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer 1-(3,4- diidroxifenil)-ciclopropanocarbonitrila (4,5 g, 92%). RMN 1H (DMSO 400 MHz) δ 9,06 (br s, 2 H), 6,67-6,71 (m, 2 H), 6,54 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 1,60-1,57 (m, 2 H), 1,30-1,27 (m, 2 H).
Figure img0138
Ácido 1-(3,4-diidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico
[0261] A uma solução de NaOH (20 g, 0,50 mol) em H2O (20 mL) foi adicionado 1-(3,4-diidroxifenil)- ciclopropanocarbo nitrila (4,4 g, 25 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por 3 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com HCl (0,5 N) até pH 3-4 e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salina, secas em MgSO4 anidro e concentradas sob vácuo para obter ácido 1-(3,4-didroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (4,5 g bruto). A partir de 900 mg do bruto, 500 mg de ácido 1-(3,4-diidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico puro foram obtidos por HPLC preparativa. RMN 1H (DMSO, 300 MHz) δ 12,09 (br s, 1 H), 8,75 (br s, 2 H), 6,50-6,67 (m, 3 H), 1,35-1,31 (m, 2 H), 1,01-0,97 (m, 2 H). Exemplo 5: Ácido 1-(2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]oxazol-5- il)ciclopropanocarboxílico.
Figure img0139
Éster metílico do ácido 1- (4-metóxifenil) - ciclopropanocarboxílico
[0262] A uma solução de ácido 1-(4-metóxifenil)- ciclopropano carboxílico (50 g, 0,26 mol) em MeOH (500 mL) foi adicionado ácido tolueno-4-sulfônico monoidratado (2,5 g, 13 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 20 horas. MeOH foi removido por evaporação sob vácuo e EtOAc (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL) e salina, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para fornecer éster metílico do ácido 1-(4- metóxifenil)-ciclopropanocarboxílico (53 g, 99%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,25-7,27 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2 H), 1,15 (q, J = 3,6 Hz, 2 H).
Figure img0140
Éster metílico do ácido 1-(4-metóxi-3-nitrofenil)- ciclopropanocarboxílico
[0263] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (4-metóxifenil)-ciclopropanocarboxílico (30,0 g, 146 mmol) em Ac2O (300 mL) foi adicionada uma solução de HNO3 (14,1 g, 146 mmol, 65%) em AcOH (75 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em 0~5°C por 3 h antes de HCl aq. (20%) ter sido adicionado gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3, em seguida salina, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para fornecer o éster metílico do ácido 1-(4-metóxi-3-nitrofenil)- ciclopropanocarboxílico (36,0 g, 98%), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H),7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 1,681,64 (m, 2 H), 1,22-1,18 (m, 2 H).
Figure img0141
Éster metílico do ácido 1-(4-hidroxi-3-nitrofenil)- ciclopropanocarboxílico
[0264] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (4-metóxi-3-nitrofenil)-ciclopropanocarboxílico (10,0 g, 39,8 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado BBr3 (12,0 g, 47,8 mmol) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora, a seguir, deixada aquecer até -30°C e agitada nesta temperatura por 3 horas. Água (50 mL) foi adicionada gota a gota a -20°C, e a mistura resultante foi deixada aquecer até temperatura ambiente antes de ser extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 15:1) para fornecer éster metílico do ácido 1-(4-hidróxi-3-nitrofenil)-ciclopropano carboxílico (8,3 g, 78%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 10,5 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 1,68-1,64 (m, 2 H), 1,20-1,15 (m, 2 H).
Figure img0142
Éster metílico do ácido 1-(3-amino—4-hidroxifenil)- ciclopropanocarboxílico
[0265] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (4-hidróxi-3-nitrofenil)-ciclopropanocarboxílico (8,3 g, 35 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,8 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 35°C por 8 horas. O catalisador foi removido por filtração através de um bloco de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 1:1) para fornecer éster metílico do ácido 1-(3-amino-4- hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (5,3 g, 74%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 6,77 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 1,55-1,52 (m, 2 H), 1,15- 1,12 (m, 2 H).
Figure img0143
Éster metílico do ácido 1-(2-oxo-2,3-diidro-benzoxazol- 5-il)-ciclopropanocarboxílico
[0266] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (3-amino-4-hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (2,0 g, 9,6 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado trifosgeno (4,2 g, 14 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 20 minutos nesta temperatura antes de água (20 mL) ter sido adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer éster metílico do ácido 1-(2-oxo-2,3- diidro-benzoxazol-5-il)-ciclopopanoarboxílico (2,0 g, 91%), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,66 (s, 1 H), 7,13-7,12 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 1,68-1,65 (m, 2 H), 1,24-1,20 (m, 2 H).
Figure img0144
Ácido 1-(2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclo propanocarboxílico
[0267] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (2-oxo-2,3-diidro-benzoxazol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,9 g, 8,1 mmol) em MeOH (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH.H2O (1,7 g, 41 mmol) em porções a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 20 horas a 50°C. MeOH foi removido por evaporação sob vácuo antes de água (100 mL) e EtOAc (50 mL) terem sido adicionados. A camada aquosa foi separada, acidificada com HCl (3 mol/L) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer ácido 1- (2-oxo-2,3-diidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclopropano carboxílico (1,5 g, 84%). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) δ 12,32 (brs, 1 H), 11,59 (brs, 1 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,44-1,41 (m, 2 H), 1,13-1,10 (m, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+) 218,1. Exemplo 6: Ácido 1-(6-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)- Ciclopropanocarboxílico
Figure img0145
2-flúor-4,5-diidroxi-benzaldeído
[0268] A uma suspensão sob agitação de 2-flúor-4,5- dimetóxi-benzaldeído (3,00 g, 16,3 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado BBr3 (12,2 mL, 130 mmol) gota a gota a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi aquecida a -30°C e agitada nesta temperatura por 5 h. A mistura reacional foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com diclorometano para fornecer 2-flúor-4,5-diidroxi- benzaldeído (8,0 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0146
6-fluor-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldeído
[0269] A uma solução sob agitação de 2-flúor-4,5- diidroxi-benzaldeído (8,0 g) e BrClCH2 (24,8 g, 190 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado Cs2CO3 (62,0 g, 190 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada a 60°C de um dia para o outro e, a seguir, vertida em água. A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina (200 mL), secas em Na2SO4 e evaporadas sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5 a 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 6- fluorbenzo[1,3]dioxol-5-carbaldeído (700 mg, rendimento das duas etapas: 24%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 7,23 (d, J = 5,6, 1H), 6,63 (d, J = 9,6, 1H), 6,08 (s, 2H).
Figure img0147
(6-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
[0270] A uma solução sob agitação de 6- fluorbenzo[1,3]dioxol-5-carbaldeído (700 mg, 4,2 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (320 mg, 8,4 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nessa temperatura por 30 min e foi, a seguir, concentrada sob vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo para fornecer (6-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)- metanol (650 mg, 92%), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
Figure img0148
5-clorometil-6-fluorbenzo[1,3]dioxol
[0271] (6-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (650 mg, 3,8 mmol) foi adicionado em SOCl2 (20 mL) em porções a 0°C. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente por 1 hora e a seguir aquecida sob refluxo por 1 h. O excesso de SOCl2 foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi alcalinizado com solução saturada de NaHCO3 até pH ~ 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 5- clorometil-6-fluorbenzo[1,3]dioxol (640 mg, 90%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0149
(6-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila
[0272] Uma mistura de 5-clorometil-6- fluorbenzo[1,3]dioxol (640 mg, 3,4 mmol) e NaCN (340 mg, 6,8 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 30°C por 1 h e, a seguir, vertida em água. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salina (50 mL), secas em Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5 a 10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer (6- fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila (530 mg, 70%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,82 (d, J = 4,8, 1 H), 6,62 (d,J = 5,4, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H).
Figure img0150
1-(6-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbo nitrila
[0273] Um frasco foi carregado com água (10 mL), seguido de uma rápida adição de NaOH (10 g, 0,25 mol) em três porções durante um período de 5 min. A mistura foi deixada esfriar até temperatura ambiente. Posteriormente, o frasco foi carregado com tolueno (6 mL), brometo de tetrabutilamônio (50 mg, 0,12 mmol), (6- fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrila (600 mg, 3,4 mmol) e 1-bromo-2-cloroetano (1,7 g, 12 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente a 50°C de um dia para o outro. O frasco resfriado foi carregado com tolueno adicional (20 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água (30 mL) e salina (30 mL).
[0274] A camada orgânica foi removida sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5 a 10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 1-(6- fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonitrila (400 mg, 60%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,73 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 1,67-1,62 (m, 2 H), 1,31-1,27 (m, 2 H).
Figure img0151
Ácido 1-(6-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropano carboxílico
[0275] Uma mistura de 1-(6-fluorbenzo[1,3]dioxol-5- il)-ciclopropanocarbonitrila (400 mg, 0,196 mmol) e NaOH 10% (10 mL) foi agitada a 100°C de um dia para o outro. Após a reação ser resfriada, HCl 5% foi adicionado até pH < 5 e, em seguida, EtOAc (30 mL) foi adicionado à mistura reacional. As camadas foram separadas e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob vácuo para fornecer ácido 1-(6- fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclo propanocarboxílico(330 mg, 76%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (s, 1 H), 6,87-6,85 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 1,42-1,40 (m, 2 H), 1,14-1,07 (m, 2 H). Exemplo 7: Ácido 1-(benzofuran-5-il)ciclopropano Carboxílico
Figure img0152
Ácido 1-[4-(2,2-dietóxi-etóxi)-fenil]-ciclopropano carboxílico
[0276] A uma solução agitada de éster metílico do ácido 1-(4-hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (15,0 g, 84,3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (6,7 g, 170 mmol, 60% em óleo mineral) a 0°C. Depois de cessada a evolução de hidrogênio, 2-bromo-1,1-dietóxietano (16,5 g, 84,3 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura reacional. A reação foi agitada a 160°C por 15 horas. A mistura reacional foi vertida em gelo (100 g) e foi extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer ácido 1-[4- (2,2-dietóxi-etóxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (10 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Figure img0153
Ácido 1-benzofuran-5-il-ciclopropanocarboxílico
[0277] A uma suspensão de ácido 1-[4-(2,2-dioetóxi- etóxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (20 g, ~65 mmol) em xileno (100 mL) foi adicionado PPA (22,2 g, 64,9 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo (140°C) por 1 hora antes de ser resfriada até temperatura ambiente e decantada do PPA. O solvente foi evaporado sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer ácido 1-(benzofuran-5- il)ciclopropanocarboxílico (1,5 g, 5%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (br s, 1 H), 7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,25 (dd,J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,17-1,14 (m , 2H). Exemplo 8: Ácido 1-(2,3-diidrobenzofuran-6-il)ciclo Propanocarboxílico
Figure img0154
[0278] A uma solução de ácido 1-(benzofuran-6- il)ciclopropanocarboxílico(370 mg, 1,8 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado PtO2 (75 mg, 20%) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 20°C por 3 d. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparada para fornecer ácido 1-(2,3-diidrobenzofuran-6-il)ciclopropano carboxílico (155 mg, 42%). RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,55 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,18 (t,J = 8,7 Hz, 2H), 1,56-1,53 (m, 2 H), 1,19-1,15 (m, 2H). Exemplo 9: Ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran- 5-il)ciclopropanocarboxílico.
Figure img0155
Éster metílico do ácido 1-(4-hidroxifenil)-ciclo propanocarboxílico
[0279] A uma solução de 1-(4- metóxifenil)ciclopropano carboxilato de metila (10,0 g, 48,5 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionado EtSH (16 mL) sob banho de água gelada. A mistura foi agitada a 0°C por 20 min antes de AlCl3 (19,5 g, 0,15 mmol) ter sido lentamente adicionado a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura reacional foi vertida em água gelada, a camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salina, secas em Na2SO4 e evaporadas sob vácuo para fornecer éster metílico do ácido 1-(4- hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (8,9 g, 95%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,17 (m, 2 H), 6,75-6,72 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).
Figure img0156
Éster metílico do ácido 1-(4-hidróxi-3,5-diiodofenil)- ciclopropanocarboxílico
[0280] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (4-hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (8,9 g, 46 mmol) em CH3CN (80 mL) foi adicionado NIS (15,6 g, 69 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer éster metílico do ácido 1-(4-hidróxi-3,5-diiodofenil)- ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 18%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 1,59-1,56 (m, 2 H), 1,15-1,12 (m, 2 H).
Figure img0157
Éster metílico do ácido 1-[3,5-diiodo-4-(2- metilalilóxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
[0281] Uma mistura de éster metílico do ácido 1-(4- hidróxi-3,5-diiodofenil)-ciclopropanocarboxílico (3,2 g, 7,2 mmol), 3-cloro-2-metilpropeno (1,0 g, 11 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,6 mmol), NaI (0,1 g, 0,7 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada a 20°C de um dia para o outro. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o éster metílico do ácido 1-[3,5-diiodo-4-(2- metilalilóxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 97%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 2 H), 5,26 (s, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 1,98 (s, 3H), 1,621,58 (m, 2 H), 1,18-1,15 (m, 2 H).
Figure img0158
Éster metílico do ácido 1- (3,3-dimetil-2,3- diidrobenzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxílico
[0282] A uma solução de éster metílico do ácido 1- [3,5-diiodo-4-(2-metilalilóxi)-fenil]- ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 7,0 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionado Bu3SnH (2,4 g, 8,4 mmol) e AIBN (0,1 g, 0,7 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 20:1) para fornecer éster metílico do ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran- 5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,05 g, 62%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10-7,07 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58- 1,54 (m, 2 H), 1,34 (s, 6 H), 1,17-1,12 (m, 2 H).
Figure img0159
Ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-diidrobenzofuran-5-il)ciclo propanocarboxílico
[0283] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (3,3-dimetil-2,3-diidro-benzofuran-5- il)ciclopropanocarboxílico (1,0 g, 4,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado LiOH (0,40 g, 9,5 mmol). A mistura foi agitada a 40°C de um dia para o outro. HCl (10%) foi adicionado lentamente para ajustar o pH até 5. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). Os extratos foram lavados com salina e secos em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer ácido 1-(3,3-dimetil-2,3- diidrobenzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,37 g, 41%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11-7,07 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 1,66-1,63 (m, 2 H), 1,32 (s, 6 H), 1,26-1,23 (m, 2 H). Exemplo 10:2- (7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il) acetonitrila.
Figure img0160
3,4-diidróxi-5-metoxibenzoato
[0284] A uma solução de éster metílico do ácido 3,4,5-triidroxibenzóico (50 g, 0,27 mol) e Na2B4O7 (50 g) em água (1000 mL) foi adicionado Me2SO4 (120 mL) e solução aquosa de NaOH (25%, 200 mL), sucessivamente em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 h antes de ser resfriada até 0°C. A mistura foi acidificada até pH ~ 2 pela adição de H2SO4 concentrado e, depois, filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 3,4-diidróxi- 5-metoxibenzoato de metila (15,3 g 47%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0161
7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metila
[0285] A uma solução de 3,4-diidróxi-5- metoxibenzoato de metila (15,3 g, 0,0780 mol) em acetona (500 mL) foi adicionado CH2BrCl (34,4 g, 0,270 mol) e K2CO3 (75,0 g, 0,540 mol) a 80°C. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 4 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e K2CO3 sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para fornecer 7- metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metila (12,6 g, 80%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H).
Figure img0162
(7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
[0286] A uma solução de 7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol- 5-carboxilato de metila (14 g, 0,040 mol) em THF (100 mL) foi adicionado LiAlH4 (3,1 g, 0,080 mol) em porções a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada até 0°C e tratada com água (3,1 g) e NaOH (10%, 3,1 mL) sucessivamente. A suspensão foi removida por filtração e lavada com THF. Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer (7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)metanol (7,2 g, 52%). RMN 1H (400 MHz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,96 (s, 2 H), H).
Figure img0163
6-(clorometil)-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol
[0287] A uma solução de SOCl2 (150 mL) foi adicionado (7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol (9,0 g, 54 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h. O excesso de SOCl2 foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi alcalinizado com solução saturada de NaHCO3 até pH ~ 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas para fornecer 6-(clorometil)-4- metoxibenzo[d][1,3]dioxol (10 g, 94%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,58 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H).
Figure img0164
2-(7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
[0288] A uma solução de 6-(clorometil)-4-metoxibenzo [d][1,3]dioxol (10 g, 40 mmol) em DMSO (100 mL) foi adicionado NaCN (2,4 g, 50 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 h e vertida em água (500 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas para fornecer o produto bruto, que foi lavado com éter para fornecer 2-(7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acetonitrila (4,6 g, 45%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,49 (s, 2 H), 5,98 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,65 (s, 2 H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 148,9, 143,4, 134,6, 123,4, 117,3, 107,2, 101,8, 101,3, 56,3, 23,1. Exemplo11:2- (3- (benzilóxi) -4-metóxifenil)aceto nitrila.
Figure img0165
[0289] A uma suspensão de t-BuOK (20,2 g, 0,165 mol) em THF (250 mL) foi adicionada uma solução de TosMIC (16,1 g, 82,6 mmol) em THF (100 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-benzilóxi-4- metóxibenzaldeído (10,0 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou-se agitando por 1,5 hora a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. O solvente foi removido para fornecer um produto bruto, que foi dissolvido em água (300 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer 2-(3- (benzilóxi)-4-metóxifenil)-acetonitrila (5,0 g, 48%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,33 (m, 5 H), 6,89-6,86 (m, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 149,6, 148,6, 136,8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3. Exemplo 12:2- (3- (benzilóxi) -4-clorofenil)aceto nitrila.
Figure img0166
(4-cloro-3-hidroxifenil)acetonitrila
[0290] BBr3 (17 g, 66 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 2-(4-cloro-3-metóxifenil)acetonitrila (12 g, 66 mmol) em diclorometano (120 mL) a -78°C sob N2. A temperatura reacional foi aumentada lentamente até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro e, a seguir, vertida em gelo e água. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salina, secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para fornecer (4-cloro-3- hidroxifenil)-acetonitrila (9,3 g, 85%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H), 5,15 (brs, 1H), 3,72 (s, 2 H).
Figure img0167
2-(3-(benzilóxi)-4-clorofenil)acetonitrila
[0291] A uma solução de (4-cloro-3- hidroxifenil)acetonitrila (6,2 g, 37 mmol) em CH3CN (80 mL) foi adicionado K2CO3 (10 g, 74 mmol) e BnBr (7,6 g, 44 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 50:1) para fornecer 2-(3- (benzilóxi)-4-clorofenil)-acetonitrila (5,6 g, 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,32 (m, 6 H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 5,18 (s , 2 H), 3,71 (s, 2 H). Exemplo 13: 2-(3-(benzilóxi)-4-metóxifenil) aceto nitrila.
Figure img0168
[0292] A uma suspensão de t-BuOK (20,2 g, 0,165 mol) em THF (250 mL) foi adicionada uma solução de TosMIC (16,1 g, 82,6 mmol) em THF (100 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-benzilóxi-4- metóxi-benzaldeído (10,0 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou-se a agitar durante 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. O solvente da mistura reacional foi removido para fornecer um produto bruto, que foi dissolvido em água (300 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer 2-(3-(benzilóxi)-4- metóxifenil)acetonitrila (5,0 g, 48%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,33 (m, 5 H), 6,89-6,86 (m, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 149,6, 148,6, 136,8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3. Exemplo 14: 2-(3-cloro-4-metóxifenil)acetonitrila.
Figure img0169
[0293] A uma suspensão de t-BuOK (4,8 g, 40 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada uma solução de TosMIC (3,9 g, 20 mmol) em THF (10 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 10 minutos, tratada com uma solução de 3-cloro-4- metoxibenzaldeído (1,7 g, 10 mmol) em THF (10 mL) gota a gota, e continuou-se a agitar durante 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional esfriada foi adicionado metanol (10 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. O solvente da mistura reacional foi removido para fornecer um produto bruto, que foi dissolvido em água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer 2-(3-cloro-4-metoxifenil)acetonitrila (1,5 g, 83%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd,J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 154,8, 129,8, 127,3, 123,0, 122,7, 117,60, 112,4, 56,2, 22,4. Exemplo 15: 2-(3-flúor-4-metóxifenil)acetonitrila.
Figure img0170
[0294] A uma suspensão de t-BuOK (25,3 g, 0,207 mol) em THF (150 mL) foi adicionada uma solução de TosMIC (20,3 g, 0,104 mol) em THF (50 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de 3-flúor-4- metóxibenzaldeído (8,00 g, 51,9 mmol) em THF (50 mL) gota a gota, e continuou-se agitando durante 1,5 horas a -78°C. À mistura reacional resfriada foi adicionado metanol (50 mL). A mistura foi aquecida em refluxo por 30 minutos. O solvente da mistura reacional foi removido para fornecer um produto bruto, que foi dissolvido em água (200 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer 2-(3-flúor-4-metóxifenil)acetonitrila (5,0 g, 58%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,02-7,05 (m, 2 H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 152,3, 147,5, 123,7, 122,5, 117,7, 115,8, 113,8, 56,3, 22,6. Exemplo 16: 2-(4-cloro-3-metóxifenil)acetonitrila.
Figure img0171
Cloro-2-metóxi-4-metilbenzeno
[0295] A uma solução de 2-cloro-5-metilfenol (93 g, 0,65 mol) em CH3CN (700 mL) foi adicionado CH3I (110 g, 0,78 mol) e K2CO3 (180 g, 1,3 mol). A mistura foi agitada a 25°C de um dia para o outro. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer 1-cloro- 2-metóxi-4-metilbenzeno (90 g, 89%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,74-6,69 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H).
Figure img0172
4-bromometil-1-cloro-2-metóxibenzeno
[0296] A uma solução de 1-cloro-2-metóxi-4- metilbenzeno (50 g, 0,32 mol) em CCl4 (350 mL) foi adicionado NBS (57 g, 0,32 mol) e AIBN (10 g, 60 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 3 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer 4-bromometil-1-cloro-2-metóxibenzeno (69 g, 92%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,31 (m, 1 H), 6,956,91 (m, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H).
Figure img0173
2-(4-cloro-3-metóxifenil)acetonitrila
[0297] A uma solução de 4-bromometil-1-cloro-2- metóxibenzeno (68,5 g, 0,290 mol) em C2H5OH (90%, 500 mL) foi adicionado NaCN (28,5 g, 0,580 mol). A mistura foi agitada a 60°C de um dia para o outro. Etanol foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em H2O. A mistura foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 e purificadas por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 30:1) para fornecer 2-(4-cloro- 3-metóxifenil)acetonitrila (25 g, 48%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,88-6,84 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,74 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 155,4, 130,8, 129,7, 122,4, 120,7, 117,5, 111,5, 56,2, 23,5. Exemplo 17: Ácido 1-(3-(Hidroximetil)-4-metoxifenil) ciclopropanocarboxílico.
Figure img0174
Éster metílico do ácido 1-(4-metóxifenil)- ciclopropanocarboxílico
[0298] A uma solução de ácido 1-(4-metóxifenil)- ciclopropanocarboxílico (50 g, 0,26 mol) em MeOH (500 mL) foi adicionado ácido tolueno-4-sulfônico monoidratado (2,5 g, 13 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 20 horas. MeOH foi removido por evaporação sob vácuo e EtOAc (200 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL) e salina, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para fornecer éster metílico do ácido 1-(4- metóxifenil)-ciclopropanocarboxílico (53 g, 99%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,25-7,27 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, H 2), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58 (m, 2 H), 1,15 (m, 2 H).
Figure img0175
Éster metílico do ácido 1-(3-clorometil-4-metóxifenil) -ciclopropanocarboxílico
[0299] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (4-metóxifenil)-ciclopropanocarboxílico (30,0 g, 146 mmol) e MOMCl (29,1 g, 364 mmol) em CS2 (300 mL) foi adicionado TiCl4 (8,30 g, 43,5 mmol) a 5°C. A mistura reacional foi aquecida a 30°C por 1 d e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (150 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram evaporados sob vácuo para fornecer éster metílico do ácido 1-(3-clorometil-4-metóxifenil)- ciclopropanocarboxílico (38,0 g), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0176
Éster metílico do ácido 1-(3-hidroximetil-4- metóxifenil)-ciclopropanopcarboxílico
[0300] A uma suspensão do éster metílico do ácido 1- (3-clorometil-4-metóxifenil)-ciclopropanocarboxílico(20 g) em água (350 mL) foi adicionado Bu4NBr (4,0 g) e Na2CO3 (90 g, 0,85 mol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 65°C de um dia para o outro. A solução resultante foi acidificada com HCl aq. (2 mol/L) e extraída com EtOAc (200 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salina, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo/acetato de etila 15:1) para fornecer o éster metílico do ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxifenil)- ciclopropanocarboxílico (8,0 g, 39%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,23-7,26 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2 H), 1,14-1,17 (m, 2 H).
Figure img0177
Éster metílico do ácido 1-[3-terc-butildimetil silanilóximetil)-4-metóxifenil]ciclopropanocarboxílico
[0301] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (3-hidroximetil-4-metóxifenil)-ciclopropanocarboxílico (8,0 g, 34 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) foram adicionados imidazol (5,8 g, 85 mmol) e TBSCl (7,6 g, 51 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com salina, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por coluna (éter de petróleo/acetato de etila 30:1) para fornecer o éster metílico do ácido 1-[3-(terc-butildimetilsilanilóximetil)- 4-metóxifenil]-ciclopropanocarboxílico (6,7 g, 56%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44-7,45 (m, 1 H), 7,19 (dd,J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,57-1,60 (m, 2 H), 1,15-1,18 (m, 2 H), 0,96 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H).
Figure img0178
Ácido 1-(3-hidroximetil-4-metóxifenil)-ciclopropano carboxílico
[0302] A uma solução de éster metílico do ácido 1- [3-(terc-butildimetilsilanilóximetil)-4-metóxifenil]- ciclopropano carboxílico (6,2 g, 18 mmol) em MeOH (75 mL) foi adicionada uma solução de LiOH.H2O (1,5 g, 36 mmol) em água (10 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro a 40°C. MeOH foi removido por evaporação sob vácuo. AcOH (1 mol/L, 40 mL) e EtOAc (200 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com salina, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para fornecer ácido 1-(3-hidroximetil-4-metóxifenil)- ciclopropanocarboxílico (5,3 g). Exemplo 18: 2-(7-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) aceto nitrila.
Figure img0179
3-cloro-4,5-diidroxibenzaldeído
[0303] A uma suspensão de 3-cloro-4-hidróxi-5-metóxi benzaldeído (10 g, 54 mmol) em diclorometano (300 mL) foi adicionado BBr3 (26,7 g, 107 mmol) gota a gota a -40°C sob N2. Depois da adição, a mistura foi agitada nessa temperatura por 5 h e, a seguir, foi vertida em água gelada. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com éter de petróleo. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 3- cloro-4,5-diidroxibenzaldeído (9,8 g, 89%), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
Figure img0180
7-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído
[0304] A uma solução de 3-cloro-4,5- diidroxibenzaldeído (8,0 g, 46 mmol) e BrClCH2 (23,9 g, 185 mmol) em DMF seco (100 mL) foi adicionado Cs2CO3 (25 g, 190 mmol). A mistura foi agitada a 60°C de um dia para o outro e foi, a seguir, vertida em água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com salina (100 mL), secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 7- clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeído (6,0 g, 70%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 0,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,15 (s, 2 H).
Figure img0181
l (7-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
[0305] A uma solução de 7-clorobenzo[d][1,3]dioxol- 5-carbaldeído (6,0 g, 33 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado NaBH4 (2,5 g, 64 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada nessa temperatura por 30 min e, a seguir, vertida em solução aquosa de NH4Cl. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos combinados foram secos em Na2SO4 e evaporados sob pressão reduzida para fornecer (7-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)metanol, que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
Figure img0182
4-cloro-6-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxol
[0306] Uma mistura de (7-clorobenzo[d][1,3]-dioxol- 5-il) metanol (5,5 g, 30 mmol) e SOCl2 (5,0 mL, 67 mmol) em diclorometano (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e foi, a seguir, vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com água e solução aquosa de NaHCO3, secos em Na2SO4 e evaporados sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-6- (clorometil)benzo[d][1,3]dioxol, que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
Figure img0183
2-(7-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
[0307] Uma mistura de 4-cloro-6- (clorometil)benzo[d][1,3] dioxol (6,0 g, 29 mmol) e NaCN (1,6 g, 32 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 40°C por 1 h e foi, a seguir, vertida em água. A mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salina, secas em Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 2-(7- clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) acetonitrila (3,4 g, 58%). RMN 1H δ 6,81 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,07 (s, 2 H), 3,64 (s, 2 H). RMN 13C δ149,2, 144,3, 124,4, 122,0, 117,4, 114,3, 107,0, 102,3, 23,1. Exemplo 19: Ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropano carboxílico.
Figure img0184
Éster metílico do ácido 1-benzoxazol-5-il- ciclopropanocarboxílico
[0308] A uma solução de éster metílico do ácido 1- (3-amino-4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxílico(3,00 g, 14,5 mmol) em DMF foram adicionados ortoformato de trimetila (5,30 g, 14,5 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido p- toluenossulfônico monoidratado (0,3 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer éster metílico do ácido 1-benzoxazol-5-il-ciclopropano carboxílico (3,1 g), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,09 (s, 1), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,53-7,51 (m, 1 H), 7,42-7,40 1,69-1,67 (m, 2 H), 1,27-1,24 (m, 2 H).
Figure img0185
Ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico
[0309] A uma solução de éster metílico do ácido 1- benzoxazol-5-il-ciclopropanocarboxílico (2,9 g) em EtSH (30 mL) foi adicionado AICI3 (5,3 g, 40 mmol) em porções a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Água (20 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 1:2) para fornecer o ácido 1- (benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico (280 mg, 11% em duas etapas). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) δ 12,25 (brs, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,70-7,64 (m, 2 H), 7,40 (dd,J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 1,49-1,46 (m, 2 H), 1,21-1,18 (m, 2 H). MS (ESI) m/e (M + H+) 204,4. Exemplo 20: 2-(7-fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) aceto nitrila
Figure img0186
3-flúor-4,5-diidroxi-benzaldeído
[0310] A uma suspensão de 3-flúor-4-hidróxi-5- metóxibenzaldeído (1,35 g, 7,94 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado BBr3 (1,5 mL, 16 mmol) gota a gota a - 78°C sob N2. Após a adição, a mistura foi aquecida a - 30°C e foi agitada nessa temperatura por 5 h. A mistura reacional foi vertida em água gelada. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com diclorometano para fornecer 3- flúor-4,5-diidroxibenzaldeído (1,1 g, 89%), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
Figure img0187
7-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-carbaldeído
[0311] A uma solução de 3-flúor-4,5- diidroxibenzaldeído (1,5 g, 9,6 mmol) e BrClCH2 (4,9 g, 38,5 mmol) em DMF seco (50 mL) foi adicionado Cs2CO3 (12,6 g, 39 mmol). A mistura foi agitada a 60°C de um dia para o outro e foi, a seguir, vertida em água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina (100 mL), secas em Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer 7-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-carbaldeído (0,80 g, 49%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,78 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,26 (dd,J = 1,5, 9,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,16 (s, 2 H).
Figure img0188
(7-fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
[0312] A uma solução de 7-fluorbenzo[1,3]dioxol-5- carbaldeído (0,80 g, 4,7 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (0,36 g, 9,4 mmol) em porções a 0°C . A mistura foi agitada nessa temperatura por 30 min e foi, a seguir, concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com água, seca em Na2SO4 e concentrada até a secura para fornecer (7- fluorbenzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (0,80 g, 98%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0189
6-clorometil-4-fluorbenzo[1,3]dioxol
[0313] A SOCl2 (20 mL) foi adicionado (7-fluorbenzo [1,3]dioxol-5-il)-metanol (0,80 g, 4,7 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente durante 1 h e, a seguir, foi aquecida em refluxo por 1 h. O excesso de SOCl2 foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi alcalinizado com NaHCO3 aquoso saturado até pH ~ 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 6- clorometil-4-fluorbenzo[1,3]dioxol (0,80 g, 92%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0190
2-(7-fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila
[0314] Uma mistura de 6-clorometil-4- fluorbenzo[1,3]dioxol (0,80 g, 4,3 mmol) e NaCN (417 mg, 8,51 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 30°C por 1 h e foi, a seguir, vertida em água. A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salina (50 mL), secas em Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer 2-(7-fluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrila (530 mg, 70%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,68-6,64 (m, 2 H), 6,05 (s, 2 H), 3,65 (s, 2 H). RMN 13C δ151,1, 146, 2, 134,1, 124,2, 117,5, 110,4, 104,8, 102,8, 23,3. Exemplo 21:Ácido 1- (1H-indol-5-il)ciclopropano Carboxílico
Figure img0191
1-fenilciclopropanocarboxilato de metila
[0315] A uma solução de ácido 1- fenilciclopropanocarboxílico (25 g, 0,15 mol) em CH3OH (200 mL) foi adicionado TsOH (3 g, 0,1 mol) em temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi dissolvido em EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 1-fenilciclopopanocarboxilato de metila (26 g, 96%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,26 (m, 5 H), 3,63 (s, 3 H), 1,63-1,60 (m, 2 H), 1,22-1,19 (m, 2 H).
Figure img0192
1-(4-nitrofenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0316] A uma solução de 1- fenilciclopropanocarboxilato (20,62 g, 0,14 mol) em H2SO4/CH2Cl2 (40 mL/40 mL) foi adicionado KNO3 (12,8 g, 0,13 mol) em porção a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h a 0°C. Água gelada foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro e evaporadas para fornecer 1-(4- nitrofenil)ciclopropanocarboxilato (21 g, 68%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (dd,J = 2,1, 6,9 Hz, 2 H), 7,51 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 1,72-1,69 (m, 2 H), 1,25-1,22 (m, 2 H).
Figure img0193
1-(4-aminofenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0317] A uma solução de 1-(4-nitrofenil)ciclopropano carboxilato de metila (20 g, 0,09 mol) em MeOH (400 mL) foi adicionado Ni (2 g), sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente de um dia para o outro. O catalisador foi removido por filtração através de um bloco de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para fornecer 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarboxilato de metila (11,38 g, 66%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,31 (br, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 1,55-1,50 (m, 2 H), 1,30-1,12 (m, 2 H).
Figure img0194
1-(4-amino-3—bromofenil)ciclopropanocarboxilatode metila
[0318] A uma solução de 1-(4-aminofenil)ciclopropano carboxilato de metila (10,38 g, 0,05 mol) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado NBS (9,3 g, 0,05 mol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro. Água (200 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (80 mL x3). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 anidro e evaporadas para fornecer 1-(4-amino-3-bromofenil) ciclopropanocarboxilato de metila (10,6 g, 78%), que foi usado diretamente na próxima etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 1,56-1,54 (m, 2 H), 1,14-1,11 (m, 2 H).
Figure img0195
1-(4-amino—3-((trimetilsilil)etinil)fenil)ciclopropano carboxilato de metila
[0319] A uma solução degaseificada de 1-(4-amino-3- bromofenil)ciclopropanocarboxilato de metila (8 g, 0,03 mol) em Et3N (100 mL) foi adicionado etiniltrimetilsilano (30 g, 0,3 mol), DMAP (5% em mol) e Pd(PPh3)2Cl2 (5% em mol) sob N2. A mistura foi submetida a refluxo a 70°C de um dia para o outro. O sólido insolúvel foi removido por filtração e lavado com EtOAc (100 mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer 1-(4-amino- 3-((trimetilsilil)etinil)fenil)ciclopropano carboxilato de metila (4,8 g, 56%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ7,27 (s, 1 H), 7,10 (dd J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 1,55-1,51 (m, 2 H), 1,12-1,09 (m, 2 H), 0,24 (s, 9 H).
Figure img0196
1-(1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metila
[0320] A uma solução desgaseificada de l-(4-amino- 3-((trimetilsilil)etinil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metila (4,69 g, 0,02 mol) em DMF (20 mL) foi adicionado CuI (1,5 g, 0,008 mol) sob N2 em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. O sólido insolúvel foi removido por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer 1-(1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxilato de metila (2,2 g , 51%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23-7,18 (m, 2 H), 6,52-6,51 (m, 1 H) 3,62 (s, 3 H), 1,651,62 (m, 2 H), 1,29-1,23 (m, 2 H).
Figure img0197
Ácido 1-(1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxílico
[0321] A uma solução de 1-(1H-indol-5- il)ciclopropano carboxilato de metila (1,74 g, 8 mmol) em CH3OH (50 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH (1,7 g, 0,04 mol). A mistura foi aquecida a 45°C por 3 hr. Água foi adicionada e a mistura foi acidificada com HCl concentrado até pH ~ 3 antes de ser extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas para fornecer ácido 1-(1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxílico (1,4 g, 87%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,43 (s, 1 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 7,04 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 1,45-1,41 (m, 2 H), 1,141,10 (m, 2 H). Exemplo 22: Ácido 1-(4-oxocroman-6-il) ciclopropano Carboxílico
Figure img0198
Éster metil 1-[4-(2-terc-butóxicarboniletóxi)-fenil]- ciclopropanocarboxílico
[0322] A uma solução de éster metil 1-(4- hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (7,0 g, 3,6 mmol) em éster terc-butil acrílico (50 mL) foi adicionado Na (42 mg, 1,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 110°C por 1 h. Após o resfriamento até temperatura ambiente, a mistura resultante foi suprimida com água e extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 20:1) para fornecer éster metil 1-[4-(2-terc-butóxi carboniletóxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (6,3 g, 54%) e material de partida não reagido (3,0 g). RMN H (300 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,69 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,59-1,56 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,17-1,42 (m, 2 H).
Figure img0199
Éster metil 1-[4-(2-carboxietóxi)-fenil]-ciclopropano carboxílico
[0323] Uma solução de éster metil 1-[4-(2-tercbutóxicarbonil-etóxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (6,3 g, 20 mmol) em HCl (20%, 200 mL) foi aquecida até 110ºC por 1 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi filtrada. O sólido foi lavado com água e seco sob vácuo para fornecer éster metil 1-[4-(2-carboxietóxi)- fenil]-ciclopropanocarboxílico (5,0 g, 96%). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,23-7,19 (m, 2 H), 6,85-6,81 (m, 2 H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 2,66 (t, H = 6,0 Hz, 2 H), 1,43-1,39 (m, 2 H), 1,14-1,10 (m, 2 H).
Figure img0200
Ácido 1-(4-oxocroman-6-il)ciclopropanocarboxílico
[0324] A uma solução de éster metil 1-[4-(2- carboxietóxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (5,0 g, 20 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (4,8 g, 38 mmol) e duas gotas de DMF a 0ºC. A mistura foi agitada a 0~5ºC por 1 hora e, a seguir, evaporada sob vácuo. À mistura resultante foi adicionado CH2Cl2 (50 mL) a 0ºC e a agitação continuou a 0~5ºC por 1 h. A reação foi lentamente suprimida com água e foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 20:1-2:1) para fornecer ácido 1-(4-oxocroman-6-il)cloropropanocarboxílico (830 mg, 19%) e 1-(4-oxocroman-6-il)ciclopropanocarboxilato de metila (1,8 g, 38%). Ácido 1-(4-oxocroman-6-il)cloropropano carboxílico: RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,33 (br s, 1 H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,44-1,38 (m, 2 H), 1,10-1,07 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H+) 231,4. 1-(4-oxocroman-6-il)ciclopropanocarboxilato: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,55- 4,52 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,62-1,56 (m, 2 H), 1,18-1,15 (m, 2H). Exemplo 23: Ácido 1-(4-hidróxi-4-metóxicroman-6-il) Ciclopropanocarboxílico
Figure img0201
Ácido 1-(4-hidróxi-4-metóxicroman-6-il)ciclopropano carboxílico
[0325] A uma solução de 1-(4-oxocroman-6- il)ciclopropano carboxilato de metila (1,0 g, 4,1 mmol) em MeOH (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH.H2O (0,70 g, 16 mmol) em porções em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente antes do MeOH ser removido por evaporação sob vácuo. Água e Et2O foram adicionados ao resíduo e a camada aquosa foi separada, acidificada com HCl e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer ácido 1-(4-hidróxi-4- metóxicroman-6-il)ciclopropanocarboxílico (480 mg, 44%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,16 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd,J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,83-3,80 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,28-3,25 (m, 2 H), 1,71-1,68 (m, 2 H), 1,25-1,22 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+ H+) 263,1. Exemplo 24: Ácido 1-(4-hidróxi-4-metóxicroman-6-il) ciclopropanocarboxílico
Figure img0202
Éster metil 1-croman-6-il-ciclopropanocarboxílico
[0326] Ao ácido trifluoracético (20 mL) foi adicionado NaBH4 (0,70 g, 130 mmol) em porções a 0°C sob atmosfera de N2. Após agitação por 5 min, uma solução de éster metil 1-(4-oxocroman-6-il)-ciclopropanocarboxílico (1,6 g, 6,5 mmol) foi adicionada a 15°C. A mistura reacional foi agitada por 1 h em temperatura ambiente antes de ser lentamente suprimida com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer éster metil 1-croman-6-il- ciclopropanocarboxílico (1,4 g, 92%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,07-7,00 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 5,1 Hz,2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,79-2,75 (m, 2 H), 2,05-1,96 (m, 2 H), 1,57-1,54 (m, 2 H), 1,16-1,13 (m, 2H).
Figure img0203
Ácido 1-(4-hidróxi-4-:metóxicroman-6-il)ciclopropano carboxílico
[0327] A uma solução de éster metil 1-croman-6-ilciclopropanocarboxílico (1,4 g, 60 mmol) em MeOH (20 mL) e água (20 mL) foi adicionado LiOH.H2O (1,0 g, 240 mmol) em porções em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente antes do MeOH ser removido por evaporação sob vácuo. Água e Et2O foram adicionados e a camada aquosa foi separada, acidificada com HCl e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer o ácido 1-(4-hidróxi-4-metóxicroman-6- il)ciclopropanocarboxílico (1,0 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,10 (br s, 1 H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 6,616,59 (m, 1 H), 4,09-4,06 (m, 2 H), 2,70-2,67 (m, 2 H), 1,881,86 (m, 2 H), 1,37-1,35 (m, 2 H), 1,04-1,01 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M + H+) 217,4. Exemplo 25: Ácido 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il) ciclopropanocarboxílico
Figure img0204
Éster metil 1-(3-acetil-4-hidroxifenil)-ciclopropano
[0328] A uma suspensão agitada de AlCl3 (58 g, 440 mmol) em CS2 (500 mL) foi adicionado cloreto de acetila (7,4 g, 95 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação por 5 min, 1-(4-metóxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila (15 g, 73 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 2 h antes de água gelada ser adicionada cuidadosamente à mistura em temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (150 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob pressão reduzida para fornecer éster metil 1- (3-acetil-4-hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (15 g, 81%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 12,28(S, 1 H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 1,65-1,62 (m, 2 H), 1,18-1,16 (m, 2 H).
Figure img0205
Éster metil 1-[4-hidróxi-3-(1-hidroxiimino-etil)- fenil]ciclopropanocarboxílico
[0329] A uma solução agitada de éster metil 1-(3- acetil-4-hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (14,6 g, 58,8 mmol) em EtOH (500 mL) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (9,00 g, 129 mmol) e acetato de sódio (11,6 g, 141 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Após a remoção de EtOH sob vácuo, água (200 mL) e EtOAc (200 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer éster metil 1-[4-hidróxi-3-(1- hidroxiimino-etil)-fenil]-ciclopropano carboxílico (14,5 g, 98%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 11,09 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 1,62-1,59 (m, 2 H), 1,18-1,15 (m, 2 H).
Figure img0206
1-(3-(1-(acetoxiimino)etil)-4-hidroxifenil)ciclo propanocarboxilato de (E)-metila 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropano carboxilato de metila
[0330] A solução de éster metil 1-[4-hidróxi-3-(1- hidroxiimino-etil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (10,0 g, 40,1 mmol) em Ac2O (250 mL) foi aquecida a 45ºC por 4 h. O Ac2O foi removido por evaporação sob vácuo antes de água (100 mL) e EtOAc (100 mL) serem adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer 1-(3-(1- (acetoxiimino)etil)-4-hidroxifenil)ciclopropano carboxilato de (E)-metila (10,5 g, 99%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0207
[0331] Uma solução de 1-(3-(1-(acetoxiimino)etil)- 4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de (E)-metila (10,5 g, 39,6 mmol) e piridina (31,3 g, 396 mmol) em DMF (150 mL) foi aquecida a 125°C por 10 h. A mistura reacional resfriada foi vertida em água (250 mL) e foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 50:1) para fornecer 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5- il)ciclopropanocarboxilato de metila (7,5 g, 82%). RMN 1H (CDCl3 300 MHz) δ 7,58-7,54 (m, 2 H), 7,48 (dd,J = 1,5, 8,1 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 1,71-1,68 (m, 2 H), 1,27-1,23 (m, 2 H).
Figure img0208
Ácido 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropano carboxílico
[0332] A uma solução de 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol- 5-il)ciclopropanocarboxilato de metila (1,5 g, 6,5 mmol) em MeOH (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado LiOH-H2O (0,80 g, 19 mmol) em porções em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro antes de MeOH ser removido por evaporação sob vácuo. Água e Et2O foram adicionados e a camada aquosa foi separada, acidificada com HCl e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer ácido 1-(3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico (455 mg, 32%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,40 (br s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,60-7,57 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 1,52-1,48 (m, 2 H), 1,23-1,19 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M + H+) 218,1. Exemplo 26: Ácido 1-(espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1’- ciclobutano]-5-il)ciclopropanocarboxílico
Figure img0209
Éstermetil1- (3,4-diidroxifenil) -ciclopropano carboxílico
[0333] A uma solução de ácido 1-(3,4- diidroxifenil)ciclopropanocarboxílico (4,5 g) em MeOH (30 mL) foi adicionado TsOH (0,25 g, 1,3 mmol). A agitação continuou a 50ºC de um dia para o outro antes da mistura ter resfriado até temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer éster metil 1- (3,4-diidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (2,1 g). RMN 1H (DMSO 300 MHz) δ 8,81 (brs, 2 H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,53 (dd,J = 2,1, 8,1 Hz, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 1,38-1,35 (m, 2 H), 1,07-1,03 (m, 2 H).
Figure img0210
1-(espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1‘-ciclobutano]-5-il) ciclopropanocarboxilato de metila
[0334] A uma solução de éster metil 1-(3,4- diidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (1,0 g, 4,8 mmol) em tolueno (30 mL) foi adicionado TsOH (0,10 g, 0,50 mmol) e ciclobutanona (0,70 g, 10 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 2 h antes de ser concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 15:1) para fornecer 1-(espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1’-ciclobutano]-5-il)ciclo propanocarboxilato de metila (0,6 g, 50%). RMN 1H (CDCl3 300 MHz) δ 6,78-6,65 (m, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 2,64-2,58 (m, 4 H), 1,89-1,78 (m, 2 H), 1,56-1,54 (m , 2 H), 1,53-1,12 (m, 2 H).
Figure img0211
Ácido 1-(espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1’-ciclobutano]- 5-il)ciclopropanocarboxílico
[0335] A uma mistura de 1- (espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1’-ciclobutano]-5- il)ciclopropanocarboxilato de metila (0,60 g, 2,3 mmol) em THF/H2O (4:1, 10 mL) foi adicionado LiOH (0,30 g, 6,9 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 24 h. HCl (0,5 N) foi adicionado lentamente à mistura a 0°C até pH 2-3. A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em MgSO4 anidro e lavadas com éter de petróleo para fornecer o ácido 1- (espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1’-ciclobutano]-5- il)ciclopropano carboxílico (3300329 mg, 59%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,78-6,65 (m, 3 H), 2,65-2,58 (m, 4 H), 1,86-1,78 (m, 2 H), 1,63-1,60 (m, 2 H), 1,26- 1,19 (m, 2 H). Exemplo 27: 2-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il) Acetonitrila
Figure img0212
Éster etílico do ácido 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxino-6- carboxílico
[0336] A uma suspensão de Cs2CO3 (270 g, 1,49 mol) em DMF (1000 mL) foram adicionados éster etílico do ácido 3,4- diidroxibenzóico (54,6 g, 0,3 mol) e 1,2-dibromoetano (54,3 g, 0,29 mol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 80°C de um dia para o outro e, a seguir, vertida em água gelada. A mistura foi extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mL x 3) e salina (100 mL), secas em Na2SO4 e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por coluna (éter de petróleo/acetato de etila 50:1) em sílica gel para obter o éster etílico do ácido 2,3- diidrobenzo[1,4]dioxino-6-carboxílico (18 g, 29%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 2 H), 6,846,87 (m, 1 H), 4,22-4,34 (m, 6 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Figure img0213
(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-metanol
[0337] A uma suspensão de LiAlH4 (2,8 g, 74 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de éster etílico do ácido 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxino-6-carboxílico (15 g, 72 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e, a seguir, suprimida cuidadosamente com adição de água (2,8 mL) e NaOH (10%, 28 mL) com refrigeração. O sólido precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até a secura para obter (2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metanol (10,6 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,73-6,78 (m, 3 H), 5,02 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,174,20 (m, 4 H).
Figure img0214
6-clorometil-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina
[0338] Uma mistura de (2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin- 6-il)metanol (10,6 g) em SOCl2 (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 10 min e, a seguir, vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (solução sat.), água e salina, secas em Na2SO4 e concentradas até a secura para obter 6-clorometil-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina (12 g, 88% em duas etapas), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0215
2-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetonitrila
[0339] Uma mistura de 6-clorometil-2,3- diidrobenzo[1,4] dioxina (12,5 g, 67,7 mmol) e NaCN (4,30 g, 87,8 mmol) em DMSO (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi vertida em água (150 mL) e, em seguida, extraída com diclorometano (50 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL x 2) e salina (50 mL), secas em Na2SO4 e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por coluna (éter de petróleo:acetato de etila 50:1) em sílica gel para obter 2- (2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetonitrila como um óleo amarelo (10,2 g, 86%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,786,86 (m, 3 H), 4,25 (s, 4 H), 3,63 (s, 2 H).
[0340] A Tabela 2 a seguir contém uma lista de blocos de construção de ácido carboxílico que estavam disponíveis comercialmente, ou preparados por um dos três métodos descritos acima: Tabela 2: Blocos de construção de ácido carboxílico.
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[0341] Procedimentos específicos: Síntese de blocos de construção de aminoindol Exemplo 28: 3-metil-1H-indol-6-amina
Figure img0223
Sal de cloridrato de (3-nitrofenil)-hidrazina
[0342] 3-nitrofenilamina dissolvido na mistura de H2O (40 solução de NaNO2 (13,8 g, 0,2 adicionada à mistura a 0°C e, em seguida, uma solução de SnCl2.H2O (135,5 g, 0,6 mol) em HCl 37% (100 mL) foi adicionada nessa temperatura. Depois de agitação a 0°C por 0,5 h, o material insolúvel foi isolado por filtração e foi lavado com água para fornecer cloridrato de (3- nitrofenil)hidrazina (27,6 g, 73%).
Figure img0224
N-(3-nitrofenil)-N’-propilideno-hidrazina
[0343] Solução de hidróxido de sódio (10%, 15 mL) foi adicionada lentamente a uma suspensão sob agitação de cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina (1,89 g, 10 mmol) em etanol (20 mL) até pH 6. Ácido acético (5 mL) foi adicionado à mistura, seguido por propionaldeído (0,7 g, 12 mmol). Após agitação por 3 h em temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água gelada e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com água e seco em ar para obter (E)- 1-(3-nitrofenil)-2-propilidenoidrazina, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0225
3-metil-4-nitro-1H-indol 3 e 3-metil-6-nitro-1H-indol
[0344] Uma mistura de (E)-1-(3-nitrofenil)-2- propilideno idrazina dissolvida em H3PO4 85% (20 mL) e tolueno (20 mL) foi aquecida a 90-100°C por 2 h. Após o resfriamento, tolueno foi removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi alcalinizado até pH 8 com NaOH 10%. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer a mistura de 3-metil-4-nitro-1H-indol e 3-metil-6-nitro-1H-indol [1,5 g no total, 86%, duas etapas a partir de cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina] que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0226
3-Metil-1H-indol-6-amina
[0345] A mistura bruta das etapas anteriores (3 g, 17 mmol) e 10% de Pd-C (0,5 g) em etanol (30 mL) foi agitada de um dia para o outro sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente. Pd-C foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi purificado por coluna para fornecer 3-metil-1H-indol-6-amina (0,6 g, 24%). RMN 1H (CDCl3) δ 7,59 (br s.1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,57 (brs, 2H), 2,28 (s, 3H); MS (ESI) m/e (M + H+) 147,2. Exemplo 29: 3-terc-butil-1H-indol-5-amina
Figure img0227
3-terc-butil-5-nitro-1H-indol
[0346] A uma mistura de 5-nitro-1H-indol (6,0 g, 37 mmol) e AICI3 (24 g, 0,18 mol) em CH2CI2 (100 mL) a 0°C foi adicionado 2-bromo-2-metilpropano (8,1 g, 37 mmol) gota a gota. Depois de ser agitado a 15°C de um dia para o outro, a mistura foi vertida em gelo (100 mL). Os sais precipitados foram removidos por filtração e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salina, secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer 3-terc- butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 31%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,31 (brs, 1 H), 8,05 (dd,J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9 H).
Figure img0228
[0347] A uma solução de 3-terc-butil-5-nitro-1H- indol (2,5 g, 12 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,2 g) sob a proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 15°C por 1 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 3-terc-butil-1H-indol-5- amina (0,43 g, 19%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,72 (br.s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,59 (dd,J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 1,37 (s, 9 H); MS (ESI) m/e (M + H+) 189,1. Exemplo 30: 2-terc-butil-6-flúor-1H-indol-5-amina e 6- terc-butóxi-2-terc-butil-1H-indol-5-amina
Figure img0229
2-bromo-5-flúor-4-nitroanilina
[0348] A uma mistura de 3-flúor-4-nitroanilina (6,5 g, 42,2 mmol) em AcOH (80 mL) e clorofórmio (25 mL) foi adicionado gota a gota Br2 (2,15 mL, 42,2 mmol) a 0°C. Depois da adição, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e, a seguir, vertida em água gelada. A mistura foi alcalinizada com NaOH aquoso (10%) até pH ~ 8,09,0 sob refrigeração e, em seguida, extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 mL x 2) e salina (100 mL), secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-bromo-5- flúor-4-nitroanilina (9 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 7,07 (brs, 2H), 6,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
Figure img0230
2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-flúor-4-nitroanilina
[0349] Uma mistura de 2-bromo-5-flúor-4-nitroanilina (9,0 g, 38,4 mmol), 3,3-dimetilbut-1-ino (9,95 g, 121 mmol), CuI (0,5 g 2,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3,4 g, 4,86 mmol) e Et3N (14 mL, 6,9 mmol) em tolueno (100 mL) e água (50 mL) foi aquecida a 70°C por 4 h. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água (80 mL x 2) e salina (100 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi recristalizado com éter para fornecer 2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-flúor-4-nitroanilina (4,2 g, 46%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (brs, 2H), 6,54 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
Figure img0231
N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-flúor-4-nitrofenil) butiramida
[0350] A uma solução de 2-(3,3-dimetilbut-1-inil)- 5-flúor-4-nitroanilina (4,2 g, 17,8 mmol) em diclorometano (50 mL) e Et3N (10,3 mL, 71,2 mmol) foi adicionado cloreto de butirila (1,9 g, 17,8 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e, a seguir, vertida em água. A fase aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL x 2) e salina (100 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi lavado com éter para fornecer N-(2-(3,3-dimetilbut-1- inil)-5-flúor-4-nitrofenil)butiramida (3,5 g, 67%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0232
2-terc-butil-6-flúor-5-nitro-1H-indol
[0351] Uma solução de N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)- 5-flúor-4-nitrofenil)butiramida (3,0 g, 9,8 mmol) e TBAF (4,5 g, 17,2 mmol) em DMF (25 mL) foi aquecida a 100°C de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água e, em seguida, extraída com EtOAc (80 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL) e salina (50 mL), secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 20:1) para fornecer o composto 2-terc-butil-6-flúor-5-nitro-1H-indol (1,5 g, 65%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 1,40 (s, 9H).
Figure img0233
2-terc-butil-6-flúor-1H-indol-5-amina
[0352] Uma suspensão de 2-terc-butil-6-flúor-5- nitro-1H-indol (1,5 g, 6,36 mmol) e Ni (0,5 g) em MeOH (20 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (1 atm) em temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi recristalizado em éter para fornecer 2-terc-butil-6-fluor-1H-indol-5-amina (520 mg, 38%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (brs, 1 H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,86 (s, 1 H), 4,37 (brs, 2H), 1,29 (s, 9H); MS (ESI) m/e 206,6.
Figure img0234
6-terc-butóxi-2-terc-butil-5-nitro-1H-indol
[0353] Uma solução de N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)- 5-flúor-4-nitrofenil)butiramida (500 mg, 1,63 mmol) e t-BuOK (0,37 g, 3,26 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 70°C por 2 h. A mistura foi vertida em água e, a seguir, extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL) e salina (50 mL), secos em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 6-terc-butóxi-2-terc- butil-5-nitro-1H-indol (100 mg, 21%). RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 11,35 (brs, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
Figure img0235
6-terc-butóxi-2-terc-butil-1H-indol-5-amina
[0354] Uma suspensão de 6-terc-butóxi-2-terc-butil- 5-nitro-1H-indol (100 mg, 0,36 mmol) e Ni de Raney (0,5 g) em MeOH (15 mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (1 atm) em temperatura ambiente por 2,5 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi recristalizado em éter para fornecer 6-terc-butóxi-2-terc-butil-1H-indol-5-amina (30 mg, 32%). RMN 1H (300 MHz, MeOD) 6,98 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,94 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (s, 9H); MS (ESI) m/e 205,0. Exemplo 31: 1-terc-butil-1H-indol-5-amina
Figure img0236
N-terc-butil-4-nitroanilina
[0355] Uma solução de 1-flúor-4-nitrobenzeno (1 g, 7,1 mmol) e terc-butilamina (1,5 g, 21 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada a 75°C de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água (10 mL) e extraída com EtOAc (7 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salina, secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 30:1) para fornecer N-terc-butil-4-nitroanilina (1 g, 73%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,03-8,00 (m, 2H), 6,61-6,57 (m, 2H), 4,67 (brs, 1 H), 1,42 (s, 9H).
Figure img0237
(2-Bromo-4-nitrofenil)-terc-butilamina
[0356] A uma solução de N-terc-butil-4-nitroanilina (1 g, 5,1 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado Br2 (0,86 g, 54 mmol) gota a gota a 15°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 30°C por 30 min e, a seguir, filtrada. A massa de filtrado foi alcalinizada até pH 8-9 com NaHCO3 aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salina, secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para fornecer (2-bromo-4- nitrofenil)-terc-butilamina (0,6 g, 43%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,37 (dd,J = 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (dd,J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,19 (brs, 1 H), 1,48 (s, 9H).
Figure img0238
Terc-butil-(4-nitro-2-trimetilsilaniletinilfenil)- amina
[0357] A uma solução de (2-bromo-4-nitrofenil)-terc- butilamina (0,6 g, 2,2 mmol) em Et3N (10 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0,1 mmol), CuI (20,9 mg, 0,1 mmol) e etinil-trimetilsilano (0,32 g, 3,3 mmol), sucessivamente, sob proteção de N2. A mistura reacional foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi lavado com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salina, secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 20:1) para fornecer terc- butil-(4-nitro-2-trimetilsilaniletinilfenil)-amina (100 mg, 16%). RMN H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,20 (d, J = 2,4, Hz, 1 H), 8,04 (dd,J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 5,62 (brs, 1 H), 1,41 (s, 9H), 0,28 (s, 9H).
Figure img0239
1-terc-butil-5-nitro-1H-indol
[0358] A uma solução de terc-butil-(4-nitro-2- trimetilsilaniletinilfenil)-amina (10 mg, 0,035 mmol) em DMF (2 mL), foi adicionado CuI (13 mg, 0,07 mmol) sob proteção de N2. A mistura reacional foi agitada a 100ºC de um dia para o outro. Neste momento, EtOAc (4 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com água, salina, seco em Na2SO4 e concentrado sob vácuo para obtenção de 1-terc-butil-5-nitro-1H-indol (7 mg, 93%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,06 (dd,J = 2,4, 9,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 1,76 (s, 9H).
Figure img0240
1-terc-butil-1H-indol-5-amina
[0359] A uma solução de 1-terc-butil-5-nitro-1H- indol (6,5 g, 0,030 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,65 g, 10%) sob a proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 30°C por 1 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc 1:2) para fornecer 1-terc-butil-1H-indol-5-amina (2,5 g, 45%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,19 (dd,J = 3,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 1,67 (s, 9H). MS (ESI) m/e (M + H+) 189,2. Exemplo 32: 2-terc-butil-1-metil-1H-indol-5-amina
Figure img0241
(2-bromo-4-nitrofenil)-metilamina
[0360] A uma solução de metil-(4-nitrofenil)-amina (15,2 g, 0,1 mol) em AcOH (150 mL) e CHCl3 (50 mL) foi adicionado Br2 (16,0 g, 0,1 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada a 10°C por 1h e, depois, alcalinizada com solução saturada de NaHCO3. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 3), e os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer (2-bromo- 4-nitrofenil)-metilamina (2-bromo-4-nitrofenil)-metilamina (23,0 g, 99%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,17 (brs, 1 H), 3,01 (d, J = 5,4 Hz, 3 H).
Figure img0242
[2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-4-nitrofenil]-metilamina
[0361] A uma solução de (2-bromo-4-nitrofenil)- metilamina (22,5 g, 97,4 mmol) em tolueno (200 mL) e água (100 mL) foram adicionados Et3N (19,7 g, 195 mmol), Pd (PPh3)2Cl2 (6,8 g, 9,7 mmol), CuI (0,7 g, 3,9 mmol) e 3,3- dimetilbut-1-ino (16,0 g, 195 mmol) sucessivamente sob a proteção de N2. A mistura foi aquecida a 70°C por 3 horas e, em seguida, resfriada até temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer [2-(3,3-dimetilbut-1- inil)-4-nitrofenil]-metilamina (20,1 g, 94%), que foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 2,8, 9,2 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,30 (brs, 1 H), 3,00 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
Figure img0243
2-terc-butil-1-metil-5-nitro-1H-indol
[0362] Uma solução de [2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-4- nitrofenil]-metilamina (5,0 g, 22,9 mmol) e TBAF (23,9 g, 91,6 mmol) em THF (50 mL) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. O solvente foi removido por evaporação sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em salina (100 mL) e EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada sob vácuo para fornecer 2-terc-butil-1-metil-5- nitro-1H-indol (5,0 g, 99%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 6,47 (s, 1 H) , 3,94 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Figure img0244
2-terc-butil-1-metil-1H-indol-5-amina
[0363] A uma solução de 2-terc-butil-1-metil-5- nitro-1H-indol (3,00 g, 13,7 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni de Raney (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (P.E/EtOAc 20:1) para fornecer 2-terc-butil-1-metil-1H-indol-5-amina (1,7 g, 66%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,896,9 (m, 1 H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (brs, 2H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M + H+) 203,1. Exemplo 33: 2-ciclopropil-1H-indol-5-amina
Figure img0245
2-Bromo-4-nitroanilina
[0364] A uma solução de 4-nitroanilina (25 g, 0,18 mol) em HOAc (150 mL) foi adicionado Br2 líquido (30 g, 0,19 mol) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas. O sólido foi coletado por filtração e vertido em água (100 mL), que foi alcalinizada com NaHCO3 aq. sat. até pH 7 e extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 2-bromo-4- nitroanilina (30 g, 80%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0246
2-(ciclopropiletinil)-4-nitroanilina
[0365] A uma solução desoxigenada de 2-bromo-4- nitroanilina (2,17 g, 0,01 mmol), etinil-ciclopropano (1 g, 15 mmol) e CuI (10 mg, 0,05 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,3 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 24 horas. O sólido foi removido por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer 2- (ciclopropiletinil)-4-nitroanilina (470 mg, 23%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d,J = 2,7 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,81 (brs, 2H), 1,55-1,46 (m, 1 H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H).
Figure img0247
N-(2-(ciclopropiletinil)fenil)-4-nitrobutiramida
[0366] A uma solução de 2-(ciclopropiletinil)-4- nitroanilina (3,2 g, 15,8 mmol) e piridina (2,47 g, 31,7 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) foi adicionado cloreto de butirila (2,54 g, 23,8 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura resultante foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer N-(2-(ciclopropiletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (3,3 g, 76%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,18 (brs, 1 H), 8,13 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1 H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 1 H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03-1,01 (m, 2H), 0,91-0,87 (m, 2H).
Figure img0248
2-ciclopropil-5-nitro-1H-indol
[0367] Uma mistura de N-(2- (ciclopropiletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (3,3 g, 0,01 mol) e TBAF (9,5 g 0,04 mol) em THF (100 mL) foi aquecida em refluxo por 24 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer 2-ciclopropil-5-nitro-1H-indol (1,3 g, 64%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,40 (brs, 1H), 8,03 (dd,J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 2,02-1,96 (m, 1 H) 1,07-1,02 (m, 2H), 0,85-0,81 (m, 2H).
Figure img0249
2-Ciclopropil-1H-indol-5-amina
[0368] A uma solução de 2-ciclopropil-5-nitro-1H- indol (1,3 g, 6,4 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente de um dia para o outro. O catalisador foi filtrado através de um bloco de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer 2- ciclopropil-1H-indol-5-amina (510 mg, 56%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,33 (dd,J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 4,33 (brs, 2H), 1,91-1,87 (m, 1 H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,70-0,66 (m, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+) 173,2. Exemplo 34: 3-terc-Butil-1H-indol-5-amina
Figure img0250
3-terc-Butil-5-nitro-1H-indol
[0369] A uma mistura de 5-nitro-1H-indol (6 g, 36,8 mmol) e AICI3 (24 g, 0,18 mol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionado 2-bromo-2-metilpropano (8,1 g, 36,8 mmol) gota a gota a 0°C. Depois de ser agitada a 15°C de um dia para o outro, a mistura reacional foi vertida em gelo (100 mL). Os sais precipitados foram removidos por filtração e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salina, secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 20:1) para fornecer 3- terc-butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 31%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,31 (brs, 1 H), 8,05 (dd,J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 1,42 (s, 9H).
Figure img0251
3-terc-Butil-1H-indol-5-amina
[0370] A uma solução de 3-terc-butil-5-nitro-1H- indol (2,5 g, 11,6 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado níquel de Raney (0,2 g) sob proteção de N2. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) a 15°C por 1 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 3-terc-butil-1H-indol-5- amina (0,43 g, 19%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,72 (brs, 1 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI) m/e (M + H+) 189,1. Exemplo 35: 2-Fenil-1H-indol-5-amina
Figure img0252
2-Bromo-4-nitroanilina
[0371] A uma solução de 4-nitroanilina (50 g, 0,36 mol) em AcOH (500 mL) foi adicionado Br2 líquido (60 g, 0,38 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada por 30 min. nessa temperatura. O sólido insolúvel foi coletado por filtração e vertido em EtOAc (200 mL). A mistura foi alcalinizada com NaHCO3 aquoso saturado até pH 7. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 2-bromo-4- nitroanilina (56 g, 72%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0253
4-Nitro-2-(feniletinil)anilina
[0372] A uma solução desoxigenada de 2-bromo-4- nitroanilina (2,17 g, 0,01 mmol), etinilbenzeno (1,53 g, 0,015 mol) e CuI (10 mg, 0,05 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,2 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 24 horas. O sólido foi removido por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer 4- nitro-2-(feniletinil)anilina (340 mg, 14%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,37-8,29 (m, 1 H), 8,08-8,00 (m, 1 H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 3H), 6,72 (m, 1 H), 4,95 (brs, 2H).
Figure img0254
N-(2-(Feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida
[0373] A uma solução de 4-nitro-2- (feniletinil)anilina (17 g, 0,07 mmol) e piridina (11,1 g, 0,14 mol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado cloreto de butirila (11,5 g, 0,1 mol) a 0°C. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura resultante foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer N-(2- (feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (12 g, 55%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,25-8,20 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H) , 7,457,42 (m, 3H), 2,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure img0255
5-Nitro-2-fenil-1H-indol
[0374] Uma mistura de N-(2-(feniletinil)fenil)-4- nitrobutiramida (5,0 g, 0,020 mol) e TBAF (12,7 g, 0,050 mol) em THF (30 mL) foi aquecida em refluxo por 24 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer 5-nitro-2- fenil-1H-indol (3,3 g, 69%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1 H), 8,06 (dd,J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H).
Figure img0256
2-Fenil-1H-indol-5-amina
[0375] A uma solução de 5-nitro-2-fenil-1H-indol (2,83 g, 0,01 mol) em MeOH (30 mL) foi adicionado Ni de Raney (510 mg), sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente de um dia para o outro. O catalisador foi filtrado através de um bloco de Celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer 2-fenil-1H- indol-5-amina (1,6 g, 77%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,48 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 4,48 (brs, 2H); MS (ESI) m/e (M + H+) 209,0. Exemplo 36: 2-terc-Butil-4-flúor-1H-indol-5-amina
Figure img0257
2-Bromo-3-fluoranilina
[0376] A uma solução de 2-bromo-1-flúor-3- nitrobenzeno (1,0 g, 5,0 mmol) em CH3OH (50 mL) foi adicionado NiCl2 (2,2 g 10 mmol) e NaBH4 (0,50 g, 14 mmol) a 0°C . Após a adição, a mistura foi agitada por 5 min. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer 2-bromo-3-fluoranilina (600 mg, 70%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,07-7,02 (m, 1 H), 6,55-6,49 (m, 1 H), 4,22 (br s, 2 H).
Figure img0258
N-(2-Bromo-3-fluorfenil)butiramida
[0377] A uma solução de 2-bromo-3-fluoranilina (2,0 g, 11 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado cloreto de butirila (1,3 g, 13 mmol) e piridina (1,7 g, 21 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer N-(2-bromo-3- fluorfenil)butiramida (2,0 g, 73%), que foi diretamente utilizado na etapa seguinte.
Figure img0259
N-(2-(3,3-Dimetilbut-1-inil)-3-fluorfenil)butiramida
[0378] A uma solução de N-(2-bromo-3- fluorfenil)butiramida (2,0 g, 7,0 mmol) em Et3N (100 mL) foi adicionada 4,4-dimetilpent-2-ina (6,0 g, 60 mmol), CuI (70 mg, 3,8 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (500 mg), sucessivamente, em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A mistura resfriada foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl sat., secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc 10% em éter de petróleo) para fornecer N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-3- fluorfenil)butiramida (1,1 g, 55%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 7,6, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,77 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,39 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,82-1,75 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Figure img0260
2-terc-Butil-4-flúor-1H-indol
[0379] A uma solução de N-(2-(3,3-dimetilbut-1- inil)-3-fluorfenil)butiramida (6,0 g, 20 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado t-BuOK (5,0 g, 50 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 90°C de um dia para o outro antes de ter sido vertida em água e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl sat. e água, secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para fornecer 2-terc-butil-4-flúor-1H-indol (5,8 g, 97%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (br s, 1 H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 6,76-6,71 (m, 1 H), 6,34 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H).
Figure img0261
2-terc-Butil-4-fluor-5-nitro-1H-indol
[0380] A uma solução de 2-terc-butil-4-flúor-1H- indol (2,5 g, 10 mmol) em H2SO4 (30 mL) foi adicionado KNO3 (1,3 g, 10 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 h a - 10°C. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl sat. e água, secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc 10% em éter de petróleo) para fornecer 2-terc-butil-4-flúor-5-nitro-1H-indol (900 mg, 73%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (br s, 1 H), 7,86 (dd, J = 7,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J = 0,4, 2,0 Hz, 1 H), 1,40 (s, 9 H).
Figure img0262
2-terc-Butil-4-flúor-1H-indol-5-amina
[0381] A uma solução de 2-terc-butil-4-flúor-5- nitro-1H-indol (2,1 g, 9,0 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado NiCl2 (4,2 g, 18 mmol) e NaBH4 (1,0 g, 27 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada por 5 min. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com NaCl sat. e água, secas em Na2SO4 anidro, evaporadas sob vácuo para fornecer 2-terc-butil-4-flúor-1H-indol-5-amina (900 mg, 50%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (brs, 1 H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (dd, J = 0,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 1,38 (s, 9 H). Exemplo 37: 2,3,4,9-Tetraidro-1H-carbazol-6-amina
Figure img0263
2,3,4,9-Tetraidro-1H-carbazol-6-amina
[0382] 6-nitro-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol (0,100 g, 0,462 mmol) foi dissolvido em um frasco de cintilação de 40 mL contendo uma barra de agitação magnética e 2 mL de etanol. Cloreto de estanho (II) diidratado (1,04 g, 4,62 mmol) foi adicionado à mistura reacional e a suspensão resultante foi aquecida a 70°C por 16 h. A mistura reacional bruta foi, a seguir, diluída com 15 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com um volume equivalente de acetato de etila. Os extratos de acetato de etila foram combinados, secos em sulfato de sódio e evaporados até a secura para fornecer 2,3,4,9-tetraidro- 1H-carbazol-6-amina (82 mg, 95%), que foi usada sem purificação adicional. Exemplo 38: 2-terc-Butil-7-flúor-1H-indol-5-amina
Figure img0264
2—Bromo-6-flúor-4-nitrofenilamina
[0383] A uma solução de 2-flúor-4-nitrofenilamina (12 g, 77 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionado Br2 (3,9 mL, 77 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 3 h. A mistura reacional foi alcalinizada com NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc (100 mLx 3). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer 2-bromo-6-flúor-4-nitrofenilamina (18 g, 97%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (m, 1 H), 7,90 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1 H), 4,88 (brs, 2 H).
Figure img0265
2-(3,3-Dimetilbut-1-inil)-6-flúor-4-nitrofenilamina
[0384] A uma solução de 2-bromo-6-flúor-4- nitrofenilamina (11 g, 47 mmol) em Et3N seco (100 mL) foi adicionado CuI (445 mg, 5% em mol), Pd(PPh3)2Cl2 (550 mg, 5% em mol) e 3,3-dimetilbut-1-ino (9,6 g, 120 mmol) sob proteção de N2. A mistura foi agitada a 80°C por 10 h. A mistura reacional foi filtrada, vertida em gelo (100 g) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 50:1) para fornecer 2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-6-flúor-4- nitrofenilamina (4,0 g, 36%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1 H), 4,85 (brs, 2 H), 1,36 (s, 9 H).
Figure img0266
N-[2-(3,3-Dimetilbut-1-inil)-6-flúor-4-nitrofenil]- butiramida
[0385] A uma solução de 2-(3,3-dimetilbut-1-inil)- 6-flúor-4-nitrofenilamina (4,0 g, 17 mmol) e piridina (2,7 g, 34 mmol) em CH2Cl2 anidro (30 mL) foi adicionado cloreto de butirila (1,8 g, 17 mmol) gota a gota a 0°C. Após agitação por 5 h a 0°C, a mistura reacional foi vertida em gelo (50 g) e extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer N-[2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-6-flúor-4- nitrofenil]-butiramida (3,2 g, 62%), que foi utilizada na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,10 (dd, J = 1,5, 2,7 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 2,4, 9,6 Hz, 1 H), 7,22 (brs, 1 H), 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).
Figure img0267
2-terc-Butil-7-flúor-5-nitro-1H-indol
[0386] A uma solução de N-[2-(3,3-dimetilbut-1- inil)-6-flúor-4-nitrofenil]-butiramida (3,2 g, 10 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado t-BuOK (2,3 g, 21 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 120°C por 2 g antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. Água (50 mL) foi adicionada à mistura reacional e a mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer 2-terc-butil-7-flúor-5- nitro-1H-indol (2,0 g, 81%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,95 (brs, 1 H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 1,8, 11,1 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J = 2,4, 3,3 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
Figure img0268
2-terc-Butil-7-flúor-1H-indol-5-amina
[0387] A uma solução de 2-terc-butil-7-flúor-5- nitro-1H-indol (2,0 g, 8,5 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Ni (0,3 g) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente de um dia para o outro. O catalisador foi removido por filtração através de bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 100:1) para fornecer 2-terc- butil-7-flúor-1H-indol-5-amina (550 mg, 24%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,87 (brs, 1 H), 6,64 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,37 (dd, J = 1,8, 12,3 Hz, 1 H), 6,11 (dd, J = 2,4, 3,6 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H). MS (ESI) m/z (M + H+) 207. Exemplo 39:5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-carbo Nitrila
Figure img0269
Figure img0270
2-Amino-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-nitrobenzonitrila
[0388] A uma solução sob agitação de 2-amino-3- bromo-5-nitrobenzonitrila (2,4 g, 10 mmol) em Et3N seco (60 mL) foi adicionado CuI (380 mg, 5% em mol) e Pd(PPh3)2Cl2 (470 mg, 5% em mol) à temperatura ambiente. 3,3-dimetilbut- 1-ino (2,1 g, 25 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 10 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi vertido em gelo (60 g), extraído com acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc 2-10% em éter de petróleo) para obter 2-amino-3-(3,3-dimetilbut- 1-inil)-5-nitrobenzonitrila (1,7 g, 71%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,56 (br s, 2 H), 1,37 (s, 9 H).
Figure img0271
2-terc-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrila
[0389] A uma solução de 2-amino-3-(3,3-dimetilbut- 1-inil)-5-nitrobenzonitrila (1,7 g, 7,0 mmol) em THF (35 mL) foi adicionado TBAF (9,5 g, 28 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi resfriada e o THF foi removido sob pressão reduzida. Água (50mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secos em Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob vácuo para obter 0,87 g do produto bruto 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7- carbonitrila, que foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Figure img0272
5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-carbonitrila
[0390] A uma solução do produto bruto 2-terc-butil- 5-nitro-1H-indol-7-carbonitrila (0,87 g, 3,6 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NÍCI2.6H2O (1,8 g, 7,2 mmol) a -5°C. A mistura reacional foi agitada por 30 min, a seguir NaBH4 (0,48g, 14,32 mmol) foi adicionado à mistura reacional a 0°C. Após 5 min, a mistura reacional foi suprimida com água, filtrada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc 5-20% em éter de petróleo) para obter 5-amino-2-terc-butil-1H-indol-7-carbonitrila (470 mg, 32% em duas etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,57 (br s, 2 H), 1,38 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 214 (M + H+). Exemplo 4 0:5-.Amino-2-terc-butil-1H-indol-7- carboxilato de metila
Figure img0273
Ácido 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxílico
[0391] 2-terc-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrila (4,6 g, 19 mmol) foi adicionada a uma solução de KOH em EtOH (10%, 100 mL) ea mistura foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A solução foi evaporada para remover o álcool, uma pequena quantidade de água foi adicionada e, em seguida, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico diluído. Ao ficar em repouso no refrigerador, um sólido amarelo-laranja precipitou, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc 15% em éter de petróleo) para fornecer ácido 2- terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxílico (4,0 g, 77%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 10,79 (brs, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Figure img0274
2-terc-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxilato de metila
[0392] SOCl2 (3,6 g, 30mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol- 7-carboxílico (4,0 g, 15 mol) e metanol (30 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 80°C por 12 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc 5% em éter de petróleo) para fornecer 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxilato de metila (2,95 g, 70%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 9,99 (brs, 1 H), 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
Figure img0275
5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxilato de metila
[0393] Uma solução de 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol- 7-carboxilato (2,0 g, 7,2 mmol) e níquel de Raney (200 mg) em CH3OH (50 mL) foi agitada por 5 h à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. O catalisador foi removido por filtração através de um bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer 5-amino-2-terc-butil-1H-indol-7- carboxilato de metila (1,2 g, 68%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,34 (brs, 1 H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,12 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Exemplo 41:(5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-il) Metanol
Figure img0276
(2-terc-Butil-5-nitro-1H-indol-7-il)metanol
[0394] A uma solução de 2-terc-butil-5-nitro-1H- indol-7-carboxilato de metila (6,15 g, 22,3 mmol) e diclorometano (30 mL) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M, 20 mL, 20 mmol) a 78°C. A mistura foi agitada por 1 h antes que água (10 mL) fosse adicionada lentamente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (120 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer (2-terc-butil-5-nitro-1H- indol-7-il)metanol (4,0 g, 73%), que foi utilizado na etapa seguinte diretamente.
Figure img0277
(5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-il)metanol
[0395] Uma mistura de (2-terc-butil-5-nitro-1H- indol-7-il)metanol (4,0 g, 16 mmol) e níquel de Raney (400 mg) em CH3OH (100 mL) foi agitada por 5 g à temperatura ambiente sob H2. O catalisador foi removido por filtração através de um bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer (5-amino-2-terc-butil-1H-indol-7- il)metanol (3,4g, 80%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (s br, 1 H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 42: 2-(1-Metilciclopropil)-1H-indol-5-amina
Figure img0278
Trimetil-(1-metilciclopropiletinil)-silano
[0396] A uma solução de ciclopropiletinil- trimetilsilano (3,0 g, 22 mmol) em éter (20 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (8,6 mL, 21,7 mol, solução 2,5 M em hexano) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 h antes de sulfato de dimetila (6,85 g, 54,3 mmol) ter sido adicionado gota a gota a -10°C. A solução resultante foi agitada a 10°C e, a seguir, a 20°C por 30 min cada. A reação foi suprimida pela adição de uma mistura de NH4Cl aq. sat. e amônia 25% aq. (1:3, 100 mL). A mistura foi, a seguir, agitada em temperatura ambiente por 1 h. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico aquoso 5% (100 mL), solução aq. de NaHCO3 5% (100 mL) e água (100 mL). Os orgânicos foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados em pressão ambiente. Após a destilação fracionada sob pressão reduzida, trimetil-(1-metilciclopropiletinil)-silano (1,7 g, 52%) foi obtido como um líquido incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (s, 3 H), 0,92-0,86 (m, 2 H), 0,58-0,56 (m, 2 H), 0,15 (s, 9 H).
Figure img0279
1-Etinil-1-metilciclopropano
[0397] A uma solução de trimetil-(1- metilciclopropiletinil)-silano (20 g, 0,13 mol) em THF (250 mL) foi adicionado TBAF (69 g, 0,26 mol). A mistura foi agitada de um dia para o outro a 20°C. A mistura foi vertida em água e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com THF (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e destiladas sob pressão atmosférica para obter 1-etinil-1-metilciclopropano (7,0 g, continha 1/2 THF, 34%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,82 (s, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 0,90-0,88 (m, 2 H), 0,57-0,55 (m, 2 H).
Figure img0280
2-bromo-4-nitroanilina
[0398] A uma solução de 4-nitrofenilamina (50 g, 0,36 mol) em AcOH (500 mL) foi adicionado Br2 (60 g, 0,38 mol) gota a gota a 5°C. A mistura foi agitada por 30 min naquela temperatura. O sólido insolúvel foi coletado por filtração e alcalinizado com NaHCO3 aquoso saturado até pH 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para obter o composto 2-bromo-4-nitroanilina (56 g, 72%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0281
2-((1-Metilciclopropil)etinil)-4-nitroanilina
[0399] A uma solução desoxigenada de 2-bromo-4- nitroanilina (430 mg, 2,0 mmol) e 1-etinil-1- metilciclopropano (630 mg, 8,0 mmol) em trietilamina (20 mL) foi adicionado CuI (76 mg, 0,40 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0,20 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 24 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com EtOAc (50mL x 3). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer 2-((1-metilciclopropil)etinil)-4- nitroanilina (340 mg, 79 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,15-8,14 (m, 1 H), 7,98-7,95 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,80 (brs, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,04-1,01 (m, 2 H), 0,760,73 (m, 2 H).
Figure img0282
N-[2-(1-Metil-ciclopropiletinil)-4-nitrofenil]- butiramida
[0400] A uma solução de 2-((1- metilciclopropil)etinil)-4-nitroanilina (220 mg, 1,0 mmol) e piridina (160 mg, 2,0 mol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado cloreto de butirila (140 mg, 1,3 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi vertida em água-gelo. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para obter N-[2-(1-metil- ciclopropiletinil)-4-nitrofenil]-butiramida (230 mg, 82%), que foi diretamente utilizada na etapa seguinte.
Figure img0283
2-(1-Metilciclopropil)-5-nitro-1H-indol
[0401] Uma mistura de N-[2-(1-metil- ciclopropiletinil)-4-nitrofenil]-butiramida (1,3 g, 4,6 mmol) e TBAF (2,4 g, 9,2 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida em refluxo por 24 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e vertida em água-gelo. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para fornecer 2-(1-metilciclopropil)-5-nitro-1H-indol (0,70 g, 71%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (brs, 1 H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 1,52 (s, 3 H), 1,03-0,97 (m, 2 H), 0,89-0,83 (m, 2 H).
Figure img0284
2-(1-Metilciclopropil)-1H-indol-5-ilamina
[0402] A uma solução de 2-(1-metilciclopropil)-5- nitro-1H-indol (0,70 g, 3,2 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado níquel de Raney (100 mg), sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) à temperatura ambiente de um dia para o outro. O catalisador foi removido por filtração através de um bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer 2- (1-metilciclopropil)-1H-indol-5-ilamina (170 mg, 28%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (brs, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,14 (s, 1 H), 3,45 (brs, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 0,82-0,78 (m, 2 H), 0,680,63 (m, 2 H). Exemplo43:2- (5-Amino-1H-indol-2-il) -2-metil propanoato de metila
Figure img0285
2,2-Dimetil-3-oxobutanoato de metila
[0403] A uma suspensão de NaH (42 g, 1,1 mol, 60%) em THF (400 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 3- oxobutanoato de metila (116 g, 1,00 mol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 hora naquela temperatura antes de MeI (146 g, 1,1 mol) ser adicionado gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 1 h. NaH (42 g, 1,05 mol, 60%) foi adicionado em porções a 0°C e a m cloreto de butirila ;ante continuou a ser agitada por 0,5 h nesta temperatura. MeI (146 g, 1,05 mol) foi adicionado gota a g Ni RaneyC. A mistura reacional foi aquecida até temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água gelada e a camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para 3-oxobutanoato de metila (85 g), que na etapa seguinte.
Figure img0286
3-Cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato de metila
[0404] A uma suspenção de PCl5 (270 g, 1,3 mol) em CH2Cl2 (1000 mL) foi adicionado gota a gota 2,2-dimetil-3- oxobutanoato de metila (85 g) a 0°C, seguindo pela adição de aproximadamente 30 gotas de DMF seco. A mistura foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi resfriada até temperatura ambiente e lentamente vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado e secas em Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 3-cloro-2,2- dimetilbut-3-enoato de metila (37 g, 23%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 1,44 (s, 6 H).
Figure img0287
Ácido 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enóico
[0405] Uma mistura de 3-cloro-2,2-dimetilbut-3- enoato de metila (33 g, 0,2 mol) e NaOH (9,6 g, 0,24 mol) em água (200 mL) foi aquecida em refluxo por 5 h. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e extraída com éter. A camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi acidificada com solução gelada de HCl 20% e extraída em éter (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o ácido 3- cloro-2,2-dimetilbut-3-enóico (21 g, 70%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (brs, 1 H), 5,37 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 2 H), 1,47 (s, 6 H).
Figure img0288
Ácido 2,2-dimetilbut-3-inóico
[0406] NH3 líquida foi condensada em um frasco de fundo redondo de 250 mL com três gargalos a -78°C. Na (3,98 g, 0,173 mol) foi adicionado ao frasco em porções. A mistura foi agitada por 2 h a -78°C antes de DMSO anidro (20 mL) ter sido adicionado gota a gota a - 78°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até que NH3 não fosse mais emitida. Uma solução de ácido 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enóico (6,5 g, 43 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionada gota a gota a -40°C. A mistura foi aquecida e agitada a 50°C por 5 h, a seguir agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução verde-oliva turva foi vertida em solução fria de HCl 20% e, em seguida, extraída três vezes com éter. Os extratos de éter foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados para fornecer o ácido 2,2-dimetilbut-3-inóico (2 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,30 (s, 1 H), 1,52 (s, 6 H).
Figure img0289
2,2-Dimetilbut-3-inoato de metila
[0407] A uma solução de diazometano (~ 10 g) em éter (400 mL) foi adicionado gota a gota ácido 2,2-dimetilbut-3- inóico (10,5 g, 93,7 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura foi destilada sob pressão atmosférica para fornecer 2,2-dimetilbut-3-inoato de metila bruto (14 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,76 (s, 3 H), 2,28 (s, 1 H), 1,50 (s, 6 H).
Figure img0290
4-(2-,Amino-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metila
[0408] A uma solução desoxigenada do composto 2- bromo-4-nitroanilina (9,43 g, 43,7 mmol), 2,2-dimetilbut-3- inoato de metila (5,00 g, 39,7 mmol), CuI (754 mg, 3,97 mmol) e trietilamina (8,03 g, 79,4 mmol) em tolueno/H2O (100/30 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (6,17 g, 3,97 mmol) sob N2. A mistura foi aquecida a 70°C e agitada por 24 h. Após resfriamento, o sólido foi removido por filtração e lavado com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para obter 4-(2-amino-5- nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metila (900 mg, 9%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,10 (brs, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 1,60 (s, 6 H).
Figure img0291
4-(2-Butiramido-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metila
[0409] A uma solução de 4-(2-amino-5-nitrofenil)- 2,2-dimetilbut-3-inoato de metila (260 mg, 1,0 mmol) e piridina (160 mg, 2,0 mol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado cloreto de butirila (140 mg, 1,3 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 3 h antes de a mistura ser vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para obter 4-(2-butiramido-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metila (150 mg, 45%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (brs, 1 H), 8,71 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,17 (dd,J = 2,8, 9,2 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,85-1,75 (m, 2 H), 1,63 (s, 6 H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 3 H).
Figure img0292
2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de metila
[0410] A uma solução desoxigenada de 4-(2- butiramido-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metila (1,8 g, 5,4 mmol) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado Pd(CH3CN)2Cl2 (0,42 g, 1,6 = mmol) sob N2. A mistura foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 30/1) para fornecer 2- metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de metila (320 mg, 23%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (brs, 1 H), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 9,6 Hz, 3 H), 1,70 (s, 6 H).
Figure img0293
2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila
[0411] Uma suspensão de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol- 2-il)propanoato de metila (60 mg, 0,23 mmol) e níquel de Raney (10 mg) em MeOH (5 mL) foi hidrogenada sob hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente de um dia para o outro. O catalisador foi removido por filtração através de um bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de metila (20 mg, 38%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (br s, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,63 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 3,43 (br s, 1 H), 1,65 (s, 6 H); MS (ESI) m/e (M + H+) 233,2. Exemplo 44: 2-Isopropil-1H-indol-5-amina
Figure img0294
2-Isopropil-5-nitro-1H-indol
[0412] Uma mistura de 4-(2-butiramido-5-nitrofenil)- 2,2-dimetilbut-3-inoato de metila (0,50 g, 1,5 mmol) e TBAF (790 mg, 3,0 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 70°C por 24 h. A mistura reacional foi resfriada até temperatura ambiente e vertida em água gelada. A mistura foi extraída com éter (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20/1) para fornecer 2-isopropil-5-nitro-1H-indol (100 mg, 33%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1 H), 8,25 (br s, 1 H), 8,21 (dd, J = 2,4, 10,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 3,07-3,14 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
Figure img0295
2-Isopropil-1H-indol-5-amina
[0413] Uma suspensão de 2-isopropil-5-nitro-1H-indol (100 mg, 0,49 mmol) e níquel de Raney (10 mg) em MeOH (10 mL) foi hidrogenada sob hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente de um dia para o outro. O catalisador foi removido por filtração através de um bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer 2-isopropil-1H-indol-5-amina (35 mg, 41%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (br s, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,4Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 6,07 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,55 (br s, 2 H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6 H); MS (ESI) m/e (M + H+) 175,4. Exemplo 45:1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) -N- (2 - (1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida)
Figure img0296
Brometo de trifenil(2-aminobenzil)fosfônio
[0414] Álcool 2-aminobenzílico (60,0 g, 0,487 mol) foi dissolvido em acetonitrila (2,5 L) e levado a refluxo. Bromidrato de trifenilfosfina (167 g, 0,487 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 3 h. A mistura reacional foi concentrada até aproximadamente 500 mL e deixada em temperatura ambiente por 1 h. O precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila fria seguido por hexano. O sólido foi seco de um dia para o outro a 40°C sob vácuo para fornecer brometo de trifenil(2-aminobenzil)fosfônio (193 g, 88%).
Figure img0297
Brometo de trifenil((etil(2-carbamoil)acetato) -2- benzil)fosfônio
[0415] A uma suspensão de brometo de trifenil(2- aminobenzil)fosfônio (190 g, 0,43 mol) em diclorometano anidro (1 L) foi adicionado cloreto de etilmalonila (55 mL, 0,43 mol). A reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até secura antes de etanol (400 mL) ser adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo até uma solução clara ser obtida. A solução foi deixada em temperatura ambiente por 3 h. O precipitado foi filtrado, lavado com etanol frio seguido por hexano e seco. Um segundo rendimento foi obtido a partir do líquido mãe da mesma forma. A fim de remover o etanol residual, ambos os rendimentos foram combinados e dissolvidos em diclorometano (aproximadamente 700 mL), sob aquecimento e evaporados. O sólido foi seco de um dia para o outro a 50°C sob vácuo para fornecer brometo de trifenil((etil(2-carbamoil) acetato)-2- benzil)-fosfônio (139 g, 58%).
Figure img0298
2-(1H-indol-2-il)acetato de etila
[0416] Brometo de trifenil((etil(2- carbamoil)acetato)-2-benzil)fosfônio (32,2 g, 57,3 mmol) foi adicionado a tolueno anidro (150 mL) ea mistura foi aquecida em refluxo. Terc-butóxido de potássio puro (7,08 g, 63,1 mmol) foi adicionado em porções durante 15 minutos. O refluxo continuou por mais 30 minutos. A mistura foi filtrada a quente através de um plugue de celite e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-30% de acetato de etila em hexano durante 45 min) para fornecer 2-(1H-indol-2-il)acetato de etila (9,12 g, 78%).
Figure img0299
2-((Etóxicarbonil)metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila
[0417] A uma solução de 2-(1H-indol-2-il)acetato de etila (14,7 g, 72,2 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (8,83 g, 72,2 mmol) e carbonato de di-terc-butila (23,7 g, 108 mmol) em porções. Após agitação por 2 h em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca em sulfato de magnésio e purificada por cromatografia em sílica gel (0 a 20% de EtOAc em hexano) para fornecer 2- ((etóxicarbonil)metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc- butila (20,0 g, 91%).
Figure img0300
2-(2- (Etóxicarbonil)propan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila
[0418] 2-((etóxicarbonil)metil)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (16,7 g, 54,9 mmol) foi adicionado a THF anidro (100 mL) e resfriado a -78°C. Uma solução 0,5 M de hexametildissilazano de potássio (165 mL, 82 mmol) foi adicionada lentamente, de modo que a temperatura interna permaneceu abaixo de -60°C. A agitação continuou por 30 minutos a -78°C. A esta mistura, iodeto de metila (5,64 mL, 91 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 min em temperatura ambiente e, em seguida, resfriada a -78°C. Uma solução 0,5 M de hexametildissilazano de potássio (210 mL, 104 mmol) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada por mais 30 minutos a -78°C. Mais iodeto de metila (8,6 mL, 137 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 h em temperatura ambiente. A reação foi suprimida com cloreto de amônio aq. sat. e dividida entre água e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0 a 20% de acetato de etila em hexano) para fornecer 2-(2- (etóxicarbonil)propan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc- butila (17,1 g, 94%).
Figure img0301
2-(1H-Indol-2-il)-2-:metilpropanoato de etila
[0419] 2-(2-(etóxicarbonil)propan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (22,9 g, 69,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 mL) antes de TFA (70 mL) ser adicionado. A mistura foi agitada por 5 h em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até a secura, ressuspensa em diclorometano e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salina. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc 0-20% em hexano) para fornecer 2-(1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de etila (12,5 g, 78%).
Figure img0302
2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etila
[0420] 2-(1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de etila (1,0 g, 4,3 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (6 mL) e resfriado a -10°C (mistura de sal e gelo). Uma solução de nitrato de sódio (370 mg, 4,33 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (3 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 min. A agitação continuou por mais 30 min a -10°C. A mistura foi vertida em gelo e o produto foi extraído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio aq. sat. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (5-30% de EtOAc em hexano) para fornecer 2- metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etila (0,68 g, 57%).
Figure img0303
2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol
[0421] A uma solução resfriada de LiAlH4 (1,0 M em THF, 1,1 mL, 1,1 mmol) em THF (5 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etila (0,20 g, 0,72 mmol) em THF (3,4 mL) gota a gota. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e foi agitada por 3 h. A mistura foi resfriada a 0°C antes de água (2 mL) ser adicionada lentamente seguido pela adição cuidadosa de NaOH 15% (2 mL) e água (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h e foi filtrada através de um plugue curto de celite utilizando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para fornecer 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,098 g, 58%).
Figure img0304
2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
[0422] A uma solução de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol- 2-il)propan-1-ol (0,094 g, 0,40 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,451 g, 2,0 mmol). A mistura foi aquecida no microondas a 120°C por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e água, antes de ser suprimida com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura reacional foi filtrada através de um plugue de celite utilizando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ol (0,080 g, 98%). Exemplo 46: 2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
Figure img0305
4-Nitro-2-(piridin-2-iletinil)anilina
[0423] A solução de 2-iodo-4-nitroanilina (3,0 g, 11 mmol) em DMF (60 mL) e Et3N (60 mL) foi adicionado 2- etinilpiridina (3,0 g, 45 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg) e CuI (200 mg) sob N2. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 12 h. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 anidro e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (5-10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 4-nitro-2-(piridin-2- iletinil)anilina (1,5 g, 60%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 1,8, 6,9 Hz, 1 H), 7,87-7,80 (m , 2 H), 7,42-7,39 (m, 1 H), 7,05 (brs, 2 H), 6,80 (d, J = 6,9 Hz, 1 H).
Figure img0306
5-Nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol
[0424] A solução de 4-nitro-2-(piridin-2- iletinil)anilina (1,5 g, 6,3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado t-BuOK (1,5 g, 13 mmol). A mistura reacional foi agitada a 90°C por 2 h. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 anidro e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (5-10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol (1,0 g, 67% de rendimento). RMN 1H (300 MHz, d-DMSO) δ 12,40 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,07-7,91 (m, 3 H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,42-7,37 (m, 2 H).
Figure img0307
2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
[0425] A uma solução de 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H- indol (700 mg, 2,9 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado SnCl2 (2,6 g, 12 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 10 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (510% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 2- (piridin-2-il)-1H-indol-5-amina (120 mg, 20%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (brs, 1 H), 8,55 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1 H), 7,76-7,67 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,16-7,12 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71-6,69 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H). Exemplo 47: 2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
Figure img0308
[2-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-etil]-(2-iodo-4- nitrofenil)-amina
[0426] A uma solução de 2-iodo-4-nitroanilina (2,0 g, 7,6 mmol) e 2-(terc-butildimetilsililóxi)-acetaldeído (3,5 g, 75% de pureza, 15 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada nessa temperatura por 30 minutos antes de NaCNBH3 (900 mg, 15 mmol) ser adicionado em porções. A mistura foi agitada por 2 h e foi, a seguir, suprimida com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL x 3), os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila 5%/petróleo) para fornecer [2-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-etil]-(2- iodo-4-nitrofenil)-amina (800 mg, 25%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 5,46 (br s, 1 H), 3,89 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,35 (q, J = 5,4 Hz, 2 H), 0,93 (s, 9 H), 0,10 (s, 6 H).
Figure img0309
Éster etílico do ácido 5-{2- [2- (terc-butil- dimetilsilanilóxi)-etilamino]-5-nitrofenil}-3,3-dimetil pent-4-inóico
[0427] A uma solução de [2-(terc-butil- dimetilsilanilóxi)-etil]-(2-iodo-4-nitrofenil)-amina (800 mg, 1,9 mmol) em Et3N (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (300 mg, 0,040 mmol), CuI (76 mg, 0,040 mmol) e 3,3-dimetilbut- 1-ino (880 mg, 5,7 mmol) sucessivamente, sob proteção de N2. A mistura reacional foi aquecida a 80°C por 6 h e deixada esfriar até temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para fornecer o éster etílico do ácido 5-{2-[2-(terc- butil-dimetilsilanilóxi)-etilamino]-5-nitrofenil}-3,3- dimetilpent-4-inóico (700 mg, 82%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1 H), 8,00 (d, J J = 9,2 Hz, 1 H), 6,45 (brs, 1 H), 4,17-4,10 (m, 4 H), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,43 (q, J 0,00 (s, 6 H).
Figure img0310
Éster etílico do ácido 3-[1-(2-hidroxietil)-5-nitro-1H- indol-2-il]-3-metilbutírico
[0428] Uma solução de éster etílico do ácido 5-{2- [2-(terc-butil-dimetilsilanilóxi)-etilamino]-5-nitrofenil}- 3,3-dimetilpent-4-inóico (600 mg, 1,34 mmol) e PdCl2 (650 mg) em CH3CN (30 mL) foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (20 mL) e TBAF (780 mg, 3,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila 10%/petróleo) para fornecer o éster etílico do ácido 3-[1- (2-hidroxietil)-5-nitro-1H-indol-2-il]-3-metilbutírico (270 mg, 60%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 4,46 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,00-3,91 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 1,61 (s, 6 H), 0,99 (t H), 0,85 (s, 9 H), 0,03 (s, 6 H).
Figure img0311
3-[1-(2-Hidroxietil)-5-nitro-1H-indol-2-il]-3- metilbutan-1-ol
[0429] A uma solução de éster etílico do ácido 3-[1- (2-hidroxietil)-5-nitro-1H-indol-2-il]-3-metilbutírico(700 mg, 2,1 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado DIBAL-H (1,0 M, 4,2 mL, 4,2 mmol) a -78°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Água (2 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila 15%/petróleo) para fornecer 3-[1-(2-hidroxietil)-5-nitro-1H-indol-2-il]- 3-metilbutan-1-ol (300 mg, 49%). RMN 1H (300 MHz, d-DMSO) δ 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1 H), 6,36 (d,J = 9,3 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,25 (br s, 1 H), 4,46-4,42 (m, 4 H), 3,69-3,66 (m, 2 H), 3,24-3,21 (m, 2 H), 1,42 (s, 6 H).
Figure img0312
3-[5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-il]-3- metilbutan-1-ol
[0430] Uma solução de 3-[1-(2-hidroxietil)-5-nitro- 1H-indol-2-il]-3-metilbutan-1-ol (300 mg, 1,03 mmol) e níquel de Raney (200 mg) em CH3OH (30 mL) foi agitada por 5 h em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2. O catalisador foi filtrado através de um bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi purificado por CCF preparativa para fornecer 3-[5- amino-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-2-il]-3-metilbutan-1-ol (70 mg, 26%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,62 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 4,47 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,07 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,16 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,00-3,91 (m, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 1,61 (s, 6 H), 1,42 (s, 6 H). Exemplo 48: 2-(5-Amino-1H-indol-2-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0313
2-(Piperidin-2-il)-1H-indol-5-amina
[0431] 5-Nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol (1,0 g, 4,2 mmol) foi adicionado a HCl/MeOH (2 M, 50 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e o solvente foi evaporado sob vácuo. PtO2 (200 mg) foi adicionado a uma solução do resíduo em MeOH (50 mL) e a mistura reacional foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi filtrado através de um bloco de celite e o solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer 2-(piperidin-2-il)-1H- indol-5-amina (1,0 g), que foi diretamente utilizada na etapa posterior.
Figure img0314
2-(5-Amino-1H-indol-2-il)piperidino-1—carboxilato de terc-butila
[0432] A uma solução de 2-(piperidin-2-il)-1H-indol- 5-amina (1,0 g) em Et3N (25 mL) e THF (25 ml) foi adicionado Boc2O (640 mg, 2,9 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (5-10% de acetato de etila/éter de petróleo), seguido por HPLC preparativa para fornecer 2-(5-amino-1H-indol-2-il) piperidino-1-carboxilato de terc-butila (15 mg, 1% em 2 etapas). RMN 1H (400MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 3,91-3,88 (m, 1 H), 3,123,10 (m, 1 H), 2,81-2,76 (m, 1 H), 2,06-1,97 (m, 4 H), 1,701,58 (m, 2H), 1,53 (s, 9 H).Exemplo 49: 6-amino-1H-indol-2-carbonitrila
Figure img0315
Cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina
[0433] 3-nitroanilina (28 g, 0,20 mol) foi dissolvido em uma mistura de H2O (40 mL) e HCl 37% (40 mL). Uma solução de NaNO2 (14 g, 0,20 mol) em H2O (60 mL) foi adicionada à mistura a 0°C e, em seguida, uma solução de SnCl2.H2O (140 g, 0,60 mol) em HCl 37% (100 mL) foi adicionada. Após agitação a 0°C por 0,5 h, o material insolúvel foi isolado por filtração e foi lavado com água para fornecer cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina (28 g, 73%).
Figure img0316
2-(2-(3-Nitrofenil)hidrazono)propanoato de (E)-etila
[0434] Cloridrato de (3-nitrofenil)hidrazina (30 g, 0,16 mol) e éster etílico do ácido 2-oxopropiônico (22 g, 0,19 mol) foram dissolvidos em etanol (300 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 h antes de o solvente ser evaporado sob pressão reduzida para fornecer 2- (2-(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato de (E)-etila, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0317
4-Nitro-1H-indol-2-carboxilato de etila e 6-nitro-1H- indol-2-carboxilato de etila
[0435] 2-(2-(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato de (E)-etila foi dissolvido em tolueno (300 mL) e PPA (30 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro e, em seguida, foi resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi decantado e evaporado para obter uma mistura bruta, que foi levada para a etapa seguinte sem purificação (15 g, 40%).
Figure img0318
Ácido 4-nitro-1H-indol-2-carboxílico e ácido 6-nitro- 1H-indol-2-carboxílico
[0436] Uma mistura de 6-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etila (0,5 g) e NaOH 10% (20 mL) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro e, em seguida, foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter e a fase aquosa foi acidificada com HCl até pH 1~2. O sólido insolúvel foi isolado por filtração para fornecer uma mistura bruta que foi levada para a etapa seguinte sem purificação (0,3 g, 68%).
Figure img0319
4-Nitro-1H-indol-2-carboxamida e 6-nitro-1H-indol-2- carboxamida
[0437] Uma mistura de ácido 6-nitro-1H-indol-2- carboxílico (12 g, 58 mmol) e SOCl2 (50 mL, 64 mmol) em benzeno (150 mL) foi aquecida em refluxo por 2 h. O benzeno e o excesso de SOCl2 foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 anidro (250 mL) e NH3.H2O (22 g, 0,32 mol) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O sólido insolúvel foi isolado por filtração para obter a mistura bruta (9,0 g, 68%), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0320
4-Nitro-1H-indol-2-carbonitrila e 6-nitro-1H-indol-2- carbonitrila
[0438] 6-nitro-1H-indol-2-carboxamida (5,0 g, 24 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (200 mL). Et3N (24 g, 0,24 mol) e (CF3CO)2O (51 g, 0,24 mol) foram adicionados gota a gota à mistura em temperatura ambiente. A mistura continuou sob agitação por 1 h e foi, a seguir, vertida em água (100 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obtenção do produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer uma amostra impura de 4-nitro-1H-indol-2- carbonitrila (2,5 g, 55 %).
Figure img0321
6-.Amino-1H-indol-2-carbonitrila
[0439] Uma mistura de 6-nitro-1H-indol-2- carbonitrila (2,5 g, 13 mmol) e Níquel de Raney (500 mg) em EtOH (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob H2 (1 atm) por 1 h. Níquel de Raney foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer 6-amino-1H-indol-2-carbonitrila (1,0 g, 49%). RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,75 (br s, 1 H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/e (M + H+) 158,2. Exemplo 50: 6-amino-1H-indol-3-carbonitrila
Figure img0322
6-Nitro-1H-indol-S-carbonitrila
[0440] A uma solução de 6-nitroindol (4,9 g 30 mmol) em DMF (24 mL) e CH3CN (240 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de CISO2NCO (5,0 mL) em CH3CN (39 mL) a 0°C. Após a adição, a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada por 2 h. A mistura foi, a seguir, vertida em água gelada e alcalinizada com solução sat. de NaHCO3 até pH 7~8. A mistura foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com salina, secos em Na2SO4 e concentrados para fornecer 6-nitro-1H-indol-3-carbonitrila (4,6 g, 82%).
Figure img0323
6-.Amino-1H-indol-3-carbonitrila
[0441] Uma suspenção de 6-nitro-1H-indol-3- carbonitrila (4,6 g, 25 mmol) e 10% de Pd-C (0,46 g) em EtOH (50 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para fornecer 6-amino-1H-indol-3-carbonitrila (1,0 g, 98%) como um sólido rosa. RMN 1H (DMSO-D6) δ 11,51 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,0 (s, 2H); MS (ESI) m/e (M + H+) 157,1. Exemplo 51: 2-terc-butil-1H-indol-6-amina
Figure img0324
N-o-tolilpivalamida
[0442] A uma solução de o-tolilamina (21 g, 0,20 mol) e Et3N (22 g, 0,22 mol) em CH2Cl2 foi adicionado cloreto de 2,2-dimetilpropionila (25 g, 0,21 mol) a 10°C. Após a adição, a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi lavada com HCl aq. (5%, 80 mL), NaHCO3 aq. saturado e salina. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo para fornecer N-o- tolilpivalamida (35 g, 91%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,15-7,25 (m, 2 H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H).
Figure img0325
2-terc-Butil-1H-indol
[0443] A uma solução de N-o-tolilpivalamida (30,0 g, 159 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionado gota a gota n- BuLi (2,5 M em hexano, 190 mL) a 15°C. Após a adição, a mistura foi agitada de um dia para o outro a 15°C. A mistura foi resfriada em banho de água gelada e tratada com NH4Cl saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para fornecer 2-terc- butil-1H-indol (24 g, 88%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (br. s, 1 H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,06-7,13 (m, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Figure img0326
2-terc-Butilindolina
[0444] A uma solução de 2-terc-butil-1H-indol (10 g, 48 mmol) em AcOH (40 mL) foi adicionado NaBH4 a 10°C. A mistura foi agitada por 20 minutos a 10°C, antes de ser tratada gota a gota com H2O sob refrigeração. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer 2-terc-butilindolina (9,8 g), que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Figure img0327
2-terc-Butil-6-nitroindolina e 2-terc-butil-5-nitro- 1H-indol
[0445] A uma solução de 2-terc-butilindolina (9,7 g) em H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado lentamente KNO3 (5,6 g, 56 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi cuidadosamente vertida em gelo picado, alcalinizada com Na2CO3 até pH 8 e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salina, secos em Na2SO4 anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 2-terc-butil-6- nitroindolina (4,0 g, 31% em duas etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,98-3,07 (m, 1 H), 2,82-2,91 (m, 1 H), 0,91 (s, 9 H).
Figure img0328
2-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
[0446] A uma solução de 2-terc-butil-6-nitroindolina (2,0 g, 9,1 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado DDQ (6,9 g, 30 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida em refluxo por 2,5 h antes de ser filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 2-terc-butil-6-nitro- 1H-indol (1,6 g, 80%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (br.s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,00 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 9,3 Hz , 1 H), 6,38 (s, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
Figure img0329
2-terc-Butil-1H-indol-6-amina
[0447] A uma solução de 2-terc-butil-6-nitro-1H- indol (1,3 g, 6,0 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Níquel de Raney (0,2 g). A mistura foi hidrogenada sob 1 atm de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com éter de petróleo para fornecer 2- terc-butil-1H-indol-6-amina (1,0 g, 89%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1 H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,25 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1 H), 5,79 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 1,24 (s, 9 H); MS (ESI) m/e (M + H+) 189,1. Exemplo 52: 3-terc-Butil-1H-indol-6-amina
Figure img0330
3-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
[0448] A uma mistura de 6-nitroindol (1,0 g, 6,2 mmol), triflato de zinco (2,1 g, 5,7 mmol) e TBAI (1,7 g, 5,2 mmol) em tolueno anidro (11 mL) foi adicionado DIEA (1,5 g, 11 mmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada por 10 min a 120°C, seguido pela adição de brometo de t-butila (0,71 g, 5,2 mmol). A mistura resultante foi agitada por 45 min a 120°C. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1) para fornecer 3-terc-butil-6-nitro-1H-indol (0,25 g, 19%) como um sólido amarelo. RMN 1H (CDCl3) δ 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 2,1, 14,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 1,46 (s, 9H).
Figure img0331
3-terc-Butil-1H-indol-6-amina
[0449] Uma suspensão de 3-terc-butil-6-nitro-1H- indol (3,0 g, 14 mmol) e Níquel de Raney (0,5 g) foi hidrogenada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente por 3 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 4:1) para fornecer 3-terc-butil-1H-indol-6-amina (2,0 g, 77%) como um sólido cinza. RMN 1H (CDCl3) δ 7,58 (m, 2H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,57 (dd, J = 0,8, 8,6 Hz, 1 H), 3,60 (br, 2 H), 1,42 (s, 9H). Exemplo 53: 5-(Trifluormetil)-1H-indol-6-amina
Figure img0332
1-Metil-2,4-dinitro-5-(trifluormetil)benzeno
[0450] A uma mistura de HNO3 (98%, 30 mL) e H2SO4 (98%, 30 mL) foi adicionado gota a gota 1-metil-3- trifluormetilbenzeno (10 g, 63 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min e, a seguir, foi vertida em água gelada. O precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer 1-metil-2,4- dinitro-5-trifluormetil benzeno (2,0 g, 13%).
Figure img0333
(E)-2-(2,4-Dinitro-5-(trifluormetil)fenil)-N,N- dimetiletenamina
[0451] Uma mistura de 1-metil-2,4-dinitro-5- trifluormetil benzeno (2,0 g, 8,0 mmol) e DMA (1,0 g, 8,2 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 100°C por 30 min. A mistura foi vertida em água gelada e agitada por 1 h. O precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer (E)-2-(2,4-dinitro-5-(trifluormetil)fenil)-N,N- dimetiletenamina (2,1 g, 86%).
Figure img0334
5-(Trifluormetil)-1H-indol-6-amina
[0452] Uma suspensão de (E)-2-(2,4-dinitro-5- (trifluormetil) fenil)-N,N-dimetiletenamina (2,1 g, 6,9 mmol) e Níquel de Raney (1 g) em etanol (80 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente por 5 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 5-(trifluormetil)-1H-indol-6-amina (200 mg, 14%). RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,79 (br s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 4,92 (s, 2 H); MS (ESI) m/e, (M+H+): 200,8. Exemplo 54: 5-Etil-1H-indol-6-amina
Figure img0335
1-(Fenilsulfonil)indolina
[0453] A uma mistura de DMAP (1,5 g), cloreto de benzenossulfonila (24,0 g, 136 mmol) e indolina (14,7 g, 124 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionado gota a gota Et3N (19,0 g, 186 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A camada orgânica foi lavada com água (2x), seca em Na2SO4 e concentrada até secura sob pressão reduzida para obter 1-(fenilsulfonil)indolina (30,9 g, 96%).
Figure img0336
1(1-(Fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona
[0454] A uma suspensão de AlCl3 (144 g, 1,08 mol) em CH2Cl2 (1070 mL) foi adicionado anidrido acético (54 mL). A mistura foi agitada por 15 minutos antes de uma solução de 1-(fenilsulfonil)indolina (46,9 g, 0,180 mol) em CH2Cl2 (1070 mL) ser adicionada gota a gota. A mistura foi agitada por 5 h e foi suprimida pela adição lenta de gelo triturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e salina, secos em Na2SO4 e concentrados sob vácuo para obter 1-(1-(fenilsulfonil) indolin-5-il)etanona (42,6 g).
Figure img0337
5-Etil-1-(fenilsulfonil)indolina
[0455] Ao TFA (1600 mL) a 0°C foi adicionado boroidreto de sódio (64,0 g, 1,69 mol) durante 1 h. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 1-(1- (fenilsulfonil) indolin-5-il)etanona (40,0 g, 0,133 mol) em TFA (700 mL) em 1 h. A mistura foi, a seguir, agitada de um dia para o outro a 25°C. Após a diluição com H2O (1600 mL), a mistura foi alcalinizada pela adição de pastilhas de hidróxido de sódio a 0°C. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica para fornecer 5-etil-1-(fenilsulfonil) indolina (16,2 g, 47% em duas etapas).
Figure img0338
5-Etilindolina
[0456] Uma mistura de 5-etil-1- (fenilsulfonil)indolina (15 g, 0,050 mol) em HBr (48%, 162 mL) foi aquecida em refluxo por 6 h. A mistura foi alcalinizada com NaOH sat. até pH 9 e, em seguida, ela foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica para fornecer 5-etilindolina (2,5 g, 32%).
Figure img0339
5-Etil-6-nitroindolina
[0457] A uma solução de 5-etilindolina (2,5 g, 17 mmol) em H2SO4 (98%, 20 mL) foi adicionado lentamente KNO3 (1,7 g, 17 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0-10°C por 10 minutos. A mistura foi, a seguir, cuidadosamente vertida em gelo, alcalinizada com solução de NaOH até pH 9 e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salina, secos em Na2SO4 e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica para fornecer 5- etil-6-nitroindolina (1,9 g, 58%).
Figure img0340
5-Etil-6-nitro-1H-indol
[0458] A uma solução de 5-etil-6-nitroindolina (1,9 g, 9,9 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado MnO2 (4,0 g, 46 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 h. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura para fornecer 5-etil-6-nitro-1H- indol (1,9 g).
Figure img0341
5-Etil-1H-indol-6-amina
[0459] Uma suspensão de 5-etil-6-nitro-1H-indol (1,9 g, 10 mmol) e Níquel de Raney (1 g) foi hidrogenada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente por 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel para fornecer 5-etil-1H-indol-6-amina (760 mg, 48% em duas etapas). RMN 1H (CDCl3) δ 7,90 (br s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,78 (s, 2H), 6,39 (s, 1 H), 3,39 (br s, 2H), 2,63 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ESI) m/e (M+H+) 161,1. Exemplo 55: 6-Amino-1H-indol-4-carboxilato de etila
Figure img0342
Ácido 2-metil-3,5-dinitrobenzoico
[0460] A uma mistura de HNO3 (95%, 80 mL) e H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado lentamente ácido 2-metilbenzoico (50 g, 0,37 mol) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada abaixo de 30°C por 1,5 h. A mistura foi, a seguir, vertida em água gelada e agitada por 15 min. O precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer o ácido 2-metil-3,5-dinitrobenzoico (70 g, 84%).
Figure img0343
2-Metil-3,5-dinitrobenzoato de etila
[0461] Uma mistura de ácido 2-metil-3,5- dinitrobenzoico (50 g, 0,22 mol) em SOCl2 (80 mL) foi aquecida em refluxo por 4 h e, a seguir, concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mL), ao qual EtOH (80 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3 x100 mL). Os extratos combinados foram lavados com Na2CO3 sat. (80 mL), água (2 x 100 mL) e salina (100 mL), secos em Na2SO4 e concentrados até a secura para fornecer 2-metil-3,5-dinitrobenzoato de etila (50 g, 88%).
Figure img0344
2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5-dinitrobenzoato de (E)- etila
[0462] Uma mistura de 2-metil-3,5-dinitrobenzoato de etila (35 g, 0,14 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5- dinitrobenzoato de (E)-etila (11 g, 48%).
Figure img0345
6-Amino-1H-indol-4-carboxilato de etila
[0463] Uma mistura de 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5- dinitrobenzoato de (E)-etila (11 g, 0,037 mol) e SnCl2 (83 g, 0,37 mol) em etanol foi aquecida em refluxo por 4 h. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi vertido em água e alcalinizado usando Na2CO3 aq. sat. até pH 8. O sólido precipitado foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL) e salina (150 mL), secos em Na2SO4 e concentrados até a secura. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 6-amino- 1H-indol-4-carboxilato de etila (3,0 g, 40%). RMN 1H (DMSO- d6) δ 10,76 (br s, 1 H), 7,11-7,14 (m, 2 H), 6,81-6,82 (m, 1 H), 6,67-6,68 (m, 1 H), 4,94 (br s, 2 H), 4,32-4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,35-1,31 (t, J = 7,2, 3 H); MS (ESI) m/e (M+H+) 205,0. Exemplo 56: 5-Flúor-1H-indol-6-amina
Figure img0346
1-Flúor-5-metil-2,4-dinitrobenzeno
[0464] A uma solução sob agitação de HNO3 (60 mL) e H2SO4 (80 mL) foi adicionado gota a gota 1-flúor-3- metilbenzeno (28 g, 25 mmol) sob resfriamento com gelo em uma taxa tal que a temperatura não subiu acima de 35°C. A mistura foi deixada sob agitação por 30 min em temperatura ambiente e, a seguir, foi vertida em água gelada (500 mL). O precipitado resultante (uma mistura de 1-flúor-5-metil- 2,4-dinitro benzeno e 1-flúor-3-metil-2,4-dinitrobenzeno, 32 g, ca. razão de 7:3), foi coletado por filtração e purificado por recristalização a partir de 50 ml de éter isopropílico para fornecer 1-flúor-5-metil-2,4-dinitrobenzeno puro, como um sólido branco (18 g, 36%).
Figure img0347
(E)-2-(5-Flúor-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina
[0465] Uma mistura de 1-flúor-5-metil-2,4- dinitrobenzeno (10 g, 50 mmol), DMA (12 g, 100 mmol) e DMF (50 mL) foi aquecida a 100°C por 4h. A solução foi resfriada e vertida em água. O sólido vermelho precipitado foi coletado, lavado com água e seco para fornecer (E)-2-(5- flúor-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (8,0 g, 63%).
Figure img0348
5-Flúor-1H-indol-6-amina
[0466] Uma suspensão de (E)-2-(5-flúor-2,4- dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (8,0 g, 31 mmol) e Níquel de Raney (8 g) em EtOH (80 mL) foi agitada sob H2 (40 psi / 2,72 atm) em temperatura ambiente por 1 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para fornecer 5-flúor-1H-indol-6-amina (1,0 g, 16%) como um sólido castanho. RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,56 (br s, 1 H), 7,07 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 3,91 (br s, 2H); MS (ESI) m/e (M+H+)150,1. Exemplo 57: 5-Cloro-1H-indol-6-amina
Figure img0349
1-Cloro-5-metil-2,4-dinitrobenzeno
[0467] A uma solução sob agitação de HNO3 (55 mL) e H2SO4 (79 mL) foi adicionado gota a gota 1-cloro-3- metilbenzeno (25,3 g, 200 mmol) sob refrigeração com gelo em uma taxa tal que a temperatura não subiu acima de 35°C. A mistura foi deixada sob agitação durante 30 min em temperatura ambiente e, a seguir, ela foi vertida em água gelada (500 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado por recristalização para fornecer 1- cloro-5-metil-2,4-dinitrobenzeno (26 g, 60%).
Figure img0350
(E)-2-(5-Cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina
[0468] Uma mistura de 1-cloro-5-metil-2,4- dinitrobenzeno (11,6 g, 50,0 mmol), DMA (11,9 g, 100 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida a 100°C por 4 h. A solução foi resfriada e vertida em água. O sólido vermelho precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer (E)-2-(5-cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N- dimetiletenamina (9,84 g, 72%).
Figure img0351
5-Cloro-1H-indol-6-amina
[0469] Uma suspensão de (E)-2-(5-cloro-2,4- dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (9,8 g, 36 mmol) e Níquel de Raney (9,8 g) em EtOH (140 mL) foi agitada sob H2 (1 atm) em temperatura ambiente por 4 h. Após a filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 10:1) para fornecer 5-cloro-1H-indol-6-amina (0,97 g, 16%) como um pó cinza. RMN 1H (CDCl3)δ 7,85 (br s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,91 (br s, 1 H) ; MS (ESI) m/e (M+H+) 166,0. Exemplo 58: 6-Amino-1H-indol-7-carboxilato de etila
Figure img0352
Ácido 3-metil-2,6-dinitrobenzoico
[0470] A uma mistura de HNO3 (95%, 80 mL) e H2SO4 (98%, 80 mL) foi adicionado lentamente ácido 3-metilbenzoico (50 g, 0,37 mol a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada abaixo de 30°C por 1,5 hora. A mistura foi, a seguir, vertida em água gelada e agitada por 15 min. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer uma mistura de ácido 3-metil-2,6-dinitrobenzoico e ácido 5-metil-2,4- dinitrobenzoico (70 g, 84%). À uma solução dessa mistura (70 g, 0,31 mol) em EtOH (150 mL) foi adicionado gota a gota SOCl2 (54 g, 0,45 mol). A mistura foi aquecida em refluxo por 2 h antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e Na2CO3 aquoso (10%, 120 mL). A camada orgânica foi lavada com salina (50 mL), seca em Na2SO4 e concentrada até a secura para obter 5-metil-2,4-dinitrobenzoato de etila (20 g), que foi colocado à parte. A camada aquosa foi acidificada por HCl até pH 2~3 e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em ar para fornecer ácido 3-metil-2,6- dinitrobenzoico (39 g, 47%).
Figure img0353
3-Metil-2,6-dinitrobenzoato de etila
[0471] Uma mistura de ácido 3-metil-2,6- dinitrobenzoico (39 g, 0,15 mol) e SOCl2 (80 mL) foi aquecida em refluxo por 4 h. O excesso de SOCl2 foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado gota a gota a uma solução de EtOH (100 mL) e Et3N (50 mL). A mistura foi agitada a 20°C por 1 hora e, a seguir, concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com Na2CO3 (10%, 40 mL x 2), água (50 mL x 2) e salina (50 mL), seco em Na2SO4 e concentrado para fornecer 3-metil-2,6-dinitrobenzoato de etila (20 g, 53%).
Figure img0354
3-(2-(Dimetilamino)vinil)-2,6-dinitrobenzoato de (E)- etila
[0472] Uma mistura de 3-metil-2,6-dinitrobenzoato de etila (35 g, 0,14 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2,6- dinitrobenzoato de (E)-etila (25 g, 58%).
Figure img0355
6-.Amino-1H-indol-7-carboxilato de etila
[0473] Uma mistura de 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2,6- dinitro benzoato de (E)-etila (30 g, 0,097 mol) e Níquel de Raney (10 g) em EtOH (1000 mL) foi hidrogenada em temperatura ambiente sob 50 psi (3,4 atm) por 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 6-amino-1H-indol-7-carboxilato de etila, como um sólido branco sujo (3,2 g, 16%). RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,65 (s, 2 H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,27-6,26 (m, 1 H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Exemplo 59: 6-Amino-1H-indol-5-carboxilato de etila
Figure img0356
5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4-dinitrobenzoato de (E)- etila
[0474] Uma mistura de 5-metil-2,4-dinitrobenzoato de etila (39 g, 0,15 mol) e DMA (32 g, 0,27 mol) em DMF (200 mL) foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer 5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4-dinitro benzoato de (E)-etila (15 g, 28%).
Figure img0357
6-.Amino-1H-indol-5-carboxilato de etila
[0475] Uma mistura de 5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4- dinitro benzoato de (E)-etila (15 g, 0,050 mol) e Níquel de Raney (5 g) em EtOH (500 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob 50 psi (3,4 atm) de hidrogênio por 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado até secura. O resíduo foi purificado por coluna em sílica gel para fornecer 6-amino-1H-indol-5-carboxilato de etila (3,0 g, 30%). RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,01-7,06 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,27-6,28 (m, 1 H), 6,16 (s, 2 H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,32-1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Exemplo 60: 5-terc-Butil-1H-indol-6-amina
Figure img0358
Fosfato de 2-terc-butil-4-metilfenil dietila
[0476] A uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 8,4 g, 0,21 mol) em THF (200 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-terc-butil-4-metilfenol (33 g, 0,20 mol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 15 min e, a seguir, éster dietílico do ácido fosforoclorídrico (37 g, 0,21 mol) foi adicionado gota a gota a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A reação foi suprimida com NH4Cl sat. (300 mL) e, em seguida, extraída com Et2O (350 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 anidro e, em seguida, evaporadas sob vácuo para fornecer fosfato de 2-terc-butil-4-metilfenil dietila (contaminado com óleo mineral) como um óleo incolor (60 g, ~ 100%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0359
1-terc-Butil-3-metilbenzeno
[0477] À NH3 (líquido, 1000 mL) foi adicionada uma solução de fosfato de 2-terc-butil-4-metilfenil dietila (60 g, bruto a partir da última etapa, cerca de 0,2 mol) em Et2O (anidro, 500 mL) a -78°C sob atmosfera de N2. Lítio metálico foi adicionado à solução em pequenos pedaços até que a cor azul persistisse. A mistura reacional foi agitada a -78°C por 15 min e, a seguir, foi suprimida com NH4CI sat. até que a mistura ficasse incolor. NH3 líquida foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água. A mistura foi extraída com Et2O (400 mL x 2). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4 e evaporados para fornecer 1-terc-butil-3- metilbenzeno (contaminado com óleo mineral) como um óleo incolor (27 g, 91%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure img0360
1-terc-Butil-5-metil-2,4-dinitrobenzeno e 1-terc-butil -3-:metil-2,4-dinitrobenzeno
[0478] Em HNO3 (95%, 14 mL) foi adicionado H2SO4 (98%, 20 mL) a 0°C e, a seguir, 1-terc-butil-3-metilbenzeno (7,4 g, ~50 mmol, bruto da última etapa) gota a gota, com a temperatura sendo mantida abaixo de 30°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, vertida em gelo triturado (100 g) e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salina, antes de serem evaporadas para fornecer um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer uma mistura de 1-terc-butil-5-metil-2,4-dinitrobenzeno e 1- terc-butil-3-metil-2,4-dinitrobenzeno (2:1 por RMN) como um óleo amarelo (9,0 g, 61%).
Figure img0361
(E)-2-(5-terc-butil-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetil etenamina
[0479] Uma mistura de 1-terc-butil-5-metil-2,4- dinitrobenzeno e 1-terc-butil-3-metil-2,4-dinitrobenzeno (9,0 g, 38 mmol, 2:1 por RMN) e DMA (5,4 g, 45 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida em refluxo por 2 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salina, antes de serem evaporadas para fornecer um óleo castanho, que foi purificado por coluna para fornecer (E)-2-(5-terc-butil-2,4- dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (5,0 g, 68%).
Figure img0362
5-terc-Butil-1H-indol-6-amina
[0480] Uma solução de (E)-2-(5-terc-butil-2,4- dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (5,3 g, 18 mmol) e cloreto de estanho (II) diidratado (37 g,0,18 mol) em etanol (200 mL) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. A pasta fluida residual foi diluída com água (500 mL) e foi alcalinizada com Na2CO3 aq. 10% até pH 8. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). O extrato de acetato de etila foi lavado com água e salina, seco em Na2SO4 e concentrado. O sólido residual foi lavado com CH2Cl2 para fornecer um pó amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-terc-butil-1H-indol-6-amina (0,40 g, 12%). RMN 1H (DMSO- d6) δ 10,34 (br s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,43 (br s, 2 H), 2,48 (s, 9 H); MS (ESI) m/e (M+H+) 189,1. Procedimento Geral IV: Síntese dos acilaminoindóis
Figure img0363
[0481] Um equivalente do ácido carboxílico apropriado e um equivalente da amina apropriada foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (DMF) contendo trietilamina (3 equivalentes). Hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU) foi adicionado e a solução foi deixada sob agitação. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa em fase reversa para fornecer o produto puro. Exemplo 61: N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(4-metóxi fenil)-ciclopropanocarboxamida
Figure img0364
[0482] 2-terc-Butil-1H-indol-5-amina (19 mg, 0,10 mmol) e ácido 1-(4-metóxifenil)-ciclopropanocarboxílico (19 mg, 0,10 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1,00 mL) contendo trietilamina (28 μL, 0,20 mmol). Hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (42 mg, 0,11 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada sob agitação por 3 horas. A mistura reacional bruta foi filtrada e purificada por HPLC em fase reversa. ESI-MS m/z calc. 362,2, encontrado 363,3 (M+1)+; tempo de retenção de 3,48 minutos. Procedimento Geral V: Síntese dos acilaminoindóis
Figure img0365
[0483] Um equivalente do ácido carboxílico apropriado foi colocado em um frasco seco em estufa, sob nitrogênio. Um mínimo (3 equivalentes) de cloreto de tionila e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida foram adicionados e a solução foi deixada sob agitação por 20 minutos a 60°C. O excesso de cloreto de tionila foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi suspenso em um mínimo de piridina anidra. Esta solução foi lentamente adicionada a uma solução agitada de um equivalente da amina apropriada dissolvida em um mínimo de piridina anidra. A mistura resultante foi deixada agitar por 15 horas a 110°C. A mistura foi evaporada até secura, suspensa em diclorometano e, em seguida, extraída três vezes com HCl 1N. A camada orgânica foi, então, seca em sulfato de sódio, evaporada até secura e, a seguir, purificada por cromatografia em coluna. Exemplo 62: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclo propanocarboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de etila (Comp. 28)
Figure img0366
[0484] Ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il- ciclopropanocarboxílico (2,07 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (2,2 mL) sob N2. N,N-dimetilformamida (0,3 mL) foi adicionada e a solução foi deixada sob agitação por 30 minutos. O excesso de cloreto de tionila foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi dissolvido em diclorometano anidro (15 mL) contendo trietilamina (2,8 mL, 20,0 mmol). 5-amino-1H-indol-2-carboxilato de etila (2,04 g, 10,0 mmol) em 15 mL de diclorometano anidro foi adicionado lentamente à reação. A solução resultante foi deixada agitar por 1 hora. A mistura reacional foi diluída a 50 mL com diclorometano e lavada três vezes com 50 mL de HCl 1N, bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada até a secura para fornecer 5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H- indol-2-carboxilato de etila como um sólido cinza (3,44 g, 88%). ESI-MS m/z calc. 392,4; encontrado 393,1 (M+1)+Tempo de retenção de 3,17 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,07 (m,1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,06-1,03 (m, 2H). Exemplo 63: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0367
[0485] Ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il- ciclopropanocarboxílico (1,09 g, 5,30 mmol) foi dissolvido em 2 mL de cloreto de tionila sob nitrogênio. Uma quantidade catalítica (0,3 mL) de N,N-dimetilformamida (DMF) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. O excesso de cloreto de tionila foi evaporado e o resíduo resultante foi dissolvido em 15 mL de diclorometano. Esta solução foi adicionada lentamente a uma solução de 2-terc- butil-1H-indol-5-amina (1,0 g, 5,3 mmol) em 10 mL de diclorometano contendo trietilamina (1,69 mL, 12,1 mmol). A solução resultante foi deixada sob agitação por 10 minutos. O solvente foi evaporado até a secura e a mistura reacional bruta foi purificada por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando um gradiente de 5-50% de acetato de etila em hexanos. As frações puras foram combinadas e evaporadas até a secura para fornecer um pó rosa pálido (1,24 g 62%). ESIMSm/z calc. 376,18, encontrado 377,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 3,47 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,77 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,05-6,87 (m, 4H), 6,03 (s, 3H), 1,44-1,37 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,05-1,00 (m, 2H). Exemplo 64: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-metil-2- (1-metilciclopropil)-1H-indol-5-il)ciclopopanocarboxamida
Figure img0368
[0486] 1-Metil-2-(1-metilciclopropil)-1H-indol-5- amina (20,0 mg, 0,100 mmol) e ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarboxílico (20,6 mg, 0,100 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo trietilamina (42,1 μL, 0,300 mmol) e uma barra de agitação magnética. Hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (42 mg, 0,11 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada sob agitação por 6 h a 80°C. O produto bruto foi, a seguir, purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água, contendo 0,05% de ácido trifluoracético para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(1-metil-2-(1-metilciclopropil)-1H-indol-5-il)ciclo propanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 388,2, encontrado 389,2 (M+1)+. Tempo de retenção de 3,05 minutos. Exemplo 65:1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) -N- (1,1- dimetil-2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0369
[0487] 1,1-Dimetil-2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-7-amina (40,0 mg, 0,200 mmol) e ácido 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxílico (41,2 mg, 0,200 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo trietilamina (84,2 μL, 0,600 mmol) e uma barra de agitação magnética. Hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametilurônio(84 mg, 0,22 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 5 minutos em temperatura ambiente. O produto bruto foi, a seguir, purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para fornecer 1- (benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(1,1-dimetil-2,3-diidro-1H- pirrolo[1,2-a]-indol-7-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 388,2, encontrado 389,2 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,02 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,067,02 (m, 2H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,98 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,42-1,38 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,05-1,01 (m, 2H). Exemplo 66:5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxilato de metila
Figure img0370
[0488] Cloreto de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carbonila (45 mg, 0,20 mmol) e 5-amino-2- terc-butil-1H-indol-7-carboxilato de metila (49,3 mg, 0,200 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (2 mL) contendo uma barra de agitação magnética e trietilamina (0,084 mL, 0,60 mmol). A solução resultante foi deixada agitar por 10 minutos em temperatura ambiente. O produto bruto foi, a seguir, purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético, para fornecer 5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc- butil-1H-indol-7-carboxilato de metila. ESI-MS m/z calc. 434,2, encontrado 435,5. (M+1)+. Tempo de retenção de 2,12 minutos. Exemplo 67:1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) -N- (2 - (1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0371
[0489] À uma solução de ácido 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,075 g, 0,36 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) foram adicionados HBTU (0,138 g, 0,36 mmol) e Et3N (152 μL, 1,09 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos antes de uma solução de 2-(5-amino-1H-indol-2- il)-2-metilpropan-1-ol (0,074 g, 0,36 mmol) em acetonitrila (1,94 mL) ser adicionada. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (1 x 3 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (1 x 3 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciclopopanocarboxamida (0,11 g, 75%). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,64 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,04-6,90 (m, 4H), 6,06 (s, 1 H), 6,03 (s, 2H), 4,79 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 3,46 (d, J = 0,0 Hz, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,05-1,02 (m, 2H). Exemplo 67: 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2,3,4,9- tetraidro-1H-carbazol-6-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0372
[0490] 2,3,4,9-Tetraidro-1H-carbazol-6-amina (81,8 mg, 0,439 mmol) e ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxílico (90,4 mg, 0,439 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (3 mL) contendo diisopropiletilamina (0,230 mL, 1,32 mmol) e uma barra de agitação magnética. Hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (183 mg, 0,482 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada agitar por 16 h a 70°C. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi, a seguir, purificado em 40 g de sílica gel utilizando um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila em hexanos para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-6-il)ciclopropanocarboxamida como um pó bege (0,115 g, 70%) após a secagem. ESI-MS m/z calc. 374,2, encontrado 375,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 3,43 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,10-6,89 (m, 5H), 6,03 (s, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,56-2,54 (m, 2H), 1,82-1,77 (m, 4H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,04-0,97 (m, 2H). Exemplo 69: 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-1H-indol-2-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0373
[0491] Cloreto de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carbonila (43 mg, 0,19 mmol) e 4-(5-amino- 1H-indol-2-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (1 mL), contendo uma barra de agitação magnética e trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). A solução resultante foi deixada agitar por dois dias em temperatura ambiente. O produto bruto foi, a seguir, evaporado até a secura, dissolvido em um mínimo de N,N-dimetilformamida e, a seguir, purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético, para fornecer 4-(5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-1H- indol-2-il)piperidino-1-carboxilato de terc -butila. ESI-MS m/z calc. 503,2, encontrado 504,5. (M+1)+. Tempo de retenção de 1,99 minutos. Exemplo 70: 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanoarboxamido)-1H-indol-2-il)propanoato de etila
Figure img0374
2- (1-etóxi-1-oxopropan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila
[0492] 2-(2-Etóxi-2-oxoetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 9,9 mmol) foi adicionado a THF anidro (29 mL) e resfriado a -78°C. Uma solução 0,5 M de hexametildissilazano de potássio (20 mL, 9,9 mmol) foi adicionada lentamente, de modo que a temperatura interna ficou abaixo de -60°C. A agitação continuou por 1 h a -78°C. Iodeto de metila (727 μL, 11,7 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com cloreto de amônio aq. saturado e dividida entre água e diclorometano. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/9) para fornecer 2-(1-etóxi-1-oxopropan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (2,8 g, 88%).
Figure img0375
2-(1H-indol-2-il)propanoato de etila
[0493] 2-(1-Etóxi-1-oxopropan-2-il)-1H-indol-1- carboxilato de terc-butila (2,77 g, 8,74 mmol) foi dissolvido em diclorometano (25 mL) antes de TFA (9,8 mL) ser adicionado. A mistura foi agitada por 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até a secura, ressuspensa em diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aq. sat., água e salina. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0 a 20% em EtOAc em hexano) para fornecer 2-(1H-indol-2-il)propanoato de etila (0,92 g, 50%).
Figure img0376
2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etila
[0494] 2-(1H-indol-2-il)propanoato de etila (0,91 g, 4,2 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (3,9 mL) e resfriado até -10°C (mistura de sal/gelo). Uma solução de nitrato de sódio (0,36 g, 4,2 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (7,8 mL) foi adicionada gota a gota durante 35 min. A agitação continuou por mais 30 min a -10°C. A mistura foi vertida em gelo e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma pequena quantidade de bicarbonato de sódio aq. Sat. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc 5 a 30% em hexano) para fornecer 2-(5-nitro-1H-indol- 2-il)propanoato de etila (0,34 g, 31%).
Figure img0377
2-(5-amino-1H-indol-2-il)propanoato de etila
[0495] A uma solução de 2-(5-nitro-1H-indol-2- il)propanoato de etila (0,10 g, 0,38 mmol) em etanol (4 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,431 g, 1,91 mmol). A mistura foi aquecida no microondas a 120°C por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila antes de água e NaHCO3 aquoso saturado serem adicionados. A mistura reacional foi filtrada através de um plugue de celite utilizando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-amino-1H- indol-2-il)propanoato de etila (0,088 g, 99%).
Figure img0378
2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-il)propanoato de etila
[0496] A uma solução de ácido 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,079 g, 0,384 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) foram adicionados HBTU (0,146 g, 0,384 mmol) e Et3N (160 μL, 1,15 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 10 min antes de uma solução de 2- (5-amino-1H-indol-2-il)propanoato de etila (0,089 g, 0,384 mmol) em acetonitrila (2,16 mL) ser adicionada. Após a adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (1 x 3 mL) e, a seguir, com NaHCO3 aquoso saturado (1 x 3 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para fornecer 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)propanoato de etila (0,081 g, 50%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 3H), 6,89 (d, J = 0,0 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 6,06 (s, 2H), 4,254,17 (m, 2H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,13-1,11 (m, 2H). Exemplo 71: 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de terc-butila
Figure img0379
Figure img0380
Ácido 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoico
[0497] 2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etila (4,60 g, 16,7 mmol) foi dissolvido em THF/água (2:1, 30 mL). LiOH.H2O (1,40 g, 33,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50°C por 3 h. A mistura foi acidificada pela adição cuidadosa de HCl 3N. O produto foi extraído com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina e secas em sulfato de magnésio para fornecer ácido 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoico (4,15 g, 99%).
Figure img0381
2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanamida
[0498] Ácido 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)- propanoico (4,12 g, 16,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (80 mL). EDC (3,80 g, 0,020 mmol), HOBt (2,70 g, 0,020 mmol), Et3N (6,9 mL, 0,050 mmol) e cloreto de amônio (1,34 g, 0,025 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em sulfato de magnésio e secas para fornecer 2-metil-2-(5- nitro-1H-indol-2-il)propanamida (4,3 g, 99%).
Figure img0382
2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-amina
[0499] 2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanamida (200 mg, 0,81 mmol) foi suspensa em THF (5 mL) e resfriada a 0°C. Solução do complexo Borano-THF (1,0 M, 2,4 mL, 2,4 mmol) foi adicionada lentamente e a mistura foi deixada agitar de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0°C e cuidadosamente acidificada com HCl 3 N. THF foi removido por evaporação, água foi adicionada e a mistura foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi alcalinizada com NaOH 50% e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-amina (82 mg, 43%).
Figure img0383
2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propilcarbamato de terc-butila
[0500] 2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1- amina (137 mg, 0,587 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado a 0°C. Et3N (82 μL, 0,59 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (129 mg, 0,587 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (10 a 40% de acetato de etila em hexano) para fornecer 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propilcarbamato de terc-butila (131 mg, 67%).
Figure img0384
2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de terc-butila
[0501] A uma solução de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol- 2-il)propilcarbamato de terc-butila (80 mg, 0,24 mmol) em THF (9 mL) e água (2 mL) foi adicionado formiato de amônio (60 mg, 0,96 mmol) seguido por 10% de Pd/C (50 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. Pd/C foi removido por filtração e o solvente orgânico foi removido por evaporação. A fase aquosa restante foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas para fornecer 2-(5-amino- 1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de terc-butila (58 mg, 80%).
Figure img0385
2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de terc- butila
[0502] 2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2- metilpropilcarbamato de terc-butila (58 mg, 0,19 mmol), ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxílico (47 mg, 0,23 mmol), EDC (45 mg, 0,23 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) e EtaN (80 μL, 0,57 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL) e agitados de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (10 a 30% de acetato de etila em hexano) para fornecer 2-(5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H- indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de terc-butila (88 mg, 94%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,19 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2H), 4,54 (m, 1 H), 3,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,68 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 1,09 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H). Exemplo 72:(R) -N- (2-terc-Butil-1- (2,3-diidroxi propil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0386
(R)-2-terc-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)-5-nitro-1H-indol
[0503] A uma solução sob agitação de 4- metilbenzenossulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metila (1,58 g, 5,50 mmol) em DMF anidro (10 mL), sob gás nitrogênio foi adicionado 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol (1,00 g, 4,58 mmol), seguido por Cs2CO3 (2,99 g, 9,16 mol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C sob gás nitrogênio. Após 20 horas, 50% de conversão foi observada por LCMS. A mistura reacional foi retratada com Cs2CO3 (2,99 g, 9,16 mol) e (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil-4-metil benzenossulfonato (1,58 g, 5,50 mmol), e aquecida a 80°C por 24 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetato de etila e hexano (1:1). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 10 mL) e salina (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (diclorometano/hexano = 1,5/1) para fornecer (R)-2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-5-nitro-1H-indol (1,0 g, 66%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,52-4,45 (m, 3H), 4,12 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1 H), 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,33 (s, 3H).
Figure img0387
(R)-2-terc-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil-1H-indol-5-amina
[0504] A uma solução sob agitação de (R)-2-terc- butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-nitro-1H- indol (1,0 g, 3,0 mmol) em etanol (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado formiato de amônio (0,76 g, 12 mmol), seguido pela lenta adição de paládio 10% em carbono (0,4 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de um plugue de celite e rinsada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2 x 5 mL) e salina (2 x 5 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer (R)- 2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil-1H- indol-5-amina (0,89 g, 98%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,48 (dd , J = 2,2, 8,6 Hz, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 4,38-4,1 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 7,5, 16,5 Hz, 1 H), 3,87 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1 H), 3,33 (br s, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,25 (s, 3H).
Figure img0388
N-((R)-2-terc-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida
[0505] Ao ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxílico (0,73 g, 3,0 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (660 μL, 9,0 mmol) e DMF (20 μL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos antes do excesso de cloreto de tionila ser evaporado sob pressão reduzida. Ao cloreto de ácido resultante, diclorometano (6,0 mL) e Et3N (2,1 mL, 15 mmol) foram adicionados. Uma solução de (R)-2-terc-butil-1-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil-1H-indol-5-amina (3,0 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi adicionada à solução resfriada de cloreto de ácido. Após a adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano = 3/7) para fornecer N-((R)-2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,33 g, 84%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,92 (br s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,38-4,05 (m, 3H), 3,91 (dd, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 5,8 Hz, 1 H), 2,33 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,10 (q, J = 8 Hz, 2H).
Figure img0389
N-((R-2-terc-Butil-1-((2,3-diidroxipropil)-1H-indol-5- il)-1-(2,2-difluorbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
[0506] A uma solução sob agitação de N-(2-terc- butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5- il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida (1,28 g, 2,43 mmol) em metanol (34 mL) e água (3,7 mL) foi adicionado hidrato do ácido paratoluenossulfônico (1,87 g, 9,83 mmol). A mistura reacional foi agitada e aquecida a 80°C por 25 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 10 mL) e salina (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano = 13/7) para fornecer N-((R)-2-terc--butil-1- ((2,3-diidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,96 g, 81%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 7,02 (br s, 1 H), 6,96 (dd, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,35 (dd, J = 8,15 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 4, 15 Hz, 1 H), 4,02-3,95 (m, 1 H), 3,60 (dd, J = 4, 11 Hz, 1 H), 3,50 (dd, J = 5, 11 Hz, 1 H), 1,75 (q, J = 8 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,14 (q, J = 8 Hz, 3H). Exemplo 73: Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluor benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol- 1-il)-2-hidroxipropanoico
Figure img0390
Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-oxo propanoico
[0507] A uma solução de N-(2-terc-butil-1-(2,3- diidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (97 mg, 0,20 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado periodinana de Dess-Martin (130 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. O sólido foi removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi dividido entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina e secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por CCF preparativa para fornecer ácido 3-(2-terc-butil-5- (1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-oxopropanoico, que foi usado sem purificação adicional.
Figure img0391
Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il) -2- hidroxipropanoico
[0508] A uma solução de ácido 3-(2-terc-butil-5-(1- (2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-oxopropanoico (50 mg, 0,10 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado NaBH4 (19 mg, 0,50 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina e secas em MgSO4 anidro. Após a remoção do solvente, o resíduo foi ressuspenso em DMSO e purificado por LC/MS preparativa para fornecer ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)- 1H-indol-1-il)-2-hidroxipropanoico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (s), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,23 (s, 1 H) , 4,71 (s, 3H), 4,59 (q, J = 10,3 Hz, 1 H), 4,40-4,33 (m, 2H), 1,70 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,0 Hz, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 173,6, 173,1, 150,7, 144,1, 143,6, 136,2, 135,4, 134,3, 131,7, 129,2, 129,0, 127,6, 126,7, 116,6, 114,2, 112,4, 110,4, 110,1, 99,7, 70,3, 48,5 , 32,6, 30,9, 30,7, 16,8. MS (ESI) m/e (M+H+) 501,2. Exemplo 74:(R) -N- (2-terc-butil-1- (2,3-diidroxi propil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0392
1-(3,4-Diidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[0509] A uma solução de ácido 1-(3,4- diidroxifenil)ciclo propanocarboxílico (190 mg, 1,0 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico (19 mg, 0,10 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. e salina e secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi seco sob vácuo para fornecer 1-(3,4-diidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila (190 mg, 91%), que foi usado sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,76-6,71 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3H), 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 3,6 Hz, 2H).
Figure img0393
1-(2,2-Dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxilato de metila
[0510] A uma solução de 1-(3,4- diidroxifenil)ciclopropano carboxilato de metila (21 mg, 0,10 mmol) e CD2Br2 (35 mg, 0,20 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado Cs2CO3 (19 mg, 0,10 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C por 30 min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N e salina, antes de serem secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi seco sob vácuo para fornecer 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxilato de metila (22 mg), que foi usado sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,76-6,71 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3H), 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 3,6 Hz, 2H).
Figure img0394
Ácido 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxílico
[0511] A uma solução de 1-(2,2- dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metila (22 mg, 0,10 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado NaOH (1 N, 0,25 mL, 0,25 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 2 h. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e NaOH 1 N. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes, neutralizada com HCl 1N e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina e secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi seco sob vácuo para fornecer ácido 1-(2,2- dideuteriobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (21 mg) que foi usado sem purificação adicional.
Figure img0395
(R)-N-(2-terc-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0512] A uma solução de ácido 1-(2,2- dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (21 mg, 0,10 mmol), (R)-2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-amina (30 mg, 0,10 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mol) em DMF (1 mL) foi adicionado trietilamina (0,030 mL, 0,22 mmol). A mistura foi aquecida em temperatura ambiente por 5 min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 1N, HCl 1N e salina, antes de serem secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20 a 40% de acetato de etila/hexano) para fornecer (R)-N-(2-terc-butil-1-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 49% a partir de 1-(3,4-diidroxifenil)ciclopropano carboxilato de metila). MS (ESI) m/e (M+H+) 493,5.
Figure img0396
(R)-N-(2-terc-Butil-1-(2,3-diidroxipropil)-1H-indol-5- il)-1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
[0513] A uma solução de (R)-N-(2-terc-butil-1-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- dideuterio benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0,050 mmol) em metanol (0,5 mL) e água (0,05 mL) foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico (2,0 mg, 0,010 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 30 min. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. e salina, antes de serem secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (R)-N-(2- terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H- indol-5-il)-1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamida (12 mg, 52%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 22,8, 14,0 Hz, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,28 (dd, J = 15,1, 8,3 Hz, 1 H), 4,19 (dd, J = 15,1, 4,5 Hz, 1 H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1 H), 3,45 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1 H), 1,60 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,02 (q, J = 3,5 Hz, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 171,4, 149,3, 147,1, 146,5, 134,8, 132,3, 129,2, 126,5, 123,6, 114,3, 111,4, 110,4, 109,0, 107,8, 98,5, 70,4, 63,1, 46,6, 31,6, 30,0, 29,8 , 15,3. MS (ESI) m/e (M+H+) 453,5.
[0514] Note-se ainda que o análogo mono-deuterado para este composto pode ser sintetizado pela substituição do reagente CHDBR2 por CD2BR2 e seguindo os procedimentos descritos no exemplo 74. Além disso, análogos mono- deuterados de outros compostos da presente invenção podem ser sintetizados pela substituição do reagente CHDBR2 por CD2BR2 e seguindo as etapas descritas neste documento. Exemplo 75: Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)1H-indol-2-il)-4-metilpentanoico
Figure img0397
Figure img0398
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2-metil butan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0515] Ao ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxílico (0,068 g, 0,33 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (72 μL, 0,99 mmol) e DMF (20 μL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos antes do excesso de cloreto de tionila ser evaporado sob pressão reduzida. Ao cloreto de ácido resultante, diclorometano (0,5 mL) e Et3N (230μL, 1,7 mmol) foram adicionados. Uma solução de 4-(5-amino-1H-indol-2-il)-4- metilpentanonitrila (0,33 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicionada à solução de cloreto de ácido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura resultante foi diluída com diclorometano e lavada com HCl 1 N (2 x 2 mL), NaHCO3 aquoso saturado (2 x 2 mL) e salina (2 x 2 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2-metilbutan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclo propanocarboxamida.
Figure img0399
Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-il)-4-metilpentanoico
[0516] Uma mistura de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-(4-ciano-2-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida (0,060 g, 0,15 mmol) e KOH (0,081 g, 1,5 mmol) em EtOH 50%/água (2 mL) foi aquecida em microondas a 100°C por 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DMSO (1 mL), filtrado e purificado por HPLC preparativa em fase reversa, para fornecer ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-4-metilpentanoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,036,90 (m, 4H), 6,05 (s, 1 H), 6,02 (s, 2H), 1,97-1,87 (m, 4H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,04-1,02 (m, 2H). Exemplo 7 6:1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) -N- (2 - (1- hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0400
2-(5-Nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol
[0517] À uma solução refrigerada de LiAlH4 (1,0 M em THF, 1,2 mL, 1,2 mmol) em THF (5,3 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etila (0,20 g, 0,76 mmol) em THF (3,66 mL) gota a gota. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi resfriada a 0°C. Água (2 mL) foi adicionada lentamente, seguido pela adição cuidadosa de NaOH 15% (2 mL) e água (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h e foi, a seguir, filtrada através de um plugue curto de celite utilizando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano = 1/1) para fornecer 2-(5-nitro-1H-indol-2- il)propan-1-ol (0,14 g, 81%).
Figure img0401
2-(5-.Amino-1H-indol-2-il)propan-1-ol
[0518] A uma solução de 2-(5-nitro-1H-indol-2- il)propan-1-ol (0,13 g, 0,60 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (0,67 g, 3,0 mmol). A mistura foi aquecida no microondas a 120°C por 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila antes de água e NaHCO3 aquoso saturado serem adicionados. A mistura reacional foi filtrada através de um plugue de celite utilizando acetato de etila. A camada orgânica foi separada da camada aquosa, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-amino-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,093 g, 82%).
Figure img0402
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-hidroxipropan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0519] A uma solução de ácido 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,10 g, 0,49 mmol) em acetonitrila (2,0 mL) foram adicionados HBTU (0,185 g, 0,49 mmol) e Et3N (205 μL, 1,47 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi deixada sob agitação em temperatura ambiente por 10 minutos, antes de uma suspensão de 2-(5- amino-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,093 g, 0,49 mmol) em acetonitrila (2,7 mL) ser adicionada. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 5,5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCl 1N (1 x 3 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (1 x 3 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano = 13/7) para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-hidroxipropan-2-il)-1H- indol-5-il)ciclo propanocarboxamida (0,095 g, 51%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,02-6,90 (m, 4H), 6,06 (s, 1 H), 6,02 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,68-3,63 (m, 1 H), 3,50-3,44 (m, 1 H), 2,99-2,90 (m, 1 H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05-1,02 (m, 2H). Exemplo 77: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1H-indol-5-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
Figure img0403
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol- 5-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
[0520] 2-terc-Butil-N-metil-1H-indol-5-amina (20,2 mg, 0,100 mmol) e ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxílico (20,6 mg, 0,100 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo trietilamina (42,1 μL, 0,300 mmol) e uma barra de agitação magnética. Hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio (42 mg, 0,11 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada sob agitação por 16 h a 80°C. O produto bruto foi, a seguir, purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético, para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-N-metilciclopropano carboxamida. ESI-MS m/z calc. 390,2, encontrado 391,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 3,41 minutos. Exemplo 78: N-(2-terc-butil-1-metil-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
Figure img0404
[0521] Hidreto de sódio (0,028 g, 0,70 mmol, 60% em peso de dispersão em óleo) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d][1,3] dioxol-6-il)ciclopropanocarboxamida (0,250 g, 0,664 mmol) em uma mistura de 4,5 mL de tetraidrofurano anidro (THF) e 0,5 mL de N,N-dimetilformamida anidra (DMF). A suspensão resultante foi deixada sob agitação por 2 minutos e, a seguir, iodometano (0,062 mL, 1,0 mmol) foi adicionado à mistura reacional. Duas alíquotas adicionais de hidreto de sódio e iodometano foram necessárias para consumir todo o material de partida que foi monitorado por LC/MS. O produto reacional bruto foi evaporado até a secura, redissolvido em um mínimo de DMF e purificado por cromatografia LC/MS preparativa para fornecer o produto puro (0,0343 g, 13%) ESI-MS m/z calc. 404,2, encontrado 405,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 3,65 minutos. Exemplo 79: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(hidroxi metil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0405
[0522] 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de etila (1,18 g, 3,0 mmol) foi adicionado a uma solução de LiBH4 (132 mg, 6,0 mmol) em THF (10 mL) e água (0,1 mL). A mistura foi deixada sob agitação por 16h a 25°C, antes de ser suprimida com água (10 mL) e lentamente acidificada pela adição de HCl 1N. A mistura foi extraída com três porções de 50 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos em Na2SO4 e evaporados para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- (hidroximetil)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida (770 mg, 73%). Uma pequena quantidade foi adicionalmente purificada por HPLC em fase reversa. ESI-MS m/z calc. 350,4, encontrado 351,3 (M+1)+; tempo de retenção de 2,59 minutos. Exemplo 8 0:5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-N-terc-butil-1H-indol-2-carboxamida
Figure img0406
Ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-carboxílico
[0523] 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de etila (392 mg, 1,0 mmol) e LiOH (126 mg, 3 mmol) foram dissolvidos em H2O (5 mL) e 1,4-dioxano (3 mL). A mistura foi aquecida em banho de óleo a 100°C por 24 horas antes de ser resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com HCl 1N e foi extraída com três porções de 20 mL de diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos em Na2SO4 e evaporados para fornecer ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-1H-indol-2-carboxílico (302 mg, 83%). Uma pequena quantidade foi ainda purificada por HPLC em fase reversa. ESI-MS m/z calc. 364,1, encontrado 365,1 (M+1)+; tempo de retenção de 2,70 minutos.
Figure img0407
5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-N-terc-butil-1H-indol-2-carboxamida
[0524] Ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-carboxílico (36 mg, 0,10 mmol) e 2-metilpropan-2-amina (8,8 mg, 0,12 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) contendo trietilamina (28 μL, 0,20 mmol). Hexafluorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (46 mg, 0,12 mmol) foi adicionado à mistura e a solução resultante foi deixada sob agitação por 3 horas. A mistura foi filtrada e purificada por HPLC em fase reversa para fornecer 5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-N-terc- butil-1H-indol-2-carboxamida. ESI-MS m/z calc. 419,2, encontrado 420,3 (M+1)+; tempo de retenção de 3,12 minutos. Exemplo 81: N-(3-amino-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0408
[0525] Uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvida em AcOH (2 mL) e aquecida a 45°C. À mistura foi adicionada uma solução de NaNO2 (9 mg) em H2O (0,03 mL). A mistura foi deixada sob agitação por 30 min a 45°C antes de o precipitado ser coletado e lavado com Et2O. Este material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Ao material bruto, 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-nitroso-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida, foi adicionado AcOH (2 mL) e pó de Zn (5 mg). A mistura foi deixada sob agitação por 1h em temperatura ambiente. EtOAc e H2O foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq. sat., seca em MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi ressuspenso em DMF (1 mL) e foi purificado utilizando HPLC prep. LCMS: m/z 392,3; tempo de retenção de 2,18 min. Exemplo 82: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-3-(metilsulfonil)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0409
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-(metil sulfonil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0526] À uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0,31 mmol) em DMF-THF anidro (3,3 mL, 1:9) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 49 mg, 1,2 mmol) em temperatura ambiente. Após 30 min sob N2, a suspensão foi resfriada a -15°C e uma solução de cloreto de metanossulfonila(1,1 eq.) em DMF (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 30 min a - 15°C, em seguida, por 6 h em temperatura ambiente. Água (0,5 mL) foi adicionada a 0°C, o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por HPLC preparativa para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (2-terc-butil-3-(metilsulfonil)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 11,6 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,38 (d, 7 = 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (dd , J1 = 1,9 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,56-1,40 (m, 9H), 1,41 (dd, J1 = 4,0 Hz, J2 = 6,7 Hz, 2H), 1,03 (dd, J1 = 4,0 Hz, J2 = 6,7 Hz, 2H). MS (ESI) m/e (M+H+) 455,5. Exemplo 83: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-fenil-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0410
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-bromo-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida
[0527] N-bromossuccinimida recém-recristalizada (0,278 g, 1,56 mmol) foi adicionada em porções a uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1H-indol-5- il)ciclopropano carboxamida (0,500 g, 1,56 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) durante 2 minutos. A mistura reacional foi protegida da luz e foi agitada com ímã por 5 minutos. A solução verde resultante foi vertida em 40 mL de água. O precipitado cinza que se formou foi filtrado e lavado com água para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3- bromo-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,564 g, 91%). ESI-MS m/z calc. 398,0, encontrado 399,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 3,38 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,37 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,09-1,04 (m, 2H).
Figure img0411
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-3-fenil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
[0528] Ácido fenilborônico (24,6 mg, 0,204 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)- N-(3-bromo-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (39,9 mg, 0,100 mmol) em etanol (1 mL), contendo FibreCat 1001 (6 mg) e carbonato de potássio 1M aquoso (0,260 mL). A mistura reacional foi, a seguir, aquecida a 130°C em um reator de microondas por 20 minutos. O produto bruto foi, a seguir, purificado por HPLC preparativa utilizando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água, contendo 0,05% de ácido trifluoracético para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(3-fenil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 396,2, encontrado 397,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 3,52 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,657,61 (m,3H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,98-6,87 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H). Exemplo 84: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-3-ciano-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0412
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-formil- 1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0529] POCl3 (12 g, 80 mmol) foi adicionado gota a gota a DMF (40 mL), realizado a -20°C. Após a adição estar completa, a mistura reacional foi deixada sob aquecimento até 0°C e foi agitada por 1 h. 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 8,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 25°C. Após agitação por 30 minutos, a mistura reacional foi vertida em gelo e agitada por 2 h. A mistura foi, a seguir, aquecida a 100°C por 30 min. A mistura foi resfriada e o sólido precipitado foi coletado e lavado com água. O sólido foi, a seguir, dissolvido em 200 mL de diclorometano e lavado com 200 mL de NaHCO3 aq. saturado. Os orgânicos foram secos em Na2SO4 e evaporados para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-3-formil-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida (2,0 g, 61%). ESI-MS m/z calc. 404,5, encontrado 405,5 (M+1)+; tempo de retenção de 3,30 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1 H), 10,39 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,04- 7,03 (m, 1 H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,05-1,03 (m, 2H).
Figure img0413
(Z)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3- ((hidroxiimino)metil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0530] À uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-3-formil-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (21 mg, 0,30 mmol). Após agitação por 48 h, a mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia em coluna (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer (Z)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-3-((hidroxiimino)metil)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida (81 mg, 77%). ESI-MS m/z calc. 419,5, encontrado 420,5 (M+1)+; tempo de retenção de 3,42 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 0,5 H), 10,55 (s, 0,5 H), 8,56-8,50 (m, 2H), 8,02 (m, 1 H), 7,24-7,22 (m, 1 H), 7,12-7,10 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,38 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 2H).
Figure img0414
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-ciano- 1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0531] (Z)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-3-((hidroxiimino)-metil)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida) (39 mg, 0,090 mmol) foi dissolvida em anidrido acético (1 mL) e aquecida em refluxo por 3 h. A mistura foi resfriada em banho de gelo e o precipitado foi coletado e lavado com água. O sólido foi adicionalmente seco sob alto vácuo para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-3-ciano-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 401,5, encontrado 402,5 (M+1)+; tempo de retenção de 3,70 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,32 (m, 2H), 7,03-7,02 (m, 1 H), 6,95- 6,89 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,431,41 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 2H). Exemplo 85: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-3-metil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0415
[0532] Uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (75 mg, 0,20 mmol) e iodometano (125 μL, 2,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (1 mL) foi aquecida a 120°C em um tubo vedado por 24 h. A reação foi filtrada e purificada por HPLC em fase reversa. ESI-MS m/z calc. 390,5, encontrado 391,3 (M+1)+; tempo de retenção de 2,04 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,13-7,11 (m, 1 H), 7,03-6,90 (m, 4H), 6,03 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,40-1,38 (m, 11 H), 1,03-1,01 (m, 2H). Exemplo 86: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0416
[0533] Aproximadamente 100 μL de dióxido de etileno foi condensado em um tubo reacional a -78°C. Uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida (200 mg, 0,50 mmol) e tricloreto de índio (20 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi irradiada no microondas por 20 min a 100°C. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-(2-hidroxi etil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (5 mg, 3%). ESIMSm/z calc. 420,5, encontrado 421,3 (M+1)+; tempo de retenção de 1,67 minutos. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 8,78 (s, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,95-6,87 (m, 3H), 6,79 (m, 1 H), 5,91 (s, 2H), 3,51 (dd, J = 5,9, 7,8 Hz, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,06 (m, 2H). Exemplo 87: Ácido 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)acético
Figure img0417
[0534] À uma solução de 2-(5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H- indol-2-il)acetato de etila (0,010 g, 0,025 mmol) em THF (0,3 mL) foram adicionados LiOH.H2O (0,002 g, 0,05 mmol) e água (0,15 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Diclorometano (3 mL) foi adicionado à mistura reacional e a camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (2 x 1,5 mL) e água (2 x 1,5 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-il)-acético. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,53 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,056,90 (m, 4H), 6,17 (s, 1 H), 6,02 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 1,04-1,02 (m, 2H). Exemplo 88: Ácido 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7- carboxílico
Figure img0418
[0535] 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopopanocarboxamido) -2-terc-butil-1H-indol-7- carboxilato de metila (30 mg, 0,069 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano (1,5 mL) e água (2 mL), contendo uma barra de agitação magnética e hidróxido de lítio (30 mg, 0,71 mmol). A solução resultante foi agitada a 70°C por 45 minutos. O produto bruto foi, a seguir, acidificado com ácido clorídrico 2,6 M e extraído três vezes com um volume equivalente de diclorometano. Os extratos de diclorometano foram combinados, secos em sulfato de sódio, filtrados e evaporados até a secura. O resíduo foi dissolvido em um mínimo de N,N-dimetilformamida e, a seguir, purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água contendo ácido trifluoracético 0,05%, para fornecer ácido 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7- carboxílico. ESI-MS m/z calc. 434,2, encontrado 435,5. Tempo de retenção de 1,85 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1 H), 9,96 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,22 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,06-1,02 (m, 2H). Exemplo 89: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1-(1,3-diidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-ciclopropano carboxamida
Figure img0419
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(1,3- diidroxipropan-2-il)indolin-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0536] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (0,20 mL) e 2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-ona (0,20 mL). Ácido trifluoracético foi adicionado (0,039 mL) e a solução resultante foi deixada sob agitação por 20 minutos. Triacetóxiboroidreto de sódio foi adicionado (55 mg, 0,26 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. A mistura reacional bruta foi, a seguir, evaporada até a secura, dissolvida em N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água, contendo 0,05% de ácido trifluoracético.
Figure img0420
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(1,3- diidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0537] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1-(1,3-diidroxipropan-2-il)indolin-5- il)ciclopropanocarboxamida (40,3 mg, 0,0711 mmol como o sal do ácido trifluoracético) foi dissolvido em tolueno (1 mL). À solução resultante foi adicionado 2,3,5,6- tetraclorocicloexa-2,5-dieno-1,4-diona (35 mg, 0,14 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 100°C em banho de óleo por 10 minutos. O produto bruto foi, a seguir, evaporado até a secura, dissolvido em 1 mL de N,N-dimetilformamida e purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético, para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-1-(1,3-diidroxi propan-2-il)-1H-indol- 5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 450,2, encontrado 451,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,59 minutos. Exemplo 90: N-(7-(Aminometil)-2-terc-butil-1H-indol-5- il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0421
N-7-(Aminometil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0538] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-7-ciano-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (375 mg, 0,934 mmol) foi dissolvido em 35 mL de acetato de etila. A solução foi recirculada através de um reator de hidrogenação de fluxo contínuo contendo 10% de paládio em carbono a 100°C sob 100 bar (98,69 atm) de hidrogênio por 8 h. O produto bruto foi, a seguir, evaporado até a secura e purificado em 12 g de sílica gel utilizando um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila (contendo trietilamina 0,5%) em hexanos para fornecer N-(7-(aminometil)-2-terc-butil-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)- ciclopropanocarboxamida (121 mg, 32%). ESI-MS m/z calc. 405,2, encontrado 406,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,48 minutos. Exemplo 91:5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxamida
Figure img0422
5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxamida
[0539] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-7-ciano-1H-indol-5-il)-ciclopropanocarboxamida (45 mg, 0,11 mmol) foi suspenso em uma mistura de metanol (1,8 mL), peróxido de hidrogênio aquoso 30% (0,14 mL, 4,4 mmol) e hidróxido de sódio aquoso 10% (0,150 mL). A suspensão resultante foi agitada por 72 h em temperatura ambiente. O peróxido de hidrogênio foi, a seguir, suprimido com sulfito de sódio. A mistura reacional foi diluída com 0,5 mL de N,N- dimetilformamida, filtrada e purificada por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água, contendo 0,05% de ácido trifluoracético para fornecer 5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropano carboxamido)-2- terc-butil-1H-indol-7-carboxamida. ESI-MS m/z calc. 419,2, encontrado 420,3. (M+1)+. Tempo de retenção de 1,74 minutos. Exemplo 92: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-7-(metilsulfonamido-metil)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0423
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-7-(metil sulfonamidometil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0540] N-(7-(Aminometil)-2-terc-butil-1H-indol-5- il)-1-(benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,049 mmol) foi dissolvida em DMF (0,5 mL) contendo trietilamina (20,6 μL, 0,147 mmol) e uma barra de agitação magnética. Cloreto de metanossulfonila (4,2 μL, 0,054 mmol) foi, então, adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi deixada sob agitação por 12 h em temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água, contendo 0,05% de ácido trifluoracético para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-7-(metil sulfonamidometil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 483,2, encontrado 484,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,84 minutos. Exemplo 93: N-(7-(Acetamidometil)-2-terc-butil-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0424
[0541] N-(7-(Aminometil)-2-terc-butil-1H-indol-5- il)-1-(benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,049 mmol) foi dissolvida em DMF (0,5 mL) contendo trietilamina (20,6 μL, 0,147 mmol) e uma barra de agitação magnética. Cloreto de acetila (4,2 μL, 0,054 mmol) foi, a seguir, adicionado à mistura reacional. A mistura reacional foi deixada sob agitação por 16 h em temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água, contendo 0,05% de ácido trifluoracético para fornecer N-(7- (acetamidometil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 447,2, encontrado 448,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,76 minutos. Exemplo 94: N-(1-Acetil-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida
Figure img0425
[0542] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0,31 mmol) em DMF-THF anidro (3,3 mL, 1:9) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 49 mg, 1,2 mmol) em temperatura ambiente. Após 30 min sob N2, a suspensão foi resfriada a -15°C e uma solução de cloreto de acetila (1,1 eq.) em DMF (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 30 min em -15°C, em seguida, por 6 h em temperatura ambiente. Água (0,5 mL) foi adicionada a 0°C, o solvente foi removido e o resíduo foi diluído com MeOH, filtrado e purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(1-acetil-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,9 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, 7 = 9,0 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, 7 = 1,5 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,54 (bs, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 1,42-1,40 (m, 11 H), 1,061,05 (m, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+) 419,3. Exemplo 95: N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-terc-butil-6- flúor-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0426
N-(1-(2-Aminoetil)-2-terc-butil-6-flúor-1H-indol-5-il) -1-(2,2-difluorbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
[0543] A uma solução de 2-(2-terc-butil-5-(1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-6- flúor-1H-indol-1-il)etilcarbamato de terc-butila (620 mg, 1,08 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h antes de ser neutralizada com NaHCO3 sólido. A solução foi dividida entre H2O e CH2Cl2. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto como um sólido colorido cremoso (365 mg, 71%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1 H), 7,87 (br s, 3 H, NH3+), 7,52 (s, 1 H), 7,45-7,38 (m, 3 H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,14 (m, 2 H). Tempo de retenção por HPLC de 1,66 min., 10-99% de CH3CN, 3 min de corrida; ESI-MS 474,4 m/z (M+H+).
Figure img0427
N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-terc-butil-6-flúor-1H-indol- 5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
[0544] A uma solução de N-(1-(2-aminoetil)-2-terc- butil-6-flúor-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (47 mg, 0,10 mmol) e Et3N (28 μL, 0,20 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado cloreto de acetila (7,1 μL, 0,10 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, antes de ser filtrada e purificada por HPLC em fase reversa (10-99% de CH3CN/H2O) para fornecer N-(1-(2-acetamidoetil)-2-terc- butil-6-flúor-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1 H), 8,15 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,43-7,31 (m, 4 H), 6,17 (s, 1 H), 4,22 (m, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 1,85 (s, 3 H), 1,47 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,13 (m, 2 H). Tempo de retenção por HPLC de 2,06 min., CH3CN 10-99%, 3 min de corrida; ESI-MS 516,4 m/z (M+H+). Exemplo 96: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1-(2-hidróxi-3-metóxipropil)-1H-indol-5-il)ciclo propenocarboxamida
Figure img0428
[0545] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0,84 mmol) foi dissolvida em uma mistura composta de DMF anidro (0,5 mL) e THF anidro (5 mL), sob N2. NaH (60% em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após 30 min de agitação, a mistura reacional foi resfriada a -15°C antes de uma solução de epicloridrina (79 μL, 1,0 mmol) em DMF anidro (1 mL) ser adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 15 min a -15°C, em seguida, por 8 h em temperatura ambiente. MeOH (1 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 10 min a 105°C no forno de microondas. A mistura foi resfriada, filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-hidróxi-3- metóxipropil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 2 H), 6,95 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 4,33 (dd, J = 15,0, 4,0 Hz, 1 H), 4,19 (dd. J = 15,0, 8,1 Hz, 1 H), 4,02 (ddd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1 H), 3,41-3,32 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 1,41-1,38 (m, 2 H), 1,03 (dd, J = 6,7, 4,0 Hz, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+) 465,0. Exemplo 97: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1-(2-hidróxi-3-(metilamino)propil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0429
[0546] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0,84 mmol) foi dissolvida em uma mistura composta de DMF anidro (0,5 mL) e THF anidro (5 mL), sob N2. NaH (60% em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. Após 30 min de agitação, a mistura reacional foi resfriada a -15°C, antes de uma solução de epicloridrina (79 μL, 1,0 mmol) em DMF anidro (1 mL) ser adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada por 15 min a -15°C, em seguida, por 8 h em temperatura ambiente. MeNH2 (2,0 M em MeOH, 1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida por 10 min a 105°C no forno de microondas. A mistura foi resfriada, filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-hidróxi-3- (metilamino)propil-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 7,60-7,59 (m, 1 H), 7,35 (dd, J = 14,3, 8,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1 H), 6,94 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,20 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 2,72 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1 H) , 2,50 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,39 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, 2 H), 1,04 (dd, J = 6,5, 3,9 Hz, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+) 464,0. Exemplo 98: (S)-N-(1-(3-Amino-2-hidróxipropil)-2-terc- butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0430
(R)-3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il) -2- hidroxipropil-4-metilbenzenossulfonato
[0547] A uma solução sob agitação de (R)-N-(2-terc- butil-1-(2,3-diidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 6,1 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado trietilamina (2 mL) e cloreto de para-toluenossulfonila (1,3 g, 7,0 mmol). Após 18 horas, a mistura reacional foi dividida entre 10 mL de água e 10 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0 a 60% de acetato de etila/hexano), fornecendo (R)-3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]-dioxol-5 -il)ciclopropanocarboxamido)- 1H-indol-1-il)-2-hidroxipropil -4-metilbenzenossulfonato (3,21 g, 86%). LC/MS (M + 1) = 641,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, 2 H, J = 16 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,35 (d, 2 H, J = 16 Hz), 7,31 (m, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 6,94 (dd, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,22 (s, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 4,31 (dd, 1 H, J = 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1 H, J = 11,15 Hz), 4,18 (m, 1 H), 3,40 (dd, 1 H, J = 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1 H, J = 3,6 Hz), 2,46 (s, 3 H), 2,40 (br s, 1 H), 1,74 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,11 (m, 2 H).
Figure img0431
(R)-N-(1-(3-Azido-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H- indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamida
[0548] A uma solução sob agitação de (R)-3-(2-terc- butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-1-il)-2- hidroxipropil-4-metilbenzeno sulfonato (3,2 g, 5,0 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionada azida de sódio (2,0 g, 30 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 2 h. A mistura foi dividida entre 20 mL de acetato de etila e 20 mL de água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (0-85% de acetato de etila/hexano) para fornecer (R)-N-(1-(3-azido-2- hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida (2,48 g). LC/MS (M+1) = 512,5. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7,31 (m, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 6,94 (dd, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,22 (s, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 4,31 (dd, 1 H, J = 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1 H, J = 11,15 Hz), 4,18 (m, 1 H), 3,40 (dd, 1 H, J = 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1 H, J = 3,6 Hz), 2,40 (br s, 1 H), 1,74 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,11 (m, 2 H).
Figure img0432
(S)-N-(1-(3-Amino-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H- indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamida
[0549] A uma solução sob agitação de (R)-N-(1-(3- azido-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluor benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (2,4 g, 4,0 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado 5% de Pd/C (2,4 g) em um balão preenchido com gás hidrogênio. Após 18 h, a mistura reacional foi filtrada através de celite e rinsada com 300 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N e evaporada para fornecer (S)-N-(1- (3-amino-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1- (2,2-difluorbenzo[d][1,3]-dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida (1,37 g). MS (M+1) = 486,5. Exemplo 99: 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2- hidroxipropilcarbamato de (S)-metila
Figure img0433
[0550] A uma solução sob agitação de (R)-N-(1-(3- amino-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluor benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,10 g, 0,20 mmol) em metanol (1 mL) foram adicionadas 2 gotas de trietilamina e cloreto de metilcloroformila (0,020 mL, 0,25 mmol). Após 30 min, a mistura reacional foi filtrada e purificada usando HPLC em fase reversa, fornecendo 3-(2- terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-hidroxipropilcarbamato de (S)-metila. O tempo de retenção em uma corrida de três minutos é de 1,40 min. LC/MS (M + 1) = 544,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 1 H, J = 2Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,28 (m, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,14 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,04 (br s, 1 H), 6,97 (dd, 1 H, J = 2,8 Hz), 6,24 (s, 1 H), 5,19 (1 H, br s), 4,31 (dd, 1 H, J = 6,15 Hz), 4,28 (dd, 1 H, J = 11,15 Hz), 4,18 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,40 (dd, 1 H, J = 3,6 Hz), 3,36 (dd, 1 H, J = 3,6 Hz), 3,26 (m, 1 H), 1,74 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,11 (m, 2 H). Exemplo 100: Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-1-il) butanoico
Figure img0434
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butilindolin-5- il)ciclopropanocarboxamida
[0551] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-ciclopropanocarboxamida (851 mg, 2,26 mmol) em ácido acético (60 mL) foi adicionado NaBH3CN (309 mg, 4,91 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada por 5 min em temperatura ambiente, após o que nenhum material de partida poderia ser detectado por LCMS. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (5 a 40% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il) ciclopropanocarboxamida (760 mg, 89%).
Figure img0435
Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-2-terc-butilindolin-1-il)butanoico
[0552] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (350 mg, 0,93 mmol, 1 eq) em metanol anidro (6,5 mL) e AcOH (65 μL) foi adicionado ácido 4-oxobutanoico (15% em água, 710 mg, 1,0 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 min de agitação, NaBH3CN (130 mg, 2,0 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada por mais 4 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi suprimida pela adição de AcOH (0,5 mL) a 0°C e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (5 a 75% de acetato de etila/hexanos) para fornecer ácido 4-(5-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil indolin-1- il)butanoico (130 mg, 30%).
Figure img0436
Ácido 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-1-il)butanoico
[0553] Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxamido)-2-terc-butilindolin-1- il)butanoico (130 mg, 0,28 mmol) foi suspenso em uma mistura de acetonitrila-H2O-TFA. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em CDCl3. Após uma breve exposição à luz do dia (5 a 10 min), a solução ficou roxa. A mistura foi agitada aberta à atmosfera em temperatura ambiente até o desaparecimento completo do material de partida (8 h). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa para fornecer o ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclo propanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-1- il)butanoico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,03 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1 H), 7,00-6,98 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 4,29-4,24 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 2 H), 1,69 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,09 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+) 463,0. Exemplo 101: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1-(4-(2-hidroxietilamino)-4-oxobutil)-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0437
[0554] A uma solução de ácido 4-(5-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc- butil-1H-indol-1-il) butanoico (10 mg) em DMF anidro (0,25 mL) foram sucessivamente adicionados Et3N (9,5 mL, 0,069 mmol) e HBTU (8,2 mg, 0,022 mmol). Após agitação por 10 min a 60°C, etanolamina (1,3 μL, 0,022 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por mais 4 h a 60°C. 1-(Benzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(4-(2-hidroxietilamino)-4- oxobutil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (5,8 mg, 64%) foi obtida após purificação por HPLC preparativa. MS (ESI) m/e (M+H+) 506,0. Exemplo 102: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)ciclo propanocarboxamida
Figure img0438
[0555] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (62 mg, 0,16 mmol) em DMF anidro (0,11 mL) e THF (1 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 21 mg, 0,51 mmol) em temperatura ambiente sob N2. Após 30 min de agitação, a mistura reacional foi resfriada a 0°C e 2-cloro-N,N-dimetil acetamida (11 mL, 0,14 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por 5 min a 0°C e, a seguir, por 10 h em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparativa e o sólido resultante foi dissolvido em DMF (0,6 mL) na presença de Pd-C (10 mg). A mistura foi agitada aberta à atmosfera, de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e purificada por HPLC preparativa, fornecendo 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2- terc-butil-1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida. MS(ESI) m/e (M+H+) 462,0. Exemplo 103: Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluor benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol- 1-il)propanoico
Figure img0439
N- (2-terc-Butil-2-(2-cloroetil)indolin-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0556] A uma solução de N-(2-terc-butil-1-(2- cianoetil) indolin-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclo propanocarboxamida (71 mg, 0,17 mmol) em diclorometano anidro (1 mL) foi adicionado cloroacetaldeído (53 μL, 0,41 mmol) em temperatura ambiente sob N2. Após 20 min de agitação, NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,42 mmol) foi adicionado em duas porções. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (2 a 15% de acetato de etila/hexanos) fornecendo N-(2-terc-butil- 1-(2-cloroetil)-indolin-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (51 mg, 63%).
Figure img0440
N-(2-terc-Butil-1-(2-cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0557] N-(2-terc-Butil-1-(2-cloroetil)indolin-5- il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida (51 mg), NaCN (16 mg, 0,32 mmol) e KI (cat) em EtOH (0,6 mL) e água (0,3 mL) foram combinados e aquecidos a 110°C por 30 minutos no microondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (2 a 15% de acetato de etila/hexanos), fornecendo N-(2-terc-butil-1-(2- cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclopropano carboxamida (24 mg, 48%).
Figure img0441
Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il) propanoico
[0558] N-(2-terc-Butil-1-(2-cianoetil)indolin-5- il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0,050 mmol) foi ressuspenso em KOH 50% aq. (0,5 mL) e 1,4-dioxano (1 mL). A mistura foi aquecida a 125°C por 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O resíduo foi dissolvido em CDCl3 (1 mL), em seguida, brevemente exposto à luz do dia. A solução roxa que se formou foi agitada até o desaparecimento completo do material de partida (1 h). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, fornecendo ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)-ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)propanoico. MS (ESI) m/e (M+H+) 485,0. Exemplo 104: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)ciclopropeno carboxamida
Figure img0442
[0559] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-6-fluorindolin-5- il)ciclopropanocarboxamida (340 mg, 0,86 mmol) em MeOH anidro (5,7 mL) contendo 1% de ácido acético foi adicionado glioxal 40% em água (0,60 mL, 5,2 mmol) em temperatura ambiente sob N2. Após 20 min de agitação, NaBH3CN (120 mg, 1,9 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (10 a 40% de acetato de etila/hexanos), fornecendo um óleo amarelo pálido, que foi tratado com CH3CN-H2O 50/50 contendo 0,05% de TFA e CDCl3. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (20 a 35% de acetato de etila/hexanos), para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-terc-butil-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5- il)ciclopropano carboxamida. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1 H), 6,90 (d , J = 1,6 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 4,21 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 2,28 (s, 1 H), 1,60 (dd, J = 3,7, 6,7 Hz, 2 H), 1,351,32 (m, 9 H), 1,04 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+) 439,0. Exemplo 105: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-6-flúor-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)ciclo propanocarboxamida
Figure img0443
3- (Benzilóxi)propanal
[0560] A uma suspensão de PCC (606 mg, 2,82 mmol) em diclorometano anidro (8 mL) em temperatura ambiente sob N2 foi adicionada uma solução de 3-benzilóxi-1-propanol (310 mg, 1,88 mmol) em diclorometano anidro. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (1 a 10% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 3- (benzilóxi)propanal (243 mg, 79%).
Figure img0444
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-flúor- 1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0561] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-6-fluorindolin-5- il)ciclopropanocarboxamida (160 mg, 0,50 mmol) em diclorometano anidro (3,4 mL) foi adicionado 3- (benzilóxi)propanal (160 mg, 0,98 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 min de agitação, NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,65 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada por 4 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi ressuspenso em uma mistura 50/50 de CH3CN-H2O contendo TFA 0,05%. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido em CDCl3 (5 mL) e brevemente exposto à luz do dia. A solução púrpura foi agitada aberta à atmosfera em temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com Pd-C (10 mg) em MeOH (2 mL) sob 1 atm de H2 por 2 h. O catalisador foi filtrado através de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa 30% de acetato de etila/hexanos para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-flúor-1-(3- hidroxipropil)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida (18 mg, 8% a partir de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-6-fluorindolin-5-il)ciclopropano carboxamida). RMN 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 4,25-4,21 (m, 2 H), 3,70 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 2 H), 1,93-1,86 (m, 2 H), 1,61 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,04 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+) 453,0. Exemplo 106: N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-terc-butil-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0445
N-(1-(2-Azidoetil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il) -1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida
[0562] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (73 mg, 0,19 mmol) em diclorometano anidro (1,2 mL) foi adicionado cloroacetaldeído (60 μL, 0,24 mmol) em temperatura ambiente. Após 10 min de agitação, NaBH(OAc)3 (52 mg, 0,24 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura reacional foi agitada por mais 30 minutos em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer a indolina, que se oxidou no indol correspondente quando ressuspensa em CDCl3. O indol resultante foi tratado com NaN3 (58 mg, 0,89 mmol) e NaI (cat) em DMF anidro (0,8 mL) por 2 horas a 85°C. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa, fornecendo N-(1-(2-azidoetil)-2-terc-butil-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida (15 mg, 18% a partir de 1-(benzo[d][1,3]dioxol- 5-il)-N-(2-terc-butilindolil-5-il)ciclopropanocarboxamida).
Figure img0446
N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1- (benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0563] Uma solução de N-(1-(2-azidoetil)-2-terc- butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxamida (13 mg, 0,029 mmol) em MeOH-AcOH (0,2 mL, 99:1) na presença de Pd-C (2 mg) foi agitada em temperatura ambiente em 1 atm de H2 por 2 h, filtrada através de Celite e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi tratado com AcCl (0,05 mL) e Et3N (0,05 mL) em THF anidro (0,2 mL) a 0°C por 30 min e, a seguir, 1 h em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por HPLC preparativa, fornecendo N-(1-(2-acetamidoetil)-2-terc-butil-1H-indol-5- il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 462,0. Exemplo 107:N-(2-terc-Butil-1-(3-ciano-2-hidroxi propil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0447
3-(2-terc-Butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-hidroxi propil-4-metilbenzenossulfonato
[0564] A uma solução de N-(2-terc-butil-1-(2,3- diidroxi propil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (172 mg, 0,35 mmol) em diclorometano anidro (1,4 mL) a 0°C na presença de Et3N (56 μL, 0,40 mmol) foi adicionado TsCl (71 mg, 0,37 mmol). A mistura reacional foi agitada por 2 h em temperatura ambiente antes de ser resfriada a 0°C e outra porção de TsCl (71 mg, 0,37 mmol) foi adicionada. Após 1 h de agitação em temperatura ambiente, a mistura foi purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (10 a 30% de acetato de etila/hexanos), fornecendo 3-(2-terc-butil-5-(1- (2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-1-il)-2-hidroxipropil-4-metilbenzeno sulfonato (146 mg, 64%).
Figure img0448
N-(2-terc-Butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol- 5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
[0565] N-(2-terc-Butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)- 1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- ciclopropano carboxamida (145 mg, 0,226 mmol) foi tratado com NaCN em pó (34 mg, 0,69 mmol) em DMF anidro (1,5 mL) a 85°C por 2 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente antes de ser diluída com diclorometano (10 mL) e NaHCO3 aq. sat. (10 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salina, secas com sulfato de sódio, filtradas e, a seguir, concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (25 a 55% de acetato de etila/hexanos), fornecendo N-(2-terc-butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)- 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamida (89 mg, 79%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,20-7,16 (m, 2 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,88 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,32-4,19 (m, 3 H), 2,83 (s, 1 H), 2,40 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2 H), 1,62 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,04 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H+) 496,0. Exemplo 108:N- (2-terc-Butil-1- (2-hidróxi-3- (2H- tetrazol-5-il)propil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0449
[0566] A uma solução de N-(2-terc-butil-1-(3-ciano- 2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (27 mg, 0,054 mmol) em DMF anidro (1,2 mL) foram sucessivamente adicionados NH4Cl (35 mg, 0,65 mmol) e NaN3 (43 mg, 0,65 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 4 h a 110°C no microondas, em cujo estágio 50% do material de partida foi convertido no produto desejado. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa para fornecer N-(2-terc- butil-1-(2-hidróxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)-1H-indol-5- il)-1-(2,2-difluorbenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida). MS (ESI) m/e (M+H+) 539,0. Exemplo 109: Ácido 4-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluor benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol- 1-il)-3-hidroxibutanoico
Figure img0450
[0567] Uma solução de N-(2-terc-butil-1-(3-ciano-2- hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (14 mg, 0,028 mmol) em metanol (0,8 mL) e NaOH 4 M (0,8 mL) foi agitada a 60°C por 4 h. A mistura reacional foi neutralizada com HCl 4 M e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o ácido 4-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluor benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol- 1-il)-3-hidroxibutanoico. MS (ESI) m/e (M+H+) 515,0. Exemplo 110: N-(1-(2-(2H-Tetrazol-5-il)etil)-2-terc- butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo Propanocarboxamida
Figure img0451
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2- cianoetil)indolin-5-il)-ciclopropanocarboxamida
[0568] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-1-(2-cloroetil)indolin-5- il)ciclopropano carboxamida (66 mg, 0,15 mmol) em etanol (0,8 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados NaCN (22 mg, 0,45 mmol) e KI (cat) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 30 min a 110°C no microondas antes de ser purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (5 a 15% de acetato de etila/hexanos), para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-cianoetil) indolin-5-il)ciclopopanocarboxamida (50 mg, 77%).
Figure img0452
N-(1-(2-(2H-Tetrazol-5-il)etil)-2-terc-butil-1H-indol- 5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0569] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-1-(2-cianoetil)indolin-5- il)ciclopropano carboxamida (50 mg, 0,12 mmol) em DMF anidro (2,6 mL) foi adicionado NH4Cl (230 mg, 4,3 mmol) e NaN3 (280 mg, 4,3 mmol). A mistura reacional foi agitada por 30 min a 110°C no microondas, filtrada e purificada por HPLC preparativa. O resíduo sólido foi dissolvido em CDCl3 (3 mL) e brevemente (2 a 4 min) exposto à luz do dia, que iniciou uma mudança de cor (roxo). Após 2 h de agitação aberta à atmosfera em temperatura ambiente, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-2-terc-butil-1H-indol-5- il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 473,0. Exemplo 111: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-6-flúor-1-((tetraidro(2H-piran-3-il)metil)-1H-indol- 5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0453
[0570] A uma solução de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-terc-butil-6-fluorindolin-5- il)ciclopropanocarboxamida (150 mg, 0,38 mmol) em diclorometano anidro (2,3 mL), em temperatura ambiente sob N2 foi adicionado tetraidropiran-3-carbaldeído (54 mg, 0,47 mmol). Após 20 min de agitação, NaBH(OAc)3 (110 mg, 0,51 mmol) foi adicionado em uma porção em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 6 h em temperatura ambiente antes de ser purificada por cromatografia em coluna em sílica gel (5 a 20% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6- flúor-1-((tetraidro-2H-piran-3-il) metil)indolin-5- il)ciclopropanocarboxamida (95 mg, 50%). CDCl3 foi adicionado à indolina e a solução foi deixada sob agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente. A solução foi concentrada para fornecer 1-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)- N-(2-terc-butil-6-flúor-1-((tetraidro(2H-piran -3- il)metil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. MS (ESI) m/e (M+H+) 493,0. Exemplo 112: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(2- hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0454
[0571] 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,255 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (2 mL) sob atmosfera de argônio. A solução foi resfriada a 0°C em um banho de água e gelo, antes de metil-lítio (0,85 mL, 1,6 M em éter dietílico) ser adicionado por seringa. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. O produto bruto foi, a seguir, dividido entre uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (5 mL) e diclorometano (5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas até a secura e purificadas em 12 g de sílica gel utilizando um gradiente de 20 a 80% de acetato de etila em hexanos para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida (35 mg, 36%) como um sólido branco. ESI-MS m/z calc. 378,2, encontrado 379,1 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,18 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,03-6,90 (m, 4 H), 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 5,18 (s, 1 H), 1,50 (s, 6 H), 1,41-1,38 (m, 2 H), 1,05-0,97 (m, 2 H). Exemplo 113: N-(2-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0455
[0572] Ácido trifluoracético (0,75 mL) foi adicionado a uma solução de 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxamido)-1H-indol-2-il)-2- metilpropilcarbamato de terc-butila (77 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi evaporada, dissolvida em diclorometano, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca em sulfato de magnésio e evaporada até a secura para fornecer N-(2-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- il)-1-(benzo [d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (53 mg, 86%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,18-7,15 (m, 2 H), 7,02-6,94 (m, 3 H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 2,84 (s, 2 H), 1,68 (dd, J = 3,6, 6,7 Hz, 2 H), 1,32 (s, 6 H), 1,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2 H). Exemplo 114: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1- (dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclo Propanocarboxamida
Figure img0456
[0573] A uma solução de N-(2-(1-amino-2-metilpropan- 2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxamida (20 mg, 0,051 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (35 mg, 0,26 mmol) e iodometano (7,0 μL, 0,11 mmol). A mistura foi agitada por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, evaporadas, coevaporadas com tolueno (3x) e purificadas por cromatografia em sílica gel (0 a 30% de EtOAc em hexano) para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(2-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida (7 mg, 33%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,01-6,95 (m, 3 H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,10 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 2,43 (s, 2 H), 2,24 (s, 6 H), 1,68 (dd, J = 3,7, 6,7 Hz, 2 H), 1,33 (s, 6 H), 1,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2 H). Exemplo 115: N-(2-(1-Acetamido-2-metilpropan-2-il)-1H- indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0457
[0574] A uma solução de N-(2-(1-amino-2-metilpropan- 2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropano carboxamida (21 mg, 0,054 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionada piridina (14 μL, 0,16 mmol), seguido por anidrido acético (6,0 μL, 0,059 mmol). A mistura foi agitada por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano, evaporada, coevaporada com tolueno (3x) e purificada por cromatografia em sílica gel (60 a 100% de acetato de etila em hexano) para fornecer N- (2-(1-acetamido-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo [d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (17 mg, 73%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,79 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,66 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,18-7,14 (m, 1 H), 7,02-6,89 (m, 4 H), 6,08 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 3,31 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,80 (s, 3 H), 1,41-1,38 (m, 2 H), 1,26 (s, 6 H), 1,04-1,01 (m, 2 H). Exemplo 116: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(2- metil-4-(1H-tetrazol-5-il)butan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclo propanocarboxamida
Figure img0458
[0575] 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano- 2-metil butan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (83 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL) contendo cloreto de amônio (128 mg, 2,41 mmol), azida de sódio (156 mg, 2,40 mmol), e uma barra de agitação magnética. A mistura foi aquecida a 110°C por 40 minutos em um reator de microondas. O produto bruto foi filtrado e, a seguir, purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético para fornecer 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- N-(2-(2-metil-4-(1H-tetrazol-5-il)butan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc. 458,2, encontrado 459,2 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,53 minutos. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 9,23 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,06-7,03 (m, 2 H), 6,95-6,89 (m, 2 H), 6,17 (dd, J = 0,7, 2,2 Hz, 1 H), 6,02 (s, 2 H), 2,61- 2,57 (m, 2 H), 2,07-2,03 (m, 2 H), 1,55-1,51 (m, 2 H), 1,39 (s, 6 H), 1,12-1,09 (m, 2 H). Exemplo 117:1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il) -N- (2- (piperidin-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0459
[0576] 2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (55 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em diclorometano (2,5 mL) contendo ácido trifluoracético (1 mL). A mistura reacional foi agitada por 6 h em temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente de 0 a 99% de acetonitrila em água contendo 0,05% de ácido trifluoracético, para fornecer 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(piperidin-2-il)-1H-indol- 5-il)ciclopropano carboxamida. ESI-MS m/z calc. 403,2, encontrado 404,4 (M+1)+. Tempo de retenção de 0,95 minutos. Exemplo118:5-terc-Butil-1H-indol-6-ilamina
Figure img0460
2-Bromo-4-terc-butilfenilamina
[0577] A uma solução de 4-terc-butilfenilamina (447 g, 3,00 mol) em DMF (500 mL) foi adicionado gota a gota NBS (531 g, 3,00 mol) em DMF (500 mL) em temperatura ambiente. Após o término, a mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salina, seca em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi diretamente utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0461
2-Bromo-4-terc-butil-5-nitrofenilamina
[0578] 2-Bromo-4-terc-butilfenilamina (160 g, 0,71 mol) foi adicionada gota a gota a H2SO4 (410 mL) em temperatura ambiente para fornecer uma solução límpida. Esta solução límpida foi, a seguir, resfriada a -5 a -10°C. Uma solução de KNO3 (83 g, 0,82 mol) em H2SO4 (410 mL) foi adicionada gota a gota enquanto a temperatura foi mantida entre -5 a -10°C. Após o término, a mistura reacional foi vertida em gelo/água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 5% e salina, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila/éter de petróleo 1:10) para fornecer 2-bromo-4-terc-butil-5-nitrofenilamina como um sólido amarelo (150 g, 78%).
Figure img0462
4-terc-Butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinilfenilamina
[0579] A uma mistura de 2-bromo-4-terc-butil-5-nitro fenilamina (27,3 g, 100 mmol) em tolueno (200 mL) e água (100 mL) foi adicionado Et3N (27,9 mL, 200 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2,11 g, 3,00 mmol), CuI (950 mg, 0,500 mmol) e trimetilsilil-acetileno (21,2 mL, 150 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 70°C em um frasco de pressão vedado por 2,5 h, resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de um plugue curto de Celite. A massa filtrada foi lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com solução de NH4OH 5% e água, seco em Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0 a 10% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 4-terc-butil-5-nitro-2- trimetilsilaniletinil-fenilamina como um líquido viscoso castanho (25 g, 81%).
Figure img0463
5-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
[0580] A uma solução de 4-terc-butil-5-nitro-2- trimetilsilaniletinil-fenilamina (25 g, 86 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado CuI (8,2 g, 43 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 135°C em um frasco vedado de pressão vedado de um dia para o outro, resfriada até temperatura ambiente e filtrada através de um plugue curto de Celite. A massa filtrada foi lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi lavado com água, seco em Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (10 a 20% de acetato de etila/hexano) para fornecer 5-terc-butil-6-nitro-1H-indol como um sólido amarelo (13 g, 69%).
Figure img0464
5-terc-Butil-1H-indol-6-ilamina
[0581] Níquel de Raney (3 g) foi adicionado a 5- terc-butil-6-nitro-1H-indol (15 g, 67 mmol) em metanol (100 mL). A mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atm) a 30ºC por 3 h. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi seco em Na2SO4 e concentrado. O óleo viscoso castanho escuro bruto foi purificado por cromatografia em coluna (10 a 20% de acetato de etila/éter de petróleo) para fornecer 5- terc-butil-1H-indol-6-ilamina como um sólido cinza (11 g, 87%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (br s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 6,9 (m, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 6,1 (m, 1 H), 4,4 (br s, 2 H), 1,3 (s, 9 H). Ácido 1-(2,3-diidro-1H-inden-5-il)ciclopropano carboxílico
Figure img0465
a) Ac2O, AlCl3, CH2Cl2; b) NaClO; c) LiAlH4, THF, -78°C; d) SOCl2, CHCl3; e) NaCN, DMSO; f) BrCH2CH2Cl, NaOH, Bu4NBr, tolueno; g) NaOH
[0582] Etapa a: 1-(2,3-diidro-1H-inden-6-il)etanona
[0583] Uma mistura de 2,3-diidro-1H-indeno (100,0 g, 0,85 mol) e anidrido acético (104,2 g, 1,35 mol) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de AlCl3 (272,0 g, 2,04 mol) em CH2CI2 (1000 ml) a 0°C durante um período de 3 h. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio por 15 h. A seguir, a mistura reacional foi vertida em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (500 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina (500 mL), secas em Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 20:1) para fornecer o produto (120,0 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,08-2,15 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,95 (t, J = 7,2, 4 H), 7,28 (d, J = 8,0, 1 H), 7,75 (d, J = 8,0, 1 H) 7,82 (s, 1 H).
[0584] Etapa b: Ácido 2,3-diidro-1H-indeno-5- carboxílico
[0585] A uma solução aquosa sob agitação de hipoclorito de sódio (2230 mL, 1,80 mmol, 6%) a 55°C foi adicionado 1-(2,3-diidro-1H-inden-6-il)etanona (120,0 g, 0,75 mol) e a mistura foi agitada a 55°C por 2 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, solução saturada de NaHCO3 foi adicionada até que a solução se tornasse límpida. O precipitado produzido foi filtrado, lavado várias vezes com água e seco para fornecer o produto desejado (120,0 g, 99%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 2,07-2,17 (m, 2 H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 7,30 (d, J = 7,8, 1 H), 7,91 (d, J = 7,8, 1 H), 7,96 (s, 1 H).
[0586] Etapa c: (2,3-diidro-1H-inden-5-il)metanol
[0587] A uma solução sob agitação de LAH (72,8 g, 1,92 mol) em THF (2,5 L) a 0°C foi adicionado lentamente ácido 2,3-diidro-1H-indeno-5-carboxílico (100,0 g, 0,62 mol). A mistura reacional foi agitada a 0°C por 1h. A seguir, a reação foi suprimida com H2O (72 mL) e NaOH (68 mL, 20%). A mistura foi filtrada e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, evaporada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) para fornecer o produto desejado (82,0 g, 90%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz); δ 2,03-2,13 (m, 2 H), 2,91 (t, J = 7,5 Hz, 4 H), 4,64 (s, 2 H), 7,13 (d, J = 7,5, 1 H), 7,18-7,24 (m, 2 H).
[0588] Etapa d: 5-(clorometil)-2,3-diidro-1H-indeno
[0589] Cloreto de tionila (120 mL, 1,65 mol) foi adicionado gota a gota a uma mistura rapidamente agitada de (2,3-diidro-1H-inden-5-il)metanol (81,4 g, 0,55 mol) em clorofórmio (500 mL) a 0°C. Após a adição ter sido concluída, a mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e a agitação continuou por mais 12 h. O clorofórmio foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 15:1) para fornecer 5- (clorometil)-2,3-diidro-1H-indeno (90,5 g, 99%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,06-2,19 (m, 4 H), 2,93 (t, J = 7,5, 4 H), 4,54 (s, 2 H), 7,15-7,31 (m, 3 H).
[0590] Etapa e: 2-(2,3-diidro-1H-inden-5- il)acetonitrila
[0591] A uma solução sob agitação de 5-(clorometil)- 2,3-diidro-1H-indeno (90,0 g, 0,54 mol) em DMSO (500 mL) foi adicionado cianeto de sódio (54,0 g, 1,08 mol) a 0°C em porções. A mistura foi, então, agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi suprimida com água (1000 mL), extraída com acetato de etila (3 x 250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 e evaporadas sob vácuo para fornecer 2-(2,3-diidro- 1H-inden-5-il)acetonitrila (82,2 g, 97%), que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0592] Etapa f: 1-(2,3-diidro-1H-inden-6- il)ciclopropano carbonitrila
[0593] A uma solução sob agitação de 2-(2,3-diidro- 1H-inden-5-il)acetonitrila (50,0 g, 0,32 mol) em tolueno (150 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (300 mL, 50 por cento em água p/p), 1-bromo-2-cloroetano (92,6 mL, 1,12 mol) e (n-Bu)4NBr (5 g, 15,51 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. Após o resfriamento até temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (400 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salina, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob vácuo e purificados por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) para fornecer 1-(2,3-diidro-1H-inden-6-il)ciclo propanocarbonitrila (9,3 g, 16%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,35-1,38 (m, 2 H), 1,66-1,69 (m, 2 H), 2,05-2,13 (m, 2 H), 2,87-294 (m, 4 H), 7,07-7,22 (m, 3 H).
[0594] Etapa g: Ácido 1-(2,3-diidro-1H-inden-6- il)ciclo propanocarboxílico
[0595] A 1-(2,3-diidro-1H-inden-6- il)ciclopropanocarbonitrila (9,3 g, 50,8 mmol) em metanol (40 mL) sob agitação foi adicionada uma solução de 150 mL de hidróxido de sódio (NaOH 25% p/p em água). A mistura foi aquecida a 100°C por 8 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água gelada (0°C), o pH foi ajustado até pH = 4, com cloreto de hidrogênio (1 N) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 5:1) para fornecer ácido 1-(2,3- diidro-1H-inden-6-il)ciclopropanocarboxílico (4,8 g, 47%). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,23-1,26 (m, 2 H), 1,62-1,65 (m, 2 H), 2,03-2,10 (m, 2 H), 2,81-2,91 (m, 4 H), 7,11-7,21 (m, 3 H). 5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-4-carbonitrila
Figure img0466
a) KCN, DMSO; b) Pd/C, EtOAc
[0596] Etapa a: 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-4- carbonitrila
[0597] A uma solução de 2-terc-butil-4-flúor-5- nitro-1H-indol (4,0 g, 17 mmol) em DMSO (30 mL) foi adicionado KCN (3,4 g, 51 mmol). A mistura foi agitada a 70°C por 3 horas, e vertida em água (80 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (EtOAc 7% em éter de petróleo) para fornecer 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-4- carbonitrila (2,2 g, 53%). RMN 1H (DMSO, 300 MHz) δ 12,23 (br s, 1 H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 1,38 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 244,2 [M+H+].
[0598] Etapa b: 5-amino-2-terc-butil-1H-indol-4- carbonitrila
[0599] A uma solução de 2-terc-butil-5-nitro-1H- indol-4-carbonitrila (550 mg, 2,3 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado Ni de Raney (0,1 g) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente por 1 h. O catalisador foi filtrado em Celite e o filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 5-amino-2-terc-butil-1H-indol-4-carbonitrila (250 mg, 51%). RMN 1H (DMSO, 300 MHz) δ 10,93 (br s, 1 H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,94 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 5,40 (br s, 2 H), 1,30 (s, 9 H). MS (ESI) m / z: 214,0 [M+H+]. N- (2-terc-Butil-4-ciano-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluor benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0467
[0600] Etapa a: N-(2-terc-butil-4-ciano-1H-indol-5- il)-1-(2, 2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida
[0601] Cloreto de 1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonila (26 mg, 0,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-amino-2- terc-butil-1H-indol-4-carbonitrila (21 mg, 0,1 mmol) e trietilamina (41,7 μL, 0,3 mmol) em DMF (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, a seguir, filtrada e purificada por HPLC em fase reversa para fornecer o produto N-(2-terc-butil-4-ciano-1H-indol-5-il)- 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc 437,2, encontrado 438,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,10 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 1,51-1,49 (m, 2 H), 1,36 (s, 9 H), 1,18-1,16 (m, 2 H). N- (2-terc-Butil-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5- il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0468
[0602] Etapa a: 2-terc-butil-1-(2-hidroxietil)-5- nitro-1H-indol-4-carbonitrila
[0603] Uma mistura de 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol- 4-carbonitrila (200 mg, 0,82 mmol), 2-iodoetanol (77 μL, 0,98 mmol), carbonato de césio (534 mg, 1,64 mmol) e DMF (1,3 mL) foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. A seguir, mais 2-iodoetanol (77 μL, 0,98 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 90°C durante 3 dias. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila e, a seguir, as camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com água (x3) e salina, secas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (50 a 100% de CH2Cl2 - hexanos) para fornecer o produto como um sólido amarelo (180 mg, pureza de ~25% por RMN, o produto é co- eluído com o material de partida indol). ESI-MS m/z calc. 287,1, encontrado 288,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,59 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,10 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,78-3,73 (m, 2 H) e 1,49 (s, 9 H) ppm.
[0604] Etapa b: 5-amino-2-terc-butil-1-(2- hidroxietil)-1H-indol-4-carbonitrila
[0605] A uma solução de 2-terc-butil-1-(2- hidroxietil)-5-nitro-1H-indol-4-carbonitrila (180 mg, 0,63 mmol) em etanol (6 mL) sob atmosfera de N2 foi adicionado Pd-C (5% em peso, 18 mg). A reação foi lavada com N2 (g) e, a seguir, com H2 (g) e agitada sob H2 (atm) em temperatura ambiente por 1,5 horas. A reação foi filtrada em Celite e concentrada para fornecer o produto (150 mg, 93%). ESI-MS m/z calc. 257,2, encontrado 258,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,26 minutos.
[0606] Etapa c: N-(2-terc-butil-4-ciano-1-(2- hidroxietil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamida
[0607] Cloreto de 1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbonila (196 mg, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-amino-2- terc-butil-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-4-carbonitrila (150 mg, 0,58 mmol) e trietilamina (242 μL, 1,74 mmol) em diclorometano (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e extraída com solução de HCl 1N (x2), solução saturada de NaHCO3 (x2), salina, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC em fase reversa para fornecer o produto, N-(2-terc-butil-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)-1- (2,2-difluorbenzo [d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamida. ESI-MS m/z calc 481,2, encontrado 482,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,99 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 5,05 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,42 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,703,65 (m, 2 H), 1,51-1,48 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 1,19-1,16 (m, 2 H). Cloreto de 2-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-6-flúor-1H-indol- 1-il)-N,N,N-trimetiletanamínio
Figure img0469
[0608] Etapa a: 2-(2-terc-butil-5-(1-(2,2- difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)- 6-flúor-1H-indol-1-il)etilcarbamato de terc-butila
[0609] Ao ácido 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclo propanocarboxílico (90,14 mg, 0,3722 mmol) em cloreto de tionila (81,28 μL, 1,117 mmol) foi adicionado N,N-dimetilformamida (8,204 μL, 0,1064 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos antes do excesso de cloreto de tionila e N,N-dimetilformamida serem removidos sob vácuo para fornecer o cloreto de ácido. O cloreto de ácido foi, a seguir, dissolvido em diclorometano (1,5 mL) e adicionado lentamente a uma solução de 2-(5-amino- 2-terc-butil-6-flúor-1H-indol-1-il)etilcarbamato de terc- butila (156,1 mg, 0,4467 mmol) e trietilamina (155,6 μL, 1,117 mmol) em diclorometano (1,5 mL). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente por 21 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (5 mL) e lavada com HCl aquoso 1N (5 mL) e uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0 a 30% de acetato de etila em hexano) para fornecer 2-(2- terc-butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo propanocarboxamido)-6-flúor-1H-indol-1-il)etilcarbamato de terc-butila como um sólido branco (140 mg, 66%). ESI-MS m/z calc. 573,2, encontrado 574,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,41 minutos. RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 8,35 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44-7,41 (m, 2 H), 7,34-7,29 (m, 2 H), 7,13-7,10 (m, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 4,24-4,20 (m, 2 H), 3,20-3,17 (m, 2 H), 1,48-1,45 (m, 2 H), 1,41 (s, 18 H) e 1,15-1,12 (m, 2 H) ppm.
[0610] Etapa b: N-(1-(2-aminoetil)-2-terc-butil-6- flúor-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclo propanocarboxamida
[0611] A uma solução de 2-(2-terc-butil-5-(1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-6- flúor-1H-indol-1-il)etilcarbamato de terc-butila (137,5 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (1,8 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (444 μL, 5,8 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 mL) e salina (3 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0 a 10% de metanol em diclorometano) para fornecer N-(1-(2- aminoetil)-2-terc-butil-6-flúor-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano carboxamida como um sólido branco (93,7 mg, 82%). ESI-MS m/z calc. 473,19, encontrado 474,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,61 minutos.
[0612] Etapa c: cloreto de 2-(2-terc-butil-5-(1- (2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-6-flúor-1H-indol-1-il)-N,N,N- trimetiletanamínio
[0613] A uma solução límpida de N-(1-(2-aminoetil)- 2-terc-butil-6-flúor-1H-indol-5-il)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,1056 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL), iodeto de metila (336,8 mg, 147,7 μL, 2,37 mmol) e trietilamina (106,9 mg, 147,2 μL, 1,05 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80°C por 2 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa. 22 mg deste produto foram dissolvidos em HCl 1,25 M em metanol (112 μL, 0,14 mmol) e aquecidos a 60°C por 1 hora. A reação foi resfriada até temperatura ambiente. O produto foi primeiramente seco e, em seguida, dissolvido em diclorometano e seco novamente. Este procedimento foi repetido quatro vezes para fornecer cloreto de 2-(2-terc- butil-5-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-6-flúor-1H-indol-1-il)-N,N,N- trimetiletanamínio. ESI-MS m/z calc. 516,25, encontrado 516,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,69 minutos. RMN 1H (400,0 MHz, DMSO) d 8,43 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,45-7,41 (m, 2 H), 7,36-7,31 (m, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 4,74 - 4,70 (m, 2 H), 3,57-3,53 (m, 2 H), 3,29 (s, 9 H), 1,48-1,42 (m, 11 H) e 1,15 (dd, J = 3,9, 6,8 Hz, 2 H) ppm.
Figure img0470
2-(4-(terc-Butildimetilsililóx^, .~^lbutani-2-il)-6- flúor-5-nitro-1H-indol
[0614] Etapa a: 3-flúor-4-nitroanilina
[0615] Uma mistura de N-(3-flúor-4-nitrofenil)-2,2- dimetil propionamida (87,0 g, 0,36 mol) em CH2Cl2 (400 mL) e ácido clorídrico 6N (800 mL) foi aquecida em refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com 1000 mL de acetato de etila, e carbonato de potássio (500,0 g) foi adicionado em porções. A solução aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com salina e seca em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida; o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 30:1) para fornecer 3-flúor-4-nitroanilina (56,0 g, 99%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 2,1, 13,2 Hz 1 H), 7,59 (brs, 2 H), 7,22 (s, 1 H).
[0616] Etapa b: 2-bromo-5-flúor-4-nitroanilina
[0617] A uma solução de 3-flúor-4-nitroanilina (56 g, 0,36 mol) em ácido acético (500 mL) foi adicionado gota a gota, bromo (17,7 mL, 0,36 mol) durante 1 hora. A mistura reacional foi agitada por 1 hora a 0-5°C em banho de gelo. A mistura reacional foi alcalinizada com Na2CO3 saturado e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer 2-bromo-5- flúor-4-nitroanilina (45,6 g, 84%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 653 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,94 (br s, 2 H).
[0618] Etapa c: 5-(2-amino-4-flúor-5-nitrofenil)- 3,3-dimetilpent-4-inoato de etila
[0619] A uma solução de 2-bromo-5-flúor-4- nitroanilina (45,7 g, 0,19 mol) e 3,3-dimetilpent-4-inoato de etila (88,3 g, 0,57 mol) em Et3N (700 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (13,8 g, 0,02 mol) e CuI (3,6 g, 0,02 mol) sob N2. A mistura reacional foi agitada a 70°C por 8 horas. A mistura reacional foi diluída com 500 mL de acetato de etila e 1500 mL de água. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina e secas em Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer 5-(2-amino-4-flúor-5-nitrofenil)-3,3-dimetilpent- 4-inoato de etila (34,5 g, 57%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,36 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 5,60 (brs, 2 H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,51 (s, 2 H), 1,40 (s, 6 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[0620] Etapa d: 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)- 3-metilbutanoato de etila
[0621] Uma mistura de 5-(2-amino-4-flúor-5- nitrofenil)-3,3-dimetilpent-4-inoato de etila (34,5 g, 0,11 mol) e PdCl2 (10,4 g, 58,6 nmol) em CH3CN (350 mL) foi aquecida em refluxo por 1,5 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. Acetato de etila (300 mL) foi adicionado, o precipitado foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 40:1) para fornecer 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3- metilbutanoato de etila (34,0 g, 98%) como um sólido amarelo intenso. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 10,11 (brs, 1 H), 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,69 (s, 2 H), 1,51 (s, 6 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[0622] Etapa e: 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)- 3-metil butan-1-ol
[0623] A uma solução de 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol- 2-il)-3-metilbutanoato de etila (34 g, 0,11 mol) em CH2Cl2 seco (400 mL) foi adicionado gota a gota DIBAL-H (283,4 mL, 0,27 mol) em 2 horas a -78°C. A mistura reacional foi agitada por 10 horas a -78°C e, a seguir, suprimida por adição de água (200 mL). O precipitado foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado foi extraído com CH2Cl2 (200 mL x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina, secas em Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 50:1) para fornecer 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3- metilbutan-1-ol (6,6 g, 22%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,35 (brs, 1 H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,9 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,4 (s, 6 H).
[0624] Etapa f: 2-(4-(terc-butildimetilsililóxi)-2- metilbutan -2-il)-6-flúor-5-nitro-1H-indol
[0625] A uma solução de 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol- 2-il)-3-metilbutan-1-ol (6,6 g, 25 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) foi adicionado TBSCl (3,7 g, 25 nmol) e imidazol (4,2 g, 62 nmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O precipitado foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila 10:1) para fornecer o produto desejado como um sólido castanho (5,0 g, 53%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,80 (brs, 1 H), 8,30 (d, 7 = 7,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, 7 = 11,7 Hz, 1 H), 6,33 (t, 7 = 1,2 Hz, 1 H), 3,7 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,91 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,42 (s, 6 H), 0,94 (s, 9 H), 0,12 (s, 6 H). MS (ESI) m/z (M+H+): 381,1. 2,2-Dimetilbut-3-inoato de benzila
Figure img0471
[0626] Etapa a: 2,2-dimetil-3-oxobutanoato de metila
[0627] A uma suspensão de NaH (28,5 g, 0,718 mol, 60%) em THF (270 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de éster metílico do ácido 3-oxobutírico (78,6 g, 0,677 mol) em THF (70 mL) a 0°C. A mistura foi agitada por 0,5 hora a 0°C. MeI (99,0 g, 0,698 mol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi aquecida até temperatura ambiente e agitada por 1 hora. NaH (28,5 g, 0,718 mol, 60%) foi adicionado em porções a 0°C e a mistura resultante permaneceu sob agitação por 0,5 h a 0°C. MeI (99,0 g, 0,698 mol) foi, a seguir, adicionado gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi aquecida até temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 2,2- dimetil-3-oxobutanoato de metila (52 g, 53%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0628] Etapa b: 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato de metila
[0629] A uma suspenção de PCl5 (161 g, 0,772 mol) em diclorometano (600 mL) foi adicionado gota a gota 2,2- dimetil-3-oxobutanoato de metila (52 g, 0,361 mol, bruto da última etapa) a 0°C, seguido pela adição de aproximadamente 20 gotas de DMF seco. A mistura foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento, a mistura reacional foi lentamente vertida em água gelada. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 e secas em Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado para fornecer o produto, 3-cloro- 2,2-dimetilbut-3-enoato de metila, que foi usado sem purificação adicional (47 g, 82%).
[0630] Etapa c: ácido 3-cloro-2,2-dimetilbut-3- enoico
[0631] Uma mistura de 3-cloro-2,2-dimetilbut-3- enoato de metila (42,0 g, 0,26 mol) e NaOH (12,4 g, 0,31 mol) em água (300 mL) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Após o resfriamento, a mistura reacional foi extraída com éter. A camada orgânica continha 20 g de 3- cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato de metila (48% recuperado). A camada aquosa foi acidificada com solução de HCl 20% gelada e foi extraída com éter (250 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer ácido 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoico (17 g, 44%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[0632] Etapa d: Ácido 2,2-dimetilbut-3-inoico
[0633] A um frasco com três gargalos (500 mL) foi adicionado NaNH2 (17,8 g, 0,458 mmol, pastilhas) e DMSO (50 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até que NH3 (g) não fosse mais liberada. Uma solução de ácido 3- cloro-2,2-dimetilbut-3-enoico (17,0 g, 114 mmol) em DMSO (50 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi aquecida e agitada a 50°C por 5 horas, a seguir agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi vertida em solução gelada de HCl 20% e, em seguida, extraída três vezes com éter. Os extratos de éter foram secos em Na2SO4 anidro e concentrados para fornecer uma proporção de 6:1 de material de partida e produto alquino. O resíduo foi seco novamente utilizando éter e Na2SO4 e ressubmetido às condições reacionais acima. A mistura reacional foi conduzida da mesma maneira para fornecer ácido 2,2-dimetilbut-3-inoico (12,0 g, 94%).
[0634] 2,2-Dimetilbut-3-inoato de benzila
[0635] A uma solução sob agitação de ácido 2,2- dimetilbut-3-inoico (87,7 g, 0,782 mmol) e álcool benzílico (114,6 g, 0,938 mol) em diclorometano (800 mL) foi adicionado DCC (193,5 g, 0,938 mmol) a -20°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e, em seguida, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila 2% em éter de petróleo como eluente) para fornecer 2,2- dimetilbut-3-inoato de benzila (100 g, 59% de rendimento). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,37-7,36 (m, 5 H), 5,19 (s, 2 H), 2,28 (s, 1 H), 1,52 (s, 6 H). 2-(1-(terc-Butildimetilsililóxi)-2-metilpropan-2-il)- 6-flúor-5-nitro-1H-indol
Figure img0472
[0636] Etapa a: 4-(2-amino-4-flúor-5-nitrofenil)- 2,2-dimetil but-3-inoato de benzila
[0637] A uma solução de 2-bromo-5-flúor-4- nitroanilina (23,0 g, 0,1 mol) em Et3N (250 mL) foi adicionado anidrido 2,2-dimetilbut-3-inoico benzoico (59,0 g, 0,29 mol), CuI (1,85 g) e Pd(PPh3)2Cl2 (2,3 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi suprimida com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4 anidro, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (10% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 4-(2-amino-4-flúor-5-nitrofenil)-2,2- dimetilbut-3-inoato de benzila (20,0 g, 56%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39-7,38 (m, 5 H), 6,33 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,89 (br s, 2 H), 1,61 (s, 6 H).
[0638] Etapa b: 2-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)- 2-metil propanoato de benzila
[0639] A uma solução de 4-(2-amino-4-flúor-5- nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de benzila (20,0 g, 56 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado PdCl2 (5,0 g, 28 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura foi removida por filtração e o solvente foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc 10% em éter de petróleo) para fornecer 2-(6-flúor-5-nitro-1H-indol- 2-il)-2-metilpropanoato de benzila (18,0 g, 90%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8,96 (br s, 1 H), 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) 7,35-7,28 (m, 5 H), 7,08 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 1,69 (s, 6 H).
[0640] Etapa c: 2-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)- 2-metil propan-1-ol
[0641] A uma solução de 2-(6-flúor-5-nitro-1H-indol- 2-il)-2-metilpropanoato de benzila (18,0 g, 0,05 mol) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado DIBAL-H (12 mL) a -78°C. A mistura foi agitada por 1 h nessa temperatura e foi aquecida até temperatura ambiente. A reação foi suprimida com água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc 10% em éter de petróleo) para fornecer 2-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)- 2-metilpropan-1-ol (10,0 g, 77%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9,37 (s, 1 H), 8,32 (d, 7 = 7,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, 7 = 11,7 Hz, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 3,73 (d, J = 5,1 Hz 2 H), 1,97 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 1,39 (s, 6 H).
[0642] Etapa d: 2-(1-(terc-butildimetilsililóxi)-2- metil propan-2-il)-6-flúor-5-nitro-1H-indol
[0643] A uma solução sob agitação de 2-(6-flúor-5- nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (10,0 g) em CH2Cl2 foi adicionado TBSCl (8,9 g), imidazol (8,1 g, 0,12 mol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc 10% em éter de petróleo) para fornecer 2-(1-(terc- butildimetilsililóxi)-2-metilpropan-2-il)-6-flúor-5-nitro- 1H-indol (5,3 g, 38%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9,51 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 1,35 (s, 6 H), 0,99 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H). 6-Flúor-1,1-dimetil-7-nitro-2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol, (R)-3-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6- flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1-ol, 2-(4-(((R)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilbutan-2-il)-1- (((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro- 1H-indol, 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1- ol e (R)-2-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2- metilbutan-2-il)-6-flúor-5-nitro-1H-indol
Figure img0473
[0644] Etapa a: 6-flúor-1,1-dimetil-7-nitro-2,3- diidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol, (R)-3-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3- metilbutan-1-ol, 2-(4-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)-2-metilbutan-2-il)-1-(((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol, 3-(6-flúor- 5-nitro-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1-ol e (R)-2-(4-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilbutan-2-il)-6- flúor-5-nitro-1H-indol
[0645] A uma solução de 2-(4-(terc- butildimetilsililóxi)-2-metilbutan-2-il)-6-flúor-5-nitro- 1H-indol (1,9 g, 5,0 mmol) e (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil-4-metilbenzeno sulfonato (2,86 g, 10,0 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (4,88 g, 15,0 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C por 24 horas. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina e secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10 a 50% de acetato de etila-hexano) para fornecer 6-flúor-1,1-dimetil-7-nitro-2,3-diidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol (600 mg, 48%). ESI-MS m/z calc. 248,1, encontrado 249,2 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,00 minutos; 2-(4-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2- metilbutan-2-il)-1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol (270 mg, contendo certa quantidade de (R)-2-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metóxi)-2-metilbutan-2-il)-6-flúor-5-nitro-1H-indol). ESI-MS m/z calc. 494,2 e 380,2, encontrado 495,4 e 381,4 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,12 e 1,92 minutos; (R)-3- (1((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro- 1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1-ol (1,0 g, contendo certa quantidade de 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3- metilbutan-1-ol). ESI-MS m/z calc. 380,2 e 266,1, encontrado 381,2 e 267,2 (M+1)+. Tempo de retenção 1,74 e 1,48 minutos. (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6- flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol e 3-(6- flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1-ol
Figure img0474
[0646] Uma mistura contendo (R)-2-(1-((2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ol e 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3- metilbutan-1-ol foi obtida após o procedimento mostrado acima começando a partir de 2-(1-(terc-butildimetil sililóxi)-2-metilpropan-2-il)-6-flúor-5-nitro-1H-indol. (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5- nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol, ESI-MS m/z calc. 366,2, encontrado 367,2 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,71 minutos; 3-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1- ol, ESI-MS m/z calc. 252,1, encontrado 253,4 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,42 minutos. 1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(6-flúor- 1,1-dimetil-2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7-il)ciclo propanocarboxamida
Figure img0475
[0647] Etapa a: 6-Flúor-1,1-dimetil-2,3-diidro-1H- pirrolo [1,2-a]indol-7-amina
[0648] A uma solução de 6-flúor-1,1-dimetil-7-nitro- 2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol (600 mg, 2,4 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado formiato de amônio (600 mg, 9,5 mmol) e Pd/C (10%, 129 mg, 0,12 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por 10 min. O catalisador Pd foi removido por filtração através de Celite e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (20 a 40% de acetato de etila-hexanos) para fornecer 6-flúor-1,1-dimetil-2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7- amina (260 mg, 49%). ESI-MS m/z calc. 218,1, encontrado 219,2 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,01 minutos.
[0649] Etapa b: 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)-N-(6-flúor-1,1-dimetil-2,3-diidro-1H-pirrolo[1,2- a]indol-7-il) ciclopropanocarboxamida
[0650] A uma mistura de ácido 1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (346 mg, 1,4 mmol), 6-flúor-1,1-dimetil-2,3-diidro-1H- pirrolo[1,2-a]indol-7-amina (260 mg, 1,2 mmol) e HATU (543 mg, 1,4 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada trietilamina (0,40 mL, 2,9 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e, em seguida, dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina e secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10 a 20% de acetato de etila-hexanos) para fornecer 1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(6-flúor-1,1-dimetil- 2,3-diidro-1H-pirrolo [1,2-a]indol-7- il)ciclopropanocarboxamida (342 mg, 65%). ESI-MS m/z calc. 442,2, encontrado 443,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,30 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,30-7,25 (m, 3 H), 7,20 (m, 1 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 6,01 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,37 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,75 (dd, J = 3,8, 6,9 Hz, 2 H), 1,37 (s, 6 H) e 1,14 (dd, J = 3,9, 6,9 Hz, 2 H) ppm. (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3- diidroxipropil)-6-flúor-2-(4-hidróxi-2-metilbutan-2-il)-1H- indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0476
[0651] Etapa a: (R)-3-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1- ol
[0652] A uma solução de (R)-3-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-3- metilbutan-1-ol contendo certa quantidade de 3-(6-flúor-5- nitro-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1-ol (500 mg, 1,3 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado formiato de amônio (500 mg, 7,9 mmol) e Pd/C (10%, 139 mg, 0,13 mmol). A mistura foi submetida a refluxo por 5 min. O catalisador de Pd foi removido por filtração através de Celite e lavado com etanol. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por cromatografia em coluna (30 a 50% de acetato de etila- hexanos) para fornecer (R)-3-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1- ol (220 mg, 48%, contém certa quantidade de 3-(5-amino-6- flúor-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1-ol). ESI-MS m/z calc. 350,2 encontrado 351,4 (M+1)+. Tempo de retenção de 0,94 minutos.
[0653] Etapa b: (R)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-2-(4-hidróxi-2-metilbutan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
[0654] A uma mistura de ácido 1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (183 mg, 0,75 mmol), (R)-3-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-1H-indol-2-il)-3-metilbutan-1- ol contendo certa quantidade de 3-(5-amino-6-flúor-1H-indol- 2-il)-3-metil butan-1-ol (220 mg, 0,63 mmol) e HATU (287 mg, 0,75 mmol) em DMF (3,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,21 mL, 1,5 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e, em seguida, dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salina e secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20 a 40% de acetato de etila-hexanos) para fornecer (R)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-2-(4-hidróxi-2-metilbutan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (315 mg, 87%, contém certa quantidade de 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(6-flúor-2-(4-hidróxi-2-metilbutan-2-il)-1H- indol-5-il)ciclopropanocarboxamida). ESI-MS m/z calc. 574,2, encontrado 575,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,08 minutos.
[0655] Etapa c: (R)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-diidroxipropil)- 6-flúor-2-(4-hidróxi-2-metilbutan -2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida
[0656] A uma solução de (R)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3] dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-2-(4-hidróxi-2-metilbutan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida contendo certa quantidade de 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(6- flúor-2-(4- hidróxi-2-metilbutan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopopano carboxamida (315 mg, 0,55 mmol) em metanol (3 mL) e água (0,3 mL) foi adicionado p-TsOH.H2O (21 mg, 0,11 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 30 minutos. A reação foi dividida entre acetato de etila e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3 e salina e secas em MgSO4. Após a remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20 a 80% de acetato de etila-hexanos) para fornecer (R)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-diidroxipropil)- 6-flúor-2-(4-hidróxi-2-metilbutan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida (92 mg, 31%). ESI-MS m/z calc. 534,2, encontrado 535,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,72 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,43-7,31 (m, 4 H), 6,17 (s, 1 H), 4,974,92 (m, 2 H), 4,41 (dd, J = 2,4, 15,0 Hz, 1 H), 4,23 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 8,6, 15,1 Hz, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 3,48-3,44 (m, 1 H), 3,41-3,33 (m, 1 H), 3,20 (dd, J = 7,4, 12,7 Hz, 2 H), 1,94-1,90 (m, 2 H), 1,48-1,45 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H) e 1,15-1,12 (m, 2 H) ppm. 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-((S)- 2,3-diidroxipropóxi)-2-metilbutan-2-il)-1-((R)-2,3-diidroxi propil)-6-flúor-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida e (S)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-(2,3-di hidroxipropóxi)-2-metilbutan-2-il)-6-flúor-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
Figure img0477
[0657] 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (2-(4-((S)-2,3-diidroxipropóxi)-2-metilbutan-2-il)-1-((R)- 2,3-diidroxi propil)-6-flúor-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida e (S)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-(2,3-di hidroxipropóxi)-2-metilbutan-2-il)-6-flúor-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida
[0658] 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (2-(4-((S)-2,3-diidroxipropóxi)-2-metilbutan-2-il)-1-((R)- 2,3-diidroxi propil)-6-flúor-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida e (S)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-(2,3-di hidroxipropóxi)-2-metilbutan-2-il)-6-flúor-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida foram feitas de acordo com um esquema semelhante ao mostrado acima a partir de 2-(4-(((R)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilbutan-2-il)-1- (((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro- 1H-indol contendo certa quantidade de (R)-2-(4-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)-2-metilbutan-2-il)-6- flúor-5-nitro-1H-indol). 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)-N-(2-(4-((S)-2,3-diidroxipropóxi)-2-metilbutan-2-il)- 1-((R)-2,3-diidroxipropil)-6-flúor-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida, ESI-MS m/z calc. 608,2, encontrado 609,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,67 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,43-7,31 (m, 4 H), 6,19 (s, 1 H), 4,95-4,93 (m, 2 H), 4,51 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,42-4,39 (m, 2 H), 4,10-4,04 (m, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 3,49-3,43 (m, 2 H), 3,41-3,33 (m, 1 H), 3,30-3,10 (m, 6 H), 2,02-1,97 (m, 2 H), 1,48-1,42 (m, 8 H) e 1,13 (dd, J = 4,0, 6,7 Hz, 2 H) ppm; (S)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-(2,3-diidroxi propóxi)-2-metilbutan-2-il)-6-flúor-1H-indol-5-il) ciclopropanocarboxamida, ESI-MS m/z calc. 534,2, encontrado 535,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,81 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,42-7,33 (m, 3 H), 7,03 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 6,07 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,43 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,51-3,46 (m, 1 H), 3,31-3,13 (m, 6 H), 1,88 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,48-1,45 (m, 2 H), 1,31 (s, 6 H) e 1,15-1,12 (m, 2 H) ppm. 1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(6-flúor-2- (1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0478
[0659] 1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropano carboxamida
[0660] 1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N- (6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropano carboxamida foi feita de acordo com o esquema mostrado acima a partir de uma mistura contendo (R)-2-(1- (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H- indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol e 3-(6-flúor-5-nitro-1H- indol-2-il)-3-metilbutan-1-ol. ESI-MS m/z calc. 446,2, encontrado 447,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,88 minutos. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,30-7,21 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,64 (s, 2 H), 1,75 (dd, J = 3,8, 6,8 Hz, 2 H), 1,34 (s, 6 H) e 1,14 (dd, J = 3,9, 6,9 Hz, 2 H) ppm. (R)-1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3- diidroxipropil)-6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H -indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0479
[0661] Etapa a: 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de (R)-benzila e 2-(1-(((R)2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanotato de ((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila
[0662] Carbonato de césio (8,23 g, 25,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2- il)-2-metilpropanoato de benzila (3,0 g, 8,4 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metila (7,23 g, 25,3 mmol) em DMF (17 mL). A reação foi agitada a 80°C por 46 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi, a seguir, dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salina, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto, um óleo castanho viscoso que contém ambos os produtos mostrados acima, foi levado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2- metilpropanoato de (R)-benzila, ESI-MS m/z calc. 470,2, encontrado 471,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,20 minutos. 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5- nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de ((S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metila, ESI-MS m/z calc. 494,5, encontrado 495,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,01 minutos.
[0663] Etapa b: (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ol
[0664] A mistura reacional bruta obtida na etapa (a) foi dissolvida em THF (42 mL) e resfriada em um banho de água com gelo. LiAlH4 (16,8 mL de solução 1 M, 16,8 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a completa adição, a reação foi agitada por mais 5 minutos. A reação foi suprimida pela adição de água (1 mL), solução de NaOH 15% (1 mL) e, a seguir, água (3 mL). A mistura foi filtrada em Celite e os sólidos foram lavados com THF e acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (30 a 60% de acetato de etila-hexanos) para obter o produto como um óleo castanho (2,68 g, 87% em 2 etapas). ESI-MS m/z calc. 366,4, encontrado 367,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,68 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,94 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,64-4,60 (m, 1 H), 4,52-4,42 (m, 2 H), 4,164,14 (m, 1 H), 3,76-3,74 (m, 1 H), 3,63-3,53 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,38-1,36 (m, 6 H) e 1,19 (s, 3 H) ppm.
[0665] Etapa c: (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-1H-indol-2-il)-2-metilpropan- 1-ol
[0666] (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (2,5 g, 6,82 mmol) foi dissolvido etanol (70 mL) e a reação foi enxaguada com N2. Em seguida, Pd-C (250 mg, 5% em peso) foi adicionado. A reação foi enxaguada com nitrogênio novamente e, a seguir, agitada sob H2 (atm). Após 2,5 horas, apenas conversão parcial ao produto foi observada por LCMS. A reação foi filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi ressubmetido às condições acima. Após 2 horas, LCMS indicou a completa conversão ao produto. A mistura reacional foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto como um sólido preto (1,82 g, 79%). ESI-MS m/z calc. 336,2, encontrado 337,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 0,86 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,79-4,76 (m, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,374,31 (m, 3 H), 4,06 (dd, J = 6,1, 8,3 Hz, 1 H), 3,70-3,67 (m, 1 H), 3,55-3,52 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,32 (s, 6 H) e 1,21 (s, 3 H) ppm.
[0667] Etapa d: (R)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclopopano carboxamida
[0668] DMF (3 gotas) foi adicionado a uma mistura sob agitação de ácido 1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (1,87 g, 7,7 mmol) e cloreto de tionila (1,30 mL, 17,9 mmol). Após 1 hora, uma solução límpida se formou. A solução foi concentrada sob vácuo e, em seguida, tolueno (3 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente. A etapa de tolueno foi repetida mais uma vez e o resíduo foi colocado em alto vácuo por 10 minutos. O cloreto de ácido foi, a seguir, dissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionado a uma mistura de (R)-2-(5-amino-1-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ol (1,8 g, 5,4 mmol) e trietilamina (2,24 mL, 16,1 mmol) em diclorometano (45 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi lavada com solução de HCl 1 N, solução saturada de NaHCO3 e salina, seca em MgSO4 e concentrada para fornecer o produto como um sólido negro espumoso (3 g, 100%). ESI-MS m/z calc. 560,6, encontrado 561,7 (M+1)+. Tempo de retenção 2,05 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,427,40 (m, 2 H), 7,34-7,30 (m, 3 H), 6,24 (s, 1 H), 4,51-4,48 (m, 1 H), 4,39-4,34 (m, 2 H), 4,08 (dd, J = 6,0, 8,3 Hz, 1 H), 3,69 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,58-3,51 (m, 2 H), 1,48-1,45 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34-1,33 (m, 6 H), 1,18 (s, 3 H) e 1,14-1,12 (m, 2 H) ppm.
[0669] Etapa e: (R)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-diidroxipropil)- 6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metil propan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida
[0670] (R)-1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-2- (1-hidróxi -2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 5,4 mmol) foi dissolvida em metanol (52 mL) . Água (5,2 mL) foi adicionada seguido de p-TsOH.H2O (204 mg, 1,1 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 45 minutos. A solução foi concentrada e, em seguida, dividida entre acetato de etila e solução saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (50 a 100% de acetato de etila - hexanos) para fornecer o produto como um sólido espumoso de coloração creme. (1,3 g, 47%, ee > 98% por SFC). ESI-MS m/z calc. 520,5, encontrado 521,7 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,69 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,42-7,38 (m, 2 H), 7,33-7,30 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 5,01 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 2,6, 15,1 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 8,7, 15,1 Hz, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,65-3,54 (m, 2 H), 3,48-3,33 (m, 2 H), 1,48-1,45 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H) e 1,14-1,11 (m, 2 H) ppm. (S)-1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3- diidroxipropil)-6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)- 1H-indol-5-il)ciclopopanocarboxamida
Figure img0480
[0671] Etapa a: 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de (S)-benzila e 2-(1-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de ((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila
[0672] Carbonato de césio (2,74 g, 8,4 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(6-flúor-5-nitro-1H-indol-2- il)-2-metilpropanoato de benzila (1,0 g, 2,8 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metila (3,21 g, 11,2 mmol) em DMF (5,6 mL). A reação foi agitada a 80°C por 64 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi, a seguir, dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salina, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto, um óleo castanho viscoso que contém ambos os produtos mostrados acima, foi levado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2- metilpropanoato de (S)-benzila, ESI-MS m/z calc. 470,2, encontrado 471,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,22 minutos. 2-(1-(((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5- nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpopanoato de ((R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metila, ESI-MS m/z calc. 494,5, encontrado 495,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,03 minutos.
[0673] Etapa b: (S)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ol
[0674] A mistura da mistura reacional bruta de 2-(1- ((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H- indol-2-il)-2-metilpropanoato de (S)-benzila e 2-(1-(((S)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H- indol-2-il)-2-metilpropanoato de ((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metila foi dissolvido em THF (15 mL) e resfriado em um banho de água gelada . LiAlH4 (2,8 mL de solução 1 M, 2,8 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois da completa adição, a reação foi agitada por 5 minutos. A reação foi suprimida pela adição de água (0,5 mL), solução de NaOH 15% (0,5 mL) e, a seguir, água (1,5 mL). A mistura foi filtrada em Celite e os sólidos foram lavados com THF e acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (30 a 60% de acetato de etila- hexanos) para obter o produto como um óleo castanho (505 mg, 49% em 2 etapas). ESI-MS m/z calc. 366,4, encontrado 367,3 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,68 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,94 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,64-4,60 (m, 1 H), 4,52-4,42 (m, 2 H), 4,14 (dd, J = 6,2, 8,4 Hz, 1 H), 3,74 (dd, J = 7,0, 8,3 Hz, 1 H), 3,63-3,53 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (m, 6 H) e 1,19 (s, 3 H) ppm.
[0675] Etapa c: (S)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-1H-indol-2-il)-2-metilpropan- 1-ol
[0676] (S)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-flúor-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (500 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido etanol (15 mL) e a reação foi lavada com N2. Em seguida, Pd-C (50 mg, 5% em peso) foi adicionado. A reação foi lavada com nitrogênio novamente e, a seguir, agitada sob H2 (atm). Depois de 1 hora, apenas a conversão parcial para o produto foi observada por LCMS. A reação foi filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi ressubmetido às condições acima. Depois de 1 hora, LCMS indicou a completa conversão do produto. A mistura reacional foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto como um sólido preto (420 mg, 91%). ESI-MS m/z calc. 336,2, encontrado 337,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 0,90 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 4,78 (br s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,414,27 (m, 3 H), 4,06 (dd, J = 6,1, 8,3 Hz, 1 H), 3,70-3,67 (m, 1 H), 3,53 (dd, J = 10,7, 17,2 Hz, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,32 (s, 6 H) e 1,21 (s, 3 H) ppm.
[0677] Etapa d: (S)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclopopano carboxamida DMF (3 gotas) foi adicionado a uma mistura sob agitação de ácido 1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (187 mg, 0,8 mmol) e cloreto de tionila (0,13 mL, 1,8 mmol). Após 30 minutos, uma solução límpida se formou. Uma pequena quantidade foi misturada com piperidina para testar se o cloreto de ácido tinha se formado. A solução foi concentrada em um rotaevaporador e, a seguir, tolueno (1 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente. A etapa de tolueno foi repetida mais uma vez e o resíduo foi submetido a alto vácuo por 10 minutos. O cloreto de ácido foi, a seguir, dissolvido em diclorometano (2 mL) e adicionado a uma mistura de (S)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan- 4-il)metil)-6-flúor-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (200 mg, 0,6 mmol) e trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmol) em diclorometano (4 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi lavada com solução de HCl 1N, solução saturada de NaHCO3 e salina, seca em MgSO4, e concentrada para fornecer o produto como um sólido negro espumoso (320 mg, 96%). ESI-MS m/z calc. 560,6, encontrado 561,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 2,05 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,34-7,30 (m, 3 H), 6,24 (s, 1 H), 4,84 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,51-4,46 (m, 1 H), 4,41-4,32 (m, 2 H), 4,08 (dd, J = 6,0, 8,3 Hz, 1 H), 3,71-3,67 (m, 1 H), 3,58-3,50 (m, 2 H), 1,48-1,45 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34-1,33 (m, 6 H), 1,18 (s, 3 H) e 1,14-1,12 (m, 2 H) ppm.
[0678] Etapa e: (S)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-diidroxipropil)- 6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metil propan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida (S)-1-(2,2- difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2 -dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2- il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (290 g, 0,5 mmol) foi dissolvida em metanol (5 mL). Água (0,5 mL) foi adicionada, seguido por p-TsOH.H2O (20 mg, 0,1 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 45 minutos. A solução foi, a seguir, dividida entre acetato de etila e solução saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (50 a 100% de acetato de etila-hexanos) para fornecer o produto como um sólido espumoso de cor creme. (146 mg, 54%, ee > 97% por SFC). ESI-MS m/z calc. 520,5, encontrado 521,5 (M+1)+. Tempo de retenção de 1,67 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,42-7,37 (m, 2 H), 7,33-7,30 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 5,01 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,91 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,75 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,42-4,38 (m, 1 H), 4,10 (dd, J = 8,8, 15,1 Hz, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 3,64-3,54 (m, 2 H), 3,48-3,33 (m, 2 H), 1,48-1,45 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H) e 1,14-1,11 (m, 2 H) ppm. (R)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1- (2,3-diidroxipropil)-6-flúor-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
Figure img0481
[0679] (R)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1-(2, 3-diidroxipropil)-6-flúor-1H-indol-5- il)ciclopropano carboxamida foi preparada usando um procedimento experimental semelhante ao exemplo 72 a partir de ácido 1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico e 2-terc-butil-6-flúor-5-nitro- 1H-indol. (S)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2, 3-diidroxipropil)-6-flúor-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida)
Figure img0482
[0680] (S)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc- butil-1-(2, 3-diidroxipropil)-6-flúor-1H-indol-5- il)ciclopropano carboxamida foi preparada usando um procedimento experimental semelhante ao Exemplo 72 a partir de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico e 2-terc-butil-6-flúor-5-nitro- 1H-indol. (R)-N-(2-terc-Butil-1-(2,3-diidroxipropil)-1H-indol-5- il)-1-(3,4-diidroxifenil)ciclopropanocarboxamida
Figure img0483
[0681] (R)-N-(2-terc-Butil-1-(2,3-diidroxipopil)- 1H-indol-5-il)-1-(3,4-diidroxifenil)ciclopropanocarboxamida foi preparada usando um procedimento experimental semelhante ao Exemplo 72 a partir do ácido 1-(3,4-diidroxifenil)ciclo propanocarboxílico e 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol. (R)-N-(2-terc-Butil-1-(2,3-diidroxipropil)-1H-indol-5- il)-1-(2,3-diidro-1H-inden-5-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0484
[0682] (R)-N-(2-terc-Butil-1-(2,3-diidroxipropil)- 1H-indol-5-il)-1-(2,3-diidro-1H-inden-5- il)ciclopropanocarboxamida) foi preparada usando um procedimento experimental semelhante ao Exemplo 72 a partir de ácido 1-(2,3-diidro-1H-inden-5- il)ciclopropanocarboxílico e 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol.
[0683] Uma pessoa versada nas técnicas químicas pode usar os exemplos e os esquemas juntamente com as metodologias sintéticas conhecidas para sintetizar compostos da presente invenção, incluindo os compostos na Tabela 3, abaixo. Tabela 3: Dados físicos de compostos exemplares.
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Ensaios para Detecção e Medição das Propriedades de Correção ΔF508-CFTR dos Compostos
[0684] Métodos óticos de potencial de membrana para avaliação das propriedades de modulação ΔF508-CFTR dos compostos.
[0685] O ensaio utiliza corantes de percepção de voltagem fluorescentes para medir as mudanças no potencial de membrana utilizando um leitor de placas fluorescente (por exemplo, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) como uma leitura para aumento no ΔF508-CFTR funcional em células NIH 3T3. A força motriz para a resposta é a criação de um gradiente de íon cloreto em conjunto com a ativação do canal por uma única etapa de adição de líquido após as células serem previamente tratadas com compostos e, posteriormente, carregadas com um corante sensor de voltagem.
Identificação dos Compostos de Correção
[0686] Para identificar moléculas pequenas que corrigem o defeito de tráfego associado com ΔF508-CFTR, um formato de ensaio HTS de adição única foi desenvolvido. Placas de ensaio contendo células são incubadas por ~ 2 a 4 horas em um incubador de cultura de tecido a 37°C, CO2 5%, 90% de umidade. As células estão, assim, prontas para exposição ao composto após aderirem ao fundo das placas de ensaio.
[0687] As células foram incubadas em meio isento de soro por 16 a 24 horas em incubador de cultura tecidual a 37°C, CO2 5%, 90% de umidade na presença ou ausência (controle negativo) do composto de teste. As células foram subsequentemente rinsadas 3X com solução de Krebs Ringers e carregadas com um corante de redistribuição sensor de voltagem. Para ativar ΔF508-CFTR, forscolina 10 μM e o potencializador CFTR, genisteína (20 mM), foram adicionados juntamente com meio isento de Cl- a cada poço. A adição de meio isento de Cl- promoveu o efluxo de Cl- em resposta à ativação ΔF508-CFTR e a despolarização da membrana resultante foi oticamente monitorada usando corantes sensores de voltagem.
Identificação dos Compostos Potencializadores
[0688] Para identificar potencializadores de ΔF508- CFTR, um formato de ensaio HTS de dupla adição foi desenvolvido. Este ensaio HTS utiliza corantes sensores de voltagem fluorescentes para medir as mudanças no potencial de membrana em FLIPR III como uma medida para o aumento da comutação (condutância) de ΔF508 CFTR nas células NIH 3T3 ΔF508 CFTR com temperatura corrigida. A força motriz para a resposta é um gradiente iônico de Cl-em conjunto com a ativação do canal com forscolina em uma etapa única de adição de líquido, usando um leitor de placas fluorescente, como FLIPR III, após as células terem sido previamente tratadas com compostos potencializadores (ou controle de veículo DMSO) e, subsequentemente, carregadas com um corante de redistribuição.
Soluções:
[0689] Solução de banho #1: (em mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH.
[0690] Solução de banho isenta de cloreto: sais de cloreto em solução de banho #1 são substituídos com sais de gliconato.
Cultura de células
[0691] Fibroblastos de camundongo NIH3T3 expressando estavelmente ΔF508-CFTR são usados para medições óticas de potencial de membrana. As células são mantidas a 37°C em CO2 5% e umidade de 90% em meio Eagle modificado de Dulbecco suplementado com glutamina 2 mM, soro fetal bovino 10%, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep e HEPES 25 mM em frascos de cultura de 175 cm2. Para todos os ensaios óticos, as células foram semeadas em ~20000/poço em placas revestidas com matrigel de 384 poços e cultivadas por 2 h a 37°C antes de serem cultivadas a 27°C por 24 horas para o ensaio do potencializador. Para os ensaios de correção, as células são cultivadas a 27°C ou 37°C com e sem compostos por 16- 24 horas. Ensaios eletrofisiológicos para avaliação das propriedades de modulação ΔF508-CFTR dos compostos.
1. Ensaio da Câmara de Ussing
[0692] Experimentos da câmara de Ussing foram realizados em células epiteliais polarizadas das vias aéreas, expressando ΔF508-CFTR para caracterizar adicionalmente os moduladores ΔF508-CFTR identificados nos ensaios óticos. Epitélios CF e não-CF das vias aéreas foram isolados do tecido dos brônquios, cultivados como descrito previamente (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481), e plaqueadas em filtros Costar® Snapwell™, que foram pré-revestidos com meio condicionado NIH3T3. Depois de quatro dias, o meio apical foi removido e as células cresceram em uma interface ar-líquido por > 14 dias antes do uso. Isto resultou em uma monocamada de células colunares totalmente diferenciadas que estavam ciliadas, aspectos que são característicos do epitélio das vias aéreas. HBE não-CF foram isolados de não- fumantes que não tinham qualquer doença pulmonar conhecida. HBE-CF foram isolados de pacientes homozigotos para ΔF508- CFTR.
[0693] HBE cultivadas em inserções de cultura de células Costar® Snapwell™ foram montadas em uma câmara Ussing (Physiologic Instruments, Inc., São Diego, CA), e a resistência transepitelial e a corrente de curto-circuito na presença de um gradiente de Cl- basolateral para apical (ISC) foram medidos usando um sistema de fixação de voltagem (“voltage-clamp”) (Departamento de Bioengenharia da Universidade de Iowa, IA). Resumidamente, HBE foram examinados em condições de registro de fixação de voltagem (Vespera = 0 mV) a 37°C. A solução basolateral continha (em mM) NaCl 145, K2HPO4 0,83, KH2PO4 3,3, MgCl2 1,2, CaCl2 1,2, glicose 10, HEPES 10 (pH ajustado para 7,35 com NaOH) e a solução apical continha (em mM) Gliconato de Na 145, MgCl2 1,2, CaCl2 1,2, glicose 10, HEPES 10 (pH ajustado para 7,35 com NaOH).
Identificação dos Compostos de Correção
[0694] O protocolo típico utilizou um gradiente de concentração de Cl-de membrana basolateral para apical. Para configurar esse gradiente, ringer normal foi utilizada na membrana basolateral, enquanto NaCl apical foi substituído pelo gliconato de sódio equimolar (titulado até pH 7,4 com NaOH) para fornecer um grande gradiente de concentração de Cl-através do epitélio. Todos os experimentos foram realizados com monocamadas intactas. Para ativar completamente ΔF508-CFTR, forscolina (10 mM), inibidor de PDE, IBMX (100 μM) e potencializador CFTR, genisteína (50 μM) foram adicionados ao lado apical.
[0695] Como observado em outros tipos celulares, a incubação em baixas temperaturas de células FRT e células epiteliais do brônquio humanas isoladas de pacientes CF doentes (CF-HBE) expressando ΔF508-CFTR aumenta a densidade funcional de CFTR na membrana plasmática. Para determinar a atividade dos compostos de correção, as células foram incubadas com o composto teste por 24 a 48 horas a 37°C e foram posteriormente lavadas 3X antes do registro. O ISC mediado por AMPc e genisteína em células tratadas com composto foi normalizado para controles a 37°C e expressos como atividade percentual de atividade CFTR em wt-HBE. A pré-incubação das células com o composto de correção aumentou significativamente o ISC mediado por AMPc e genisteína em comparação com os controles a 37°C.
Identificação dos Compostos Potencializadores
[0696] O protocolo típico utilizou um gradiente de concentração de Cl-da membrana basolateral para apical. Para ajustar esse gradiente, ringer normal foi utilizada na membrana basolateral, enquanto o NaCl apical foi substituído por gliconato de sódio equimolar (titulado até pH 7,4 com NaOH) para fornecer um grande gradiente de concentração de Cl- através do epitélio. Forscolina (10 μM) e todos os compostos de teste foram adicionados ao lado apical das inserções de cultura de células. A eficácia dos potencializadores ΔF508-CFTR putativos foi comparada com a do potencializador conhecido, genisteína.
2. Gravações de fixação de membrana
[0697] A corrente de Cl-total em células ΔF508- NIH3T3 foi monitorada usando a configuração de gravação de fragmento perfurado, conforme descrito anteriormente (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). Registros de fixação de voltagem foram realizados a 22°C usando um amplificador de fixação de voltagem Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). A solução da pipeta continha (em mM) N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl 150, MgCl2 2, CaCl2 2, EGTA 10, HEPES 10 e 240 μg/mL de anfotericina-B (pH ajustado para 7,35 com HCl). O meio extracelular continha (em mM) NMDG-Cl 150, MgCl2 2, CaCl2 2, HEPES 10 (pH ajustado para 7,35 com HCl). A geração de pulso, aquisição de dados e análise foram efetuadas usando um PC equipado com uma interface Digidata 1320 A/D em conjunto com Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Para ativar o ΔF508-CFTR, 10 μM de forscolina e 20 μM de genisteína foram adicionados ao banho e a relação corrente-voltagem foi monitorada a cada 30 seg.
Identificação dos Compostos de Correção
[0698] Para determinar a atividade dos compostos de correção para aumentar a densidade do ΔF508-CFTR funcional na membrana plasmática, usamos as técnicas de registro de fragmento perfurado descritas acima para medir a densidade de corrente após 24 horas de tratamento com os compostos de correção. Para ativar completamente ΔF508-CFTR, forscolina 10 μM e genisteína 20 μM foram adicionados às células. Sob nossas condições de registro, a densidade de corrente após 24 horas de incubação a 27°C foi maior do que aquela observada após 24 horas de incubação a 37°C. Estes resultados são consistentes com os efeitos conhecidos de incubação em baixa temperatura sobre a densidade de ΔF508-CFTR na membrana plasmática. Para determinar os efeitos dos compostos de correção na densidade de corrente CFTR, as células foram incubadas com 10 μM do composto de teste por 24 horas a 37°C e a densidade de corrente foi comparada com os controles de 27°C e 37°C (% de atividade). Antes do registro, as células foram lavadas 3X com meio de registro extracelular para remover qualquer composto teste remanescente. A pré- incubação com 10 μM de compostos de correção aumentou significativamente a corrente dependente de cAMP e genisteína em comparação com os controles a 37°C.
Identificação de Compostos Potencializadores
[0699] A capacidade dos potencializadores ΔF508-CFTR para aumentar a corrente ΔF508-CFTR Cl-macroscópica (IΔF508 ) nas células NIH3T3 expressando estavelmente ΔF508-CFTR também foi investigada usando técnicas de registro de fragmento perfurado. Os potencializadores identificados a partir dos ensaios óticos evocaram um aumento dose- dependente em IΔF508 com potência e eficácia similar observada nos ensaios óticos. Em todas as células examinadas, o potencial de reversão antes e durante a aplicação do potencializador foi de cerca de -30 mV, que é o ECl calculado (-28 mV).
Cultura de Células
[0700] Fibroblasto de camundongo NIH3T3 expressando estavelmente ΔF508-CFTR são usados para registros de célula inteira. As células são mantidas a 37°C em CO2 5% e 90% de umidade em meio Eagle modificado de Dulbecco suplementado com glutamina 2 mM, 10% de soro fetal bovino, NEAA x 1, β- ME, 1 X pen/strep e HEPES 25 mM em frascos de cultura de 175 cm2. Para registros de célula inteira, 2500 a 5000 células foram semeadas em lamínulas de vidro revestidas com poli-L- lisina e cultivadas por 24 a 48 horas a 27°C antes do uso para testar a atividade dos potencializadores; e incubadas com ou sem o composto de correção a 37°C para medição da atividade dos corretores.
3. Registros de Canal Único
[0701] A atividade de comutação de wt-CFTR e ΔF508- CFTR com temperatura corrigida expresso em células NIH3T3 foi observada usando registros de fragmentos de membrana de dentro para fora cortados como descrito anteriormente (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526-528) usando um amplificador de fixação de membrana Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). A pipeta continha (em mM): NMDG 150, ácido aspártico 150, CaCl2 5, MgCl2 2, e HEPES 10 (pH ajustado para 7,35 com base Tris). O banho continha (em mM): NMDG-Cl 150, MgCl2 2, EGTA 5, TES 10, e base Tris 14 (pH ajustado para 7,35 com HCl). Após a excisão, tanto wt- quanto ΔF508-CFTR foram ativados pela adição de Mg-ATP 1 mM, 75 nM da subunidade catalítica de proteína quinase dependente de cAMP (PKA; Promega Corp. Madison, WI), e NaF 10 mM, para inibir as proteína fosfatases, o que evitou o enfraquecimento da corrente. O potencial da pipeta foi mantido a 80 mV. A atividade do canal foi analisada a partir dos fragmentos de membrana contendo < 2 canais ativos. O número máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais ativos durante o curso de um experimento. Para determinar a amplitude de corrente do canal único, os dados gravados a partir de 120 segundos de atividade ΔF508-CFTR foram filtrados “off-line” a 100 Hz e, em seguida, utilizados para construir todos os histogramas de amplitude de ponto que se ajustaram com funções multigaussianas usando o software de análise Bio-Patch (Bio-Logic Comp. França). A corrente microscópica total e a probabilidade em aberto (Po) foram determinadas a partir de 120 segundos de atividade do canal. A Po foi determinada utilizando o software Bio-Patch, ou a partir da relação Po = I/i (N), onde I = corrente média, i = amplitude da corrente de canal único, e N = número de canais ativos no fragmento.
Cultura de células
[0702] Fibroblastos de camundongo NIH3T3 expressando estavelmente ΔF508-CFTR são usados para registros de fixação de membrana na membrana cortada. As células são mantidas a 37°C em CO2 5% e 90% de umidade em meio Eagle modificado de Dulbecco suplementado com glutamina 2 mM, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, e HEPES 25 mM em frascos de cultura de 175 cm2. Para registros de canal único, 2500 a 5000 células foram semeadas em lamínulas de vidro revestidas com poli-L-lisina e cultivadas por 24 a 48 horas a 27°C antes do uso.
[0703] Foi verificado que os compostos da Tabela 1 exibem atividade de correção, conforme medido no ensaio descrito acima.
[0704] Os compostos da invenção são úteis como moduladores dos transportadores de cassete de ligação ao ATP. Utilizando os procedimentos descritos acima, as atividades, ou seja, EC50s, dos compostos da presente invenção foram medidas como sendo de cerca de 3,8 nM a cerca de 13,5 μM. Além disso, usando os métodos descritos acima, as eficácias dos compostos da presente invenção foram medidas como sendo de cerca de 35% a cerca de 110%.
[0705] Na Tabela 4, se aplicam os significados a seguir: EC50: “+++” significa < 2 uM; “++” significa entre 2 uM a 5 uM; “+” significa entre 5 uM a 25 uM. % de eficácia: “+” significa < 25%; “++” significa entre 25% e 100%; “+++” significa > 100%. Tabela 4.
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OUTRAS MODALIDADES
[0706] Deve ser compreendido que embora a invenção tenha sido descrita juntamente com a descrição detalhada da mesma, a descrição precedente é tencionada a ilustrar e não a limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (22)

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula IIa:
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência: R4 é -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH ou R4 e R5 em conjunto formam um anel pirrolidina fundido; com a condição de que: R5 não é OH quando R4 é -CH2CH(OH)CH2OH; e R5 não é -CH2OH quando R4 é -CH2CH2OH.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4é (R)-CH2CH(OH)CH2OH, (S)- CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH ou -CH2OH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4é (R)-CH2CH(OH)CH2OH, (S)- CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH e R5 é OH, - CH2OCH2CH(OH)CH2OH ou -CH2OH.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
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6. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender: como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; e (11) um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de compreender ainda N- (5-hidroxi-2,4, di-terc-butil-fenil) -4-oxo-1H- quinolina-3-carboxamida.
8. Uso in vitro de um composto de fórmula IIa
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conforme definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser para aumentar o número de transportadores ABC funcionais na membrana de uma célula, compreendendo a etapa de colocar em contato a referida célula com o composto de fórmula IIa ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência: R4 é -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH ou R4 e R5 em conjunto formam um anel pirrolidina fundido; com a condição de que: R5 não é OH quando R4 é -CH2CH(OH)CH2OH; e R5 não é -CH2OH quando R4 é -CH2CH2OH.
9. Uso in vitro, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4 é (R)-CH2CH(OH)CH2OH, (S)- CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH.
10. Uso in vitro, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R5é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH ou -CH2OH.
11. Uso in vitro, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R4 é (R)-CH2CH(OH)CH2OH, (S)- CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH e R5 é OH, - CH2OCH2CH(OH)CH2OH ou -CH2OH.
12. Uso in vitro, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de:
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13. Uso de um composto de fórmula IIa:
Figure img0517
conforme definido na reinvindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência: R4 é -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH ou R4 e R5 em conjunto formam um anel pirrolidina fundido; com a condição de que: R5 não é OH quando R4 é -CH2CH(OH)CH2OH; e R5 não é -CH2OH quando R4 é -CH2CH2OH, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição, doença ou distúrbio selecionado de fibrose cística, hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação e fibrinólise, tais como deficiência de proteína C, angioedema hereditário tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, como a doença de célula I/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhoff/TaySachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/ hiperinsulinemia, diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (DI), DI neurohipofiseal, DI nefrogênica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentato-rubral-pálido-luisiana e distrofia miotônica, assim como encefalopatias espongiformes, como a doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, síndrome de GerstmannSträussler-Scheinker, DPOC, doença do olho seco e doença de Sjögren.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R4 é (R)-CH2CH(OH)CH2OH, (S)- CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH ou -CH2OH.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R4é (R)-CH2CH(OH)CH2OH, (S)- CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH e R5 é OH, - CH2OCH2CH(OH)CH2OH ou -CH2OH.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de:
Figure img0518
18. Kit para uso na medição da atividade de um transportador ABC ou um fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitro ou in vivo caracterizado pelo fato de compreender: (i) uma primeira composição que compreende um composto de fórmula IIa:
Figure img0519
conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que independentemente para cada ocorrência: R4 é -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3 ou -CH2CH2OH; e R5 é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -CH2OH ou R4 e R5 em conjunto formam um anel pirrolidina fundido; com a condição de que: R5 não é OH quando R4 é -CH2CH(OH)CH2OH; e R5 não é -CH2OH quando R4 é -CH2CH2OH; e (ii) instruções para: 1. colocar em contato a composição com a amostra biológica; 2. medir a atividade do transportador ABC ou um fragmento do mesmo.
19. Kit, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R4 é (R)-CH2CH(OH)CH2OH, (S)- CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH.
20. Kit, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R5é OH, -CH2OCH2CH(OH)CH2OH ou -CH2OH.
21. Kit, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R4é (R)-CH2CH(OH)CH2OH, (S)- CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2N+(CH3)3, ou -CH2CH2OH e R5 é OH, - CH2OCH2CH(OH)CH2OH ou -CH2OH.
22. Kit, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de:
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BRPI0921234A 2008-11-06 2009-11-06 Compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, uso in vitro e uso dos referidos compostos e kit para uso na medição da atividade de um transportador abc ou um fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitro ou in vivo compreendendo os referidos compostos BRPI0921234B8 (pt)

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