BRPI0921519B1 - Forma de dosagem de fármaco sufentanil sólida embalada e método para prevenir a degradação oxidativa da referida forma de dosagem - Google Patents

Abstract

formas de dosagem sólidas de sufentanil compreendendo absorvedores de oxigênio e métodos de uso das mesmas. composições e métodos eficazes para minimizar ou eliminar a presença de produtos de degradação oxidativa em formas de dosagem sólidas compreendendo sufentanil são fornecidas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Americano No. de Série 12/275.485, depositado no dia 21 de novembro de 2008, incorporado por referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se às composições, métodos e sistemas eficazes para minimizar ou eliminar a presença de produtos de degradação oxidativa em formas de dosagem sólidas compreendendo sufentanil. As formas de dosagem sólidas compreendendo sufentanil são embaladas em um recipiente substancialmente impermeável ao oxigênio, que inclui pelo menos um material absorvedor de oxigênio.

Antecedentes da Tecnologia

Muitas formulações farmacêuticas e reagentes utilizados em avaliações de diagnóstico são sensíveis ao oxigênio e/ou umidade. A exposição de tais formulações farmacêuticas e reagentes ao oxigênio ou umidade pode interferir com a estabilidade e a eficácia do agente farmacêutico ou reagente.

A degradação oxidativa do sufentanil não foi relatada para formas de líquido (Sufenta) ou de pó seco de sufentanil (Janssen Pharmaceuticals, Johnson Matthey, Inc.,Covidien).

A embalagem resistente à umidade tem se mostrado um requisito essencial para Fentora, um comprimido bucal de fentanil (pedido de Cephalon para Autorização de

Comercialização de Fentora à Agência de Medicamentos Europeia (EMEA); 21 de fevereiro de 2007, p4). Da mesma forma, o resumo das características do produto para Abstral (um comprimido de fentanil sublingual anteriormente conhecido como “Rapinyl”, e aprovado pelo Comitê dos Produtos Médicos para Uso Humano (CHMP) da Agência de Medicamentos Europeia (EMEA) em junho de 2008), estabelece que os comprimidos devem ser armazenados na embalagem de vesícula original, a fim de protegê-los da umidade (Electronic Medicines Compendium (eMC) for UK licensed medicines, atualizado pela última vez em 1° de agosto de 2009).

A degradação oxidativa do congênere de sufentanil, fentanil, não foi relatada para as formas de pó seco do fármaco ou para as formas de dosagem de fentanil sólidas.

Os inventores desenvolveram formas de dosagem de sulfentanil sólidas (comprimidos), e ficaram surpresos ao observar que a degradação ocorreu após a formulação, laminação e armazenamento. Os inventores também ficaram surpresos ao descobrir que a inclusão de um antioxidante, como o hidroxitolueno butilado (BHT) na formulação e/ou uso de um dessecante na embalagem de formas de dosagem de sulfentanil sólidas de baixa dose não interrompeu a degradação. A degradação de sufentanil foi observada nas formas de dosagem de sulfentanil sólidas preparadas usando solventes aquosos e/ou orgânicos após a formulação, laminação e armazenamento sob várias condições.

Há ainda uma necessidade para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas e sistemas de embalagem específicos para garantir que os fármacos, como sufentanil, podem ser formulados e armazenados em formas de dosagem sólidas de baixa dose de uma forma onde a degradação é minimizada e a integridade do fármaco ativo é mantida.

Breve Resumo da Invenção.

Formas de dosagem de fármaco de sulfentanil sólidas são fornecidas em uma embalagem primária contendo um absorvedor de oxigênio, em que a porcentagem de produtos de degradação de sufentanil oxidativo é minimizada ou eliminada nas formas de dosagem do fármaco sufentanil sólido embaladas com um absorvedor de oxigênio em relação às formas de dosagem de fármaco sulfentanil sólido embaladas na ausência de um absorvedor de oxigênio.

As formas de dosagem de fármaco sulfentanil sólidas embaladas podem ser armazenadas por pelo menos 6 meses em condições selecionadas do grupo consistindo de 5 °C e umidade ambiente, 25 °C, 60% de umidade relativa e 40 °C, 75% de umidade relativa, onde após o armazenamento a porcentagem de produtos de degradação oxidativos de sulfentanil é minimizada ou eliminada nas formas de dosagem do fármaco sulfentanil sólidas embaladas com um absorvedor de oxigênio em relação às formas de dosagem do fármaco de sulfentanil sólidas embaladas na ausência de um absorvedor de oxigênio.

As formas de dosagem do fármaco sulfentanil sólido embalado têm uma massa de cerca de 5mg a cerca de 25mg, um volume de cerca de 5μl até cerca de 25μl, uma massa de cerca de 2mg até cerca de 10 mg ou um volume de cerca de 2μl até cerca de 10 μl.

As formas de dosagem do fármaco de sulfentanil sólido embaladas têm uma espessura de cerca de 0,7 mm até cerca de 1,0 mm ou de cerca de 0,75 mm até cerca de 0,95 mm e pode compreender 5 μg, 10 μg, 15 μg, 20 μg, 30 μg, 40 μg, 50 μg, 60 μg, 70 μg,80 μg ou 100 μg de sufentanil.

As formas de dosagem de fármaco de sufentanil sólido embalado podem ser alojadas em um dispensador de distribuição de fármaco, como um cartucho ou um aplicador de dose única e a embalagem primária pode ser uma bolsa de folha metálica.

Métodos para prevenir a degradação oxidativa das formas de dosagem do fármaco sufentanil sólido também são fornecidos.

Breve descrição dos Desenhos.

Figura 1 fornece uma representação gráfica da % RS total versus tempo (0, 0,5, 1, 2 e 3 meses), para formas de dosagem de sufentanil de 5 μg feitas usando uma formulação padrão seguido de armazenamento a 5 °C e umidade ambiente em garrafas HDPE sozinhas (5 ug) ou em garrafas de HDPE contendo um absorvedor de oxigênio (Stabilox®; Multisorb Technologies; 5ug-R). A designação “%RS total” (% de substâncias relacionadas totais) é usada de forma intercambiável neste documento com o termo “% SDP (porcentagem dos produtos da degradação do sufentanil). Ambos os termos são usados para descrever a porcentagem da área do pico para “substâncias relacionadas” (produtos de degradação do sufentanil) em relação à área dos picos total para o sufentanil, por exemplo, após a análise de HPLC (cromatografia líquida de alta performance).

Figura 2 fornece uma representação gráfica da % de RS total versus tempo (0, 0,5, 1, 2 e 3 meses), para formas de dosagem de sufentanil 5 μg feitas com uma formulação padrão após o armazenamento a 25 °C e 60% de umidade relativa em garrafas de HDPE somente (5ug) ou em garrafas de HDPE contendo um absorvedor de oxigênio (5ug-R_Stabilox em HDPE).

Figura 3 mostra uma representação gráfica da % de RS Total versus tempo (0, 0,5, 1, 2 e 3 meses), para formas de dosagem de sufentanil de 5 μg feitas utilizando uma formulação padrão após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa em garrafas HDPE somente (5ug) ou em garrafas de HDPE contendo um absorvedor de oxigênio (5ug- R_Stabilox em HDPE).

Figura 4 fornece uma representação gráfica da % de RS total versus tempo (0, 0,5, 1, 2, 3 e 6 meses) para formas de dosagem de sufentanil de 5 μg feitas usando uma formulação padrão após o armazenamento a 5 °C e umidade ambiente em garrafas HDPE contendo dessecante (5ug - dessecante em HDPE) ou em garrafas HDPE contendo um absorvedor de oxigênio (5ug-R_Stabilox em HDPE).

Figura 5 fornece uma representação gráfica da % de RS Total versus tempo (0, 0,5, 1, 2, 3 e 6 meses) para formas de dosagem de sufentanil de 5 μg feitas com uma formulação padrão após o armazenamento a 25 °C e 60% de umidade relativa em garrafas PEAD contendo dessecante (5ug - dessecante em HDPE) ou em garrafas HDPE contendo um absorvedor de oxigênio (5ug-R_Stabilox em HDPE).

Figura 6 fornece uma representação gráfica da % de RS total versus tempo (0, 0,5, 1, 2, 3 e 6 meses) para asformas de dosagem de sufentanil de 5 μg feitas utilizando uma formulação padrão após o armazenamento a 40 °C e 75% de umidade relativa em garrafas HDPE contendo dessecante (5ug - dessecante em HDPE) ou em garrafas HDPE contendo um absorvedor de oxigênio (5ug-R_Stabilox em HDPE).

Descrição detalhada da invenção. I. Introdução

São aqui fornecidas composições, métodos e sistemas eficazes para minimizar ou eliminar a presença de produtos de degradação oxidativa em formas de dosagem sólidas compreendendo sufentanil.

A descrição a seguir descreve as composições, métodos e sistemas que constituem a invenção. A invenção não se limita às formas de dosagem específicas, dispositivos, metodologia, sistemas, kits ou condições médicas aqui descritas, uma vez que tais podem, obviamente, variar. Também é preciso entender que a terminologia utilizada neste documento tem somente a finalidade de descrever modalidades particulares, e não se destina a limitar o escopo da presente invenção.

Deve-se observar que, conforme aqui utilizado e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “um”, “e” e “o” incluem referências no plural, a menos que o contexto claramente especifique de outra forma. Assim, por exemplo, referência a “uma formulação de fármaco” inclui uma pluralidade de tais formulações, e referência a um “dispositivo de distribuição de fármaco” inclui sistemas que compreendem formas de dosagem de fármaco e dispositivos de distribuição para contenção armazenamento e distribuição de tais formas de dosagem.

A não ser que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui geralmente têm o mesmo significado que comumente compreendido para uma pessoa normalmente versada na técnica, a quem pertence esta invenção. Embora todos os métodos, dispositivo e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos podem ser utilizados na prática ou teste da invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são agora descritos.

As publicações discutidas neste documento são fornecidas unicamente pelas suas descrições antes da data do depósito do presente pedido. Nada aqui contido deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não é intitulada a antedatar tal descrição em virtude da invenção anterior.

Conforme aqui utilizado, o termo “analgésico”, é usado com referência a qualquer um de uma série de medicamentos usados para aliviar a dor (alcançar analgesia).

O termo “fármaco analgésico” é aqui utilizado com referência a um fármaco que resulta em analgesia após a administração a um indivíduo, por exemplo, de sufentanil, ou um congênere do sufentanil, como alfentanil, fentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil trefentanil ou mirfentanil. A frase “fármaco analgésico” não se limita ao sufentanil, uma congênere do sufentanil, ou formulações compreendendo sufentanil ou o congênere do sufentanil.

O termo “antioxidante”, tal como aqui utilizado, refere-se a uma molécula ou combinação de moléculas capazes de retardar ou prevenir a oxidação de outras moléculas. A oxidação é uma reação química que transfere elétrons de uma substância para um agente oxidante. Reações de oxidação podem produzir radicais livres. Antioxidantes normalmente terminam estas reações em cadeia através da remoção de intermediários de radicais livres, e inibem outras reações de oxidação sendo eles mesmos oxidados.

O termo “cartucho” é aqui utilizado com referência a um cartucho substituível, de uso único e descartável configurado para conter uma ou mais formas de dosagem de fármacos, tipicamente um fornecimento de 1 a 5 dias. Em uma modalidade exemplar, um cartucho retém formas de dosagem de fármacos suficientes por 1 a 5 dias de tratamento, por exemplo, 40 comprimidos úteispor 48 a 72 horas de tratamento.

O cartucho pode compreender um sistema de reconhecimento inteligente de cartucho com uma característica chaveada física no cartucho, um código de barras no cartucho, uma etiqueta magnética no cartucho, uma etiqueta RFID no cartucho, um microchip eletrônico no cartucho ou uma combinação dos mesmos. O cartucho pode compreender um ou mais comprimidos de transporte, em que pelo menos um comprimido de transporte é dispensado antes da dispensação de uma forma de dosagem de fármaco.

O termo “cartucho substituível” ou “cartucho descartável” é usado com referência a um cartucho para alojar formas de dosagem de fármaco e é tipicamente configurado para reter um suprimento de 1 a 5 dias de formas de dosagem de fármaco, em que o cartucho é projetado para ser usado em um dispositivo de distribuição e descartado após o uso.

Conforme aqui usado, o termo “degradação” refere-se a qualquer alteração em um “fármaco”, “medicamento” ou “agente farmacologicamente ativo” (como o sufentanil em uma forma de dosagem sólida contendo sufentanil) durante o armazenamento, por exemplo, por hidrólise e/ou oxidação do fármaco ou outros componentes/excipientes contidos na formulação.

Conforme aqui usado, o termo “agente de degradação” refere-se a um agente, por exemplo, um agente oxidante ou umidade (água), que é exposto a um “fármaco”, “medicamento” ou “agente farmacologicamente ativo” (como o sufentanil em uma forma de dosagem sólida contendo sufentanil) e causa um subproduto indesejável.

Conforme aqui usado, o termo “protetor de degradação” refere-se a qualquer material que protege contra a degradação de um “fármaco”, “medicamento” ou “agente farmacologicamente ativo” (como o sufentanil em uma forma de dosagem sólida contendo sufentanil), por exemplo, um absorvedor de oxigênio, um dessecante, um antioxidante ou uma combinação destes.

O termo “dessecante” é aqui utilizado com referência a um sorvente, na forma de um sólido, líquido ou gel que tem uma afinidade pela água, e absorve ou adsorve umidade de suas vizinhanças, controlando assim a umidade no ambiente imediato.

O termo “fármaco”, “medicamento”, “agente farmacologicamente ativo”, “agente terapêutico” e similares são usados aqui de modo intercambiável e, geralmente, referem-se a qualquer substância que altere a fisiologia de um animal e pode ser efetivamente administrado pela via transmucosal oral.

Os termos “formulação” e “formulação de fármaco”, como utilizados neste documento referem-se a uma composição física contendo pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa, que pode ser fornecida em qualquer uma de uma variedade de formas de dosagem para distribuir a um indivíduo. A forma de dosagem pode ser fornecida ao paciente como uma pastilha, pílula, cápsula, membrana, tira, líquido, emplastro, filme, goma, gel spray ou outra forma.

O termo “preparação formadora de hidrogel” significa uma formulação sólida em grande parte desprovida de água que, ao entrar em contato com uma solução aquosa, por exemplo, um fluido corporal, e em particular aquele da mucosa oral, absorve água de tal forma que ela forma um gel hidratado in situ. A formação do gel segue a cinética de desintegração única (ou erosão), permitindo a liberação do agente terapêutico ao longo do tempo. Além disso, o termo “preparação formadora de hidrogel” descreve uma formulação sólida em grande parte desprovida de água que, ao entrar em contato com fluidos corporais, e em particular com aqueles da cavidade oral, se transforma em um filme que libera o fármaco. Tais filmes aumentam a área superficial disponível para liberação do fármaco e absorção, permitindo assim uma absorção mais rápida do fármaco.

Como aqui utilizado, o termo “absorvedor de oxigênio” refere-se a uma substância química que é adicionada a uma formulação de fármaco ou reagente, a fim de reduzir ou eliminar a geração de produtos de oxidação indesejados. Em geral, um “absorvedor de oxigênio” é eficaz para absorver oxigênio. O termo “absorvedor de oxigênio” pode ser usado de forma intercambiável com os termos “elemento absorvedor de oxigênio” e “absorvedor de oxigênio”.

Conforme aqui utilizado, o termo “dispensador de distribuição de fármaco” significa o recipiente que diretamente aloja um fármaco, medicamento ou agente farmacologicamente ativo. Exemplos incluem um cartucho, um aplicador de dose única, um aplicador de dose múltipla, uma bandeja termoplástica, uma embalagem de vesícula, um recipiente flexível e um recipiente rígido.

Conforme aqui utilizado, o termo “forma de dosagem de fármaco” refere-se a uma entidade física contendo pelo menos um fármaco, medicamento ou agente farmacologicamente ativo para distribuição a um indivíduo. Ele pode estar na forma de uma pastilha, pílula, comprimido, cápsula, membrana, tira, pó, emplastro, filme, gel, spray, goma ou outra forma.

Conforme aqui utilizado, o termo “embalagem primária ”significa o recipiente que diretamente abriga um fármaco, medicamento ou agente farmacologicamente ativo. Exemplos incluem uma bolsa de folha metálica, um recipiente plástico, um recipiente de filme plástico, uma embalagem de vesícula, um recipiente de vidro, e semelhantes.

Uma bolsa de folha metálica exemplar compreende um ou mais dentre alumínio, zinco, níquel, estanho, ferro, cobre, cromo, cobalto, prata, ouro, magnésio, manganês, chumbo, ferro galvanizado e óxidos metálicos.

O termo “forma de dosagem contendo sufentanil de pequeno volume” é aqui utilizado com referência a uma forma de dosagem de pequeno volume que contém uma quantidade de sufentanil de cerca de 2 microgramas (μg) até cerca de 200 μg de sufentanil, por exemplo, 5 μg , 10 μg, 15 μg, 20 μg, 30 μg, 40 μg, 50 μg, 60 μg, 70 μg, 80 μg, 90 μg ou 100 μg ou mais de sufentanil.

O termo “forma de dosagem sólida” ou “forma de dosagem de fármaco sólida” é aqui utilizado com referência a uma forma de dosagem que é um sólido, por exemplo, uma pastilha, uma pílula, um comprimido, uma membrana ou uma tira.

O termo “indivíduo” compreende qualquer indivíduo, geralmente um mamífero (por exemplo, humano, canino, felino, equino, bovino, ungulado, etc.), adulto ou criança, em que o tratamento com uma forma de dosagem sólida contendo sufentanil é desejada. Os termos “indivíduo” e “paciente” podem ser utilizados de forma intercambiável neste documento.

O termo “material substancialmente impermeável ao oxigênio” é aqui utilizado com referência a um material que permite a passagem de pouco ou nenhum oxigênio através do material.

Inibição da Degradação Oxidativa

Muitos fármacos são suscetíveis à degradação oxidativa. Em particular, isto pode ser um problema quando o fármaco está presente como uma baixa porcentagem da formulação de fármaco total. A fim de minimizar ou eliminar a presença de impurezas em uma formulação de fármaco contendo um fármaco ativo suscetível à oxidação, e uma forma de dosagem feitas de tal formulação, por exemplo, uma forma de dosagem de sufentanil sólida, conservantes e antioxidantes são frequentemente empregados na formulação para resolver este problema. Na maioria dos casos, isso é suficiente para minimizar ou eliminar a geração de produtos de degradação oxidativa.

Dado que a degradação oxidativa do sufentanil não foi relatada para líquidos (Sufenta), formas de pó seco de sufentanil (Janssen Pharmaceuticals, Johnson Matthey, Inc., Covidien) ou para as formas transmucosais orais de fentanil, os inventores ficaram surpresos ao descobrir que a degradação ocorreu em formas de dosagem de sufentanil sólidas, seguido de formulação, laminação e armazenamento. Os inventores também foram surpresos em descobrir que a inclusão de um antioxidante, como BHT na formulação, e/ou uso de um dessecante na embalagem não impediu a degradação. A degradação de sufentanil foi observada em formas de dosagem de sufentanil sólidas de baixa dosagem preparadas usando solventes aquosos e/ou orgânicos após a formulação, compressão e armazenamento sob várias condições.

Métodos e composições para proteger um fármaco ativo suscetível à oxidação, como sufentanil, em uma forma de dosagem de fármaco sólida da degradação oxidativa são divulgados. Em alguns casos, os métodos envolvem inclusão de um absorvedor de oxigênio na embalagem para a forma de dosagem do fármaco. Desta maneira, as formas de dosagem do fármaco, por exemplo, comprimidos de sufentanil, são produzidos e armazenados sob condições em que o medicamento ativo é protegido da degradação oxidativa, facilitando assim o armazenamento da forma de dosagem de fármaco por longos períodos de tempo.

Proteção adicional contra a exposição ao oxigênio pode ser conferida pelo uso de técnicas de embalagem concebidas para minimizar a exposição do fármaco ativo ao oxigênio e/ou umidade. Técnicas de embalagem exemplares incluem o uso de embalagens primárias em que mais de um material absorvedor de oxigênio é utilizado sozinho ou em combinação com o uso de um dessecante.

Em uma abordagem exemplar, um antioxidante como BHT está incluído na formulação de fármaco, um dispensador de distribuição de fármaco (por exemplo, um cartucho) abriga a(s) forma(s) de dosagem de fármaco(s), e um absorvedor de oxigênio está incluído na embalagem primária para o dispensador de distribuição de fármaco, em que a troca gasosa é possível entre o dispositivo distribuidor de fármaco e o absorvedor de oxigênio na embalagem primária.

Em uma outra abordagem exemplar, um antioxidante, como BHT, está incluído na formulação do fármaco, um dessecante está incluído no dispensador de distribuição do fármaco (por exemplo, um cartucho), que abriga a(s) forma(s) de dosagem do(s) fármaco(s), e um absorvedor de oxigênio está incluído na embalagem primária, em que a troca de gás é possível entre o dispensador de distribuição de fármaco e a embalagem primária.

Em uma abordagem relacionada, a degradação oxidativa de um fármaco como sufentanil é reduzida ou eliminada, fornecendo o fármaco em uma embalagem primária impermeável ao oxigênio, como uma bolsa de folha metálica, que compreende pelo menos um material absorvedor de oxigênio.

Em ainda outra modalidade, o antioxidante e/ou o dessecante é incorporado no material que é usado para fazer o dispensador de distribuição ou embalagem primária. Em outra modalidade, o dispensador de distribuição de fármaco ou material de embalagem primário é composto de um material de embalagem antioxidante.

Em uma modalidade preferida, o dispensador de distribuição de fármaco é compreendido de um material que não gera produtos de degradação após a exposição a uma forma de dosagem sólida que contém um agente farmaceuticamente ativo, como sufentanil. Materiais exemplares para uso em embalagens incluem vidro, polipropileno, polietileno (por exemplo, polietileno de alta densidade (HDPE) ou polietileno de baixa densidade (LDPE), poliéster, poliestireno, poliamida, fluorpolímeros como Aclar®, álcool covinil etileno (EVOH), policarbonato, poliuretano, cloreto de polivinilideno (PVDC), álcool polivinílico (PVA), seus copolímeros ou misturas dos mesmos.

Materiais exemplares para uso na fabricação de aplicadores de dose única incluem, mas não estão limitados, a TecoFlex EG 80A, poliisopreno, Zylar 220; NAS 30 (NEOS NOVA), Versaflex, CL2242 (GLS Corp), Krol (Chevron Phillips), Polímero Alojante, Delrin® acetal (DuPont), poliéster (Valox; Celanex), polipropileno, Pro Fax PD702 (Basell) e similares.

Antioxidantes

Os antioxidantes comumente empregados em formulações farmacêuticas incluem, mas não estão limitados, avitamina E, ácido ascórbico, BHT (hidroxitolueno butilado), BHA (hidroxianisol butilado), galato de propila, palmitato de ascorbila, biflavonóides e similares. Um antioxidante pode ser incluído na formulação de um fármaco suscetível à oxidação, como sufentanil, em particular, quando fornecido em formas de dosagem sólidas de baixa dose.

Absorvedores de Oxigênio

Absorvedores de oxigênio adequados incluem material orgânico ou inorgânico que pode absorver oxigênio, por exemplo, pós de óxido de ferro, sais ferrosos, como o sulfato ferroso ou cloreto ferroso, sulfitos, bissulfitos, compostos redutores de enxofre como a ditionita, ácido ascórbico e/ou seus sais, ácido eritórbico e/ou seus sais, compostos orgânicos redutores, tais como catecol e hidroquinona, hidroxitolueno butilado (BHT),hidroxianisol butilado (BHA). Ver, por exemplo, as Publicações das Patentes Americanas Nos. 20060076536,20070084144, 20060260967.

Um número de absorvedores de oxigênio e absorvedores de umidade são disponíveis comercialmente e podem ser adquiridos individualmente ou em pacotes, por exemplo, StabilOx® (MultisorbTechnologies), polímero cicloexenometil acrilado (EMCM) (Chevron-PhillipsChemical Company) ou SHELFPLUS.TM. de Ciba Specialty Chemicals).

Um absorvedor de oxigênio pode ser incluído na embalagem na forma de péletes, tubos, embalagens, cápsulas, pós, materiais sólidos, comprimidos ou como parte do material da embalagem em si.

Dessecantes

Qualquer dessecante comercial pode ser utilizado, por exemplo, na embalagem de uma forma de dosagem de sufentanilsólida. Dessecantes podem ser fornecidos como péletes, tubos, pacotes, cápsulas, pós, materiais sólidos, papéis, papelões, comprimidos, emplastros adesivos e filmes, e podem ser formados para aplicações específicas, incluindo plásticos moldáveis por injeção. Dessecantes sólidos exemplares incluem sílica gel (silicato de sódio), silicato de alumínio, alumina ativada, zeólito, peneiras moleculares, argila de montmorilonita, óxido de cálcio e sulfato de cálcio.

Em algumas modalidades, um ou mais dessecantes podem ser empregados em um dispensador de distribuição de fármaco, por exemplo, dentro de um cartucho ou aplicador de dose única contendo formas de dosagem de fármacos, ou dentro da embalagem primária para o dispensador de distribuição de fármacos contendo o fármaco, como um meio para proteger formas de dosagem de fármaco sólidas da umidade. Locais exemplares incluem, em ou adjacente, a forma de dosagem ou via de distribuição, em ou adjacente a um depósito de comprimento ou cartucho, em ou adjacente a outros componentes de um dispositivo de distribuição, formado como um componente moldado por injeção de um dispositivo de dispensação, e qualquer outro local dentro ou sem o dispositivo em que o dessecante está em proximidade suficientemente próxima à forma de dosagem do fármaco para absorver umidade.

Formas de Dosagem Sólidas

Em geral, formas de dosagem sólidas de pequenos volumes contendo de cerca de 2 μg até cerca de 200 μg de sufentanil são fornecidas. Em uma modalidade exemplar, cada forma de dosagem contém de cerca de 2μg até cerca de 100 μg de sufentanil, de cerca de 4μg até cerca de 50μg de sufentanil, de cerca de 6μg até cerca de 40μg de sufentanil, de cerca de 8μg até cerca de 30μg de sufentanil, ou sufentanil. de cerca de l0 μg até cerca de 20μg de

A forma de dosagem contém sufentanil, sozinho ou em combinação com outro fármaco, por exemplo, uma benzodiazepina, como triazolam.

O processo para produção de formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, tiras, filmes, pós, pastilhas, membranas, emplastros, filmes ou outras formas, compreendendo sufentanil, tipicamente envolve o uso de um solvente aquoso e/ou orgânico.

As formas de dosagem sólidas contendo sufentanil têm uma massa de cerca de cerca de 1 mg até cerca de 100 mg, ou um volume de cerca de 1 μl até cerca de 100 μl. Mais especificamente, as formas farmacêuticas têm uma massa de cerca de cerca de 1 mg até cerca de: 100 mg, 90mg, 80mg, 70mg, 60mg, 50mg, 40mg, 30mg, 29mg, 28mg, 27mg, 26mg, 25mg, 24mg, 23mg, 22mg, 21mg, 20mg, 19mg, 18mg, 17mg, 16mg, 15mg, 14mg, 13mg, 12mg, 11 mg, 10 mg, 9mg, 8mg, 7mg, 6mg ou 5mg; ou um volume de cerca de 1 μl até cerca de: 100 μl, 90 μl, 80 μl , 70 μl, 60 μl, 50 μl, 40 μl, 30 μl, 29 μl, 28 μl, 27 μl, 26 μl, 25 μl, 24 μl, 23 μl, 22 μl, 21 μl, 20 μl, 19 μl, 18 μl, 17 μl, 16 μl, 15 μl, 14 μl, 13 μl, 12 μl, 11 μl, 10 μl, 9 μl, 8 μl, 7 μl, 6 μl ou 5 μl.

Mais especificamente, as formas de dosagem sólidas contendo sufentanil têm uma massa de cerca de 1 a cerca de 8mg, de cerca de 2 a cerca de 10 mg, de cerca de 3 a cerca de 15mg, de cerca de 4 a cerca de 20mg, de cerca de 5 a cerca de 25mg, ou um volume de cerca de 1 a cerca de 8μl, de cerca de 2 a cerca de 10 μl, de cerca de 3 a cerca de 15μl; de cerca de 4 a cerca de 20μl, ou de cerca de 5 a cerca de 25 μl. Em uma modalidade exemplar, os comprimidos têm uma massa de 5,85 mg.

As formas de dosagem sólidas contendo sufentanil comprimidos ou NanoTabs™ têm uma espessura de cerca de 0,25 a cerca de 5,0 mm; de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 mm, de cerca de 0,6 a cerca de 2,0 mm, de cerca de 0,7 a cerca de 1,0 mm, de cerca de 0,75 a cerca de 0,95 mm, por exemplo, cerca de 0,85 mm; e um diâmetro de cerca de 1,0 a cerca de 10,0 mm, de cerca de 2,0 a cerca de 5,0 mm, de cerca de 2,5 a cerca de 4,0 mm, de cerca de 3,0 a cerca de 3,5 mm, por exemplo, de cerca de 3,0 mm.

Comprimidos para distribuição transmucosal oral da combinação de um opióide, como sufentanil, tipicamente têm um tempo de erosão de cerca de 2 minutos até cerca de 40 minutos, de cerca de 3 minutos até cerca de 30 minutos, de cerca de 4 minutos até cerca de 25 minutos, de cerca de 5 minutos até cerca de 20 minutos, de cerca de 5 minutos até cerca de 15 minutos, de cerca de 30 segundos até cerca de 15 minutos, de cerca de 1 minuto até cerca de 15 minutos, ou de cerca de 6 minutos até cerca de 12 minutos.

As formas farmacêuticas sólidas podem ter essencialmente qualquer forma, exemplos dos quais incluem um disco redondo com uma face plana, côncava ou convexa, uma forma elipsóide, uma forma esférica, um polígono com três ou mais bordas e faces planas, côncavas, ou convexas. As formas de dosagem farmacêuticas podem ser simétricas ou assimétricas, e podem ter características ou geometrias que permitem o armazenamento, manuseio, embalagem ou dosagem controlada, conveniente e fácil.

As formas de dosagem tipicamente têm características bioadesivas e podem formar um hidrogel em contato com uma solução aquosa.

Formulações típicas para a preparação de formas de dosagem sólidas contendo sufentanil e métodos para fazer os mesmos estão descritos nas Publicações de Patente Americana Nos. de Série 20080166404 e 20070207207. Uma formulação exemplar é bioadesiva e compreende de cerca de 0,04% a cerca de 4% de sufentanil, de cerca de 0,08% a cerca de 1,7% de sufentanil,ou de cerca de 0,1% a cerca de 2,0% de sufentanil, por exemplo, de cerca de 0,04%, 0,08%, 0,1%, 0,2 %, 2,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,6%, 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,2%, 2,2%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,8%, 3,0%, 3,2%, 3,5% ou 4% de sufentanil. Em geral, a formulação é fornecida como uma composição substancialmente homogênea que compreende sufentanil, um ou mais dos bioadesivos, ligantes, excipientes formadores de hidrogel, agentes de volume, lubrificantes e outros excipientes e fatores que afetam o tempo de dissolução e/ou estabilidade do fármaco. As formulações de fármaco e formas de dosagem sólidas não são nem efervescentese nem compreendem uma mistura ordenada de micropartículas de fármacos aderidos à superfície das partículas transportadoras, onde as partículas transportadoras são substancialmente maiores do que as micropartículas dos fármacos.

Dissolução de uma forma de dosagem compreendendo a formulação é geralmente independente do pH, por exemplo, em uma faixa de pH de cerca de 4 a 8.

Vários veículos farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos adequados para uso em formas de dosagem sólidas contendo sufentanil podem ser encontrados em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a Edição, 1985.

Deve ser entendido que uma formulação contendo sufentanil é convertida em formas de dosagem sólidas contendo sufentanil para distribuição a um indivíduo usando os procedimentos rotineiramente utilizados pelas pessoas versadas na técnica, como compressão direta, granulação úmida, etc.O processo para a preparação de formas de dosagem sólidas contendo sufentanil tipicamente envolve o uso de solventes aquosos e/ou orgânicos e é otimizado para cada formulação, a fim de alcançar elevada uniformidade de conteúdo de dose.

Cartuchos e Aplicadores de Dose Única

O cartucho para alojar formas de dosagem únicas pode ser cilíndrico, em forma de disco, helicoidal, retilíneo, não-ordenado ou pode assumir a forma de qualquer conjunto de formas de dosagem de fármaco que permitem a um dispositivo de dispensação de fármaco dispensá-los de maneira controlada.

Em uma modalidade da invenção, um cartucho pode conter formas de dosagem de fármaco suficientes por 1 a 5 dias de tratamento, por exemplo, 40 comprimidos úteis por 48 a 72 horas de tratamento.

Para evitar que formas de dosagem de fármacos não- utilizadas absorvam umidade ou, de outra forma, sejam expostas à umidade antes do uso, um cartucho ou outra dispositivo de dispensação de fármaco pode fornecer um meio de vedação das formas de dosagem de fármaco contra a exposição à umidade. Isso pode feito através do uso de um cartucho que contém um dessecante ou outro material absorvente ou adsorvente para absorver ou adsorver umidade que penetra o cartucho seja antes do uso ou durante o uso normal.

O dessecante é um sorvente, na forma de um sólido, líquido ou gel ou que tem uma afinidade pela água e absorve ou adsorve umidade das vizinhanças controlando assim a umidade no ambiente imediato. Qualquer dessecante comerciais pode ser usado. Tais dessecantes comerciais tipicamente assumem a forma de péletes, tubos, pacotes, cápsulas, pós, materiais sólidos, papéis, papelões, comprimidos, emplastros adesivos e filmes, e podem ser formados para aplicações específicas, incluindo plásticos moldáveis por injeção. Existem muitos tipos de dessecantes sólidos, incluindo sílica gel (silicato de sódio, que é um sólido, não um gel), aluminossilicato, alumina ativada, zeólito, peneiras moleculares, argila de montmorilonita, óxido de cálcio e sulfato de cálcio, ou outros, qualquer um dos quais podendo ser utilizados na prática da presente invenção.

Em uma modalidade, um aplicador de dose única (SDA) é usado como dispensador de distribuição de fármacos para uma forma de dosagem de fármaco sufentanil sólida. Nesta modalidade, o SDA está contido em uma embalagem primária que não é o permeável ao oxigênio. Em outra modalidade, o SDA está contido em uma embalagem primária, que é permeável ao oxigênio. Em ainda outra modalidade, a embalagem primária está contida em uma embalagem secundária, que não é permeável ao oxigênio.

O SDA pode conter a forma de dosagem dentro, pode ter a forma de dosagem de fármaco anexada ou fixada a isto, e/ou pode proporcionar uma vedação contra umidade, umidade e luz. O aplicador de dose única pode ser manipulado manualmente por um paciente, fornecedor de cuidados médicos ou outro usuário para colocar a forma de dosagem no local apropriado para a distribuição do fármaco.

O SDA pode ser fornecido como um par de fórceps, uma seringa, uma vara ou bastão, um canudo, um bloco, uma cápsula, um copo, uma colher, uma faixa, um tubo, um aplicador, um conta-gotas, um emplastro, um bloco adesivo, um filme adesivo, um pulverizador, um atomizador, ou qualquer outra forma adequada para a aplicação de uma única forma de dosagem de fármacos para a mucosa oral de um indivíduo, por exemplo, a mucosa oral no espaço sublingual. Como será compreendido pelas pessoas versadas na técnica, tal design de SDA pode variar, contanto que seja eficaz para colocar uma forma de dosagem de fármacos, como um comprimido, no local desejado, por exemplo, no espaço sublingual, de uma maneira que preserve a integridade de tal forma de dosagem de fármaco no processo de dispensação Após o uso, o SDA é eliminado.

A forma de dosagem pode ser fornecida em um dispensador de distribuição de fármaco que consiste em plástico moldado ou laminado que tem denteações (“vesículas”) em que uma forma de dosagem é colocada, aqui referida como uma“embalagem de vesícula”. A embalagem de blister pode ou não ter partes pré-formadas ou moldadas e pode ser usada para empacotar um SDA de qualquer tipo.

SDAs podem ser fornecidos em um dispensador de fármacos múltiplos resistentes (MDD), que podem servir para dispensar as formas de dosagemalojadasali ou podem ser usados para armazenamento de uma pluralidade de SDAs.

Em uma modalidade, um SDA serve como o dispensador de distribuição de fármacos e um MDD serve como embalagem primária.

As formas de dosagem dentro de SDA e MDD permanecem secas antes de dispensar uma forma de dosagem de fármacos.

Um dessecante pode ou não ser incluído no dispensador de distribuição de fármaco e um absorvedor de oxigênio é tipicamente incluído na embalagem primária.

Utilidade.

A presença de impurezas em uma formulação farmacêutica que permanece com o ingrediente farmacêutico ativo (API), desenvolve durante a formulação, ou desenvolve com o envelhecimento de um API ou formas de dosagem de fármacos formuladas pode ser problemática. A presença de tais impurezas, mesmo em pequenas quantidades, pode influenciar a eficácia e a segurança de um produto farmacêutico. Impurezas em produtos farmacêuticos devem ser analisadas e identificadas. É preferível que a quantidade total de produtos de degradação de fármaco ativo (por exemplo, sufentanil) não exceda 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4 %, 0,3%, 0,2%, 0,1% ou menos da quantidade da substância de fármaco ativa em uma dada forma de dosagem de fármaco. A Conferência Internacional de Harmonização (ICH) fornece diretrizes sobre o controle de impurezas.

A redução ou eliminação dos produtos de degradação oxidativa em formas de dosagem de fármacos, por exemplo, formas de dosagem sólidas compreendendo sufentanil, pode ser alcançada através da inclusão dos absorvedores de oxigênio na embalagem para a formas de dosagem do fármaco.

O precedente apenas ilustra os princípios da invenção. Será percebido que as pessoas versadas na técnica serão capazes de conceber vários arranjos que, embora não sejam explicitamente descritos ou mostrados aqui, incorporam os princípios da invenção e estão incluídos dentro de seu espírito e escopo. Além disso, todas as declarações aqui citando princípios, aspectos e modalidades da invenção, bem como exemplos específicos da mesma, se destinam a abranger equivalentes tanto estruturais quanto funcionais da mesma, tanto equivalentes atualmente conhecidos quanto equivalentes desenvolvidos no futuro. O escopo da presente invenção, portanto, não se destina a ser limitado às modalidades exemplares mostradas e descritas aqui.

EXEMPLOS Exemplo 1: Estudos de Estabilidade com Formas de Dosagem de Sufentanil na Presença e Ausência de Absorvedores deOxigênio.

Um estudo foi realizado para avaliar a estabilidade dos comprimidos compreendendo 5 μg de sufentanil, com uma massa de 5,85 mg após o armazenamento em garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) por 0,5 mês, 1 mês, 2 meses e 3 meses em condições ambientais diferentes com ou sem absorvedores de oxigênio.

As condições de armazenamento foram as seguintes: (1) 5 °C em umidade ambiente (2) 25 °C e 60% de umidade relativa (UR) (3)40 °C e 75% de umidade relativa (UR)

A formulação de sufentanil de 5 μg incluía citrato de sufentanil 0,128% em uma matriz de manitol, hidroxipropilmetilcelulose, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico e hidroxitolueno butilado (BHT), como se segue.

O perfil de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas armazenadas com ou sem absorvedores de oxigênio (StabilOx®; Multisorb) foi avaliado após o armazenamento em garrafas HDPE em T = 0 e em 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 5 meses e 6 meses. A estabilidade do sufentanil foi avaliada por análise de HPLC nas condições estabelecidas abaixo. Como será compreendido pelas pessoas versadas na técnica, as condições estabelecidas abaixo são condições exemplares para a análise de HPLC e não se destinam a ser limitantes 10 como a outros métodos possíveis de análise.

Sistema e Condições Cromatográficas Coluna XTerra RP18, 5 μm, 250 mm x 4,6 mm, da Waters Detecção 235 nm 15 Temperatura da coluna 30 °C Volume de injeção 100 μL Vazão 1,0 mL/min Fase móvel MP A: Tampão de fosfato de amônio 20 mM (pH 7,2) MB: Acetonitrila Tempo de análise 55 min Condições do Gradiente

As amostras analisadas para produtos de degradação de sufentanil foram um composto de NanoTabs™ que forneceu cerca de 50 ug/mL (de sufentanil) em solução. Ao efetuar o método, o número de NanoTabs™ e o volume necessário para obter uma concentração nominal de cerca de 50 μg/mL foi calculado, em seguida, uma quantidade da solução de extração equivalente a aproximadamente 30% do volume de amostra foi pipetada dentro do recipiente, a mistura foi submetida a ultrassom por 15 minutos, seguido de avolumação com tampão fosfato de amônio 20 mM e completa mistura. Uma seringa de vidro foi usada para filtrar a solução sobrenadante através de um filtro de seringa Millipore Millex Nylon de 0,45μm. O primeiro mL do filtrado foi descartado, o restante foi usado para preencher recipientes de tampa azul TFE/SIL/TFE de 9 mm de HPLC, seguido por análise de HPLC. Tabela 1A mostra os resultados da análise de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença de produtos de degradação após armazenamento a 5 °C e umidade ambiente, conforme evidenciado pelos picos nos tempos de retenção relativos (RRT) de 0,37, 0,50 e 0,56 após armazenamento em garrafas HDPE por 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses. Tabela 1A. Avaliação da estabilidade de comprimidos de 5 sufentanil de 5 μg a 5 °C e umidade ambiente

% Deg total = Degradação total é reportada como uma porcentagem (%) da área do pico de sufentanil total. Tabela 1B mostra os resultados da análise de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença de 10 produtos de degradação após armazenamento a 5 °C e umidade ambiente, conforme evidenciado pelos picos nos tempos de retenção relativos (RRT) de 0,37, 0,50 e 0,56,após armazenamento em garrafas HDPE contendo um absorvedor de oxigênio em T = 0, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 15 meses. Tabela 1B: Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 5 μg a 5 °C/umidade ambiente em Garrafas HDPE Contendo Absorvedores de Oxigênio

Figura 1 mostra a% RS Total versus tempo (0, 0,5, 1, 2 e 3 meses), por formas de dosagem de sufentanil de 5 μg feitas usando uma formulação padrão após o armazenamento a 5 °C e umidade ambiente em garrafas de HDPE sozinho (5ug) ou contendo um absorvedor de oxigênio (Stabilox®; Multisorb Technologies; 5ug-R). A designação “% de RS total” (% de substâncias relacionadas total) significa a mesma coisa e é usado de forma intercambiável neste documento com o termo “% SDP (porcentagem de produtos da degradação de sufentanil), que é a porcentagem da área do pico para “substâncias relacionadas” (produtos de degradação de sufentanil) em relação à área total do pico para o sufentanil. A Tabela 2A mostra os resultados da análise de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença de produtos de degradação após armazenagem em 25 °C e 60% RH, conforme evidenciado pelos picos nos tempos de retenção relativos (RRT) de 0,37, 0,50, 0,54 e 0,56 após o armazenamento em garrafas HDPE, em T = 0, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses. Tabela 2A. Avaliação da Estabilidade de comprimidos desufentanil de 5 ' μg a 25 ° C e 60% RH em garrafas HDPE.

Tabela 2B mostra os resultados da análise de HPLC dasformas de dosagem sólidas de sufentanil para a presença de produtos de degradação após armazenagem a 25 °C e 60% UR, como evidenciado pelos picos nos tempos de retenção 5 relativos (RRT) de 0,37, 0,50 e 0,56 após armazenamento em garrafas HDPE contendo um absorvedor de oxigênio (Stabilox®), em T = 0, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses. Tabela 2B. Avaliação da estabilidade de comprimidos de sufentanil de 5 μg armazenados a 25 °C e 60% RH em garrafas HDPE contendo absorvedores de oxigênio.

Figura 2 mostra a % de RS total versus tempo (0, 0,5, 1, 2 e 3 meses) para as formas de dosagem de sufentanil de 5 μg feitas com uma formulação padrão após o armazenamento a 25 °C e umidade de 60% em garrafas HDPE sozinho (5ug) ou 5 contendo um absorvedor de oxigênio (5ug-R). Tabela 3A mostra os resultados das análises das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença de produtos de degradação após armazenagem a 40 °C e 75% UR, como evidenciado pelos picos nos tempos de retenção 10 relativos (RRT) de 0,37, 0,50, 0,54 e 0,56 apósarmazenamento em garrafas HDPE em T = 0, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses. Tabela 3A. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 5 μg Armazenados a 40 °C e 75% UR em garrafas 15 HDPE.

Tabela 3B mostra os resultados da análise de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólido para a presença dos produtos de degradação após armazenagem a 40 °C e 75% UR, como evidenciado pelos picos nos tempos de retenção relativos (RRT) de 0,37, 0,50 e 0,56 após o armazenamento em garrafas HDPE contendo um absorvedor de oxigênio (Stabilox®), em T = 0, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses. Tabela 3B. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanilde5μgArmazenadosa40°Ce75%URemGarrafas HDPE Contendo Absorvedores de Oxigênio.

Figura 3 mostra o % de RS total versus tempo (0, 0,5, 1, 2 e 3 meses) para as formas de dosagem de sufentanil 5 μg feitas utilizando uma formulação padrão seguido de armazenamento a 40 °C e umidade de 75% UR nas garrafas HDPE sozinho (5ug) ou contendo um absorvedor de oxigênio (5ug- R). Tabela 4 mostra os resultados da análise de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença dos produtos de degradação, após armazenamento a 5 °C e umidade ambiente em garrafas HDPE com ou sem um absorvedor de oxigênio, reportado como % de RS total versus tempo. Tabela 4. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil5 μg Armazenados a 5 °C e Umidade Ambiente em Garrafas HDPE Com ou Sem Absorvedores de Oxigênio.

Tabela 5 mostra os resultados da análise de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença dos produtos de degradação após armazenagem a 25 °C e 60% de UR 5 em garrafas HDPE para 0, 0,5, 1, 2, 3 e 6 meses em garrafas HDPE com ou sem um absorvedor de oxigênio, reportado como % de RS total versus tempo. Tabela 5. Avaliação da estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 5 μg Armazenados a 25 °C e 60% UR em garrafas 10 HDPE com ou sem Absorvedores de Oxigênio.

Tabela 6 mostra os resultados da análise de HPLC dasformas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença dos produtos de degradação após armazenagem a 40 °C e 70% de UR em garrafas HDPE + Stabilox® ou sem Stabilox® reportado como %de RS total versus tempo. Tabela 6. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 5 μg Armazenados a 40 °C e 75% de UR em garrafasHDPEcomousemAbsorvedoresdeOxigênio.

Os resultados apresentados no Exemplo 1 mostram que a geração dos produtos de degradação de sufentanil após o armazenamento das formas de dosagem de sufentanil sólidas é reduzida ou eliminada pelo armazenamento das formas de dosagem de fármaco de sufentanil sólido (por exemplo, comprimidos), na presença de um absorvedor de oxigênio.

Exemplo 2: Estudos de Estabilidade com Formas de Dosagem de Sufentanil Sólido na Presença de Dessecador ou Absorvedores de Oxigênio.

Um estudo foi realizado para avaliar a estabilidade dos comprimidos compreendendo 5 μg de sufentanil, com uma massa de 5,85 mg após o armazenamento em garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) por 0,5 mês, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses sob diferentes condições ambientais, na presença de absorvedores de oxigênio ou dessecante. O dessecante utilizado foi o sachê de sílica gel® de 1 g.

As condições de armazenamento foram as seguintes: 5 °C em umidade ambiente; 25 °C e 60% de umidade relativa (UR); e 40 °C e 75% de umidade relativa (UR).

A formulação do sufentanil e os detalhes do procedimento de HPLC são fornecidos no Exemplo 1, acima.

O perfil de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólido armazenadas com StabilOx® ou dessecante foi avaliado após o armazenamento em garrafas de HDPE por 0,5 mês, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses. Tabela 7 mostra os resultados da análise de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença dos produtos de degradação após o armazenamento em garrafas HDPE a 5 °C e umidade ambiente, relatados como% de SDP total em T = 0 e em 0,5 mês, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses na presença de um absorvedor de oxigênio (5ug- R_Stabilox®), ou dessecante (5ug - dessecante). Tabela 7. Avaliação da Estabilidade dos Comprimidos de Sufentanil de 5 μg Armazenados a 5 °C em garrafas HDPE com Absorvedores de Oxigênio ou Dessecante.

Tabela 8 mostra os resultados da análise de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença de produtos de degradação após o armazenamento em garrafas HDPE a 25 °C e 60% UR, reportados como % de SDP total em T = 0 e em 0,5 mês, 1 mês , 2 meses, 3 meses e 6 meses, na presença de um absorvedor de oxigênio (5ug-R), ou dessecante (5ug - dessecante). Tabela 8. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 5 μg Armazenados a 25 °C e 60% UR em garrafas HDPEcomAbsorvedoresdeOxigênioouDessecante.

Tabela 9 mostra os resultados da análise de HPLC dasformas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença de produtos de degradação após o armazenamento em garrafas HDPE a 40 °C e 75% UR, reportados como % de SDP total em T = 0 e em 0,5 mês, 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses, na presença de um absorvedor de oxigênio (5ug-R_Stabilox®), ou dessecante (5ug - dessecante). Tabela 9. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 5 μg Armazenados a 40 °C e 75% UR em garrafas HDPE com Absorvedores de Oxigênio ou Dessecante.

Exemplo3:EstudosdeEstabilidadecomFormasde Dosagem de Sufentanil Sólidas em Cartuchos na Presença de Absorvedores de Oxigênio.

Outros estudos foram realizados sobre a estabilidade de formas de dosagem de sufentanil sólidas após o armazenamento em cartuchos compreendendo 40 comprimidos e StabilOx®. Um estudo foi realizado para avaliar a estabilidade dos comprimidos compreendendo 10 μg de sufentanil, tendo uma massa de 5,85 mg, após armazenamento em cartuchos por 1 mês, 2 meses e 3 meses, sob condições de armazenamento diferentes na presença de um absorvedor de oxigênio (Stabilox®).

As condições de armazenamento foram as seguintes: 25 °C e 60% de umidade relativa (UR); e 40 °C e 75% de umidade relativa (UR).

A formulação de sufentanil foi a seguinte: citrato de sufentanil 0,256% em matriz de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico e hidroxitolueno butilado (BHT).

O perfil de HPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas armazenadas com absorvedores de oxigênio (um (Stabilox®) foi avaliado após o armazenamento em cartuchos para T = 0, 1 mês, 2 meses e 3 meses, utilizando as condições fornecidas no Exemplo 1, acima .

As Tabelas 10A e B mostram os resultados da análise deHPLC das formas de dosagem farmacêuticas para a presença dos produtos de degradação após o armazenamento em garrafas HDPE ou cartuchos feitos de vários materiais e contendo um absorvedor de oxigênio, a 25 °C e 60% UR, conforme 10 evidenciado por picos nos tempos de retenção relativos (RRT) de 0,36, 0,49/0,50 e 0,54/0,55 em T = 0, 1 mês, 2 meses e 3 meses. Tabela 10A. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 10 μg Armazenados a 25 °C e 60% UR em 15 Garrafas HDPE ou Cartuchos com Absorvedores de Oxigênio.

Tabela 10B. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 10 μg Armazenados a 25 °C e 60% UR em Cartuchos com Absorvedores de Oxigênio.

As Tabelas 11A e B mostram os resultados da análise deHPLC das formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença dos produtos de degradação após o armazenamento em garrafas HDPE ou cartuchos feitos de vários materiais econtendo um absorvedor de oxigênio, a 40 °C e 75% UR, conforme evidenciado por picos nos tempos de retenção relativos (RRT) de 0,36, 0,49/0,50 e 0,54/0,55 em T = 0, 1 mês, 2 meses e 3 meses. Tabela 11A. Avaliação da Estabilidade de Comprimidosde Sufentanil de 10 μg Armazenados a 40 °C e 75% UR emCartuchos com Absorvedores de Oxigênio.

Tabela 11B. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 10 μg Armazenados a 40 °C e 75% UR em Cartuchos com Absorvedores de Oxigênio.

Exemplo 4: Estudos de Estabilidade com Formas de DosagemdeSufentanilSólidasemAplicadoresdeDoseÚnica (SDAs) na Presença de Absorvedores de Oxigênio

Estudos adicionais foram realizados sobre a estabilidade do sufentanil em formas de dosagem de sufentanil sólidas após o armazenamento em SDAs. Um estudo foi realizado para avaliar a estabilidade de comprimidos compreendendo 20μg de sufentanil, com uma massa de 5,85mg após o armazenamento em SDAs por 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses, sob condições de armazenamento diferentes na presença de um absorvedor de oxigênio.

As condições de armazenamento foram as seguintes: 5 ° C em umidade do ambiente; 25 °C e 60% de umidade relativa (UR); e 40 °C e 75% de umidade relativa (UR).

A formulação de sufentanil é fornecida no Exemplo 3, acima. O perfil de HPLC de formas de dosagem de sufentanil sólidas armazenadas na presença de absorvedores de oxigênio foi avaliada após o armazenamento em SDAs por 1 mês, 2 meses, 3 meses e 6 meses, utilizando as condições fornecidas no Exemplo 1, acima. Tabelas 12A e B mostram os resultados da análise de HPLC de formas de dosagem de sufentanil sólidas para a presença de produtos de degradação após armazenagem em SDAs e embalagem contendo absorvedores de oxigênio, a 25 °C e 60% UR, como evidenciado pelos picos nos tempos de retenção relativos (RRT) de 0,36, 0,49/0,50 e 0,54/0,55 em T = 0, 1 5 mês, 2 meses e 3 meses. Tabela12A.AvaliaçãodaEstabilidadedeComprimidos de Sufentanil de 20 μg Armazenados a 2 a 8 °C e Umidade Ambiente em SDAs Embalados Com Absorvedores de Oxigênio.

Tabela 12B. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos10 de Sufentanil de 20 μg Armazenados a 25 °C e 60% de UR em SDAs Embalados Com Absorvedores de Oxigênio.

Tabela 12C. Avaliação da Estabilidade de Comprimidos de Sufentanil de 20 μg Armazenados a 40 °C e 75% de UR em SDAs Embalados Com Absorvedores de Oxigênio.

Claims (25)

1. Forma de dosagem de fármaco sufentanil sólida embalada, caracterizadapelo fato de compreender:uma embalagem contendo uma forma de dosagem do fármaco de sufentanil sólida e um absorvedor de oxigênio de óxido de ferro, em que a porcentagem de produtos de degradação oxidativos de sufentanil é minimizada ou eliminada em uma forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada com o dito absorvedor de oxigênio de óxido de ferro em relação a uma forma de dosagem de fármaco sufentanil sólida embalada na ausência de um absorvedor de oxigênio de óxido de ferro;e em que a dita forma de dosagem sólida de fármaco de sufentanil tem uma massa de 5 mg a 25mge compreende de 5 μg a 50 μg de sufentanil e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

2. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem de fármaco tem uma massa de 2mg até 10 mg ou um volume de cerca de 2 μl até 10 μl.

3. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem de fármaco tem uma espessura de 0,7 mm até 1,0 mm ou de 0,75 mm até 0,95 mm.

4. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de sufentanil na dita forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida é selecionada do grupo consistindo em 5 μg, 10 μg, 15 μg, 20 μg, 30 μg, 40 μg, 50 μg e de sufentanil.

5. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de sufentanil na dita forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida é selecionada do grupo consistindo em 5 μg, 10 μg, 15 μg, 20 μg, 30 μg, 40 μg, 50 μg e de sufentanil.

6. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a quantidade de sufentanil na dita forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida é selecionada do grupo consistindo em 5 μg, 10 μg, 15 μg, 20 μg, 30 μg, 40 μg, 50 μg e de sufentanil.

7. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a porcentagem de produtos de degradação oxidativa de sufentanil é minimizada ou eliminada em uma forma de dosagem do fármaco de sufentanil sólida embalada com o dito absorvedor de oxigênio de óxido de ferro em relação a uma forma de dosagem do fármaco de sufentanil sólida embalada na ausência de um absorvedor de oxigênio de óxido de ferro, quando a dita forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida é armazenada por pelo menos 6 meses sob as condições selecionadas do grupo consistindo em 5°C e temperatura ambiente, 25°C e 60% de umidade relativa e 40°C e 75% de umidade relativa.

8. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a porcentagem de produtos de degradação oxidativa de sufentanil é minimizada ou eliminada em uma forma de dosagem do fármaco de sufentanil sólida embalada com o dito absorvedor de oxigênio de óxido de ferro em relação a uma forma de dosagem do fármaco de sufentanil sólida embalada na ausência de um absorvedor de oxigênio de óxido de ferro, quando a dita forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida é armazenada por pelo menos 6 meses sob as condições selecionadas do grupo consistindo em 5°C e temperatura ambiente, 25°C e 60% de umidade relativa e 40°C e 75% de umidade relativa.

9. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de compreender ainda um dispensador de distribuição de fármaco para alojar a dita forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida.

10. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o dispensador de distribuição de fármaco é um cartucho.

11. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o dispensador de distribuição de fármaco é um aplicador de dose única.

12. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a embalagem primária é uma bolsa de folha metálica.

13. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de compreender ainda um dispensador de distribuição de fármaco para alojar a dita forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida.

14. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o dispensador de distribuição de fármaco é um cartucho.

15. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o dispensador de distribuição de fármaco é um aplicador de dose única.

16. Forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida embalada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a embalagem primária é uma bolsa de folha metálica.

17. Método para prevenir a degradação oxidativa de uma forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida, caracterizado pelo fato de compreender:(a) fornecer uma forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida tendo uma massa de 5 mg a 25mg ou um volume de 5 μl até 25 μl, em um dispensador de distribuição de fármaco;(b) fornecer ainda um absorvedor de oxigênio de óxido de ferro;(c) colocar o dispensador de distribuição de fármaco e o dito absorvedor de oxigênio de óxido de ferro em uma embalagem primária feita de um material substancialmente impermeável ao oxigênio, em que a porcentagem de produtos de degradação oxidativa do sufentanil é minimizada ou eliminada na dita forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida após o armazenamento, quando embalado na presença de um absorvedor de oxigênio de óxido de ferro em relação à porcentagem dos produtos de degradação oxidativa de sufentanil em uma forma de dosagem de fármaco de sufentanil sólida após o armazenamento, quando embalado na ausência de um absorvedor de oxigênio de óxido de ferro.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem de fármaco sólida tem uma massa de 2mg até 10 mg ou um volume de 2 μl até 10 μl.

19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a dita forma de dosagem de fármaco sólida tem uma espessura de 0,7 mm até cerca de 1,0 mm ou de 0,75 mm até 0,95 mm.

20. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a quantidade de sufentanil na dita forma de dosagem de fármaco sólida é selecionada do grupo consistindo de 5 μg, 10 μg, 15μg, 20μg, 30μg, 40μg, 50μg, 60μg, 70μg, 80μg e 100 μg de sufentanil.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem do fármaco de sufentanil sólida é armazenada por pelo menos 6 meses em condições selecionadas do grupo consistindo em 5°C e umidade ambiente, 25°C e 60% de umidade relativa e 40°C e 75% de umidade relativa.

22. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o dito dispensador de distribuição de fármaco é um cartucho.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o cartucho compreende um dessecante.

24. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o dispensador de distribuição de fármaco é um aplicador de dose única.

25. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a embalagem primária é uma bolsa de folha metálica.

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