BRPI0922304B1 - Combinações farmacêuticas contendo vincristina e anticorpos que reconhecem especificamente cd38, bem como seus usos - Google Patents
Combinações farmacêuticas contendo vincristina e anticorpos que reconhecem especificamente cd38, bem como seus usos Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0922304B1 BRPI0922304B1 BRPI0922304-5A BRPI0922304A BRPI0922304B1 BR PI0922304 B1 BRPI0922304 B1 BR PI0922304B1 BR PI0922304 A BRPI0922304 A BR PI0922304A BR PI0922304 B1 BRPI0922304 B1 BR PI0922304B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- antibody
- acid sequence
- nos
- Prior art date
Links
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 59
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000007046 spindle assembly involved in mitosis Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000037220 weight regain Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ANTICORPOS QUE RECONHECEM, ESPECIFICAMENTE, CD38 E VINCRISTINA, E USOS DOS REFERIDOS ANTICORPOS. A presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que especificamente reconhece CD38 e vincristina.
Description
[0001] A presente invenção refere-se às combinações de anticorpos monoclonais direcionadas contra CD38 e vincristina que são terapeuticamente úteis no tratamento de doenças neoplásicas.
[0002] CD38 é uma glicoproteína da transmembrana II tipo de 45 kD com um domínio extracelular C-terminal longo e um domínio citoplásmico N-terminal curto. A proteína CD38 é uma ectoenzima bifuncional que pode catalisar a conversão de NAD+ em ADP-ribose cíclica (cADPR) e também hidrolisar a cADPR em ADP-ribose. A CD38 é suprarregulada e tem sido implicada em muitas malignidades hematopoiéticas.
[0003] Os anticorpos monoclonais 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39 que especificamente reconhecem a CD38, são descritos no pedido PCT WO 2008/047242. Ditos anticorpos anti- CD38 são capazes de matar as células CD38+ por três diferentes mecanismos de citotoxicidade, indução de apoptose, citotoxicidade mediada pela célula dependente do anticorpo (ADCC), e citotoxicidade dependente de complemento (CDC). Além disso, estes anticorpos são capazes de diretamente induzir a apoptose das células CD38+, mesmo sem a presença de células do estroma ou citocinas derivadas do estroma. A vincristina é um alcaloide usado na quimioterapia. Existe ainda uma necessidade de novos e eficazes medicamentos que possam ser usados na terapia de câncer.
[0004] Foi agora observado, e por esta invenção, que a eficácia dos anticorpos humanizados anti-CD38 pode ser consideravelmente melhorado quando for administrado em combinação com pelo menos uma substância que é terapeuticamente útil nos tratamentos anticânceres e possui um mecanismo idêntico ou diferente daquele dos anticorpos anti-CD38 humanizados e que é limitado na presente invenção à vincristina.
[0005] O termo "anticorpo" é aqui utilizado no sentido mais amplo e abrange especificamente os anticorpos monoclonais (incluindo os anticorpos monoclonais de comprimento total) de qualquer isótipo tal como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos, anticorpos quiméricos e fragmentos de anticorpos. Um anticorpo IgG típico compreende duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas, que são unidas por ligações de dissulfeto. Cada cadeia longa e leve contém uma região constante e uma região variável. Cada região variável contém três segmentos chamados de "regiões de determinação da complementaridade" ("CDRs") ou "regiões hipervariáveis", que são os principalmente responsáveis pela ligação de um epítopo de um antígeno. Elas são geralmente referidas como CDR1, CDR2 e CDR3, numeradas sequencialmente a partir do N-terminal. As partes mais altamente conservadas da região variável fora das CDRs são chamadas as "regiões de estrutura".
[0006] Como aqui utilizado, "VH" ou "VH" refere-se à região variável de uma cadeia longa de imunoglobulina de um anticorpo, incluindo a cadeia longa de um fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab’ ou F(ab’)2. A referência a "VL" ou "VL" refere-se à região variável da cadeia curta de imunoglobulina de um anticorpo, incluindo a cadeia curta de um fragmento Fv, scFv, dsFv, FAB, Fab’ ou F(ab’)2.
[0007] O anticorpo 38SB13 compreende pelo menos uma cadeia longa tendo uma sequência de aminoácidos que consiste na SEQ ID NO: 50 e pelo menos uma cadeia curta tendo uma sequência de aminoácidos que consiste na SEQ ID NO: 38, dita cadeia longa compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 1, 2 e 3, e dita cadeia curta compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido que consiste em SEQ ID NOS: 4, 5 e 6.
[0008] O anticorpo 38SB18 compreende pelo menos uma cadeia longa tendo uma sequência de aminoácido que consiste em SEQ ID NO: 52 e pelo menos uma cadeia curta tendo uma sequência de aminoácido que consiste em SEQ ID NO: 40, dita cadeia longa compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 7, 8 e 9, e dita cadeia curta compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido que consiste em SEQ ID NOS: 10, 11 e 12.
[0009] O anticorpo 38SB19 compreende pelo menos uma cadeia longa tendo uma sequência de aminoácido que consiste na SEQ ID NO: 54 e pelo menos uma cadeia curta tendo uma sequência de aminoácido que consiste na SEQ ID NO: 42, dita cadeia longa compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 13, 14 e 15, e dita cadeia curta compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 16, 17 e 18.
[00010] O anticorpo 38SB30 compreende pelo menos uma cadeia longa tendo uma sequência de aminoácido que consiste na SEQ ID NO: 56 e pelo menos uma cadeia curta tendo uma sequência de aminoácido que consiste na SEQ ID NO: 44, dita cadeia longa compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 19, 20 e 21, e dita cadeia curta compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 22, 23 e 24.
[00011] O anticorpo 38SB31 compreende pelo menos uma cadeia longa tendo uma sequência de aminoácido que consiste na SEQ ID NO: 58 e pelo menos uma cadeia curta tendo uma sequência de aminoácido que consiste na SEQ ID NO: 46, dita cadeia longa compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 25, 26 e 27, e dita cadeia curta compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 28, 29 e 30.
[00012] O anticorpo 38SB39 compreende pelo menos uma cadeia longa tendo uma sequência de aminoácido que consiste na SEQ ID NO: 60 e pelo menos uma cadeia curta tendo uma sequência de aminoácido que consiste na SEQ ID NO: 48, dita cadeia longa compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 31, 32 e 33, e dita cadeia curta compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOS: 34, 35 e 36.
[00013] As linhagens celulares de hibridoma que produzem os anticorpos anti-CD38 de murino 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39 foram depositadas na American Type Culture Collection (10801 University Bid, Manassas, VA, 20110-2209, USA), em 21 de junho de 2006, sob os números de depósito PTA-7667, PTA- 7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 e PTA-7671, respectivamente (conforme descrito na WO 2008/047242).
[00014] O termo "anticorpo humanizado", como aqui utilizado, refere-se a um anticorpo quimérico que contém sequência mínima derivada da imunoglobulina não humana. O objetivo da humanização é uma redução da imunogenicidade de um anticorpo xenogênico, tal como um anticorpo de murino, para introdução em um ser humano, enquanto mantém a afinidade e especificidade de ligação ao antígeno total do anticorpo. Os anticorpos humanizados, ou anticorpos adaptados para a não rejeição por outros mamíferos, podem ser produzidos usando várias tecnologias tais como o recapeamento e enxerto de CDR. Conforme aqui utilizada, a tecnologia de recapeamento utiliza uma combinação de modelagem molecular, análise estatística e mutagênese para alterar as superfícies não CDR das regiões variáveis de anticorpo para assemelhar-se com as superfícies de anticorpos conhecidos do hospedeiro-alvo. A tecnologia de enxerto de CDR envolve a substituição das regiões de determinação da complementaridade de, por exemplo, um anticorpo de camundongo, em um domínio de estrutura humana, por exemplo, vide a WO 92/22653. Os anticorpos quiméricos humanizados preferivelmente possuem regiões constantes e regiões variáveis diferentes das regiões de determinação da complementaridade (CDRs) derivadas substancialmente ou exclusivamente das regiões de anticorpo humano correspondentes e as CDRs derivadas substancialmente ou exclusivamente de um mamífero diferente de um ser humano.
[00015] Estratégias e métodos para o recapeamento de anticorpos, e outros métodos para reduzir a imunogenicidade de anticorpos dentro de um hospedeiro diferente, são na Patente US 5.639.641, que é por meio desta incorporada em sua totalidade por referência. Os anticorpos podem ser humanizados utilizando uma variedade de outras técnicas, incluindo enxerto de CDR (EP 0 239 400; WO 91/09967; Patentes US nos 5.530.101 e 5.585.089), chapeamento ou recapeamento (EP 0 592 106; EP 0 519 596; Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A. et al., 1994, PNAS, 91 : 969-973), rearranjo de cadeia (Patente US no 5.565.332), e identificação de resíduos flexível (PCT/US2008/074381). Os anticorpos humanos podem ser produzidos por uma variedade de métodos conhecidos na técnica incluindo os métodos de apresentação fago. Vide também as Patentes US nos 4.444.887, 4.716.111, 5.545.806 e 5.814.318; e publicações de pedido de patente internacional números WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 e WO 91/10741 (ditas referências incorporadas por referência em suas totalidades).
[00016] Os anticorpos anti-CD38 da combinação farmacêutica da presente invenção são anticorpos humanizados que reconhecem CD38 e matam as células CD38+ por apoptose, ADCC e CDC. Em uma outra modalidade, os anticorpos humanizados da invenção são capazes de matar ditas células CD38+ por apoptose mesmo na ausência de células do estroma ou citocinas derivadas do estroma.
[00017] Uma modalidade preferida de um tal anticorpo humanizado é um anticorpo humanizado 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 ou 38SB39, ou um fragmento de ligação ao epítopo dos mesmos.
[00018] As CDRs dos anticorpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39 são identificadas pela modelagem e suas estruturas moleculares têm sido previstas. Assim, em uma modalidade, esta invenção fornece anticorpos humanizados ou fragmento de ligação ao epítopo destes compreendendo uma ou mais CDRs tendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 e 81. Em uma modalidade preferida, uma versão humanizada de 38SB13 é fornecida, que compreende pelo menos uma cadeia longa e pelo menos uma cadeia curta, em que dita cadeia longa compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 1, 2 e 3, e em que dita cadeia curta compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 4, 5 e 6. Em outra modalidade preferida, uma versão humanizada de 38SB18 é fornecida, que compreende pelo menos uma cadeia longa e pelo menos uma cadeia curta, em que dita cadeia longa compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 7, 8 e 9, e em que dita cadeia curta compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 10, 11 e 12. Em outra modalidade preferida, uma versão humanizada de 38SB19 é fornecida, que compreende pelo menos uma cadeia longa e pelo menos uma cadeia curta, em que dita cadeia longa compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 13, 81, 14 e 15, e em que dita cadeia curta compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 16, 17 e 18. Em outra modalidade preferida, uma versão humanizada de 38SB30 é fornecida, que compreende pelo menos uma cadeia longa e pelo menos uma cadeia curta, em que dita cadeia longa compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 19, 20 e 21, e em que dita cadeia curta compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 22, 23 e 24. Em outra modalidade preferida, uma versão humanizada de 38SB31 é fornecida, que compreende pelo menos uma cadeia longa e pelo menos uma cadeia curta, em que dita cadeia longa compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 25, 26 e 27, e em que dita cadeia curta compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 28, 29 e 30. Em outra modalidade preferida, uma versão humanizada de 38SB39 é fornecida, que compreende pelo menos uma cadeia longa e pelo menos uma cadeia curta, em que dita cadeia longa compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 31, 32 e 33, e em que dita cadeia curta compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 34, 35 e 36.
[00019] Em uma modalidade, esta invenção fornece anticorpos humanizados ou seus fragmentos que compreendem um VH tendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 66 e 72. Em uma modalidade preferida, um anticorpo humanizado 38SB19 é fornecido que compreende um VH tendo uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 66. Em outra modalidade preferida, um anticorpo humanizado 38SB31 é fornecido que compreende um VH tendo uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 72.
[00020] Em outra modalidade, esta invenção fornece anticorpos humanizados ou seus fragmentos que compreendem um VL tendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 62, 64, 68 e 70. Em uma modalidade preferida, um anticorpo humanizado 38SB19 é fornecido que compreende um VL tendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 62 e 64. Em outra modalidade preferida, um anticorpo humanizado 38SB31 é fornecido que compreende um VL tendo uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 68 e 70.
[00021] Cada uma das versões humanizadas dos anticorpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39 foi mostrada ser particularmente vantajosa como um agente anticâncer. A preparação, propriedades físicas e propriedades farmacológicas benéficas destes são descritas na WO 2008/047242, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Geralmente, as doses utilizadas para o tratamento de seres humanos, que dependem de fatores distintivos do indivíduo a ser tratado, estão entre 1 e 150 mg/kg administradas por via oral ou entre 1 e 150 mg/kg administradas por via intravenosa.
[00022] A vincristina (marca registrada, Oncovin®), também conhecida como leurocristina, é uma vinca alcaloide utilizada para tratar câncer, incluindo leucemia, linfoma, câncer da mama e pulmão. A vincristina é um inibidor da mitose, que se liga aos dímeros de tubulina e inibe a montagem de estruturas de microtúbulos (por exemplo, o fuso mitótico). A inibição da montagem do fuso mitótico leva a um bloqueio do ciclo celular na metáfase. A vincristina é geralmente administrada por via intravenosa.
[00023] Um aspecto da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um anticorpo anti-CD38 em combinação com pelo menos a vincristina. Visto que a atividade dos produtos depende da dose utilizada, é assim possível utilizar baixas doses e aumentar a atividade enquanto reduz os fenômenos de toxicidade. A eficácia melhorada de uma combinação de acordo com a invenção pode ser demonstrada pela determinação da sinergia terapêutica. Uma combinação manifesta a sinergia terapêutica se for terapeuticamente superior ao melhor agente do estudo utilizado isoladamente em sua dose máxima tolerada ou na sua dose mais elevada testada quando a toxicidade não pode ser alcançada na espécie animal.
[00024] Esta eficácia pode ser quantificada, por exemplo, pela morte celular log10, que é determinada de acordo com a seguinte fórmula: morte celular log10 = T-C (dias)/3,32 x Td em que T - C representa o atraso de crescimento do tumor, que é o tempo médio em dias para os tumores do grupo tratado (T) e os tumores do grupo de controle (C) terem alcançado um valor predeterminado (1 g, por exemplo) e Td representa o tempo em dias necessário para o volume do tumor dobrar nos animais de controle [T. H. Corbett et al., Cancer, 40: 2660-2680 (1977); F. M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17: 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)]. Um produto é considerado ser ativo se a morte celular log10 for maior ou igual a 0,7. Um produto é considerado ser muito ativo se a morte celular log10 for maior ou igual a 2,8.
[00025] A combinação manifestará a sinergia terapêutica quando a morte celular log10 for maior do que o valor da morte celular log10 do melhor constituinte administrado isoladamente em sua dose máxima tolerada ou na sua maior dose testada.
[00026] A eficácia das combinações sobre os tumores sólidos pode ser determinada experimentalmente da seguinte maneira:
[00027] Os animais submetidos ao experimento, geralmente camundongos, são por via subcutânea enxertados bilateralmente com 30 a 60 mg de um fragmento de tumor no dia 0. Os animais que carregam os tumores são escolhidos a esmo com base no tamanho de seu tumor antes de serem submetidos aos vários tratamentos e controles. A quimioterapia começa quando os tumores atingirem um tamanho predeterminado após a enxertia, dependendo do tipo de tumor, e os animais são observados diariamente. Os grupos de animais diferentes são pesados diariamente durante o tratamento até que a perda de peso máxima é atingida e a subsequente recuperação de peso total tenha ocorrido. Os grupos são depois pesados uma ou duas vezes por semana até o final da experiência.
[00028] Os tumores são medidos de 1 a 5 vezes por semana, dependendo do tempo de duplicação do tumor, até que o tumor alcance aproximadamente 2 g, ou até que o animal morra (se isto ocorre antes que o tumor alcance 2 g). Os animais são submetidos à necropsia após a eutanásia ou a morte.
[00029] A atividade antitumoral é determinada de acordo com os diferentes parâmetros registrados.
[00030] Os resultados obtidos com as combinações de hu38SB19 e vincristina utilizados em suas doses ideais são indicados abaixo como exemplos.
[00031] A presente invenção também se refere, portanto, às composições farmacêuticas contendo as combinações de acordo com a invenção.
[00032] Os constituintes dos quais a combinação é composta podem ser administrados simultânea, semissimultânea, separadamente ou espaçados ao longo de um período de tempo de modo a obter a máxima eficácia da combinação; sendo possível para cada administração variar na sua duração de uma administração rápida para uma perfusão contínua.
[00033] Como um resultado, para os propósitos da presente invenção, as combinações não são exclusivamente limitadas àquelas que são obtidas pela associação física dos constituintes, mas também àquelas que permitem uma administração separada, que pode ser simultânea ou espaçada ao longo de um período de tempo.
[00034] As composições de acordo com a invenção são preferivelmente composições que podem ser administradas por via parenteral. No entanto, estas composições podem ser administradas por via oral, subcutânea ou intraperitoneal no caso de terapias regionais localizadas.
[00035] As composições para a administração parental geralmente são farmaceuticamente aceitáveis, soluções ou suspensões estéreis que podem opcionalmente ser preparadas conforme exigido no momento da utilização. Para a preparação de soluções ou suspensões nãoaquosas, óleos vegetais naturais tais como azeite, óleo de gergelim ou de petróleo líquido ou ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila podem ser usados. As soluções aquosas estéreis podem consistir em uma solução do produto em água. As soluções aquosas são adequadas para a administração intravenosa contanto que o pH seja apropriadamente ajustado e a solução seja preparada isotônica, por exemplo, com uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou glicose. A esterilização pode ser realizada por aquecimento ou por qualquer outro meio que não afete negativamente a composição. As combinações também podem assumir a forma de lipossomos ou a forma de uma associação com veículo como ciclodextrinas ou polietileno glicóis.
[00036] As composições para a administração oral, subcutânea ou intraperitoneal são preferencialmente suspensões ou soluções aquosas.
[00037] Nas combinações de acordo com a invenção, a aplicação dos constituintes dos quais pode ser simultânea, separada ou espaçada ao longo de um período de tempo, é especialmente vantajosa para a quantidade de anticorpo anti-CD38 humanizado para representar de 10 a 90 % em peso da combinação, sendo possível para este teor variar de acordo com a natureza da substância associada, a eficácia procurada e a natureza do câncer a ser tratado.
[00038] As combinações de acordo com a invenção são especialmente úteis no tratamento de vários tipos de cânceres, incluindo (mas não limitado a eles) os seguintes: carcinomas e adenocarcinomas, incluindo aqueles da bexiga, mama, cólon, cabeça e pescoço, próstata, rim, fígado, pulmão, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tireoide e pele, incluindo o carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticas de linhagem linfoide, incluindo o mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica (ou linfoide) aguda e crônica, leucemia linfoblástica aguda e crônica, linfoma de células B, linfoma de célula T, linfoma não Hodgkin (por exemplo, linfoma de Burkitt); tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mieloides agudas e crônicas (mieloide ou mielocítica), e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma, osteossarcoma e rabdomiossarcoma, tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, e schwannomas; e outros tumores, incluindo melanoma, teratocarcinoma, xeroderma pigmentosa, queratoacantoma, e seminoma, e outros cânceres ainda a serem determinados em que CD38 é expresso. Elas são principalmente úteis para o tratamento de leucemia, linfoma e cânceres resistentes aos agentes anticânceres comumente utilizados como os anticorpos anti- CD38 da invenção que possuem um único mecanismo de ação.
[00039] Assim, a invenção também abrange o uso das combinações acima para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[00040] Neste exemplo, a eficácia de uma combinação de anticorpo anti-CD38/vincristina da invenção para a inibição do crescimento do tumor foi demonstrada in vivo.
[00041] O modelo de tumor selecionado foi uma linhagem celular de leucemia linfoblástica aguda da célula T humana transplantável (TALL), DND-41, implantada em camundongos SCID.
[00042] Hu38SB19 foi formulada em salina tampão de fosfato sem Ca2+ e Mg2+, pH 7,4. Hu38SB19 foi administrada por via intravenosa nos dias 18, 21, 24, 27, após o implante do tumor.
[00043] A vincristina foi formulada em 5% de glicose em água. A vincristina foi administrada por via intravenosa simultaneamente à hu38SB19 nos dias 18, 21, 24, 27 após o implante do tumor.
[00044] Os resultados do experimento são apresentados na Tabela 1.
[00045] Tempo de duplicação do tumor = 3,4 dias.
[00046] Os seguintes pontos finais foram utilizados: • A toxicidade foi declarada em dosagens que induzem > 20 % de perda de peso corporal ou > 10 % de extinção de medicamento, • A eficácia antitumoral foi determinada através do cálculo de morte celular log10 = (T-C) / [3,32 x (tempo de duplicação do tumor em dias)] (T significa o tempo médio dos camundongos tratados para alcançar 750 mg e C o tempo médio (26,9 dias) dos camundongos de controle para alcançar o mesmo tamanho; os sobreviventes livres de tumor são excluídos destes cálculos e são classificados separadamente). Nenhuma atividade antitumoral foi declarada para a morte celular log < 0,7, e o tratamento foi declarado altamente ativo para a morte celular log > 2,8 • Sobreviventes livres de tumor (TFS): correspondem à regressão completa abaixo do limite de palpação (63 mg) para a toda duração do estudo (> 100 dias após o último tratamento). • Sinergismo Terapêutico: uma combinação possui sinergia terapêutica se for mais ativo do que o melhor agente único do estudo (em pelo menos morte celular 1 log).
[00047] A toxicidade para a vincristina isoladamente foi observada em uma dose de 1,3 mg/kg/injeção, com 25,2 % de perda de peso corporal no ponto mais baixo no dia 27, isto é, acima do limiar de 20 %. A dose não tóxica mais elevada (HNTD) para a vincristina foi de 0,8 mg/kg/inj (dose injetada total = 3,2 mg/kg). A dose de 0,8 mg/kg/inj também foi observada ser altamente ativa com uma morte celular log de 4,4. A dose mais baixa 0,3 mg/kg/inj permaneceu ativa com a morte celular 1,4 log.
[00048] Quanto à hu38SB19, o produto foi bem- tolerado em uma dose de 40 mg/kg/inj. Nenhuma toxicidade foi observada, o que pode ser explicado pela falta de reatividade cruzada do anticorpo com CD38 de murino. A morte celular log foi 0,5, indicando que a hu38DB19 não foi ativa sob estas condições.
[00049] A combinação de vincristina 1,3 mg/kg/inj e hu38SB19 a 40 mg/kg/inj foi tóxica, com 24,6 % de perda de peso corporal no ponto mais baixo no dia 27, isto é, muito similar ao que foi observado com a vincristina isoladamente na mesma dose. A dose de 0,8 mg/kg/inj de vincristina com 40 mg/kg/inj de hu38SB19 foi considerada ser a HNTD. Notavelmente, esta dose apresentou 5/6 TFS no final do estudo (dia 160). Da mesma forma, na dose mais baixa de 0,5 mg/kg/inj de vincristina com 40 mg/kg/inj de hu38SB19, 5/6 TFS foram recuperados no dia 160 pós- implantação do tumor. Em ambas as doses equitóxicas de vincristina isoladamente nenhum TFS foi registrado. Conclui-se que esta combinação apresenta um sinergismo terapêutico. Tabela I: Combinação de hu38SB19 e vincristina contra a leucemia linfoblástica aguda da célula T avançada DND-41 implantada em camundongos SCID.
[00050] Tempo de duplicação do tumor = 3,4 dias. Tamanho médio do tumor no início da terapia = 124 a 136 mg. Tempo para o tumor de controle médio atingir 750 mg = 26,9 dias. BWC = mudança de peso corporal, T-C = atraso de crescimento tumoral, HNTD = dose não tóxica mais elevada, HDT = dose mais elevada testada, TFS = sobreviventes livres do tumor, IV = intravenosa. Formulações: hu38SB19 = salina tamponada de fosfato sem Ca2+ e Mg2+, pH 7,4, vincristina = glicose 5 % em água.
Claims (10)
1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo que reconhece especificamente CD38 e vincristina, em que o referido anticorpo compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que o referido anticorpo é uma versão humanizada do anticorpo 38SB19 de murino, em que a cadeia pesada do referido anticorpo 38SB19 de murino compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 13, 14 e 15, e em que a cadeia leve do referido anticorpo 38SB19 de murino compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 16, 17 e 18; em que a referida cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66, em que a referida cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo de SEQ ID NOS: 62 e 64, e em que o anticorpo e os constituintes da vincristina da combinação são fisicamente separados.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo consiste em: uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66, e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 62.
3. Uso de um anticorpo que reconhece especificamente CD38, em que o referido anticorpo compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que o referido anticorpo é uma versão humanizada do anticorpo 38SB19 de murino, em que a cadeia pesada do referido anticorpo 38SB19 de murino compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 13, 14 e 15, e em que a cadeia leve do referido anticorpo 38SB19 de murino compreende três regiões de determinação da complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 16, 17 e 18; em que a referida cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66, e em que a referida cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo de SEQ ID NOS: 62 e 64, sendo o referido uso, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 1.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo consiste em: uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66, e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 62.
5. Uso de uma combinação, como definida na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento do câncer, em que o câncer expressa CD38.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda e crônica, leucemia linfoblástica aguda e crônica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma não Hodgkin , leucemia mielóide aguda e crônica e leucemia promielocítica.
7. Uso de um anticorpo que reconhece especificamente CD38 em combinação com vincristina, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o câncer expressa CD38, e em que o referido anticorpo compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66, e em que a referida cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo de SEQ ID NOS: 62 e 64.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo consiste em: uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66, e uma cadeia leve compreendendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 62.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda e crônica, leucemia linfoblástica aguda e crônica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma não-Hodgkin, leucemia mielóide aguda e crônica e leucemia promielocítica.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o anticorpo que reconhece especificamente CD38 e vincristina é adequado para uso simultâneo ou separado no tratamento do câncer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08291117.3 | 2008-11-28 | ||
| EP08291117A EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
| PCT/IB2009/055390 WO2010061358A1 (en) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and vincristine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0922304A2 BRPI0922304A2 (pt) | 2016-06-21 |
| BRPI0922304B1 true BRPI0922304B1 (pt) | 2022-08-09 |
Family
ID=40627439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0922304-5A BRPI0922304B1 (pt) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Combinações farmacêuticas contendo vincristina e anticorpos que reconhecem especificamente cd38, bem como seus usos |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8633301B2 (pt) |
| EP (2) | EP2191841A1 (pt) |
| JP (2) | JP2012510462A (pt) |
| KR (1) | KR101733253B1 (pt) |
| CN (1) | CN102264388B (pt) |
| AR (1) | AR074220A1 (pt) |
| AU (1) | AU2009321250B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0922304B1 (pt) |
| CA (1) | CA2744996C (pt) |
| CL (1) | CL2011001255A1 (pt) |
| CO (1) | CO6361946A2 (pt) |
| CR (1) | CR20110281A (pt) |
| DO (1) | DOP2011000118A (pt) |
| EA (1) | EA026092B1 (pt) |
| EC (1) | ECSP11011064A (pt) |
| HN (1) | HN2011001420A (pt) |
| IL (1) | IL213117A (pt) |
| MA (1) | MA32895B1 (pt) |
| MX (1) | MX2011005539A (pt) |
| NI (1) | NI201100106A (pt) |
| NZ (1) | NZ592992A (pt) |
| PA (1) | PA8850001A1 (pt) |
| PE (1) | PE20110821A1 (pt) |
| SG (1) | SG171822A1 (pt) |
| TN (1) | TN2011000163A1 (pt) |
| TW (1) | TWI457124B (pt) |
| UA (1) | UA105507C2 (pt) |
| UY (1) | UY32265A (pt) |
| WO (1) | WO2010061358A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201103923B (pt) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| DK2621531T3 (en) | 2010-09-27 | 2017-02-27 | Morphosys Ag | ANTI-CD38 ANTIBODY AND LENALIDOMIDE OR BORTEZOMIB FOR TREATMENT OF MULTIPLE MYELOM AND NHL |
| UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| MX368288B (es) | 2012-09-25 | 2019-09-27 | Morphosys Ag | Una combinación de anticuerpos anti-cd38 y melfalán para usarse en el tratamiento de mieloma múltiple. |
| US20150118251A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Sanofi | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| US9603927B2 (en) * | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) * | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| WO2015200626A1 (en) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | The Rockefeller University | Compositions and methods for rapid production of versatile nanobody repertoires |
| WO2016022589A2 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| PH12017500442B1 (en) | 2014-09-09 | 2023-05-24 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies with anti-cd38 antibodies |
| CN107406506A (zh) | 2014-12-04 | 2017-11-28 | 詹森生物科技公司 | 用于治疗急性髓系白血病的抗cd38抗体 |
| EA201792546A1 (ru) | 2015-05-20 | 2018-04-30 | Янссен Байотек, Инк. | Антитела к cd38 для лечения амилоидоза легких цепей и прочих cd38-положительных гематологических злокачественных опухолей |
| NZ738406A (en) * | 2015-06-11 | 2023-04-28 | Bionomics Ltd | Pharmaceutical combination of a tubulin polymerization inhibitor with an inhibitor of pd-l1, pd-1, or ctla-4 and uses and compositions thereof |
| IL256242B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-09-01 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| CA3004152C (en) | 2015-11-03 | 2024-04-16 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| US20190233533A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-08-01 | Umc Utrecht Holding B.V. | Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38 |
| MA45674A (fr) | 2016-07-15 | 2019-05-22 | Takeda Pharmaceuticals Co | Méthodes et matériaux permettant d'évaluer une réponse à des traitements de déplétion de plasmoblastes et de plasmocytes |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| MA50514A (fr) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech Inc | Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque |
| KR20210006321A (ko) | 2018-01-12 | 2021-01-18 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 항-cd38 항체의 피하 투여 |
| JP7687956B2 (ja) | 2019-03-15 | 2025-06-03 | モルフォシス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 自己抗体介在性自己免疫疾患の処置のための、抗ｃｄ３８抗体及びその医薬組成物 |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| CN112876563B (zh) | 2019-11-29 | 2022-08-16 | 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 | 药物组合物及其制备方法和应用 |
| IL293563A (en) | 2019-12-05 | 2022-08-01 | Sanofi Aventis Us Llc | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
| WO2022152823A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibodies and their uses |
| TW202302642A (zh) | 2021-03-01 | 2023-01-16 | 德商莫菲西斯公司 | 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體 |
| TW202321303A (zh) | 2021-07-19 | 2023-06-01 | 德商莫菲西斯公司 | 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| WO1996033735A1 (en) | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| DE69120146T2 (de) | 1990-01-12 | 1996-12-12 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| WO1996034096A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| CA2722378C (en) | 1996-12-03 | 2015-02-03 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies that bind tnf.alpha. |
| BRPI9809391B8 (pt) | 1997-04-14 | 2021-05-25 | Amgen Res Munich Gmbh | processo para a produção de um receptor de antígeno anti-humano, anticorpo humano e composição farmacêutica |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| WO1999062526A2 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
| KR20140066259A (ko) | 2004-02-06 | 2014-05-30 | 모르포시스 아게 | 항-ｃｄ３８ 인간 항체 및 그의 용도 |
| JP5225069B2 (ja) * | 2005-03-23 | 2013-07-03 | ゲンマブ エー／エス | 多発性骨髄腫の治療のためのｃｄ３８に対する抗体 |
| WO2008037257A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Genmab A/S | Anti-cd38 plus corticosteroids plus a non-corticosteroid chemotherapeutic for treating tumors |
| US20080092384A1 (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Schaake Mark D | Installation of Middle Bearing for a Crankshaft |
| EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
-
2008
- 2008-11-28 EP EP08291117A patent/EP2191841A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-11-25 TW TW098140157A patent/TWI457124B/zh active
- 2009-11-25 PA PA20098850001A patent/PA8850001A1/es unknown
- 2009-11-25 AR ARP090104546A patent/AR074220A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 UY UY0001032265A patent/UY32265A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-27 NZ NZ592992A patent/NZ592992A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-27 SG SG2011037983A patent/SG171822A1/en unknown
- 2009-11-27 KR KR1020117014747A patent/KR101733253B1/ko active Active
- 2009-11-27 AU AU2009321250A patent/AU2009321250B2/en active Active
- 2009-11-27 US US13/130,865 patent/US8633301B2/en active Active
- 2009-11-27 CA CA2744996A patent/CA2744996C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-27 EA EA201100867A patent/EA026092B1/ru unknown
- 2009-11-27 PE PE2011001095A patent/PE20110821A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-27 WO PCT/IB2009/055390 patent/WO2010061358A1/en not_active Ceased
- 2009-11-27 CN CN200980149084.2A patent/CN102264388B/zh active Active
- 2009-11-27 BR BRPI0922304-5A patent/BRPI0922304B1/pt active IP Right Grant
- 2009-11-27 UA UAA201108057A patent/UA105507C2/uk unknown
- 2009-11-27 JP JP2011538093A patent/JP2012510462A/ja active Pending
- 2009-11-27 EP EP09775303.2A patent/EP2370095B1/en active Active
- 2009-11-27 MX MX2011005539A patent/MX2011005539A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-04-07 TN TN2011000163A patent/TN2011000163A1/fr unknown
- 2011-04-28 DO DO2011000118A patent/DOP2011000118A/es unknown
- 2011-05-20 EC EC2011011064A patent/ECSP11011064A/es unknown
- 2011-05-24 IL IL213117A patent/IL213117A/en active IP Right Grant
- 2011-05-26 CR CR20110281A patent/CR20110281A/es unknown
- 2011-05-26 CO CO11065408A patent/CO6361946A2/es unknown
- 2011-05-27 HN HN2011001420A patent/HN2011001420A/es unknown
- 2011-05-27 CL CL2011001255A patent/CL2011001255A1/es unknown
- 2011-05-27 ZA ZA2011/03923A patent/ZA201103923B/en unknown
- 2011-05-27 NI NI201100106A patent/NI201100106A/es unknown
- 2011-06-13 MA MA33936A patent/MA32895B1/fr unknown
-
2015
- 2015-04-09 JP JP2015080071A patent/JP6130871B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0922304B1 (pt) | Combinações farmacêuticas contendo vincristina e anticorpos que reconhecem especificamente cd38, bem como seus usos | |
| CA2745012C (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cyclophosphamide | |
| CA2744990C (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan | |
| CA2745005C (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine | |
| AU2011340472B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and bortezomib | |
| HK1164153B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and vincristine | |
| HK1164152A (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/11/2009, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: SANOFI (FR) |