BRPI0922305B1 - Combinações farmacêuticas contendo ciclofosfamida e anticorpos que reconhecem especificamente cd38, bem como seus usos - Google Patents
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Abstract
combinação farmacêutica compreendendo anticorpos que reconhecem, especificamente, cd38 e ciclofosfamida, e usos dos referidos anticorpos. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que reconhece, especificamente, cd38 e ciclofosfamida.
Description
[001] A presente invenção refere-se a combinações de anticorpos monoclonais direcionados a CD38 e ciclofosfamida conhecidos sob a marca comercial cytoxan (ou neosar) os quais são terapeuticamente eficazes no tratamento de doenças neoplásicas.
[002] CD38 é uma glicoproteína de transmembrana tipo II de 45 kD com um domínio extracelular C-terminal longo e um domínio cito- plasmático N-terminal curto. A proteína CD38 é uma ectoenzima bi- funcional que pode catalisar a conversão de NAD+ em ADP-ribose (cADPR) cíclico e hidrolisar cADPR em ADP-ribose. CD38 é suprarre- gulada e esteve implicada em muitas malignidades hematopoiéticas.
[003] Os anticorpos monoclonais 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39 que reconhecem especificamente CD38 estão descritos no pedido PCT WO 2008/047242. Os referidos anticorpos anti-CD38 são capazes de aniquilar células CD38+ por três diferentes mecanismos citotóxicos, indução de apoptose, citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC). Além disso, esses anticorpos são capazes de induzir diretamente apoptose de células CD38+ mesmo sem a presença de células de estroma ou citocinas derivadas de estroma. A ciclofosfamida é um agente de alquilação usado na quimioterapia. Existe ainda uma necessidade quanto a novos e eficazes medicamentos que podem ser empregados na terapia do câncer.
[004] Descobriu-se recentemente que a eficácia dos anticorpos anti-CD38 humanizados podem ser consideravelmente melhor quando eles são administrados em combinação com pelo menos uma substância que seja terapeuticamente eficaz nos tratamentos anticâncer, tendo esta substância mecanismo idêntico ou diferente daquele dos anticorpos anti-CD38 humanizados e que está limitada, na presente invenção, às ciclofosfamidas.
[005] O termo "anticorpo" é aqui empregado em seu sentido mais amplo e de modo específico, abrange anticorpos monoclonais (incluindo anticorpos monoclonais de comprimento total) de quaisquer isotipos como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, anticorpos policlonais, anticorpos multi- específicos, anticorpos quiméricos, e fragmentos de anticorpo. Um anticorpo IgG típico é composto por duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas unidas por pontes de dissulfeto. Cada cadeia pesada e leve contém uma região constante e uma região variável. Cada região variável contém três segmentos denominados "regiões determinantes de complementaridade" ("CDRs") ou "regiões hi- pervariáveis" as quais são responsáveis, principalmente pela ligação de um epítopo de um antígeno. São referidas normalmente como CDR1, CDR2 e CDR3 enumeradas sequencialmente do N-terminal. As partes mais altamente conservadas das regiões variáveis fora das CDRs são denominadas "regiões estruturais".
[006] Conforme aqui empregado, "VH"ou "VH" refere-se à região variável de uma cadeia pesada de imunoglobulina de um anticorpo incluindo a cadeia pesada de um fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' ou F(ab')2. A referência a "VL" ou "VL" refere-se à região variável da cadeia leve de imunoglobulina de um anticorpo incluindo a cadeia leve de um fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' ou F(ab')2.
[007] O anticorpo 38SB13 compreende pelo menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 50 e pelo menos uma cadeia leve tendo uma sequência de ami- noácido consistindo em SEQ ID NO: 38, a referida cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoá- cido consistindo em SEQ ID NO: 1, 2 e 3, e a referida cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoá- cido consistindo em SEQ ID NO: 4, 5 e 6.
[008] O anticorpo 38SB18 compreende pelo menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 52 e pelo menos uma cadeia leve tendo uma sequência de ami- noácido consistindo em SEQ ID NO: 40, a referida cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoá- cido consistindo em SEQ ID NO: 7, 8 e 9, e a referida cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoá- cido consistindo em SEQ ID NO: 10, 11 e 12.
[009] O anticorpo 38SB19 compreende pelo menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 54 e pelo menos uma cadeia leve tendo uma sequência de ami- noácido consistindo em SEQ ID NO: 42, a referida cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de amino- ácido consistindo em SEQ ID NO: 13, 14 e 15, e a referida cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 16, 17 e 18.
[010] O anticorpo 38SB30 compreende pelo menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 56 e pelo menos uma cadeia leve tendo uma sequência de ami- noácido consistindo em SEQ ID NO: 44, referida cadeia pesada compreendendo três CDR3 sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 19, 20 e 21, e a referida cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 22, 23 e 24.
[011] O anticorpo 38SB31 compreende pelo menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 58 e pelo menos uma cadeia leve tendo uma sequência de ami- noácido consistindo em SEQ ID NO: 46, a referida cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoá- cido consistindo em SEQ ID NO: 25, 26 e 27, e a referida cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoá- cido consistindo em SEQ ID NO: 28, 29 e 30.
[012] O anticorpo 38SB39 compreende pelo menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 60 e pelo menos uma cadeia leve tendo uma sequência de ami- noácido consistindo em SEQ ID NO: 48, a referida cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoá- cido consistindo em SEQ ID NO: 31, 32 e 33, e a referida cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoá- cido consistindo em SEQ ID NO: 34, 35 e 36.
[013] As linhas de célula de hibridoma produtoras de anticorpos anti-CD38 de murídeo 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39 foram depositadas em American Type Culture Collection (10801 University Bld, Manassa, VA, 20110-2209, USA), em 21 de junho de 2006, sob os números de depósito PTA-7667, PTA-7669, PTA- 7670, PTA-7666, PTA-7668 e PTA-7671, respectivamente, (conforme descrito em WO2008/047242).
[014] O termo "anticorpo humanizado", conforme aqui usado, re fere-se a um anticorpo quimérico que contém sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. O objetivo da humanização é obter uma redução na imunogenicidade de um anticorpo xenogênico, tal como um anticorpo de murídeo, para introdução em um humano, enquanto mantém a afinidade de ligação ao antígeno total e, de modo específico, do anticorpo. Anticorpos humanizados, ou anticorpos adaptados para não rejeição por outros mamíferos, podem ser produzidos usando-se várias tecnologias como o ressurgimento e enxerto de CDR. Conforme aqui usado, a tecnologia de ressurgimento utiliza uma combinação de modelagem molecular, análise estatística e mutagêne- se para alterar as superfícies de não CDRs das regiões variáveis do anticorpo para assemelhar-se outra vez com as superfícies dos anticorpos conhecidos do hospedeiro-alvo. A tecnologia de enxertia CDR envolve a substituição das regiões determinantes de complementaridade por exemplo, um anticorpo de camundongo em um domínio estrutural humano, por exemplo, vide WO 92/22653. Anticorpos quiméricos humanizados, de preferência, têm regiões constantes e regiões variáveis diferentes das regiões determinantes de complementaridade (CDRs) derivadas substancialmente ou exclusivamente das regiões de anticorpo humano correspondentes e CDRs derivadas substancialmente ou exclusivamente de um mamífero diferente de um humano.
[015] As estratégias e métodos para o ressurgimento dos anti corpos e outros métodos para reduzir a imunogenicidade dos anticorpos dentro de um hospedeiros diferente estão descritos na Patente US 5.639.641, incorporada aqui em sua totalidade por referência. Anticorpos podem ser humanizados usando uma série de outras técnicas inclusive enxerto de CDR (EP 0 239 400; WO 91/09967; Patente U.S. n° 5.530.101, e 5.585.089) encapeamento ou ressurgimento (EP 0 592 106; EP 0 519 596/ Padlan E.A. 1991. Molecular Immunology 28(4/5): 489-498: Studnicka G.M. et al., 1994 Protein Engineering 7(6): 805-814; Roguska M.a et al., 1994, PNAS 91; 969-973) rearranjo de cadeias (Patente U./s n° 5.565.332) e identificação de resíduos flexíveis (PCT/US2008/074381) Anticorpos humanos podem ser produzidos de uma série de métodos conhecidos da técnica incluindo métodos de visualização de fagos. Ver ainda Patente U.S. n° 4. 444.887, 4.716.111, 5.545.806 e 5.814.318, e os números doa publicação do pedido internacional de patente WO98/46645, WO95/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735 e WO 91/10741 (as ditas referências incorporadas em sua totalidade a título de referência).
[016] Os anticorpos anti-CD38 da combinação farmacêutica da presente invenção são anticorpos humanizados que reconhecem CD38 e matam as células CD38+ pro apoptose, ADCC e CDC. Numa modalidade adicional, os anticorpos humanizados da invenção são capazes de aniquilar as células CD38+ por apoptose mesmo na ausência de células de estroma ou citocinas derivadas de estroma.
[017] Uma modalidade preferida desses anticorpos humanizados se trata de um anticorpo 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 ou 38SB39 ou um fragmento de ligação ao epítopo dos mesmos.
[018] As CDRs dos anticorpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39 são identificadas por modelagem e suas estruturas moleculares foram previstas. Assim, numa modalidade, esta invenção fornece anticorpos humanizados ou fragmento de ligação ao epítopo dos mesmos, compreendendo uma ou mais CDRs com uma sequência de aminoácido selecionada do grupo consistindo em SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 26, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 e 81. Numa modalidade preferida, uma versão humanizada de 38SB13 é fornecida, a qual compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementaridade sequencial tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 1, 2 e 3 e em que a referida cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementaridade em sequência tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 4, 5 e 6. Numa outra modalidade preferida, uma versão humanizada de 38SB18 é fornecida, que compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoá- cido representadas por SEQ ID NOS: 7, 8 e 9, e em que a referida ca- deia leve compreende três regiões determinantes de complementaridade em sequência tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 10, 11 e 12. Numa outra modalidade preferida, é fornecida uma versão humanizada de 38SB19 que compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 13, 81, 14 e 15, e em que a referida cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 16, 17 e 18. Numa outra modalidade preferida, é fornecida uma versão humanizada de 38SB30, que compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende três regiões determinantes de comple-mentaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 19, 20 e 21, e em que a referida cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 22, 23 e 24. Numa outra modalidade preferida, é fornecida uma versão humanizada de 38SB31 que compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 25, 26 e 27, e em que a referida cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 28, 29 e 30. Numa outra modalidade preferida, é fornecida uma versão humanizada de 38SB39 que compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementaridade se- quenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 31, 32 e 33, e em que a referida cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOS: 34, 35 e 36.
[019] Numa modalidade, a presente invenção fornece anticorpos humanizados ou fragmentos dos mesmos, compreendendo uma VH tendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 66 e 72. Numa modalidade preferida, um anticorpo humanizado 38SB19 é proposto compreendendo uma VH tendo uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 66. Numa outra modalidade preferida, é proposto um anticorpo humanizado 38SB31 compreendendo uma VH tendo uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 72.
[020] Numa outra modalidade a presente invenção fornece anti corpos humanizados ou fragmentos dos mesmos compreendendo uma VL tendo uma sequência de aminoácido selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 62, 64, 68 e 70. Numa modalidade preferida, é proposto um anticorpo humanizado 38SB19 compreendendo uma VL tendo uma sequência de aminoácido escolhida do grupo de SEQ ID NOS: 62 e 64. Numa outra modalidade preferida, é proposto um anticorpo humanizado 38SB31 compreendendo uma VL tendo uma sequência de ami- noácido escolhida do grupo de SEQ ID NOS: 68 e 70.
[021] Cada uma das versões humanizadas dos anticorpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39 demonstrou ser de vantagem particular como um agente anticâncer. A preparação, propriedades físicas e propriedades benéficas farmacológicas dos mesmos estão descritas em WO 2008/047242 que é incorporada por referência ao presente em sua totalidade. Em geral, as doses usadas para tratamento de seres humanos, as quais dependem de fatores distintos do indivíduo em tratamento, ficam entre 1 e 150 mg/kg administradas oralmente ou entre 1 e 150 mg/kg administradas intravenosamente.
[022] A ciclofosfamida (cytoxan® é um agente de alquilação de mostarda de nitrogênio usado para tratamento de vários cânceres. Trata-se de um profármaco que é convertido no fígado em formas ativas tendo atividade quimioterápica. Como um agente de alquilação, a ciclofosfamida previne a divisão celular principalmente por reticulação de fitas de DNA, resultando por fim na morte celular. A ciclofosfamida está disponível em formulações tanto orais como parenterais.
[023] Um aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-CD38 em combinação com pelo menos ciclofosfamida. Visto que a atividade dos produtos depende das doses empregadas, é possível usar doses menores e aumentar a atividade enquanto se diminui os fenômenos de toxicidade. A eficácia comprovada de uma combinação de acordo com a invenção pode ser demonstrada por determinação da sinergia terapêutica. Uma combinação manifesta sinergia terapêutica caso seja terapeuticamente superior ao melhor agente do teste usado sozinho em sua maior dose tolerada ou em sua dose máxima testada quando a toxicidade não pode ser atingida em espécies animais.
[024] Esta eficácia pode ser quantificada, por exemplo, pelo log10 de morte celular, determinado de acordo com a seguinte fórmula:
na qual T - C representa o retardo do crescimento tumoral que é o tempo médio em dias para os tumores do grupo tratado (T) e os tumores do grupo de controle (C) terem atingido um valor predeterminado (1 g, por exemplo,) e Td representa o tempo em dias necessários para o volume do tumor dobrar nos animais de controle (T.H. Corbett et al., Cancer 40:2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Particularmente B, Methods in Cancer Rese arch, 17: 3-51, New York Academic Press Inc. (1979)). Considera-se um produto como ativo caso o log10 de morte celular seja maior do que, ou igual a, 0,7. Um produto é considerado muito ativo, caso log10 de morte celular seja maior ou igual a 2,8.
[025] Em alguns casos, quando a duração do tratamento é maior do que 10 dias e difere entre os 2 compostos avaliados na combinação, é calculado um log de morte celular puro:
[026] A atividade é declarada positiva quando o log de morte ce- lular puro é maior ou igual a 0.
[027] A combinação manifestará sinergia terapêutica quando o log10 de morte celular for maior do que o valor do log10 de morte celular do melhor constituinte administrado sozinho em sua dose máxima tolerada ou em sua maior dose testada.
[028] A eficácia das combinações em tumores sólidos pode ser determinada experimentalmente do seguinte modo:
[029] Os animais submetidos ao experimento, geralmente ca mundongos, são enxertados subcutaneamente, bilateralmente com 30 a 60 mg de um fragmento de tumor no dia 0. Os animais com tumores são aleatorizados, com base em seu tamanho de tumor, antes de serem submetidos a vários tratamentos e controles. A quimioterapia começa quando os tumores atingem um tamanho predeterminado após o enxerto, dependendo do tipo de tumor, e os animais são observados diariamente. Os diferentes grupos de animais são pesados diariamente durante o tratamento até ser atingida a perda de peso máxima e subsequente recuperação total do peso ocorrer. Os grupos são a seguir pesados uma vez ou duas vezes por semana até o final do teste.
[030] Os tumores são medidos 1 a 5 vezes por semana, depen dendo do tempo de dobragem do tumor, até que o tumor atinja apro-ximadamente 2 g ou até que o animal morra (caso isto ocorra antes do tumor atingir 2 g). Os animais são necropsiados imediatamente após eutanásia ou morte.
[031] A atividade antitumoral é determinada de acordo com dife rentes parâmetros registrados.
[032] Os resultados obtidos com combinações de hu38SB19 e ciclofosfamida usadas em suas doses ótimas são indicados abaixo como exemplos.
[033] A presente invenção refere-se também a composições far macêuticas contendo as combinações de acordo com a invenção.
[034] Os constituintes dos quais a combinação é composta po dem ser administrados simultaneamente e semissimultaneamente, em separado, ou espaçados em um período de tempo, de modo a obter- se a eficácia máxima da combinação; sendo possível para cada administração variar sua duração de um administração rápida até uma per- fusão contínua.
[035] Como resultado, para a finalidade da presente invenção as combinações não estão exclusivamente limitadas àquelas obtidas por associação física dos constituintes, mas também para aquelas que permitem uma administração separada, que pode ser simultânea ou espaçada durante um período de tempo.
[036] As composições de acordo com a invenção são, de prefe rência, composições que podem ser administradas parenteralmente. Contudo, essas composições podem ser administradas oralmente, subcutaneamente, ou intraperitonealmente em casos de terapias regionais localizadas.
[037] As composições para administração parenteral são em ge ral, soluções ou suspensões estéreis farmaceuticamente aceitáveis que podem ser opcionalmente preparadas conforme necessário na ocasião do uso. Para a preparação de soluções ou suspensões não aquosas, óleos naturais vegetais como óleo de oliva, óleo de gergelim ou vaselina ou ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila, podem ser usados. As soluções aquosas estéreis podem consistir em uma solução do produto em água. As soluções aquosas são adequadas para administração intravenosa contanto que o pH esteja adequadamente ajustado e a solução seja isotônica, por exemplo, com uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou de glicose. A esterilização pode ser feita por aquecimento ou por quaisquer meios diferentes que não afetem prejudicialmente a composição. As combinações podem ainda ter a forma de lipossomas ou a forma de uma associação com veículos como ciclodextrinas ou polietileno glicóis.
[038] As composições para administração oral, subcutânea ou intraperitoneal são, de preferência, suspensões ou soluções aquosas.
[039] Nas combinações de acordo com a invenção, a aplicação dos constituintes os quais podem ser simultânea, em separado ou espaçado durante um período de tempo, é especialmente vantajoso para a quantidade de anticorpos humanizados anti-CD38 representar de 10 a 90% em peso da combinação, sendo possível neste conteúdo variar- se de acordo com a natureza da substância que está associada, a eficácia prevista e a natureza do câncer em tratamento.
[040] As combinações de acordo com a invenção são especialmen te úteis no tratamento de vários tipos de cânceres incluindo (sem limitação) os seguintes: carcinomas e adenocarcinomas, incluindo aqueles de bexiga, mama, cólon, cabeça e pescoço, próstata, rim, fígado, pulmão, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tireoide e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoiéticos da linhagem linfoide, incluindo mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda e crônica (ou linfoide), leucemia linfoblástica aguda e crônica, linfoma de célula B, lin- foma de célula T, linfoma não Hodgkin (por exemplo, linfoma de Burkitt); tumores hematopoiéticos da linhagem mieloide, incluindo leucemias mie- lógenas (mieloide ou mielocítica) agudas e crônicas e leucemia pro- mielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma, os-teosarcoma e rabdomiosarcoma, tumores do sistema nervoso periférico e central, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas, e outros tumores, incluindo melanomas, teratocarcinomas, xeroderma pigmentosum, ceratoacantoma, e seminoma, e outros cânceres por determinar, nos quais CD38 é expresso. As combinações são extremamente úteis no tratamento da leucemia, linfoma e cânceres resistentes a agentes anticâncer normalmente empregados, devido aos anticorpos anti- CD38 da invenção serem dotados de um mecanismo de ação único.
[041] Portanto, a invenção também abrange o uso das combina ções acima para a fabricação de um medicamento no tratamento do câncer.
[042] Neste exemplo a eficácia de uma combinação de anticorpo anti-CD38/ciclofosfamida da invenção para inibição do crescimento tumoral foi demonstrada in vivo.
[043] O modelo de tumor selecionado era uma linha de célula de linfoma de Burkitt humano transplantável o modelo Namalwa, implantado em camundongos SCID.
[044] Formulou-se Hu38SB19 em glicose a 5% em água. Hu38SB19 como único agente, foi administrado intravenosamente, duas vezes por semana, entre os dias 11 e 18 pós-inplantação do tumor. Na fase de combinação o tratamento com hu38SB19 prosseguiu até o dia 35, (exceto pela maior dose da combinação para a qual o tratamento foi interrompido quando a toxicidade foi atingida no dia 18).
[045] A ciclofosfamida foi formulada em glicose a 5% em água. Ciclofosfamida foi administrada intravenosamente, uma vez ao dia no dia 11 e dia 15 após implante do tumor.
[046] Os resultados do experimento são registrados na tabela 1. Tempo duplicado do tumor = 1,9 dias
[047] Foram usados os seguintes pontos extremos: • A toxicidade ficou declarada em dosagens que induzem > 20% de perda do peso corpóreo ou > 10% de morte por fármaco • A eficácia antitumoral foi determinada pelo cálculo de log10 de morte celular bruta = (T-C) / [3,32 x (tempo duplicado do tumor em dias)] (T significa o tempo médio de camundongos tratados para atingir 1000 mg e C o tempo médio (15,7 dias) dos camundongos de controle para atingir o mesmo tamanho; os sobreviventes isentos de tumor são excluídos desses cálculos e são tabulados em separado). Nenhuma atividade anti- tumoral foi declarada para log de morte celular grosseira < 0,7 e o tratamento foi declarado altamente ativo para log de morte celular >2,8. • Sobreviventes Livres de Tumor (TFS): correspondem a uma regressão completa abaixo do limite de palpação (63 mg) para a duração total do teste (>100 dias pós últimos tratamento). • Sinergia Terapêutica: uma combinação possui sinergia terapêutica se for mais ativa do que o melhor agente único do teste (em pelo menos 1 log de morte celular).
[048] A toxicidade para ciclofosfamida sozinha foi observada a uma dose de 286,1 mg;kg /injeção, com 3 mortes de 5 camundongos (60%). Assim, a mais alta dose não tóxica (HnTD para ciclofosfamida foi de 177,4 mg;kg/inj. (dose total injetada = 354,8 mg/kg). A dose de 177,4 mg/kg/inj. foi vista ser altamente ativa com um log de morte celular bruto de 4,8.
[049] Apesar de hu38SB19 ser bem tolerado a uma dosagem de 40 mg/kg/inj (dose total de 120,0 mg/kg), não se observou toxicidade, que o que pode ser explicado pela falta de reatividade cruzada do anticorpo com CD38de murídeo. O log de morte celular foi 0,4, indicando que, hu38DB19 não era ativo sob tais condições.
[050] A combinação de ciclofosfamida a 286,1 mg/kg/inj e hu38SB19 a 40 mg/kg/inj foi tóxica, com 3 mortes relacionadas ao fármaco tiradas de 6 animais (50%), ou seja, bastante semelhante ao observado com apenas ciclofosfamida na mesma dosagem. A dose de 177,4 mg/kg/inj. de ciclofosfamida com 40 mg/kg/inj de hu38SB19 foi considerada ser o HNTD. Esta dose apresentou um log de morte celular de 02,0 e 1/6 TFS (dia 196) e foi portanto, considerada altamente ativa. Mesmo as dosagens menores de 110,0 mg/kg/inj e 68,2 mg/kg/inj de ciclofosfamida com 40 mg/kg/inj de hu38SB19 foram altamente ativas, com log de morte celular bruta de 15,7 e 6,9, respecti-vamente. Digno de nota, a atividade antitumoral da combinação em todos os três níveis de dose, avaliados, foi maior em mais de um log de morte celular do que o observado para o melhor agente, ciclofos- famida (4,8 log de morte celular em HNTD). Concluiu-se, portanto, que esta combinação mostra uma sinergia terapêutica. Esta sinergia terapêutica fica obviamente confirmada usando-se o log de morte celular do valor liquido, levando-se em consideração a duração do tratamento (16 log de morte celular puro para a combinação versus log 4 de morte celular puro para ciclofosfamida apenas).
[051] Tabela 1 - Combinação de hu38SB19 e ciclofosfamida (CPA) contra linfoma de Burkitt humano em estado avançado "Namal- wa" implantado em camundongos fêmeas SCID.
[052] Tempo duplicado do tumor = 1,9 dias. Tamanho médio do tumor no início da terapia = 142-149 mg. Tempo para o tumor mediano atingir 1000 mg = 15,7 dias. Formulações: hu38SB19 e CPA = 5% de glicose em água. BWC = alteração do peso corporal, T-C = demora do crescimento tumoral, HNTD= maior dose não tóxica, NDT = maior dose testada, CPA = ciclofosfamida, TFS = sobreviventes isentos de tumor, IV = intravenoso. * tratamento foi interrompido no dia 18.
Claims (12)
1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo que reconhece especificamente CD38 e ciclo- fosfamida, em que o referido anticorpo é uma versão humanizada do anticorpo 38SB19 murino, em que a cadeia pesada do referido anticorpo 38SB19 murino compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais que têm sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 13, 14 e 15, e em que a cadeia leve do referido anticorpo 38SB19 murino compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais que têm sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 16, 17 e 18, e em que o referido anticorpo compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66 e em que a referida cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 62 e 64, e em que a combinação permite uma administração separada do referido anticorpo e ciclofosfamida.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito anticorpo é um anticorpo humanizado produzido por ressurgimento.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizada pelo fato de que o referido anticorpo consiste em: - uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66; e - uma cadeia leve compreendendo uma sequência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 62.
4. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o referido anticorpo 38SB19 é um anticorpo produzido pelo hibridoma depositado na American Type Culture Collection sob o número de acesso PTA-7670.
5. Uso de um anticorpo que reconhece especificamente CD38, em que o referido anticorpo é uma versão humanizada do anticorpo 38SB19 murino, em que a cadeia pesada do referido anticorpo 38SB19 murino compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais que têm sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 13, 14 e 15, e em que a cadeia leve do referido anticorpo 38SB19 murino compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais que têm sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 16, 17 e 18, e em que o referido anticorpo compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende uma sequência de amino- ácidos representada por SEQ ID NO: 66 e em que a referida cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 62 e 64, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 1.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito anticorpo é um anticorpo humanizado produzido por ressurgimento.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo consiste em: - uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66; e - uma cadeia leve compreendendo uma sequência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 62.
8. Uso de um anticorpo que reconhece especificamente CD38, em que o referido anticorpo é uma versão humanizada do anticorpo 38SB19 murino, em que a cadeia pesada do referido anticorpo 38SB19 murino compreende três regiões determinantes de complementaridade sequenciais que têm sequências de aminoácidos representadas por SEQ ID NOS: 13, 14 e 15, e em que a cadeia leve do referido anti- corpo 38SB19 murino compreende três regiões determinantes de com-plementaridade sequenciais que têm sequências de aminoácidos repre-sentadas por SEQ ID NOS: 16, 17 e 18, e em que o referido anticorpo compreende pelo menos uma cadeia pesada e pelo menos uma cadeia leve, em que a referida cadeia pesada compreende uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66 e em que a referida cadeia leve compreende uma sequência de aminoácidos selecionada do grupo de SEQ ID NOS: 62 e 64, como definido na reivindicação 1, em combinação com ciclofosfamida, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar câncer, em que o câncer expressa CD38.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito anticorpo é um anticorpo humanizado produzido por ressurgimento.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o referido anticorpo consiste em: -uma cadeia pesada compreendendo uma sequência de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 66; e - uma cadeia leve compreendendo uma sequência de ami- noácidos de SEQ ID NO: 62.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda e crônica, leucemia linfoblástica aguda e crônica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma não-Hodgkin, leucemia mielóide aguda e crônica e leucemia promielocítica.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que o anticorpo que reconhece especificamente CD38 e ciclofosfamida é adequado para uso simultâneo ou separado no tratamento do câncer.
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