BRPI0922314A2 - agentes de indução de apoptose para o tratamento do câncer e doenças imunes e autoimunes. - Google Patents

agentes de indução de apoptose para o tratamento do câncer e doenças imunes e autoimunes. Download PDF

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Chang H. Park
Cheol-Min Park
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Xiaohong Song
Andrew J. Souers
Gerard M. Sullivan
Zhi-Fu Tao
Gary T. Wang
Le Wang
Yujia Daí
Xilu Wang
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Abstract

AGENTES DE INDUÇÃO DE APOPTOSE PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER E DOENÇAS IMUNES E AUTOIMUNES São revelados compostos que inibem a atividade das proteínas antiapoptóticas Bcl-2, composições contendo os compostos e métodos para tratamento de doenças durante as quais é expressa a proteína antiapoptótica Bcl-2.

Description

“AGENTES DE INDUÇÃO DE APOPTOSE PARA O TRATAMENTO DO CÂNCER E DOENÇAS IMUNES E AUTOIMUNES” Este pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório US Número de Série 61/119844 depositado em 4 de dezembro de 2008 que é incorporado como referência em — suatotalidade. : CAMPO DA INVENÇÃO Esta invenção se refere aos compostos que exibem atividade das proteínas antia- Á poptóticas Bcl-2, composições contendo os compostos e métodos para tratamento das do- enças durante as quais as proteínas antiapoptóticas Bcl-2 são expressas.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO As proteínas antiapoptóticas Bcl-2 estão associadas a várias doenças. Existe por- tanto, uma necessidade na técnica terapêutica de compostos que inibam a atividade das proteínas antiapoptóticas Bcl-2. A superexpressão das proteínas Bcl-2 se correlaciona à resistência à quimioterapia, resultados clínicos, progressão da doença, prognóstico total ou uma combinação dos mes- mos em vários tipos de câncer e transtornos do sistema imune. O envolvimento das proteínas Bcl-2 com o câncer de bexiga, câncer do cérebro, . câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, a câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma - 20 folicular, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, melanoma, leucemia mie- lógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena, câncer de baço, e semelhantes é descrito no PCT US 2004/36770 de propriedade comum, publicado como WO 2005/049593, e PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636. O envolvimento das proteínas Bcl-2 nas doenças imunes e autoimunes é descrito em Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; e New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. O envolvimento das proteínas Bcl-2 na artrite é revelado no Pedido de ' Patente US de propriedade comum Número de Série 60/988.479. O envolvimento das prote- ínasBcl-2na rejeição do transplante de medula óssea é revelado no Pedido de Patente US ' de propriedade comum Número de Série 11/941.196.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Uma modalidade desta invenção, portanto, se refere aos compostos ou sais tera- peuticamente aceitáveis, medicamentos ou sais medicamentosos dos mesmos, que são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-2, os compostos apresentando a fórmula |:
ALT» FR ai a É la Dº “Al CBI (1), onde : A' é Nou C(A?); A? é H, Rº, OR, SR', S(OJR', SOZR', C(OJR', C(0)JOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, —C(OINHR', CIOIN(R'), NHC(OJR', NR'CIOJR', NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)NH,, NHC(OINHR', NHC(OIN(R'), NR'C(OINHR', NR'C(IOIN(R')).,. SONH, SONHR, SON(IR'), “NHSOR, NRISOR, NHSONHR', NHSON(R'), NRISONHR', NRISON(R')a, C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(O)INHSO2R', C(NH)NH2 C(NH)NHR', CINHIN(R')]: NHSO2NHR', NHSO2N(CH3)R', N(CH3)SO2N(CHs)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>, Ns, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH; ou C(O)OR'*; B' é H, RI, ORI, SRI, S(OJR', SOR, C(O)R', C(O)JOR!, OC(OJR', NHR', N(R')2, C(O)INHR', C(O)IN(R)., NHC(OJR', NR'C(O)R', NHC(O)JOR', NR'C(0)OR', NHC(O)NH>, NHC(OINHR', NHC(OIN(R'),, NR'CIOINHR', NR'C(OIN(R')., SONH, SONHR', e SON(R'), —“NHSOR', NRISOR, NHSONHR', NHSON(R'), NR'SONHR', NRISON(R'),, C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSOR', CINH)NH2 C(NH)NHR', r CINHIN(R')]: NHSO2NHR', NHSO2N(CHa)R', N(CH3)SO.N(CHa)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O0)OR'*; D' é H, R', ORI, SRI, S(O)R', SOR', C(OJR', C(O0)OR!, OC(OJR', NHR', N(R')2, C(O)INHR', CIOINIR), NHC(OJR', NR'C(OJR', NHC(O)OR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH,, NHC(OINHR, NHC(OIN(R') NR'C(OINHR', NR'C(OIN(IR') SONH, SONHR', SON(R')a, —“NHSOR', NRÍISOR' NHSOANHR', NHSOAN(R'), NRISONHR', NRISOAN(R)a, C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSO2R', CI(NH)NHz C(NH)NHR', CINHINIR')] NHSOANHR', NHSO2N(CHa)R', N(CH3)SO2N(CHa)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO Ns, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CFs3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O)OR'*; E' é H, Rº, OR, SRI, S(O)R', SOLR', C(OJR', C(O)JOR', OC(O)R', NHR', N(R')2, : C(O)INHR', CIOIN(R')a, NHC(OJR', NR/C(OJR', NHC(O)OR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH,, NHC(OINHR', NHC(OIN(R'), NRIC(IOINHR', NR'C(OIN(R'), SONHz SONHR', SON(R'), —“NHSOR', NRISOR, NHSONHR', NHSON(R'), NR'ISONHR', NRISOAN(R')., C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSO2R', CINH)NHz C(NH)NHR', — CINHIN(R'): NHSONHR', NHSOLN(CHa)R', N(CHs3)SO2N(CHs)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO2 Ns, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH? ou C(0)JOR"*; e Y' é H, CN, NO>z, C(OJOH, F, Cl, Br, |, CF3, OCF3, CF2C0F3, OCF2CF3, R7, OR”, COR", CLOJOR"?, SR", SOR", NH2, NHR””, N(R"")2, NHC(O)R”?, C(O)NH3, C(O)NHR”",
C(OINIR")2, NHS(O)R"? ou NHSO2R""; ou E' e Y', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, B', e D! são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(OJR', 5º SOR, C(O)JR, C(OJOR', OC(O)R', NHR', N(R')o, C(O)NHR', C(OIN(R'):, NHC(OJR', " NR'C(O)JR', NHC(O)JOR', NR'C(O0)OR', NHC(O)NH,, NHC(O)NHR', NHC(OJ)N(R')>, NR'C(OINHR', NR'CIOIN(R')a, SO2NH, SONHR', SOAN(R'), NHSOR', NR'SOR', f NHSO2NHR', NHSO2N(R')a, NR'SO2NHR', NRISOXN(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR", C(OINHSOR', C(NH)NH,, CINH)NHR', C(NH)N(R'): NHSO2NHR', NHSOZN(CH3)R', N(CH3)SON(CH)R', F, CI, Br, |, CN, NOz, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O0)OH, C(O)NH, ou C(O)OR'*; ou Y' e B), em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, D', e E! são independentemente selecionados dentre H, R', OR, SR', S(OJR', SOR, C(OJRI, C(OJOR!, OC(OJR', NHR', N(R')., C(OINHR', CIO)IN(R')2, NHC(O)R', NR'C(O)R', NHC(OJOR', NR'C(O0)JOR', NHC(O)NH,, NHC(O)NHR', NHC(O)N(R')2, NR'C(OINHR', NRC(OIN(R'), SONH, SONHR', SON(R')), NHSOXR', NRI'SOR', e NHSOLNHR', NHSOLN(R')2, NRISO.NHR', NRISO2AN(R'), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR!, C(OINHSO.R', CINH)INH, CINH)INHR', C(NHIN(R')) NHSONHR', NHSO2N(CHs)R', - 20 N(CH3)SON(CH3)R', F, Cl, Br, I, CN, NO>, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;3), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O)JOR'A; ou A? e B'), em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D', E', e Y* são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(OJ)R', SOR, COR, C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R')., C(OINHR', C(OIN(R'), NHC(OJR', NR'C(O)JR, NHC(OJOR', NR'C(OJORI, NHC(O)NH, NHC(O)NHR', NHC(O)N(R)2, NR'C(O)NHR', NR'C(OJN(R'):, SO2NH SONHR', SOAN(R')., NHSOR', NR'SOR', NHSOANHR, NHSO2N(R'), NRISONHR', NRISOAN(R')., C(OINHNOH, C(O)NHNOR, ' C(O)NHSO2R', C(NH)NH>, CINHINHR', CI(NHIN(R')) NHSONHR', NHSON(CH3)R', N(CH3)SO2N(CHs3)R', F, Cl, Br, |, CN, NO; N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF, ' C(0)OH, C(O)NH; ou C(O)OR'*; ou A? e D1, em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B', E', e Y* são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(OJR', SOR, C(O)JRI, C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R')., C(OINHR', C(O)IN(R'), NHC(OJR', NR'C(OIR', NHC(OJOR', NR'C(OJOR', NHC(O)NHz NHC(OINHR', NHC(OJN(R'), NR'C(O)NHR', NR'C(OIN(IR')o, SONH, SONHR', SOJN(R'), NHSO.R', NRISOR',
|! — NHSOXNHR', NHSOXN(R)z, NRISOANHR', NRSON(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(O)NHSO2R', C(NH)NH>, C(NH)NHR', C(NH)N(R')) NHSONHR', NHSOJN(CH3)R', | N(CH3)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, |l, CN, NO> N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF, C(0)OH, C(O)NH, ou C(O)JOR"*; R' é R2 Rº, Rºou RÉ; : R** é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila; R? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; Rº é cicloalcano ou heterocicloalcano; R? é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*; R*º é cicloalcano ou heterocicloalcano;
' Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*º; R*º é cicloalca- no, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R$ é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
—ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, NC(Rº)(Rº), Rº, OR, SR', S(OJR/, SOR", NHR”, N(R)a C(O)R, C(O)NH, C(O)NHR”, C(O)N(R”)2, NHC(OR', NR'C(O)R", NHSO.R', NHC(OJOR', SO2NH, SONHR', SOAN(R'),
- NHC(O)NH,, NHC(O)NHR”, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH,, NHC(O)CH(CHa)NHC(O)CH(CHa)NHR, OH, (O), C(O)OH, Na, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, CI, - 20 Broul; Rº é espiroalquila Cz-Cs, cada uma das quais substituída ou não substituída com OH, (O), Na, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, 1, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; Rº e Rºº são independentemente selecionados dentre alquila ou, em conjunto com o N ao qual eles são anexados, Rºº;
Rºº é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma apre- sentando uma fração CH, substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH,, S, S(O), SO, ou NH;
Ré R$, Rº, Rº ou R"'; ' Rº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; Rºº é
—cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
' Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*; R* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'*º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º%; R'ºº é ci-
— cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R" é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- | ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R'?, OR”?, SR”,
S(OIRZ, SOR? C(O)R?, CO(OIR?, OC(OJR?, OC(OJOR”?, NH, NHR?, N(R'?), NHC(O)R?, NRºC(O)R”, NHS(O)LR'?, NRºS(OLR?, NHC(OJOR? NRC(O)OR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR'2, NHC(O)N(R 2)2, NR2C(O)NHR'?, NR AC(O)N(R 2), C(O)NHz, C(OINHR'2, C(OIN(R'2)., C(O)INHOH, CYOINHOR?, C(O)NHSOR"?, C(O)NR'ºSO,R"”?, 5 SONH, SONHR? SON(R2),, C(OJH, C(OJOH, CIN)NH,, CIN)NHR2, CININ(R 2), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
RR? é Rº, R*, Rº ou RR;
R'? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º%; R'*A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'* é heteroarita, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*%; R'** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'%; R'*º é cicloal- cano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R*º é alquila, alquenila ou alquinila; Rº é R*, Rº, Rº ou RE; R'º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º4; R'*A . é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R'º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'**; . 20 R'” écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R2º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R2A; R?º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R?, OR”, SR”,
S(OIRE, SO.Rº2, C(OJRZ, CO(O)R?, OC(OJR?, OC(OJOR?, NH, NHR?, N(R?),
NHC(O)R2, NR2C(OJR2, NHS(OLR?, NRYS(OLR?, NHC(OJOR?, NRºC(0)OR”,
NHC(O)NH2z, NHC(O)NHR2, NHC(OJN(R22)a, NR2C(O)NHR?2, NR2C(O)N(R)., C(O)NH,
C(O)NHRY, C(OIN(R), C(O)NHOH, C(O)NHORY, C(O)INHSO.R?, C(O)NRºFSOR”,
: 30 —SOANH, SOANHR?, SOAN(R), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH,, CIN)NHR2, CINN(IR2), CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2COF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
Rº é Rº, Rº ou R*,;
R2º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; R?*A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?* é heteroareno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2%; R2% é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?*%; R?*A é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Z éRSouR"; Z26RP, Rº ou Rº; Z”* e Zº estão ambos ausentes ou são tomados em conjunto para formar CH, CH2CH2 ou 2”; ZA é alquileno Cz-C; possuindo uma ou duas frações de CH, substituídas por NH, N(CH3), S, S(O) ou SO;; L' é RP, OR”, SR”, S(O)JR?, SO.R””, C(O)R””, CO(OJR””, OC(O)R”, OC(O)JOR”, NHR”, C(ONH, C(OINR”, C(O)INHOR”, C(O)NHSOR*”, SONH, SONHR”, C(N)NH, C(N)NHR”; R2º é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou R?*6; R?*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R?' é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou RA; R? é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R?º é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R?*6; R?º* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; . R? é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou R224; R2ºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno ; - 20 R* é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenile- no, cada um dos quais sendo fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou Rººº; Rºº* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R*' é uma ligação ou Rº* R$" é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais substituído ou não substituído com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre substituintes R$, OR, SR", s(O)R*"8, SOR", C(O)R*"8, CO(O)R*"S, OC(O)R*E, OC(O)OR”?, NH, NHR, NRP), NHC(OIRº, NRºEC(OR”S, NHS(OLR”S, NRES(O)LR”S, NHC(O)JORE, — NRºEC(OJOR, — NHC(OINH, — NHC(OINHR”, — NHC(O)N(R"),, NR$C(O)INHR"S, NR$EC(OIN(RE), C(OJINHz, C(O)INHR”?, C(O)IN(R PL, C(O)NHOH, —C(OINHOR”, C(O)INHSO2R”, C(OINRESOR”?, SONHz SONHR”º, SO2AN(Rº)2, C(O)H, C(O)JOH, CIN)NH2, CIN)NHR*”?, CIN)N(R*),, CNOH, CNOCH, OH, (O), CN, Ns, NO;, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Bre |; R*"º é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, he- terocicloalquila, ou heterocicloalquenila; ZéRP,Rº ou Rº; Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº9; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rºº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R”*º; Rº* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R“ é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R$; Rº é ci- —cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as frações representadas por Rº? e R?' são substituídas (isto é, se 2º e 22º estiverem ausentes) ou adicionalmente substituídas (isto é, se Z'* e 2? estiverem presen- tes) com um, dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre R“, OR”, SR“, S(OJR“, SOR“, C(O)R”, CO(O)R, OC(OJR“, OC(O)JOR”, NHz, NHR“?, N(R“")2, NHC(OIR, NRºC(OR, NHS(OLR“, NR$S(OLR, NHC(O)JOR, NR$C(O)JOR”, NHC(O)NH2, NHC(O)JNHR*?, NHC(OIN(R!)a, NR C(OINHR*?, NR C(O)IN(R*), C(O)NH,, C(OINHR, C(OIN(RÍ!), C(OINHOH, C(OINHOR”, C(O)INHSOR”, C(O)NR*'SO2R”, SOJNHz, SONHR”, SON(R**),, C(O)H, C(OJOH, CIN)NHz CINJNHR*, CINJN(R*'), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; Rº é Rº, Rº, Rº ou R*; Rº? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
. Rºº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R“**; R** é cicloalcano, cicloalceno, heterocictoalcano ou heterocicloalceno;
- 20 R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R**; R*º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R“ é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ida com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R“, OR“, SR, S(OIRº, SOR“, C(oIRº, Co(o)R*, OC(OoIR*, OC(O)OR*, NH, NHRS, N(R*), NHC(O)R*, NR*C(O)R*, NHS(OLR, NR*S(O);:R, NHC(O)JOR, NRºC(0)OR”, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR*, NHC(O)N(R*)>, NR$ºC(OINHR, NRºEC(OIN(R)2, C(O)NH>, C(O)NHR*,; C(OINIR*)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR*, C(O)INHSOR*, C(O)NR*SO,R*“, SONH2, SONHR*, SON(R), C(O)JH, C(O)JOH, C(N)NH2 C(NINHR, CIN)N(R*), —CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, Na, NO, CF3, CF.CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R* é alquila, alquenila, alquinila, Rº”, Rº ou Rº; R“' é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R“4; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*º; Ré cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R* é cicloalquila, cicloalquenita, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº%; Rº*º é ci-
cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as frações representadas por R?, RA, R$, RA, R$, REA, RE, RA, RO, R*, Rºº, e R* são independentemente substituídas com um ou dois ou três ou quatro se- lecionados independentemente dentre Rºº, OR”, SRºº, S(O)Rº, SOR”, C(O)R”, CO(DIRº, OC(Oo)Rº, OC(OJOR”, NH, NHRº, N(Rº), NHC(OJRº, NRͺºC(O)R”, NHS(OLRS, NRͺS(O)R, NHC(OJORS, NRºC(O)JORS, NHC(O)NH, NHC(O)NHR”º, NHC(O)IN(Ró)2. NRÍC(OINHRS, NRºC(OIN(R), CIO)NH, CIOINHR”, CIO)N(IRº)2, C(O)NHOH, — C(O)NHOR”, C(OINHSOR, “C(OINRSOR”, SO-NH>, SONHR”, SON(R)», C(O)H, C(O0)OH, CIN)NH,, CIN)NHR, CIN)N(Rº),, CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, N3, NO>z, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |; Rº é R9, Rº, Rº ou Rº; Rº* é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R5º%; R$º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº? é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; Rºº écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R5º%; Rº* é ci- - cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R** é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- - 20 ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, OR”, SR, S(O)R*, SOR”, C(OJR”, CO(O)R*”, OC(OJR*, OC(O)JOR”, NH, NHR, N(R*), NHC(O)R*, NRº$C(O)R, NHS(O)LR*, NRº$S(O)R”, NHC(O)JORS, NRºC(O)OR, NHC(O)NH2, NHC(O)NHRS, NHC(OJN(R)., NREC(OINHR, NRºC(OIN(R*):, C(O)NH>, C(O)INHR*, C(OINIR*),, C(O)NHOH, C(OINHOR*, CIO)INHSOZR*, C(O)NRºSOR”, —SOXNH» SONHR*, SO2N(R*),, C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH2 CINJNHR*, CIN)N(R*), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO, CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R* é alquila, alguenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e onde cada fração cíclica precedente é independentemente não substituída, adicio- — nalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco selecionados independentemente dentre R5"4, R5”, OR””, SR””, S(O)R”, SOR”, C(O)JRP, CO(O)R”, OC(O)R””, OC(O)JOR”", NH, NHR””, N(RS),, NHC(O)R”, NR$C(O)R”, NHS(O)LLR””, NRS(O)R””, NHC(OJOR”, NR5C(0)OR”, NHC(O)NH>, NHC(O)NHRS?, NHC(OJIN(Ró"), NR C(OINHRS", NR C(OIN(RS")a, C(O)NH2, C(O)NHR”, —C(OIN(R) C(OINHOH, C(OINHOR”, C(O)NHSOR”, C(O)NRSOR”, SONH, SONHR””, SOAN(RÍ), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH, CIN)NHR”, CINJN(R”), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
R5"º é espirociclila; :
Rº é Rº, Rº, Rº ou Rº:
R$º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R6º9; Rº*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R5º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; Rº* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº* é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº?, OR, SR, S(O)R?, SOR”, C(O)Rº, CO(O)R*, OC(OJR?, OC(OJOR?, NH, NHR*, N(R)2, NHC(OJR, NRC(O)JR? NHS(OLR? NRºS(OLR?, NHC(O)JOR?, NRºC(0)OR”, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR”, NHC(O)N(R2)a, NRC(ONHR?, NRC(O)N(R)2, CIO)NH>,
C(OINHR?, C(OIN(R), C(IO)NHOH, C(O)NHOR?, C(O)NHSOR, C(O)INR?SO2R”, SO2NH2z, SONHRE% SON(R2), C(O)JH, C(O)OH, CIN)NH2, CIN)NHR?, CININ(R?), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO», CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
Ré Rº, Rº, R ou Rº; Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº; RA . 20 écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R$ é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*º; Rº* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; Rº* é ci-
— cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº* é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
ida com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre substituintes Rº”, OR”, SR”, S(O)R””, SOR”, COR”, CO(O)R”, OC(O)R”, OC(O)OR””, NHa, NHR””, N(R*”), NHC(O)IRE, NR$C(OIR, NHS(OLR”, NR$S(OLR”, NHC(OJOR”, NR$C(OJOR””, —NHC(O)NH,, NHC(O)NHRS”, NHC(O)N(R”)2, NR C(OINHR6”, NR C(OIN(R)2, CLO)NH>, C(O)NHR””, C(OIN(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR”, C(O)NHSOLR”, C(O)NRSO(R”, SOJNHz, SO2NHRS”, SON(R), C(O)H, C(O)JOH, C(IN)NH>, CIN)NHR”, CININ(R)>, CNOH, CNOCH,, OH, (O), CN, N3, NO, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; Rº é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- —rocicloalquila ou heterocicloalquenila; onde as frações representadas por R5"4, Rºº, Rºº, RO, R%, Rºº, Rº, e Rº” são subs- tituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independente-
mente dentre Rºº, OR, SRS, S(O)JR, SO2.R, cro)R, co(o)R, OC(o)R*, OC(0)OR, NH2, NHRS8, NR), NHC(O)R, NR$C(O)R, NHS(O)LR, NRºS(O)R*, NHC(0)OR, NRº*ºC(0)OR, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R),, — NRºC(O)NHR, NR C(OIN(R), — C(O)NH>, C(O)NHR*, —“C(OIN(R), —“C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(ONHSOR”, C(OINRºSORº, SO2NH,, SO2NHR, SON(R*), C(O)H, C(O)OH, CIN)NH2, CIN)NHR, CIN)N(R*), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R* é Rºº, RO, RU ou RP; Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº*; R6º écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R”º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RPA; R"º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R" é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R"'4; R""A é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R”? é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R”?, OR”, SR”, - S(O)R?, SOR”, COR, CO(Oo)R”, OC(O)R?, OC(O)JOR", NH, NHR?, N(R*), NHC(OJR?, NRPEC(OIR?, NHS(OLR?, NRS(OLR”, NHC(OJOR?, NRPC(O)OR”, - 20 NHC(O)NH,, NHC(O)NHR"?, NHC(O)N(R")2, NRPºC(O)NHR"?, NRC(OIN(R'*)2, C(O)NH,>, C(O)INHR"?, C(OIN(IR*), C(O)NHOH, C(O)NHOR”, C(O)NHSO,R”?, C(O)INRPSO,R”, SOANH>, SONHR”, SON(R*), C(O)JH, C(OJOH, CIN)NH2, CINJNHR”?, CINJN(R*), CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, N3, NO>, CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R” é alquila, alquenila, alquenila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, he- terocicloalquila ou heterocicloalquenila; e as frações representadas por Rº, R”º, e R” são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre NH2, C(O)NH,, C(O)NHOH, SO2XNH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, CIN)NH2, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Brou |. Outra modalidade se refere a um composto apresentando a Fórmula (1!)
nn E =” | B'
NA e D' (RM,
DD DD O 7 h (11), ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, onde R'* é conforme descrito para os substituintes em R*; né0O,1,20u3; R*º* é conforme descrito para os substituintes em R*; mé 1,2,3,40uU5; A' é Nou C(Aº); . A? é H, RI, OR, SRI, S(O)JR', SOR, C(O)R', C(O)JOR', OCIO)R', NHR', N(R')2, C(O)INHRI, CIOIN(IR')s, NHC(OJR', NR'C(OJR', NHC(O)OR', NR'C(OJOR!, NHC(O)NFH, ' 10 NHC(OINHR', NHC(OIN(R'),, NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R');, SOXNH, SONHR', SON(IR'), “NHSOR', NRISOR, NHSONHR', NHSON(R' NRISOXNHR', NRISON(R)., C(O)NHNOH, C(O)INHNOR', C(O)NHSO,R', C(NH)NHz, C(NH)NHR', CINHINIR')] NHSO2NHR', NHSOJN(CHa)R', N(CHa)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O0)JOR'*; B' é H, R', ORI, SR, S(O)R', SOAR', C(OJR', C(O)JOR!, OC(O)R', NHR', N(R')2, C(OINHR', CLOINIR')a, NHC(OJR', NRC(O)JR', NHC(O)JOR!, NR'C(O)JOR', NHC(O)NH,, NHC(OINHR', NHC(OIN(R'), NR'C(IOINHR', NRIC(IOIN(R')), SONH, SONHR', SON(R') “NHSOR, NRISOR, NHSONHR, NHSON(R' NR'SONHR', NRISON(R'),, C(OINHNOH, C(O)INHNOR', C(O)NHSOR', CINH)INH, C(NHINHR', — CINHIN(R'): NHSO2NHR', NHSO2N(CHa)R', N(CH3)SO2N(CHa)R', F, Cl, Br, |, CN, NO, Ns, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CFs, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O)JOR'*; D' é H, RI, ORI, SRI, S(OJR', SO.R', C(OJR', C(O)JOR!, OC(OJ)R', NHR', N(R')2, C(O)INHRI, C(OIN(R'), NHC(OJR', NR'C(OJR', NHC(O)OR', NR'C(OJOR', NHC(OJ)NH;, NHC(OINHR', NHC(OIN(R'),, NRIC(OINHR', NRIC(OIN(R')), SONH, SONHR!, SON(R)), NHSOR, NRISOR, NHSONHR', NHSON(R'), NR'ISONHR', NRISOAN(R')a, C(OINHNOH, C(O)INHNOR', C(O)INHSOR', C(NH)NH, C(NH)NHR', CINHI)N(R')] NHSOANHR', NHSO2N(CHs)R', N(CH3)SO2N(CHa)R', F, Cl, Br, |, CN, NO, Ns,
OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;s), CF3, C(O0)OH, C(O)NH, ou C(0)JOR'*; E' é H, R, ORI, SR', S(OJR', SO2R', C(OJR', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, C(OINHR', CLOIN(R'), NHC(OJR', NR'C(O)JR', NHC(O0)OR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH,, NHC(OINHR', NHC(OJN(R'), NR'IC(OINHR', NR'C(OIN(R')),, SONH, SONHR', SONR) NHSOR, NRISOR, NHSONHR', NHSON(R', NR'SONHR', NRISON(R'), C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(O)INHSO.R', CINHINH, C(NHINHR, CINHIN(R')] NHSO2NHR', NHSO2N(CHs)R', N(CH3)SO2N(CHs)R', F, Cl, Br, I, CN, NOz N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCHs), CF3, C(O0)OH, C(O)NH2 ou C(O)JOR'*; e Y' é H, CN, NO,, C(OJOH, F, Cl, Br, |, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R'", OR”, C(O)R”, CI(OJOR”", SR”, SOR”, NHz, NHR"", N(R'")a, NHC(O)R”?, C(O)NHz, C(O)NHR””, CI(OINIR")a, NHS(O)R'? ou NHSOR""; ou E' e Y', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, B', e D1 são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R', SOR, COR, C(OJOR', OC(O)JR', NHR', NR), C(OINHR', C(OIN(R')., NHC(O)R', NR'C(O)R', NHC(OJOR, NR'IC(OJOR', NHC(OJNH, NHC(OINHR', NHC(OJN(R), NR'C(OINHR, NR'C(OIN(IR)., SONHz SO2NHR', SOAN(R'), NHSO2.R', NRISOJR', . NHSO2NHR', NHSOAN(R'), NRISONHR', NRISO2N(R')., CLOINHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSO2.R', CINHINH, CINHINHR', C(NHIN(R') NHSOXNHR', NHSO2N(CHs)R', - 20 N(CH;)SON(CH3R', F, Cl, Br, |, CN, NOz N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(0)OH, C(O)NH, ou C(0)JOR'*; ou Y' e BI, em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, D', e E! são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R', SOR, C(O)RI, C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R'), C(OINHR', C(OIN(R')., NHC(OJ)R', NR'C(OIR, NHC(OJOR, NR'C(OJOR', NHC(O)NH, NHC(O)INHR', NHC(O)N(R'), NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R)a, SO2NHz SONHR', SO2AN(R')),, NHSOXR', NR'SO2R', NHSO2NHR', NHSON(R)a, NRISONHR', NRISO2N(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR!, C(OINHSO2R', C(NH)NH, CINHINHR', CINHIN(IR') NHSONHR', NHSOZN(CH3)R', —NICHIJSOAN(CH3)R', F, Cl, Br, |, CN, NOz N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;s), CF, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR'4; ou A? e B), em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D', E', e Y' são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R', SOR, C(OIR, C(OJOR', OCIOJR', NHR', N(R'), C(OINHR', CIOIN(R')., NHC(OJR!, NR'C(OIR', NHC(OJOR', NR'C(OJOR', NHC(OJNH, NHC(OINHR', NHC(O)N(R'), NR'C(OINHR, NR'C(OIN(R)a, SONH SOANHR', SON(R')., NHSOR', NR'SOR',
NHSO,NHR', NHSO2N(R'), NR'SONHR', NRISON(R')., C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSO2LR, CINH)INH, CINHINHR', CINHIN(R')) NHSONHR', NHSON(CHs)R', N(CH3)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>z, N5, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;3), CF5, C(O0)OH, C(O)NH, ou C(OJOR'4; ou A? e D1, em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e
B', E', e Y* são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R', SOR', C(OJR', C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R')a, CIOINHR', C(OIN(R')., NHC(OJR', NR'C(IOIR', NHC(OJOR', NR'C(OJOR', NHC(O)NHa, NHC(OINHR', NHC(OJ)N(R'),
NRIC(OINHR', NR'C(OIN(R')., SO2NH, SONHR', SON(R'),, NHSOR', NR'SOJR', NHSOJNHR', NHSOAN(R')a, NR'SONHR', NRISO2N(R'), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSOR', CINHINH, CI(NH)INHR', C(NH)N(R') NHSONHR', NHSOXN(CHs)R', N(CH3)SON(CH3)R', F, Cl, Br, |, CN, NO N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O)JOR'*;
R' é RR, R'ouRô;,
R** é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila;
R? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; Rº é
. cicloalcano ou heterocicloalcano; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*; - 20 Ré cicloalcano ou heterocicloalcano;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*; Rº é cicloalca- no, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
—fdacom um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, NOC(Rº)(Rº), R, OR, SR”, S(O)R', SOR, NHR”, N(R')2, C(OJR', C(O)NH3, C(O)NHR?, C(O)N(R")>, NHC(OJRI,: NR'C(OJR”, NHSOR', NHC(OJORI, SONH, SONHR, SON(R”), NHC(O)NH;, NHC(O)NHR”, NHC(O)CH(CHaNHC(O)CH(CHs)NH>, NHC(O)CH(CH;)NHC(O)CH(CH)NHR', OH, (O), C(O)JOH, Na, CN, NH2, CF3, CF2CFz, F, Cl,
Broul;
Rº é espiroalquila C7-Cs, cada uma das quais substituída ou não substituída com OH, (O), Na, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, |, NHz, NH(CH3) ou N(CH;)a;
R$ e Rºº são independentemente selecionados dentre alquila ou, em conjunto com o N ao qual eles são anexados, Rºº;
Rº é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma apre- sentando uma fração CH, substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH;, S, S(O), SO2 ou NH;
Ré R$, Rº, Rº ou R";
Rº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº; Rºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº;
Rº écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R"º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'%4; R'* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R"' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R'?, OR”?, SR”?, S(OIR?, SOR? C(OIR?, CO(OIR?, OC(O)R'?, OC(OJOR"?, NH NHR"?, N(R'?), NHC(O)R?, NRC(O)R?, NHS(OLR? NR ºS(OLR?, NHC(OJOR?, NR'ºC(O)JOR”, NHC(O)NH>, NHC(O)NHR"?, NHC(O)IN(R'2)a, NR2C(O)NHR?, NR2C(OJN(R 2)2, C(O)NH>, C(O)NHR"?, C(OIN(R2), C(O)NHOH, C(OINHOR'?, C(O)NHSOR'?, C(O)NR?SOR"?,
SONH, SOANHR'?, SON(R2),, C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH2 CIN)NHR??, CIN)N(R'?), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
Rº é R*, Rº* Rº ou R*;
' R'º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'?%; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
y 20 R** é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R***; R'* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*%; R'** é cicloal- cano, cicloaiceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R*º é alquila, alquenila ou alquinila;
Rº é R*, Rº, Rº ou RE;
R'º é fenila, que é fundida ou não fundida com bênzeno, heteroareno ou R'%%; R'ºA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'**;
R'*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R2; R?º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
—ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, OR”, SR”, S(OIR2, SOR2, C(OIRZ, CO(OIR?, OC(O)JR?, OC(OJOR?, NH, NHR?, N(RP?), NHC(O)R2, NR2C(O0)R”, NHS(O)R?, NR2S(OLR?, NHC(O)OR?, NR2C(0)OR”,
NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)N(R2)2, NR2C(O)NHR?, NR2C(OIN(R?), C(O)NH,, C(O)NHR”, C(OIN(R)., C(O)NHOH, C(O)NHORZ, C(O)NHSOR”, C(O)NRºPSO,R”, SOANH>, SO-NHR? SON(R), C(O)H, C(OJOH, C(NJNH,, CIN)NHR?2, CININ(R), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO», CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |; Rº é RE, Rºº ou Rº;
R? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?A; R?%A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?º é heteroareno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2%º.
R2%º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloaliquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R2; R?º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
726 Rº, Rº ou Rº*; Z”* e 7º estão ambos ausentes ou são tomados em conjunto para formar CH,,
CHCHouZ*;
Z*? é alquileno C2.C;s apresentando uma ou duas frações CH, substituídas por NH, N(CH;3), S, S(O) ou SO;>; | L' é R?&, OR?”, SR”, S(O)R””, SOR”, C(O)R”', CO(O)R””, OC(O)R””, OC(O)OR”, NHR”, C(O)NH, C(O)NR”, C(O)NHOR””, C(O)NHSO.R”, SOXNH, SONHR””, C(N)NH, : 20 CINJNHR”; R? é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R?*; R?** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloaliceno; Rº é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou RA; R?A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rºº é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenile- no, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA: Rº* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R? é uma ligação ou Rº?A; Rº”* é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais substituído ou não — substituído com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre os substituintes R$5, ORt'5, sR$"8, s(O)R”E, SO.R"8, C(O)R*"8, CO(O)R", OC(O)R* E, OC(O)OR”"?, NH, NHRº, NRP) NHC(OIRTE, —NRÍPC(OJRE, NHS(OLR”E, NR*PS(OLR”º, NHC(OJORFE, — NRIEC(OJOR?, — NHC(OJINH, — NHC(OINHR”?, — NHC(O)N(R"), NR$FEC(O)NHR8, NR$EC(O)IN(RE),, C(O)NHz, C(OINHR”P, C(O)N(R*)., C(O)NHOH,
—C(ONHOR””, C(O)NHSO,R*, C(O)INRPSO,R*?, SO2NH, SO2NHR”, SON(R*"E),, C(O)H, C(O)JOH, CIN)NH>, CIN)NHR*E, CIN)N(R?E), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO,, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Bre |;
Rº" é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, he- terocicloalquila, ou heterocicloalquenila;
Zé Rº, Rº ou Rº;
Rº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RA écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº**%; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; Rº é ci-
—cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
onde as frações representadas por R*? são independentemente substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre Ré, OR”, sRº, S(O)Rº SOR, Cro)Rº, Co(oIRº%, OC(o)R*, OC(OJOR”, NH, NHR, N(R*), NHC(O)JRE, NRÍC(OIRº, NHS(OLRÍ, NRºS(OLRº, NHC(OJOR”, NRºC(O)OR”,
NHC(OJNH2, NHC(O)NHRS, NHC(OJN(R)2, NRͺC(OINHR, NRóºC(O)N(R*)2, C(O)NH>, C(OINHRE, C(OIN(IR), C(OINHOH, C(O)NHOR”º, C(OINHSOLR”, CLOINRSO2R”, SO2ANH SONHR, SON(Rº), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH>, CININHR, C(IN)NIR),
. CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO2, CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
R&º é R$, Rº, Rº ou R*;
- 20 R$' é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*%; R5*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R&º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº?A; R$? é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada
—umadas quais sendo fundida ou.não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; Rº* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, OR”, SRS, S(O)R, SOR”, C(O)IR*, CO(OIR*, OC(OIR”, OC(O)OR”, NH, NHR*, N(R*),
NHC(OJR%, NRºC(OIR*, NHS(OLR”, NRºS(OLR”, NHC(OJOR*, NRºC(O)OR”, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R*)2, NR C(O)NHR, NREC(OIN(R*)2, C(O)NH>, CIOINHRS, C(OINIRÉ), CIOINHOH, C(OINHOR”, C(O)NHSO2LR”, C(OINRSOLR”, SOANHo, SOANHR, SON(RÉ), C(O)JH, C(OJOH, CIN)NH2 CINJNHR, CININ(R*)>, CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, N3, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
R* é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e onde cada fração cíclica precedente é independentemente não substituída, adicio-
nalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco selecionados independentemente dentre Rº"?, R6”, OR””, SR”, S(O)R””,
SOR”, C(O)RÍ, CO(O)R””, OC(O)R”, OC(O)OR”, NH, NHR5”, N(Ró')a,, NHC(O)R””,
NRFC(O)RI, NHS(OLRS, NRS(OLR”, NHC(OJOR”, NRFC(OJOR”, NHC(OJ)NH,, —NHC(OINHRS", NHC(O)IN(RS"),, NRÍTC(OINHRS”, NRSC(OIN(R”), CIO)NH2, C(O)NHR””,
C(OIN(RE)a, —“C(OINHOH, C(OINHOR”, C(O)INHSOR”, C(OINRSOR”, SOXNH,
SO2NHR”, SON(Ró)L, C(OJH, C(O)OH, CIN)NH2 CI(N)NHR””, CIN)N(R””),, CNOH,
CNOCH,;, OH, (O), CN, Na, NO, CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
R$”* é espirocíclila;
Ré Rºº, Rº, Rº ou Rº;
R&º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R”º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Ra; R* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R$; RO é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
. Rº' é alquila, alguenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº?, OR, SRº, - 20 S(OJRE, SOR CORE, CO(O)IR OC(O)R”, OC(O)OR?, NH, NHR?, N(R?), NHC(O)R*, NRC(O)R?, NHS(O)R, NRºS(O)R, NHC(O0)JOR?, NR$2C(0)OR*, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR&, NHC(OJN(R),, NRº2C(O)JNHR?, NR$2C(O)N(R*)2, C(O)NHz, C(O)NHR, C(OINIR), C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOR”, C(OINRºSO,R”, SO2NH, SOANHR?, SON(R), C(O)JH, C(0)OH, C(N)NH,, CIN)NHR?, CININIR),
—CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NOz, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF;, F, CI, Br ou |;
Rº é Rº, Rº, Rº ou Rº;
R&º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*%; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R$ é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rººº;
Ré cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RA é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
— ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre substituintes Rº”, OR”, SR”, S(O)R””, SOR”, C(O)R", CO(O)R”, OC(O)R””, OC(O)OR", NH, NHRº”, N(R”)>, NHC(O)R””, NR$C(O)R, NHS(O)LR”, NR$S(OLR, NHC(O)JOR”, NR$"C(0)OR””,
NHC(O)NH2, NHC(O)NHR”, NHC(O)N(R)2, NR C(O)NHR””, NR C(OIN(R)2, CIO)NH,, C(OINHR””, C(OIN(IR)a, CIOINHOH, C(OINHOR”, C(O)NHSO2R”, C(O)NRSOR”, SO2NH2, SONHR””, SO2N(R””), C(O)H, C(OJOH, CIN)NH>, CIN)NHRS”, CININIR”)>, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO, CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |; Rº” é alquila, alquenita, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila;
onde as frações representadas por R5"4, Rº8, Rºº, RO, R&, R$, Rº, e Rº são subs- tituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independente- mente dentre Rºº, OR, SR, S(OJR, SOR, C(O)R*, COo(Oo)R*, DC(o)R*, OC(o)JOR,
NH NHR, N(Rº), NHC(O)R”, NR$C(O)R*, NHS(O)2R, NRºS(O)LR*, NHC(0)OR”, NRºC(O)OR*, — NHC(O)NH;, NHC(O)NHR, — NHC(O)N(R*)>, NRºC(O)NHR, NRºC(ON(R*), — C(O)NH>, C(O)INHR*, —“C(OINIR), C(O)NHOH, C(O)NHOR”, C(OINHSOR, CIOINRÍSOR, SONH, SONHR, SON(R*), C(O)JH, C(O)OH, CIN)NH,>, CIN)NHR, CINNIRÊ), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO2, CF3, CF2CF;,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Brou!l;
Rº é Rº, Rº, RU ou R?;
Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº%; R6º*
. é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R”º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R”º%; . 20 Ré cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R” é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R"'4; R"'º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R"? é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
—ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R, OR”, SR”, S(OR?, SORº, C(o)R?, CO(O)R?, OC(O)R”, OC(OJOR”, NH, NHR”, N(R)L, NHC(O)JRI, NRECIOIR?, NHS(OLR?, NRS(OLR”, NHC(OJOR, NRPC(OJOR”, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR”?, NHC(O)N(R"*)2, NRPYC(O)NHR”?, NR C(OIN(R*)>, C(O)NH>, C(OINHR”?, C(OIN(R*), C(O)NHOH, C(O)NHOR”?, C(OINHSOR”?, C(O)INRSO,R",
—SONH, SONHR”?, SOAN(R), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH, CIN)NHR”?, C(N)N(R*), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
R” é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e as frações representadas por Rºº, R”º, e R” são substituídas ou não substituídas comum ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre NH2, C(O)NH,, C(O)NHOH, SO2NH>2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(0)OH, CIN)NH2, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |.
Ainda outra modalidade se refere a um composto da fórmula | ou fórmula Il, onde A* é C(A); e ÉH.
Ainda outra modalidade se refere a um composto da fórmula | ou fórmula Il, onde A! é C(A?); A? é H; e B' é NHR'.
Ainda outra modalidade se refere a um composto da fórmula | ou fórmula Il, onde A'* é C(A?); ÉH; B E NHR; e D' é H.
Ainda outra modalidade se refere a um composto da fórmula | ou fórmula !I, onde A* é C(A?); é H; BE NHRI; D' ÉH; e E ÉH.
Ainda outra modalidade se refere a um composto da fórmula | ou fórmula Il, onde A* é C(A);ANéHBéNHR;D' ÉH E é H eY' éNO,, Ainda outra modalidade se refere aos compostos apresentando a fórmula |, que são: 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulifonil)benzamida; 4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilamino)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1 H-indol-5- . iI)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1H-indol-5- . 20 ilóxi)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)aminofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(hidroximetil)fenóxi)-N-((4-((3-morfolin- dlpropiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-iI)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; — 4 (4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-
— (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulifonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)óxi)Denzamida; 2-(3-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1, 1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida;
2-(4aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida; 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-
2H-piran-4-ilmetil)>amino)fenil)suifonil)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(dimetilamino)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
. 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida;
- 20 4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)óxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)óxi)-N-((4- ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)óxi)benzamida; 4-(4-((4'-Cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-0xopropil)fenóxi)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulifonil)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)mMetil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-0x0etil)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4 (4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)etilYfenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)aminofenil)sulfonil)benzamida; 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-
ilmetilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N,N-dimetilbenzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i) metil)piperazin-1-11)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)Õmetil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-itfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-S-il)Yfenóxi)-N-((4- ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N- ((((t-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-N-((4-
((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)-1,1'-bifenil-2-iN)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-clorofenoxi)- N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-
. il)-N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-
- 20 ((T-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-N- ((((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4 (4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indazol- 4-i)ó6xi)-N-((4((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-
((4((I-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-
nitro-4-((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
— 4 (4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((3-nitro-4-((1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-((7-flúor-1H-indol-5-
iN)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1-il)]metil)piperazin-1- il)-N-((4((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1, 1'-bifenil-2-i) ]metil)piperazin-1-il)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indazol- 4-i1)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-en-1-il)|metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-((1-metilpiperidin-
15. 4ilamino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluormetil)fenóxi)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzamida; . 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)suifonil)benzamida; - 20 4(4((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 -“iNmetil)piperazin-1-il)- N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N- ((4((I-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iI)metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indol-4- i)6óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-cloro-3- (trifluormetil)fenóxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indol-4- il)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N- ((4((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-1)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)óxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin- 4-ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino))-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-o0xopropil)-1H-indol-5-il) óxi)benzamida;
2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)Mmetil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-morfolin-4-1l-3-0xopropil)-1H-indol-
S5i)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Õmetil)piperazin-1-i1)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5- il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-11)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetraidro-2H-piran-
- 4-ilmetil)amino Yfenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-((4'-cloro-1, 1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-
- 20 ilmeti)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de tert-butila; 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]|metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino )carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de tert-butila; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-((etilamino)Metil)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4-cloro-1,1"-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(3-((etilamino)Metil)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenilcarbamato de t-butila; 2-(1,1'-bifenil-2-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-i)Metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino )carbonil)fenóxi)fenilcarbamato de t-butila;
—2-(1,1'-bifenil-3-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenóxi)-N-((3-nitro-
4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4-
((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)óxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- imetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila;
2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(benzitóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1, 1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi)-N-((3-nitro-
4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzamida;
. 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida;
. 20 4 (4(5-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)ÕMmetil)piperazin-1-il)-N-((4((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfoni!)-2-(3-piridin-4-itfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-
nitrofenil)suifonil)-2-(4-piridin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfoni!)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-0x0etoxi)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida;
4-(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-((1-metil-1H-benzimidazol-S-il)óxi)-N-((4- ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)-N-(4-(3- morfolinopropilamino)-3-nitrofenilssulfonil )penzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-
nitrofenilssulfonil )-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-0xo0etoxi)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5- il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino )fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(hidroximetil)fenóxi)benzamida;
4-(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]Metil)piperazin-1-11)-2-((A-metoxibenzil)óxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; N-(4-((4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)]metilamino)-3-nitrofenilssulfonil )-2-(3-clorofenoxi)-4-(4- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i)benzamida; 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-
piran-4il)metilamino)fenilssulfonil )penzamida; N-([4-(4-[(4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil]piperazin-1-1)-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil|sulfonil)-4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4-
' [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((3-
. 20 nitro-+l(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-((4- [(1-ciclopentilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-(4-fluorfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-ciclopropilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-
N-((4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-
ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-11)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperídin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((3-
nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1 -iI)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4- [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4-
[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1 -il)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4- [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4- [(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4- IM -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetilypiperazin-1-il)- N-((4-
[(I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-fluorfenoxi)benzamida;
; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida;
F 20 4-(A[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- (f4-L(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N-
[(3-nitro-4[1 -(tien-3-ilmetil)piperidin-4-ilJaminoYenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3- (dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-N-[(4-1[3-
(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil])-2-(3-fluorfenoxi)benzamida;
4(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-f[3- (dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(4-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1 i)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(4-([1-(2-fluoretil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-
— [(2-morfolin-4ileti)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il|metil)piperazin-1 iN)-N-[(4- ([3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 illmetilypiperazin-1-il)-N-[(4- 1[3-(4-metilpiperazin-1 “ipropiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4(4([4(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-imetil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; N-((4-[(1-allilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex- 1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 -illmetil)piperazin-1-il)-
N-((4l(I-metilpiperidin-4-1)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetilypiperazin-1-il)- N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloax-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)- N-((3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 -illmetil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1 il)-
. N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1 -il)-
. 20 —N((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 —i)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-N-[(4- tI(I-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 —11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(4-(I(1-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 4-(4[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(4-flúor-1H-indol-5S- iI)óxi]l-N-((4-[(1-Mmetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 —i1)-2-[3-(metoximetoxi)-2-
— metilfenoxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1 -iN)-2-(3-hidróxi-2- metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 4(4[4(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-iodofenoxi)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)bpenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1 il)-N-[(4-
v 28 ([1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([1-(2-feniletil)piperidin-4-ilJamino)fenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-
((4l(i-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin- 1-i)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-metoxifenoxi)-N- (f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4(H[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[3- (hidroximetil)fenóxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1, 4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -i)-N-((4-
[(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([4- (11-[2-(2-metoxietoxi)etilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenillsulfonilbenzamida;
' 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-i]metil)piperazin-1- il)-N-(f4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
7 20 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloéx-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([1-(3-fenilpropil)piperidin-4-iljamino)fenil)sulfonil]lbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetilypiperazin-1-il)-N-[(4- 1[11-(2-metoxietil)piperidin-4-iljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-
—[(I-etilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4-
[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-hidroxifenoxi)-N- (411 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)- N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-
— ([3-(dimetilamino)propillamino)-3-nitrofenil)sulfonil]lbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-metoxifenoxi)-N- ((4-I(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
] 29 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(2-metilfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-metilfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-S-il]metil)piperazin-1-il)-N-((41(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-
N-((l(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]lbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-([4-
. (1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-ilkamino)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-
- 20 ([1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-iljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; N-I(4-tl(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metiljJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4 ([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4- (I(4hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
4-(H[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -i)-N-[(4- 11(3S)-1-metilpirrolidin-3-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-
(I(SR)-1I-metilpirrolidin-3-illamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4[(1-metilpiperidin- 4-il)>amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-[3-(1H-pirrol-2-ilfenóxilbenzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-fluorfenoxi)-N-[(4- ([(4-hidróxi-1I-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|lbenzamida;
— 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol-
| 30 B5-il)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- B5-i)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-([(f4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)-1H-indol-1-carboxilato de t-butila; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([4-(dimetilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-
([4(dietilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|lbenzamida; Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-[1-(4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)etillpiperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4- i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-cloro-4hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-
. il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4-
, 20 iNóxil-N-((4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)- N-((4[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida;
2-((1,3-bill4-metilpiperazin-1-i)Metil]-1H-indol-4-iN)ó6xi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-1)- N-[(4-([3-(dimetilamino)propilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil]|benzamida;
4 (4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-((3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-
ilóxi)bbenzamida; 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-
ilamino)-3-nitrofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N,N-dimetilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfoni!)-2-f[2-(trifluormetil)-1H-indol-4-
ilóxilbenzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(1-metilpiperidin- 4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-5-ilJóxibenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-5-
ilóxilbenzamida; 2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4- i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol-
5-i)óxil-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-[(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-([(f4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]carbonil)enóxi)Metil]-1,3-tiazol-2-
ilcarbamato de t-butila; 2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida;
. 2-[3-(acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)- N-((4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida;
- 20 2-[3-(acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-metóxi-1H-indol-5-
inNóxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)- N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
5-[5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(([(4-13- (dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfoniljamino)carbonil)fenóxil-1H-indol-1-carboxilato de t-butila; 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxi]-4-(4-1[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-
ilaminolfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- il)óxil-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-iN)propiljamino)fenil)sulifonil|lbenzamida;
Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-(f4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4 (4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-N-[(4-[1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1 H-indol-5- i)óxilbenzamida;
4 (4-([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-N-[(4-([1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-diflúor-1H-indol-S-
ilóxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- 5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-[[3-(3-oxopiperazin-1-il)propiljamino)fenil)sulfonil]benzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1 —i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxi]-N-((4-[(2-hidróxi-1 -tetraidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
. iI)óxil-N-([4-(([4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-il)metilkamino)-3- nitrofenil|sulfonil)benzamida;
: 20 —2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il)metil)piperazin- . 1-i)-N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 -illmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- 5-i)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)suifonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-
1-)-N-((4[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iI)óxil-N-[(3-nitro-4-([1-(1,3-tiazol-4ilmetil)piperidin-4-iljaminoXfenil)sulfonil]|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((3- nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; N-[(4-(I(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iDóxil-N-[(4-(1(38,4R)-3-hidróxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|pbenzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-([4-
Ul4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4illmetilYamino)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida; ' 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil)benzamida; ' 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iNóxil-NXi[4(morfolin-4ilamino)-3-nitrofenil]lsulfonilYbenzamida; ' 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([4- (morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida; ' 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJamino)fenil)suifonil]benzamida; 10' 2-(6-aminopiridin-3-i1)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N- ((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; ' 4-(4(1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)penzamida; ' 4 (4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4-
15. iNóxil-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propiljaminoJfenil)sulfonil|lbenzamida; ' 4(4[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-[(3-nitro-4-([(3S)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetilJaminofenil)sulfonillbenzamida; . ' 4 (4[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-[(3-nitro-4-([(3R)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetiljaminoXfenil)sulfonil|lbenzamida; . 20 tertbutila 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-f[((3- nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilfenóxi)-3,4- : * — diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato; 2-[(6-aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1- " in-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 4(4([2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- ' iN)óxil-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H<-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- ' iN)óxil-N-((4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- 3o i)óxil-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4ilmetóxi)fenil]sulfonil]benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin- Í 1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmeti)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin- f 1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; — 4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-
2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- iI)óxi]l-N-(f4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-([((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -iI)-2-([(f3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)fenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila; 2-[(6-aminopiridin-3-il)>óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- iI)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)suifonil)benzamida; 2-[(5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- . ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin- - 20 1-i)-N-((3-nitro-4[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-iimetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-([((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-3-ilcarbamato detbutila; 2-[(5-aminopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)fenóxi)piridin-2-ilcarbamato deftbutila; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin- 1-i1)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-i1)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)suifonil)benzamida;
— 4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-hidroxipiridin-3- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 2-([6-(benzilóxi)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(1 A-dioxan-2- ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida;
2-[(3-cloro-1 H-indol-4-il)>óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin- 1-i)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 il)-N-((4[(4-metilpiperazin- 1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-
4ilamino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-iI)-N-((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- iN)óxilbenzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-
1-iN)-NA[4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]lsulfonil)benzamida;
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “illmetilpiperazin- 1-il)-N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
. 4-(4-([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1 A-dioxan-2- ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
. 20 Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1 -il)- N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 4-(4([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-
indol-5-i)óxil-N-((4[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxil-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il) metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1 -iN)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-((4-[(4fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida;
4(4[4(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-illmetil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 2-([3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]Jóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1- il|metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
—24[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1 -il)- N([5-ciano-6-(tetraidro-
2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 2-[(6-amino-5-fluorpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sul!fonil)benzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-([5-cloro-6-(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin- 4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(1-0x0-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5- iN)óxilbenzamida;
4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6-(1,4- dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il )óxilbenzamida; N([5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida; Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]piridin-3-il)ksulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilcicioex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-((5-ciano-6-[(4- fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida;
. 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
. 20 4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-N-([5-ciano-6-(2- morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]|sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; N-((5-bromo-6-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-(12-(4-
— clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iNóxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofeni!l)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro- '2H-piran-4il)metóxil-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il) óxi]-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3- I(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-
—indol-5-i)óxil-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-(f4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-ynil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iNóxil-N-[(4[1-(metilssulfonil)piperidin-4-iljamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(4-morfolin- 4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(2- metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il) óxilbenzamida;
4(4[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-([5-ethynil-6- (tetraidro-2H-piran-4ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1 H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)- N-([5-ethynil-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)--2-[(6-flúor-1H-indol-5S-il)óxilbenzamida; Trans-2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
ilmetillpiperazin-1 -il)- N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6-[(1- tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)óxilpiridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
. iN)óxilbenzamida; N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-
. 20 4/,4dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-etilmorfolin-3- iNmetóxil-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
4 (Af[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-[(3-nitro-4-([(3S)-1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-ilJamino)fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- -((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-Il)metóxi]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-N-((4[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-(f3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)óxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-
—4,4-dimetilcicicex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1 H-indol-5-il)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([4- (diciclopropilamino)ciclohexiljJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iN)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(tetraidro-2H-piran-4- ilamino)ciclohexilJaminoJfenil)sulfonil|benzamida;
Trans-4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(4tetraidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1- il)ciclohexilJamino)fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxil-N-[(4-(I(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|lbenzamida;
Trans-4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-[(4-([(4-hidroxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-((3-[3- (dimetilamino)propil]-1 H-indol-4-il)óxi)-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-((3-13- (dimetilamino)propil]-1 H-indol-4-il)óxi)-N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida;
. 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-N-(f4-[(1-ciclopropil-4- fluorpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1 H-indol-5-il)óxilbenzamida;
y 20 4 (4[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1 -i)-24[1-(4-metoxibenzil)- 1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilJóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-i1)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1 -i)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida;
—2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(1, 4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-i1)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-i)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil )-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3- [(triluormetil)sulfonilfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 -
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3- [(trifluormetil)sulfonilIfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-i) metóxi]piridin-
|
3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1 “il)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil )enzamida;
2-amino-5-(5-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[(f3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)nicotinamida; 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-ilJamino)-3- nitrofenil)sulfonilbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)>óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-
[(trifluormetil)sulfonilifenil)sulfonil)benzamida; 2-(I6-(acetilamino)piridin-3-il]óxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1- illmetil)piperazin-1-il)- -((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
: ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-((6-
á 20 [(metilssulfonil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-A[4-(((3R)-1 -[2-flúor-1- (fluormetil)etilpirrolidin-3-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida;
—2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1 -«il)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)]metóxi]-3- nitrofenil)sul!fonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1 A-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 2-[(6-amino-S-metilpiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)suifonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-i1)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4fluortetraidro-2H-piran-4il)metilJamino)-3- nitrofenil)sulifonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
— 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-i1)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-ciclopropilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
ill metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino]Jfenil)sulifonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-([(4-metoxicicloexil)|metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazo|-4-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- -[(4-([(4ciclopropilmortolin-2-i)]metilJamino)-3-
. nitrofenil)sulifonil]benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
. 20 illmetilipiperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilJamino)-3- nitrofenil)sulifonil|benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- imetil)piperazin-1-il)- N-([4-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpiperidin-4-il)metóxi)-3- nitrofenil|sulfonil)benzamida;
—6-bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2-ilcarbamato de tbutila; 4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)]metilaminofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)piridina-2,6-diildicarbamato de t-butila;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-f16- (ciclopropilamino)piridin-3-ilJóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-((6-[(2,2- difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-[(4-f[(4-metoxicicloexil)metiljJamino)-3-
nitrofenil)sulfonillbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-((6-[(2,2- difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 2-([5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-d imetilcicloex-1-en-1- ill metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
— 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[((4-[2-flúor-1-(fluormetil)etillmorfolin-2-ilYmetil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)aminolfenil)suifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i)-2-[(2,6-diaminopiridin-4- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4ilmetóxi)fenil|lsulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- iljmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(1((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpiperidin-3-il)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida;
. B-bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2-ilcarbamato
- 20 detbutila; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-2-[(4-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-5-il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-((6-[(2,2,2-trifluoretil)amino]piridin-3-
ilóxi)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-1[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-hidroxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|lbenzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; N-(15-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-isulfonil)-4-(4-([[4-(4-clorofenil)- 6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
— 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxilpiridin- 3-illsulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il|metil)piperazin-1- il)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il) óxi]-4-[4-((9-(4-clorofenil)-3-[2-flúor-1-(fluormetil)etil])-3- azaespiro[5,5]Jundec-8-en-8-ilkmetil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,S]Jundec-8-
en-B-illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluorpiperidin-4- illmetóxikpiridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin- 1-il)benzamida;
2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(((SR)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpirrolidin-3-ilamino)-3- nitrofenil|sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmetiaminolfenillsulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4,4-difluorcicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
. 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-[4-((4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etóxi]-1,1'-bifenil-2- ilkmetil)piperazin-1-i]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
. 20 ilmeti)amino]lfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-([5-cloro-6-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]pirrolidin-3- ilkmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin- 1-il)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-
ilmetóxilpiridin-3-i)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin- 1-i)benzamida; i Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-([(4-cianocicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetilpiperazin-1-il)-N-((5-flúor-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxilpiridin-3- ilisulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il) óxi]-N-[(5-cloro-6-([1-(2,2-difluoretil)-4-fluorpiperidin-4- illmetóxi)piridin-3-i)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin- 1-il)benzamida;
— 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]l-N-(f3-cloro-4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4- il)metóxilfenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1- i)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1- ilmetil)piperazin-1 -il)-N-([6-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilJpiperidin-4-ilmetóxi)-5- (trifluormetil)piridin-3-illsulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)>aminolfenil)sulfonil)-2-[2-(1 H-pirazol-4-ilfenóxilbenzamida; 2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1- il) metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofeni!l)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1 -il)- N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)aminolfenil)sulfoni!)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenóxilbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)metóxilpiridin-3- iN)sulfonit)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)benzamida; N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)metóxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil- 5,6-diidro-2H-piran-3-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; 4(4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4,4- difluorcicloexil)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1 H-indol-5-il)óxilbenzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- . tos dos mesmos. Ainda outra modalidade se refere à 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4- . 20 —clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabólitos dos mesmos.
Outra modalidade se refere a uma composição para tratamento do câncer de bexi- ga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfo- blástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, mela- noma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de cé- lula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer pulmo- nar de célula pequena ou câncer do baço, dita composição compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (1).
Outra modalidade se refere a um método para tratamento do câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfo- blástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, mela- —noma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de cé- lula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer pulmo- nar de célula pequena ou câncer do baço em um paciente, dito método compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da fórmula (1).
Outra modalidade se refere a um método para tratamento do câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfo- — blástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, mela- noma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de cé- lula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer pulmo- nar de célula pequena ou câncer do baço em um paciente, dito método compreendendo administração ao paciente de quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (1)euma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais de um agente terapêutico adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Frações variáveis no presente documento são representadas pelos identificadores (letras maiúsculas com subscritos numéricos e/ou alfabéticos) e podem ser especificamente concretizadas.
Deve ser entendido que valências apropriadas são mantidas para todas as frações e combinações das mesmas, aquelas frações monovalentes apresentando mais de um áto- É mo são desenhadas da esquerda para a direita e são anexadas através de suas extremida- des à esquerda, e aquelas frações divalentes são também desenhadas da esquerda para D 20 direita.
Deve ser entendido também que uma modalidade específica de uma fração variável no presente documento pode ser a mesma ou diferente de outra modalidade específica pos- suindo o mesmo identificador.
O termo “alquenila” conforme empregado no presente documento, significa uma —cadeiade hidrocarboneto linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e apresentando pelo menos uma ligação de carbono dupla carbono-carbono. O termo “alquila C,-Cy” signifi- ca uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono contendo x a y átomos de carbono. O termo “alquenila Cz-C,” signifi- ca um grupo alquenila contendo 2-4 átomos de carbono. Exemplos representativos de al- —quenila incluem, porém não estão limitados ao buta-2,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil- 2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila e 3-decenila.
O termo "alquenileno" significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramíficada de 2 ta 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma liga- ção dupla carbono-carbono. O termo “alquileno C,-Cy" significa um grupo divalente derivado de uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramíificada contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e contendo x a y átomos de carbono. Exemplos representativos de alquenileno incluem porém não estão limitados a -CH=CH- e -CH,CH=CH-.
O termo "alquila" conforme empregado no presente documento, significa uma ca- deia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbo- no. O termo “alquila Cx-Cy" significa um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramifi- cada contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, “alquila C2-C,5” significa um hidro- carboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 10 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexita, 3- metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila e n-decila.
O termo "alquileno" significa um grupo divalente derivado de uma cadeia de hidro- carboneto saturada linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. O termo “alquileno Cx-Cy” significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo “alquileno C2-Cs” significa um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ra- mificada contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de alquileno incluem, porém não estãolimitados a -CHz-, -CH2CH72-, -CHCH2CH7-, -CHCHCHCH72- e -CHCH(CH3)CHz-.
O termo "alquinita" conforme empregado no presente documento, significa um gru- po de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O termo “alquinila C,-Cy" signifi- ca um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de x a y átomos de 5 20 carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, porém não estão limitados a aceti- lenita, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila e 1-butinila.
O termo "alquinileno," conforme empregado no presente documento, significa um radical divalente derivado de um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono.
O termo "arila" conforme empregado no presente documento, significa fenila.
O termo "fração cíclica," conforme empregado no presente documento, significa benzeno, fenila, fenileno, cicloalcano, cicloalquila, cicloalquileno, cicloalceno, cicloalquenila, cicloalquenileno, cicloalcina, cicloalquinila, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarila, hetero- —cicloalcano, heterocicloalquila, heterocicloalceno, heterocicloalquenila e espiroalquila.
O termo "cicloalquileno" ou cicloalquila" ou “cicloalcano” conforme empregado no presente documento, significa um sistema de anel hidrocarboneto monocíclico ou ligado em ponte. A cicloalquila monocíclica é um sistema de anel carbocíclico contendo três a oito átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. Exemplos de sistemas de —anelmonocíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e cicloo- ctila. O anel monocíclico pode conter um a ou duas pontes de alquileno, cada um consistin- do em um, dois ou três átomos de carbono, cada um ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos não limitantes de tais sistemas de anel cicloalquila ligados em ponte incluem biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,2,2]Jnonano, biciclo(3,3,1Inonano, biciclo[4,2,1])nonano, triciclo[3,3,1,0º?Inonano (oc- taidro-2,5-metanopentaleno ou noradamantano) e triciclo[3,3,1,1º7Jdecano (adamantano). A —cicloalquila monocíclica e ligada em ponte pode ser anexada à fração molecular de origem através de qualquer átomo substituível dentro do sistema de anel.
O termo "cicloalquenileno" ou "cicloalquenila” ou “cicloalceno” conforme empregado no presente documento, significa um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou |li- gado em ponte. A cicloalquenila monocíclica possui quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de carbono e zero heteroátomos. Os sistemas de anel de quatro elementos possuem uma ligação dupla, os sistemas de anel de cinco ou seis elementos possuem uma ou duas liga- ções duplas e os sistemas de sete ou oito elementos possuem uma, duas ou três ligações duplas. Exemplos representativos dos grupos cicloalquenila monocíclicos incluem, porém não estão limitados a ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila e ciclooctenila.
O anel de cicloalquenila monocíclica pode conter uma ou duas pontes de alquileno, cada uma consistindo em um, dois ou três átomos de carbono, cada um ligando dois átomos não adjacentes de carbono do sistema de anel. Exemplos representativos de grupos cicloalque- . nila bicíclicos incluem, porém não estão limitados a, 4,5,6,7-tetraidro-3aH-indeno, octaidro- naftalenila e 1,6-diidro-pentaleno. A cicloalquenila monocíclica e bicíclica pode ser anexada . 20 àfração molecular de origem através de qualquer átomo substituível contido dentro dos sis- temas de anel.
O termo "cicloalcina" ou "cicloalquinila" ou "cicloalquinileno" conforme empregado no presente documento, significa um sistema de anel de hidrocarboneto ligado em ponte ou monocíclico. A cicloalquinila monocíclica apresenta oito ou mais átomos de carbono, zero —heteroátomos e uma ou mais ligações triplas. O anel de cicloalquinila monocíclica pode con- ter uma ou duas ligações em ponte de alquileno, cada uma consistindo em um, dois ou três átomos de carbono, cada um ligando dois átomos não adjacentes de carbono do sistema de anel. A cicloalquinila ligada em ponte e monocíclica pode ser anexada à fração molecular de origem através de um átomo substituível dentro dos sistemas de anel.
O termo "heteroareno" ou "heteroarila" ou "heteroarileno," conforme empregado no presente documento, significa um anel aromático de cinco elementos ou seis elementos apresentando pelo menos um átomo de carbono e um ou mais átomos de um nitrogênio, oxigênio ou enxofre selecionados independentemente. Os heteroarenos desta invenção são conectados através de quaisquer átomos adjacentes no anel, contato que valências apropri- —adas sejam mantidas. Exemplos representativos de heteroarila incluem, porém não estão limitados a,furanila (incluindo, porém não limitado a furan-2-ila), imidazolila (incluindo, porém não limitado às 1H-imidazol-1-ila), isoxazolila, isotiazolila, oxadiazotlila, oxazolita, piridinila
| (por exemplo piridin-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila), piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pira- zolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila (incluindo, porém não limitado a tien-2- ila, tien-3-ila), triazolila e triazinila.
O termo "heterocicloalcano" ou "heterocicloalquila" ou "heterocicloalquileno" con- forme empregado no presente documento, significa anel monocíclico ou ligado em ponte de três, quatro, cinco, seis, sete ou oito elementos contendo pelo menos um heteroátomo sele- cionado independentemente do grupo consistindo em O, N, e S e zero ligações duplas.
Os heterocicloalcanos monocíclico e ligado em ponte são conectados a uma fração molecular de origem através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogê- nio substituível contidos nos anéis.
Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis hete- rocíclicos podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcio- nalmente quaternizados.
Exemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluem, porém não estão limitados a morfolinila, tetraidropiranila, pirrolidinila, piperidinita, dioxolanila, tetraidrofuranila, tiomorfolinila, dioxanila, tetraidrotienila, tetraidrotiopiranila, oxetanila, pipe- razinila, imidazolidinila, azetidina, azepanila, aziridinila, diazepanila, ditiolanila, ditianila, iso- xazolidinila, isotiazolidinila, oxadiazolidinila, oxazolidinila, pirazolidinila, tetraidrotienila, tiadi- azolidinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tritianila e tritianila. .: O termo "heterocicloalceno" ou "heterocicloalquenila" ou "heterocicloalquenileno," conforme empregado no presente documento, significa anel monocíclico ou ligado em ponte . 20 detrês, quatro, cinco, seis, sete ou oito elementos contendo pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente do grupo consistindo em O, N, e S e uma ou mais ligações duplas.
Os heterocicloalcenos monocíclicos ou ligados em ponte são conectados a uma fra- ção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituído contidos dentro dos anéis.
Os heteroátomos de nitrogênio e — enxofrenos anéis heterocíclicos podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitro- gênio podem ser opcionalmente quaternizados.
Exemplos representativos de grupos hetero- cicloalceno incluem, porém não estão limitados a tetraidrooxocinila, 1,4,5,6- tetraidropiridazinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, diidropiranita, imidazolinila, isotiazolinila, oxa- diazolinila, isoxazolinila, oxazolinita, piranila, pirazolinila, pirrolinila, tiadiazolinila, tiazolinila e tiopiranila.
O termo "fenileno," conforme empregado no presente documento, significa um radi- cal divalente formado pela remoção de um átomo de hidrogênio da fenila.
O termo "espiroalquila," conforme empregado no presente documento, significa al- quileno, ambas as extremidades da mesma sendo anexadas ao mesmo átomo de carbono e — sendo exemplificado por espiroalquila C2, espiroalquila C;, espiroalquila C,, espiroalquila Cs, espiroalquila Cs, espiroalquila C,, espiroalquila Cs, espiroalquila C, e semelhantes.
O termo "espiroeteroalquila," conforme empregado no presente documento, signifi- NUn————
ca espiroalquila possuindo uma ou duas frações CH, substituídas por um dentre os selecio- nados independentemente O, C(O), CNOH, CNOCH;, S, S(O), SO? ou NH e uma ou duas frações CH substituídas ou não substituídas com N. O termo "espiroeteroalquenila," conforme empregado no presente documento, sig- nifica espiroalquenila possuindo uma ou duas frações CH, substituídas por um dentre os selecionados independentemente O, C(O), CNOH, CNOCH,;, S, S(O), SO, ou NH e uma ou duas frações CH substituídas ou não substituídas com N e também significa espiroalquenila possuindo uma ou duas frações CH, substituídas ou não substituídas com um dentre os selecionados independentemente O, C(O), CNOH, CNOCH,, S, S(O), SO, ou NH e uma ou duasfrações CH substituídas por N.
O termo, "espirociclo," conforme empregado no presente documento, significa dois substituintes no mesmo átomo de carbono, os quais, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalceno, ou heterocicloalceno.
O termo "espiroalquila C2-Cs" conforme empregado no presente documento, signifi- ca espiroalquila C>, espiroalquila C;3, espiroalquila C, e espiroalquila Cs.
O termo "espiroalquila Cy” conforme empregado no presente documento, significa . et-1,2-ileno, ambas extremidades do mesmo substituem átomos de hidrogênio da mesma fração de CH.
. 20 O termo "espiroalquila C;” conforme empregado no presente documento, significa prop-1,3-ileno, ambas extremidades do mesmo substituem átomos de hidrogênio da mesma fração de CH.
O termo “espiroalquila Ca,” conforme empregado no presente documento, significa but-1,4-ileno, ambas extremidades do mesmo substituem átomos de hidrogênio da mesma fraçãodeCH,.
O termo "espiroaiquila Cs,” conforme empregado no presente documento, significa pent-1,5-ileno, ambas extremidades do mesmo substituem átomos de hidrogênio da mesma fração de CH.
O termo "espiroalquila C3" conforme empregado no presente documento, significa hex-1,6-ileno, ambas extremidades do mesmo substituem átomos de hidrogênio da mesma fração de CH, O termo "grupo de proteção NH" conforme empregado no presente documento, significa tricloroetoxicarbonila, tribromoetoxicarbonila, benziloxicarbonila, pa- ra-nitrobenzilcarbonila, orto-bromobenziloxicarbonila, cloroacetita, dicloroacetila, tricloroaceti- la, trifluoracetila, fenilacetila, formila, acetila, benzoila, t-amilóxicarbonila, tert-butoxicarbonila, para-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenzil-oxicarbonila, 4-(fenilazo)benziloxicarbonila, 2-furfuril-oxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 11-
À 49 dimetilpropoxi-carbonila, isopropoxicarbonila, ftaloila, succinila, alanila, leucila, 1- adamantiloxicarbonila, = 8-quinoliloxicarbonila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, 2- nitrofeniltio, metanossulfonila, para-toluenossulfonila, N,N-dimetilaminometileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidróxi-5-clorobenzilideno, 2-hidróxi-1-nanaftil-metileno, 3-hidróxi-4- piridimetileno, cicloexilideno, 2-etoxicarbonilcicloexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilcicioexilideno, = 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexylideno, * difenilfosforila, = dibenzilfosforila,
5-metil-2-0x0-2H-1,3-dioxol-4-il-metila, trimetilssílila, trietilssílila e trifenilsílila.
O termo "grupo de proteção C(O0)OH" conforme empregado no presente documen- to, significa metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1-dimetilpropila, n-butita, t-butila, fenila, nana- flila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, para-nitrobenzila, para-metoxibenzila, bi(para- metoxifenil)metila, acetilmetila, benzoilmetila, para-nitrobenzoilmetila, pa- ra-bromobenzoilmetila, para-metanossulfonilbenzoilmetila, 2-tetraidropiranila 2-tetraidrofuranila, 2,2,2-tricloro-etila, 2-(trimetilsili)etila, acetoximetila, propioniloximetila, pivaloiloximetila, ftalimidometila, succinimidometila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- —cloexila, metoximetila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, benziloximetila, metiltio- metila, 2-metiltioetila, feniltiometila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila, allila, trimetils- sílila, trietilssílila, triisopropilssílila, dietilisopropilssiílila, tert-butildimetilssílila,
. tert-butildifenilssílila, difenilmetilssilila e tert-butilmetoxifeniisiílila.
O termo "grupo de proteção OH ou SH" conforme empregado no presente docu- . 20 mento, significa benziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4-bromobenziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, tert-butoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutiloxicarbonila, difenilmetoxicarbonita, — 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, — 2,2,2-tribromoetoxicarbonila, — 2- (trimetilsilil)etoxicarbonila, 2-(fenilssulfonil)etoxicarbonila, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonila, 2-furfuriloxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila, vinitoxicarbonila, alliloxicarbonila, S-benziltiocarbonila, 4-etóxi-1-nanaftiloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoracetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, pivaloila, benzoila, metila, tert-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3- metil-3-butenila, allila, benzila (fenilmetila), para-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, difenil- metila, trifenilmetila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, metoximetila, metilti- ometila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2-tricloro-etoximetila, 2- (trimetilsili)etoximetila, 1-etoxietila, metanossuilfonila, para-toluenossulfonila, trimetilssílila, trietilssílila, triisopropilssílila, dietilisopropilssílila, t-butildimetilssílila, t-butildifenilssílila, dife- nilmetilssílila e t-butilmetoxifenilsílila.
Compostos
Os isômeros geométricos podem existir nos presentes compostos.
Os compostos desta invenção podem conter ligações duplas de carbono-carbono ou ligações duplas de carbono-nitrogênio na configuração E ou Z, onde o termo “E” representa substituintes de ordem superior nos lados opostos da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-nitrogênio e o termo “Z” representa substituintes de ordem superior no mesmo lado da ligação dupla carbono-carbono ou carbono-nitrogênio conforme determinado pelas Normas de Prioridade —Cahn-Iingold-Prelog. Os compostos desta invenção também podem existir como uma mistura dos isômeros “E” e “Z”. Os substituintes ao redor de uma cicloalquila ou heterocicloalquila são denominados como sendo de configuração cis ou trans. Adicionalmente, a invenção contempla vários isômeros e suas misturas resultando do descarte dos substituintes ao re- dor do sistema de anel de adamantano. Dois substituintes ao redor de um anel simples den- trodo sistema de anel de adamantano são projetados como sendo de configuração Z ou E relativa. Por exemplo, vide C. D. Jones, M. Kaseli, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 e E. L. Eliel, e S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Os compostos desta invenção podem conter átomos de carbono assimetricamente — substituídos na configuração R ou S, onde os termos “R” e “S” são conforme definidos pela IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Os compostos possuindo átomos de carbono assimetricamente . substituídos com quantidades iguais de configurações R e S são racêmicos naqueles áto- mos de carbono. Os átomos com um excesso de configuração em relação ao outro recebem .: 20 a configuração presente na quantidade mais alta, preferivelmente um excesso de cerca de 85%-90%, mais preferivelmente um excesso de cerca de 95%-99%, e ainda mais preferi- velmente um excesso superior a cerca de 99%. Consequentemente, esta invenção inclui misturas racêmicas, estereoisômeros relativos e absolutos e misturas de estereoisômeros relativos e absolutos.
Os compostos desta invenção contendo frações NH, C(O)OH, OH ou SH podem ter anexados aos mesmos frações de formação de promedicamento. As frações de formação de promedicamento são removidas por processos metabólicos e liberam os compostos apresentando hidroxila, amino ou ácido carboxílico livres in vivo. Os promedicamentos são úteis para ajustar tais propriedades farmacocinéticas dos compostos como solubilidade e/ou —hidrofobicidade, absorção no trato gastrointestinal, biodisponibilidade, penetração no tecido e taxa de limpeza. Um exemplo de um composto com uma fração de formação de promedi- camento é fosfato de [3-cloro-5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetilpiperazin-1-i1)-2-([((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)-2-iminopiridin-1(2H)-illmetila diidrogênio (EXEMPLO 397), que é um promedicamento de 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran- 4-ilmetil)aminolfenil)sulfonil)benzamida (EXEMPLO 318).
Compostos Rotulados ou Enriquecidos com Isótopo Os compostos da invenção podem existir na forma enriquecida com isótopos ou ro- tulados possuindo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais abundantemente encontrado na natureza. Os isótopos podem ser isótopos radioativos ou não radiativos. Os isótopos dos átomos tais como, de hidrogênio, carbono, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo incluem, porém não estão limitados às ?H, *H, 132, 14C, SN, *%o, 2P, *s, *F, PCI e Pl, Os compostos que contêm outros isótopos destes e/ou outros átomos estão dentro do escopo desta invenção.
Em outra modalidade, os compostos rotulados isótopo contêm deutério (2H), trítio (ºH) ou isótopos *C. Os compostos rotulados isótopo desta invenção podem ser preparados pelos métodos gerais bem conhecidos dos versados na técnica comum. Tais compostos rotulados com isótopo podem ser convenientemente preparados por realização dos proce- dimentos revelados nos Exemplos que se seguem e Esquemas por substituição de um rea- gente rotulado isótopo prontamente disponível por um reagente não rotulado. Em alguns casos, os compostos podem ser tratados com reagentes rotulados isótopo para alterar um átomo normal com seu isótopo, por exemplo, hidrogênio para deutério pode ser alterado por ação de um ácido deutérico, tal como, DSO4yD2O. Além do exposto acima, procedimentos . relevantes e intermediários são revelados, por exemplo, em Lizondo, J e outros, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J e outros, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B e . 20 outros, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicações PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes US números 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; e Publicações de Pedido de Patente números. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; e 20090082471, os métodos sendo incorporados ao presente documento como referência.
Os compostos rotulados isótopos da invenção podem ser usados como padrão para determinar a eficácia dos inibidores de Bcl-2 nos ensaios de ligação. Os compostos conten- do isótopo vêm sendo empregados na pesquisa famacêutica para investigar o esmaecimen- to metabólico in vivo dos compostos por avaliação do mecanismo de ação e via metabólica do composto de origem rotulado não isótopo. (Blake e outros J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tais estudos metabólicos são importantes no projeto de medicamentos terapeuti- camente eficazes e seguros, tanto em virtude do composto ativo in vivo administrado ao paciente quanto em razão dos metabólitos produzidos do composto de origem que provaram ser tóxicos ou carcinogênicos (Foster e outros, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2- 36, Academic Press, Londres, 1985; Kato e outros, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., ; 36(10):927-932 (1995); Kushner e outros, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Além disto, os medicamentos contendo isótopo ativo diferente de rádio, tais como medicamentos deuterados denominados “drogas pesadas” podem ser usados para o trata- mento de doenças e condições relacionadas à atividade de Bcl-2. O aumento da quantidade de um isótopo presente em um composto acima de sua abundância natural é denominado enriquecimento. Exemplos de quantidade de enriquecimento incluem cerca de 0,5, 1, 2,3, 4, 5,6,7,8,9,10,12,16,21,25,29,33,37, 42,46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 a cerca de100 mol! %. A substituição de até cerca de 15% do átomo normal com um isó- topo pesado foi efetuada e mantida por um período de dias a semanas nos mamíferos inclu- indo roedores e cães, com efeitos adversos mínimos observados (Czajka D M e Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja DM e outros, Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Foi verificado que a substituição agu- da de tanto quanto 15%-23% nos fluidos humanos com deutério não causa toxicidade (Bla- gojevic N e outros em "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Za- menhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp, 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
A rotulação do isótopo estável de um medicamento pode alterar suas propriedades físico-químicas, tais como pKa e solubilidade do lipídeo. Estes efeitos e alterações podem afetar a resposta farmacodinâmica da molécula medicamentosa se a substituição isotópica . afetar uma região envolvida em uma interação de ligante-receptor. Embora algumas das propriedades físicas de uma molécula rotulada isótopo sejam diferentes daquelas de uma . 20 não rotulada, as propriedades químicas e biológicas são as mesmas, com uma exceção importante: em razão da massa aumentada do isótopo pesado, qualquer ligação envolvendo o isótopo pesado e outro átomo será mais forte que a mesma ligação entre o isótopo leve e aquele átomo. Consequentemente, a incorporação de um isótopo em um sítio de transfor- mação de metabolismo ou enzimática tornará lenta as ditas reações alterando potencialmen- teoperfilfarmacocinético ou eficácia em relação ao composto não isotópico.
Amidas, Ésteres e Promedicamentos Os promedicamentos são derivados de um medicamento ativo projetado para ame- nizar alguma propriedade física ou biológica identificada e indesejável. As propriedades físi- cas são solubilidade (quantidade de lipídeos muito alta ou não suficiente ou solubilidade — aquosa) ou estabilidade correlata, enquanto as propriedades biológicas problemáticas inclu- em metabolismo muito rápido ou biodisponibilidade fraca que propriamente pode estar rela- cionada a uma propriedade físico-química.
Os promedicamentos são geralmente preparados por: a) formação de éster, hemi- ésteres, ésteres carbonato, ésteres nitrato, amidas, ácidos hidroxâmicos, carbamatos, imi- nas, bases de Mannich e enaminas do medicamento ativo, b) funcionalização do medica- mento com azo, glicosídeo, peptídeo e grupos éter funcionais, c) uso de polímeros, sais, complexos, fosforamidas, acetais, hemiacetais e formas cetais do medicamento. Vide, por exemplo, Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley Interscience Publications, John Wiley e Sons, New York (1988), pp. 97-118, que é incorpo- rado ao presente documento como referência em sua totalidade.
Os ésteres podem ser preparados de substratos da fórmula (1) contendo tanto um grupo hidroxila quanto um grupo carbóxi pelos métodos gerais conhecidos por um versado na técnica.
As reações típicas destes compostos são substituições de um dos heteroátomos por outro átomo, por exemplo: Esquema 1 o o & mera *Socmas — mc oca, * A Cloreto de Acila Alcóxido Éster As amidas podem ser preparadas dos substratos da fórmula (1) contendo tanto um grupo amino quanto um grupo carbóxi em modo semelhante.
Os ésteres podem também reagir com as aminas ou amônia para formar amidas.
Esquema 2 - o 8 SH o Tor — aiorg—- RÍOR — Au H-O-R : Ç O NH; NE :NH; Outro modo de fabricar amidas dos compostos da fórmula (1) é aquecer os ácidos carboxílicos e aminas em conjunto.
Esquema 3 ás o n-lon + AMNERO RNA Nos Esquemas 2 e 3 acima, R e R' são independentemente substratos da fórmula (1), alquila ou hidrogênio.
Grupos apropriados para A', B', D', EI, VI, 1, 24, 24, Z), 2, e Zº nos compostos da fórmula (1) são independentemente selecionados.
As modalidades descritas da presente invenção podem ser combinadas.
Tal combinação é contemplada e se encontra no escopo da presente invenção.
Por exemplo, é contemplado que as modalidades para qualquer um de A', BI, D1, EN, VI, LI, 29, ZA, Z), Zº, e Z? podem ser combinadas com as modalidades definidas para qualquer outro de A, B', D', EN, VI, LI, 29, 7, 2, 2, e 2. Uma modalidade desta invenção, portanto, se refere aos compostos ou sais tera- —peuticamente aceitáveis, medicamentos ou sais medicamentosos dos mesmos, que são úteis como inibidores das proteínas antiapoptóticas Bcl-2, os compostos apresentando a fórmula (1) z22A Y 1 nã AEE | DD" a BL
ZA (), onde A' é Nou C(A?); A? é H, RI, ORI, SR', S(OJR', SOZR', C(O)R', C(O)JOR', OC(O)R', NHR', N(R')2, C(O)NHR', C(OIN(R')., NHC(OJR', NR'CIOJR', NHC(O)JOR!, NR'C(O)JOR', NHC(O)NH,, NHC(OINHR', NHC(OIN(R'), NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R'), SONH, SO2NHR', SON(IR')a, —“NHSOR, NRISOR, NHSONHR', NHSON(R' —NRISONHR', NRISOAN(R')., C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(O)INHSO2R', CINHINH, C(NH)NHR', — CINHIN(RI)): NHSO2NHR', NHSOJN(CHa)R', N(CHs)SO2N(CH)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF, C(O)OH, C(O)NH, ou C(0)OR"*; B' é H, Rº, ORI, SRI, S(O)R', SOLR', C(O)R', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R!)2, C(OINHR', CLOIN(R')a, NHC(O)R', NR'C(OJR', NHC(O)OR', NR'C(O)OR', NHC(O)NH>, - NHC(O)NHR', NHC(OIN(R') NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R'), SO2NH, SOXNHR', SON(R)L NHSOR, NRSOR, NHSONHR', NHSON(R') —NRISONHR', - NRISON(R')), C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(O)NHSOR', CINH)NHz C(NH)NHR, CINH)N(R')] NHSO.NHR', NHSOXN(CHa)R', N(CHs)SO2N(CH)R', F, Cl, Br, 1, CN, NOz, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CFs, C(O0)OH, C(O)NH, ou C(0)OR**; D' é H, Rº, ORI, SRI, S(O)R), SOR', C(O)RI, C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, —C(OINHR', CIOIN(R'), NHC(OJR', NR'C(O)R', NHC(O)JOR', NR'C(IOJOR!, NHC(O)NH,, NHC(OINHR', NHC(OIN(R'), NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R'), SO2NH, SONHR, SON(IR'), —“NHSOR, NRISOR' NHSONHR', NHSOAN(R') NRISONHR, NRISOJN(R'), C(OINHNOH, C(O)INHNOR', C(O)INHSOLR, CINH)NHz C(NH)NHR', CINH)IN(R')] NHSONHR', NHSOLN(CHa)R', N(CHsa)SO2N(CHs)R', F, Cl, Br, |, CN, NO2 Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(0)OH, C(O)NH, ou C(0)OR'*; E! é H, RI, ORI, SR', S(OJR', SO.R', C(O)R', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, C(OINHR', CLOIN(R')a, NHC(O)R', NRI'C(OJR', NHC(O)OR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH, NHC(OINHR', NHC(OJIN(R')), NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R'), SO-NH, SOXNHR', SON(IR'), “NHSOR, NRISOR, NHSONHR, NHSON(R'> NR'SONHR', —“NRISOAN(R')L, C(OINHNOH, C(O)INHNOR', C(OINHSOR', CINH)NH, C(NH)NHR', CINH)IN(R')] NHSONHR', NHSO2N(CHa)R, N(CHs)SON(CH)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO Ns, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O0)OR"º; e Yº é H, CN, NO, C(OJOH, F, Cl, Br, |, CF3, OCF3, CF2C0F3, OCF2CF3, R7, OR",
C(O)R'!, CIO)JOR"!, SR”, SO2R'”, NH2, NHR"”, N(R'7)>, NHC(OJR", C(O)NHz, C(O)NHR”"”, CIOIN(R")a, NHS(O)R'? ou NHSOR""; ou E' e Y!, em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, B', e D' são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R', SOR, C(OJR', C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R')a, C(OINHR', C(OIN(R')., NHC(O)R', NR'C(OIR', NHC(OJOR, NRIC(IOJOR, NHC(O)NHz NHC(OINHR', NHC(O)N(R')>, NR'C(O)NHR', NR'C(OIN(R')., SO2NH, SONHR', SO2N(R'), NHSOR', NR'SOJR', NHSO2NHR', NHSOLN(R)>, NR'SO2NHR', NRISO2N(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR!, C(ONHSOR', C(NH)NH,, CI(NH)NHR', CINHIN(R')) NHSONHR', NHSON(CH3)R', N(CH3)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;s), CF, C(O0)OH, C(O)NH, ou C(O)ORA; ou Y' e B!, em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, D', e E! são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R', SOR, C(O)R', C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, C(O)INHR', CIOIN(IR')., NHC(OJ)R', NR'C(OJR', NHC(OJOR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH, NHC(ONHR', NHC(O)N(R'), - NR'C(IOINHR', NRIC(OIN(R'), SONHz SONHR', SON(R');,, NHSO.R', NR'SOR', NHSO2ANHR', NHSOXN(R'), NR'SONHR', NRISOXN(R')., C(OINHNOH, C(O)NHNOR!, . 20 C(ONHSOR', C(NH)NH>, CINH)NHR', CINHIN(R')): NHSO2NHR', NHSO2N(CH3)R', N(CH3)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;3), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(0)OR'A; ou A? e B', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D', E', é Y' são independentemente selecionados dentre H, R', OR”, SR', S(O)R', SOR, CIO)R, CIOJOR', OC(OJR', NHR', N(R')a, C(O)INHR', C(OIN(R'), NHC(OJR!, NR'C(O)R', NHC(O)JOR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH>, NHC(O)NHR', NHC(O)N(R!), NR'C(O)NHR', NR'C(OIN(R'), SO-NH>, SONHR', SON(R')),, NHSO.R', NRI'SOR', NHSOJNHR', NHSO2N(R')i, NRISONHR', NR'SON(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', —C(OINHSOR', CI(NH)NH, CI(NH)INHR', CI(NHIN(R')): NHSONHR', NHSON(CH3)R', N(CHa)SO2AN(CH3)R', F, Cl, Br, |, CN, NO? N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;3), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(0)OR'A; ou A? e D', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B', EI, e Y' são independentemente selecionados dentre H, R', OR, SR', S(O)R', SOR, C(OJR', C(O)JOR', OC(O)R', NHR', N(R'), CIO)NHR', C(O)IN(R')., NHC(OJR', NR'C(OIR, NHC(OJOR', NR'IC(OJOR', NHC(O)NH, NHC(OINHR', NHC(O)N(R'),
NR'C(OINHR', NR'C(O)IN(R), SONH, SONHR', SOJN(R')), NHSOR', NR'SO2R!, NHSO2NHR', NHSOAN(R')a, NRISONHR', NRISO2N(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR!, C(O)NHSO,R', CI(NH)NH,, CINHINHR', CINHIN(R')) NHSONHR', NHSO2N(CHs)R', N(CHa)SO2N(CH3R', F, Cl, Br, 1, CN, NO Na, OH, C(OJH, CHNOH, CH(NOCH;z), CF, C(0)JOH, C(O)NH, ou C(0)OR*;
R' éR2Rº, Riou RS;
R*º é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila;
R? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; Rº é cicloalcano ou heterocicloalcano;
Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; R* é cicloalcano ou heterocicloalcano;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*º; Rº é cicloalca- no, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, NO(Rº)(R), R”,
OR”, SR, S(O)RI, SOR”, NHR”, N(R'), C(O)R, C(O)NHz C(OINHR”, C(O)N(R),
NHC(OJRI, NR'C(O)R", NHSO.R”, NHC(OJOR', SOANH, SONHR”, SON(R),
NHC(O)NH,, NHC(O)NHR”, NHC(O)CH(CH;NHC(O)CH(CHs)NH,,
' 20 NHC(O)CH(CHa)NHC(O)CH(CHa)NHR', OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH3, CF3, CF2CF3, F, CI, Brouil;
Rº é C7-C;-espiroalquila, cada uma das quais substituída ou não substituída com OH, (O), Na, ON, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, 1, NH2, NH(CH3) ou N(CHs)2;
R* e Rºº são independentemente selecionados dentre alquila ou, em conjunto com
—oNaoqualelessão anexados, Rº;
R$º é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma apre-
sentando uma fração CH, substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH,;, S, S(O), SO, ou NH; RU éR&,R,RºouR"; Rê é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*; Rºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; Rº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R"º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º%; R'ºº é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R"' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R"?, OR"?, SR"? S(O)R?, SOR? COR? CO(OIR?, OC(O)R?, OC(O)JOR?, NH, NHR?, N(R?)z, NHC(O)JR%, NR2C(OR?, NHS(OLR?, NRPS(OLR?, NHC(OJOR?, NRºC(O)OR"?, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR'?, NHC(O)N(R ?), NR?C(O)NHR'2, NR2C(O)N(R 2)2, C(O)NH>,
C(ONHR”?, C(O)N(R'2)., C(O)NHOH, C(O)NHOR”?, C(OINHSOR?, C(O)NR?SOLR"?, SO2NH>, SONHR? SON(R2),, C(O)JH, C(O)JOH, CIN)NH2 C(NJNHR'?, CINJN(R 2), CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, N3, NO>z, CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
RR? é Rº, R*, Rº ou R*;
R'* é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*; R'**
écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R"* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*; R'* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'**; R'** é cicloal-
cano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'º é alquila, alquenila ou alquinila;
Rº é R*, Rº, Rº ou RE;
: R'º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º%; R'*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
: 20 R'º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R**; R'º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?ºA; R?ºº é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- f ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R??, OR”, SR”, S(OJRZ, SOR C(OIR2, CO(OJR?, OC(OJR?, OC(OJOR?, NH, NHR?, N(Rº), NHC(O)R2, NR2C(O)R2, NHS(OLR?, NRPS(OLR?, NHC(OJOR?, NRºC(0)OR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR2, NHC(O)N(R2),, NR2C(O)NHR?, NR?2C(O)N(R)2, C(O)NH,,
—C(O)NHRY, C(OIN(R2), C(O)NHOH, C(O)NHOR”, C(OINHSO.R2, C(O)INR2SO2R”?, SO2NHz, SONHR2, SON(R2)., C(OJH, C(O0)JOH, C(N)NH,, CIN)NHRE, CINN(R), CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
R2 é Rº, Rºº ou Rº;
Rº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou REA; RA
—écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R? é heteroareno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2%*º; R?% é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?A; Rº* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Zé RV ou RE;
Z2 é Rº, Rº ou Rº;
Z** e ZA estão ambos ausentes ou são tomados em conjunto para formar CH,, CH2CH7 ou Z'?A;
Z* é alquileno C37-C; possuindo uma ou duas frações CH, substituídas por NH, N(CH;3), S, S(O) ou SO>;
L' é R9, OR”, SR”, S(OJR””, SOR”, C(O)R”, CO(O)R”, OC(O)R””, OC(O)OR”, NHR, C(OJNH, C(O)NR”, C(O)NHOR””, C(OINHSO2.R”, SONH, SONHR””, C(N)NH, CIN)NHR;
R? é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou RE: R?** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R? é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou
R27A; R27A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rºº é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R?*; . R2?%º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R? é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou BR 20 RA; R?º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R* é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenile- no, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº*; R?* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R*' é uma ligação ou Rº%;
R*"A é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais substituído ou não substituído com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R”º, OR”, SR”, S(O)R”º, SOR”, c(o)R*, COo(Oo)R”, OC(O)R”S, OC(O)OR”, NH, NHR*E, NR), NHC(OIR”E, NRºEC(O)R, NHS(OLR”?, NR” S(OLR", NHC(O)OR*", NR$SC(O0)JORIE, NHC(O)INHz, NHC(OINHRº, NHC(OJN(RPP), NRºPC(O)NHR”E,
NRÍEC(OIN(RE), C(O)NH, C(OINHR”E, C(OIN(RP), C(OINHOH, C(O)NHOR*"E, C(O)INHSO2R?5, CLOINRESOR”E, SONH, SONHR”E, SON(R*),, C(O)H, C(O)OH, CIN)NH2, C(N)NHR8, CIN)N(R*"*)., CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF;, e substituintes F, Cl, Br e |;
R*"º é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, he-
—terocicloalquila, ou heterocicloalquenila;
7º é Rº, Rº ou Rº; R*º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R**; Rº* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; R* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
onde as frações representadas por Rº?º e R?' são substituídas (isto é, se 2º e 2? estiverem ausentes) ou adicionalmente substituídas (isto é, se Z'* e Z** estiverem presen- tes) com um, dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre R*º, OR”,
SR“, s(O)R“, SOR“, C(O)R*, CO(OJR, OC(O)R”, OC(O)JOR”, NH, NHR“?, N(R*')>, NHC(O)R”, NR$C(OJR, NHS(O)RÉ, NR$S(O)LR, NHC(OJOR”, NR$C(O)JOR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR”, NHC(O)N(R*), NR C(O)NHR”, NR C(OIN(IR!)2, C(O)NH>, C(O)NHR”, C(OIN(R)., C(O)NHOH, C(O)NHOR”, C(OINHSOAR“, C(O)INR*SOR“, SO2NH>, SONHR*, SON(R),, C(O)H, C(O0)JOH, CIN)NH,, CIN)NHR, C(NIN(R'),
CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2CF3a, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
Rº é Rº, Rº, R$ ou R*;
Rº? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RA
. é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R**; - 20 RP écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R**º; R“º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R“, OR“, SR“, SOR, SOR, C(OoIR*%, CO(OoIR*, OC(OJR*, OC(O)JOR*, NH, NHR*, N(R), NHC(O)R, NR$C(OIR%, NHS(OLR*, NRºS(O)LR*, NHC(OJOR*, NRºC(O)JOR, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR, NHC(O)IN(R), NR$C(O)NHR*, NRº$C(OIN(IR)., CIO)NH>, C(O)NHR*, CIOIN(IR), C(O)NHOH, C(OINHOR, C(O)INHSOR*, C(OINR*SO.R”,
—SOxNHz SOANHR”%, SOAN(R),, C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH>, CIN)NHR, CININ(IR), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO», CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
R* é alquila, alquenila, alquinita, Rº, R* ou R“;
Rº” é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R“º; Rºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rºº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*º; R*** é cicloalicano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada
Í uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*%; R** é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as frações representadas por R?º, RA, Rº, R$A, R$, REA, R$, RA, R$, R$, Rºº, e Rºº são independentemente substituídas com um ou dois ou três ou quatro se- —lecionados independentemente dentre Rº, OR”, SR”, S(O)JRº, SOR”, C(O)R”, CO(OIRº, OC(Oo)Rº, OC(OJOR*, NH, NHRº, N(Rº), NHC(OJRº, NRºC(O0)R”, NHS(O)LR, NRºS(O)LR”, NHC(OJOR”, NRºC(O0)JOR”, NHC(O)NH, NHC(O)NHR”, NHC(O)N(R*)>, NR C(O)NHR, NRͺC(OIN(R*),, C(O)NH,, C(OINHRº, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR”, C(O)INHSOLRº, “C(OINRºSORº, SONH, SONHR”, SON(Rº) C(OJH, C(0)OH, CIN)NH,, CIN)NHR, CIN)N(R),, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO>z, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |; Rº é R5', Rº2, Rºº ou Rº; R5' é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R6*%; R5'º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R&? é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº*; Rº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rºº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada . uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº6; Rº* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; .
. 20 R** é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, OR, SR, S(O)RS, SOR”, C(OoIR, CO(OIR”, OC(O)R*, OC(O)JOR*, NH, NHR*, N(R), NHC(O)R, NRÍC(O)R*, NHS(OLR, NRºS(OLR, NHC(O)JOR, NR$C(0)OR, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR*, NHC(OJN(R*),, NREC(OINHR, NRC(OIN(R*)2, CIO)NH>, — C(O)NHR”, C(OIN(R), C(OINHOH, C(O)NHOR”, C(O)INHSOLR*, C(O)NRóÍSOR”, SO2aNHz SO2NHRÓ, SO2N(R”), C(O)H, C(O)JOH, C(N)NH>, CIN)NHR, CININ(IR”), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>z, CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R* é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e onde cada fração cíclica precedente é independentemente não substituída, adicio- nalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco selecionados independentemente dentre R5"4, Rº7, OR””, SR””, S(O)R””, SOR”, C(OJRé”, CO(O)R”, OC(O)R””, OC(OJOR””, NH, NHR””, N(R”).,, NHC(O)R””, NR$C(OIRS”, NHS(OLR”, NRPS(OLR”, NHC(OJOR”, NRFC(OJOR”, NHC(O)NH>, —NHC(OI)NHRY, NHC(O)IN(R*"),, NRC(OINHRS”, NRÍCIOIN(IR)a, C(O)NH, C(O)NHR”", C(OIN(RP)., C(O)NHOH, C(O)NHOR”, C(OINHSOR”, C(IOINRÍTSOR”, SOXNH,, SONHR”, SON(RÍ'),, C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH,, CIN)NHRS, CIN)N(R), CNOH,
í 61 Í CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO,, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R" é espirociclila; R5º é Rº, Rºº, Rº ou Rº'; R$ é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; R$ é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R5º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº9; Rº é ci- —cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R$ é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº?, OR, SR”, S(O)R, SOR, COR, CO(DIR? OC(o)R?, OC(OoJOR?, NH, NHRº?, N(R), NHC(O)JR, NREC(OR?, NHS(OLR?, NRºS(OLR?, NHC(OJOR?, NRºC(O0)OR*, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(OJN(R)., NR C(O)NHR?, NRC(O)N(R)2, C(O)NH2, C(OINHRE, C(OINIRI), CIO)INHOH, C(O)NHOR??, C(OINHSOLR, CO)INRPSO,R”, SO2NHo, SONHR% SON(R), C(OJH, C(O)JOH, C(IN)NH2, CINJNHR?, CIN)NIR)>, . CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, Na, NO», CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2ÇFs, F, Cl, Br ou |; Rº é R&º, RÉ, R% ou R&; : 20 R$ é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; R6ºA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R$ é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*º; Rº*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*%; Rº* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é alquila, alguenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre os substituintes Rº”, OR”, SR, S(O)R”, SOR”, C(OJR”, CO(O)R””, OC(O)R””, OC(O)OR””, NH, NHR””, NR NHC(OR”, NRPC(OIR”, NHS(OLR”, NRS(OLR”, NHC(OJOR”, NR$C(OJOR”, — NHC(O)NH, NHC(ONHR, — NHC(O)N(R”)>, NR C(O)NHR””, NR C(ONIR), — C(O)NH>, C(O)INHR”, —“C(OIN(R), —C(O)NHOH, C(O)NHOR””, C(O)NHSO,R”, CIOINR SOR”, SO2NH, SONHR”, SON(R”), C(OJH, C(O)OH, CIN)NH>, CIN)NHR”, CIN)N(R), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2CFs3, —OCF3, OCF2CF3, F, CI, Broul; R$” é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila;
] onde as frações representadas por R67%, Rºº, Rºº, RO, R&, Rº, R, e Rº” são subs- tituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independente- mente dentre Rº?, OR, SR, S(O)R, SO2R, C(O)R, CO(O)R, OC(O)R, OC(o)JOR, NH2, NHRº, N(R),, NHC(O)R*, NR$C(O)JR*, NHS(OLR*, NRºS(O)R*, NHC(0)JOR*, NR$ºC(OJORS, NHC(OINH, —NHC(ONHR, —NHC(ON(R), —NRºC(O)NHRº, NR$C(ON(R), —C(O)INH, “C(OINHR, C(ONIR*), C(OINHOH, “C(O)NHOR, C(OINHSO2LR*, C(OINRÍSOR*, SONH, SONHR”, SON(R), C(O)JH, C(O)OH, C(IN)NH>, CIN)NHRº, CINN(R*), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCFs3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R* é Rº, RO, RU ou RP; R$º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; R6ºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R”º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R"º9; R7º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R" é cicloalquila, cicloalquenita, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R''4; RA é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; - R”? é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R”?, OR”*, SR”, - 20 S(OR”?, SOR, C(o)R?, CO(O)R”, OC(O)R”?, OC(OJOR”, NH>, NHR”, N(RP), NHC(OJR?, NREC(OIR?, NHS(OLR, NRºS(OLR”, NHC(O)JOR”, NR”C(OJOR”, NHC(O)NH2, NHC(OINHR??, NHC(OIN(R'?),, NRC(O)INHR”?, NR? C(O)IN(R"*)2, C(O)NH,, C(O)NHR”, CIOINIR?), C(O)NHOH, C(O)NHOR”?, C(O)NHSOLR”?, C(OINRPSOLR”, SO2NH2, SO2ANHR”?, SON(R*), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH,, CIN)NHR?, CINN(R*), — CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, N3, NO, CF3, CF2CF3, OCFa, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R"º é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e as frações representadas por Rºº, R”º, e R”' são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre NH, C(O)NH;, —C(O)INHOH, SO2NH2, CF;3, CF2CF3, C(O)H, C(O0)OH, CIN)NH>2, OH, (O), CN, N3, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |.
Outra modalidade desta invenção se refere aos compostos da fórmula (1), onde A' é N ou C(A?); A? é H, Ri, ORI, SRI, S(OJR', SOARR', C(OJR', C(O0)OR', OC(OJR', NHR', N(R')2, —C(ONHRI, C(OINIR')., NHC(O)R', NR'C(OJR', NHC(O0)OR', NR'CIOJOR', NHC(O)NH,, NHC(O)NHR', NHC(O)N(R!), NR'C(OINHR', NRIC(OINIR'), SONH, SONHR', SO2N(R')>, NHSOR', NR'SOR', NHSOJNHR', NHSON(R'), — NRISO.NHR',
NRISON(R')a, C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(O)INHSO,R', C(NH)NH2 C(NH)NHR, CINH)N(R')] NHSO2NHR', NHSO2N(CHa)R', N(CH3)SO,N(CHa)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;s), CF3, C(O)OH, C(O)NH? ou C(O)JOR'*; B' é H, R', ORI, SR', S(O)R', SOAR', C(O)R', CIOJOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, — C(OINHR', C(OIN(R')2, NHC(OJR', NR'C(O)R', NHC(O)JOR!, NR'C(O)JOR!, NHC(O)NH, NHC(OINHR', NHC(OIN(R'), NR'C(OINHR', NR'C(OINIR'), SONH, SOXNHR', SON(R'), NHSOR, NRISOR, NHSONHR', NHSOAN(R'), NRISONHR', NRISOXN(R')a, C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(O)INHSO2R', CINH)NH, C(NH)NHR', CINH)N(R): NHSO2NHR', NHSO2N(CHa)R', N(CHs)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, |, CN, NO>, Ns, OH, C(OJH, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O)JOR'*; D' é H, R1, ORI, SRI, S(OJR', SOJR', C(OJR', C(O)OR', OC(OJR', NHR', N(R')2, C(O)INHR', C(OINIR')a, NHC(OJR', NR'C(O)R', NHC(O0)JOR!, NR'CIOJOR|, NHC(O)NH, NHC(O)NHR', NHC(OIN(R'), NR'C(OINHR', NR'C(OIN(IR'), SONHz SO2NHR', SON(R'), “NHSOR, NRISOR, NHSONHR', NHSON(R'), NR'ISOXNHR', NRISON(R')., C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(O)NHSO2R', CINH)NH, C(NH)NHR, CINH)N(R')) NHSO2NHR', NHSO2N(CHa)R', N(CH3)SON(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO2, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(OJOH, C(O)NH, ou C(O)JOR**; E E! é H, R', ORI, SRI, S(O)R', SOR, C(O)R', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R)2, C(OINHR', CLOIN(R'), NHC(OJR', NR'C(OJR', NHC(O)JOR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH,>, . 20 NHC(OINHR', NHC(OIN(R'), NR'C(OINHR, NRC(OIN(R'), SONH, SONHR, SOAN(IR'), “NHSOR, NRISOR, NHSONHR', NHSOAN(R'), NR'SOXNHR', NRISON(R)., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(O)NHSO2R', C(NH)NH, C(NH)NHR', CINHIN(R)] NHSO2NHR?, NHSO2N(CHa)R', N(CH3)SON(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO2, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH; ou C(0)OR"*; e Y' é H, CN, NO», C(OJOH, F, Cl, Br, |, CF3, OCF3, CF.CFs3, OCF2CF3, R”, OR”, C(O)R”", CLOJOR"?, SR", SOR", NHz, NHR"”, N(R'7), NHC(O)R"”, C(O)NH2, C(O)NHR”", C(OIN(R'?)a, NHS(O)R"? ou NHSO2R"?; ou E' e Y', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, B', e D? são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R', SOR, C(OJR', C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R')a, C(O)INHR', C(OIN(R'), NHC(OJR', NR'C(OIR', NHC(OJOR', NR'C(OJOR', NHC(OJNHz NHC(OINHR', NHC(OJN(R'), NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R)a, SONH, SONHR', SOAN(R')., NHSOR', NR'SOR', NHSOXNHR', NHSO2N(R')s, NRISONHR', NRISON(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR", —C(OINHSOR', CINH)INHz C(NH)INHR', CINHIN(R')) NHSONHR', NHSOZN(CHs)R', N(CH;)SO2N(CHs)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF, C(0)OH, C(O)NH, ou C(O)OR'*; ou ã Y' e B!), em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, D', e E são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R', SOJR', C(O)R', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R), C(O)NHR', C(OIN(R')),, NHC(OJR', NR'IC(OR, NHC(OJOR', NR'C(OJOR', NHC(OJ)NH,, NHC(O)NHR', NHC(OJ)N(R'),, NR'C(O)NHR', NR'C(O)N(R')a, SO2NH, SONHR', SO2N(R), NHSO,R', NRISO,R', NHSOJNHR', NHSOAN(R')., NRISOANHR', NRISON(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSOR', CINHINH, CINHINHR', CINHIN(R')) NHSONHR', NHSOJXN(CH3)R', N(CHsa)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O)JOR'A; ou A? e B'), em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D', E', e Y' são independentemente selecionados dentre H, R', OR, SR', S(OJR', SOR", C(O)R', C(O)JOR', OC(O)R', NHR', N(R')a, C(OINHR', C(OIN(R')., NHC(OJR', NRIC(OJR', NHC(O)OR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH>, NHC(O)INHR', NHC(OJN(R!), NR'C(O)NHR', NR'C(OIN(IR)., SO2NH>, SONHR', SON(R'), NHSOR', NR'SO2R', NHSO2NHR', NHSO2N(R), NRISONHR', NRISO2N(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', « C(O)INHSO.R', C(NH)NH,, CINHINHR', CINHIN(R')) NHSONHR', NHSON(CH3)R', N(CHs)SON(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO2 Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CFz, . 20 —C(O)OH, C(O)NH7 ou C(O0)OR'%; ou A? e D', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno,. naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e : B', E', e Y' são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(OJR', SOR", C(O)R', C(OJOR', OC(OJR', NHR', NIR')), CCOINHR', C(OIN(R'), NHC(O)R', NRIC(IOIR, NHC(OJOR, NRIC(OJOR, NHC(O)NH NHC(O)INHR', NHC(O)N(R'), NR'C(OINHR', NR'C(OINIR), SOXNH, SONHR', SOAN(R'), NHSOXR', NR'SOR', NHSOANHR', NHSOXN(R')., NRISONHR', NRISO2AN(R')., CLO)NHNOH, C(O)NHNOR!, C(O)INHSOLR, C(NH)NH>, CINH)NHR', CINHIN(R')) NHSONHR', NHSO2N(CHs)R', N(CH3)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, |, CN, NO, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF, —C(OJOH, C(O)NHz ou C(O)JOR'*; RN éERZR, RºouRº; R'º é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila; R? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RM é cicloalcano ou heterocicloalcano; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R**; Rº* é cicloalcano ou heterocicloalcano; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R“*; R“º é cicloalca- no, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, NOC(Rº)(R), R,
OR, SR, SOR, SOR, NHR', NR), C(OIR' C(O)NH>, C(OINHR”, C(O)N(R”)2, NHC(OJRI, NR'C(OJR", NHSO.R”, NHC(OJOR', SOXNH, SONHR', SO2N(R”), NHC(O)NH;, NHC(O)NHR”, NHC(O)CH(CH3NHC(O)CH(CH;)NH,>, NHC(O)CH(CHa)NHC(O)CH(CHa)NHR', OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Broul;
Rº é CyCs-espiroalquila, cada uma das quais substituída ou não substituída com OH, (O), Na, CN, CF3, CF2CF;, F, Cl, Br, 1, NH2, NH(CH3) ou NCH):;
R%* e Rºº são independentemente selecionados dentre alquila ou, em conjunto com o N ao qual eles são anexados, Rºº;
Rº é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-il, cada uma apresen-
tando uma fração CH, substituída ou não substituída com O, CO), CNOH, CNOCH;, S, S(O), SO, ou NH;
RN é RR, RºouR"; e
" Rê é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*; Rºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
, 20 Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº**; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R"º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º%; R'* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R"' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R'?, OR"?, SR"?, S(OIRZ, SOR? C(OIR?, CO(OIR?, OC(OIR?, OC(O)JOR?, NH, NHR”? N(R?), NHC(O)R%, NRC(OIR?, NHS(OLR?, NR S(OLR?, NHC(O)JOR?, NRºC(O)OR”, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR”?, NHC(O)N(R 2)a, NR 2C(O)NHR'?, NR 2C(O)N(R2)2, CIO)NH>,
—C(ONHR? C(OIN(R'?), C(O)NHOH, C(O)NHOR??, C(O)NHSOLR”?, C(OINR'?SOR”?, SO2NH2, SOANHR? SOAN(R?), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH,, CIN)NHR'2, CIN)N(IR 2), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
Ré Rº, Rº R* ou R';
R"º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*; R'**
é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*; R'** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Í 66 í R'* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'**; R'** é cicloal- cano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R'º é alquila, alquenila ou alquinila; RR” é Rº, Rº, R2º ou RE; R'º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º5; R'*A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R'º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*%; R'** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R2ºº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?º%; Rº*º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R2?, OR”, SR”,
S(ORZ, SORZ, C(OIR2, CO(O)R2, OC(O)IR?, OC(OJOR?, NH, NHR?, N(R?), NHC(O)R2, NRZ2C(OJR2, NHS(OLR?, NR2S(OLR?, NHC(OJOR?, NRºC(0)OR”, NHC(O)NH2z, NHC(O)NHR2, NHC(OJN(R2)., NR2C(O)INHR?, NRC(O)N(R2)2, C(O)NH>, C(OINHRZ, C(OIN(R2),, C(OINHOH, C(O)NHOR?, C(O)INHSOR?, C(O)INR?SOR”,
o SO2NH> SONHR2 SON(R2), C(O)H, C(OJOH, CIN)NHz CINJNHR?, CIN)N(IR?), 1 20 —CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO, CF3, CF2CF3, OCFa, OCF2CF;, F, Cl, Br ou |;
Rº é R2, Rº ou Rº;
R2 é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?*A; R2%A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é heteroareno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou
R2;R? é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*%; R?*A é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Z' é RP ou R”;
Zé RE, Rº ou Rº;
Z** e ZA estão ambos ausentes ou são tomados em conjunto para formar CH, CH2CH, ou 2;
2? é alquileno Cz-C; possuindo uma ou duas frações CH, substituídas por NH, N(CH;3), S, S(O) ou SO>;
L' é R9, OR”, SRº”, S(O)R”, SOR”, C(O)R””, CO(O)R”, OC(O)R”, OC(O)OR”, NHR*, C(OJNH, C(O)INR, C(O)NHOR*?, C(O)INHSOR””, SONH, SONHR””, C(N)NH, CI(N)NHR*”;
É 67 É R2 é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou R?**; R2?% é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R?' é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou R274; R2'A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R?º é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2: R2?*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou R2?; R2?º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R* é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenile- no, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº**; R** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R*? é uma ligação ou Rº; Rº"* é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais substituído ou não substituído com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre os substituintes R$, OR, SR”, S(O)R*, SO.R”S, C(O)R"8, CO(O)R”"e, OC(O)R*%, OC(o)OR*, NH,, NHR?, N(RP8L, NHC(OIRT, NR C(OIRS, NHS(OLR”%, NR$PS(OLR”, NHC(OJOR”S, — NRºPC(OJOR”S, — NHC(O)INH — NHC(O)INHR?, — NHC(O)N(R*""), * NR$EC(OINHRE"S, NR$EC(OIN(IR), CIOINHz, C(OINHR, CIOIN(RE), C(O)NHOH, . C(O)NHOR”S, C(OINHSOR”, C(OINR SOR”, SONH, SONHR”º, SON(R E), i —C(O)H, C(OJOH, CIN)NH2, CIN)NHRE, CIN)N(R**),, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N,, NO,>, CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Bre |; Rº"º é alquila, alquenita, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenita, he- terocicloalquila, ou heterocicloalquenila; 7º é Rº, Rº ou RO; R* é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*; Rº*A é cicloalcano, cicloaliceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada — uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº%; Rºº é ci- cloalcano, cicloaliceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as frações representadas por Rº* e R?º são substituídas com OR”; Rº é R2, Rº, R$ ou RS; Rº? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?%; RA —écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R“*; R* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
] R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RM; Rº é ci cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R* é alquila, alquenila ou alquinita, cada uma das quais substituída ou não substitu- ídacom um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R*, OR“, sRº, S(OIR*, SOR, C(O)R*, CO(O)IR*, OC(O)R*, OC(OJOR*, NH, NHR*, N(R*), NHC(OJR, NRº$C(O)R%, NHS(O)LR, NR*S(OLR*, NHC(O)JOR*, NR*C(0)OR, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR*, NHC(O)N(R**),, NR$*C(OINHR*, NR$C(OIN(R*)2, CIO)NH>, C(OINHR*, CIOIN(R), CIOINHOH, C(OINHOR”, C(O)INHSOR, CIO)INR*SOR*, SOANH, SOANHR, SON(R) C(O)H, C(OJOH, CIN)NHz CIN)INHR, CININ(R*)z, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO», CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF;3, F, Cl, Br ou |; R* é alquila, alquenila, alquinila, R”, R** ou R*; R” é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R%; R$7ºA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*; R*** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada * uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*º; RA é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; onde as frações representadas por R?, RA, Rº, REA, R$, REA, R$, REA, Rº, R*, Rºº, e R*º* são independentemente substituídas com um ou dois ou três ou quatro se- lecionados independentemente dentre Rºº, OR”, SR”, S(O)Rº, SOR”, C(O)R”, CO(O)IRº, OC(Oo)RE, OC(O)JOR*, NH, NHRº, N(Rº) NHC(OJRº, NRºC(O)R”, NHS(O)LRE, NRºS(OLR, NHC(OJORY, NRºC(OJOR”, NHC(O)NH2z NHC(O)NHR”, NHC(OIN(R*), NR C(O)NHRº, NRͺC(OIN(R*), C(O)NH, C(OINHR, C(OINIR), C(O)NHOH, C(O)NHORÍ, C(OINHSORº, C(OINRSOR”, SONH, SONHR”, SON(R)>, C(OJH, C(O0)OH, CIN)NH,, CIN)NHR*º, CI(N)N(Rº),, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO2, CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; R&º é R6º, Rº, Rº ou Rº*; Ró' é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R5º%; R$ é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R*º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; Rº? é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quaissendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R$; R é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R** é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, OR, SR”, S(O)R, SOR”, C(O)R*, CO(OIR*”, OC(O)R*, OC(O)JOR*, NH, NHR*, N(R)2, NHC(O)JRS, NRÍC(OIR*, NHS(O)LR”, NRºS(OLR”, NHC(O)JOR”, NRºC(0)OR, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR*, NHC(O)JN(R*), NR C(OINHR, NR$C(OIN(R*),, C(O)NH, C(O)NHR, C(OIN(R*),, C(O)NHOH, C(O)NHORÉ, C(O)NHSOR, C(OINRESOR”, SOANH2z, SONHR, SON(Ró), C(OJH, C(OJOH, CIN)NH2 CIN)JNHR*, CIN)N(R*),
CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |; Rº é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete-
rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e onde cada fração cíclica precedente é independentemente não substituída, adicio- nalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco selecionados independentemente dentre Rº"%, R*”, OR””, SR””, S(O)R”, SOR, C(O)R”, CO(O)R”, OC(O)RI, OC(O)JOR””, NH,, NHR”, N(R)2z, NHC(O)R””, NR C(O)R””, NHS(O)R, NR$'S(O)LR”, NHC(O)OR, NRÍC(O)JORS, NHC(O)NH,,
NHC(O)NHR”, NHC(O)N(Ró"), NR C(O)NHR””, NR C(OINIR")a, C(O)NH>, C(O)NHR””, C(OIN(IRó)a, C(OINHOH, C(OINHOR”, C(OINHSOR”, CIOINRSSOR”, SONH, SONHR”, SON(R”), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH>, CIN)NHR”, CIN)NIR”), CNOH,
- CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF;, F, Cl, Br ou |; : R$ é Ré, Rº, Rº ou R$;
R57º é espirociclila;
R$º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R**; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R*º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Ra; R5* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R$; RO é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R?, OR”, SR”,
S(OR SOR? CORE, CO(OIR OC(OIR? OC(O)OR”?, NH, NHR? NR), NHC(O)JR, NREC(OJR NHS(O)LR NRºS(OLR?, NHC(OJOR?, NRºC(O)JOR?, NHC(OJ)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NRC(O)INHR?, NR C(O)N(R)2, C(O)NH, CIOINHRE& CIOIN(R), C(OINHOH, C(O)NHOR?, C(OINHSO2R”, C(O)NR SOR”, SOJNH, SONHRÍ SON(R), C(O)H, C(OJOH, CIN)NHa CIN)NHR C(NINIR?),
—CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
Rº é Rº, Rº, Rº ou Rº; R&º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº6; R6º
E 7O ' é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*º; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RO é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R$ é alquila, alquenita ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº”, OR”, SR”, Ss(O)R”, SOR”, C(O)R”, CO(O)R”, OC(O)RE', OC(OJOR”, NH, NHR””, N(R), NHC(O)R”, NR$C(O)JR”, NHS(O)L.R”, NR$"S(O).R”, NHC(O)JOR”, NR C(O)OR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(OIN(R)a, NRC(OINHR”, NR C(OIN(R”), C(O)NH, C(O)NHR””, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR”, C(O)NHSOLR”, C(O)INRSO,R”, SO2NH2a, SONHR”, SOAN(R”), C(O)H, C(O)JOH, C(IN)NH>, C(N)NHRS, C(NIN(R)>, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituintes F, Cl, Broul;
R$? é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila;
7 onde as frações representadas por R574, R68, R6º, R&, R$, Rºº, Rº, e Rº” são subs- tituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independente- ' 20 mente dentre Rºº, OR, SR, S(O)R, SOR, C(o)R*, Co(o)R*, DC(o)R, DC(o)JOR*, NH, NHRSS, NR), NHC(O)JR, NREC(OJR, NHS(OLR, NRºS(OLR, NHC(O)OR, NRºC(0)OR*, — NHC(O)NH,, NHC(O)NHR*, — NHC(O)N(R), NRºC(O)NHR, NR C(OINIR*), — C(O)NH>, C(OINHR*, —“C(O)N(IRº), —“C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(O)NHSOLR, C(OINRºSORº, SONH>, SONHR*, SON(R*), C(OJH, C(O)OH, C(N)NH, CIN)NHR, CIN)N(Rº), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO2, CFa, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
Rºº é Rº, RO, RU ou R?;
Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R6º%; R6*ºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R”º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; R”* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R" é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R"'4; R'A é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R”? é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R”*, OR”, SR”, S(O)RP, SOR?, COR, CO(O)R?, OC(OJR”, OC(OJOR”, NH, NHR”, N(R*),
| Tn [| NHC(OJR?, NREC(OJR?, NHS(OLR?, NRS(OLR?, NHC(OJOR?, NRPC(O)OR”, NHC(O)NH>, NHC(O)NHR”, NHC(OJN(R*)>, NR"C(O)NHR"?, NRP C(O)IN(R'*)>, C(O)NH, C(O)NHR”, C(OIN(R), C(O)NHOH, C(O)NHOR”?, C(O)NHSO,R”*, C(O)INRP*SOR”, SOANHz, SONHR”?, SON(R*),, C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH>, CIN)NHR?, CIN)NIR*), —CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF;3, F, CI, Br ou |; R”º é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e as frações representadas por Rº*, R”º, e R"' são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre NH2, C(O)NH>, —C(O)NHOH, SO2NH>2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O0)OH, CIN)NH2, OH, (O), CN, Na, NO, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |. Em uma modalidade da fórmula (1), A é N.
Em outra modalidade da fórmula (1), A é C(A?). Em outra modalidade da fórmula (1), AE CIA) e PÉ H.
Em uma modalidade da fórmula (1), B' é OR', ou NHR'. Em outra modalidade da fórmula (1), Aº é C(A2); A? é H; e B' é NHR'. Em outra modalidade da fórmula (1), A' é C(A?º); AéH;eB' é OR.
Em uma modalidade da fórmula (1), D' é H.
Em outra modalidade da fórmula (1), A* é C(A?); A? é H; B' é NHR'; e D? é H.
Em outra modalidade da fórmula (1), A é C(A?); A? é H; . B'é OR; e D' éH.
Em uma modalidade da fórmula (1), E! é H.
Em outra modalidade da fórmula (1), A* é C(A?); A? é H; B' é NHR'; D' é Hd; 6 E! é H.
Em outra modalidade da fórmula (1), A* é C(A?); AEéHBéÉOR;D' éÉHEeE éH.
Em uma modalidade da fórmula (1), Y* é H, CN, NO,, F, CI, Br, CF3, R7, ou SOR". Em outra modalidade da fórmula (1), Y* é NO>. Em outra modalidade da fórmula (1), Y* é CI. —Em outra modalidade da fórmula (1), Y* é SOR"; onde R“? está de acordo com a definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (1), Y* é SOXR""; onde R" é alqui- la.
Em outra modalidade da fórmula (1), Y* é R""; onde R"' é alquinila.
Em outra modalidade da fórmula (1), A* é C(A2); A? é H; B' é NHR'; D' é H; E é H; e Y? é NOs ou SOR; onde R'? é alquila ou alquinila.
Em outra modalidade da fórmula (1), A? é C(Aº); A? é H; B' é NHR'; D'éH;E'éH;eY'éNO, Em outra modalidade da fórmula (1), A é C(A?); Pé H; B' é NHR'; D' é E é H; e Y* é SOR”, onde R"' é alquila substituída com três Fs.
Em outra modalidade da fórmula (1), A* é C(A); Pé H; BIé OR; D' 6H; E é He Y 6 CL, Em uma modalidade da fórmula (1), R é R* ou Rº.
Em uma modalidade da fórmula (1), R' é R$. Em uma modalidade da fórmula (1), R' é Rº.
Em uma modalidade da fórmula (1), R'éReR'é cicloalquila, ou heterocicloalquila.
Em uma modalidade da fórmula (1), Rº é R$; e Rº é cicloalquila.
Em uma modalidade da fórmula (1), Rº é R*; e Rº é heterocicloalquila.
Em uma modalidade da fórmula (1), R é Rº*; e Rº é cicloalquila; onde Rº é substituí-
i 72 Í do ou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (1), R' é Rº*; e Rº é cicloalquila; onde o anel! de cicloalquila é substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (1), R' é Rº; e Rº é ciclo- alquita; onde o anel de cicloalquila é substituído com Rº”, NHR5”, ou N(Ró")2. Em outra mo- —dalidadedafórmula(1))R' é Rº; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R*; e Rºº é Rºº. Em outra modalidade da fórmula (1), R é R$; R é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de ciclo- exila é substituído com Rº”; R” é Rº; e Rºº é heterocicloalquila. Em outra modalidade da fórmula (1), Rº é Rº; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com Rº”; R&º é Rºº; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de hete- rocicloalquila é morfolinila ou piperazinila. Em outra modalidade da fórmula (1), R' é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com N(R”)2. Em outra modalidade da fórmula (1), Rº é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(RÉ”)2 Em outra modalidade da fórmula (1), R' é R$ e Rº é —cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(R5")a, R5º é Rº', e Rº* é alquila que não é substituída. Em outra modalidade da fórmu- la (1), R' é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de À cicloexila é substituído com N(R$”)a, Rº” é Rºº, e Rº é cicloalquila que não é substituída. Em outra modalidade da fórmula (1), R é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é Í 20 substituído com NHR5”. Em outra modalidade da fórmula (1), R é Rº*; e Rº é cicloalquila; on- de o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com NHR”. Em outra modalidade da fórmula (1), Rº é Rº; e R* é cicloalquila; onde o anei de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com NHR5”, Rº” é Rºº, e Rºº é heteroci- cloalquila que não é substituída.
Em uma modalidade da fórmula (1), R' é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde R* é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modali- dade da fórmula (1), R é R*; e Rº* é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquita é substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (1), R' é R$; e R é heterocicloalquila; onde o anel! de heterocicloalquila é substituído com R*”. — Em outramodalidade da fórmula (1), R' é R; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de hete- rocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde o anel de heteroci- cloalquila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco mais Rº*; SOR” ou OH, e Rº é Rº ou Rº*. Em outra modalidade da fórmula (1), Rº é R*; Rº é heterocicloalquila; on- de o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde a —piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com R5”; R5” é Rº ou R$º*; Rºº é cicloalquila ou heterocicloalquila; e Rº* é alquila. Em outra modalidade da fórmula (1), Rº é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila,
Í 73 Á morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com R*”; Rº” é Rºº; Rºº é heterocicloalquila, onde a heterocicloalquila é tetraidro- piranila ou oxetanila.
Em outra modalidade da fórmula (1), Rº é R*; R* é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com Rº; R' é Ro; Rº é cicloalquila, onde a cicloalquila é ciclopropila ou ciclopentila.
Em outra modalidade da fórmula (1), R é Rº; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinita ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinita, morfolinila ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº; Rº é Rº'; Rº é al- quila;eaalquila é alquila C,, alquila C2 ou alquila Ca.
Em outra modalidade da fórmula (1), R' é Rº; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinilta é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº”; Rºº é Rº*; Rº é alquila; e a al- quila é C,-alquila, Cz-alquila ou C3-alquila; onde alquila C,, alquila C2 ou alquila C;3 é substi- tuída ou não substituída.
Em uma modalidade da fórmula (1), R é R; e Rº é alquila que é substituída ou não substituída.
Em uma modalidade da fórmula (1), R é R; e Rº é alquila que é substituída ou não substituída com R”, OR”, N(R”), ou OH. : Em uma modalidade da fórmula (1), R é R'* ou R' que é substituído ou não substi- tuído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (!), Ré R*º que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (1), R é R'* que é substituído ou não substituído conforme de- finição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (1), R'º é cicloalquila ou heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em outra modali- dade da fórmula (1), R'º é heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (1), R"º é tetraidrofurani- la, tetraidropiranila, morfolinita, dioxanila, piperidinila, piperizinila ou pirrolidinila, que é substi- tuída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade dafórmula(lI),R"” é tetraidropiranila, que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (1), R"º é morfolinita, que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em outra modali- dade da fórmula (1), Rº é cicloalquila que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (1), R*º é cicloexila que é — substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (1), R' é alquila que não é substituída.
Em outra modalidade da fórmula (1), R” é metila, que é substituída ou não substituída conforme defi-
nição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (1), R"' é alquila, que é subs- tituída conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (1), Ré alquila, que é substituída com OR?, R? é R'º, e R'º é alquila.
Outra modalidade desta invenção se refere aos compostos da fórmula (1), onde A' é Nou C(Aº); AréH B' é OR, NHR'; D'éH; E'éHe Y* é H, CN, NO,, F, Cl, Br, CF3, R”, ou SOR"; R' é RouRó; Rº é cicloalquita, ou heterocicloalquila; R$ é alquila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substituída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R”, OR”, N(R”)2, OH, F, CI, Br ou |; Ré RºouR"; R"º é cicloalquila ou heterocicloalquila; R*' é alqguila, a mesma sendo substituída ou não substituída com um ou dois ou três i selecionados independentemente dentre F, CI, Br ou |; Rº é Rº; Rº' é alquila, ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substituída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre F, CI, Br ou |; Z6Rº Z2éRº Z'* e 2º estão ambos ausentes; UéR", Rºº é fenileno; R* é heterocicloalquileno; R$ é REA R$? é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais substituído ou não — substituído com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre os substituintes F, CI, Brel; Zé R*, ou Rº; Ré fenila, que é fundida ou não fundida com Rº*%; Rº*A é heterocicloalcano; R” é cicloalquenila, ou heterocicloalquenila; onde as frações representadas por Rºº e R* são substituídas (isto é, se Z'* e 2º estiverem ausentes) ou adicionalmente substituídas (isto é, se 2º e 72 estiverem presen- tes) com um, dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre R*, OR“”, ou
NHRº; Rº é R2, R$, ou R$; Rº? é fenila, que é fundida ou não fundida com heteroareno ou RA; R*?A é hetero- cicloalcano; R* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com heteroareno; R* é alquila, a mesma sendo substituída ou não substituída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R“, E, Cl, Br ou |; R* é R, ou R*; R“ é fenila; R* é heteroarila; onde as frações representadas por R?, R2A, R$, RA, R$, RYA, R$7, R$A, RO, Rº, Rº, e R**º são independentemente substituídas com um ou dois ou três ou quatro se- lecionados independentemente dentre Rº, OR”, CO(O)Rº, NH, NHRº, N(Rº), NHC(O)R”, NHS(O)R, NHC(0)ORÉ, C(O)NH>, C(O)INHR*, C(O)N(R*),, OH, (O), CN, NO» CF3,F,CI, Broul; Rº é Rº, Rº, Rº ou Rº; Ró' é fenila; ' R*? é heteroarila; R* é cicloalquila ou heterocicloalquila;
R** é alquila, a mesma sendo substituída ou não substituída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, OR”, C(OJR*, NH NHR*, N(R*), NR$C(O0)OR, CLOIN(R)2, OH, F, CI, Br ou |;
Rº é alquila, fenila, ou heterocicloalquila; e onde cada fração cíclica precedente é independentemente não substituída, adicio- —nalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco selecionados independentemente dentre Rº"%, R67, OR”, SOR”, C(O)RF", CO(O)R”, NH, NHRÉ”, N(R5)2, OH, (O), CN, F, Cl, Br ou |; R57º é espirociclila; Rº é R&º, Rº ou Rº; RÉ é fenila; Rºº é cicloalquila, ou heterocicloalquila; Rº' é alquila, ou alquenila, cada uma das quais substituída ou não substituída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº?, OR? N(Ró?)2, CLO)JN(R?), OH, F, CI, Brou|l; R$? é Rº, Rº, Rº ou R; R* é fenila; Rº** é heteroarila;
Á 76 Í Rº é cicloalquila, ou heterocicloalquila; Rº é alquila, a mesma sendo substituída ou não substituída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre OR”, substituintes F, Cl, Br ou |; R$” é alquila; onde as frações representadas por R674, R5%, Rºº, RO, R$, Rºº, R, e R$? são subs- tituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independente- mente dentre Rºº, F, Cl, Br ou |; Rº é RU ou R?; R”' é heterocicloalquila; e R”? é alquila que é substituída ou não substituída com um ou dois ou três selecio- nados independentemente dentre F, Cl, Br ou |.
Ainda outra modalidade se refere aos compostos apresentando a fórmula (1), que são: 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i!)]|metil)piperazin-1-i1)-2-(3-((dimetitamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-1)-2-(3-(metilamino)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; Í 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1H-indol-5- iI)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; E 20 4(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-1)-2-((2-metil-1H-indol-5- il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)feni!)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-1)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)>amino)fenil)suifonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 4 (4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-iNmetil)piperazin-1-11)-2-(3-(hidroximetil)Yfenóxi)-N-((4-((3-morfolin- 4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)pbenzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3- —(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
4 (4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((1-metil-1H-indol-4-i)óxi)benzamida; 2-(3-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-
((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida;
4 (4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]|metil)piperazin-1-11)-2-(3-(dimetilamino)fenóxi)-N-((3-nitro-4-
i ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; . 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-i1)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-
2H-piran-tilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; | 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)óxi)-N-((3- nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)óxi)-N-((4- ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida;
4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)óxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-i1)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenóxi)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-0xoetil)fenóxi)-N-
((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenóxi)-N-((3- nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)Yfenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino )fenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(5-(4((4'-clorobifenil-2-iN)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- i)metilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N, N-dimetilbenzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro-
À 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-iN)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilfenóxi)-N-((4-
((3-morfolin-4ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N- ((H((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-iI)-N-((4- ((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)- N-((4-((1-metilpiperidin-4il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-
il)-Nº(4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
à 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “iI)]metil)piperazin-1- . il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4- ((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-
—metilpiperidin-4il)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indazol- 4il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1 —11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida;
— 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]|metil)piperazin-1-i1)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-
— nitro-4((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((3-nitro-4-((1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
Í 79
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1 -i1)-2-((7-flúor-1H-indol-5- i)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il )-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “ilNmetil)piperazin-1- il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil )amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1, 1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmeti)amino)fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-
((4((I-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((3-metil-1H-indazol- 4-il)óxi)-N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-en-1-il)|metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)Mmetil)piperazin-1-il)- N-((4-((1-metilpiperidin- 4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-(3-(trifluormetil)fenóxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
f nitrofenil)sulfonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)|metil)piperazin-1 -il)-N-((4-
í 20 ((I-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -i1)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “iNmetil)piperazin-1-il)- N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((3-metil-1H-indol-4- iNóxi)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-cloro-3-
(trifluormetilYfenóxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4- (1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((3-metil-1 H-indol-4- iN)óxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 4 (4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 i1)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-
((4((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((1-metil-1H-indol-4-i1)óxi)- N-((4-((3-
morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin- 4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol-S-il)óxi)benzamida; 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-o0xopropil)-1H-indol- 5-i)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)'fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5- i)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro-
4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil )piperazin-1-11)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
í 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-iN'metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetraidro-2H-piran- ' 4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida;
4(5-(4-((4-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)suifonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de t-butila; 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de t-butila; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-i1)-2-(4-((etilamino)Metil)fenóxi)-N-((3-nitro-4-
((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-((etilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4(5-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)Mmetil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenilcarbamato de t-butila; 2-(1,1'-bifenil-2-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-(((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenilcarbamato de t-butila; 2-(1,1'-bifenil-3-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1 *-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)Yfenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1, 1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino Yfenil)sulfonil)benzamida;
4 (4((4-cloro-1,1"-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolin-4ilfenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-S-il)óxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(3-(5-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il) ]metil)piperazin-1-11)-2-((((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato; 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida de t-butila; 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1, 1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4-cloro-1 1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-
] ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzamida; . 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulifonil)benzamida; 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-iN)metil)piperazin-1-i1)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofeni!)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato; 4-(4-((4'-cloro-1,1 *-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4-ilifenoxi)benzamida de t-butila;
4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenit)sulfonil)-2-(4-piridin-4ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-i)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfoni!)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1 *bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-0x0etoxi)fenóxi)-N-
((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((1-metil-1H-benzimidazo|-S-il)óxi)- N-((4- ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)-N-(4-(3- morfolinopropilamino)-3-nitrofenilssulfonil )penzamida;
— 4(4((4-clorobifenil-2-i)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-
nitrofenilssulfonil )-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)benzamida; 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-0xoetoxi)fenóxi)-N-
| 82
Í ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfoni)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-S- il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)suifonil)-2-(3-(hidroximetilYfenóxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-((4-metoxibenzil)óxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; N-(4-((4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilssulfonil )-2-(3-clorofenoxi)-4-(4- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida;
4(4(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-il)]metilaminofenilssulfonil )penzamida; N([4-(4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metilpiperazin-1-11)-2-(3,5-diclorofenoxi)fenillsulfonil)-4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4-
[(1-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-11)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-(f4- . [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4- [(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-
[(I-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i)-2-(4-fluorfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida;
2-(2-cloro-4fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4-
[(I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ' ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4- [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metilypiperazin-1 —i1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4- [(2-morfolin-4-ileti)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -il)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-
[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4- [(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-iI)-N-((4- [(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4- II -metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonilfenil)suifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-
À ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-fluorfenoxi)benzamida; D 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-
ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4[(1- ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1 i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- (f4-[(2-morfolin-4iletil)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida;
4 (4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(3-nitro-4-([1 -(tien-3-ilmetil)piperidin-4-ilJaminoJfenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([13- (dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenit)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-N-[(4-(13-
(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sutfonil]-2-(3-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4-(13-
(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(4-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1 -i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(4-([1-(2-fluoreti)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]|benzamida;
— 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i)-N-((4- [(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)-N-[(4-
Á ([3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4- 1[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-i1)-
N-((4I(I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; N-((4-[(1-allilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex- 1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida;
2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)- N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-
N-((3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
À 2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- h N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-[(4-
(I(-metilpiperidin-4il)metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(4([(1-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[3-(metoximetoxi)-2- metitfenoxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-hidróxi-2- metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilJmetil)piperazin-1-
il-N-(([(1I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-iodofenoxi)- N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
i 85
Í 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([1-(2-feniletil)piperidin-4-ilJamino)fenil)sulfonil|benzamida;
4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N- (t4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)bDenzamida; 2-(2-cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin- 1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-(3-metoxifenoxi)-N-
((l(I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-[3- (hidroximetil)fenóxi]-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4- [(1 4-dimetilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
243-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4- [(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-([4-
(11-[2-(2-metoxietoxi)etilpiperidin-4-ilYamino)-3-nitrofenil|sulfonil)benzamida; ' 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-
il-N-((l(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([1-(3-fenilpropil)piperidin-4-ilJaminoJfenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-[(4- 111-(2-metoxietil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)suifonil|benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-iI)-N-((4- [(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i)-N-((4- [(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-
((l(I-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-
N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(2-metoxifenoxi)-N-
(14-I(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-11)-2-(2-metilfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 illmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-metilfenoxi)-N-((4-
[(I-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-S-il|metil)piperazin-1 -iI)-N-((4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4- I(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-i1)- N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “il|metil)piperazin-1-il)-N-[(4-
(| -(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1 -il)-N-[(4- (1 (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
] 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)-N-([4- . (11-[2-(dimetilamino)-2-oxoeti]piperidin-4-il)Yamino)-3-nitrofenillsulfonil)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4- t[1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)suifonil|benzamida; N[(4-(I(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4- ([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-[(4-
([(4hidróxi-t-metilpiperidin-4-i)metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1 ilmetilpiperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1 “ilmetilpiperazin-1-il)-N-[(4- 11(38)-1-metilpirrolidin-3-iJamino)-3-nitrofenil)sulfonil |benzamida;
— 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4- 1[(3R)-1-metilpirrolidin-3-ilJamino)-3-nitrofenil)suifonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i)-N-((4[(1-metilpiperidin- 4-il)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[3-(1H-pirrol-2-ilfenóxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(3-fluorfenoxi)-N-[(4-
(l(hidróxii -metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-((4-
[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
' 87
' 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- 5-il)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- B5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4(5-(A[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metilypiperazin-1-11)-2-([(f4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)=amino]carbonilYenóxi)-1H-indol-1-carboxilato de t-butila; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([4-(dimetilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-N-[(4- ([4(dietilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-(f(4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-[1-(4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)etilJpiperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-
il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
E 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- . il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- il)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- iN)óxil-N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-
il-N-((l(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonilIfenil)sulfonil)benzamida; 2-((1,3-bil(4-metilpiperazin-1-il)metil])-1H-indol-4-il)óxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3-(dimetilamino)propiljamino)-3- nitrofeni!)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-[[4-([3-
(dimetilamino)propillamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-((3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4- ióxi)benzamida; 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-(1-metilpiperidin-4- ilamino)-3-nitrofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N, N-dimetilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-
tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)-2-([2-(trifluormetil)-1H-indol-4- illóxilbenzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-
il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil )benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -il)- N((4-[(1-metilpiperidin- 4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-S-ilJóxibenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-
tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-5- illóxilbenzamida; 2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metóxi]-4-(4-(12-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- iljmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- i)amino]fenil)sulfonil)penzamida;
4(44[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- 5-il)óxi]-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 4-(4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1 -i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-[(5-(4-1[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-([((4-[(1-
—metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]carbonil)fenóxi)mMetil]-1,3-tiazol-2- ilcarbamato de t-butila; 2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-
Í illmetil)piperazin-1-i1)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-1)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; D 2-[3-(acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-
il-N-((I(1-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[3-(acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- iN)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-metóxi-1H-indol-S5- i)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-
N-((lI(I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; tert-butila 5-[5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(f[(4-(13- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfoniljamino)carbonil)fenóxi]-1 H-indol-1-carboxilato; 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1 -tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-
iNaminolfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxi]l-N-[(3-nitro-4-[[3-(3-0xopiperazin-1 -il)propilJaminolfenil)sulfonil|benzamida;
Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-(f4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H- indol-5-il)óxil-N-(f4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4 (4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1 H-indol-5- il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-[(4-([1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-iljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-diflúor-1H-indol-5-
ilóxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxi]-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- B5-il)óxil-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJaminoXenil)sulfonil|benzamida;
4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- i)óxil-N-((4-[(2-hidróxi-1-tetraidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -il)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
Í il)óxil-N-([4-(([4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-il)metiljamino)-3- r nitrofenil|sulfonil)benzamida;
— 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicioex-1-en-1-il|metil)piperazin- 1-il)-N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- B5-il)óxil-N-((3-nitro-4-l(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)pDenzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-
1-i)-N-((4l(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-[(3-nitro-4-([1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-iJamino)fenil)sulfonillbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((3- nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; N-I(4([(4-aminotetraidro-2H-piran-4il)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-i)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
—iNóxitN-[(41(3S,4R)-3-hidróxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-([4-
EM (Ul4(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4il]metilkamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1 il)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxi]l-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino )fenil]sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iNóxi-Ni[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenillsulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([4- (morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propillamino)fenil)sulfonillbenzamida; 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 -illmetil)piperazin-1-il)-N- (1(3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-(1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJetil)piperazin-1 -i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1 H-indol-4-
15. iNóxil-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJaminoXenil)sulifonil|lbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1 H-indol-5- iN)óxi]-N-[(3-nitro-4-([(3S)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetilJamino)fenil)sulfonil|lbenzamida; ' 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- J iI)óxi]-N-[(3-nitro-4-([(3R)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetiljJaminofenil)sulfonil|lbenzamida; 5-(5-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-2-f[((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)|sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)-3,4-diidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de t-butila; 2-[(6-aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1- il)-N-(f3-nitro-4-[(1 -tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4(4([2-(4clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5S- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- I)óxil-N-((4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1 -illmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iNóxil-N-([3-nitro-4(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]lsulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 ill metil)piperazin- 1-il)-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1 “illmetil)piperazin- 1-i)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; — 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-
Í o í 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- iI)óxil-N-((4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]JcarbonilYenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)Yfenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila; 2-[(6-aminopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il|metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sultfonil)benzamida; 2-[(5-bromopiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-
15. il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- Á ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metilpiperazin- Í 20 1-i)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)fenóxi)piridin-3-ilcarbamato detbutila; 2-[(5-aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)fenóxi)piridin-2-ilcarbamato detbutila; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin- 1-i1)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)|sulfonil)benzamida; — 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-hidroxipiridin-3- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-1[6-(benzilóxi)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-
] 92 illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il )-N-([4-(1,4-dioxan-2- ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “ill metilpiperazin- 1-i)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-((4[(4-metilpiperazin- 1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-
4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonit)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2, 3-diidro-1H-indol-4- il)óxilbenzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-
1-i)-NA[4(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]lsulfonilYbenzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin- 1-il)- N-((4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
' 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-I)-N-((4-[(1,4-dioxan-2- ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
] 20 Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1 -il)- N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-
indol-5-i)óxil-N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(41[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- il)óxil-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)mnetóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenii)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-(f4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4([4(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; 2-(13-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
ill metil)piperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminoJfenil)sulfonil)Denzamida;
— 2[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6-(tetraidro-
Í EX)
í 2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 2-[(6-amino-5-fluorpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4 (4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-([5-cloro-6-(tetraidro- 2H-piran-4ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin- 4-ilcicloexil)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(1-0x0-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5S- iN)9óxilbenzamida;
4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6-(1,4- dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-i)óxilbenzamida; N-([5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicioex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)>amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-
4/,4dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il )óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)- N-((5-ciano-6-[(4- fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxilpiridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida;
É 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcictoex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4(4-([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6-(2- morfolin-4-iletóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; N-((5-bromo-6-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-[[2-(4-
—clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- i)óxilbenzamida; 4-(4[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-(f(4-[(4-fluortetraidro- 2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il) óxilbenzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4-
ilmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3- [(trifluormetil)sulfonilfenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-f[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-
—indol-5-il)óxil-N-((4-[(A-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-((4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-ynil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
Í 94
À 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iNóxil-N-[(H[1-(metilssulfonil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin- 4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(2- metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida;
4(4[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-([5-ethinil-S-(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-i]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-il)-N-([5-ethynil-6- (tetraidro-2H-piran-4ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida; Trans-2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
ilmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((5-ciano-6-[(1- tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)óxilpiridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
Á iN)óxilbenzamida; N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-
: 20 4,4-dimetilcicioex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-NA(4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-etr-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-etilmorfolin-3- il)metóxil-3-nitrofenil)sutfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- il)óxil-N-[(3-nitro-4-([(3S)-1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-iJamino)fenil)sulfonil]lbenzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-i)metóxi]-3- nitrofenil)sulfonil)enzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4ilcicloexil)óxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-f[2-(4-clorofenil)-
— 4,4-dimetilciciocex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-[4- (diciclopropilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofeni!)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iN)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(tetraidro-2H-piran-4- ilamino)ciclohexilJaminoJfenil)sulfonil]benzamida;
Trans-4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(4-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1- il)ciclohexiljamino)fenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iI)óxil-N-[(4-([(4-fluortetraidro-2H-piran-4-i)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
Trans-4+(4[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(4-([(4-hidroxicicloexil)metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-((3-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(13-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il)óxi)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida;
À 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-it)-N-((4-[(1-ciclopropil-4- b fluorpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-([1-(4-metoxibenzil)- 1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilJóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)pbenzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
—2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]lsulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-1[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-
[(trifluormetil)sulfonilfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1 -en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3- [(trifluormetil)sulfonilfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxilpiridin-
í E) 3-ilksulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida;
2-amino-5-(5-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)suifonil)amino]carbonil)Yfenóxi)nicotinamida; 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-[K(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-([(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-ilJamino)-3- nitrofenil)suifonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
[(triluormetil)sulfonillfenil)sulifonil)benzamida; 2-([86-(acetilamino)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
' ilmetil)aminoJfenil)sulfonil)benzamida;
; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-((6-
[(metilssulfonil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1- (fluormetil)etil]pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrofenil|sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxilbenzamida;
—2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulifonil)enzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-i1)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)óxi]l-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
í 97
. illmetillpiperazin-1-il)- N-[(4-([(4fluortetraidro-2H-piran-4il)metilJamino)-3- nitrofenil)sulifonil|benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)Denzamida;
— 2-[6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-ciclopropilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)aminoJfenillsulifonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4([(4-metoxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-1)-2-[(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazo|-4-il)óxi]-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino]Jfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilJamino)-3-
Á nitrofenil)suifonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([4-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil|piperidin-4-il)metóxi)-3- nitrofenillsulfonil)benzamida;
6-bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila; 4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-il)]|metilamino fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)piridina-2,6-diildicarbamato de t-butila;
4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-([6- (ciclopropilamino)piridin-3-ilJóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-((6-[(2,2- difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)metilJamino)-3-
nitrofenil)sulfoniljbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-((6-[(2,2- difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
Á o8 s ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-([5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-1[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-[6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(44-[2-flúor-1-(fluormetil)etil|morfolin-2-il)metil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(2,6-diaminopiridin-4- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil )amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4ilmetóxi)fenil]|sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormeti|)etil|piperidin-3-ilYamino)-3- nitrofenil|lsulfonil)benzamida;
' 5-bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-f[((3-nitro- : 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2-ilcarbamato detbutila; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil )amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-I(tetraidro-' 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-((6-[(2,2,2-trifluoretil)amino]piridin-3-
ilóxibbenzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-
ill metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4hidroxicicloexil)metiljamino)-3-nitrofenil)suifonil|lbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)jaminolfenil)sulfonil)benzamida; N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il | metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)- 6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
—2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-N-(f5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin- 3il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1- il)benzamida;
' 99
, 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-[4-((9-(4-clorofenil)-3-[2-flúor-1 -(fluormetil)etil)-3- azaespiro[5,5Jundec-8-en-8-ilkmetil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8- i en-Billmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-N-[(5-cloro-6-f[1-(N, N-dimetilglicil)-4-fluorpiperidin-4- ilJmetóxi)piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 -illmetil)piperazin- 1-il)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]pirrolidin-3-ilYamino)-3- nitrofenil|sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- ilJmetillpiperazin-1-il)- N-[(4-([(4,4-difluorcicloexil)metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
Ú 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-[4-((4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etóxi]-1, 1'-bifenil-2- BR ilmetil)piperazin-1-il]-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)aminolfenil)lsulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-f([5-cloro-6-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpirrolidin-3- illmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin- 1-i)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-
illmetóxipiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metilpiperazin- 1-il)benzamida; Trans-2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-cianocicloexil)mMetiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|lbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-
inmetilipiperazin-1-il)-N-((5-flúor-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxi]piridin-3- illsulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il) óxil-N-[(5-cloro-6-([1-(2,2-difluoretil)-4-fluorpiperidin-4- illmetóxitpiridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-
1-il)benzamida;
—2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-N-((3-cloro-4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4- ilmetóxilfenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzamida;
? 100 v 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([6-(f4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]piperidin-4-ilmetóxi)-5- (trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2aH-pirandilmetil)>amino]fenil)sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4il)fenóxilbenzamida; 2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-ifenóxilbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-8B-[(4,4-difluorcicloexil)metóxilpiridin-3- iNksulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)benzamida; N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)]metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil- 5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-(1(4,4- difluorcicloexil)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- Í tos dos mesmos. D Ainda outra modalidade se refere a 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabólitos dos mesmos. Ainda outra modalidade se refere ao fosfato de [3-cloro-5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminoJfenil)sulifonil)amino]carbonilYfenóxi)-2-iminopiridin-1(2H)-iljmetila dihidrogênio; e sais terapeuticamente aceitáveis, e metabólitos dos mesmos. Em outro aspecto, a presente invenção fornece os compostos da fórmula (11) E = B' (DO Os ds D' .
O É E &
(11) e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tos dos mesmos, onde A', B', D', EI, Y1, 22, L', e Z? são conforme definição no presente documento para fórmula (1), n é O, 1, 2 ou 3; descrevendo o número de substituintes adicio- naisemR%,eR'º é conforme descrito para os substituintes em Rº, m é 1, 2, 3, 4 ou 5; descrevendo o número de substituintes em R??, e R'* é conforme descrito para os substi- tuintes em R*.
Em uma modalidade da fórmula (11), A* é N. Em outra modalidade da fórmula (II), Aº é C(A2). Em outra modalidade da fórmula (11), A é C(A?); e AP é H.
Em uma modalidade da fórmula (11), B! é OR', ou NHR'. Em outra modalidade da fórmula (11), A é C(A); A? é H; e B' é NHR'. Em outra modalidade da fórmula (11), Aº é C(A?); A é H; e B' é OR!.
Em uma modalidade da fórmula (11), D' é H. Em outra modalidade da fórmula (II), A é C(A?); A? é H; Bº é NHR'; e D' é H. Em outra modalidade da fórmula (Il), né C(A); A? éHBéOR;eD'éH. Em uma modalidade da fórmula (11), E é H. Em outra modalidade da fórmula (11), A? é C(A9); A é H; B' é NHR'; D' é Hs; e E? é H. Em outra modalidade da fórmula (1), Aº é Í C(A); Pé H; B 6 OR; D' é H; a E é H. Em uma modalidade da fórmula (11), Y' é H, CN, NO,, F, Cl, Br, CF3, R”, ou Ê 20 SORR!?. Em outra modalidade da fórmula (11), Y* é NO. Em outra modalidade da fórmula (II), Y' é Cl. Em outra modalidade da fórmula (11), Y* é SOR"; onde R*? está de acordo com a definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (11), Y* é SOR"; onde R"' é alquila. Em outra modalidade da fórmula (11), Y* é R'; onde R"' é alquinila. Em outra modalidade da fórmula (11), A é C(A?); Aº é H; B' é NHRI; ' é H; E é He Y* é NOs ou — SOR"; onde Ré alquila ou alquinila. Em outra modalidade da fórmula (11), A é C(A?); A? é H; B! é NHR'; D' é H; E é H; é Y' é NOz Em outra modalidade da fórmula (II), A* é C(A?); A? é H; Bº é NHRI; D' é E; E é H; e Y' é SOR”, onde R"* é alquila substituída com três Fs.
Em outra modalidade da fórmula (11), A é C(A); A é ; B' é OR; D' 6 H E é He VI é CI, Em uma modalidade da fórmula (II), R é Rº ou RÉ. Em uma modalidade da fórmula (IN),R'éRi Em uma modalidade da fórmula (11), R é Rº. Em uma modalidade da fórmula (11), Rº é Ré; e Rº é cicloaiquila, ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da fórmula (11), Rº é R*; e Rº é cicloalquila. Em uma modalidade da fórmula (11), R é Rº*; e Rº é heterocicloal- quila. Em uma modalidade da fórmula (11), R é Rº; e Rº é cicloalquila; onde Rº é substitu- —ídoou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (11), R é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (11), R' é R$; e Rº é ci-
cloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com Rº”, NHR””, ou N(R)>. Em outra modalidade da fórmula (11), R' é Ri; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexi- la; e onde o anel de cicloexila é substituído com R*”; e Rºº é Rºº.
Em outra modalidade da fórmula (11), R é R$; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel —decicloexilaé substituido com Rºº; Rº” é Rºº; e Rºº é heterocicloalquila.
Em outra modalida- de da fórmula (11), R' é Rº; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com Rº”; Rº” é Rºº; Rºº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é morfolinila ou piperazinila.
Em outra modalidade da fórmula (1), R éRi; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com N(R5")2. Em outra modali- dade da fórmula (1I),[R' é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(R*”), Em outra modalidade da fórmula (II), R' é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(R5”)a, R&º é Rº', e Rºº é alquila que não é substituída.
Em outra modalida- de da fórmula (11), R é Rº; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde —oanelde cicloexila é substituído com N(R5”)a, R&7 é Rºº, e Rº é cicloalquila que não é subs- tituída.
Em outra modalidade da fórmula (11), Rº é Rº; e Rº é cicloalquila; onde o anel de ci- cloalquila é substituído com NHR””. Em outra modalidade da fórmula (11) R' é R$ e Rº é : cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído : com NHR”” Em outra modalidade da fórmula (11), R é R*; e R* é cicloalquila; onde o anel de —cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com NHR””, R6” é Rºº, e R&º é heterocicloalquila que não é substituída.
Em uma modalidade da fórmula (11), R é Rº; e Rº é heterocicloalquila; onde Rº é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modali- dade da fórmula (11), R é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (11), R' é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído com R””. Em outra modalidade da fórmula (11), R é Ré; e R* é heterocicloalquila; onde o anel de hete- rocicloalquila é piperidinita, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde o anel de heteroci- cloalquila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco mais Rº”; SOR” ou OH, eR”éRºouR.
Em outra modalidade da fórmula (11), R é R*; Rº é heterocicloalquila; on- de o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinita, morfolinita, ou piperizinila; o anel é substituído com R”; Rº é Rº ou R$: Rºº é cicloalquila ou heterocicloalquita; e Rº* é alquila.
Em outra modalidade da fórmula (1), R é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolini- la, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com Rº”; Rº é Rº; Rºº é heterocicloalquila, onde a heterocicloalquila é tetraidropiranila ou oxetanila.
Em outra modalidade da fórmula (11), R' é R$; Rº é heteroci-
cloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizini- la; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com Rº; R5” é Rºº; Rº é cicloalquila, onde a cicloalquila é ciclopropila ou ciclopentila. Em outra moda- lidade da fórmula (11), Rº é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinita é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº; Rº é R$; Rº é alquila; e a alquila é C,-alquila, Cz-alquila ou Ca-alquila. Em outra modalidade da fórmula (11), Rº é R$; R* é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinita, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco R; Rº é Rº; Rºº é al- quila; e a alquila é alquila C,, alquila Cz ou alquila Ca; onde a alquila C, alquita C2 ou alquita C; é substituída ou não substituída.
Em uma modalidade da fórmula (11), R é RÉ; e R é alquila que é substituída ou não substituída. Em uma modalidade da fórmula (11), Rº é Rº; e Rº é alquila que é substituída ou não substituída com R', OR”, N(R”): ou OH.
Em uma modalidade da fórmula (11), R é R'* ou R* que é substituído ou não subs- tituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (Il), R Ã é R* que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (11), Rº é R'* que é substituído ou não substituído conforme Í 20 definiçãono presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (11), R"º é cicloalquila ou heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modali- dade da fórmula (II), R'º é heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (II), R*º é tetraidrofurani- la, tetraidropiranila, morfolinila, dioxanila, piperidinila, piperizinila ou pirrolidinila que é substi- tuída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (II), R"º é tetraidropiranila, que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (11), R"* é morfolinila, que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modali- — dadeda fórmula (II), Rº é cicloalquila que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (!l), R*º é cicloexila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (11), R é alquila que não é substituída. Em outra modalidade da fórmula (11), R” é metila, que é substituída ou não substituída conforme defi- —niçãono presente documento. Em outra modalidade da fórmula (1l), R"' é alquila, que é substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (11), R"* é alquila, que é substituída com OR"?, R'? é R'º, e R'* é alquila.
Ainda outra modalidade se refere aos compostos apresentando a fórmula (II), que são: 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilamino)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-1)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-1)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
15. 4-(4((4-cloro-1,1"-bifenil-2-iN)Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-(hidroximetil)fenóxi)-N-((4-((3-morfolin- 4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulifonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- E ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; : 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-i)Õmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulifonil)benzamida; — 4 (4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-i)Metil)piperazin-1-11)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-iI)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(dimetilamino)fenóxi)-N-((3-nitro-4-
((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]|metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-o0xopropil)fenóxi)-
— N-((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-0x0etil)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Õmetil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)Yfenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 —il)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- iNmetilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N, N-dimetilbenzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro-
4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfoni!)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenóxi)-N-((4- ' ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]Metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-metilpiperidin-4-il)amino )-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-
((I-metilpiperidin-4il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)- N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4((4-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4-
((I-isopropilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N- ((((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-
nitro-+((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((3-nitro-4-((1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1 -i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- il)- N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-i))metil)piperazin-1-il)-N-
Í ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-
((((I-metilpiperidin-4il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1 -il)- N-((4((1-metilpiperidin- 4i)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluormetil)fenóxi)benzamida;
—2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-i)Metil)piperazin-1-il)-
N(H((I-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-cloro-3- (trifluormetil)Yfenóxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-
((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolin-4-itfenoxi)-N-((4-((3-morfolin- 4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-
((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)Yfenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetraidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; tert-butila — 4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-
piran-Hilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato; tert-butila — 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-2-(((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato;
á 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-((etilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ; ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]Metil)piperazin-1-11)-2-(3-((etilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida; tert-butila — 4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-
piran-4ilmetil)amino)fenil)sulifonil)amino)carbonil)fenóxi)fenilcarbamato; 2-(1,1'-bifenil-2-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-
((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; tert-butila — 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenilcarbamato;
2-(1,1'-bifenil-3-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)etilYfenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-
((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]|metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-(benzilóxilfenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)- N((4-((3-morfolin-4-
ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-11)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4-ilfenoxi)benzamida;
4-(4((4-cloro-1,1"-bifenil-2-i)mMetil)piperazin-1-i1)- N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-ifenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-
] nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida; : 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-0x0etoxi)fenóxi)-N-
((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)-N-(4-(3- morfolinopropilamino)-3-nitrofenilssulfonil )bpenzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3- nitrofenilssulfonil )-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)benzamida;
4 (4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 —-iI)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-0x0etoxi)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofeni!l)sulfoni!)-2-(3-(hidroximetil)fenóxi)benzamida;
N-(4-((4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilssulfonil )-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-
((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i)benzamida; 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-
piran-4-i)]metilaminofenilssulfonil )penzamida; N([4-(4-[(4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil]piperazin-1-11)-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]lsulfonil)-4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida;
— 4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((3-
nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4- [(3-morfolin-4-ilpropil )amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-
nitro-+i(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(3-morfolin-4-ilpropil )amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
4(4[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(4-fluorfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-ciclopropilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-
N-((4[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida;
S 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(2-fluorfenoxi)-N-(f4- : [(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)pbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4-
[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4- [(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)Denzamida;
— 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4- [(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-
—[(1I-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonilIfenil)sulfonil)Denzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopentilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!l)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4-[(2-morfolin-4-ileti)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1 -i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N-
[(3-nitro-4([1-(tien-3-ilmetil)piperidin-4-iljamino)fenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -il)-N-[(4-([3- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorfenoxi)benzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4-(13- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)suifonil])-2-(4-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N-
' [(4-([1-(2-fluoretil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulifonil|benzamida; : 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-
[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- 1[3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4- 1[3-(4-metilpiperazin-1-il)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-i1)- N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-illmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
N(f4-I(1 -allipiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-
1-en-1-ilmetillpiperazin-1-il)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)- N-(f4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida;
— 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1-illmetil)piperazin-1-il)-
N-((3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1-illmetil)piperazin-1-il)-
N-((4-f(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- — N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4- (I(-metilpiperidin-4-i)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(4-([(1-metilpiperidin-4-il) metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|lbenzamida; 4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[3-(metoximetoxi)-2- metilfenoxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-hidróxi-2- metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-
15. il)-N-((4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-1)-2-(3-iodofenoxi)- N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; E 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-iI)-N-[(4- . ([1-(2-hidroxietil)piperidin-4-iJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([1-(2-feniletil)piperidin-4-ilJamino)fenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N- ((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin- 1-i)-N-((4[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-metoxifenoxi)-N- ((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[3- (hidroximetil)Yfenóxi]-N-(14-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4- [(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-((4- [(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([4- ((1-[2-(2-metoxietoxi)eti]piperidin-4-il)amino)-3-nitrofenillsulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-1[2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([1-(3-fenilpropil)piperidin-4-ilJamino)fenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 i)-N-[(4- 1[1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4- [(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-
((4l(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)- N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)penzamida;
—2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-[(4- ([3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]lbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(2-metoxifenoxi)-N-
À ((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; P 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(2-metilfenoxi)-N-((4-
[(1I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-ctorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-metilfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-116-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-S-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-N-((4- [(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-1[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulifonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-
difluorfenoxi)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
— 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-N-([4- (1 -[2-(dimetilamino)-2-oxoetil|piperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4-
1([1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; N-[(4-([(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4- ([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-
(l(hidróxi-t-metilpiperidin-4il)mMetiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)ypiperazin-1-il)-N-[(4- 1I(3S)-1-metilpirrolidin-3-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- 1[(3R)-1-metilpirrolidin-3-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4(4[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin- 4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[3-(1H-pirrol-2-ilfenóxi]lbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-[(4- (I(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metilypiperazin-1-il)-N-((4-
[(4metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- f(I4(dimetilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
i 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- : ([4-(dietilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etil|piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4[(1-metilpiperidin-4- il)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-
il-N-((4[(1-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)- -((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1- il)- -((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-[(trifluormetil)sutfonil]Ifenil)suifonil)benzamida;
— 2-(5-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(4-(1-metilpiperidin-4- ilamino)-3-nitrofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N, N-dimetilbenzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[3-(acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-
il)-N-(([(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[3-(acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-(f3- nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-([4- Ul4(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4il)metilkamino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-([4- (morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-N-[(3- nitro-4([3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJamino)fenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)suifonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-i)fenóxilbenzamida; 2-[2-(2-aminopiridin-3-i)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)suifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-(f3-nitro-4-[(tetraidro- . 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)su!fonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenóxilbenzamida; esaisterapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tos dos mesmos. Em outro aspecto, a presente invenção fornece os compostos da fórmula (Ill)
Y E É B'!
MV Já D' Roe Roe (RO) Dq N Neo ” zZz Roe b (1) e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tosdosmesmos, onde A', B!, D', EI, Y', 2, L', e Zº são conforme definição no presente documento para fór- mula (1), n é 0, 1, 2 ou 3; descrevendo o número de substituintes adicionais em Rº, e RO é conforme descrito para os substituintes em Rº e pelo menos um R'* é um substituinte con- forme descrito para os substituintes em R? e R** e os restantes são H. Em uma modalidade da fórmula (Il!), A é N. Em outra modalidade da fórmula (III), A é C(A?). Em outra modalidade da fórmula (III), A* é C(A?); e A? é H.
Em uma modalidade da fórmula (1I!), B? é OR', ou NHR'. Em outra modalidade da fórmula (III), A é C(A?); A? é H; e B' é NHR'. Em outra modalidade da fórmula (III), A* é C(A); A é Hs; e BN é OR.
Em uma modalidade da fórmula (Il!), D' é H. Em outra modalidade da fórmula (II!), A é C(A?); AP é H; B' é NHR'; e D' é H. Em outra modalidade da fórmula (III), A' é C(A?); A? éHBéoRIeD' 6H.
Em uma modalidade da fórmula (111), E! é H. Em outra modalidade da fórmula (Il!), A é C(A?); A? é H; B é NHR'; D' é H; e E é H. Em outra modalidade da fórmula (1), A'* é C(A); é H; BI 6 OR; D' ÉH e E 6 H.
Em uma modalidade da fórmula (III), Y' é H, CN, NO, F, Cl, Br, CF3, R, ou SOR”. Em outra modalidade da fórmula (III), Y* é NO>. Em outra modalidade da fórmula (II), Y' é Cl. Em outra modalidade da fórmula (Il), Y* é SOR""; onde R“' está de acordo com a definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (III), Y* é SOR"; i onde R”? é alquila. Em outra modalidade da fórmula (III), Y' é R; onde R"? é alquinila. Em , outra modalidade da fórmula (III), A* é C(Aº); AP é H; B' é NHR'; ' éÉH E é Hs e YV é NO, ouSOR”; onde R” é alquila ou alquinila. Em outra modalidade da fórmula (III), A' é C(A?); A? é H; Bº é NHRI; D' é H; E é H; e Y* é NO Em outra modalidade da fórmula (III), Ané C(A); A? é H; B é NHR'; D' é H; E é H; é Y* é SO2R"?, onde R'' é alquila substituída com três Fs. Em outra modalidade da fórmula (111), A* é C(A?); Pé H; BMé OR; D' é H E é He Y'écl, Em uma modalidade da fórmula (III), Rº é Rº ou RÉ. Em uma modalidade da fórmula (111), Rº é Rà. Em uma modalidade da fórmula (Ill), R' é RÉ. Em uma modalidade da fórmula (II), Rº é R$; e Rº é cicloalquila, ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da fórmula (Ill), R' é Ré; e Rº é cicloalquila. Em uma modalidade da fórmula (III), R' é R*; e Rº é heterociclo- alquila.
Em uma modalidade da fórmula (IlI), R é Rº; e Rº é cicloalquila; onde Rº é substitu- ído ou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (III), R' é Rº; e R* é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (II), R' é Rº e Rº é ci- cloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com R5", NHR””, ou N(R*")2. Em outra — modalidade da fórmula (III),R' é R$; e Rº é cicloalquila; onde o ane! de cicloalquila é cicloe- xila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R””; e Rº” é Rºº. Em outra modalidade da fórmula (II), Rº é R*; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R5”; Rº” é Rºº; e Rº é heterocicloalquila.
Em outra modalida- de da fórmula (III), R é R$; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R6; R6º é Rºº; Rºº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é morfolinila ou piperazinila.
Em outra modalidade da fórmula (Ill), R' éRÍ eR'é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com N(R*")2. Em outra modali- dade da fórmula (III), R é R$ e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel! de cicloexila é substituído com N(RÓ”)2 Em outra modalidade da fórmula (III), Rº é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(R$”)2, Rº é Rºº, e Rºº é alquila que não é substituída.
Em outra modalida- dedafórmula(IlI)R'éR%:e Rº é cicioalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e on- de o anel de cicloexila é substituído com N(R$”), Rºº é Rºº, e Rº é cicloalquila que não é substituída.
Em outra modalidade da fórmula (III), R é Rº; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com NHR””. Em outra modalidade da fórmula (Il), R' é R$ e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído comNHR”” Em outra modalidade da fórmula (III), R é R*; e R* é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com NHR5”, Rº” é Rºº, e Rº é heterocicloalquila que não é substituída.
Em uma modalidade da fórmula (III), R é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde Rº é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modali- ' 20 dadeda fórmula (III), R' é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (111), R' é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído com R5”, Em outra modalidade da fórmula (II), R é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde o anel de hete- —rocicloalquila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco mais R*”; SOR” ou OH, e Rº é Rº ou Rº*. Em outra modalidade da fórmula (111), R' é Ré; Rº é heterocicloalqui- la; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com R*”; Rºº é Rº ou Rº1; Rº é cicloalquila ou heterocicloalquila; e Rºº é alguila.
Em outra modalidade da fórmula (III), R é Rº; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinita, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizini- la; o anel é substituído com Rº7; Rº” é Rºº; Rºº é heterocicloalquila, onde a heterocicloalquila é tetraidropiranila ou oxetanila.
Em outra modalidade da fórmula (1lI), R é R*; Rº é heteroci- cloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizini- la;eondea piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com Rº; R$” é R&º; Rºº é cicloalquila, onde a cicloalquila é ciclopropila ou ciclopentila.
Em outra moda- lidade da fórmula (III), Rº é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº; Rº é R$'; Rºº é alquila; e a alquila é alquila C,, alquila Cz ou alquila C3. Em outra modalidade da fórmula (III), Rº é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº”; Rº é Rº; Rºº é al- quila; e a alquila é alquila C,, alguila C2 ou alquila C;3 que é substituída ou não substituída.
Em uma modalidade da fórmula (III), Rº é R5ó; e Rº é alquila que é substituída ou não substituída.
Em uma modalidade da fórmula (Il!), R é Ró; e Rº é alquila que é substituí- daounão substituida com R', OR”, N(R”), ou OH.
Em uma modalidade da fórmula (III), R é Rº ou R* que é substituído ou não subs- tituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (Ill), R é R*º que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (Ill), Rº é R'* que é substituído ou não substituído conforme definiçãono presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (Il1), R'º é cicloalquila ou heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em outra modali- ] dade da fórmula (III), R*º é heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme : definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (III), R'* é tetraidrofurani- la,tetraidropiranila, morfolinila, dioxanila, piperidinila, piperizinila ou pirrolidinila que é substi- tuída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (III), Rº é tetraidropiranila, que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (Ill), R* é morfolinila, que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em outra modali- —dadeda fórmula (III), Rº é cicloalquila que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (Ill), R'º é cicloexila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (II!), R' é alquila que não é substituída.
Em outra modalidade da fórmula (III), R' é metila, que é substituída ou não substituída conforme defi- —nição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (lil), R" é alquila, que é substituída conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (II), R' é alquila, que é substituída com OR"?, R?º é R'º, e R'º é alquila.
Ainda outra modalidade se refere aos compostos apresentando a fórmula (III), que são 4 (4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)Mmetil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1H-indol-5- iN)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1H-indol-5-
il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((7-flúor-1H-indol-5- i)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin-4-1l-3-0xopropil)-1H-indol-5-il)óxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol- 5-i)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5- il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5- i)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-flúor-1H-indol-S-
15. iNóxil-N-((4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1 H-indol-5- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; á 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- : -i)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- B-il)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin- 4il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-S-ilJóxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-S- illóxibenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-1(6,7-diflúor-1H-indol- B5-il)óxil-N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)pbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iNóxil-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-metóxi-1H-indol-S- iI)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 5-[5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-(([(4-(13- (dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfonilJamino)carbonil)fenóxi]-1H-indol-1-carboxilato detbutila; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJaminoXfenil)sulfonillbenzamida;
Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4(4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-S- i)óxilbenzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i)-N-[(4-f[1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-diflúor-1H-indol-S-
inóxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- B5-i1)óxil-N-[(3-nitro-4-[[3-(3-o0xopiperazin-1-i!)propilJamino)fenil)sulfonil|benzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5S- iI)óxil-N-((4-[(2-hidróxi-1-tetraidro-2H-piran-4iletil)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S5-
Á il)óxi]l-N-([4-(([4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-il]metil)amino)-3- . nitrofenillsulifonil)benzamida; :
—2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin- 1-i)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- 5-i)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)suifonil)enzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-
1-)-N-(([(4metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulifonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-[(3-nitro-4-([1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilJaminoXfenil)sulfonil|benzamida; N-[(4(I(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofeni!)- 4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida;
4 (4[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-[(4-(1(3S, 4R)-3-hidróxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-iljamino)-3-
nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4ilamino)fenil)sulfonilYbenzamida;
— 4-(41[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-([4-(morfolin-4ilamino)-3-nitrofenil|sulfonil)benzamida; 4-(4-(1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- i)óxil-N-[(3-nitro-4-[[(3S)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetilJaminoXYfenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
5º iNóxil-N-[(3-nitro-4-([(3R)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetilJaminoYenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxi]-N-((4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(A[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxil-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]suifonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin- 1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-S-il)óxi]l-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; I 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “iljmetil)piperazin-
' 1-i)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida; : 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-illmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-
indol-5-il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin- 1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-([4-(1,4-dioxan-2- ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida;
—2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin- 1-il)-N-([4-(1 4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]lsulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-S-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin- 1-il)-N-((4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1,4-dioxan-2-
ilmeti)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofeni!l)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
ill metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 4 (4([4(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-(f4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
il)óxi]l-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-(f(4-[(4fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6-
(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida; 2-([3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ilJóxi)-4-(4-f[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1- il] metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida; 2-([3-(2-aminoetil)-1H-indol-S-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetilpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-f[5-ciano-6-(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-ilsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-([5-cloro-6-(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida;
4 (4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6-(1,4- dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-ftúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida; N-([5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-
Á dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]piridin-3-il)sutfonil)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-
Í 20 4,/4-dimetilcicioex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6-[(4- fluortetraidro-2H-piran-4-il)]metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6-(2- morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]lsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
Trans-4(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; N-((5-bromo-6-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida;
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3- [(trifluormetil)sulfonilIfenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 4-(4([4(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iI)óxil-N-(f4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-ynil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- i)óxil-N-[(4-([1-(metilssulfonil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-([5-ethynil-6-
(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)- N-([5-ethynil-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6-[(1- tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)óxilpiridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S5-
ilóxilbenzamida; N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-etilmorfolin-3- i)metóxil-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
' il)óxil-N-[(3-nitro-4-([(3S)-1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-ilJaminoJfenil)suifonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1,1-
dioxidotiomorfolin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxi]-N-(f3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
* Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)óxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofeni!)- 4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
Trans-4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([[4- (diciclopropilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)suifonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]l-N-[(3-nitro-4-([4-(tetraidro-2H-piran-4-
ilamino)ciclohexillaminoJfenil)suifonil]benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(4-tetraidro-2H-piran-4ilpiperazin-1- i)ciclohexiljaminoJfenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
il)óxil-N-[(4([(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(4-([(4-hidroxicicloexil)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-ciclopropil-4- fluorpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N([4-(f(3R)-1-[2-flúor-1- (fluormetil)etil]pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrofenil|sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- ilóxilbenzamida; N-(f5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)- 6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida; N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil- 5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; 4(4[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4,4- difluorcicloexil)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tos dos mesmos. Em outro aspecto, a presente invenção fornece os compostos da fórmula (IV)
Y E É B' . o SA - NH D' gi R1o2 100 (R o Se | | A Rg Ngio2 F PP Re Ro? kh (1) e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metaból!i- tos dos mesmos, onde A', B', D', E, VI, 2, L', e 27º são conforme definição no presente documento para fór- mula (1), né O, 1, 2 ou 3; descrevendo o número de substituintes adicionais em Rº*, e R'º é conforme descrito para os substituintes em R?* e pelo menos um R"*? é um substituinte con- forme descrito para os substituintes em R? e R? e os restantes são H.
Em uma modalidade da fórmula (IV), A é N. Em outra modalidade da fórmula (IV), A é C(A?). Em outra modalidade da fórmula (IV), A* é C(Aº); e A é H.
Em uma modalidade da fórmula (IV), B' é OR', ou NHR!. Em outra modalidade da fórmula(IV) A é C(A) é H eB' é NHR'. Em outra modalidade da fórmula (IV), Aº é C(A?); Pé Hs; e B' é OR'.
Em uma modalidade da fórmula (IV), D' é H.
Em outra modalidade da fórmula (IV), A' é C(A2); A? é H; B' é NHR'; e D' é H.
Em outra modalidade da fórmula (IV), A? é C(A?); A? éH;BIé OR; eD' éH.
Em uma modalidade da fórmula (IV), E é H.
Em outra modalidade da fórmula (IV), A'éC(AI;APéH;B'éNHRI;D' éH;eE é H.
Em outra modalidade da fórmula (1), A* é C(A?); PM ÉéH;B' é OR; D' éÉH e E é H.
Em uma modalidade da fórmula (IV), Y* é H, CN, NO;,, F, CI, Br, CF3, R”, ou SOR”. Em outra modalidade da fórmula (IV), Y* é NO2z.
Em outra modalidade da fórmula (IV), Y' é Cl.
Em outra modalidade da fórmula (IV), Y* é SOXR"; onde R"? está de acordo coma definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (IV), Y* é SOXR""; onde R"' é alquila.
Em outra modalidade da fórmula (IV), Y'* é R'”; onde R"? é alquinila.
Em outra modalidade da fórmula (IV), A* é C(A?); A? é H; B' é NHR'; D' é Hs; E é He Y' é NO, ou SOxR"?; onde R" é alquila ou alquinila, Em outra modalidade da fórmula (IV), A' é C(A?); A? é H; B' é NHR'; D' é H; E é H; e Y* é NO Em outra modalidade da fórmula (IV), A* é C(A); PéH;B'éNHRI; D' é H; E é H; e Y' é SOR”, onde R"" é alquila substituída com três Fs.
Em outra modalidade da fórmula (IV), A é C(A); PéH; BBE OR DN ÉH E é H; e Y'éCl, Em uma modalidade da fórmula (IV), R é Rº ou Rº.
Em uma modalidade da fórmula : (IV), R' é Rà.
Em uma modalidade da fórmula (IV), R' é Rº.
Em uma modalidade da fórmula (IV) Ré Ri; eR é cicloalquila, ou heterocicloalquila.
Em uma modalidade da fórmula (IV), R' é Ré; e Rº é cicloalquila.
Em uma modalidade da fórmula (IV), R' é Rº; e Rº é heterociclo- alquila.
Em uma modalidade da fórmula (IV), Rº é R$; e Rº é cicloalquila; onde Rº é substitu- fdo ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fómula(IV),R'éRte Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (IV), R' é R$; e Rº é ci- cloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com Rº”, NHR””, ou N(R*”)2. Em outra modalidade da fórmula (IV), R é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloe- xila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R*"; e R6” é Rºº.
Em outra modalidade da fórmula(IV), Rº é Rº; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com Rº”; Rº” é Rºº: e Rºº é heterocicloalquila.
Em outra modalida- de da fórmula (IV), R é R$; R* é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R5; Rº é Rºº; Rºº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é morfolinila ou piperazinila.
Em outra modalidade da fórmula (IV), R'éR —eR é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com N(R””)o.
Em outra modali- dade da fórmula (IV), R' é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(RÓ”)2, Em outra modalidade da fórmula (IV), R*
é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(R*)2, Rº é Rº', e Rº* é alquila que não é substituída.
Em outra modalida- de da fórmula (IV), Rº é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e on- de o anel de cicloexila é substituído com N(R*”)2, Rº” é Rºº, e Rºº é cicloalquila que não é substituida.
Em outra modalidade da fórmula (IV), R' é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com NHR””. Em outra modalidade da fórmula (IV), R' é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituí- do com NHR””, Em outra modalidade da fórmula (IV), Rº é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexita é substituído com NHR”", Rº' é
Rº,eR” é heterocicloalquila que não é substituída.
Em uma modalidade da fórmula (IV), R é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde Rº é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modali- dade da fórmula (IV), Rº é Ri; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (IV) R'éRieR' é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído com R$”. Em outra modalidade da fórmula (IV), R é Ré; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde o anel de hete- Á rocicloalquila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco mais Rº; SOR" ou e OH, e R5º é Rºº ou R6º.
Em outra modalidade da fórmula (IV), R' é R*; Rº é heterocicloalqui- la;ondeo anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com Rº"; Rº é Rºº ou Rº*; Rºº é cicloalquila ou heterocicloalquila; e Rº* é alquila.
Em outra modalidade da fórmula (IV), Rº é Rº; R é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizini- la;oanelé substituído com R5"; Rº” é Rºº; Rº é heterocicloalquila, onde a heterocicloalquila é tetraidropiranila ou oxetanila.
Em outra modalidade da fórmula (IV), R' é R*; Rº é hetero- cicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperi- zinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinita, ou piperizinila; o anel é substituído com R67; R&º é Rºº; Rº é cicloalquila, onde a cicloalquila é ciclopropila ou ciclopentila.
Em outra — modalidade da fórmula (IV), Rº é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalqui- la é piperidinila, pirrolinita, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolini- la, morfolinila ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº”; Rº” é R6º; Rº é alquila; e a alquila é alquila C,, alquila C2 ou alquila Ca.
Em outra modalidade da fórmula (IV), R é R$; Rº é heterocicloalquita; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinita, morfolinila ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº”; Rº é Rº'; Rº é al- quila; e a alquila é alquila C,, alquila C2 ou alquila Ca; onde alquila C,, alguila C2 ou alquila C;
é substituída ou não substituída, Em uma modalidade da fórmula (IV), R' é Rº; e Rº é alquila que é substituída ou não substituída. Em uma modalidade da fórmula (IV), R é Rº; e Rº é alquila que é substituí- da ou não substituída com R”, OR”, N(R”), ou OH.
Em uma modalidade da fórmula (IV), R é R'º ou R** que é substituído ou não subs- tituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (IV), R é R"º que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (IV), Rº é R'* que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (IV), R“º é cicloalquila ou heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modali- dade da fórmula (IV), R"º é heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (IV), R*º é tetraidrofura- nila, tetraidropiranila, morfolinila, dioxanila, piperidinila, piperizinila ou pirrolidinila que é subs- tituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (IV), R'º é tetraidropiranila, que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (IV), R'* é morfolinila, que é í substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modali- dade da fórmula (IV), R'º é cicloalquila que é substituída ou não substituída conforme defini- Í 20 ção no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (IV), R"”º é cicloexila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (IV), R' é alquila que não é substituída. Em outra modalidade da fórmula (IV), R" é metila, que é substituída ou não substituída conforme de- finição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (IV), R" é alquila, que é — substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (IV), Ré alquila, que é substituída com OR"?, R'? é R'*, e R"* é alquila.
Ainda outra modalidade se refere aos compostos apresentando a fórmula (IV), que são: 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1 iI)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)óxi)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((3-metil-1H-indol-4- il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indol-4- iN)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 4 (4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)óxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofeni!)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-f[((4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)-1H-indol-1-carboxilato de tbutila; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- iI)óxi]-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- iN)óxil-N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(11,3-bil(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1 H-indol-4-il)óxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3-(dimetilamino)propilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4(4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-N-[(4-([3- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-((3-[(4-metilpiperazin-1-i)metil]-1 H-indol-4- ióxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)-2-([2-(trifluormetil)-1H-indol-4- illóxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- iI)óxi]l-N-[(3-nitro-4-([3-(3-0xopiperazin-1-i)propilJamino)fenil)sulfonil]lbenzamida; í 2-[(3-cloro-1 H-indol-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin- 1-i1)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)suifonil)benzamida; Í 20 4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- il)óxil-N-((4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulifonil)penzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin- 1-i)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-((3-[3- — (dimetilamino)propil]-1H-indol-4-ilkóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminolfenil)suifonil)benzamida; 4 (4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-((3-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il)óxi)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)Denzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabólitos dos mesmos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece os compostos da fórmula (V):
E! yY q — o==s B'
KR o RO 100, f f à FF >] DD Ro DS : Ra no” Ros hb (V) e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tos dos mesmos, onde A', B!, D', EI, Y!, 22, L, e 2? são conforme definição no presente documento para fór- mula(N),néo,1,2ou3; descrevendo o número de substituintes adicionais em Rº, e R'* é . conforme descrito para os substituintes em R?º e pelo menos um de R'** ou R'** é um subs- tituinte conforme descrito para os substituintes em R*? e R“** e os restantes são H. ' Em uma modalidade da fórmula (V), R'* é NH; ou NHRͺ. Em outra modalidade da fórmula (V), R"* é NH. Em uma modalidade da fórmula (V), A é N. Em outra modalidade da fórmula (V), A é C(A?). Em outra modalidade da fórmula (V), A é C(A?); e AP é H. Em uma modalidade da fórmula (V), Bº é OR', ou NHR'. Em outra modalidade da fórmula (V), A* é C(A?); A? é H; e B' é NHR'. Em outra modalidade da fórmula (V), A' é C(A?); AP é H; e B 6 OR'. Em uma modalidade da fórmula (V), D? é H. Em outra modalidade da fórmula (V), A é C(A2); A? é H; B' é NHR'; e D' é H. Em outra modalidade da fórmula (V), A é C(A?); A? éH;B' é OR; e D' é H. Em uma modalidade da fórmula (V), E! é H. Em outra modalidade da fórmula (V), ATÉ CIA); MÉéH;Blé NHR'; D' é H; e E é H. Em outra modalidade da fórmula (1), A' é C(MANEHBéÉORID'éHeE' él. Em uma modalidade da fórmula (V), Y' é H, CN, NO,, F, Cl, Br, CF3, R””, ou SOR”. Em outra modalidade da fórmula (V), Y* é NO. Em outra modalidade da fórmula (V), Y' é CI. Em outra modalidade da fórmula (V), Y* é SO3R'”; onde R”' está de acordo com a definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), Y*? é SO2XR""; onde R'éalquila. Em outra modalidade da fórmula (V), Y' é R; onde R"' é alquinila. Em outra modalidade da fórmula (V), A? é C(Aº); A? é H; B! é NHR'; D' é H; E é H; e Y* é NOz ou
SOR"; onde R" é alquila ou alquinila. Em outra modalidade da fórmula (V), A* é C(A?); A? é H; B' é NHR'; D' é H; E é H; e Y' é NOs Em outra modalidade da fórmula (V), A é C(A); A? é H; Bº é NHR'; D' é H; E é H; e Y* é SOR"!, onde R"' é alquila substituída com três Fs. Em outra modalidade da fórmula (V), A é C(A?); A é H; BBE OR; DN ÉH E é He VT é CL, Em uma modalidade da fórmula (V), R é Rº ou RÉ. Em uma modalidade da fórmula (V), R é Rº. Em uma modalidade da fórmula (V), R é Rº. Em uma modalidade da fórmula (V), R' é R$; e Rº é cicloalquila, ou heterocicloalquila. Em uma modalidade da fórmula (V), R' é R$; e Rº é cicloalquila. Em uma modalidade da fórmula (V), R' é R*; e Rº é heterociclo- alquila.
Em uma modalidade da fórmula (V), Rº é R*; e R* é cicloalquila; onde Rº é substitu- ido ou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R é Rº; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquita é substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R' é Rº e Rº é ci- cloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com R””, NHR””, ou N(R*”)2. Em outra modalidade da fórmula (V), R' é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexi- la; e onde o anel de cicloexila é substituído com R””; e Rº” é Rºº. Em outra modalidade da fórmula (V), Rº é Ré; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel : de cicloexila é substituído com Rº; Rº” é Rºº; e Rºº é heterocicloalquila. Em outra modalida- de da fórmula (V), Rº é Rº; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o ] 20 —anelde cicloexila é substituído com R6; R5” é Rº; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é morfolinila ou piperazinila. Em outra modalidade da fórmula (V), R' éR$ e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com N(R“”).. Em outra modali- dade da fórmula (V), Rº é Ré; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(R*”)2 Em outra modalidade da fórmula (V), R* éRieR'éciclioalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(Ró”)a, Rº? é Rº', e Rº* é alquila que não é substituída. Em outra modalida- de da fórmula (V), R é Rº; e R* é cicloalquita; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(R*),, R” é Rºº, e Rºº é cicloalquila que não é subs- tituída. Em outra modalidade da fórmula (V), Rº é Rº; e Rº é cicloalquila; onde o anel de ci- —cloalquila é substituido com NHR””. Em outra modalidade da fórmula (V), R é R$ e Rº é cicloalquila; onde o ane! de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com NHR””, Em outra modalidade da fórmula (V), Rº é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com NHR5”, R5” é Rºº, e Rº é heterocicloalquila que não é substituída.
Em uma modalidade da fórmula (V), R é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde Rº é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modali- dade da fórmula (V), R é Rº; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é
T 130 substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R' é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído com R$”. Em outra modalidade da fórmula (V), R' é R*; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde o anel de hete- —rocicloalquila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco mais R; SOR” ou OH, e R&º é Rºº ou R6*. Em outra modalidade da fórmula (V), R é Rº; R* é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinita, morfolinita, ou piperizinila; o anel é substituído com Rº"; Rºº é Rºº ou R$; Rºº é cicloalquila ou heterocicloalquila; e Rº* é alquila. Em outra modalidade da fórmula (V) R' é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinita, pirrolini- la, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com R6”; R&º é Rºº; Rºº é heterocicloalquila, onde a heterocicloalquila é tetraidropiranila ou oxetanila. Em outra modalidade da fórmula (V), R' é R*; Rº é heteroci- cloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizini- la;e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com RR; R$” é Rº; Rºº é cicloalquila, onde a cicloalquila é ciclopropila ou ciclopentila. Em outra moda- lidade da fórmula (V), R é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é Á piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinila, ! morfolinila ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco RE; RP é Rº;Rº é alquila; e a alquila é Ci-alquila, Cz-alquila ou C;y-alquila. Em outra modalidade da fórmula (V), R é Rº; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinita é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº; R é Rº; Rº é al- quila; e a alquila é alquila C,, alquila C2 ou alquila C3; onde a alquila C, alguila C2 ou alquila C;é substituída ou não substituída.
Em uma modalidade da fórmula (V), R é Ró; e Rº é alquila que é substituída ou não substituída. Em uma modalidade da fórmula (V), R' é Rº; e Rº é alquila que é substituída ou não substituída com R”, OR”, N(R”), ou OH.
Em uma modalidade da fórmula (V), Rº é R*º ou R'* que é substituído ou não subs- tituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R é R"º que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R' é R" que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (V), R'* é cicloalquila ou heterocicloalquila que é — substituída ou não substituída conforme definição no presente documento, Em outra modali- dade da fórmula (V), R" é heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R"º é tetraidrofurani-
? 131 la, tetraidropiranila, morfolinila, dioxanila, piperidinila, piperizinila ou pirrolidinila que é substi- tuída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R"º é tetraidropiranila, que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R'* é morfolinila, que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modali- dade da fórmula (V), R"º é cicloalquila que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R'º é cicloexila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em uma modalidade da fórmula (V), R' é alquila que não é substituída. Em outra modalidade da fórmula (V), R” é metila, que é substituída ou não substituída conforme defi- nição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), R'' é alquila, que é substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V), RU é alquila, que é substituída com OR”?, R'? é R'º, e R'* é alquila.
Ainda outra modalidade se refere aos compostos apresentando a fórmula (V), que são 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N- ((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; f 2-[(6-aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 5-(5-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-f[((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2-llcarbamato de tbutila; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila; 2-[(6-aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; — 2-[(5-bromopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-3-ilcarbamato de t-butila; — 2-[(5-aminopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-f[((3-nitro-4-
' 132 [(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2-ilcarbamato t- butila; 2-[(2-aminopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1- il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-hidroxipiridin-3- iN)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-([6-(benzilóxi)piridin-3-il]óxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-5-fluorpiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino]fenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
À 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il) metóxi]-3-
nitrofenillsulfonibenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-iI)- N-([4-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida;
Trans-2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- -[(4-f[(4-metoxicicloexil)metiljJamino)-3-nitrofenil)suifonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(3-morfolin-4ilpropil)amino]-3- [(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il) metóxi]-3- [(trifluormetil)sulfoni]fenil)sulfonil)benzamida;
— 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin- 3-illsulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
B 133 illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-amino-5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)nicotinamida;
2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-ilJamino)-3-
nitrofenil)sulifonil|benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- [(trifluormetil)sul!fonilIfenil)sulfonil)benzamida; 2-([6-(acetilamino)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
ilmetillpiperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- imetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-11)-2-((6-
h I(metilssulfonil)amino]piridin-3-ilkóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
É 20 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-i1)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- -((4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxil-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4fluortetraidro-2H-piran-4-il)]metilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida;
—2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S5-isopropilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminoJfenil)sulfonil)benzamida; 2-[K6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- : illmetil)piperazin-1-il)-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmetijaminoJfenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
ill metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4ciclopropilmorfolin-2-il)metilJamino)-3-
nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
illmetilpiperazin-1-il)-N-([4-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]piperidin-4-ilymetóxi)-3- nitrofenil|lsulfonilYbenzamida; 6-bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro-
] 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2-ilcarbamato de tbutila;
4(5-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4il)metilaminofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)piridina-2,6-diildicarbamato de t-butila; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[6- (ciclopropilamino)piridin-3-ilJóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
Trans-4(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-(16-[(2,2- difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)|metiljamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(16-[(2,2- difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-([5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il|óxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
—ilmetilipiperazin-1-il)-N-((4-[((4-[2-flúor-1-(fluormetil)etill)morfolin-2-il)metil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
T—
illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(2,6-diaminopiridin-4- iI)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]suifonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpiperidin-3-ilkamino)-3- nitrofenil|sulfonilYbenzamida;
tertbutila 5-bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2- 1I(3-nitro-4-l(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2- ilcarbamato; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)aminolfenil)sulfonil)-2-((6-[(2,2,2-trifluoretil)amino]piridin-3-
ilóxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-hidroxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
] 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- . illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-1[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)- -((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin- 3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-
ilbenzamida; 2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-[4-((9-(4-clorofenil)-3-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]-3- azaespiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]undec-8-
en-Billmetilpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluorpiperidin-4- illmetóxispiridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin- 1-il)benzamida;
— 2-l[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-f[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-i1)-N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpirrolidin-3-ilkamino)-3- nitrofenil|sulfonilYbenzamida;
2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)-N-[(4-([(4,4-difluorcicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-[4-((4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etóxi]-1,1'-bifenil-2- ilvmetil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sul!fonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]l-N-f[5-cloro-6-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpirrolidin-3- ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin- 1-i)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-f[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3- illmetóxilpiridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin- 1-il)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-cianocicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- E illmetil)piperazin-1-il)-N-((5-flúor-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxilpiridin-3- ilsuifonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([1-(2,2-difluoretil)-4-fluorpiperidin-4- ill metóxi)piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin- 1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((3-cloro-4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4- i)metóxilfenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1- ilbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-it)-N-([6-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpiperidin-4il)metóxi)-5- (trifluormetil)piridin-3-il]sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicioexil)]metóxi]piridin-3- insulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tos dos mesmos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece os compostos da fórmula (VI)
' A ves 9 |
NA NH D' Re Ro (Ro) DD au NÊN À 102 O z f h (VI) e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tos dos mesmos, onde A', B!, D', EI, Y', 22, L, e Z? são conforme definição no presente documento para fór- mula(l)néo0o,1,20u3; descrevendo o número de substituintes adicionais em RE, e Rº é conforme descrito para os substituintes em Rºº e pelo menos um R'*? é um substituinte con- É forme descrito para os substituintes em R“? e R?* e os restantes são H. Em uma modalidade da fórmula (VI), A* é N. Em outra modalidade da fórmula (VI), i A é C(A9). Em outra modalidade da fórmula (VI), A é C(A?); e Aº é H.
Em uma modalidade da fórmula (VI), Bº é OR', ou NHR'. Em outra modalidade da fórmula (VI), A* é C(Aº); A? é H; e B' é NHR'. Em outra modalidade da fórmula (VI), A' é C(A?); AP é H; e B' é OR”.
Em uma modalidade da fórmula (VI), D' é H. Em outra modalidade da fórmula (VI), AT 6 C(A); ÉH; B' é NHR'; e D' é H. Em outra modalidade da fórmula (VI), A* é C(A?); A? éHBéORID' 6H.
Em uma modalidade da fórmula (VI), E! é H. Em outra modalidade da fórmula (VI), A é C(A?); AP é H; B' é NHR'; D' é He E! é H. Em outra modalidade da fórmula (1), A' é C(A)); é H; BI é OR; D' é H; e E' é.
Em uma modalidade da fórmula (VI), Y* é H, CN, NO;>, F, Cl, Br, CF3, R, ou SOR". Em outra modalidade da fórmula (VI), Y* é NO>. Em outra modalidade da fórmula (VI), Y' é CI. Em outra modalidade da fórmula (VI), Y* é SO23R'"; onde R"' está de acordo com a definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (V!), Y' é SOR"; onde R”? é alquila. Em outra modalidade da fórmula (VI), Y* é R'"; onde R"' é alquinila. Em outra modalidade da fórmula (VI), A? é C(Aº); A? é H; B' é NHR'; D' é H; E é H e Y' é NO, —ouSOR";ondeR" é alquila ou alquinila. Em outra modalidade da fórmula (VI), A é C(A?); A? é H; B' é NHRI; D' é H; E é H; e Y* é NO2 Em outra modalidade da fórmula (VI), A* é C(A); A? é H; Bº é NHR'; D' é H; E é H; e Y' é SOR”, onde R"' é alquila substituída com três Fs.
Em outra modalidade da fórmula (VI), Aº é C(A9) Pé HE BBÉ OR; D' ÉH E é He Yécl, Em uma modalidade da fórmula (VI), Rº é Rº ou RÉ.
Em uma modalidade da fórmula (VI), R' é R$. Em uma modalidade da fórmula (VI), R' é Rº.
Em uma modalidade da fórmula (VI,R'éRi;eR'é cicloalquila, ou heterocicloalquila.
Em uma modalidade da fórmula (VI), R' é R$; e R é cicloalquila.
Em uma modalidade da fórmula (VI), R é R*; e Rº é heterocíclo- alquila.
Em uma modalidade da fórmula (VI), R' é Rº; e Rº é cicloalquila; onde R* é substitu- ido ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (VI), R' é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (VI), R' é R*; e Rº é ci- cloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituido com R5”, NHR””, ou N(R*")2. Em outra modalidade da fórmula (VI), R é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloe- xila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R””; e Rº” é Rºº.
Em outra modalidade da fórmula(VI), R é R$; R é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R5”; Rºº é Rºº; e Rºº é heterocicloalquila.
Em outra modalida- de da fórmula (VI), Rº é R$; Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com R5"; Rº” é Rº; Rºº é heterocicloalquila; onde o ane! de : heterocicloalquila é morfolinila ou piperazinila.
Em outra modalidade da fórmula (VI), R'éR% eR' é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com N(R9"). Em outra modali- dade da fórmula (VI), R' é Rº; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o ane! de cicloexila é substituído com N(R5")2, Em outra modalidade da fórmula (VI), R* é R$; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com N(R”")2, Rºº é Rº*, e Rºº é alquila que não é substituída.
Em outra modalida- —dedafórmula(VI),R' é Rº; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e on- de o anel de cicloexila é substituído com N(R5”)a, R5º é Rº, e Rºº é cicloalquila que não é substituída.
Em outra modalidade da fórmula (VI), R é R$; e R$ é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é substituído com NHR””. Em outra modalidade da fórmula (VI), R' é Rh e RÁ é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituí- do com NHR”” Em outra modalidade da fórmula (VI), R' é R*; e Rº é cicloalquila; onde o anel de cicloalquila é cicloexila; e onde o anel de cicloexila é substituído com NHR”, Rº' é Rº, e Rº é heterocicloalquila que não é substituída.
Em uma modalidade da fórmula (VI), Rº é R*; e R é heterocicloalquila; onde Rº é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modali- —dadedafórmula(VI),R' é Rº; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído conforme definição no presente documento.
Em outra modalidade da fórmula (VI), R' é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é substituído com
R$”. Em outra modalidade da fórmula (VI), R é R$; e Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinita, ou piperizinila; e onde o anel de hete- rocicloalquila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco mais Rº"; SOR” ou OH, e Rº é Rº ou Rºº. Em outra modalidade da fórmula (VI), R' é R*; Rº é heterocicloalqui- la; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinita; e onde a piperidinila, pirrolinita, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com R*”; Rº é Rº ou R6'; Rºº é cicloalquila ou heterocicloalquila; e Rº* é alquila. Em outra modalidade da fórmula (VI), R' é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizini- la;oanelé substituído com R5”; Rº” é Rºº; Rºº é heterocicloalquila, onde a heterocicloalquila é tetraidropiranila ou oxetanila. Em outra modalidade da fórmula (VI), R' é R*; Rº é hetero- cicloalquila; onde o ane de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperi- zinila; e onde a piperidinila, pirrolinila, morfolinila, ou piperizinila; o anel é substituído com R$"; R&º é Rºº; Rº é cicloalquila, onde a cicloalquila é ciclopropila ou ciclopentila. Em outra — modalidade da fórmula (VI), R é R$; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalqui- la é piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolini- la, morfolinita ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº”; Rº” Á é Rºº; Rº é alquila; e a alquila é alquila C,, alquila C2 ou alquila Ca. Em outra modalidade da . fórmula (VI), R é Rº; Rº é heterocicloalquila; onde o anel de heterocicloalquila é piperidinila, pirrolinila, morfolinila ou piperizinila, e onde um anel de piperidinila, pirrolinita, morfolinita ou piperizinila é substituído com um ou dois ou três ou quatro ou cinco Rº"; Rº” é Rº'; Ri éal quila; e a alquila é alquita C,, alquila C2 ou alquila C3; onde a alquila C, alquila OC? ou alquila C; é substituída ou não substituída. Em uma modalidade da fórmula (VI), R' é Ró; e Rº é alquila que é substituída ou — não substituída. Em uma modalidade da fórmula (VI), R' é Ró; e Rº é alquila que é substituí- da ou não substituída com R”, OR”, N(R”)2 ou OH.
Em uma modalidade da fórmula (VI), Rº é R"º ou R'* que é substituído ou não subs- tituído conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (VI), Rº é R*º que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento. Em — outra modalidade da fórmula (VI), R' é R"º que é substituído ou não substituído conforme definição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (VI), R'º é cicloalquila ou heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modali- dade da fórmula (VI), R"º é heterocicloalquila que é substituída ou não substituída conforme —definiçãono presente documento. Em outra modalidade da fórmula (VI), R"º é tetraidrofura- nila, tetraidropiranita, morfolinila, dioxanila, piperidinila, piperizinila ou pirrolidinila que é subs- tituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (VI), R”º é tetraidropiranila, que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (VI), R"º é morfolinila, que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento. Em outra modali- dade da fórmula (VI), Rº é cicloalquila que é substituída ou não substituída conforme defini- ção no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (VI), R*º é cicloexila que é substituída ou não substituída conforme definição no presente documento.
Em uma modalidade da fórmula (VI), R' é alquila que não é substituída. Em outra modalidade da fórmula (VI), R é metila, que é substituída ou não substituída conforme de- finição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (VI), R'* é alquila, que é substituída conforme definição no presente documento. Em outra modalidade da fórmula (VI), R é alquila, que é substituída com OR"”?, R'? é R'º, e R'º é alquila.
Ainda outra modalidade se refere aos compostos apresentando a fórmula (VI), que são: 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-cloro-1H-pirrol[2,3- — blpiridin-S-i)óxil-N-((3-nitro-4-f(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tos dos mesmos. : ' Composições Farmacêuticas, Terapias de Combinação, Métodos de Tratamento e Adminis- tração Outra modalidade compreende composições farmacêuticas compreendendo um composto apresentando a fórmula (1) e um excipiente.
Ainda outra modalidade compreende métodos para tratamento de câncer em um mamífero compreendendo administração ao mesmo de uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto apresentando a fórmula (1).
Ainda outra modalidade compreende métodos para tratamento de doença autoimu- ne em um mamífero compreendendo administração ao mesmo de uma quantidade terapeu- ticamente aceitável de um composto apresentando a fórmula (1).
Ainda outra modalidade se refere às composições para tratamento de doenças du- rante as quais as proteínas antiapoptóticas Bcl-2 são expressas, ditas composições com- —preendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto apresen- tando a fórmula (1).
Ainda outra modalidade se refere aos métodos para tratamento de doença em um paciente durante a qual as proteínas antiapoptóticas Bcl-2 são expressas, dito métodos compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto apresentando a fórmula (1).
Ainda outra modalidade se refere às composições para tratamento do câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leu- U——")
cemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, me- lanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do — baço,ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto apresentando a fórmula (1).
Ainda outra modalidade se refere aos métodos para tratamento do câncer de bexi- ga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfo- Dblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, mela- noma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de cé- - lula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do ba- ço em um paciente, dito métodos compreendendo administração ao paciente de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto apresentando a fórmula (1).
Ainda outra modalidade se refere às composições para tratamento de doenças du- rante as quais são expressas as proteínas antiapoptóticas Bcl-2, ditas composições com- . preendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto apresen- tando a fórmula (1) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adi- : cional ou mais de um agente terapêutico adicional.
Ainda outra modalidade se refere aos métodos para tratamento de doença em um paciente durante a qual são expressas as proteínas antiapoptóticas Bcl-2, dito métodos compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto apresentando a fórmula (1) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais de um agente terapêutico adicional.
Ainda outra modalidade se refere às composições para tratamento do câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leu- cemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, me- lanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de — célula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer pul- monar de célula pequena ou câncer do baço, ditas composições compreendendo um excipi- ente e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto apresentando a fórmula (1) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais de um agente terapêutico adicional.
Ainda outra modalidade se refere aos métodos para tratamento de câncer de bexi- ga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfo-
TE blástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, mela- noma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de cé- lula não pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata, câncer pulmo- nar de célula pequena ou câncer do baço em um paciente, dito métodos compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto apre- sentando a fórmula (1) e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico adicional ou mais de um agente terapêutico adicional.
Metabólitos dos compostos apresentando a fórmula (1), produzidos por processos metabólicos in vitro e in vivo podem também apresentar utilidade para tratamento de doen- çasassociadas às proteínas antiapoptóticas Bel-2.
Determinados compostos precursores que podem ser metabolizados in vitro ou in vivo para formar compostos apresentando a fórmula (1) podem também apresentar utilidade para o tratamento de doenças associadas à expressão das proteínas antiapoptóticas Bcl-2.
Os compostos apresentando a fórmula (1) podem existir como sais de adição de ácido, sais de adição básicos ou íons dipolares. Os sais dos compostos são preparados du- rante isolamento ou seguindo-se a purificação dos compostos. Os sais de adição de ácido dos compostos são aqueles derivados da reação dos compostos com um ácido. Por exem- plo, o acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfona- ' to, bissulfato, butirato, canforato, canforssuifonato, digliconato, formato, fumarato, glicerofos- fato, glutamato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lacto- bionato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nico- tinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartra- to, tiocianato, sais tricloroacético, trifluoracético, para-toluenossulfonato e undecanoato dos compostos e promedicamentos dos mesmos são contemplados como sendo abrangidos por —estainvenção. Sais de adição básicos dos compostos são aqueles derivados da reação dos compostos com o hidróxido, carbonato ou bicarbonato ou cátions tais como lítio, sódio, po- tássio, cálcio e magnésio.
Os compostos apresentando a fórmula (1) podem ser administrados, por exemplo, por via bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraster- nal, intravenosa, subcutaneamente), retal, tópica, transdérmica ou vaginal.
Quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos apresentando a fórmula (1) dependem do receptor do tratamento, do transtorno sendo tratado e da gravidade do mes- mo, a composição contendo o composto, o tempo de administração, a via de administração, a duração do tratamento, a potência do composto, sua taxa de limpeza e se ou não outro — medicamento está sendo coadministrado. A quantidade de um composto desta invenção apresentando a fórmula (1) usada para fabricar a composição a ser administrada diariamente | ao paciente em uma dose simples ou em doses divididas é de cerca de 0,03 to a cerca de
200 mg/kg de peso corpóreo. Composições de dose simples contém aquelas quantidades ou uma combinação de submúltiplos das mesmas. Os compostos apresentando a fórmula (I) podem ser administrados com ou sem um excipiente. Os excipientes incluem, por exemplo, materiais de encapsulamento ou aditivos, tais como, aceleradores de absorção, antioxidantes, ligantes, tampões, agentes de revesti- mento, diluentes, agentes de desintegração, emulsionantes, extensores, cargas, agentes saborizantes, umectantes, lubrificantes, perfumes, preservantes, propelentes, agentes de liberação, agentes de esterilização, adoçantes, solubilizadores, agentes umectantes e mistu- ras dos mesmos.
Excipientes para preparação das composições compreendendo um composto apre- sentando a fórmula (|) a ser administrado oralmente na forma de dosagem sólida incluem, ágar, ácido algínico, hidróxido de alumínio, álcool benzítico, benzoato de benzila, 1,3- butileno glicol, carbômeros, óleo de rícino, celulose, acetato de celulose, manteiga de cacau, amido milho, óleo de milho, óleo de semente de algodão, crospovidona, diglicerídeos, eta- — nol, etil celulose, laureato de etila, oleato de etila, ésteres de ácido graxo, gelatina, óleo de sementes, glicose, glicerol, óleo de amendoim, hidroxipropilmetil celulose, isopropanol, sal- h moura isotônica, lactose, hidróxido de magnésio, estearato de magnésio, malte, manitol|, monoglicerídeos, óleo de oliva, óleo de amendoim, sais de fosfato de potássio, amido de . batata, povidona, propileno glicol, solução de Ringer, óleo de açafrão, óleo de gergelim, car- —boximetil celulose de sódio, sais de fosfato de sódio, lauril sulfato de sódio, sorbitol de sódio, óleo de soja, ácidos esteáricos, ácido estearila, sacarose, agentes tensoativos, talco, traga- canto, álcool tetraidrofurfurílico, triglicerídeos, água e suas misturas. Excipientes para pre- paração das composições compreendendo um composto desta invenção apresentando a fórmula (1) a serem administrados oftálmica ou oralmente nas formas de dosagem líquida incluem, por exemplo, 1,3-butileno glicol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de milho, etanol, ésteres de ácido graxo de sorbitano, óleo de gérmen, óleo de amendoim, gli- cerol, isopropanol, óleo de oliva, polietileno glicóis, propileno glicol, óleo de gergelim, água e misturas dos mesmos. Excipientes para preparação das composições compreendendo um composto desta invenção apresentando a fórmula (1) a serem administrados osmoticamente incluem, por exemplo, clorofluorhidrocarboneto, etanol, água e misturas dos mesmos. Exci- pientes para preparação das composições compreendendo um composto desta invenção apresentando a fórmula (1) a serem administrados parenteralmente incluem, por exemplo, 1,3-butanodiol, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de milho, dextrose, óleo de gérmen, óleo de amendoim, lipossomas, ácido oléico, óleo de oliva, óleo de amendoim, so- —luçãode Ringer, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de soja, U.S.P. ou solução de clore- to de sódio isotônica, água e misturas dos mesmos. Excipientes para preparação das com- posições compreendendo um composto desta invenção apresentando a fórmula (1) a serem administrados retal ou vaginalmente incluem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, cera e misturas dos mesmos.
Espera-se que os compostos apresentando a fórmula (1) sejam úteis quando em- pregados com agentes de alquilação, inibidores de angiogênese, anticorpos, antimetabóli- tos, antimitóticos, antiproliferativos, antiviróticos, inibidores de aurora cinase, outros promo- tores de apoptose (por exemplo, inibidores de Bcl-xL, Bcl-w e Bfl-1), ativadores da via de receptor morto, inibidores de Bcr-Abl cinase, anticorpos de BiTE (Ocupador de célula T bi- específica), conjugados de medicamento anticorpo, modificadores de resposta biológica, inibidores de cinase dependentes de ciclina, inibidores de ciclo celular, inibidores de cicloo- xigenase-2, DVDs, inibidores de receptor homólogo (ErbB2) de oncogene virótico da leuce- mia, inibidores do fator do crescimento, inibidores da proteína de choque térmico (HSP)-90, inibidoers de desacetilase histona (HDAC), terapias hormonais, imunológicos, inibidores dos inibidores de proteínas de apoptose (IAPs), antibióticos de intercalamento, inibidores de cinase, inibidores de cinesina, inibidores de Jak2, mamífero alvo dos inibidores de rapamici- na, microRNA's, inibidores de cinase regulados por sinal extracelular ativado por mitógeno, proteínas de ligação multivalente, medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (NDAIDs), inibidores de poli ADP (difosfato de adenosina)-ribose polimerase (PARP), quimioetrapêuti- Í À cos de platina, inibidores de cinase semelhante a pólo (PIk), inibidores de fosfoinositídeo-3- F cinase (PI3K), inibidores de proteossoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inibi- dores de receptor de tirosina cinase, alcalóides de plantas etinóides/deltóides, ácidos ribo- nucléicos inibidores pequenos (siRNAs), inibidores de topoisomerase, inibidores de ubiquti- na ligase e semelhantes e em combinação com um ou mais destes agentes.
Anticorpos BiTE são anticorpos biespecíficos que direcionam as células T ao ata- que das células cancerígenas por ligação simultânea às duas células.
A célula T então ataca —acélulacancerígena alvo.
Exemplos de anticorpos BITE incluem adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) e semelhantes.
Sem estarmos ligados a qualquer teoria, um dos mecanismos pelo qual as células T promovem a apoptose da célula cancerí- gena alvo é por exocitose dos componentes de grânulo citolítico, que incluem perforina e granzima B.
Com relação a isto, Bcl-2 mostrou atenuar a indução da apoptose por ambos — perforina e granzima B.
Estes dados sugerem que a inibição de Bcl-2 poderia melhorar os efeitos citotóxicos promovidos pelas células T quando alvejadas em direção às células can- cerígenas (V.R.
Sutton, D.L.
Vaux e J.A.
Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783). SIRNAs são moléculas possuindo bases de RNA endógenas ou nucleotídeos qui- micamente modificados.
As modificações não abolem a atividade celular, porém fornecem estabilidade aumentada e/ou potência celular aumentada.
Exemplos de modificações quími- cas incluem grupos fosforioato, 2-desoxinucleotídeo, ribonucleotídeos contendo 2:-OCH,, 2'- F-ribonucleotídeos, 2'-metoxietila ribonucleotídeos, combinações dos mesmos e semelhan-
tes. A siRNA pode apresentar tamanhos variados (por exemplo, 10-200 pares de base (bps)) e Estruturas (por exemplo, em grampo, fitas simples/duplas, saliências, cortes/fendas, não combinações) sendo processadas nas células para prover silenciamento do gene ativo. Uma , SIRNA (dsRNA) de fita dupla pode apresentar o mesmo número de nucleotídeos em cada fita (terminações cegas) ou terminações assimétricas (protuberâncias). A protuberância de 1-2 nucleotídeos pode estar presente na fita de mesmo sentido e/ou de antisentido, bem como presente em 5' ou 3' extremidades de uma dada fita. Por exemplo, sirRNAs alvejan- do Mcl-1 foram mostradas como melhorando a atividade de ABT-263, (isto é, N-(4-(4-((2-(4- clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4- il -((fenilssulfanil)]metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossulfonamida) ou ABT-737 (isto é, N-(4-(4((4-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)Metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilssulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida) em múlti- plas linhagens de células tumorais (Tse e outros, Cancer Research 2008, 68(9), 3421 e referências no presente documento).
Proteínas de ligação multivalentes são proteínas de ligação compreendendo dois ou mais sítios de ligação de antígeno. As proteínas de ligação multivalentes são construídas para apresentarem três ou mais sítios de ligação de antígeno e geralmente não são anticor- pos ocorrendo naturalmente. O termo “proteína de ligação multiespecífica" significa uma . proteina de ligação capaz de se ligar a dois ou mais alvos relacionados ou não relacionados.
As proteinas de ligação de domínio variável duplo (DVD) são proteínas de ligação tetrava- lentes ou multivalentes ligando proteínas compreendendo dois ou mais sítios de ligação de antígeno. Tais DVDs podem ser monoespecíficos (isto é, capazes de ligação a um antíge- no) ou multiespecíficos (isto é, capazes de ligar dois ou mais antígenos). As proteínas de ligação de DVD compreendendo dois polipeptídeos de DVD de cadeia pesada e dois poli- — peptídeos de DVD de cadeia leve são referidas como DVD lgs. Cada metade de uma DVD lg compreende um polipeptídeo de DVD de cadeia pesada, um polipeptídeo de DVD de ca- deia leve e dois sítios de ligação de antígeno. Cada sítio de ligação compreende um domínio variável de cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve com um total de 6 CDRs envolvidas na ligação do antígeno por sítio de ligação de antígeno. DVDs multiespecíficos incluem proteínas de ligação de DVD que ligam DLL4 e VEGF ou C-met e EFGR ou ErbB3 e EGFR.
Agentes de alquilação incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, ben- damustina, brostalicina, busulfano, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucila, CLORETAZINEº (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, — fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, meifala- no, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda nitrogenada, ranimustina, te- mozolomida, tiotepa, TREANDAS (bendamustina), treossulfano, rofosfamida e semelhantes.
Inibidores de angiogenese incluem inibidores do receptor de tirosina cinase especí- fico endotelial (Tie-2), inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), inibidores do receptor do fator-2 de crescimento da insulina (IGFR-2), inibidores de metalo- proteinase-2 matriz (MMP-2), inibidores de metaloproteinase-9 matriz (MMP-9), inibidores do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), análogos de trombospon- dina, inibidores do receptor de fator do crescimento endotelial vascular de tirosina cinase (VEGFR) e semelhantes.
Antimetabólitos incluem ALIMTA? (dissódio pemetrexado, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODAS (capecitabina), carmofur, LEUSTATº (cladribina), clofarabina, cita- rabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosídeo, decitabina, deferoxamina, doxifluridi- na, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-B-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etni- lcitidina, fludarabina, 5-fluoruracil sozinho ou em combinação com leucovorina, GEMZARº (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERANº(melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosí- deo, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentoesta- tina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT e semelhantes.
Antivirais incluem ritonavir, hidroxicloroquina e semelhantes.
Inibidores de aurora cinase incluem ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inibi- . dores específicos para Aurora-A cinase, inibidores específicos para Aurora-B cinase e inibi- dores para pan-Autora Cinase e semelhantes.
Inibidores de proteína Bcl-2 incluem AT-101 ((-)gossipol), GENASENSESº (G3139 ou oblimersen (oligonucleotídeo de antisentido de alvejamento de Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilssulfanil)]metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida) (ABT-737), N-(4(4-((2-(4- —clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4- il)-1-((fenilssulfanil)|metil)propil)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)benzenossuifonamida — (ABT- 263), GX-070 (obatoclax) e semelhantes.
Inibidores de Bcr-Ab! cinase incluem DASATINIBº (BMS-354825), GLEEVECº (ima- tinib) e semelhantes.
Inibidores de CDK incluem AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PDO0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 e semelhantes.
Inibidores de COX-2 incluem ABT-963, ARCOXIAS (etoricoxib), BEXTRASº (valdeco- xib), BMS347070, CELEBREXº (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXXº —(deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrole), MK-663 (eto- ricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXXº (rofecoxib) e semelhantes.
Inibidores de EGFR incluem ABX-EGF, anti-EGFR imunolipossomas, EGF-vacina, EMD-7200, ERBITUXº (cetuximab), HR3, anticorpos IgA, IRESSASº (gefitinibo), TARCEVAº (erlotinib ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão EGFR, TYKERBº (lapatinib) e semelhantes.
Inibidores do receptor de ErbB2 incluem CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTINº (trastizumab), TYKERBº (lapatinio) OMNITARGº (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 vacina), APC-8024 (HER-2 vacina), anticorpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her219G3, AS HER2 anticorpos biespecíficos trifuncionais, mAB AR-209, mAB 2B-1 e semelhantes.
Inibidores de histona desacetilase incluem depsipeptídeo, LAQ-824, MS-275, tra- —poxina, ácido suberoilanilido hidroxamico (SAHA), TSA, ácido valpróico e semelhantes.
Inibidores de HSP-90 incluem 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRABYº (anticorpo recombi- nante humano para HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VERA49009 e semelhantes.
Os inibidores dos inibidores das proteínas apoptóticas incluem HGS1029, GDC- 0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 e semelhantes.
Conjugados medicamentosos de anticorpo incluem anti-CD22-MC-MMAF, anti- CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN- 19Am SGN-35, SGN-75 e semelhantes Os ativadores da via de receptor de morte incluem TRAILA, anticorpos ou outros agentes que alvejam TRIAlla ou receptores de morte (por exemplo, DR4 e DR5) tais como, Apomab, conatumumab, ETR2-STO1, GDCO0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 e trastuzumab.
Inibidores de cinesina incluem inibidores de Eg5, tais como, AZD4877, ARRY-520; inibidores de CENPE, tais como, GSK923295A e semelhantes.
Inibidores de JAK-2 incluem CEP-701 (lesaurtinib), XLO19 e INCB0 18424 e seme- lhantes.
Inibidores de MEK incluem ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 e semelhantes.
Inibidores de mMTOR incluem AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamici- na, temsirolimos, inibidores de TORC1/TORC2 competitivos de ATP, incluindo PI-103, PP242, PP30, Torina 1 e semelhantes.
Medicamentos anti-inflamatórios não esteróidais incluem AMIGESICº (salsalato), DOLOBIDº (diflunisal), MOTRINº (ibuprofen), ORUDISº (cetoprofen), RELAFENº (nabume- tone), FELDENESº (piroxicam), ibuprofeno creme, ALEVE? (naproxen) e NAPROSYNº (na- proxen), VOLTARENº (diclofenac), INDOCINº (indometacina), CLINORILº (sulindac), TOLECTINº (tolmetin), LODINEº (etodolac), TORADOLº (cetorolac), DAYPROº (oxaprozin)
e semelhantes. Inibidores de PDGFR incluem C-451, CP-673, CP-868596 e semelhantes. Quimioterapêuticos à base de platina incluem cisplatina, ELOXATINº (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATINº (carboplatina), satraplatina, picoplatina esemelhantes.
Inibidores de cinase semelhantes a pólo incluem B1I-2536 e semelhantes.
Inibidores de fosfoinositídeo-3 cinase (PI3K) incluem wortmanina, LY294002, XL- 147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 e semelhantes.
Análogos de trombospondina incluem ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 e seme- lhantes.
Inibidores de VEGFR incluem AVASTINº (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME'" (uma ribozima que inibe a angiogênese (Ribozyme Pharmaceuticals (Boul- der, CO.) e Chiron, (Emeryville, CA)) , axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, —MACUGEN (pegaptamib), NEXAVARº (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENTº (sunitinib, SU-11248), VEGF trap, ZACTIMAT" (vandetanib, ZD-6474) e semelhantes.
f Antibióticos incluem antibióticos de intercalamento, aclarubicina, actinomicina D, an- . rubicina, anamíicina, adriamicina, BLENOXANESº (bleomicina), daunorubicina, CAELYXº ou MYOCETº (doxorubicina lipossômica), elsamitrucina, epirbucina, glarbuícian, ZAVEDOS? (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinoestatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, stimalamer, streptozocina, VALSTARº (valrubicina), zinostatina e semelhan- tes.
Inibidores de topoisomerase incluem aclarubicina, 9-aminocanptotecina, amonafida, —amsacrina, becatecarina, belotecano, BN-80915, CAMPTOSAR? (cloridrato de irinotecano), canptotecina, CARDIOXANO (dexrazoxina), diflomotecano, edotecarina, ELLENCE* ou PHARMORUBICINº (epirubicina), etoposídeo, exatecano, 10-hidroxicanptotecina, gimateca- no, lurtotecano, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecano, sobuzoxana, SN-38, tafluposídeo, topotecano e semelhantes.
Anticorpos incluem AVASTINº (bevacizumab), anticorpos específicos para CD40, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUXº (cetuximab), HUMAX-CD4º (zanolimumab), anticorpos específicos para IGFIR, lintuzumab, PANOREXS (edrecolomab), RENCAREXº (WX G250), RITUXANSº (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticorpos CD20 tipos | e Il, GA101, ofatu- mumab, ABT-806 (mAb-806), anticorpos específicos para ErbB3, anticorpos específicos —paraBSG2, anticorpos específicos para DLLA e anticorpos específicos para C-met, e seme- lhantes.
Terapias hormonais incluem ARIMIDEXSº (anastrozol), AROMASINº (exemestano),
arzoxifeno, CASODEXº (bicalutamida), CETROTIDE* (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPANº (trilostano), dexametasona, DROGENILº (flutamida), EVISTA? (raloxifeno), AFEMAT" (fadrozol), FARESTONº (toremifeno), FASLODEXº (fulvestrant), FEMARA* (le- trozol), formestano, glicocorticóides, HECTOROLS (doxercalciferol), RENAGEL*? (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolido, MEGACEº (megesterol), MIFEPREXº (mifepristona) NILANDRON'“ (nilutamida), NOLVADEXº (citrato de tamoxifeno), PLENAXISTY (abarelix), prednisona, PROPECIA? (finasterida), rilostano, SUPREFACTº (bu- serelina), TRELSTARº (hormônio de liberação de hormônio luteinizante(LHRH)), VANTAS? (implante de Histrelina), VETORYLº (trilostano ou modrastano), ZOLADEXº (fosrelina, gose- relina)e semelhantes.
Deltóides e retinóides incluem seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETINº (aliretinoina), ATRAGENº (tretinoina lipossômica), TARGRETINº (bexarotena), LGD-1550 e semelhantes.
Os inibidores de PARP incluem ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD- 2281,AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e semelhantes.
Alcalóides de planta incluem, porém não estão limitados a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina e semelhantes. f Inibidores de proteassoma incluem VELCADE? (bortezomib), MG132, NPI-0052, : PR-171 e semelhantes.
Exemplos de imunológicos incluem interferons e outros agentes de melhora immu- ne.
Interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, : interferon gama-1a, ACT! IMMUNES (interferon gama-1b) ou interferon gama-n1, combina- ções dos mesmos e semelhantes.
Outros agentes incluem ALFAFERONES (IFN-0), BAM- 002 (glutationa oxidada), BEROMUNSº (tasonermina), BEXXARº (tositumomab), CAMPATHº —(alentuzumab), CTLAA4 (antígeno de linfócito citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epra- tuzumab, GRANOCYTESº (lenograstima), lentinan, interferon alfa de leucócito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4) vacina para melanoma, mitumomab, molgramostima, MYLOTARG'*" (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGENº (filgrastima), OncoVAC-CL, OVAREXº (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE? (sipuleucel-T), sarga- ramostima, sizofilano, teceleucina, THERACYSº (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZINº (imunoterapêuticos, Farmacêucitos Lorus), Z-100 (Substância específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaoxido (TCDO)), PROLEUKINº (aldesleucina), ZADAXINº (timalfasina), ZENAPAXº (daclizumab), ZEVALINº (90Y-Ibritumomab tiuxetana) e semelhantes.
Modificadores de resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa dos organismos vivos ou respostas biológicas, tais como, sobrevivência, crescimento ou diferenciação das células de tecido para direcionar as mesmas a apresentarem atividade anti-tumor e incluem crestina, lentinano, sizofirano, picibanila PF-3512676 (CpG-8954), ube- nimex e semelhantes.
Os análogos de pirimidina incluem citarabina (ara C ou Arabinosídeo C), citosina arabinosídeo, doxifluridina, FLUDARAS (fludarabina), 5-FU (5-fluoruracila), floxuridina, —GEMZARº (gemcitabina), TOMUDEXº (ratitrexed), TROXATYL"" (triacetiluridina troxacitabi- na) e semelhantes.
Análogos de purina incluem LANVISº (tioguanina) e PURI-NETHOLº (mercaptopu- rina). Agentes —antimitóticos incluem batabulinn epotilon D (KOS-862) N-(2((4 hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida, ixabepilon (BMS 247550), pa- clitaxel, TAXOTEREº (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e semelhantes.
Inibidores de ubiquitina ligase incluem inibidores de MDM?2, tais como, nutlinas, ini- bidores de NEDDB8, tais como, MLN4924 e semelhantes.
Os compostos desta invenção podem também ser usados como radiossensibiliza- dores que melhoram a eficácia da radioterapia.
Exemplos de radioterapia incluem radiotera- pia de feixe externo, teleterapia, braquiterapia e radioterapia de fonte vedada, não vedada e à semelhantes.
Y Adicionalmente, os compostos apresentando a fórmula (1) podem ser combinados com outros agentes quimioterapêuticos, tais como, ABRAXANET" (ABI-007), ABT-100 (ini- bidor de farnesila transferase), ADVEXINº (vacina para AdSCMV-p53), ALTOCORº ou MEVACOR? (lovastatina), AMPLIGENS (poli I:poli C12U, um RNA sintético), APTOSYNº (exisulind), AREDIAº (ácido pamidrônico), arglabina, L-asparaginase, atamestano (1-metil- 3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreasta- tina) BEC2 (mitumomab), caquectina ou caquexina (fator de necrose tumoral), canvaxina (vacina), CEAVACº (vacina para o câncer), CELEUKº (celmoleucina), CEPLENES (diclori- drato de histamina)), CERVARIXº (vacina para papilomavírus humano), CHOPº (C: CYTOXANº (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCINº (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVINº); P: prednisona), CYPAT'Y (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (domínios catalíticos e de translocação da toxina diftérica fundidos através do ligante His-Ala para fator de crescimento epidérmico humano) ou TransMID-107R'*” (to- xinas diftéricas), dacarbazina, dactinomicinay ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracila, EVIZONTY (lactato de esqualamina), DIMERICINESº (loção de liposso- na T4N5), discodermolido, DX-8951f (mesilato de exatecano), enzastaurina, EPO9O06 (epiti- —lonaB), GARDASILº (vacina recombinante para papilomavirus humano quadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNEº, GENASENSEº, GMK (vacina de conjugado de gangliosí- deo), GVAXº (vacina para câncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida,
ácido ibandrônico, IGN-101, 1L-13-PE38, 1L-13-PE38QQR (cintredecina besudotox), exotoxi- na de pseudomonas 1L-13, interferon-a, interferon-y, JUNOVANTY ou MEPACTY (mifamur- tida), — lonafamib, —5,10-metilenotetraidrofolato, —miltefosina — (hexadecilfosfocolina), NEOVASTATS(AE-2941), NEUTREXINº (glucuronato de trimetrexato), NIPENTº (pentostati- na), ONCONASEº (uma enzima de ribonuclease), ONCOPHAGE? (tratamento de vacina para melanoma), ONCOVAXº (Vacina IL-2), ORATHECIN'TY (rubitecano), OSIDEM? (medi- camento celular à base de anticorpo), OVAREXº MAb (anticorpo monoclonal de murino), paclitaxe,, PANDIMEX"" (saponinas de aglicona de ginseng compreendendo 20(S)protopanaxadio! (aPPD) e 20(S)protopanaxatriol (aAPPT)), panitumumab, PANVACº-VF (vacina para investigação de câncer), pegaspargase, PEG Interferon A, fenoxodiol, procar- bazina, rebimastat, REMOVABº (catumaxomab), REVLIMID? (lenalidomida), RSR13 (efa- proxiral), SOMATULINEº LA (lanreotido), SORIATANES (acitretina), estaurosporina (Strep- tomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETINº (bexaroteno), TAXOPREXINº (DHA-paclitaxel), TELCYTAº (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODARº (temozolomi- da), tesmilifeno, talidomida, THERATOPEº (STn-KLH), timitaq (dicloridrato de 2-amino-3,4- diidro-6-metil-4-0x0-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADET" (adenovector: transportador de . DNA contendo o gene para fator-a de necrose tumoral), TRACLEERº ou ZAVESCA?º (bo- > sentan), tretinoina (Retin-A), tetrandrina, TRISENOXº (trióxido de arsênico), VIRULIZINS, ” ucraina (derivado de alcalóides da planta celandina superior), vitaxina (anticorpo anti- alfavbetas), XCYTRINº (motexafin gadolínio), XINLAY'Y (atrasentan), XYOTAX'"Y (paclitaxel poliglumex), YONDELISº (trabectedina), ZD-6126, ZINECARDº (dexrazoxano), ZOMETA? (ácido zolendrômico), zorubicinA e semelhantes.
Dados A determinação da utilidade dos compostos apresentando a fórmula (1) como ligan- tese inibidores de proteínas antiapoptóticas Bcl-2 foi realizada empregando o Ensaio de Trasnferência de Energia de Ressonância em Fluorescência Decomposta com o Tempo (TR-FRET) Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET) Assay.
O anticorpo Tb-anti-GST foi adquirido na Invitrogen (Catálogo número PV4216). Síntese de Sonda Todos reagentes foram empregados conforme obtidos do vendedor a menos que de outra forma especificado.
Os reagentes da síntese de peptídeo incluindo diisopropiletila- mina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexafuorfosfato de 2-(1H- benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) e piperidina foram obtidos na Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA ou American Bioanalytical, —Natick, MA.
Cartuchos de aminoácido pré-carregados com 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc- Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)--OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-
OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-GIn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)- OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc- Tyr(tBu)-OH) foram obtidos na ABI ou Anaspec, San Jose, CA.
A resina de síntese de peptí- deo (resina de Fmoc-Rink amida MBHA) e Fmoc-Lys(Mtt)-OH foram obtidos na Novabio- — chem, San Diego, CA.
Éster de 6-carboxifluoresceina succinimídila de isômero simples (6- FAM-NHS) foi obtido na Anaspec.
Ácido trifluoracético (TFA) foi obtido na Oakwood Pro- ducts, West Columbia, SC.
Tioanisol|, fenol, triisopropilsilano (TIS), 3,6-dioxa-1,8-octanoditiol (DODT) e isopropano! foram obtidos na Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI.
Espectros de massa de ionização de dessorção de laser apoiados por matriz (MALDI-MS) foram registra- dosem um Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Espectros de massa Electrospray (ESI-MS) foram registrados no Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) em am- bos modo de fon positivo e negativo.
Procedimento Geral para Síntese de peptídeo de Fase Sólida (SPPS) Os peptídeos foram sintetizados, no máximo, com 250 umol de resina de Wang pré- —carregada/recipiente em um sintetizador de peptídeo ABI 433A usando ciclos de 250 umol de acoplamento de Fastmoc'“ em escala.
Os cartuchos pré-carregados contendo 1 mmol! . de aminoácidos Fmoc, exceto para a posição de anexação de fluorforo, onde 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH foi colocado no cartucho, foram usados com monitoramento de retroali- - mentação da condutividade.
Acetilação do término N foi realizada por emprego de 1 mmol deácido acético em um cartucho sob condições de acoplamento padrão.
Remoção de 4-Metiltritila (Mtt) a partir de Lisina A resina do sintetizador foi lavada três vezes com diclorometano e mantida úmida. 150 mL de diclorometano:triisopropilssilano:ácido trifluoracético foram escoados através do leito da resina por 30 minutos.
A mistura se tornou amarela forte então esmaeceu para ama- —reloclaro.100 mL de N,N-dimetilformamida foram escoados através do leito por 15 minutos.
A resina então foi lavada três vezes com N, N-dimetilformamida e filtrada.
Os testes de nini- drina mostraram um sinal forte para amina primária.
Rotulação da Resina com 6-Carboxifluorescein-NHS (6-FAM-NHS) A resina foi tratada com 2 equivalentes de -FAM-NHS — em 1% DIEA/NN- dimetiformamida e agitada em temperatura ambiente por toda noite.
Quando completa, a resina foi drenada, lavada três vezes com N,N-dimetitformamida, três vezes com (1x DCM e 1x metanol) e seca para prover uma resina laranja que foi negativa por teste ninidrina.
Procedimento Geral para Clivagem e Desproteção do Peptídeo Ligado a Resina Os peptídeos foram clivados da resina por agitação por 3 horas a temperatura am- bienteem um coquetel de clivagem consistindo em 80% de TFA, 5% de água, 5% de tioa- nisol, 5% de fenol, 2,5% TIS e 2,5% EDT (1 mL/0,1 g de resina). A resina foi removida por filtração e enxaguada duas vezes com TFA.
O TFA foi evaporado dos filtrados e o produto foi precipitado com éter (10 mL/0,1 g de resina), recuperado por centrifugação, lavado duas vezes com éter (10 mL/0,1 g de resina) e seco para fornecer o peptídeo bruto.
Procedimento Geral para Purificação dos Peptídeos Os peptídeos em bruto foram purificados em um sistema de HPLC de preparação Gilson operando o software de análise Unipoint& (Gilson, Inc., Middleton, WI) em uma colu- na de compressão radial contendo dois segmentos de 25 x 100 mm embalada com partícu- las de 15 um C18 Deilta-Pak'" com tamanho de poro de 100 À e eluídos com um dos méto- dos de gradiente listados a seguir.
Um a dois mililitros de solução de peptídeo bruta (10 mg/mL em 90% DMSO/água) foram purificados por injeção.
Os picos contendo o(s) produ- to(s)de cada operação foram agrupados e liofilizados.
Todas as operações de preparaçã foram operaas em 20 mL/minuto com eluentes tais como tampão A: 0,1% TFA-água e tam- pão B: acetonitrila.
Procedimento Geral para HPLC Analítica HPLC analítica foi realizada em um sistema Hewlett-Packard série 1200 com um —detectorde fileira de diodo e um detector de fluorescência Hewlett-Packard 1046A operando software HPLC 3D ChemsStation versão A.03.04 (Hewlett-Packard.
Palo Alto, CA) em uma n coluna de 4,6 x 250 mm YMC embalada com ODS-AQ partícula de 5 um com um tamanho de poro de 120 À e eluída com um dos métodos de gradiente a seguir após pré-equilíbrio r nas condições de partida por 7 minutos.
Os eluentes foram tampão A: 0,1% TFA-água e tampão B: acetonitrila.
A taxa de fluxo para todos os gradientes foi de 1 mL/min.
F-Bak: Sonda de Peptídeo Acetil-(SEQ ID NO: 1) GQVGRALAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH? Resina de MBHA Fmoc-amida de Rink foi estendida usando o procedimento de sín- tese de peptídeos geral para prover o peptídeo ligado a resina protegida (1,020 9). O grupo —Mttfoiremovido, rotulado com 6-FAM-NHS clivado e desprotegido conforme descrito acima no presente documento para prover o produto bruto como um sólido laranja (0,37 g). Este produto foi purificado por RP-HPLC.
As frações através do pico principal foram testadas por RP-HPLC analítica e as frações puras foram isoladas e liofiizadas, com o pico maior pro- vendo o composto título (0,0802 g) como um sólido amarelo; MALDI-MS m/z = 2137,1 [MH]. Síntese Alternativa da Sonda de Peptídeo F-Bak: Aceti-(SEQ ID NO: 1)GQVGRAQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH, O peptídeo protegido foi agrupado em 0,25 mmol de resina de MBHA Fmoc-amida de Rink (Novabiochem) em um sintetizador de peptídeo automático da Applied Biosystems — 433A operando ciclos de acoplamento Fastmoct” empregando cartuchos pré-carregados com 1 mmol de aminoácido, exceto para a lisina rotulada com fluoresceína (6-FAM), onde 1 mmo! de Fmoc-Lis(4-metiltritil) foi pesado no interior do cartucho.
O grupo de acetila do tér-
mino N foi incorporado por colocação de 1 mmol de ácido acético em um cartucho e aco- plamento conforme descrito acima no presente documento.
A remoção seletiva do grupo 4 metiltritila foi realizada com uma solução de 95:4:1 DOM:TIS:TFA (v/v/v) escoada através da resina por 15 minutos, seguido por saturação com um escoamento de dimetilformamida. 6- Carboxifluoresceina-NHS de isômero simples foi reagida com a cadeia lateral de lisina em DIEA a 1% em N,N-dimetilformamida e confirmou o término por teste de ninidrina.
O pepti- deo foi clivado da resina e cadeias laterais desprotegidas por tratamento com 80:5:5:5:2,5:2,5 TFA/águalfenol/ tioanisol/triisopropilssilano: —3,6-dioxa-1,8-octaneditiol (vivivívivlv) e o peptídeo em bruto foi recuperado por precipitação com éter dietílico.
O pep- tídeo bruto foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa e sua pureza e identidade foram confirmadas por cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa analítica e espectroscopia de massa de dessorção a laser auxiliada por ma- triz (m/2 = 2137,1 ((M+H)”)). Ensaio de Transferência de Energia de Ressonância em Fluorescência Decompos- tacomo Tempo (TR-FRET) Compostos representativos foram diluídos serialmente em suifóxido de dimetila * (DMSO) iniciando em 50 uM (duas vezes concentração de partida; 10% DMSO) e 10 ul foram transferidos para uma placa de 384 poços.
Então, 10 ul de uma mistura de proteí- - na/sonda/anticorpo foram adicionados a cada poço nas concentrações finais listadas na Ta- bela1.As amostras foram então misturadas em um agitador por 1 minuto e incubadas por mais 3 horas a temperatura ambiente.
Para cada ensaio sonda/anticorpo e proteí- na/sonda/anticorpo foram incluídos em cada placa de ensaio como controles negativos e positivos, respectivamente.
A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) empre- gando um filtro de excitação de 340/35 nm e filtros de emissão 520/525 (peptídeo F-Bak) e 495/510 nm (anticorpo anti-Histidina rotulado com Tb). As constantes de inibição (Ki) são mostradas na Tabela 2 a seguir e foram determinadas empregando equação de Wang (Wang Z.-X.
An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule.
FEBS Lett. 1995, 360:111-4). TABELA 1. Proteína, Sonda e Anticorpo Empregados para Ensaios TR-FRET Proteína Proteína | Sonda | Anticorpo Anticorpo is o | GST-Bcl-2 | Sonda de Peptídeo 100 Tb-anti-GST F-Bak Acetil-(SEQ ID NO: 1 GQVGRALAIIGDK(6- FAM) SEQ ID NO: 2 INR-amida)
6-FAM = 6- carboxifluoresceina.; Tb = térbio; GST = glutationa S-transferase As amostras foram então combinadas em um misturador por 1 minuto e incubadas por mais 3 horas a temperatura ambiente.
Para cada ensaio, a sonda/anticorpo e proteí- na/sonda/anticorpo foram incluídos em cada placa de ensaio como controles negativos e positivos, respectivamente.
A fluorescência foi medida no Envision (Perkin Elmer) empre- gando um filtro de excitação de 340/35 mm e filtros de emissão 520/525 (peptídeo F-Bak) e 495/510 mm (anticorpo anti-histidina rotulado Tb). As constantes de inibição (K,)) para os compostos de acordo com a invenção são mostradas na Tabela 2 a seguir.
Quando a K, para um composto for representada como “>” (maior que) um determinado valor numeric, isto significa que o valor de afinidade de ligação é maior que os limites de detecção do ensaio empregado.
Quando a K, para um composto for represenata como “<” (menor que) um determinado valor numeric, isto significa que o valor de afinidade de ligação é menor que o limite de detecção do ensaio empregado.
TABELA 2. K, de Ligação de TR-FRET Bol-2 (uM) Número do Exem- | Ligação de TR-FRET: K, de | Número — do Ligação de TR plo Bcl-2 (uM) Exemplo FRET: K, de Bcl-2 " (uM) Fo om o Ep e ame ELO a emma Po og Ee e es Foco e os Fo EE o fo Po o ee Po es Ton E o For em ER Tons EFE A oe E o ong ER TR ong FR e Fo E em For on Fo es
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O a E as E pa a fas E fã e — E a e ae a o —— E a fan E a as fan Ei a fam Ba a fan a a fan E oa a os a a on fi a en Ei ag one o E as a as — a oa o a a fa o a ones pia ar o Ri a ams Eos Ta os pa a fa — E a Tae a Ta fi as ar fans o as aos o a fans e a om a a os E a a fas a 5 oe —— ane a oc E a om
O Ea TR E pa a os e pais a os pa a am air a a E a on Ea a on Ep a es 5 o ag o Bo a ont Ea e o Ep To Es E es —
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BE pr E em BO o E om E os e ones BR pr own RR asa ag faso RO a a Tag BE feto 5 69005 RB fes a eo Ros a o Ro a Tom RE a ag og RB e a en BB o a sm O E a E Ro oa a on Ro a o Ros a fo RE os a ago Ro oa Ta oo Rea ar fogos Ra Tg en RR oa E am BE is a en Fe fogao a oa
6 fo ag or 6 fon A or oa a os Ro a or ma a e RE oa a as O RR a E o O RR a a eo RE a o O RE o a ea pr os a og FR fe a og o oa Tag eo oa Ta eo BR a a ea oa a oa BE o a ag Ro a eo e o a ss oa a ass BR A og BB o A og Br oa A og BR a og meme Ts one me a on E RR Too A constante de inibição (Ki) é a constante de dissociação de um complexo inibidor de enzima ou um complexo de proteínas/molécula pequena onde a molécula pequena está inibindo a ligação de uma proteína à outra proteína. Assim, um valor de K, maior indica uma afinidade de ligação baixa e um valor de K, menor indica uma afinidade de ligação maior.
Os dados na Tabela 2 mostram as constantes de inibição para a inibição de uma sonda de peptídeo Bak BH3 para proteína Bcl-2 e indicam que os compostos de acordo com a invenção possuem afinidades de ligação altas para proteína Bcl-2 antiapoptótica. Portanto, espera-se que os compostos tenham utilidade no tratamento de doenças durante as quais a proteína antiapoptótica Bcl-2 é expressa. Espera-se que, em razão dos compostos apresentando a fórmula | se ligarem à Bcl- 2, os mesmos também tenham utilidade como ligantes para proteínas antiapoptóticas pos- - suindo homologia estrutural próxima a de Bcl-2, tais como, por exemplo, proteínas antiapop- tóticas Bcl-X,, Bel-w, Mcl-1 e Bfl-1/A1. - O envolvimento das proteínas Bcl-2 no câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer demama,câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer co- lorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, ma- lignidades linfóides de origem em célula T ou céluta B, melanoma, leucemia mielógena, mi- eloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena, leucemia linfocítica crônica, mieloma, câncer de próstata câncer de baço, e semelhantes e descrito no PCT US de propriedade comum 2004/36770, publicado como WO 2005/049593 e PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/0246386. O envolvimento das proteínas Bcl-2 nas doenças imunes e autoimunes é descrito em Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology —2000,110(3), 584-290; Blood 2000, 95(4), 1283-92; e New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. O envolvimento das proteínas Bcl-2 na artrite é revelado no Pedido de Patente Pro- visório US de propriedade comum número de séria 60/988.479. O envolvimento das proteínas Bcl-2 na rejeição de transplante de medula óssea é — revelado no Pedido de Patente US de propriedade comum número de série 11/941.196. A superexperssão das proteínas Bcl-2 correlaciona-se com a resistência à quimiote- rapia, resultados clínicos, progressão da doença, prognóstico total ou uma combinação dos mesmos em vários tipos de câncer e transtornos do sistema imune. Os cânceres incluem, porém não estão limitados aos tipos de tumor sólido e hematológico, tais como, neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, (mono- cítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica e promi- —elocítica), leucemia de célula T aguda, carcinoma de célula basal, carcinoma do duto biliar, câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama (incluindo câncer de mama positivo receptor de estrogênio), carcinoma broncogênico, linfoma de Burkitt, câncer cervical, con- drossaarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crônica, leucemia linfocítica crônica, leu- cemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia mielógena crônica, câncer do cólon, cân- cer colorretal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, alterações disproliferativas (displasias e metaplasias), carcinoma embrional, cânder endometrial, endoteliossarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, câncer esofágico, câncer de mama positivo do receptor de estrogênio, trombocitemia essencial, tumor de Ewing, fibrossarcoma, carcinoma gástrico, câncer testicular de célula germinativa, doença trofoblástica gestacional, glioblastoma, cân- —cerde cabeça e pescoço, doença de cadeia pesada, hemanglioblastoma, hepatoma, câncer hepatocelular, câncer de próstata insensível ao hormônio, leiomiossarcoma, lipossarcoma, D câncer pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena e câncer pulmonar de célula não pequena), linfangioendotelio-sarcoma, linfangiossarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma L (linfoma, incluindo linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin e linfoma não de Hodgkin), malignidades e transtornos hiperproliferativos da bexiga, mama, cólon, pulmão, ovários, pâncreas, próstata, pele a útero, malignidades linfóides de origem em célula T ou célula B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, menin- gioma, mesotelioma, mielomas múltiplos, leucemia mielógena, mieloma, mixossarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, câncer oral, sarcoma osteogênico, câncer ovariano, câncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papiílar, linfoma de célula T peri- férica, pinealoma, policitemia vera, câncer de próstata (incluindo câncer de próstata insensí- vel ao hormônio (refratário), câncer retal, carcinoma de célula renal, retinoblastoma, rabdo- miossarcoma, sarcoma, carcinoma da glândula sebácea, seminoma, câncer de pele, carci- noma pulmonar de célula pequena, tumores sólidos (carcinomas e sarcomas), câncer de estômago, carcinoma de célula escamosa, sinovioma, carcinoma da glândula sudorípara, câncer testicular (incluindo câncer testicular de célula germ), câncer da tireóide, macroglobu- linemia de Waldenstrôm, tumores testiculares, câncer uterino, tumor de Wilms e semelhan- tes.
Também espera-se que os compostos apresentando a fórmula (1) inibam o cresci- —mento de células expressando proteínas Bcl-2 derivadas de um câncer pediátrico ou neo- plasma incluindo rabdomiossarcoma embrionário, leucemia linfoblástica pediátrica aguda, leucemia mielógena pediátrica aguda, rabdomiossarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma de célula grande anaplástico pediátrico, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratóide/rabdóico atípico pediátrico do sistema nervoso cen- tral, leucemia bifenotípica aguda pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cânceres pediátri- cos de Ewing da família dos tumores, tais como, tumores neuroectodérmicos primitivos, tumorde Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm de histologia pediátrica favorá- vel, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mieloci- tomatose derivada de neuroblastoma pediátrico, pré-cânceres de célula B pediátricos (tais como, leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor renal rabdóide pediátrico, rabdomiossar- coma pediátrico e cânceres de células T pediátricos, tais como, linfoma e câncer de pele e semelhantes.
Doenças autoimunes incluem síndrome de doença da imunodeficiência adquirida (AIDS), síndrome linfoproliferativa autoimune, anemia hemolítica, doenças inflamatórias e trombocitopenia, doença imune aguda ou crônica associada a um transplante de órgãos, doença de Addison, doenças alérgicas, alopecia, alopecia em áreas, doença ateromato- —sa/arteriosclerose, aterosclerose, artrite (incluindo osteoartrite, artrite crônica juvenil, artrite séptica, artrite de Lyme, artrite psoriática e artrite reativa), doença bolhosa autoimune, abe- . talipoprotemia, doenças relacionadas à imunodeficiência adquirida, doença imune aguda associada ao transplante de órgãos, acrocianose adquirida, processos parasíticos agudos e - crônicos ou infecciosos, pancreatite aguda, falência renal aguda, febre reumática aguda, mielite transversa aguda, adenocarcinomas, batimentos ectópicos aéreos, síndrome de an- gústia respiratória do adulto (aguda), demência da AIDS, cirrose alcoólica, lesão hepática induzida por ácool, hepatite induzida por álcool, conjuntivite alérgica, dermatite de contato alérgica, rinite alérgica, alergia e asma, rejeição a aloenxerto, deficiência de alfa-1- antitripsina, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, anemia, angina do peito, —espondilite ancilosanet associada à doença pulmonar, degeneração da célula do corno ante- rior, citotoxicidade mediada por anticorpo, síndrome de antifosfolipídeo, reações de hipers- senbilidade anti-receptor, aneurismas aórtico e periférico, dissecação aórtica, hipertensão aterial, arteriosclerose, fístula arteriovenosa, artropatia, astenia, asma, ataxia, alergia atópi- ca, fibrilação arterial (prolongada ou paroxísmica), palpitação atrial, bloqueio atrioventricular, — hipotiroidismo atrófico autoimune, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, hepati- te autoimune do tipo | (autoimune clássica ou hepatite lupóide), hipoglicemia mediada au- toimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia autoimune, doença da tireóide autoimune, linfoma de célula B, rejeição de implante ósseo, rejeição de transplante da medula óssea (BMT), bronquiolite obliterante, bloqueio de ramificação de feixe, queimaduras, caquexia, arritmias cardíacas, síndrome do atordoamento cardíaco, tumores cardíacos, cardiomiopatia, resposta a inflamação por derivação cardiopulmonar, rejeição de transplante de cartilagem, degenerações corticais cerebelares, transtornos cerebelares, taquicardia atrial caótica ou i 164 muitifocal, transtornos associados à quimioterapia, clamídia, colestase, alcoolismo crônico, hepatite ativa crônica, síndrome de fadiga crônica, doença imune crônica associada ao transplante de órgão, pneumonia eosinófila crônica, patologias inflamatórias crônicas, can- didiase mucocutânea crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), intoxicação crô- nica por salicilato, imunodeficiência variada comum colorretal (hipogamaglobulinemia variá- vel comum), conjuntivite, doença pulmonar intersticial associada à doença do tecido conjun- tivo, dermatite de contato, anemia hemolítica positiva de Coombs, cor pulmonale, doença de Creutzfeldt-Jakob, hepatite criptogênica autoimune, alviolite fibrosante criptogênica, sépsis de cultura negativa, fibrose cística, transtornos associados à terapia com citocina, doença de Crohn, demência pugilística, doenças demielinizantes, febre da dengue hemorrágica, der- matite, escleroderma de determatite, condições dermatológicas, doença pulmonar associada à dermatomiosite/polimiosite, diabetes, doença arteriosclerótica diabética, diabete melito, doença difusa dos corpúsculos de Lewy, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia congestiva dilatada, lúpus eritematoso discóide, transtornos dos gânglios basais, coagulação intravas- —clar disseminada, síndrome de Down na meia idade, doença pulmonar intersticial induzida por medicamento, hepatite induzida por medicamento, transtornos do movimento induzidos - por medicamento que bloqueia a dopamina n CNS, receptores, sensibililidade a medicamen- to, eczema, encefalomielite, endocardite, endocrinopatia, sinovite enteropática, epiglotite, - infecção por vírus Epstein-Barr, eritromelalgia, transtornos extrapiramidais e cerebelares, finfohistiocitose hematopagocítica famiíliar, rejeição de implante do timo fetal, ataxia de Frie- dreich, transtornos arteriais periféricos funcionais, infertilidade feminina, fibrose, doença pulmonar fibrótica, sepse por fungos, gangrena gasosa, úlcera gástrica, arterite de célula gigante, nefrite glomerular, glomerulonefritide, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo bo- cioso autoimune (doença de Hashimoto), artrite gotosa, rejeição de enxerto de qualquer ór- —gãoou tecido, doença de enxerto versus hospedeiro, septicemia gram negativa, septicemia gram positiva, granulomas devido a organismos intracelulares, infração por estreptococos do grupo B (GBS), doença de Grave, doença pulmonar associda a hemosiderose, leucemia da célula pilosa, dença de Hallerrorden-Spatz, tireoidite de Hashimoto, febre do feno, rejeição de transplante do coração, hemacromatose, malignidades hematopoiéticas (leucemia e lin- — foma), anemia hemolítica, síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombolíti- ca, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatite A, hepatite B, hepatite C, infecção por HIV/neuropatia por HIV, doença de Hodgkin, hipoparatireoidismo, coréia de Huntington, transtornos hipercinéticos do movimento, reações de hiperssenbilidade, pneumonite hipers- sensível, hipertireoidismo, transtornos hipocinéticos do movimento, avaliação do eixo adre- —nalda pituitária hipotalâmica, doença idiopática de Addison, leucopenia idiopática, fibrose pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, doença hepática idiossincrática, atrofia muscular espinal infantil, doenças infecciosas, inflamação da aorta, doença dos intestinos
|
| 165 ] inflamados, diabetes melito insulino-ldependente, pneumonite intersticial, iridocícli- | te/uveíte/neurite óptica, lesão por reperfusão isquêmica, ataque isquêmico, anemia pernicio- | sa juvenil, artrite reumatóide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, doença de Kawasaki, rejeição de transplante dos rins, legionella, leishmaniose, lepra, lesões | 5 do sistema corticoespinal, doença de IgA linear, lipedema, rejeição de transplante dos rins, doença de Lyme, linfedema, doença pulmonar linfócita infiltrante, malária, infertilidade mas- | culina idiopática ou NOS, histiocitose maligna, melanoma maligno, meningite, meningoco- cemia, vasculite microscópica dos rins, enxaqueca, transtorno mitocondrial de multissistema, I doença do tecido conjuntivo misto, doença pulmonar associada à doença do tecido conjunti- vo misto, gamopatia monoclonal, mieloma múltiplo, degeneração de múltiplos sistemas | ((Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager e Machado-Joseph), encefalite miálgica/Doença de Royal Free, miastenia grave, vasculite microscópica dos rins, micobactéria aviária intravelu- | lar, tuberculose por micobactéria, síndrome mielodiplástica, infarto miocardíaco, transtornos sistêmicos miocárdicos, carcinoma nasofaríngeano, doença pulmonar crônica neonatal, ne- | 15 frite, nefrose, síndrome nefrótica, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares neuro- gênicas |, febre neutropênica, esteatohepatite não alcoólica, ocisão da aorta abdominal e | - suas ramificações, transtornos arteriais oclusivos, rejeição de transplante de órgão, proce- dimentos para reversão de oquite/epididimite/vasectomia, organomegalia, osteoartrose, os- | - teoporose, falência ovariana, rejeição de transplante do pâncreas, doenças parasitárias, rejeição de transplante da paratireóide, doença de Parkinson, doença pélvica inflamatória, | pênfigo vulgaris, pênfigo foliáceo, penfigóide, rinite perenial, doença pericardíaca, doença aterosclerótica periférica, transtornos vasculares periféricos, peritonite, anemia perniciosa, | uveite facogênica, pneumonia por pneumoccystis carínii, pneumonia, síndrome de POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e síndrome de alte- | 25 rações na pele), síndrome de pós perfusão, síndrome pós bombeamento, síndrome de pós- cardiotomia MI, doença pulmonar intersticial pós-infecciosa, falência ovariana prematura, cirrose biliar primária, hepatite esclerosante primária, mioxoedema primário, hipertensão pulmonar primária, colangite esclerosante primária, vasculite primária, paralisia supranuclear progressiva, psoríase, psoríase do tipo |, psoríase do tipo |l, artropatia psoriática, hiperten- — são pulmonar escundária à doença de tecido conjuntivo, manifestação pulmonar de poliarte- rite nodosa, doença pulmonar intersticial pós-inflamatória, fibrose por radiação, terapia de radiação, fenômeno e doença de Raynaud, doença de Raynound, doença de Refsum, taqui- cardia QRS de estreitamento regular, doença de Reiter, NOS doença renal, hipertensão renovasciar, lesão por reperfusão, cardiomiopatia restritiva, artrite reumatóide associada à — doença pulmonar, espondilite reumatóide, sarcoidose, doença de Schimidt, escleroderma, coréia senil, demência senil do tipo de corpúsculos de Lewy, síndrome de sepse, doença pulmona associada à doença de Sjôrgren, síndrome de Sjórgren, rejeição de aloenxerto da
: pele, síndrome de mudanças na pele, rejeição de transplante do intestino fino, autoimuni- dade de esperma, esclerose múltipla (todos subtipos), ataxia espinal, degenerações espino- cerebelares, espondiloartropatia, espondiloartopatia, esporádico, deficiência poliglandular do tipo | esporádica, deficiência poliglandular do tipo Il, doença de Still, miosite estreptocócica, acidente vascular, lesões estruturais do cerebelo, panencefalite esclerosante subagua, of- talmia simpática, síncope, sífilis do sistema cardiovascular, anafilaxia sistêmica, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, artrite reumatóide sistêmica com início na juventude, lúpus eritematoso sistêmico, doença pulmonar associada ao lupus eritematoso sistêmico, esclero- se sistêmica, doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica, célula T ou FAB ALL, doença de Takayasu/arterite, telangiectasia, doenças mediadas pelo tipo TH1 e tipo TH2, tromboangite obliterante, trombocitopenia, tireoidite, toxicidade, síndrome de choque tóxico, transplantes, trauma/hemorragia, hepatite autoimune do tipo 2 (hepatite de anticorpo anti-LKM), resistência a insulina do Tipo B com acantose nigricans, reações de hipersensibi- lidade do tipo Ill, hipersensibilidade do tipo IV, artropatia colítica ulcerativa, colite ulcerativa, angina instável, uremia, urosepse, urticária, uveite, doenças valvulares do coração, varicose das veias, vasculite, doença renal difusa vasculítica, doenças venosas, trombose venosa, . fibrilação ventricular, doença renal aguda por vitiligo, infecções virais e fungóides, encefalite vital/meningite asséptica, síndrome hemofagocítica associada vital, granulomatose de We- . gener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, doença de Wilson, rejeição a xenoenxerto de qual- — querórgão ou tecido e artropatia associada à yersinia salmonella e semelhantes.
Esquemas e Experimentos As abreviaturas que se seguem apresentam os significados indicados.
ADDP signi- fica 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mistura-f3 significa uma mistura de (DHQD))PHAL, KaFe(CN)s, K2CO; e K;SO,; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3,3,1)nonano; Boc significa —tbutoxicarbonila; (DHQD).PHAL significa éter hidroquinidina 1,4-ftalazinediila dietílico; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jundec-7-eno; DIBAL significa hidreto de diisobutilalumínio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bi(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetilaa dppb significa 1,4-bi(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2- bi(difeniffosfino)etano; dppf significa 1,1'-bi(difenitfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bi(difenitfosfino)metano; EDAC-HCI significa cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonila; HATU significa hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N'N'N'-tetrametilurônio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa álcool isopropílicol; MP-BH; significa cianoboroidreto de metilpoliestireno trieti- —lamôniomacroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoracético; THF sig- nifica tetraidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh; significa trifenilfosfina.
' Os esquemas que se seguem são apresentados para prover o que acreditamos ser a descrição mais útil e prontamente entendida dos procedimentos e aspectos conceituais desta invenção. Os compostos desta invenção podem ser obtidos por processos químicos sintéticos, exemplos dos mesmos sendo mostrados no presente documento a seguir. Pode serentendido que a ordem das etapas nos processos pode variar, e os reagentes, solventes e condições de reação podem ser substituídos pelos especificamente mencionados e que as frações vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas, conforme necessário. ESQUEMA 1 Õõ & ÇOR COH N N Fc O rc O Do o Ne & o 7 a 9 Ls nó? Lys Rn Lys Os compostos da fórmula (4) podem ser preparados conforme mostrado no ESQUEMA 1 e podem ser empregados conforme descrito no ESQUEMA 8 para preparar os compostos da fórmula (1), que são representantes dos compostos da presente invenção. Os Í compostos da fórmula (1) onde R é alquila, podem ser convertidos nos compostos da fór- Ú mula (2) empregando ZºL'M9X', onde X' é um haleto em um solvente, tal como, porém não limitado ao éter ou tetraidrofurano. Os compostos da fórmula (3) podem ser preparados dos compostos da fórmula (2) empregando uma base forte, tal como, NaH e RóX?, onde X? é um haleto e R5” está de acordo com a descrição no presente documento. Os compostos da fórmula (3), quando tratados com NaOH ou LiOH aquoso, fornecerão os compostos da fór- mula (4).
ESQUEMA 2 97A OR ÇOH
COR A O (6) " Q GC C ) N N N GS) RA os O) no Aos (8) Conforme mostrado no ESQUEMA 2, os compostos da fórmula (5) podem ser rea- gidos com os compostos da fórmula (6) e um agente de redução para prover os compostos da fórmula (7). Exemplos dos agentes de redução incluem boroidreto de sódio, cianoboroi- dreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto sustentado por polímero e se- melhante. A reação é tipicamente realizada em um solvente, tal como, porém não limitado a metanol, tetraidrofurano e diclorometano ou misturas dos mesmos. Os compostos da fórmu-
' la (8) podem ser preparados dos compostos da fórmula (7) conforme descrito no ESQUEMA 1 e podem ser empregados de acordo com a descrição do ESQUEMA 8 para preparar os compostos da fórmula (1). ESQUEMA 3 Fr OR COR COR 2H Oo EO o (12) CO G Ã i No Y . V na S o z 7? a x Y Y Os compostos da fórmula (9), quando reagidos com um composto a Formula (10) onde X é um haleto ou triflato e uma base fornecerão um composto da fórmula (11). Bases úteis na reação incluem trietilamina, diisopropiletilamina e semelhantes. Os compostos da fórmula (13), onde Y está de acordo com a descrição no presente documento para substi- tuintes em Z?, podem ser preparados dos compostos da fórmula (11) e os compostos da fórmula (12) empregando condições de acoplamento Suzuki conhecidas dos versados na É técnica e prontamente disponíveis na literatura. Os compostos da fórmula (14) podem ser preparados dos compostos da fórmula (13) conforme descrição no ESQUEMA 1 e podem f ser empregados conforme descrito no ESQUEMA 8 para preparar os compostos da fórmula (1). ESQUEMA 4
ESTE "” io > — For "Ss ” o (9) OR ÇOoH 9 O Ô n———> É — í
O O DP O
R (20) 1) Conforme mostrado no ESQUEMA 4, os compostos da fórmula (17) podem ser preparados dos compostos da fórmula (15) e os compostos da fórmula (16), onde R é alquila e R* está de acordo com a descrição no presente documento, empregando condições de acoplamento Suzuki conhecidas dos versados na técnica e prontamente disponíveis na liter- tura. Os compostos da fórmula (17) podem ser reduzidos nos compostos da fórmula (18) empregando um agente de redução, tal como, LiAIH, em um solvente, tal como, porém não limitado ao éter dietílico ou THF. Os compostos da fórmula (19) podem ser preparados dos compostos da fórmula (18) empregando periodinano de Dess-Martin ou condições de oxida- ção de Swern conhecidos dos versados na técnica e prontamente disponíveis na literatura. Os compostos da fórmula (19) podem ser reagidos com um composto da fórmula (5) e e um agente de redução para prover os compostos da fórmula (20). Exemplos de agentes de redução incluem boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto sustentado por polímero, e semelhantes. A reação é tipicamente realizada em um solvente tal como, porém não limitado ao metanol, tetraidrofuran, 1,2-dicloroetano e diclorometano ou misturas dos mesmos. Os compostos da fórmula (21) podem ser prepara- dosdos compostos da fórmula (20) conforme descrito no ESQUEMA 1 e podem ser empre- gados conforme descrito no ESQUEMA 8 para preparar os compostos da fórmula (1). ESQUEMA 5
COR COR SS CS" 2 ze | “ (22) E e Conforme mostrado no ESQUEMA 5, os compostos da fórmula (22), onde R é alqui- ] la, podem ser convertidos nos compostos da fórmula (23) por reação do primeiro, onde xXé Cl, Br,|louCF;SOs- e os compostos da fórmula R-OH e um catalisador com ou sem uma primeira base. Exemplos de catalisadores incluem complexo tolueno trifluormetanossuifona- to de cobre (1), PdCl, PA(OAc), e Pda(dba);z. Exemplos das primeiras bases incluem trieti- lamina, N,N-diisopropiletilamina, CsCOz3, NazCO;, K;PO, e misturas dos mesmos. Os compostos da fórmula (22) também podem ser convertidos nos compostos da fórmula(23) por reação do primeiro, quando X' 6 Cl, F, ou NO, é os compostos da fórmula R*-OH com a primeira base. Exemplos das primeiras bases incluem trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, Cs2COz3, Na2COs, K;PO, e misturas dos mesmos. ESQUEMA 6
Y+ COR O. 41 o 1 R oH N N (26) - Co GQ (18) O O Rº Rº (24) (25)
COR COH CS" CS" Crer
N N JO (27) O (28) Rº RE Os compostos da fórmula (18) podem ser reagidos com cloreto de mesila e uma " base tal como, porém não limitada a trietilamina, seguida por N-t-butoxicarbonilpiperazina, para prover os compostos da fórmula (24). Os compostos da fórmula (25) podem ser prepa- " rados por reação dos compostos da fórmula (24) com trietilssilano e ácido trifluoracético. Os compostos da fórmula (25) podem ser reagidos com os compostos da fórmula (26) e HK2PO, para prover os compostos da fórmula (27) em um solvente, tal como, porém não limitado a sulfóxido de dimetila. Os compostos da fórmula (28) podem ser preparados dos compostos da fórmula (27) conforme descrito no ESQUEMA 1 e podem ser empregados conforme descrito no ESQUEMA 8 para preparar os compostos da fórmula (1). ESQUEMA 7 OP. & ços COR Pt (29) Br 7 NX = R57 N N N. ————> ” Q | ( RT W R57 o (1) [3 co) | an) Conforme mostrado no ESQUEMA 7, os compostos da fórmula (1) podem ser rea- gidos com um brometo de trifenitfosfônio apropriado da fórmula (29) e uma base, tal como, porém não limitado a hidreto de sódio ou n-butilítio para prover os compostos da fórmula (30). A reação é tipicamente realizada em um solvente, tal como, THF ou DMSO. Os com-
postos da fórmula (31) podem ser preparados dos compostos da fórmula (30) conforme des- crito no ESQUEMA 1 e podem ser empregados conforme descrito no ESQUEMA 8 para preparar os compostos da fórmula (1). ESQUEMA 8 oo E oo E eso Pr 1 Ar so sm Ze A DITMAÉOE! pra! da Ps Gn 63) o Conforme mostrado no ESQUEMA 8, os compostos da fórmula (32), que podem ser preparados conforme descrito no presente documento podem ser convertidos nos compos- tos da fórmula (33) por reação do primeiro com amônia. Os compostos da fórmula (33) po- dem ser convertidos nos compostos da fórmula (1) por reação do primeiro e os compostos da fórmula (4), (8), (14), (21), (28), (31) ou (38) e um agente de acoplamento, com ou sem uma primeira base. Exemplos de agentes de acoplamento incluem cloridrato de 1-etil-3-[3- (dimetilamino)propil]-carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazo! e hexafluorfosfato de benzotriazol- 1-it-oxitripirrolidinofosfônio. — Exemplos das primeiras bases incluem trietilamina, N,N- À diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina e misturas das mesmas. ESQUEMA 9 - 72 o E 1 náo = Di ADE! pat De! fu Ms | Po 2) 3) Z O Os compostos da fórmula (33), preparados conforme descrito no ESQUEMA 8, também podem ser convertidos nos compostos da fórmula (1) por reação do primeiro e dos compostos da fórmula (34) e uma primeira base. Exemplos das primeiras bases incluem porém não estão limitados ao hidreto de sódio, trietilamina, N N-diisopropiletilamina, 4- (dimetilamino)piridina e misturas dos mesmos. ESQUEMA 10 4 K 7 OR OR O OH çoR do &" a. Lspa Z T | | F Co Co
N N 1 Ly Lys (37) (38)
] Conforme mostrado no ESQUEMA 10, os compostos da fórmula (35), onde L é uma ligação, alquila, O, S, S(O), S(O)2, NH, etc., podem ser reagidos com os compostos da fór- mula (36), para prover os compostos da fórmula (37). A reação é tipicamente realizada em temperaturas elevadas em um solvente, tal como, porém não limitado a sulfóxido de dimetila e pode requerer o uso de uma base, tal como, porém não limitado a fosfato de potássio, carbonato de potássio e semelhantes. Os compostos da fórmula (38) podem ser preparados dos compostos da fórmula (37) conforme descrito no ESQUEMA 1 e podem ser empregados conforme descrito no ESQUEMA 8 para preparar os compostos da fórmula (1). ESQUEMA 11 O: oO OH O OH Da 8 “O mm O Nã * OM CP o” x Y (39A) (39) OD O
Y Y (40) (47) Os compostos da fórmula (39), onde Y está de acordo com a descrição no presente ' documento para substituintes em Zº, podem ser preparados dos compostos da fórmula (39A) onde X é um haleto ou triflato e Y-B(OH), empregando condições de acoplamento ' Suzuki conhecidas dos versados na técnica e prontamente disponíveis na literatura. Os compostos da fórmula (39) podem ser reagidos com piperazina-1-carboxilato de t-butila e um agente de redução, tal como, triacetoxiboroidreto de sódio para prover os compostos da fórmula (40). A reação é tipicamente realizada em um solvente, tal como, porém não limitado a cloreto de metileno. Os compostos da fórmula (41) podem ser preparados dos compostos da fórmula (40) por reação dos últimos com RX, onde X é um haleto e NaH em um solven- te, tal como, N,N-dimetilformamida e então o material resultante pode ser tratado com trie- tilssilano e ácido trifluoracético em diclorometano. Os compostos da fórmula (41) podem ser empregados conforme descrito no Esquema 10 onde L'-Z?º é conforme mostrado no Formula (41). ESQUEMA 12
RIA PE No RN E oO C Dá E C A N Rº o is TT À -
RA FA (42) (43) Conforme mostrado no ESQUEMA 12, piperazin-2-onas substituídas onde R”' é al-
i 173 í quila, podem ser reagidas com os compostos da fórmula (6) e e um agente de redução, tal como, triacetoxiboroidreto de sódio em diclorometano para prover os compostos da fórmula (42). Os compostos da fórmula (42) podem ser reduzidos nos compostos da fórmula (43) empregando um agente de redução, tal como, porém não limitado a hidreto de alumínio lítio emum solvente, tal como, porém não limitado a tetraidrofurano.
Os compostos da fórmula (43) podem ser empregados conforme descrito no Esquema 10 onde L'-Zº é conforme mos- trado no Formula (43). Os exemplos que se seguem são apresentados para prover o que acreditamos ser a descrição mais útil e prontamente entendida dos procedimentos e aspectos conceituais desta invenção.
Os compostos exemplificados foram denominados empregando ACD/ChemSketch Version 5,06 (5 de junho de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontário) ou ChemDrawO Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Os in- termediários foram denominados empregando ChemDrawGO Ver. 9,0,5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). EXEMPLO 1 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-1)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N- . ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 1A W 4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazina-1-carboxilato de t-butila 4'-Clorobifenil-2-carboxaldeido (4,1 g), piperazina-1-carboxilato de t-butila (4,23 g) e triacetoxiboroidreto de sódio (5,61 g) em CH,Cl; (60 mL) foram agitados por 24 horas.
À mistura foi tratada com metanol e derramada em éter.
O extrato foi lavado com água e sal- moura e concentrado.
O concentrado foi cromatografado sobre gel de sílica com 2-25% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 1B 1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina EXEMPLO 1A (3,0 g) e trietilssilano (1 mL) foram agitados em diclorometano (30 mL) e ácido trifluoracético (30 mL) por 2 horas.
A mistura foi concentrada, absorvida em éter e concentrada novamente.
EXEMPLO 1C 2-Bromo-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila 2-Bromo-4-fluorbenzoato de metila (3 g), EXEMPLO 1B (4,43 g) e KCO; (3,56 9) foram agitados em DMSO (35 mL) a 125ºC por 24 horas.
A mistura foi resfriada, absorvida em acetato de etila (500 mL), lavada com água e salmoura, seca sobre NazSO,, filtrada e — concentrada.
O concentrado foi cromatografado sobre gel de sílica com 5-25% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 1D i 174 3-((dimetilamino)metil)feno! 3-Hidroxibenzaldeido (1,0 g), 2M dimetilamina em THF (5 mL),e triacetoxiboroidreto de sódio (2 g) em CH2Chb (10 mL) foram agitados por 24 horas.
A mistura foi tratada com metano! e cromatografada sobre gel de sílica com 2-25% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 1E 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-(3- ((dimetilamino)metil)fenóxi)benzoato de metila EXEMPLO 1C (400 mg), EXEMPLO 1D (260 mg), Cs2CO;z (570 mg), ácido 1- naftóico (2,96 g), complexo de triflato-tolueno cobre (1) (245 mg), acetato de etila (9 uL) e crivos4Ã (30 mg)em tolueno (2 mL) foram agitados a 105ºC por 24 horas.
A mistura foi res- friada e absorvida em acetato de etila (100 mL) e água (40 mL). As camadas foram separa- das e o extrato foi lavado duas vezes com solução de Na;CO; e salmoura, seco e concen- trado.
O concentrado foi cromatografado sobre gel de sílica com 25-50% de acetato de eti- la/hexanos.
EXEMPLO 1F Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3- ((dimetilamino)metil)fenóxi)benzóico EXEMPLO 1E (750 mg) foi agitado em 25 mL de 2:1 dioxano/IM NaOH a 80ºC por - 4 horas.
A solução foi resfriada e ajustada para pH 4 com solução de NaH2PO, e HCI con- centrado e extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura, seca (Na;SO,) e concentrado.
EXEMPLO 1G 3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-i)metilamino)benzenossulfonamida 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (2,18 g), (tetraidropiran-4il)]metilamina (1,14 g) etrietlamina (1 g) foram agitados em THF (30 mL) por 24 horas.
A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de NaH/PO, e salmoura e seca (NazSO;), filtrada e concentrada.
O produto foi triturad de acetato de etila.
EXEMPLO 1H 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N- ((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 1F (128 mg), EXEMPLO 1G (73 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3- (dimetilamino)propil)-carbodiimida (88 mg) e 4-dimetilaminopiridina (28 mg) foram agitados em CH2Ck (3 mL) por 24 horas.
A mistura foi resfriada e cromatografada sobre gel de sílica com O-metanol/acetato de etila a 10%. *H NMR (300 MHz, DMSO-d;s) 8 11,15 (br s, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,44-7,53 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,66 (s, 6H), 2,37 (br s, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,29 (m, 2H).
EXEMPLO 2 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilamino)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 2A 3-(metilamino)fenol Etilamina foi borbulhada no interior de um solução de 4-hidroxibenzaldeido (2,0 9) e triacetoxiboroidreto de sódio (5,2 g) em CH2Cl> (60 mL) por 1 hora e a mistura foi parada e agitada por 24 horas.
Solução de 1M NaOH foi adicionada (10 mL) e dicarbonato de di-t- butila (3,57 g) e trietilamina (2,28 mL) foram então adicionados e a mistura foi agitada por 24 horas.
A solução foi resfriada e ajustada para pH 4 com solução de NaH2PO, e HCl concen- trado e extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura, seco (NazSO,) e concentrado.
O concentrado foi cromatografado sobre gel de sílica com 20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 26 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilamino)fenóxi)benzoato de metila . EXEMPLO 1C (457 mg), EXEMPLO 2A (225 mg), carbonato de césio (595 mg), complexo de triflato tolueno cobre (1) (41 mg) e acetato de etila (0,016 mL) em tolueno - (5 mL) foram agitados a 110ºC por 72 horas.
A mistura foi resfriada e cromatografada sobre —geldesílicacom 5-25% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 2C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)Õmetil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilamino)fenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 2D 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(metilamino)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1G. *H NMR (500 MHz, DMSO-d;s) ô 11,60 (brs, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,38 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,13 (d, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,59 (br s, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,37 (m, 6H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,59 (br s, 3H), 2,36 (br s, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,24 (m, 2H). EXEMPLO 3 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1H- indol-5-il)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 3A
' 4-flúor-2-(2-metil-1H-indol-5-ilóxi)benzoato de etila 4-difluorbenzoato de etila (1,14 g), KaPO, (1,30 g) e 2-metil-5-indolol (0,90 g) foram agitados a 110ºC em diglima (12 mL) por 24 horas.
A mistura foi resfriada e derramada em éter.
A solução foi lavada três vezes com solução de 1M NaOH e com salmoura e seca.
À solução foi então concentrada.
O concentrado foi cromatografado sobre gel de sílica com acetato de etila a 10%/hexanos.
EXEMPLO 3B 4,4-dimetil-2-(trifluormetilssulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metila A uma suspensão de hexano-lavada NaH (17 g) em diclorometano (700 mL) foi adi- cionado 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilcicloexanona (38,5 g) gota a gota em 0ºC.
Após agita- ção por 30 minutos, a mistura foi resfriada para -78ºC e anidrido trifluoracético (40 mL) foi adicionada.
A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 24 horas.
O extrato foi lavado com salmoura, seco e concentrado.
EXEMPLO 3C 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enocarboxilato de metila EXEMPLO 3B (62,15g), ácido 4-clorofenilborônico (32,24 g), CsF (64 g) e tetra- - cis(trifenitfosfina)paládio(0) (29) em 2:1 dimetoxietano/metanol (600 mL) foram aquecidos a 70ºC por 24 horas.
A mistura foi concentrada.
Éter foi adicionada e a mistura foi filtrada e - concentrada.
EXEMPLO 3D (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metanol A uma mistura de LiBH, (139), EXEMPLO 3C (53,8 g) e éter (400 mL), metanol (25 mL) foi adicionada lentamente por seringa.
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas.
A mistura foi saturada com 1N HCI com resfriamento com gelo.
A mistura foi diluí- —dacom água e extraída com éter (3x 100 mL). Os extratos foram secos e concentrados.
O concentrado foi cromatografado sobre gel de sílica com 0-30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 3E 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de t-butila Cloreto de mesila (7,5 mL) foi adicionado através de seringa ao EXEMPLO 3D (29,3 g)etrietilamina(30 mL) em CH2Ck, (500 mL) a 0ºC e a mistura foi agitada por 1 minuto.
N-t- butoxicarbonilpiperazina (25 g) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas.
A suspensão foi lavada com salmoura, seca e concentrada.
O concentrado foi cromatografado sobre gel de sílica com 10-20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 3F 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazina Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3E pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
i 7 i EXEMPLO 3G 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-metil-1H- indol-5-ilóxi)benzoato de etila EXEMPLO 3F (1008 mg), EXEMPLO 3A (900 mg) e HK2PO, (550 mg) foram agita- dosembDMSO (7 mL) a140ºC por 24 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila, lava- da três vezes com água, lavada com salmoura, seca e concentrada.
O concentrado foi cro- matografado sobre gel de sílica com 30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 3H Ácido 4-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-metil- 1H-indol-S-ilóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3G pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 31 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 4-amino-N-metilpiperidina por 3-(N- morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A. - EXEMPLO 3J 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1H- - indol-5-il)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 3H pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô 10,98 (s, 1H), 10,50 (br s, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,08 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 2,98 (br s, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,71 (br s, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,38 (s 2H) 2,15(m,6H), 1,95 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 4 4-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1H- indol-5-il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 4A 4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (550 mg), 3-(N-morfolinil)-1-propilamina (1,00 g) e trietilamina (1 g) foram agitados em THF (30 mL) por 24 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de NaH,PO, e salmoura e seca (Na7zSO;), filtrada e concentrada.
O produto foi triturado de acetato de etila.
EXEMPLO 4B 4-(4-((2-(4-clorofeni!l)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1H- indol-5-il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1Feo EXEMPLO 3H pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô 10,98 (m, 2H), 8,80 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,01 (br s 4H) 2,71(brs, 3H), 2,38 (m, 8H), 2,14 (br s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 5 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida EXEMPLO 5A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 2-clorofenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 5B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 5A pelo EXEMPLO 1E no - EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 5C . 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-tilmetil)amino)fenil)sulifonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 5B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
O produto bruto foi purificado por HPLC de preparação empregando uma coluna C18 de 250 x 50 mm e eluindo com 20-100% CH;CN vs. 0,1% ácido trifluoracético em água, fornecendo o produto como um sal de trifluoracetato. '?H NMR (300 MHz, —DMSO-ds;)611,77(brs, 1H), 9,58 (v br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (v br m, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 6 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-1)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 6A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-clorofenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLOE.
EXEMPLO 6B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)|metil)piperazin-1-i1)-2-(3-clorofenoxi)benzóico
Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 6A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 6C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-iN) metil)piperazin-1-i1)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4Filmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 6B pelo EXEMPLO 5B no EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô 11,85 (br s, 1H), 9,60 (v br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,56 (d, 1H),4,35(vbrs, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (v br m, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 7 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 7A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)benzoato de metila " Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 4-clorofenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E. : EXEMPLO 7B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-clorofenoxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 7A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 7C 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenit-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 7B pelo EXEMPLO 5B no EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô 11,81 (br s, 1H), 9,58 (v br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80- 2,80(vbrm, 7H) 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 8 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 8A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-1)-2-(3-nitrofenoxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-nitrofenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
Í EXEMPLO 8B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitrofenoxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 8A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 8C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 8B pelo EXEMPLO 5B no EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d,) 5 11,81 (br s, 1H), 9,59 (v br s, 1H), 8,60 (t, 1H),8,39(d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,50 (m, 6H), 7,38 (m,4H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80-2,80 (v br m, 7H), 3,36 (m, 4H), 3,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 9 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(hidroximetil)fenóxi)-N-((4-((3- —morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 9A 2 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(hidroximetilfenóxi)benzoato de metila - Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-(hidroximetil)fenol pelo EXEMPLO 1DnoEXEMPLO'E.
EXEMPLO 9B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(hidroximetilfenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 9A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 9C 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(hidroximetil)fenóxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 98 pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto que a purificaçao foi realizada —porHPLC de acordo com o EXEMPLO SC. 7H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,63 (br s, 1H), 9,60 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (m,2H), 7,35 (br s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 10 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)mMetil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 5B pelo EXEMPLO 1F e o
EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto que a purificaçao foi realizada por HPLC de acordo com o EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d;s) ô 11,77 (br s, 1H), 9,62 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,52 (m, SH), 7,40 (m, 3H), 7,33 (br s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35-2,80(m,22H),1,98(m, 2H). EXEMPLO 11 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 11A 4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-(dimetilamino)-1-propilamina por 3- (N-morfolinit)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 11B 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 5B pelo EXEMPLO 1F e o F EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto que a purificaçao foi realizada por HPLC de acordo com o EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 11,77 (br s, 1H), . 9,38 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,40 (m, 3H) 7,33(brs, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 12 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 6B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto que a purificaçao foi realizada por HPLC de acordo com o EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d,;) 5 11,85 (br s, 1H), 9,63 (v br s, 2H), 8,66 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,50 (m, SH), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70(m,1H),6,53(s, 1H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 13 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)Õmetil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 7B pelo EXEMPLO 1F e o —EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto que a purificaçao foi realizada por HPLC de acordo com o EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô 11,81 (br s, 1H), 9,63 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38
(d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 4,35-2,80 (m, 22 H), 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 14 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-1)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3- — (dimetilamino)propil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 6B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto que a purificaçao foi realizada por HPLC de acordo com o EXEMPLO 5C. 7H NMR (300 MHz, DMSO-d;s) 5 11,85 (br s, 1H), 9,63 (v br s, 2H), 8,70 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (m, SH), 7,40 (d,2H) 7,35 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 2,52 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,00 (m, 2H). EXEMPLO 15 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-1)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 7B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto que a purificação foi realizada - por HPLC de acordo com o EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 11,81 (br s, 1H), 9,38 (v br s, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), . 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 4,35-2,80 (m/ 12H) 2,81(s,3H), 2,79 (s, 3H), 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 16 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfoni!l)-2-((1-metil-1H-indol-4-il) óxi)Denzamida EXEMPLO 16A 1-(triisopropilssilil)-1H-indol-4-01 4-Benziloxiindol (1 g) foi tratado com NaH oleoso a 60% (135 mg) e cloreto de triisopropilssílila (1 g) em THF, purificado por cromatografia flash (98/2 acetato de eti- la/hexanos), então debenzilado em etanol (35 mL) empregando catalisador de Peariman (0,19 g) e um balão de hidrogênio.
EXEMPLO 16B 2-(1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)|]metil)piperazin-1-il)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 16A pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
O material bruto da formação de éter foi desililado empregando fluoreto de tetrabutil amônio em THF/água 95/5 por 1 hora antes da purificação.
EXEMPLO 16C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(1-metil-1H-indol-4-ilóxi)benzoato = de metila
' EXEMPLO 16B (148 mg), NaH oleoso a 60% (9 mg) e iodeto de metila (57 mg) em THF (1 mL) foram agitados a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura foi cromatogra- fada sobre gel de sílica com 20% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 16D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(1-metil-1H-indol-4- ilóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 16C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 16E 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1-metil-1H-indol-4-i)óxi)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G e o EXEMPLO 16D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H, exceto que a purificaçao foi realiza- da por HPLC de acordo com o EXEMPLO 5C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d;s) ô 11,58 (br s, 1H), 9,42 (brs, 2H), 8,64 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,50 (m, SH), 7,37 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,75 (dd, - 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,35-2,80 (m, 12 H), 3,80 (s, 3H), 2,79 (s, SH), 2,77 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). . EXEMPLO 17 2-(3-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 17A metila 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-acetamidofeno! pelo EXEMPLO 1D noEXEMPLO'E.
EXEMPLO 17B Ácido 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 17A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 17C 2-(3-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenit-2-il)metil)piperazin-1-i1)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 17B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô 11,48 (s, 1 H), 9,89 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), —8,50(d, 1H) 7,71 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,35 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H).
' EXEMPLO 18 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 18A 2-(4-(tert-butoxicarbonilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1- iN)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o N-tert-butoxicarbonil-4-aminofenol pe- lo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 18B Ácido 2-(4-(tert-butoxicarbonilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin- 1-il)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 18C 4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- i)metilamino)fenilssulfonilcarbamoilfenóxi)fenilcarbamato de t-butila - Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 188 pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. - EXEMPLO 18D 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 18C pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,41 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,51 (dd, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (d, 1H)6,82(m, 4H), 6,69 (dd, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,26 (td, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,26 (m, 2H). EXEMPLO 19 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 19A 2-(3-(tert-butoxicarbonilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o N-t-butoxicarbonil-3-aminofenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 19B Ácido 2-(3-(tbutoxicarbonilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1- il)benzóico
Ê Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 19A pelo EXEMPLO 1E no — EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 19C 3-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)fenilcarbamato de t-butila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 19B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 19D 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 19C pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ô ppm 11,39 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,51 (d, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,36 (m,1H) 3,86 (dd, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,28 (m, 8H), 3,20 (m, 1H), 3,04 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H). " EXEMPLO 20 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4- - ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 20A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-metoxifeno! pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 20B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-metoxifenoxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 20A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 20C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulifonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 20B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) à ppm 11,57 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (ddd, 1H), 6,35 (m, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,32 (m, 6H), 3,17 (m, 4H), 2,36 (m, 4H) 1,92(m,1H), 1,64 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H). EXEMPLO 21 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(dimetilamino)fenóxi)-N-((3-
í 186 Í nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 21A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)|metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(dimetilamino)fenóxi)benzoato = de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-(dimetilamino)fenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 21B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3- (dimetilamino)fenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 21A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 21C 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(dimetilamino)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,36 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,51 (d, : 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (t 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (t, 1H), 6,10 (dd, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,32 (m, 6H), . 3,13 (m, 4H), 2,83 (s, 6H), 2,34 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H). EXEMPLO 22 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)suifonil)Denzamida EXEMPLO 22A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-cianofenoxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-cianofenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 22B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i)-2-(3-cianofenoxi)benzóico Uma mistura do EXEMPLO 22A (0,081 g) em piridina (2 mL) em um frasco para mi- cro-ondas de 10 mL equipado com uma barra de agitação magnética foi tratada com Lil (0,402 g), lavada com nitrogênio e aquecida em um reator de micro-ondas CEM a 120ºC por 30 minutos.
A mistura foi concentrada, acidificada com 1N HCl, extraída com acetato de etila e seca (MgSO;), filtrada e concentrada.
O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com gradiente de O-metanol a 10% em diclorometano.
EXEMPLO 22C 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida
' 187 Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 22B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) à ppm 11,78 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,48 (m, 6H), 7,34 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,33 (m, 6H), 3,22 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (dd, 2H)1,29(m, 2H). EXEMPLO 23 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)óxi)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 23A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-ilóxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 2-metilbenzotiazol-6-0l pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 23B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-metilbenzo[d]tiazo!-6- ilóxi)benzóico y Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 23A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. - EXEMPLO 23C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)óxi)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 23B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,78 (s, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,51 (m, SH), 7,37 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,98 (dd, —1H),6,79 (dd, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,33 (br s, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,69 (br s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,04 (br s, 2H), 2,84 (br s, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 1,90 (br s, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,28 (m, 3H). EXEMPLO 24 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-i)óxi)- —N(4((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 24A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-S-ilóxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 2-metilbenzotiazol-5-0l pelo —EXEMPLO1D no EXEMPLO E.
EXEMPLO 24B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-
Á 188 " ilóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 24A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 24C 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]|metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-S-il)óxi)- N((4-((3-morfolin-4-ilpropil)=amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 24B e o EXEMPLO 4A pe- lo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G respectivamente, no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,83 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H),7,50 (m, SH), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,48 (br s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,77 (br s, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). EXEMPLO 25 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- — (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5- iN)óxi)benzamida " Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 24B e o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G respectivamente, no EXEMPLO 1H. 7H NMR (300 - MHz, DMSO-d;) 5 11,86 (s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (dd, 2H), 7,51 (m, 6H), 7,39 (m, 3H), 7,32 (br s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,49 (br s, 1H), 4,37 (br s, 1H), 3,76 (br s, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,94 (m, 2H). EXEMPLO 26 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3- —oxopropil)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 26A 3-(2-hidroxifenil)-N, N-dimetilpropanamida Uma solução de croman-2-ona (444 mg) em THF (1 mL) foi tratada com dimetilami- na (7,5 mL) e agitada a temperatura ambiente por 5 horas.
A solução foi concentrada.
O concentrado foi filtrado através de uma pequena almofada de gel de sílica.
EXEMPLO 26B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3- oxopropil)fenóxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 26A pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO'E “ EXEMPLO 26C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-
: 189 ' oxopropil)fenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 26B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 26D 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3- oxopropil)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 26C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,74 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,52 (m, 5H), 7,35 (d, 3H), 7,13 (dd, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,44(d,1H),6,39(d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,67 (br, SH), 3,34 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,00 (br, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,29 (m, 2H). EXEMPLO 27 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 27A 2-(2-hidroxifenil)-N, N-dimetilacetamida . Esse EXEMPLO foi preparado substituindo a benzofuran-2(3H)-ona por croman-2- ona no EXEMPLO 26A. - EXEMPLO 27B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-1)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)fenóxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 27A pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 27C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2- oxoetilYfenóxi)benzóico
: 190 MV 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3- (dimetilamino)propil)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 28A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3- (dimetilamino)propil)fenóxi)benzoato de metila Uma solução de o EXEMPLO 268 (211 mg) em THF (1,7 mL) a temperatura ambi- ente foi tratada com borano (689 uL) e agitada por 24 horas.
A mistura foi saturada com IN HCl e aquecida a 50ºC por toda noite.
A solução foi concentrada.
O concentrado foi purifica- dopor cromatografia flash (0-5% 7N NH; em metano! a 10%/diclorometano). EXEMPLO 28B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3- (dimetilamino)propil)fenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 28A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 28C . 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil )piperazin-1-11)-2-(2-(3- (dimetilamino)propil)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- . ilmetil)aminofenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 28B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, DMSO-d;s) ô 8,65 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,51 (m, 6H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,61 (t, 2H), 1,94 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,30 (m, 2H). EXEMPLO 29 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)etilfenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 29A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetila mi- — noljetifenóxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 27B pelo EXEMPLO 26B no EXEMPLO 28A.
EXEMPLO 29B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2- — (dimetilamino)etil)Yfenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 29A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 29C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)oenzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 29B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 8,64 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,53 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (td, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,60 (br, 10H), 3,35 (t, 2H), 3,29 (t, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,81 (m, 6H), 1,92 (s, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,30 (m, 2H). EXEMPLO 30 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- iNmetilaminofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N,N-dimetilbenzamida EXEMPLO 30A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenóxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 2-hidróxi-N,N-dimetilbenzamida pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO E. - EXEMPLO 30B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2- - (dimetilcarbamoil)fenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 30A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 30C 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- iNmetilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N,N-dimetilbenzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 30B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,63 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,30 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,80 (br, 11H), 3,34 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,27 (ddd, 2H). EXEMPLO 31 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 31A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2- ((dimetilami- —no)meti)fenóxi)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 30A pelo EXEMPLO 26B no EXEMPLO 28A.
EXEMPLO 31B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2- ((dimetilamino)metil)fenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 31A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO1F.
EXEMPLO 31C 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 31B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,62 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,39 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,55 (br, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 1,92 (s, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,31 (m, 2H). EXEMPLO 32 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida B EXEMPLO 32A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-morfolinofenoxi)benzoato de metila : Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-morfolinofenol pelo EXEMPLO 1D noEXEMPLO'E.
EXEMPLO 32B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolinofenoxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 32A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 32C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofeni!)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 32B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, DMSO-d;) 11,61(brs, 1H), 9,50 (brs, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,23 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 3,00 (m, 6H), 2,78 (s, 6H), 1,96 (m, 2H). EXEMPLO 33 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|etil)piperazin-1-11)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5- i)fenóxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 33A
2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)|metil)piperazin-1-i)benzoato de meti- la Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3-(benzilóxi)fenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 33B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-hidroxifenoxi)benzoato de metila EXEMPLO 33A (510 mg) em CH2Cb (5 mL) foi resfriado para 0ºC, tratado com 1M BBr; em CH2Ck (4 mL), e agitada a temperatura ambiente por 2 horas.
A mistura foi satura- da com solução saturada de NaHCO; e extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na,SO, e concentrado.
O concentrado foi purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel! de sílica com 0-30% de acetato de etila em hexano.
EXEMPLO 33C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3- (trifluormetilssulfo- niloxiYfenóxi)benzoato de metila O EXEMPLO 33B (180 mg) em THF (5 mL) foi resfriado para -78ºC e 0,5 mL de 1M hexametildisilazida de lítio em THF foi adicionado.
A mistura foi agitada por 15 minutos . então tratada com 1,1,1-triflúor-N-fenil-N-(trifluormetilssulfonil)metanossulfonamida (146 mg). A mistura foi aquecida a temperatura ambiente por toda noite, saturada com solução satura- r da de NH,CI e extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com água e salmoura, se- cosobre Na-SO, e concentrado.
EXEMPLO 33D 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2,4-dimetiltiazol-5- ifenóxi)benzoato de metila O EXEMPLO 33C (60 mg), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iltiazol (36 mg) e dicloro bi(trifenifosfina) paládio(lI) (2 mg) foram dissolvidos em 5 mL de uma solução de dimetoxietano:etanol: 2M NazCO; (7:2:2). A mistura foi aquecida a 130ºC por 15 minutos em um reator de microondas e concentrada.
O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna flash com 0-30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 33E Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2,4-dimetiltiazol-5- ifenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 33D pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 33F 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5- iNfenóxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 33E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?*H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,80 (br s, 1H), 9,67 (br s, 1H), 8,63(t, 1H), 8,47(d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,35(m, 4H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d,1H), 6,77 (m, 3H), 6,57 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,60 (m, 6H), 3,45 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H.
EXEMPLO 34 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 34A 2-(2-clorofenoxi)-4fluorbenzoato de etila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 2-clorofenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 346 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de etila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 34A pelo EXEMPLO 3A no . EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 34C . Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enilmetil)piperazin-1-il)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 34B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 34D 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- il)-N-((((1I-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 8,37 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,90 (td, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,21 (m, 2H) 3,08 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,28-2,04 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 35 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3,5- diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida EXEMPLO 35A 2-(3,5-diclorofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 3,5-diclorofenol por 2-metil-5-indolo!
no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 35B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)|metil)piperazin-1-11)-2-(3,5- diclorofenoxi)benzoato de etila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 35A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 35C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3,5- diclorofenoxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 35B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 35D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)Mnetil)piperazin-1-11)-2-(3,5- dicloro- fenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 35C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 9,14 p (d, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,99 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,46 (s, . 3H), 2,30 (m, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 0,97 (s, 6H). EXEMPLO 36 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida EXEMPLO 36A 2-(3-clorofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o 2-clorofenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 36B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de etila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 36A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 36C Ácido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 36B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 36D
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofeni!l)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- il)- N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 9,12 (d1H) 851(d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,68 (d, 2H), 4,05 (br s, 1H), 3,55 (br s, 2H), 3,31 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,51 (br s, 3H), 2,41 (s, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 37 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3- clorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida EXEMPLO 37A 4'-cloro-4-hidroxibifenil-2-carbaldeído 2-bromo-S-hidroxibenzaldeido (20 g), ácido 4-clorofenilborônico (17,1 g) e dicloro bi(trifenilfosfina) paládio(1I) (1,75 g) foram dissolvidos em 475 mL de uma solução de dime- toxietano:etanol: 2M NazCO; (7:2:2). A mistura foi aquecida ao refluxo por 1 hora.
A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila, lavada totalmente com água e com salmou- ' ra, seca sobre MgSO,, filtrada e concentrada.
O sólido resultante foi transformado em pasta em 500 mL de mistura de hexano:éter (2:1). O composto título foi coletado por filtração. p EXEMPLO 37B 4-((4'-cloro-4-hidroxibifenil-2-il)|metil)piperazina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 37A por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 37C 4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)bifenil-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato de t butila EXEMPLO 37B (2 g), sal do ácido clorídrico de 2-cloro-N, N-dimetiletanamina (2,15 g) e carbonato de césio (9,70 g) foram combinados em 10 mL de N,N-dimetilformamida.
A mistura resultante foi aquecida para 80ºC por toda noite.
A reação foi resfriada para tempe- ratura ambiente, diluída com acetato de etila e derramada em água.
A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas totalmente com água e com salmoura, secas sobre MgSO,, filtradas e concentradas.
O material bruto foi transformado em pasta em 100 mL de éter e o produto foi obtido por filtração.
EXEMPLO 37D 2-(4'-cloro-2-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-4-ilóxi)-N, N-dimetiletanamina O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 37C pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 37E
4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3- clorofenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36A pelo EXEMPLO 3A e o EXEMPLO 37D pelo EXEMPLO 3F no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 37F Ácido 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)bifenil-2-i)|metil)piperazin-1-1)-2-(3- clorofenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 37E pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 37G 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3- clorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 37F pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *?H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-d;y) 511,88 (brs, 1H), 9,52 (br s, 1H), 9,30 (br s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), . 6,68 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 1,83 (m, 2H). , EXEMPLO 38 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofeni!)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- iNmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 38A 6,6-dimetil-4-oxotetraidro-2H-piran-3-carboxilato de metila A uma suspensão de NaH lavada com hexano (0,72g, 60%) em tetraidrofurano (30 —mL)foiadicionadauma solução de 2,2-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,0 9) em tetraidro- furano (20 mL). A suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos.
Dimetilcar- bonato (6,31 mL) foi adicionado gota a gota empregando uma seringa.
A mistura foi aqueci- da ao refluxo por 4 horas.
A mistura foi acidificada com HCl aquoso a 5% e extraída com diclorometano (100 mL x 3) e lavada com água e salmoura e seca sobre Na,SO,. Após fil- tração e concentração, o produto bruto foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila a 10% em hexano para fornecer o produto.
EXEMPLO 38B 6,6-dimetil-4-(trifluormetilssulfoniloxi)-5,6-diidro-2H-piran-3-carboxilato de metila A uma suspensão com agitação de NaH resíriada (00C) (0,983 g 60% em óleo mi- —neral, lavada com hexano três vezes) em éter (50 mL) foi adicionado o EXEMPLO 38A (3,2 g). A mistura foi agitada a 0ºC por 30 minutos antes da adição de anidrido tríflico (4,2 mL). A mistura foi então agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura foi diluída com éter (200 mL) e lavada com 5% HCl , água e salmoura.
Após secagem sobre NazSO,, eva- poração do solvente forneceu o produto bruto que foi empregado sem purificação adicional.
EXEMPLO 38C 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-carboxilato de metila A uma solução de o EXEMPLO 38B (2,88 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,88 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,578 g) em tolueno (40 mL) e etanol (10 mL) foi adicionada 2N aqueous NazCO; (10 mL). A mistura foi agitada ao refluxo por toda noite.
A mistura foi diluída com éter (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca sobre Na,SO,. Após filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com 3% de ace- tatodeetilaem hexano para fornecer o produto.
EXEMPLO 38D (4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il) metano] A uma solução do EXEMPLO 38C (1,6 g) em éter (20 mL) foi adicionado LiAIH, (1,2 g). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas.
A mistura foi acidificada cuida- —dosamente com HCl aquoso a 5% e extraída com acetato de etila (100 mL x 3) e as cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas sobre Na;SO,. Após . filtração e evaporação do solvente, o produto bruto foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila a 10% em hexano para fornecer o produto. ' EXEMPLO 38E 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-carbaldeído A uma solução de cloreto de oxalila (1,1 g) em diclorometano (30 mL) a -78ºC foi adicionado sulfóxido de dimetila (6,12 mL). A mistura foi agitada a -78ºC por 30 minutos e então uma solução do EXEMPLO 38D (1,2 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionada.
À mistura foi agitada a -78ºC por 2 horas antes da adição de trietilamina (10 mL). A mistura foi agitada por toda noite e a temperatura foi aumentou para a temperatura ambiente.
A mistura foi diluída com éter (300 mL) e lavada com água, salmoura e seca sobre Na,SO,. Após fil- tração e evaporação do solvente, o produto bruto foi carregado em uma coluna e eluído com 5% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto.
EXEMPLO 38F 2-(2-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 34A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 38G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- ilmetil)piperazin-1-il)benzoato de metila A uma solução do EXEMPLO 38E (100 mg) e o EXEMPLO 38F (177 mg) em diclo- rometano (10 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (154 mg). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaOH aquoso a 2% em peso, água e salmoura.
Após secagem sobre Na,SO, e filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com 30% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto.
EXEMPLO 38H Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- iN)metil)piperazin-1-il)benzóico A uma solução do EXEMPLO 38G (254 mg) em tetraidrofurano (4 mL), metano! (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado LIOH HO (126 mg). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura foi então neutralizada com HC! aquoso a 5% e diluída com acetato de etila (200 mL). Após lavagem com salmoura, a mesma foi seca sobre Na>sSO;,. Filtração e evaporação do solvente forneceram o produto.
EXEMPLO 381 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- ilDmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o - EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 38H e o EXEMPLO 3, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,33 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64 . (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,49(dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,04 (m, 10H), 2,87 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,21 (s, 6H). EXEMPLO 39 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenóxi)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)suifonil)Denzamida EXEMPLO 39A 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-N,N-dimetiletanamina Uma solução de 3-(benzilóxi)feno! (2,002 g), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (1,459 g) em N,N-dimetilfformamida (50 mL) foi tratada com carbonato de césio (3,91 g) e agitada a 50ºC por toda noite.
A mistura foi diluída com acetato de etila e 1N NaOH aquoso e as ca- —madas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO;, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash (5% 7N NH; em metanol - diclorometano) de modo a for- necer o produto desejado.
EXEMPLO 39B 3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenol EXEMPLO 39A (450 mg) foi dissolvido em acetato de etila (10 mL). O frasco foi la- vado três vezes com nitrogênio, seguido por adição de Pd/C a 10% (45 mg). A mistura de reação foi mantida sob 1 atm de hidrogênio à temperatura ambiente por toda noite.
A mistu- ra foi filtrada e concentrada.
O resíduo foi filtrado através de uma pequena almofada de gel de sílica e empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 39C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil )piperazin-1-11)-2-(3-(2- (dimetilamino)etóxi)fenóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 39B pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 39D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-1)-2-(3-(2- (dimetilamino)etóxi)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 39C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 39E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenóxi)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino )fenil)sulfonil)Denzamida . O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 39D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,69 (m, 1H), 9,60 (m, . 1H), 8,64 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (s, 1H) 7,19 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,45 (dd, 3H), 4,24 (s, 2H), 3,86 (d, 2H), 3,67 (s, 10H), 3,48 (s, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,27 (d, 2H). EXEMPLO 40 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- iNmetilpiperazin-1-1l)-N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida EXEMPLO 40A 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 4-amino-3-clorofenol por 2-metil-5- indolo! no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 40B 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40A por metil-2-bromo-4- fluorbenzoato e o EXEMPLO 3F pelo EXEMPLO 1B no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 40C Ácido 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 40D 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- iNmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dime- tila-ds) 5 10,70 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,24 (s,2H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,80 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 41 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)- N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida EXEMPLO 41A 4-(1-isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida - Uma suspensão de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (1,664 g) trietilamina (2 mL) e 1-isopropilpiperidin-4-amina (1 g) em dioxano (10 mL) foi agitada por 16 horas a 90ºC. . A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o material sólido foi retirado porfiltação.
O material sólido foi lavado com metanol/diclorometano a 20% e a mistura foi seca sob vácuo, para fornecer o produto.
EXEMPLO 41B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 41A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (500 MHz, piridina-ds) 9,18 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,40 - 7,49 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,00 - 7,06 (m, 2H), 6,94 - 6,99 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,54 (d, 2H), 3,90 - 3,99 (m, 1H), 3,41 - 3,55 (m, 3H), 3,10 - 3,21 (m, 6H), 2,87 (s, 2H), 2,24 - 2,45 (m, 10H), 1,99 (s, 2H), 1,41(t2H),1,25(d,6H),0,95(s, 6H). EXEMPLO 42 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin- 1-i)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 42A 2-(2-bromofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2-bromofenol por 2-metil-S-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 42B 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 42A pelo EXEMPLO 3A noEXEMPLO3G.
EXEMPLO 42C Ácido 2-(2-Bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-i)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 428 pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 42D 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]|metil)piperazin- 1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 42C pelo EXEMPLO 1F e —oEXEMPLO 3! pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 5 11,81 (s, 1H), 9,24 - 9,76 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,50 . - 7,60 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,03 - 4,13 (m, 1H), 3,47 - 3,65 (m, 5H), 3,20 - 3,40 (m, 3H), " 3,01 - 3,19 (m, 4H), 2,70 - 2,91 (m, 5H), 2,14 - 2,26 (m, 4H), 2,04 (s, 2H), 1,73 - 1,93 (m, 2H), 1,48(t 2H), 0,96(s,6H). EXEMPLO 43 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4- ((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida EXEMPLO 43A 2-(triluormetilssulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38B substituindo o EXEMPLO 38A com etila 2-oxocicloexanocarboxilato.
EXEMPLO 43B 2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enocarboxilato de etila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38C substituindo o EXEMPLO 38B com o EXEMPLO 43A.
EXEMPLO 43C (2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metano! O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38D substituindo o — EXEMPLO 38C como EXEMPLO 43B.
EXEMPLO 43D 2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enocarbaldeido
O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38E substituindo o EXEMPLO 38D com o EXEMPLO 43C.
EXEMPLO 43E 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato demetila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38E com o EXEMPLO 43D.
EXEMPLO 43F Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)]metil)piperazin-1- ilbenzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 43E.
EXEMPLO 43G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((I-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o " EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 43F e o EXEMPLO 3, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,36 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,62 . (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,54 (dd, 1H), 6,25(d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,11 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,15 (m, 8H), 1,70 (m, 8H). EXEMPLO 44 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H- indazol-4-i1)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 44A 4-metóxi-3-metil-1H-indazol Uma solução de 1-(2-flúor-6-metoxifenil)etanona (1 g), hidrazina (1,04 g), e Acetato de sódio (0,49 g) foi agitado for 72 horas em tolueno (10 mL). A mistura foi concentrada, absorvida em DMSO (8 mL) e aquecida para 135ºC por 24 horas.
A mistura foi resfriada, derramada em acetato de etila (200 mL) e enxaguada três vezes com água, e salmoura.
À camada orgânica foi concentrada e cromatografada sobre gel de sílica empregando 10- 100% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 44B 3-metil-1H-indazol-4-o1 Uma solução de 1M BBr3 (6,57 mL) foi adicionada a uma solução do EXEMPLO 44A (0,71 g) em diclorometano (30 mL) e a reação foi agitada por 18 horas.
A reação foi saturada por adição lenta de metanol e a mistura foi concentrada e cromatografada sobre x 204 Í gel de sílica empregando metanol/acetato de etila a 10%. EXEMPLO 44C 4-flúor-2-(3-metil-1H-indazol-4-ilóxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 44B por 2-metil-5-indolo!l —noEXEMPLO3A.
EXEMPLO 44D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-metil-1H- indazol-4-ilóxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 44C por metil-2-bromo-4- fluorbenzoato e o EXEMPLO 3F pelo EXEMPLO 1B no EXEMPLO 1C. : EXEMPLO 44E Ácido 4 (4 ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-metil- 1H-indazol-4-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40B pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLO 1F.
EXEMPLO 44F “ 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H- indazol-4-il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida : O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 44E pelo EXEMPLO 1F e oEXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 8 11,95 (br s, 2H), 8,47 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 45 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 45A 2-(2,3-difluorfenoxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2,3-difluorfenol por 2-metil-S-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 45B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 45C
“ 205 Í Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 45B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 45D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- | 5 difluorfenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 9,17 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,69 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,46(s,3H),2,28(m, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,42 (t 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 46 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin- 1-il)-N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 46A 2-(3-bromofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 3-bromofeno!l por 2-metil-5-indolol no - EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 46B . 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1- il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 46A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 46C Ácido 2-(3-Bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enilmeti)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 46B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 46D 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin- 1-i)-N-((4((t-metilpiperidin-4-l)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 46C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?*H NMR (300 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 5 11,97 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,39 - 8,48 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,08 - 7,24 (m, 5H), 6,75 - 6,86 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), —4,08(s,1H),3,62(s, 3H), 3,55 (d, 4H), 3,23 - 3,39 (m, 3H), 3,05 - 3,20 (m, 4H), 2,78 - 2,91 (m, 5H), 2,70 - 2,78 (m, 1H), 2,13 - 2,28 (m, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,78 - 1,92 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H).
é 206 ' EXEMPLO 47 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4((1-etilpiperidin-4-i1)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 47A 4-(1-Etilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo 1-etilpiperidin-4-amina por 1- isopropilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 47B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 47A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 9,18 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,39 - 7,47 (m, 3H), 7,10 (d, SH), 7,03 - 7,06 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (td, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,93 - : 4,00(m,1H),3,55(s, 2H), 3,13 - 3,21 (m, 5H), 3,10 (q, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,28 - 2,37 (m, 8H), 2,22 - 2,28 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (t, 3H), 0,95 (s, 6H). - EXEMPLO 48 . 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- - il)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 48A 4-(1,2,2,6,6-Pentametilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo A 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- ilamina por 1-isopropilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 48B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 48A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 9,19 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,45 (d, 3H), 7,09 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,02-7,05(m,2H),6,99 (td, 1H), 6,86 (dd, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,16 - 4,25 (m, 1H), 3,16 - 3,23 (m, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,45 - 2,54 (m, 2H), 2,31 (d, 6H), 2,17 (dd, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 49 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- — difluorfenoxi)-N-((3-nitro-4-((1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino)fenil)sulifonil)benzamida EXEMPLO 49A
' 207 " 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de t-butila Uma mistura de piperidin-4ilcarbamato de t-butila (45 g) e diidro-2H-piran-4(3H)- ona (24,74 g) em diclorometano (1000 mL) foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (61,9 g), agitada a temperatura ambiente por 16 horas, lavada com 1M hidróxido de sódio e seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada.
O concentrado foi cromatografado em coluna flash sobre gel de sílica com 10-20% metanol/diclorometano.
EXEMPLO 49B Sal didrocloridato de 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Uma solução de o EXEMPLO 49A (52,57 g) em diclorometano (900 mL) foi tratada com 4M HC! aquoso(462 mL), misturada vigorosamente a temperatura ambiente por 16 ho- ras e concentrado.
EXEMPLO 49C 3-nitro-4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida Uma mistura do EXEMPLO 49B (22,12 g), água (43 mL) e trietilamina (43,6 mL) em —1,4-dioxano (300 mL) foi agitada a temperatura ambiente até o EXEMPLO 49B disolver completamente.
A solução foi então tratada com 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (20,3 - g), aquecida a 90ºC por 16 horas, resfriada e concentrada.
Metanol a 10% em diclorome- tano foi adicionado e a solução foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente até ob- - tenção de uma suspensão fina então a mistura foi filtrada.
EXEMPLO 49D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((3-nitro-4-((1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino)fenil)suifonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e —oEXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 9,18 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 6,69 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 50 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]Metil)piperazin-1-i1)-2-((7-flúor-1H- indol-5-il)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 50A ((3-flúor-4-nitrofenoxi)metileno)dibenzeno Bromodifenilmetano (3,5 g) e 3-flúor-4-nitrofenol foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (30 mL) e então K2CO; (4,2 g) foi adicionado e a reação agitada a tempe- ratura ambiente por 60 horas.
A reação foi dividida entre água e acetato de etila.
A camada
' 208 É orgânica foi lavada com 2M de NaxCO; aquoso e salmoura, então seca sobre NazSO,. Após filtração e concentração, o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna empre- gando 1,5-2,0% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 50B 5-(benzidriloxi)-7-flúor-1H-indol EXEMPLO 50A (2,0 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (60 mL), então aquela solu- ção foi resfriada para -40ºC.
Brometo de vinilmagnésio, 1,0M em tetraidrofurano, (21 mL) foi então adicionado gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -30ºC.
A reação foi agita- da a -40º C por 90 minutos e foi dividida entre NH,CI saturadao e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na7SO,. Após filtração e concentração, o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna empregando 2,5-3,0% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 50C 7-flúor-1H-indol-5-ol EXEMPLO 508 (240 mg) foi dissolvido em acetato de etila (1 mL) e metanol (9 mL), então hidróxido de paládio sobre carbono (35 mg) foi adicionado e a reação agitada a tem- M peratura ambiente sob um balão de hidrogênio por 90 minutos.
A reação foi filtrada através de celite e concentrado de modo a fornecer o produto bruto que foi transportado para a pró- . xima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 50D 4-flúor-2-(7-flúor-1H-indol-5S-ilóxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 50C por 2-metil-5-indolo! no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 50E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i)-2-(7-flúor-1H- indol-5-ilóxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 50D pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 50F Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(7-flúor-1H-indol-S- ilóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 50E pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 50G 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((7-flúor-1H- indol-5-il)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida bi(2,2,2- trifluoracetato)
á 209 Ê EXEMPLO 50F (35 mg), EXEMPLO 31 (17 mg), 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- cloridrato de carbodiimida (21 mg) e 4-dimetilaminopiridina (14 mg) foram agitados em CH2Ch (1,5 mL) por toda noite.
A reação foi concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC de preparação empregando uma coluna C18 de 250 x 50 mm e eluindo com 20-100% — CH;CNvs.0,1% ácido trifluoracético em água, fornecendo o produto como um sal de trifluo- racetato. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,62 (br s, 1H), 9,65, 9,45 (ambos v. br s, total 2H), 8,55 (d, 1H), 8,17 (br d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 4,02, 3,82 (ambos br s, total 2H), 3,60 (v br m, 4H), 3,05 (v br m, 5H), 2,85, 2,80 (br m, br s, total 5H) 2,20(brm, 5H), 2,00 (br s, 3H), 1,80 (v br m, 2H) 1,44 (br t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 51 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 9,21 (d, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,97 (d, - 1H), 6,85 (d, 3H), 6,69 (d, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,38 (q, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,45 (m, 6H), 2,28 (m, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). . EXEMPLO 52 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- i)metil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 5 11,10 (br s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d,2H) 7,17 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,20 (br s, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,44 (m, 6H), 2,20 (m, 6H), 1,97 (m, H), 1,81 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 53 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin- 1-il)-N-((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 53A 5-formil-2-(trifluormetilssulfoniloxi)benzoato de metila Anidrido tríflico (7,74 mL) foi adicionado ao 5-formil-2-hidroxibenzoato de metila (7,5 g) em 150 mL CH,Ck a 0ºC e a mistura de reação foi agitada e deixada aquecer para a temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura de reação foi diluída com CH2Cl, (150 mL), lavada 3 vezes com salmoura, seca sobre Na-sSO,, filtrada e concentrada.
O produto foi usado sem purificação adicional.
í 210 À EXEMPLO 538 4'-cloro-4-formylbifenil-2-carboxilato de metila EXEMPLO 53A (14,5 g), ácido 4-clorofenilborônico (6,88 9) CsF (12,2 g) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) foram agitados a 70ºC por 24 horas.
A mistura de reação foi res- friada, filtrada e concentrada.
O produto bruto foi absorvido em acetato de etila (250 mL), lavado 3 vezes com 1M NaOH aquoso e salmoura, concentrado, e cromatografado sobre gel de sílica com acetato de etila a 10%/hexanos.
EXEMPLO 53C 4'-cloro-4-(2-0x0etil)bifenil-2-carboxilato de metila A uma solução de óxido de (metoximetil)difenilfosfina (1,62 g) em 40 mL tetraidrofu- rano a -78ºC, foi adicionada diisopropilamida de lítio (2M, 3,3 mL) e após agitação por 3 mi- nutos, EXEMPLO 538 (1,57 g) foi adicionado e a solução foi aquecida a temperatura ambi- ente.
NaH (230 mg) e 40 mL N ,N-dimetilformamida foram adicionados e a mistura foi aque- cida para 60ºC por 1 hora.
A mistura de reação foi resfriada e derramada na solução de —NaHsPO, aquosa, saturada.
A solução resultante foi extraída duas vezes com éter e os ex- tratos combinados foram lavados duas vezes com água, e salmoura e concentrados.
A mis- . tura bruta de éteres enol foi absorvida em 1M HC! aquoso (50 mL) e dioxano (50 mL), e agi- tada a 60ºC por 3 horas.
A reação foi resfriada e derramada na solução de NaHCO; A solu- ' ção resultante foi extraída duas vezes com éter e os extratos combinados foram lavados com água, e salmoura e concentrados.
O produto foi usado sem purificação adicional.
EXEMPLO 53D 4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-carboxilato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 53C por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e pirrolidina por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 53E (4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il) metano! Hidreto de diisobutilalumínio (1M em hexanos, 7,8 mL) foi adicionado a uma solu- ção do EXEMPLO 53D (0,89 g) em diclorometano (30 mL) a 0ºC e a reação foi agitada por 20 minutos.
A reação foi saturada por adição lenta de metanol e então derramada em IM NaOH aquoso (50 mL). A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila e os extractos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre Na,SO;, filtrados e concentrados.
EXEMPLO 53F 4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-carbaldeido EXEMPLO 53E (0,85 g) e periodinano de Dess-Martin (1,26 g) foram agitados em —diclorometano (40 mL) por 90 minutos.
A reação foi saturada com metano! (5 mL), concen- trada e cromatografada sobre gel de sílica com 10-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 53G í 211 Ú 4-(3-(3-clorofenoxi)-4-(etoxicarbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36A por 2-bromo-4- fluorbenzoato de metila e piperazina-1-carboxilato de t-butila pelo EXEMPLO 1B no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 53H 2-(3-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 53G pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 531 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3- clorofenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 53F por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 53H por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 53J Ácido 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3- clorofenoxi)benzóico . O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 531 pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. . EXEMPLO 53K 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1, 1'-bifenil-2-il) meti )piperazin- 1-i1)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 53J pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, suifóxido de dimetila-ds) 5 11,80 (br s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 6,94 —(d, 1H) 6,80 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,33 (m, 8H), 3,07 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,27 (m, 2H). EXEMPLO 54 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- — diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 54A 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2,3-diclorofenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 54B 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de etila
] 212 ' O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 54A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 54C Ácido 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enilmetil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 54B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 54D 4-(4-((2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3- diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 54C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 3 9,16 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,11 (t, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,90 - 3,98 (m, 1H), 3,51 (d, 2H), 3,20 - 3,27 (m, 4H), 3,15 (t 2H), 2,90 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,33 (d, 9H), 2,17 - 2,26 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). : EXEMPLO 55 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((3-metil-1H- - indazol-4-il)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 44E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dime- tila-da) 8 11,95 (br s, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,92 (d, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,04 (m, 7H), 2,75 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 2,22 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 56 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4- ((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida EXEMPLO 56A 2-(trifluormetilssulfoniloxi)cicloept-1-enocarboxilato de (Z)-metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38B substituindo o EXEMPLO 38A por 2-oxocicloeptanocarboxilato de metila.
EXEMPLO 56B 2-(4-clorofenil)cicloept-1-enocarboxilato de (Z)-metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38C substituindo o EXEMPLO ;38Bcomo EXEMPLO 56A.
EXEMPLO 56C (Z)-(2-(4-clorofenil)cicloept-1-enil)metanol
: 213 ' O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38D substituindo o EXEMPLO 38C com o EXEMPLO 56B.
EXEMPLO 56D (2)-2-(4-clorofenil)cicloept-1-enocarbaldeido O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38E substituindo o EXEMPLO 38D com o EXEMPLO 56C.
EXEMPLO 56E 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato de (Z)-metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38E com o EXEMPLO 56D.
EXEMPLO 56F Ácido (Z)-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-enil)]metil)piperazin-1- il)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 56E. - EXEMPLO 56G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4- - ((1-metilpiperídin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 56F e o EXEMPLO 31, respectivamente. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 8,35 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (m, 4H), 6,88 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,06 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,26 (m, 5H), 2,07 (m, 4H), 1,73 (m, 5H)1,52(m, 5H). EXEMPLO 57 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4-((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluormetilYfenóxi)benzamida EXEMPLO 57A 4-flúor-2-(3-(trifluormetil)fenóxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 3-(trifluormetil)Yfenol por 2-metil-5- indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 57B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- (trifluormetifenóxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 57A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
' 214 ' EXEMPLO 57C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- (trifluormetilfenóxi)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 57B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLOTF.
EXEMPLO 57D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluormetil)fenóxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 57C pelo EXEMPLO 1F e oEXEMPLO 3i pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dime- tila-ds) 5 8,32 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (m, 3H), 6,73 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,63 (m, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 58 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- ' iN)óxi)benzamida EXEMPLO 58A " 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-S- ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 3,4-diidro-5-hidróxi-1H-quinolin-2-ona pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO E.
EXEMPLO 58B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin- Slóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 58A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 58C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- iN)óxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 588 pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,68 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,50 (m, 6H) 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,78 (d, 6H), 2,40 (t, 2H), 1,96 (m, 2H).
Í 215 EXEMPLO 59 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)|metil)piperazin-1- il)-N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e —oEXEMPLO 131D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 7,99 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,06 (d, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,25 (m, 10H), 3,07 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,77 (d, 3H), 2,20 (d, 5H), 2,04 (s, 2H), 1,96 (d, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 60 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,5- diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 60A 2-(2,5-diclorofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2,5-diclorofenol por 2-metil-5-indolo! no EXEMPLO 3A. . EXEMPLO 60B 2-(2,5-diclorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etila - O composto título foi preparado substituindo o piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 60A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 60C 2-cloro-4,4-dimetilcicloex-1-enocarbaldeido Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi adicionada N,N-dimetilformamida (3,5 mL) em diclorometano (30 mL) de modo a fornecer uma solução incolor.
A mistura foi —resfriada para -10 ºC e tricloreto de fosforila (4 mL) foi adicionado gota a gota.
A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e 3,3-dimetilcicioexanona (5,5 mL) foi adicionada len- tamente.
A mistura foi aquecida ao refluxo por toda noite.
A mistura de reação foi saturada por solução de acetato de sódio a 0ºC (25 g en 50 mL de água). A camada aquosa foi extra- ída com éter (3x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre NazSO,, filtradase secas sob vácuo.
EXEMPLO 60D 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enocarbaldeido Em um frasco de fundo redondo de 1 L foram adicionados o EXEMPLO 60C (6,8 g), ácido 4-clorofenilborônico (6,5 g) e acetato de paládio (11) (0,2 g) em água (100 mL) de modo —afornecer uma suspensão.
Carbonato de potássio (15 g) e brometo de tetrabutilamônio (10 g) foram adicionados.
Após desgaseificação por sujeição ao vácuo e nitrogênio, a mistura foi agitada a 45 ºC por 4 horas.
Após filtração através de gel de sílica, éter (4x 200 mL) foi
Á 216 Á empregado para extrair o produto.
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na-SO;, e filtradas.
O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash sobre silica com O a 10% de acetato de etila em hexanos para prover o composto título.
EXEMPLO 60E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(2,5- diclorofenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 60B por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 60F Ácido 4-(4-((2-(4-ctorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2,5- diclorofenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60E pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 60G 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,5- diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida . O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60F pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dime- - tila-ds) 5 12,01 (br.s, 1H), 9,92 (br.s, 1H), 9,68 (br.s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H) 7,55 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,55 (m, 2H), 3,58 (m, 5H), 3,25 (m, 6H), 2,83 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 61 2-(2-cloro-4fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida EXEMPLO 61A 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2-cloro-4-fluorfenol por 2-metil-5- indolo! no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 61B 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 61A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 61C 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-
í 217 í carboxaldeido e o EXEMPLO 61B por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 61D Ácido 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 61C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 61E 2-(2-cloro-4fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- iN)metil)piperazin-1-il)- N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 61D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3! pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (400 MHz, sulfóxido de dime- tila-ds) 5 8,40 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (m, 8H), 2,16 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 62 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)]metil)piperazin- yu 1-il)- N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 62A , 4,4-dimetil-2-oxociclopentanecarboxilato de metila Este composto foi preparado de acordo com o WO 2006/035061 (página 53). EXEMPLO 62B 4,4-dimetil-2-(trifluormetilssulfoniloxi)ciclopent-1-enocarboxilato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38B substituindo o EXEMPLO 38A com o EXEMPLO 62A.
EXEMPLO 62C 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enocarboxilato de etila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38C substituindo o EXEMPLO 38B com o EXEMPLO 62B.
EXEMPLO 62D (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metano! O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38D substituindo o EXEMPLO 38C com o EXEMPLO 62C.
EXEMPLO 62E 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enocarbaldeido O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38E substituindo o EXEMPLO 38D com o EXEMPLO 62D.
EXEMPLO 62F
' 218 ' 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metil)piperazin-1- iN)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38E com o EXEMPLO 62E.
EXEMPLO 62G Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1- enil)|Metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 62F.
EXEMPLO 62H 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)]metil)piperazin- 1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 62G e o EXEMPLO 3, respectivamente.
HNMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 8,35 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), - 3,78 (d, 1H), 3,07 (d, 4H), 2,71 (m, 6H), 2,33 (m, 8H), 2,06 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,10 (m, 6H). - EXEMPLO 63 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-((3-metil-1H- indol-4-il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida EXEMPLO 63A 4-flúor-2-(3-metil-1H-indol-4-ilóxi)benzoato de benzila O composto título foi preparado substituindo o 3-metil-4-indolo! por 2-metil-S-indolol noEXEMPLO3A.
EXEMPLO 63B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-metil-1H- indol-4-ilóxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 63A por 2-bromo-4- — fluorbenzoato de metila e o EXEMPLO 3F pelo EXEMPLO 1B no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 63C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-metil- 1H-indol-4-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 63B pelo EXEMPLO 1E —noEXEMPLO TF.
EXEMPLO 63D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-
: indol-4-i1)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 63C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 5 10,92 (br s, 2H), 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 2H) 7,15(m, 2H) 7,03 (d, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,68 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,02 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,14 (m, 8H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 64 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-cloro-3- (trifluormetil)fenóxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)suifonil)benzamida EXEMPLO 64A 2-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2-cloro-3-(trifluormetil)fenol por 2- metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 64B 2-(2-cloro-3-(trifluormetil)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- - enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 64A pelo EXEMPLO 3A - no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 64C Ácido 2-(2-cloro-3-(trifluormetil )fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)Mmetil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 64B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 64D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-cloro-3- (trifluormetil)fenóxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 64C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dime- tila-ds) 12,02 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,15 (m, 6H), 2,83 (m, 8H), 2,11 (m, 8H), 1,83 (m, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 65 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- il-N-((4((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)Jsulfonil)benzamida EXEMPLO 65A 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
' 220 ' A uma solução de 4flúor--nitrobenzenossulfonamida (1,26 g) e 1- ciclopropilpiperidin-4-amina (0,802 g) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (2,22 g) e 4-dimetilaminopiridina (35 mg). À mistura foi agitada ao refluxo por toda noite.
A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NaHCO; aquoso, água e salmoura e seca sobre Na;SO,. Após filtração e concentração, o resíduo foi dissolvido em diclorometano, carregado em uma coluna e eluído com diclorometano (500 mL), 7N NH; a 5% em metanol a 10% em diclorometano (1,5 L) para fornecer o produto.
EXEMPLO 65B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- iN-N-((((t-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 34C e o EXEMPLO 65A, respectivamen- te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,46 (dd, 1H), 8,22 (t, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (d, 3H), 2,78 (s, 1H), 2,20 (m, 5H), 1,97 (m, 5H), 1,59 (m, 5H), 0,94 (s, 6H), 0,42 (m, 5H). . EXEMPLO 66 4-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H- - indol-4-il)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 63C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dime- tila-ds) 5 10,86 (br s, 2H), 8,51 (br s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,98 (m, 6H), 2,88 (m, 2H), 2,71 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,11 (m, 8H), 1,99(s,3H),1,82(m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 67 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,5- diclorofenoxi)-N-((4((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D pelo EXEMPLO 1F e —oEXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 5 8,71 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,07 (m, 3H), 6,94 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,46 (dd, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,48 (q, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,65 (m, 6H), 2,24 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 68 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)óxi)-N-((4- ((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 16D pelo EXEMPLO 50F |
Í 221 Á e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 3i no EXEMPLO 50G. ?H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,58 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,35-2,80 (series of br m, total22H) 3,80 (s, 3H), 1,96 (m, 2H). EXEMPLO 69 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulifonil)penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 32B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 5 11,63 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,23 (dd, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 70 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- - (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol-5- iI)óxi)benzamida . EXEMPLO 70A 5-(benzilóxi)-3-(3-morfolino-3-0xoprop-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de (Z)-t-butila Uma mistura de 5-(benzilóxi)-3-bromo-1H-indol-1-carboxilato de t-butila (2,011 g), 1- morfolinoprop-2-en-1-ona (0,776 g), acetato de paládio (31 mg), tri-o-tolilfosfina (187 mg) e trietilamina (1,14 mL) em N,N-dimetilformamida (14 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi agi- tada a 100ºC por toda noite.
A mistura foi diluída com acetato de etila e cloreto de amônio — saturado.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas com- binadas foram secas sobre MgSO,, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash (80% de acetato de etila-hexano) de modo a fornecer o produto deseja- do.
EXEMPLO 70B B-hidróxi-3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 70A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 70C 5-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil )piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenóxi)-3-(3- —morfolino-3-oxopropil)-1H-indol-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 70B pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
Í 222 i EXEMPLO 70D 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H-indol- 5-ilóxi)benzoato de metila Uma solução do EXEMPLO 70C (300 mg) em dioxano (2 mL) foi tratada com clore- tode hidrogênio aquoso, concentrado (0,378 mL) e agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A solução foi concentrada e o resíduo foi usado para a próxima etapa sem purifi- cação adicional.
EXEMPLO 70E Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1H- indol-S-llóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 70D pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 70F 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)suifonil)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-0xopropil)-1H-indol-5- iN)óxi)benzamida - O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 70E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (400 MHz, sulfóxido de . dimetila-ds) $ 11,37 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,66 (s, 1H) 7,51 (dd, 5H), 7,35 (dd, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,42 (s, 20H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,78 (d, 6H), 2,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). EXEMPLO 71 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro- 4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 71A Ácido 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 33A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 71B 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 71A pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. 'H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 56 11,69 (m, 1H), 8,62 (m, 1H) 8,48(d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,28 (m, 12H), 3,17 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,26 (m, 2H).
[ 223 À EXEMPLO 72 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida EXEMPLO 72A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-cianofenoxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 4-cianofenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E. EXEMPLO 72B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 72A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. EXEMPLO 72C 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-i)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 72B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. '*H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,97 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), - 8,62 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,53 (m, 5H), 7,37 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,64 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,26 (m, 8H), 3,10 (m, 2H), 2,84 . (s, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,28 (m, 2H).
EXEMPLO 73 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-((3-(3-morfolin-4-1l-3-0xopropil)- 1H-indol-5-il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 70E pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,38 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,59 (m,2H),7,79 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (dd, SH), 7,34 (dd, 4H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,44 (s, 18H), 3,28 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,27 (m, 2H). EXEMPLO 74 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H- —indol-5-il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 74A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(3-morfolinopropil)-1H-indol-5- ilóxi)benzoato de metila O EXEMPLO 70C (107 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (0,7 mL), segui- — do pela adiçãode 1M borano na solução de tetraidrofurano (0,57 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. A reação foi saturada com 1N solução aquosa de HCI (1,5 mL). A solução resultante foi aquecida a 50ºC por toda noite. O solvente
' 224 ' foi removido sob vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando 10-50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto.
EXEMPLO 74B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(3-morfolinopropil)-1H-indol- Silóxibbenzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 74A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 74C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H- indol-5-il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 74B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) & 11,35 (m, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (dd, SH), 7,35 (t, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,84 (d,2H),3,50 (m, 15H), 3,32 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,27 (m, 2H). r EXEMPLO 75 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4((dimetilamino)metil)fenóxi)-N- . ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 75A 4-((dimetilamino)metil)feno! O composto título foi preparado substituindo o 4-hidroxibenzaldeido por 4- clorobifenil-2-carboxaldeido e a dimetilamina por piperazina-1-carboxilato de ft-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 75B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-(4- ((dimetilamino)mMetil)fenóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 75A pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 75C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(4- ((dimetilamino)metil)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 75B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 75D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Õmetil)piperazin-1-11)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulifonil)benzamida
' 225 ' O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 75C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. 'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) & 11,80 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,15(m,4H) 2,68 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,23 (m, 2H). EXEMPLO 76 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-1)-2-(4-(1H-imidazol-1-iNfenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 76A 2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenóxi)-4-(4((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 4-(1H-imidazol-1-ilYfenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 76B Ácido 2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1- il)benzóico - O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 76A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
E EXEMPLO 76C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 768 pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-da) 8 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,40-7,58 (m, 8H), 7,37 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,94 (d,1H),6,75(d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,08-3,21 (m, 6H), 2,35 (m, 4H), 1,82(m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). EXEMPLO 77 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 77A 4-((tetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)benzenossulfonamida 4-Aminobenzenossulfonamida (6,80 g), tetraidropiran-4-carboxaldeido (4,96 g), e triacetoxiboroidreto de sódio (16,74 g) em tetraidrofurano (300 mL) e ácido acético (15 mL) foram agitados a temperatura ambiente por 24 horas.
A reação foi concentrada e absorvida em acetatode etila.
A solução resultante foi lavada com água e salmoura, concentrada, e cromatografada sobre gel de sílica com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 77B
' 226 2,2,2-trifluoracetato — de — 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3- nitrofenoxi)-N-((4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 8B pelo EXEMPLO 50F e o EXEMPLO 77A pelo EXEMPLO 31 no EXEMPLO 50G. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds)õ 11,58 (brs, 1H), 9,58 (br s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,52 (m, 7H), 7,40 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,71 (br s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,47 (d, 2H), 4,37 (v br s, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (v br s, 1H), 3,50-3-40 (envelope, 6H), 3,26, (m, 2H), 3,05, 2,96, 2,94, 2,85 (todos br s, total 4H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,22 (m, 2H). EXEMPLO 78 4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-A((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de t-butila EXEMPLO 78A (4-hidroxibenzil)carbamato de t-butil etila Gás dietilamina foi borbulhado no interior de uma solução do 4-hidroxibenzaldeido (2,0g)8e triacetoxiboroidreto de sódio (5,2 g) em diclorometano (60 mL) até saturação.
O frasco de reação foi parado e a reação agitada por 24 horas. 1M NaOH (10 mL) foi então - adicionado, seguido por dicarbonato de di-t-butila (3,57 g) e trietilamina (2,28 mL) e a reação foi agitada por 24 horas.
A reação foi acidificada com solução saturada de NaH,5PO,, extraí- . da duas vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados.
O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica empregando 20% de acetato de etila/hexanos como o eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 78B 2-(4-((t-butoxicarbonil(etil)amino)Metil)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- i))metil)piperazin-1-i)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 78A pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO E.
EXEMPLO 78C Ácido 2-(4-((t-butoxicarbonil(etil)amino)Metil)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- iNmetil)piperazin-1-i)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 78B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 78D 4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- il)metilaminofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de tbutila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 78C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 79
] 227 Í 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de t-butila EXEMPLO 79A (4-hidroxibenzil)carbamato de t-butil etila O composto título foi preparado substituindo o 3-hidroxibenzaldeido por 4- hidroxibenzaldeido no EXEMPLO 78A.
EXEMPLO 79B 2-(3-((tert-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 79A pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 79C Ácido 2-(3-((tert-butoxicarbonil(etil)amino)Metil)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 79B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. « EXEMPLO 79D 3-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- . i)metilamino Yfenilssu!fonilcarbamoil)fenóxi)benzii(etil)carbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 79C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 80 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-((etilamino)Metil)fenóxi)-N-((3- nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 78D pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 18. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,63 (br s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (s, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,11 (m, 4H), 2,94 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,23 (m, 2H), 1/17(t3H). EXEMPLO 81 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-((etilamino)metil)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 79D pelo EXEMPLO 1A —noEXEMPLO 1B.'HNMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,60 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,30-7,55 (m, 7H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77(d, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,27 (m,
; 228 Á 6H), 3,11 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,19 (t 3H). EXEMPLO 82 2-(4-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3- nitro-+((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 82A 2-(4-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de meti- la O composto título foi preparado substituindo o 4-acetamidofenol pelo EXEMPLO 1D noEXEMPLO'E.
EXEMPLO 82B Ácido 2-(4-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 82A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 82C 2-(4-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3- . nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 82B pelo EXEMPLO 1G . no EXEMPLO 1H. *?H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,58 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,62(t 1H), 8,54 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (m, 7H), 7,34 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,380 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,27 (m, 9H), 3,02 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,24 (m, 2H). EXEMPLO 83 4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4ilmetiljamino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)Yfenóxi)fenilcarbamato de t-butila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,37 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,44 (m, 8H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,33 (m, 4H), 1,90 —(m,1H), 1,63(m, 2H), 1,47 (m, 9H), 1,26 (m, 2H). EXEMPLO 84 2-(1,1'-bifenil-2-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 84A 2-(bifenil-2-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 2-fenilfenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
' 229 ' EXEMPLO 84B Ácido 2-(bifenil-2-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 84A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 84C 2,2,2-trifluoracetato de 2-(1,1'-bifenil-2-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2- iN)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino )fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 84B pelo EXEMPLO 50F eoEXEMPLO 1G pelo EXEMPLO 3! no EXEMPLO 50G. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,56 (v br s, 1H), 9,50 (v br s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (m, 7H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (v br s, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25, 3,20 (ambos m, total 4H), 3,00, 2,80 (ambos br s, total 4H), 1,83 (m, 1H), 1,59 (m, 2H) 1,24(m, 2H). EXEMPLO 85 > 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenilcarbamato de t-butila . O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 19C. 7H NMR (300 MHz, suifóxido de dimetila-ds) 5 11,45 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,74 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (qd, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (m, 2H). EXEMPLO 86 2-(1,1'-bifenil-3-itóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-il)- N((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 86A 2-(bifenil-3-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 3-fenilfenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO'E.
EXEMPLO 86B Ácido 2-(bifenil-3-ilóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 86A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 86C 2,2,2-trifluoracetato de 2-(1,1'-bifenil-3-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2- iNmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-
] 230 ' imetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 86B pelo EXEMPLO 50F e o EXEMPLO 1G pelo EXEMPLO 31 no EXEMPLO 50G. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,82 (v br s, 1H), 9,60 (v br s, 1H), 8,72 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,69(dd, 1H) 7,55-7,20 (m, 15H), 7,00 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,70 (v br s, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25, 3,20 (ambos m, total 4H), 3,00, 2,80 (ambos br s, total 4H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,22 (m, 2H). EXEMPLO 87 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)Yfenóxi)-N- ((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)>amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 87A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-(2- (dimetilamino)etilfenóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 4-(2-(dimetilamino)etil)Yfenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 87B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2- " (dimetilamino)etil)fenóxi)benzóico |” " O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87A pelo EXEMPLO 1E - 20 noEXEMPLOIF.
EXEMPLO 87C 4-(4((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)Mmeti)piperazin-1-i1)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 87B pelo EXEMPLO 1F —noEXEMPLO 1H.'HNMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,67 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (dd, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,52 (s, 10H), 3,35 (m, 2H), 3,26 (dd, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,83 (d, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,27 (dt, 2H). EXEMPLO 88 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- -((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida . EXEMPLO 88A 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de meti- la O composto título foi preparado substituindo o 4-(benzilóxi)fenol pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 88B
] 231 ' Ácido 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 88A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 88C 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 88B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,50 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,41 (m, 13H), 7,20 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,88 (d, 2H),6,70 (dd, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,04 (m, 2H), 3,27 (m, 10H), 2,90 (m, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,23 (m, 2H). EXEMPLO 89 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolin-4ilfenoxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 32B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, suifóxido de dimetila-ds) 8 11,58 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (d, e 1H), 7,07 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,22 (dd, 1H), 4,29 (m, 2H), « 3,86 (m, 2H), 3,70 (m, 6H), 3,30 (m, 6H), 3,00 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, : 20 2H)/1,28(m, 2H). EXEMPLO 90 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)óxi)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino )fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 24B pelo EXEMPLO 1F —noEXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila -ds) 5 11,83 (s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,48 (br s, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,37 (m, 6H), 3,23 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,36 (m, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,24 (m, 2H). EXEMPLO 91 4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t butila EXEMPLO 91A 4-(3-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2- (metoxicarbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o éster t-butílico do ácido 1-(3-hidróxi-
í 232 Ê fenil)-piperazina-4-carboxílico pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 91B Ácido 2-(3-(4(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 91A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 91C 4-(3-(5-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de f£ butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 91B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,65 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,37 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 6,21 (dd, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,41 (m, 6H), 3,34 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,00 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,40 (m, 9H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 92 - 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- R (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida 7 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 71A pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,72 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,38 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,50 (m, 10H), 3,11 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 1,95 (m, 2H). , EXEMPLO 93 2-(3-(benzitóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 71A pelo EXEMPLO 1F e —oEXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 5 11,74 (m, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,39 (m, 6H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,39 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,17 (m, 10H), 2,67 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). EXEMPLO 94 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida
É 233 À EXEMPLO 94A 4-(2-(4-(benzilóxi)fenóxi)etil)]|morfolina O composto título foi preparado substituindo a 4-(2-cloroetil)]morfolina por 2-cloro- N, N-dimetiletanamina e 4-(benzilóxi)fenol por 3-(benzilóxi)fenol no EXEMPLO 39A.
EXEMPLO 94B 4-(2-morfolinoetoxi)fenol O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 94A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 94C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i)-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 94B pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 94D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2- morfolinoetoxi)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 94C pelo EXEMPLO 1E - no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 94E , 20 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-1)-2-(4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 94D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,46 (m, 1H), 9,98 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (d, 1H),6,96(m, 5H), 6,71 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 16H), 3,27 (m, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 95 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)suifonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-S-il)óxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 58B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. ?H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,50 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,41 (dd, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,64(dd, 2H), 1,28 (m, 2H). EXEMPLO 96 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-
Í 234 í morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 88B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 8 11,53 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,67 (m, 1H) 7,41(m,13H),7,21 (d, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,16 (m, 10H), 2,73 (d, 2H), 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 97 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Mmetil)piperazin-1-i)-2-((((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t butila EXEMPLO 97A 4-(4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-2- (metoxicarbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o éster t-butílico pelo ácido 1-(4- —hidróxi-fenil)-piperazina-4-carboxílico pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 97B Ácido 2-(4-(4(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenóxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- . il)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 97A pelo EXEMPLO 1E ' 20 noEXEMPLO 1F.
EXEMPLO 97C 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 97B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 8 11,44 (m, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (m, 7H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,91 (m, 4H), 6,69 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,52 (m, 10H), 3,17 (s, 4H), 3,04 (m, 10H), 1,97 (d, 2H), 1,43 (s, 9H). EXEMPLO 98 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)- 3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4-itfenoxi)benzamida EXEMPLO 98A 4-(3-(benzilóxi)fenil)piridina O composto título foi preparado substituindo o 1-(benzilóxi)-3-bromobenzeno pelo EXEMPLO 33C e o ácido piridin-4-ilborônico por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)tiazol no EXEMPLO 33D.
f 235 E EXEMPLO 98B 3-(piridin-4-il)feno! O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 98A pelo EXEMPLO 33A no EXEMPLO 33B.
EXEMPLO 98C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(piridin-4-il)fenóxi)benzoato de me- tila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 98B pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 98D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(piridin-4-i)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 98C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 98E 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)- 3-nitrofenil)sulfoni!l)-2-(3-piridin-4-ilfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 98D pelo EXEMPLO 1F e - o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 8 11,87 (m, 1H), 8,68 (d, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,52 (m, ' 20 —5H),7,36(m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,89 (m, 7H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 1,94 (m, 2H). EXEMPLO 99 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)- 3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-ilfenoxi)benzamida EXEMPLO 99A 4-(4-(benzilóxi)fenil)piridina O composto título foi preparado substituindo o 1-(benzilóxi)-4-bromobenzeno pelo EXEMPLO 33C e ácido piridin-4-ilborônico — por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)tiazo! no EXEMPLO 33D.
EXEMPLO 99B 4-(piridin-4-i)feno! O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 99A pelo EXEMPLO 33A no EXEMPLO 33B.
EXEMPLO 99C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-(piridin-4-i)fenóxi)benzoato de me- tila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 99B pelo EXEMPLO 1D
: 236 ' no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 99D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 99C pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLOT1F.
EXEMPLO 99E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)- 3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-ifenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 99D pelo EXEMPLO 1F e oEXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) à 8,80 (d, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,93 (m, 5H), 7,74 (m, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,60 (s, 4H), 4,29 (m, 2H), 3,67 (s, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 1,90 (m, 2H). EXEMPLO 100 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Õmetil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)- 3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida EXEMPLO 100A . 3-(4-(benzilóxi)fenil)piridina O composto título foi preparado substituindo o 1-(benzilóxi)-4-bromobenzeno pelo " 20 EXEMPLO 33C e o ácido piridin-3-ilborônico — por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)tiazol no EXEMPLO 33D.
EXEMPLO 100B 4-(piridin-4-i)feno! O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 100A pelo EXEMPLO 33Ano EXEMPLO 33B.
EXEMPLO 100C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(piridin-4-ilfenóxi)benzoato de me- tila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 100B pelo EXEMPLO 1D —noEXEMPLO TE.
EXEMPLO 100D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-ilfenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 100C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 100E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)- 3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida
' 237 ' O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 100D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,84 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,57 (m, , 1H), 8,52 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (m, 5H), 7,53 (m, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,81 (dd, 1H) 6,57 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,80 (m, 8H), 3,42 (m, 4H), 3,14 (m, 8H), 1,94 (m, 2H). EXEMPLO 101 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 101A 2-(4(benzilóxi)Yfenóxi)-N,N-dimetilacetamida O composto título foi preparado substituindo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2- cloro-N,N-dimetiletanamina e 4-(benzilóxi)fenol por 3-(benzilóxi)fenol no EXEMPLO 39A.
EXEMPLO 101B 2-(4-hidroxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 101A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 101C . 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi)fenóxi)benzoato de metila ' 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 101B pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 101D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 101C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 101E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 101D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,68 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (dd, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,16 (d, 1H), 6,84 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,84 (d, 2H), 3,51 (s, 10H), 3,36 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,81 (d, 6H), 1,91 (s, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,28 (m, 2H). . EXEMPLO 102 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((1-metil-1H-benzimidazo!-5- il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida
É 238 [ EXEMPLO 102A 4-bromo-2-(1-metil-1H-benzofd]imidazol-5-ilóxi)benzoato de metila 1-metil-1H-benzo[d]limidazol-5-0l (296 mg), metila 4-bromo-2-fluorbenzoato (311 mg) e carbonato de potássio (553 mg) foram combinados em sulfóxido de dimetila e aqueci- dos para 90ºC por toda noite.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada totalmente com água e com salmoura, seca sobre MgSO,, filtrada e concentrada.
EXEMPLO 102B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-ilóxi)benzoato de metila O EXEMPLO 102A (480 mg) e o EXEMPLO 1B (457 mg) foram absorvidos em di- metoxietano (7,5 mL) em uma ampola de micro-ondas.
Tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (37 mg), 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (48 mg) e fosfato de potássio tribásico (423 mg) foram adicionados.
A ampola foi tapada e aquecida em um reator de microondas CEM Discover por 30 minutos a 150ºC.
A mistura de reação bruta foi filtrada através de celite e concentrada.
O material foi dissolvido em 1:1 sulfóxido de dimeti- la:metanol e purificado por HPLC.
EXEMPLO 102C - Ácido 4-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-5-ilóxi)benzóico ' ' 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 102B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 102D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((1-metil-1H-benzimidazol-5- il)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 102C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) ô 9,34 (d, 1H), 8,99 (t, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,36 (m, 12H), 1,74 (m, 2H). EXEMPLO 103 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)-N-(4-(3- morfolinopropilamino)-3-nitrofenilssulfonil )penzamida EXEMPLO 103A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 3-hidróxi-N-metilbenzamida pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
Í 239 Ó EXEMPLO 103B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3- (metilcarbamoil)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 103A pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 103C (bi(2,2,2-trifluoracetato) de 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3- (metilcarbamoil)fenóxi)-N-(4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrofenilssuifonil ) benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 103B pelo EXEMPLO 50FeoEXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 3! no EXEMPLO 50G. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,79 (v br s, 1H), 9,38 (v br s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,37 (q, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,99 (br m, 2H), 3,70 (v br s, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (todos br m, total 10H), 3,20, 310, 2,80 (todos br s, total 8H), 2,79, 2,77 (ambos s, total 3H), 1,99 (m, 2H). EXEMPLO 104 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)- N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3- . nitrofenilssulfonil)-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 103B pelo EXEMPLO ' 20 50FeoEXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 3! no EXEMPLO 50G. '*H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,79 (v br s, 1H), 9,38 (v br s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,37 (q, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,35 (v br s, 1H), 3,80 (v br s, 1H), 3,50, (br m, 8H), 3,10, 3,05 (m, br s, 4H), 2,81, 2,80 (ambos s, 6H), 2,78, 2,77 (ambos s, 3H), 1,96 (m, 2H.
EXEMPLO 105 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 105A 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-N,N-dimetilacetamida O composto título foi preparado substituindo 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2- cloro-N,N-dimetiletanamina no EXEMPLO 39A.
EXEMPLO 105B 2-(3-hidroxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 105A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 105C
: 240 ' 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi)fenóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 105B pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 105D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 105C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 105E 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2- oxoetoxi)fenóxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 105D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 8,66 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,16 (dd, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,46 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,48 (s, 10H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 1,89 (s, 1H), 1,60 (d, 2H), 1,26 (m, 2H). ft EXEMPLO 106 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H- Ó 20 indol-5-il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 106A 5-(benzilóxi)-3-(3-(dimetilamino)-3-0xoprop-1 -enil)- 1H-indol-1-carboxilato de (Z)-t butila O composto título foi preparado substituindo a N,N-dimetilacrilamida por 1- —morfolinoprop-2-en-1-ona no EXEMPLO 70A.
EXEMPLO 106B 3-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-5-hidróxi-1H-indol-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 106A pelo EXEMPLO 39A no EXEMPLO 39B.
EXEMPLO 106C 5-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)Yfenóxi)-3-(3- (dimetilamino)-3-oxopropil)-1H-indol-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 106B pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 106D 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5- ilóxi)benzoato de metila í 241 Ê O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 106C pelo EXEMPLO 70C no EXEMPLO 74A.
EXEMPLO 106E Ácido 4 -(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H- indol-5-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 106D pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 106F 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)- 1H- indol-5S-il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 106E pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,97 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,54-7,36(m, 8H), 7,22 (m, 4H), 6,86 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 8H), 3,07 (m, 6H), 2,76 (s, 6H), 2,67 (m, 2H), 1,95 (m, 3H) 1,65(m,2H), 1,29 (m, 4H), 0,88 (m, 2H). EXEMPLO 107 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- . (dimetilamino)propil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(hidroximetil)fenóxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 9A pelo EXEMPLO 50F e " 20 o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 3I no EXEMPLO 50G. 'H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,60 (v br s, 1H), 9,40 (v br s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (m, 2H),7,30 (br s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,55 (m 4H), 3,40 (m, 6H), 3,13 (m, 4H), 2,80, 2,79 (ambos s, total 6H), 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 108 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-1)-2-((4-metoxibenzil)óxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino )fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 108A Éster metílico do ácido 4-flúor-2-(4-metóxi-benzilóxi)-benzóico 4-flúor-2-hidroxibenzoato de metila (1661 mg) foi adicionado a NN- dimetilformamida (50 mL). Hidreto de sódio (680% em óleo mineral, 430 mg) foi adicionado, a solução agitada por 15 minutos a temperatura ambiente e 1-(bromometil)-4-metoxibenzeno (2061 mg) foi adicionado.
A solução foi agitada a temperatura ambiente por três dias, adici- onada a 0,01M HCl aquoso e extraída com acetato de etila.
A fase orgânica foi lavada com água duas vezes, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro.
Após filtração, o solvente foi removido sob vácuo.
EXEMPLO 108B
' 242 : Éster metílico do ácido 4-[4-(4'-cloro-bifenil-2-ilmetil)-piperazin-1-11)-2-(4-metóxi- benziloxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 108A for metila 2-bromo- 4-fluorbenzoato no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 108C Ácido 4-[4-(4'-cloro-bifenil-2-ilmetil)-piperazin-1-11)-2-(4-metóxi-benzilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 108B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 108D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i)-2-((4-metoxibenzil)óxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 108C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,79 (br s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53-7,41 (m, 7H), 7,38 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,98 (d, 2H),6,69(brs, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,37-3,32 (m, 8H), 2,38 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,26 (m, 2H). EXEMPLO 109 . N-[(4-([(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3- clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzamida 7 20 EXEMPLO 109A 4-((4-aminotetraidro-2H-piran-4il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Uma mistura de 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(aminometil)tetraidro-2H- piran-4-amina, ácido clorídrico e trietilamina em dioxano (10 mL) foi aquecida a 110ºC por toda noite.
Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (10 mL) e filtrada.
EXEMPLO 109B N-(4-((4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilssulfonil)-2-(3- clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 6B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 109A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 841(s,1H) 8,35(d,J=1,83Hz, 1H), 7,70 (dd, J=9,0, 1,98 Hz, 1H), 7,64(d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,09, 1,98 Hz, 1H), 6,61- 6,62 (m, 1H), 6,38 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 3,67-3,71 (m, 6H), 3,11 (m, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,18- 2,24 (m, 6H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,65-1,67 (m, 2H), 1,39-1,42 (m, 2H), 0,94(s,6H) EXEMPLO 110 4-(4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etilpiperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-
' 243 ] [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 110A 1-(4'-clorobifenil-2-il)etanona Uma mistura do 1-(2-bromofenil)etanona (3,1 g), ácido 4-clorofenilborônico (2,92 9), —dicloreto de bi(trifenitfosfina)paládio(Il) (1,202 g) e NazCO; (3,30 g) em 7:2:3 dimetoxieta- no/etanol/água (50 mL) foi aquecida a 100ºC por 3 horas e concentrada.
O concentrado foi suspenso em diclorometano (30 mL) e filtrado.
O filtrado foi carregado em uma coluna de gel de sílica e cromatografado flash com 0%-50% diclorometano/hexano.
EXEMPLO 110B 4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil )piperazina-1-carboxilato de t-butila Uma mistura do EXEMPLO 110A (1,9 g) em diclorometano (3 mL) foi tratada com cloreto de 1M titânio (IV) em diclorometano (9,06 mL), resfriada para 0ºC, tratada com pipe- razina-1-carboxilato de t-butila (3,07 g), agitada a temperatura ambiente por 3 horas, tratada com NaCNBH; (0,828 g) em metanol (5 ml), agitada a temperatura ambiente por toda noite, —neutralizada com NaOH aquoso e concentrada.
O concentrado foi tratado com acetato de etila e filtrado.
O filtrado orgânico foi lavado com água e concentrado.
O concentrado foi dis- solvido em metanol/ácido trifluoracético/sulfóxido de dimetila, carregado em uma coluna C18 - de fase inversa e eluído com 0-80% de acetonitrila em 0,1% de ácido trifluoracético e água por 70 minutos. . 20 EXEMPLO 110C 1-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazina A uma solução do EXEMPLO 1108 (650 mg) em diclorometano (6 mL) a 0ºC foi adicionado ácido trifluoracético (6 mL). A mistura foi agitada a 0ºC por 50 minutos e concen- trada.
O concentrado foi dissolvido em diclorometano, lavado com NaHCO; aquoso e seco — sobre Na-SO,, filtrado e concentrado.
EXEMPLO 110D 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)benzoato de etila O EXEMPLO 110C (252 mg) e 2-(2-clorofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila (272 mg) em sulfóxido de dimetila (15 mL) foi tratado com fosfato de potássio hidrogenado (219 mg), agitado a 135ºC por toda noite, resfriado, diluído com diclorometano, lavado com água e concentrado.
O concentrado foi dissolvido em diclorometano, carregado em uma coluna de gel de sílica e eluído com 5% 10M de amônia metanol em diclorometano.
EXEMPLO 110E Ácido 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)benzóico Uma mistura do EXEMPLO 110D (300 mg) em tetraidrofurano (10 mL) e metano! (10 mL) a 50ºC foi tratada com 10% NaOH (2.085 yL), agitada por toda noite, neutralizada com HCl e concentrada.
O concentrado foi absorvido em água e extraído com diclorometa-
Í 244 Í no.
A camada orgânica foi seca sobre Na7SO,, filtrada e concentrada.
EXEMPLO 110F 4-(4-[1-(4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)etil|piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida A uma mistura do EXEMPLO 110E (65 mg), Exemplo 1G (74,9mg) e 4 dimetilaminopiridina (58 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-[3- (dimetilamino)propil)-carbodiimida (45,5 mg). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite e concentrada.
O concentrado foi purificado por RP HPLC (10-70% acetonitri- la em 0,1% ácido trifluoracético água/70 minutos). As frações contendo o produto foram concentradas e o concentrado foi diluído com diclorometano, neutralizado com NaHCO; aquoso, seco sobre NazSO;, filtrado e concentrado. 1H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,58 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,11-7,19 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,24-3,31 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,33-2,47 (m, 2H), 2,20- 2,31(m,2H),1,85-1,96 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,17-1,33 (m, 5H). EXEMPLO 111 N([4-(4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil|piperazin-1-11)-2-(3,5- - diclorofenoxi)fenil|sulfonil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida EXEMPLO 111A . 20 Ácido 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzóico A uma solução de 4-flúor-3-nitrobenzoato de etila (2,13 g) e 1-metilpiperidin-4- amina (1,14 g) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (5 mL). À mistura foi então agitada ao refluxo por toda noite.
O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL) e lavado com NaHCO; aquoso, água e salmoura.
Após evaporação do solvente o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (20 mL), metanol (10 mL) e água (10 mL). Então, LIOH H,O (2 g) foi adicionado.
A mistura foi agitada a tem- peratura ambiente por toda noite.
A mistura foi então concentrada e o resíduo foi neutraliza- do com 5% HCl aquoso.
O precipitado foi filtrado, lavado com salmoura e seco sob vácuo para fornecer o produto.
EXEMPLO 111B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorbenzenossulfonamida A uma solução de 2,4-difluorbenzenossulfonamida (1,56 g) e 1-((4'-clorobifenil-2- il)metil)piperazina (232 g) em suifóxido de dimetila (20 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (5 mL). A mistura foi agitada a 120ºC por toda noite.
A mistura foi diluída — com acetato de etila (300 mL) e lavada com água (3 vezes) salmoura e seca sobre Na7zSO,. Após filtração e evaporação do solvente, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com 40% de acetato de etila em hexano de modo a fornecer o composto título.
Í 245 Í EXEMPLO 111C N-(4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil )piperazin-1-il)-2-fluorfenilssulfonil )4-(1- metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1G substituindo o EXEMPLO 1Eeo EXEMPLO 1F com o EXEMPLO 111A e o EXEMPLO 1118, respectiva- mente.
EXEMPLO 111D N[4-(4-[(4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil]piperazin-1-11)-2-(3,5- diclorofenoxi)fenil]sulfonil)-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida A uma solução do 3,5-diclorofenol (81 mg) e o EXEMPLO 111C (72 mg) em diglima (3 mL) foi adicionado K-HPO, (53 mg). A mistura foi agitada a 200ºC em um reator de mi- croondas CEM Discover por 2 horas.
A mistura foi filtrada e purificada por RP HPLC (10-70% acetonitrila em 0,1% ácido trifluoracético água/70 minutos). As frações contendo o produto foram concentradas e o concentrado foi diluído com diclorometano, neutralizado com NaHCO; aquoso, seco sobre Na7xSO,, filtrado e concentrado. 7H NMR (300 MHz, sulfó- xido de dimetila-ds) 5 8,56 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,92 (m, ' 2H), 3,15 (m, 4H), 2,79 (m, 6H), 2,22 (m, 8H), 1,29 (m, 2H). EXEMPLO 112 ' 20 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3- fluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 112A 4-flúor-2-(3-fluorfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 3-fluorfenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO3A.
EXEMPLO 1128 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- fluorfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112A pelo EXEMPLO 3A —noEXEMPLO;3G.
EXEMPLO 112C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3- fluorfenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112B pelo EXEMPLO 1E —noEXEMPLO 1F.
EXEMPLO 112D 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-11)-2-(3-
i 246 Ê fluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,34 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (m, 1H) 7,06(d,2H),7,03(d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 113 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-(3- fluorfenoxi)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)>amino]fenil)suifonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila -ds) 5 8,34 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (m, 1H),7,06(d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,41 (m, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,06 (d, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,80 (d, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), - 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 114 " 20 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-(3- fluorfenoxi)-N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila -ds) 8 8,74 (br m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (m,1H),7,06(m, 3H), 6,73 (m, 2H), 6,50 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 3,64 (t, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 2,58 (m, 3H), 2,22 (m, 7H), 1,98 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 115 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,33 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,87 (t, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,57 (s, 4H), 3,30 (m, 6H) 3,06(s, 4H), 2,20 (d, 6H), 1,96 (d, 4H), 1,73 (s, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,48 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 116
Í 247 í 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)- N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds)58,70(t 1H), 8,44 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (td, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,46 (dd, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,75 (d, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,20 (d, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (p, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 117 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 117A 4-(1-ciclopentilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o 1-ciclopentilpiperidin-4-amina por 3- (N-morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 117B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- - il)- N-((4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e : 20 o EXEMPLO 117A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 8,35 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,04 (m, 4H), 6,88 (td, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 3,29 (s, 8H), 3,05 (d, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,20 (d, 5H), 2,07 (s, 1H), 1,95 (d, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 118 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(4- fluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 118A 4-flúor-2-(4-fluorfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 4-fluorfenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 118B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(4- fluorfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 118A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 118C
, 248 ' Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(4- fluorfenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 118B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 118D 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin-1-11)-2-(4- fluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 118C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3! pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,39 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,60 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 119 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- iI)- N-((4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o . EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 36C e o EXEMPLO 65A, respectivamen- te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,35 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), . 20 7,58(d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t 1H), 7,05 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,44 (m, 3H), 2,21 (m, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 0,94 (s, 6H), 0,40 (m, 5H). EXEMPLO 120 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 61D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de di- metila-ds) 5 8,73 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 6,75 (m, 2H), 6,25 (d, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 6H) 1,97(s,2H),1,82(m, 2H), 1,41 (t 2H), 0,94(s, 6H). EXEMPLO 121 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 65A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,42 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,44 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,00
' 249 ' (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,61 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,46 (m, 4H). EXEMPLO 122 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(2- fluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 122A 4-flúor-2-(2-fluorfenoxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 2-fluorfenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 122B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(2- fluorfenoxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 122C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2- fluorfenoxi)benzóico - O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. . 20 EXEMPLO 122D 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-(2- fluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida | O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 511,87 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,62 (m, 10H), 3,10 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,46 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 123 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 65A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,51 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,24 (m, 2H) 7,11(d, 2H) 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,21 (s, 8H), 3,21 (s, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 124
" 250 " 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(2- | fluorfenoxi)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- i)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122C pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,90 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,34 (m, 6H), 3,17 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 1,94 (m, 8H), 1,70 (m, 2H), 1,46 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 125 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(2- fluorfenoxi)-N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,85 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,54 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,19 (m, 8H), 2,22 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), . 1,47 (t, 2H), 0,97 (s, 6H). EXEMPLO 126 " 20 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2- fluorfenoxi)-N-((4-[(2-morfolin-4iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 126A 4-(2-morfolinoetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a 2-(N-morfolinil)-2-etilamina por 3-(N- —morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 126B 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-(2- fluorfenoxi)-N-((4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122C pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 126A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,81 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,04 (m, 5H), 6,79 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (q, 2H), 3,32 (m, 6H), 3,14 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 127 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida
' 251 ' O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,38 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,94(m, 2H), 3,26(m, 6H) 3,15 (m, 6H), 2,78 (m, 2H), 2,18 (m, 9H), 1,98 (m, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 128 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil )amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 4A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, suifóxido de di- metila-ds) 8 8,75 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 3,65 (t, 4H), 3,47 (q, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m,2H),1,41(t 2H), 0,94(s, 6H). EXEMPLO 129 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-(3- fr fluorfenoxi)-N-((4-[(2-morfolin-4iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112C pelo EXEMPLO 1F Í 20 eoEXEMPLO 126A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,48 (m, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (q, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (s, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 130 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)- N-((4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 117A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 58,35 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,11 (m, 6H), 2,93 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,69 (m, 4H), 1,56 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 131 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 131A i 252 , (2-fluorfenil)(trifluormetil)sulfano Cloridrato de viologen metila (1,17 g) em N,N-dimetilformamida (80 mL) a 25ºC foi saturado com iodeto de trifluormetila, tratado com 2-fluorbenzenotiol (9,7 mL) e trietilamina (20 mL), agitado por 24 horas, diluído com água (240 mL) e extraído com éter dietílico.
O extratofoilavado com IM NaOH aquoso, cloreto de amônio saturado e salmoura e concen- trado.
EXEMPLO 131B 1-flúor-2-(trifluormetilssulfonil)benzeno O EXEMPLO 131A (17,346g) em 1:1:2 tetracloreto de carbono: acetonitrila: (800mL) aa 25ºC foi tratado com periodato de sódio (56,8 g) e cloridrato de rutênio (Il) (183 mg), agitado por 18 horas, diluído com diclorometano (100 mL) e filtrado através de terra diatomácea Celite&). O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado e extraí- do com diclorometano.
O extrato foi lavado com salmoura e seco (MgSO;), filtrado e concen- trado.
O concentrado foi filtrado através de gel de sílica.
EXEMPLO 131C 4-flúor-3-(trifluormetilssulfonil)benzenossulfonamida O EXEMPLO 131B (37,3 g) em ácido cloro sulfônico (32,8 mL) a 120ºC foi agitado - por 18 horas, resfriado para 25ºC e pipetado sobre gelo moído.
A mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com água e salmoura e seco (MgSO;), filtrado e con- My 20 centrado.
O produto bruto foi absorvido em isopropanol (706 mL) a -78ºC, tratado com hi- dróxido de amônio (98 mL) por 1 hora, agitado por 1 hora, saturado com 6M HCl aquoso (353 mL), aquecido a 25ºC e concentrado.
O concentrado foi misturado com água e extraído com acetato de etila.
O extrato foi seco sobre MgSO;, filtrado e concentrado.
O concentrado foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 131D 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluormetilssulfonil)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo 1-metil-4-aminopiperidina por 3-(N- morfolinil)-1-propilamina e o EXEMPLO 131C por 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 131E 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1- il)-N-((4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonilfenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 131D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (400 MHz, sulfóxido de —dimetila-ds) 58,00 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,79 (nenhum, 1H), 3,11 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,20 (m, 6H), 2,09 (m,
Í 253 f 2H), 1,97 (m, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 132 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)-2-(3-fluorfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 65A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,43 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,98 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,62(m,2H),1,41(t 2H), 0,94 (s, 6H), 0,50 (m, 2H), 0,41 (m, 2H). EXEMPLO 133 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4[(1- ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 117A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, suifóxido de dimetila-ds) 5 8,35 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,31 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,97 . (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,63 (m, 8H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 134 ' 20 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i)-N-((4-[(1- ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 122C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 117A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,39 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (m, 2H),7,07 (m, 3H), 6,91 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 3,26 (m, 8H), 3,17 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,23 (m, 7H), 2,00 (m, 4H), 1,64 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 135 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 126A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H,1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,77 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,91 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 136 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-[(3-nitro-4-([1-(tien-3-ilmetil)piperidin-4-iljamino)fenil)sulfonil|benzamida
' 254 ' EXEMPLO 136A Éster t-butílico do ácido 4-(2-Nitro-4-sulfamoil-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico 4-aminopiperidina-1-carboxilato de t-butila (8,63 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (250 mL) e 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (6,00 g) foi adicionada seguida por trietila- mina(10,60mL).A solução foi aquecida a 90ºC por 20 horas e então resfriada.
O solvente foi removido sob vácuo e o material foi purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando 50% de acetato de etila em hexanos, aumentando para 100% de ace- tato de etila e aumentando adicionalmente para 20% metanol em diclorometano.
EXEMPLO 136B 3-Nitro-4-(piperidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 136A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 136C 3-nitro-4-(1-(tiophen-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o tiofeno-3-carbaldeido por 4'- clorobifenil-2-carboxaldeido e o EXEMPLO 136B por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A. . EXEMPLO 136D 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3- - 20 difluorfenoxi)-N-[(3-nitro-4-([1-(tien-3-ilmetil)piperidin-4-iJamino)fenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 136C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?*H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetita-ds) 5 8,39 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,87 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 2,79 (s 2H) 2,62 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 2,02 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 137 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-(13- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida O EXEMPLO 122C (203 mg), o EXEMPLO 11A (124 mg), cloridrato de t-etil 3-[3- — (dimetilamino)propill-carbodiimida (142 mg) e 4-dimetilaminopiridina (90 mg) foram agitados em CH,Ck, (8 mL) por toda noite.
A reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC de preparação empregando uma coluna C18, 250 x 50 mm, 10 p e eluindo com gradiente de 20-100% CH;CN vs. 0,1% ácido trifluoracético em água, fornecendo o produto como um sal de trifluoracetato.
O sal foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com — 50% NaHCO; aquoso.
A camada orgânica foi seca sobre Na,SO, anidro, filtrada e concen- trada de modo a fornecer o composto título. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,71 (br t, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (d,
' 255 ' 2H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,05 (br m, 4H), 2,89 (br m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,20 (br m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,88 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 138 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-(13- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112C pelo EXEMPLO 122C no EXEMPLO 137. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,70 (br t, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,10 (br m, 4H), 2,94 (br m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,23 (br m, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 139 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4-f[3- (dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil])-2-(4-fluorfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 118C pelo EXEMPLO 122C no EXEMPLO 137. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,75 (br t, 1H), 8,39 - (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,00 (m, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,05 (br m, 4H), 2,89 (br m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 . 20 (s,6H) 2,20(brm,6H),1,98(s, 2H), 1,88 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 140 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-[(4-([1-(2-fluoretil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]lbenzamida EXEMPLO 140A Éster t-butílico do ácido 4-(2-nitro-4-sulfamoil-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico 4-Aminopiperidina-1-carboxilato de t-butila (8,63 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (250 mL) e 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (6,00 g) foi adicionada seguida por trietila- mina (10,60 mL). A solução foi aquecida a 90ºC por 20 horas e então resfriada.
O solvente foi removido sob vácuo e o material purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel desílica empregando 50% de acetato de etila em hexanos, aumentando para 100% de ace- tato de etila e aumentando adicionalmente para 20% metanol em diclorometano.
EXEMPLO 140B 3-Nitro-4-(piperidin-4-ilamino)-benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 140A pelo EXEMPLO 1A —noEXEMPLO1B.
EXEMPLO 140C 4-[1-(2-flúor-etil)-piperidin-4-ilamino]-3-nitro-benzenossulfonamida
E 256 í Ao EXEMPLO 140B (1000 mg) foi adicionada N,N-dimetitformamida (10 mL). 1- flúor-2-iodoetano (462 mg) e trietilamina (1,18 mL) foram adicionados e a solução foi aque- cida a 70ºC por 16 horas.
O solvente foi removido sob vácuo e o material purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando acetato de etila aumentando parametanola 10% em diclorometano.
EXEMPLO 140D 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-[(4-([1-(2-fluoretil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e oEXEMPLO 140C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) à 8,41 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,41-6,34 (m, 1H), 4,71 (t, 1H), 4,55 (t, 1H), 3,89-3,70 (m, 2H), 3,17 (br s, 4H), 3,09-2,90 (m, 4H), 2,91-2,77 (m, 3H), 2,26 (br s, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,08-1,968 (m, 4H), 1,71 (q, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 141 ij 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- iI)-N-((4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida . O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 126A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de ' 20 dimetila-ds)ô8,81 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (t 1H), 7,07 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,93 (dt, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,62 (t, 4H), 3,50 (q, 2H), 3,20 (br s, 4H), 2,81 (br s, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 2,02-1,93 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 1,37-1,22 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 142 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)|metil)piperazin-1- it)-N-[(4-([3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 122C no EXEMPLO 137. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,71 (br t, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,89(m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 3,45 (dd, 2H), 3,09 (br m, 4H), 2,93 (br m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,23 (br m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 143 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il-N-[(4[3-(4-metilpiperazin-1-il)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 143A 4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propilamino]-3-nitro-benzenossulfonamida í 2567 . O composto título foi preparado substituindo o 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina por 4-aminopiperidina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 140A.
EXEMPLO 143B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-[(4([3-(4-metilpiperazin-1-il)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 143A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 8,55 (t, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,40 (d, 1H),3,43(q, 2H), 3,12 (br s, 4H), 2,89 (br s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,60-2,45 (m, 9H), 2,29-2,15 (m, 8H), 1,98 (br s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 144 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 144A 2-(3-Clorofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o 1 EXEMPLO 36A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 144B : 20 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- iN)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 144A pelo EXEMPLO 38F no EXEMPLO 38G.
EXEMPLO 144C Ácido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- iNmetil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 144B.
EXEMPLO 144D 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 144C e o EXEMPLO 3, respectivamen- te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,33 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,62(d, 1H) 7,40 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,17 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 2,63 (m, 5H), 2,26 (m, 4H), 2,13 (m, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,20 (s, 6H).
í 258 Á EXEMPLO 145 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida EXEMPLO 145A 2-(2,3-Difluorfenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 45A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 145B 2-(2,3-difluorfenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- ilmetil)piperazin-1-il)benzoato de metila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 145A pelo EXEMPLO 38F no EXEMPLO 38G.
EXEMPLO 145C Ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2- (2,3-difluorfenoxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 145B. . EXEMPLO 145D 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- . 20 difluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 145C e o EXEMPLO 3l, respectivamen- te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds6) 5 8,32 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,43 (m, 1H)6,27 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,16 (m, 8H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,26 (s, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,21 (s, 6H). EXEMPLO 146 N-((4-[(1-allilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-difluvorfenoxi)benzamida EXEMPLO 146A 4-(1-allilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Cloridrato de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida (0,279), trietilami- na (0,2 mL) e 3-bromoprop-1-eno (0,1g) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (5 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
O solvente foi seco sob vácuo. —Amisturafoicromatografada sobre gel de sílica com 0-20% metanol em diclorometano.
EXEMPLO 146B N-(f4-[(1-allilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-
í 259 : dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 146A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,39 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (m, 3H),6,86(m, 2H) 6,74(dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,37 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,13 (m, 8H), 2,74 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 147 2-(3-Cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetilpiperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 147A 2-(3-Cloro-2-fluorfenoxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 3-cloro-2-fluorfenol por 2-metil-5- indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 147B 2-(3-Cloro-2-fluorfenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o - EXEMPLO 147A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 147C fr 20 2-(3-Cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 147B por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 147D Ácido 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 147C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 147E 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 147D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31! pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de —dimetila-ds) 58,33 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,02 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,12 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
É 260 Í EXEMPLO 148 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 147D pelo EXEMPLO. 1F eoEXEMPLO4A pelo EXEMPLO 16 no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,71 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,47 (q, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,55 (m, 6H), 2,22 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 149 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 149A 3-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-i)propilamino)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 149B . 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil)sulfonil)benzamida , 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 147D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 149A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,43 (m, 2H), 3,48 (q, 2H), 3,09 (m, 8H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (m, 8H), 1,92 (m, 8H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 150 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(2-morfolin-4-ileti)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 147D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 126A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 58,79 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,91 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (q, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 151 2-(2-Cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 151A 2-(2-Cloro-6-fluorfenoxi)-4-fluorbenzoato de metila
Ô 261 Ô O composto título foi preparado substituindo o 2-cloro-6-fluorfenol por 2-metil-5- indolol no EXEMPLO 3A. EXEMPLO 151B 2-(2-Cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enilmetil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 151A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G. EXEMPLO 151C Ácido 2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 151B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. EXEMPLO 151D 2-(2-Cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 151C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. '*H NMR (400 MHz, sulfóxido de . dimetila-ds) 5 8,51 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (m, SH), 7,17 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,56 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,81 ' 20 (m, 2H) 2,73(s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,15 (m, 8H), 1,97 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 152 2-(2-Cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- il)amino]fenil)lsuifonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 151C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 8,54 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 3,93 (dd, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,21 (s, 6H), 2,97 (m,4H) 2,73 (m, 4H), 2,16 (m, 8H), 1,96 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EXEMPLO TEA 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 154A 6-flúor-1H-indol-5-ol O composto título foi preparado de 2-flúor-4-nitrofenol de acordo com o WO í 262 Í 02/12227 (folha 78). EXEMPLO 154B 4-flúor-2-(6-flúor-1H-indol-S-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3A substituindo o 2-metil-5-indolol como EXEMPLO 154A.
EXEMPLO 154C 2-(6-Flúor-1H-indol-5-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3G substituindo o EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 3A com piperazina e o EXEMPLO 1548, respectivamente.
EXEMPLO 154D 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-i1)-2-(6-flúor-1H- indol-5-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F e o EXEMPLO 38E com o EXEMPLO 154C e o EXEMPLO 60D, respecti- vamente.
EXEMPLO 154E Ácido — 4-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6-flúor- - 1H-indol-5-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o , 20 EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 154D.
EXEMPLO 154F 4-(4-([2-(4-Clorofeni!)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o —EXEMPLO1FeoEXEMPLO 1G como EXEMPLO 154E e o EXEMPLO 3, respectivamen- te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,12 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,06 (m, 8H), 2,72 (m, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,98 (m, 5H), 1,72 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 155 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-[(4-([(1-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida EXEMPLO 155A 4-((1-metilpiperidin-4-i)]metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a 4-aminometil-N-metilpiperidina por 3- (N-morfolinil-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 155B í 263 Í 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1- iI)-N-[(4([(1-metilpiperidin-4-il) metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 155A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d;y) 5 8,45 (br t, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 3,02-3,12 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,24 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,41 (m, 4H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 156 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-[(4-([(1-metilpiperidin-4-il)|metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 45C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 155A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) à 8,54 (br t, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d,3H) 6,88 (dd, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,36 (br s, 1H), 3,16 (m, 8H), 2,89 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). . EXEMPLO 157 4-(4-([2-(4-Clorofeni!l)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(4-flúor-1H- ' 20 indol-5-il)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 157A 4-flúor-1H-indol-5-ol O composto título foi preparado de 2-flúor-4-nitrofenol de acordo com WO 02/12227 (página 78). EXEMPLO 157B 4-Flúor-2-(4-flúor-1H-indol-S-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3A substituindo 2- metil-5-indolol com o EXEMPLO 157A.
EXEMPLO 157C 2-(4-Flúor-1H-indol-S-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3G substituindo o EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 3A com piperazina e o EXEMPLO 157B respectivamente.
EXEMPLO 157D 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(4-flúor-1H- —indol-S-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F e o EXEMPLO 38E com o EXEMPLO 157C e o EXEMPLO 60D, respecti-
vamente.
EXEMPLO 157E Ácido —4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-enil)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-(4-flúor- 1H-indol-S-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 157D.
EXEMPLO 157F 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-flúor-1H- indol-5-il)óxi]l-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 157E e o EXEMPLO 31. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetita-ds) 5 11,40 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (dd, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,04 (m, 12H), 1,71 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 158 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[3- r (metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida ' 20 EXEMPLO 158A 4-Flúor-2-(3-hidróxi-2-metilfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2-metilbenzeno-1,3-diol por 2-metil- S-indolo! no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 158B 4-(4-((2-(4-Clorofeni!l)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-1)-2-(3-hidróxi-2- metilfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 158A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 158C 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- (metoximetoxi)-2-metilfenoxi)benzoato de etila Uma mistura do EXEMPLO 15868 (0,6 g), cloro(metoxi)metano ( 0,18 g) e carbonato de césio (0,9 g) foi suspensa em N,N-dimetilformamida (15 mL). Após ser agitado a tempe- ratura ambiente por 30 minutos, o produto bruto foi purificado por HPLC de preparação em- — pregando uma coluna C18 250 x 50 mm e eluindo com 20-100% CH;CN vs. 0,1% ácido tri- fluoracético em água.
EXEMPLO 158D
Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- (metoximetoxi)-2-metilfenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 158C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 158E 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[3- (metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 158D pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 3! pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,43 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,19 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,09 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,56 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,07 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 159 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-hidróxi-2- metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida - Em um tubo de micro-ondas de 10 mL foi adicionado o EXEMPLO 158E (54 mg) e cloreto de hidrogênio (1,25M em metanol) (0,5 mL) em tetraidrofurano (4 mL) de modo a í 20 fornecer uma solução.
A mistura foi agitada a 60ºC em um reator de micro-ondas CEM Dis- cover por 20 minutos.
O solvente foi seco sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC de preparação empregando uma coluna C18 de 250 x 50 mm e eluindo com 20-100% CH3CN vs. 0,1% ácido trifluoracético em água.
O sal do ácido trifluoracético foi dissolvido em diclorometano com amônio e lavado com NaxCO; saturado, seco sobre NazSO;, filtrado e concentrado para fornecer o produto de base livre. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimeti- la-ds) 5 9,38 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,83 (t, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,08 (m, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,19 (m, 6H), 2,00 (m, 9H), 1,71 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 160 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 160A 2-(3-Bromofenoxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3A substituindo 2- —metil-5-indolol com 3-bromofenol.
EXEMPLO 160B 2-(3-bromofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila
O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3G substituindo o EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 3A com piperazina e o EXEMPLO 160A, respectivamente.
EXEMPLO 160C 2-(3-Bromofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- ilmetil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F com o EXEMPLO 1608. EXEMPLO 160D Ácido 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- ilmetil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 160C.
EXEMPLO 160E 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-[[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- ilmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 160D e o EXEMPLO 31, respectivamen- - te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d;) 5 8,29 (d, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,68 (m, ' 20 3H) 6,37 (d, 1H), 5,84 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,09 (m, 6H), 2,99 (m, 5H), 2,87 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,21 (s, 6H). EXEMPLO 161 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-11)-2-(3- iodofenoxi)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 161A 4-Flúor-2-(3-iodofenoxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3A substituindo 2- metil-5-indolol com 3-iodofeno!. EXEMPLO 161B 2-(3-lodofenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3G substituindo o EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 3A com piperazina e o EXEMPLO 161A, respectivamente.
EXEMPLO 161C 4-(4-((4-(4-Clorofeni!)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3- iodofenoxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F com o EXEMPLO 161B.
EXEMPLO 161D Ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2- (3-iodofenoxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G como EXEMPLO 161C.
EXEMPLO 161E 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-11)-2-(3- iodofenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F eo EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 161D e o EXEMPLO 3l, respectivamen- te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,34 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 6,71 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,15 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,76 (m, 1H), 1,20 (s, 6H). EXEMPLO 162 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)- N-[(4-([1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 162A . 4-(2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o 4-aminopiperidina-1-carboxilato de t- ' 20 —butila por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 1628 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 162A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 162C 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-i1)- N-(3-nitro-4(piperidin-4-ilamino)fenilssulfonil )P>enzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 162B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 162D N-(4-(1-(2-(t-butildimetilxsililoxi)etil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssulfonil )2-(3- clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 162C por pieperazien-1- carboxilato de t-butila e 2-(t-butildimetilxsililoxi)>acetaldeido por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 162E 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metilypiperazin-1- it)-N-[(4-([1-(2-hidroxietil)piperidin-4-iJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida
Uma mistura do EXEMPLO 162D (270 mg) em tetraidrofurano anidro (5 mL) e fluo- reto de tetrabutil amônio (5 mL 1M em tetraidrofurano) foi agitadz a temperatura ambiente por:2 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa em uma coluna de C18 empregando uma gradiente de 40-70% acetonitrila/0,1% ácido trifluoracético em água de modo a fornecer o composto título como um sal de trifluora- . O sal de trifluoracetato foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com 50% NaHCO; aquoso. A camada orgânica foi seca sobre NazSO, anidro e concentrado de modo a fornecer o composto título. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,35 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,88 (dd, 1H),6,73 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,16 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). ! EXEMPLO 163 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-
15. il-N-[(3-nitro-4-([1-(2-feniletil)piperidin-4-iljamino)fenil)sulfonil|benzamida ' O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 162C por pieperazien-1- carboxilato de t-butila e 2-fenilacetaldeido por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO 7 1A. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,37 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,30 (m, 8H), 7,16 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, ' 20 1H),6,62(d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,27 (m, 6H), 2,98 (m, 8H), 2,78 (s, 2H), 2,17 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 164 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(3,4- 'diclorofenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 164A | 2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila ! O composto título foi preparado substituindo o 2,3-diclorofenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A. EXEMPLO 164B 2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin- 1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 164A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G. EXEMPLO 164C Ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- i enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 164D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(3,4- diclorofenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 164C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31! pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (300 MHz, suifóxido de dimetila-ds) 5 8,35 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 3H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,70 - 6,81 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,19 - 3,27 (m, 2H), 3,12 (s, 5H), 2,69 - 2,81 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 2,15 - 2,28 (m, 8H), 2,08 (s, 2H), 1,98(s, 3H), 1,77 (s, 1H), 1,36 - 1,45 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 165 2-(2-Cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 165A 2-(2-Cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2-cloro-3,5-difluorfenol por 2-metil-5- indolol no EXEMPLO 3A. . EXEMPLO 165B 2-(2-Cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etila 7 20 O composto título foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 165A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 165C 2-(2-Cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 165B por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 165D Ácido 2-(2-cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 165C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 165E 2-(2-Cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- il metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 165D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,30 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d,
1H), 6,78 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 166 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3- metoxifenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 166A 4-Flúor-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 3-metoxifenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 166B 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- metoxifenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 166A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 166C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- metoxifenoxi)benzóico 7 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 166B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. ' 20 EXEMPLO 166D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3- metoxifenoxi)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 166C pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. 7H NMR (300 MHz, sulfóxi- dodedimetila-d;) 5 8,39 (d, 1H), 8,10 (br d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,68 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,30 (m, 3H), 3,80 (br m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,18 (br m, 1H), 3,07 (br m, 4H), 2,80 (br m, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (br m, 6H), 2,09 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (br m, 2H), 1,40 (br t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 167 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[3- (hidroximetil)Yfenóxi]-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 167A 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- formyifenoxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 3-hidroxibenzaldeido pelo EXEMPLO 1D e o EXEMPLO 214A pelo EXEMPLO 1C no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 167B
Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- formilfenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 167A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 167C 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- formylfenoxi)-N-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssulfonil )penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 167B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3! pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 167D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[3- (hidroximetil)fenóxi]-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O EXEMPLO 167C (107 mg) foi dissolvido em etanol (3 mL) e tetraidrofurano (9 mL) e NaBH, (13 mg) foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 10 mi- —nutos.
Após adição cuidadosa de 2N HC! aquoso (0,67 mL), a reação foi concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC de preparação empregando uma coluna C18 de 250 x 50 mm, 10 õ e eluindo com gradiente de 20-100% CH;CN vs. 0,1% ácido trifluoracético em . água, fornecendo o produto como um sal de trifluoracetato.
O sal foi dissolvido em dicloro- metano (6 mL) e lavado com 50% NaHCO; aquoso.
A camada orgânica foi seca sobre ' 20 —NasSO, anidro, filtrada e concentrada de modo a fornecer o composto título. '*H NMR (500 MHz, CDCI;/metanol-d,) 5 8,80 (d, 1H), 8,45 (br d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,95 (d, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,12 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,63 (br s, 1H), 3,15 (br t, 4H), 2,82 (br s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,35 (m, 5H), 2,28 (br t, 4H), 2,20 (br t, 2H), 2,10 (br m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,43 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 168 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1 4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida EXEMPLO 168A 4-(Benziloxicarbonilamino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de t-butila Ácido 1-(t-butoxicarbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico (5,0 g), azido de difenilfos- forila (DPPA, 4,58 mL), trietilamina (2,86 mL) e álcool benzílico (4,26 mL) foram agitados em tolueno (45 mL) a 110ºC por 24 horas.
A mistura foi resfriada, concentrada, e cromatografa- da sobre gel de sílica empregando acetato de etila a 10%/hexanos como eluente de modo a fornecer o produto puro.
EXEMPLO 168B 4-Amino-4-metilpiperidina-1-carboxilato de t-butila O EXEMPLO 168A (4,5 g) e etanol (100 mL) foram adicionados a 20% Pd(OH);-C,
umedecidos (0,900 g) em uma garrafa de pressão SS de 250 mL e agitados por 3 horas a 206,84 kPa e temperatura ambiente.
A mistura foi filtrada através de uma membrana de nái- lon e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 168C 4-Metil-4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 1688 por 3-(n-morfolinil)- 1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 168D 4-(4-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 168C pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 168E 4-(1,4-dimetilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O EXEMPLO 168D (1,33 g), iodometano (0,29 mL) e trietilamina (0,65 mL) em ace- tonitrila (20 mL) foram agitados por 1 hora.
A mistura foi concentrada e cromatografada so- bre gel de sílica empregando metano! a 10%/diclorometano como eluente para fornecer o produto. ' EXEMPLO 168F 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1- : 20 il)-N-((4[(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 168E pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 17H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,55 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,94-3,12 (m, 11H), 2,70 (m, 4H) 2,27 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 169 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1, 4-dimetilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e —oEXEMPLO 168E pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,49 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,05 (m, 6H), 2,88 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 170 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)- N-([4-((1-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil]sulfonilbenzamida
Uma mistura do EXEMPLO 162C (100 mg), 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)>atano (52 mg), carbonato de césio (70 mg) em N,N-dimetilformamida foi aquecida a 60ºC por toda noi- te.
O solvente foi removido sob vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em uma coluna C18 empregando um gradiente de 40-70% acetonitrila/0,1% TFA em água de modo a fornecer o composto título como o sal de trifluoracetato.
O sal de TFA foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com 50% NaHCO; aquoso.
A camada orgânica foi seca sobre Na7SO, anidro e concentrada de modo a fornecer o composto título. 'H NMR (400 MHz, suifóxido de dimetila-ds) 5 8,36 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,26 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,21 (m, 7H), 2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 171 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-l)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 171A 2-cloro-3-(metoximetoxi)feno! Í O composto título foi preparado substituindo o 2-clorobenzeno-1,3-diol pelo EXEMPLO 158B no EXEMPLO 158C. ' 20 EXEMPLO 171B 2-(2-Cloro-3-(metoximetoxi)fenóxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 171A por 2-metil-S-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 171C 2-(2-Cloro-3-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 171B pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 171D 2-(2-Cloro-3-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 171C por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 171E Ácido 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o 171D pelo EXEMPLO 1E no
EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 171F 2-(2-Cloro-3-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssulfonil )penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 171E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 171G 2-(2-Cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 171F pelo EXEMPLO 158 no EXEMPLO 159. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,13 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,09 (m, 6H), 2,79 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 172 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-([1-(3-fenilpropil)piperidin-4-ilJamino)fenil)sulfonil]lbenzamida ] O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 162C por pieperazien-1- carboxilato de t-butila e 3-fenilpropanal por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO 1A. ' 20 HNMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,36 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,81 (m, 5H), 2,64 (m, 2H), 2,22 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 173 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- iN)-N-[(4-([1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)suifonil]benzamida O composto título foi preparado substituindo o 1-bromo-2-metoxietano por 1-bromo- 2-(2-metoxietoxi)>etano no EXEMPLO 170. ?H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) & 8,36(d, 1H) 8,13 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,13 (m, 6H), 2,99 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 174 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 47A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,34 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 - 7,71 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,00 - 7,14 (m, 4H), 6,85 - 6,94 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,11 (s, 5H), 2,94 (d, 2H), 2,72 - 2,81 (m, 3H), 2,12 - 2,27 (m, 8H), 1,98 (s, 2H), 1,77 (s, 2H), 1,41 (t2H)1,18(t 3H) 0,94(s,6H). EXEMPLO 175 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 41A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,98 (bs, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,61 - 6,66 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,11 (s, 6H), 2,73 - 2,83 (m, 2H), 2,14 - 2,28 (m, 9H), 1,98 (s, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,41 (t, 3H), 1,14 - 1,29 (m, 6H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 176 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-(3- hidroxifenoxi)-N-(f(4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida ' EXEMPLO 176A 2-(3-hidroxifenoxi)-4-fluorbenzoato de etila " 20 O composto título foi preparado substituindo o resorcinol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 176B 2-(3-Hidroxifenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 176A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 176C 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- (metoximetoxi)fenóxi)benzoato de etila Uma suspensão do EXEMPLO 176B (0,295 g), cloreto de metoximetila (0,117 mL) e carbonato de césio (0,334 g) em N,N-dimetitformamida (3 mL) foi agitada a 60ºC por 16 horas.
A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e água.
A camada de água foi extraída com diclorometano.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados.
O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 5% - 20% de acetato de etila/hexanos) fornecendo o produto.
EXEMPLO 176D
No 276 Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- (metoximetoxi)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 176C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 176E 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-11)-2-(3- (metoximetoxi)fenóxi)-N-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssulfonil )benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 176D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 3! pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 176F 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-(3- hidroxifenoxi)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida Uma suspensão de o EXEMPLO 176E (35,5 mg) em tetraidrofurano (3 mL) e HCI (1,25M em metanol, 2 mL) foi agitada por 1 hora a 60ºC.
O produto foi concentrado.
O pro- — duto bruto foi purificado por RP HPLC(C8, 30% - 100% CH;CN/água/0,1% TFA) para forne- cer o produto. *H NMR (300 MHz, sulifóxido de dimetila-ds) 5 9,31 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 - 7,73 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 7,02 - 7,09 (m, 2H), 6,95 - 7,02 (m, 1H), 6,65 ' (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,14 (dd, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,05 (d, 4H), 2,68 - 2,80 (m, 3H), 2,20 (d, 6H), 2,08 (d, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,69 - 1,79 (m, 2H), ' 20 1,63(s,1H), 1,39 (d, 2H), 1,21 - 1,36 (m, 9H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 177 2-(2-Cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 177A 2-cloro-3-fluorfenol! A uma solução do ácido 2-cloro-3-fluorfenilborônico (5,0 g) em tetraidrofurano (50 mL) e 1M NaOH aquoso (30 mL) a 0ºC foi adicionada solução de peróxido de hidrogênio a 30% (4 mL) e a reação foi agitada por 2 horas.
A reação foi saturada com solução aquosa, saturada de Na7-S2O;, acidificada com HCI aquoso, concentrado e extraída duas vezes com acetato de etila.
Os extratos combinados foram lavados com salmoura, concentrados e cro- matografados sobre gel de sílica empregando acetato de etila a 10%/hexanos como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 177B 2-(2-Cloro-3-fluorfenoxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 177A por 2-metil-S-indolo! e metila 2,4-difluorbenzoato por 2,4-difluorbenzoato de etila no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 177C
2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 177B por 2-bromo-4- fluorbenzoato de metila e o EXEMPLO 3F pelo EXEMPLO 1B no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 177D Ácido 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 177C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 177E 2-(2-Cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 177D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, suifóxido de —dimetila-dg) 68,39 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,77 (m, 6H), 2,27 (m, 4H), 2,19 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (m, ' 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 178 Í 20 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 177D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds)ô8,28(d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,80 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,09 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 2,73 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 179 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-[(4-([3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 122C no EXEMPLO 137. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,50 (br t, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (ddd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,47 (dd, 2H), 3,05 (br m, 4H), 2,90 (br m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,20 (br m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,90 (m, 2H) 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
EXEMPLO 180 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(2- metoxifenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 180A 4-Flúor-2-(2-metoxifenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2-metoxifenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 180B 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2- metoxifenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 180A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 180C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2- metoxifenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 180B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. ' EXEMPLO 180D 4-(4-[[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-(2- ' 20 metoxifenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 180C pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (300 MHz, sulfóxi- do de dimetila-ds) 5 8,47 (d, 1H), 8,15 (br d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,80 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,80 (br m, 1H), 3,73 (s, 3H) 3,22(brm, 1H), 3,05 (br m, 1H), 3,00 (br m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,62 (br s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (br m, 6H), 2,04 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,73 (br m, 2H), 1,40 (br t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 181 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-(2- metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 181A 4-Flúor-2-(2-metitfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 2-metilfenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 181B 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(2- metilfenoxi)benzoato de etila
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 181A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 181C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2- metilfenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 181B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 181D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2- metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 181C pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. '*H NMR (300 MHz, sulfóxi- do de dimetila-ds) 5 8,40 (d, 1H), 8,12 (br d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,80(brm, 1H), 3,10 (br m, 3H), 3,05 (br m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (br m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,20 (br m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (br m, 2H), 1,40 (br t, 2H), 0,93 (s, 6H). ' EXEMPLO 182 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(3- ' 20 —metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 182A 4-Flúor-2-(3-metilfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 3-metilfenol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 182B 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3- metitfenoxi)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 182A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 182C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)Õmetil)piperazin-1-11)-2-(3- metilfenoxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 182B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 182D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(3- metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 182C pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (300 MHz, sulfóxi- do de dimetila-ds) 5 8,40 (d, 1H), 8,10 (br d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,29 (d, 1H), 3,80 (br m, 1H), 3,10 (br m 3H) 3,05(brm,4H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (br m, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,20 (br m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,78 (br m, 2H), 1,40 (br t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 183 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-S-il)metil)piperazin-1-il)-N- ((4l(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 183A 6-(4-Clorofenil)benzofd][1,3]dioxole-5-carbaldeido A uma solução do 6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldeido (4,6 g), ácido 4- clorofenilborônico (3,78 9) e tetracis(trifeniltfosfina)paládio(0) (0,232 g) em tolueno (80 mL) e metanol (30 mL) foi adicionado 2N Na;CO; aquoso (30 mL). A mistura foi agitada ao refluxo —portoda noite.
A mistura foi diluída com éter (400 mL) e lavada com água, salmoura e seca sobre NasSO,. Após filtração e concentração do solvente, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com 3% de acetato de etila em hexano para fornecer o produto. ' EXEMPLO 183B 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)]metil)piperazin-1- : 20 ilbenzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38E com EXEMPLO 183A.
EXEMPLO 183C Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)]metil)piperazin- 1-i)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 183B.
EXEMPLO 183D 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-5-il]metil)piperazin-1-il)-N- ((4l(I-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 183C e o EXEMPLO 3l, respectivamen- te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,35 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,02 (m, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,28(d, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,08 (m, 6H), 2,72 (m, 5H), 2,33 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,74 (m, 1H). EXEMPLO 184
2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida EXEMPLO 184A 4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a 4-metilpiperazin-1-amina por 3-(N- morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 184B 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metilypiperazin-1- iI)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,14 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (m, 6H). EXEMPLO 185 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofeni!)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida 7 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 38H pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de : 20 dimetila-ds) 5 9,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,15 (m, 6H), 2,99 (m, 6H), 2,88 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,20 (s, 6H). EXEMPLO 186 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 145B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,15 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 2H) 7,16(d,2H),6,87 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,14 (m, 6H), 3,00 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,21 (s, 6H). EXEMPLO 187 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metilpiperazin-1- il)-N-[(4-([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EXEMPLO 187A 4-(4-(N-(2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidina-1-carboxilato = de = butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 162A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 187B 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1-il)- N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilssulfonil )bpenzamida O EXEMPLO 187A foi tratado com TFA (0,5 mL) e agitado for 6 horas.
O produto foi concentrado e purificado por RP HPLC(C8, 30% - 100% CH;CN/água/0,1% TFA). EXEMPLO 187C 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin-1- il)-N-[(4-([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida Uma suspensão do EXEMPLO 187B (50 mg), ciclopropanocarbaldeido (100 mg) e resina MP-CNBH; (0,2 9, 2,43 mmol/g) em diclorometano (4 mL) /metanol (3 mL) foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente.
O produto foi filtrado, lavado com diclorometa- —no/metanol e concentrado.
O produto bruto foi purificado por RP HPLC(C8, 30% - 100% CH;3CN/água/0,1% TFA) para fornecer o produto. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila- ds) 5 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), ' 7,07 (d, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,12 (s, 5H), 2,71 - 2,80 (m, 3H), 2,13 - 2,28 (m, 9H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (s, 1H), 1,41 (t, 2H), í 20 0,99-1,11(m,2H),0,94(s, 6H), 0,84 (d, 1H), 0,63 (d, 2H), 0,33 (s, 2H). EXEMPLO 188 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- iI)-N-[(4-([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]|benzamida EXEMPLO 188A 4-(4-(N-(2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidina-1-carboxilato — de — £ butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 162A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 188B 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)|metil)piperazin-1-il)- N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilssulfonil )penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 188A pelo EXEMPLO 187A no EXEMPLO 187B.
EXEMPLO 188C 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-[(4-([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-iljJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 188B pelo EXEMPLO 187B no EXEMPLO 187C. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,41 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 3H), 7,04 - 7,16 (m, 4H), 6,94 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,02 - 3,15 (m, 5H), 2,95 (s, 2H) 2,69-2,82(m, 3H) 2,13-2,28(m, 8H), 1,97 (s, 3H), 1,83 (s, 2H), 1,32 - 1,46 (m, 3H), 0,99 - 1,40 (m, 1H), 0,94 (s, 6H), 0,76 - 0,90 (m, 1H), 0,59 - 0,71 (m, 2H), 0,34 (d, 2H). EXEMPLO 189 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-([4-((1-[2-(dimetilamino)-2-0xoetil]piperidin-4-ilYamino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 1- bromo-2-(2-metoxietoxi)etano no EXEMPLO 170. '*H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila- ds) 5 9,63 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,85 (m, 8H), 3,16 (m, 4H), 2,96 (m, 7H), 2,82 (m, 2H), 2,11 (m, 8H), 1,47 (s, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 190 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- í iN)-N-[(4-([1-(2-morfolin-4iletil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)suifonil|lbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 162C por pieperazien-1- É 20 carboxilato de tbutila e 2-morfolinoacetaldeido por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO 1A. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,46 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1,83Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,82 (m, 10H), 3,27 (m, 4H), 3,09 (m, 6H), 2,81 (m, 7H), 2,23 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,48 (t, 2H), 0,96 (s 6H). EXEMPLO 191 N-f[(4(l(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2- clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzamida EXEMPLO 191A 4-((4-Aminotetraidro-2H-piran-4-il)|metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o 4-(aminometil)tetraidro-2H-piran-4- amina por (tetraidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 191B N-[(4-(l(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2- — clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 191A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,57 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,18 (s, 3H), 7,79 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,01-7,03 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,73-6,76 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,14 (br s, 2H), 2,23 (s, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,82- 1,87 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 192 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-[(4-([(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 192A O composto título foi preparado substituindo o 4-(aminometil)-1-metilpiperidin-4-o1 por (tetraidropiran-4il)metilamina no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 192B 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1- il)-N-[(4-([(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 192A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 9,38 (s, 1H), 5 8,65 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,70-6,74 (m, 2H), 6,57 (s, ' 1H), 3,60 (d, 2H), 3,47 (d, 2H), 3,10-3,17 (m, 4H), 2,80-2,81 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,76-1,85 (m, 4H), 1,47 (t, 2H), 0,96 (s, 6H). ' 20 EXEMPLO 193 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)>amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1Feo EXEMPLO 1G como EXEMPLO 154E e o EXEMPLO 49C, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) & 11,15 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,08 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,04 (m, 7H), 2,71 (m, 3H), 2,16 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,49 (m, 10H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 194 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-[((4-([(3S)-1-metilpirrolidin-3-iljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 194A (S)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o (S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de t-butila pelo 4-aminopiperidina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 140A.
EXEMPLO 194B
(S)-3-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)pirrolidina-1-carboxilato = de = & butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 194A pelo EXEMPLO 1G eoEXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 194C (S)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1- il)- N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)fenilssulfonil )benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 194B pelo EXEMPLO 1A noEXEMPLO1B.
EXEMPLO 194D 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- iI)-N-[(4-(1(3S)-1-metilpirrolidin-3-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida A uma solução do EXEMPLO 194C (470 mg) em tetraidrofurano (3 mL) e ácido —acético(1mL) foi adicionada solução de aldeído fórmico a 37% em água (0,42 mL) e resina MP-CNBH; (947 mg, 2,38 mmol/g)). A mistura de reação foi agitada por toda noite a tempe- ratura ambiente.
A resina foi filtrada e a mistura de reação foi então concentrada.
O resíduo 7 foi purificado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila, seguido por um gradiente de 3-metanol a 10%/diclorometano. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila -ds) 5 8,42 (d, ' 20 1H),8,34 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 7H), 2,83 (m, 4H), 2,61 (br m, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 195 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- iN)-N-[(H[(3R)-1-metilpirrolidin-3-iljamino)-3-nitrofenil)suifonil|benzamida EXEMPLO 195A (R)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o (R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de t-butila por 4-aminopiperidina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 140A.
EXEMPLO 195B (R)-3-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)pirrolidina-1-carboxilato = de —& butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 195A pelo EXEMPLO 1G —eoEXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 195C (R)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-enil)metil)piperazin-
1-il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)fenilssuifonil )bpenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 195B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. EXEMPLO 195D 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-[(4-([(3R)-1-metilpirrolidin-3-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 195C pelo EXEMPLO 194C no EXEMPLO 194D. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila -ds) ô 8,36 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,76 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,24 (m, 7H), 1,90 (br s, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EXEMPLO RH 4-(4-([2-(4-Clorofeni!l)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[3-(1H-pirrol-2-i)fenóxilbenzamida Uma mistura do EXEMPLO 161 (0,095 g), ácido 1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2- ilborônico (0,025 g), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,012 g) e CsF (0,046 g) em dimetoxi- : etano (2 mL) e metanol (1 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas CEM Discover (80ºC, 20 minutos). A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada ' 20 orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO,, filtradas e concentradas. O resíduo foi então tratado com 4 N HCl em dioxano. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC de preparação de fase reversa de modo a fornecer o composto título. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,21 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,04(d,1H) 7,70 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,11-7,25 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,05(s, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,18-2,24 (m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 198 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-(3- fluorfenoxi)-N-[(4-([(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)]metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 112C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 192A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,44 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 6,47 (dd, 1H), 6,36-6,40 (m, 2H), 5,16 (s, 1H) 3,09(s, 6H), 2,92 (brs, 2H), 2,76 (a, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 2,18-2,23 (m, 6H), 1,93 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 1,72-1,76 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 199
2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,12(s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,96 (m, 6H), 2,78 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 200 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor- 1H-indol-5-il)óxil-N-(f(4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 200A 2,3-Diflúor-4-nitrofenol Uma solução de 2,3-diflúor-4-nitroanisol (10 g) em 48% HBr (60 mL) e 30% HBr em ácido acético (30 mL) foi agitada a 120ºC por toda noite.
A mistura foi resfriada para a tem- peratura ambiente e extraída com acetato de etila (3x 200 mL) e os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre NarSO;,. Filtração e evaporação do solvente ' forneceram o produto.
EXEMPLO 200B 2 6,7-Diflúor-1H-indol-5-ol O composto título foi preparado como no EXEMPLO 154A substituindo 2-fiúor-4- nitrofenol com o EXEMPLO 200A.
EXEMPLO 200C 2-(6,7-Diflúor-1H-indol-S-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3A substituindo 2- metil-5-indolol com o EXEMPLO 200B.
EXEMPLO 200D 2-(6,7-Diflúor-1H-indol-S-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3G substituindo o EXEMPLO 3FeoEXEMPLO 3A com piperazina e o EXEMPLO 200C respectivamente.
EXEMPLO 200E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i)-2-(6,7-diflúor-1H- indol-S-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38FeoEXEMPLO 38E como EXEMPLO 200D e o EXEMPLO 60D.
EXEMPLO 200F Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-11)-2-(6,7-
diflúor-1H-indol-5-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 200E. EXEMPLO 200G 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor- 1H-indol-5-il)óxi]-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 200F e o EXEMPLO 3, respectivamen- te. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,63 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72(dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,14 (m, 10H), 1,74 (m, 3H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 201 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-
15. 1H-indol-S-il)óxil-N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- il)amino]fenil)suifonil)Denzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o ' EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 200F e o EXEMPLO 49C, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,64 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (s, : 20 1H) 7,70 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,01 (m, 8H), 2,73 (s, 2H), 2,25 (m, 8H), 1,97 (m, 5H), 1,53 (m, 8H), 0,94 (m, 6H). EXEMPLO 202 4-(5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-([((4-[(1- —metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]JcarbonilYenóxi)-1H-indol-1-carboxilato de t-butila EXEMPLO 202A 2-(1H-indol-4-ilóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 4-hidroxiindol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A. EXEMPLO 202B 2-(1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1- il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 202A pelo EXEMPLO 3A —noEXEMPLO3G. EXEMPLO 202C Ácido 2-(1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-
enil)]|metil)piperazin-1-i)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 202B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 202D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(1H-indol-4- ilóxi)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 202C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto 2-metanol a 10% em CHzCl, que foi empregado para a cromatografia.
EXEMPLO 202E 4-(5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i)-2-f[((4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)-1H-indol-1-carboxilato bi(2,2,2-trifluoracetato) de t-butila O EXEMPLO 202D (0,58 9) foi dissolvido em CH2Cl; (30 mL), então dicarbonato de — di-tbutila (0,14 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,02 g) foram adicionados e a reação agitada a temperatura ambiente por 60 horas.
A reação foi então filtrada através de celite, concentra- da e o produto bruto foi purificado por HPLC de preparação empregando uma coluna C18 de 7 250 x 50 mm, eluindo com 20-100% CH;CN vs. 0,1% ácido trifluoracético em água, forne- cendo o produto como um sal de trifluoracetato. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) : 20 811,80 (vbrs, 1H), 9,65, 9,45 (ambos v br s, total 2H), 8,55 (d, 1H), 8,12 (br d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 4,05 (v br s, 1H), 3,85 (v br s, 1H), 3,60, 3,50, 3,40 (todos v br m, total 10H), 3,10 (v br m, 2H), 2,95, 2,90 (ambos br m, total 5H), 2,20 br m, 4H), 2,05 (br s, 2H), 1,80 (br m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,45 (br t, 2H), 0,95 (s, 6H.
EXEMPLO 203 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- i)-N-[(4-([4-(dimetilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]lbenzamida EXEMPLO 203A 4-(4-(Dimetilamino)ciclohexilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a N' N'-dimetilcicloexano-1,4-diamina por 1-isopropilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 203B 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- i)-N-[(4([4(dimetilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 203A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5
9,16 (d, 1H), 8,31 - 8,39 (m, 2H), 8,03 - 8,07 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 4H), 7,00 - 7,04 (m, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,44 - 3,52 (m, 1H), 3,14 - 3,20 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,49 (s, 6H), 2,31 (t, 2H), 2,22 - 2,28 (m, 4H), 2,09 - 2,15 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,97 - 2,02 (m, 2H), 1,47 - 1,56 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,27 - 1,37 (m, 2H) 1,25(s,1H),0,93-0,98(m, 6H). EXEMPLO 204 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metilpiperazin-1- il)-N-[(4-([4-(dietilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EXEMPLO 204A 4-(4-(Dietilamino)ciclohexilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a Nº N'-dietilcicloexano-1,4-diamina por 1-isopropilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 204B 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dietilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-(H[4(dietilamino)ciclohexiljamino)-3-nitrofenil)suifonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 204A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 ' 9,18 (d, 1H), 8,32 - 8,39 (m, 2H), 8,05 - 8,09 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,08 - 7,13 (m, 3H), 6,98 - 7,05 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), ' 20 3,13-3,19(m, 4H) 2,84(s, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,63 (q, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,22 - 2,28 (m, 4H), 2,11 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,40 - 1,48 (m, 4H), 1,24 - 1,34 (m, 2H), 1,10 (t, 6H), 0,93 - 0,99 (m, 6H). EXEMPLO 205 Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetilpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 205A Trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a trans 4-morfolinocicloexanamina por 1-isopropilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 205B Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 205A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 9,17(d,1H) 8,42(d,1H), 8,32 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,73 - 3,78 (m, 4H), 3,43 - 3,50 (m, 1H), 3,15 - 3,21 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,50 - 2,54 (m, 4H), 2,31 (t,
2H), 2,21 - 2,27 (m, 5H), 2,11 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,36 - 1,43 (m, 4H), 1,28 - 1,34 (m, 2H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 206 4-(4-[1-(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-i)etil|piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-(f4-[(1- —metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 137 substituindo o EXEMPLO 122C com o EXEMPLO e o EXEMPLO 111A com o EXEMPLO 31. *H NMR (400 MHz, CH2CD,) 5 8,80 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 4H), 7,10 - 7,15 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,53-3,64(m, 1H), 3,39(q, 1H), 3,01 -3,12 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,38 - 2,46 (m, 2H), 2,15 - 2,31 (m, 7H), 2,05 (d, 2H), 1,63 - 1,74 (m, 2H), 1,22 (d, 3H). EXEMPLO 207 2-(2-Cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 207A 2-cloro-4-(metoximetoxi)fenol O composto título foi preparado substituindo o 2-clorobenzeno-1,4-diol pelo Í EXEMPLO 158B no EXEMPLO 158C.
EXEMPLO 207B ' 20 2-(2-Cloro-4-(metoximetoxi)fenóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 207A por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 207C 2-(2-Cloro-4-(metoximetoxi)fenóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 207B pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 207D 2-(2-Cloro-4-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 207C por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 207E Ácido 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enilimetil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 207D pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 207F 2-(2-Cloro-4-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssulfonil )bpenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 207E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 3I pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 207G 2-(2-Cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 207F pelo EXEMPLO 158 noEXEMPLO 159. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 12,30 (br. s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 208 2-(2-Cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida " EXEMPLO 208A 2-(2-Cloro-4-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- ' 20 enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrofenilssulfonil )Penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 207E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 208B 2-(2-Cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-f[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetilpiperazin-1-il)-N-((4[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 208A pelo EXEMPLO 158E no EXEMPLO 159. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 12,33 (br. s, 1H), 9,28 (m, 2H), 8,44 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 2,81 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,19 (m, 10H), 1,99 (s,2H) 1,41 (t 2H),0,95(m, 6H). EXEMPLO 209 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-4-il)óxi]l-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 209A Éster metílico do ácido 6-flúor-4-metóxi-1H-indol-2-carboxílico Solução de metóxido de sódio (25% em peso em metanol, 22,25 mL) e metano! (52 mL) foram adicionados a um frasco e resfriados para -20ºC empregando banho de acetoni-
trila/gelo seco. 2-Azidoacetato de etila (25% em peso em etanol, 50,39) e 4-flúor-2- metoxibenzaldeido (5,00 g, dissolvido em solução de 2-azidoacetato de etila) foram adicio- nados gota a gota à solução de metóxido de sódio com agitação a -20ºC.
A solução foi en- tão agitada a -20ºC por três horas e meia, então a 0ºC por uma hora.
A solução ofi derra- mada sobre gelo, filtrada a vácuo e lavada com água.
O sólido filtrado foi absorvido em xile- nos (100 mL), lavado duas vezes com salmoura e seco usando sulfato de sódio anidro e filtrado.
Em um frasco separado, xileno (50 mL) foi colocado em refluxo.
A solução de xileno contendo o material filtrado foi adicionada gota a gota ao xileno em refluxo.
A solução foi então refluxada por cinco horas, resfriada e colocada em um freezer por 16 horas.
O precipi- tadofoifiltrado.
O volume do filtrado foi reduzido em vácuo para gerar uma segunda colheita de precipitado, que foi lavada com hexanos, então acetato de etila a 5% em hexanos e combinada com material da primeira filtração.
EXEMPLO 209B Ácido 6-flúor-4-metóxi-1H-indol-2-carboxílico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 209C Í 6-Flúor-4-metóxi-1H-indol O EXEMPLO 209B (1775 mg) foi dissolvido em N-metilpirrolidinona (75 mL) e pó de ' 20 cobre(2157 mg) foi adicionado.
A solução foi agitada para manter o pó de cobre suspenso e a solução foi dividida em nove frascos de reator de microondas, cada um contendo uma bar- ra de agitação.
Cada frasco foi aquecido em um reator de microondas CEM Discover a 260ºC por 25 minutos com agitação.
Os frascos foram combinados, adicionados a água e extraídos com éter etílico.
O éter foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio ani- dro.
A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando acetato de etila a 10% em hexanos.
EXEMPLO 209D 6-Flúor-1H-indol-4-o01 Cloreto de alumínio (727 mg) foi adicionado ao diclorometano (20 mL), a mistura foi — resfriada para 0ºC e benzilmercaptano (4512 mg) foi adicionado.
O EXEMPLO 209C (600 mg) dissolvido em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota.
A solução foi misturada por 30 minutos a 0ºC.
Benzilmercaptano (451 mg) e cloreto de alumínio (727 mg) foram adi- cionados e a solução foi agitada por 75 minutos a 0ºC.
A reação foi saturada por adiição de 1 M HCl! aquoso.
A solução foi extraída com acetato de etila, que foi subsequentemente la- —vadocom salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro.
Após filtração, o filtrado foi concen- trado e purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando 5% de acetato de etila em hexanos aumentando para 20% de acetato de etila em hexanos e au-
mentando novamente para 50% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 209E Éster etílico do ácido 4-flúor-2-(6-flúor-1H-indol-4-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209D por 2-metil-5-indolol —noEXEMPLO3A.
EXEMPLO 209F Éster etílico do ácido 4(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]- piperazin-1-i1)-2-(6-flúor-1H-indol-4-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209E pelo EXEMPLO 3A noEXEMPLO3G.
EXEMPLO 209G Ácido 4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-i1)-2-(6-flúor- 1H-indol-4-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209F pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLO TF.
EXEMPLO 209H 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- " indol-4-il)óxi]-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulifonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209G pelo EXEMPLO 1F ' 20 eoEXEMPLO 3I pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,14 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 5,97 (dd, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 2H), 3,05 (br s, 4H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,74 (br s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 6H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,72 (q, 2H), 1,39 (t2H) 0,93(s, 6H). EXEMPLO 210 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-4-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)>amino]fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209G pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,16 (br s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38-7,32 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,26 (t, 2H), 6,00 (d, 1H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,72 (br s, 2H), 2,27- 2/12(m,8H) 2,09-1,95(m, 4H), 1,86-1,48 (m, 8H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 211 2-(2-Cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3- [I(trifluormetil)sulfonilIfenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 211A 4-(4-Metilpiperazin-1-ilamino)-3-(trifluormetilssulfonil)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a 4-metilpiperazin-1-amina por 3-(N- morfolinil)-1-propilamina e o EXEMPLO 131C por 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 211B 2-(2-Cloro-4-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enilmetil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1 “ilamino)-3-(trifluormetilssulfonil)fenilssuifonil )benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 207E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 211A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 211C 2-(2-Cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)- N-(4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-(trifluormetilssulfonil)fenilssulfonil )benzamida " O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 211B pelo EXEMPLO 158E no EXEMPLO 159. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,87 (s, 1H), 8,08 (d, ' 20 1H),7,96(s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,90 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 3H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 212 2-(11,3-Bil(4-metilpiperazin-1-il)metil)-1 H-indol-4-il)óxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- —dimetilcicioex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3-(dimetilamino)propilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 212A 4-(4-([2-(4Clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3- (dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil])-2-(1H-indol-4ilóxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 202C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 212B 2-(11,3-Bil(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-ilkóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3-(dimetilamino)propilJamino)-3- nitrofenil)sulfonilbenzamida O EXEMPLO 212A (0,25 g) foi dissolvido em metanol (0,60 mL), ao qual foi adicio- nado aldeído fórmico 37% (peso) água (0,22 mL) e 1-metilpiperazina (0,33 mL). A reação foi aquecida a 60ºC por duas horas, então resfriada e concentrado.
O produto bruto foi purífica- do por HPLC de preparação empregando uma coluna C18 de 250 x 50 mm, 10 uy e eluindo com gradiente de 20-100% CH;CN vs. 0,1% ácido trifluoracético em água, fornecendo o produto como um sal de trifluoracetato.
O sal foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lava- —docom 50% NaHCO; aquoso.
A camada orgânica foi seca sobre NazSO, anidro, filtrada e concentrada de modo a fornecer o composto título. 'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila- ds) 5 8,68 (br t, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (v br s, 4H), 3,05 (v br s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,60 (v br s, 2H), 2,40 (br m, 6H), 2,20 (m, 21H), 2,09(s,3H),1,98(s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 213 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-((3-[(4-metilpiperazin-1-i)metil)-1 H-indol-4- illóxi)benzamida Ao EXEMPLO 212A (0,13 g) em metano! (0,30 mL) foi adicionado aldeído fórmico 37% (peso) em água (0,022 mL) e 1-metilpiperazina (0,035 mL). A reação foi aquecida a 60ºC por 50 minutos, então foi resfriada e concentrada.
O produto bruto foi purificado por ' HPLC de preparação empregando uma coluna C18 de 250 x 50 mm, 10 uy e eluindo com gradiente de 20-100% CH;3CN vs. 0,1% ácido trifluoracético em água, fornecendo o produto ' 20 como um sal de trifluoracetato.
O sal foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com 50% NaHCO; aquoso.
A camada orgânica foi seca sobre Na;SO, anidro, filtrada e concen- trada de modo a fornecer o composto título. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,23 (s, 1H), 8,68 (br t, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,17 (brd, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 4,33 (br s, 2H), 3,40 (m, 4H) 3,20(vbrs, 4H), 3,03 (vbrs, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,60 (v br s, 2H), 2,42 (br m, 2H), 2,20 (m, 15H), 1,98 (s, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 214 2-(5-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(4(1- metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N, N-dimetilbenzamida EXEMPLO 214A 2-Bromo-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3F pelo EXEMPLO 1B no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 214B 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2- (dimetilcarbamoil)fenóxi)benzoato de metila
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 214A pelo EXEMPLO 1C e 2-hidróxi-N,N-dimetilbenzamida pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 214C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(2- (dimetilcarbamoil)fenóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 214B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 214D 2-(5-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-(1- metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N,N-dimetilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 214C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,35 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,75 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,19 (m, . 6H), 2,01 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,24 (s, 3H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 215 ' 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-iI)- N-((3-nitro-4- [(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonit)-2-f[2-(trifluormetil)-1H-indol-4- ' 20 illóxilbenzamida EXEMPLO 215A 2-(3-Amino-2-metitfenoxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 3-amino-2-metilfenol por 2-metil-5- indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 215B (E)-2-(3-(1-Cloro-2,2,2-trifluoretilideneamino)-2-metilfenoxi)-4-fluorbenzoato de meti- la A uma mistura de trietilamina (0,476 g) e trifenitfosfina (3,05 9) em CCl, (10 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (0,477 g) gota a gota a 0ºC.
A solução foi agitada por 10 mi- —nutos.
A esta solução foi adicionada EXEMPLO 215A (1,08 g) em CCl, (5 mL). A solução foi aquecida sob refluxo por 3 horas.
Após resfriamento, a mistura de reação foi concentrada e diluída com 3:7 acetato de etila/hexanos.
O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo 1:10 acetato de eti- la/hexano de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 215C (E)-2-(2-(Bromometil)-3-(1-cloro-2,2,2-trifluoretilideneamino)fenóxi)-4-fluorbenzoato de metila |
Uma mistura do EXEMPLO 215B (1,49), N-bromossuccinimida (0,671 g) e peróxi- do de benzoita (0,044 g) em CCI, (20 mL) foi aquecida sob refluxo por 4 horas.
Após resfri- amento, o sólido foi filtrado.
O filtrado foi então concentrado.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo 1:20 acetato de etila/hexano de modo a for- necerocomposto título.
EXEMPLO 215D 4-Flúor-2-(2-(trifluormetil)-1H-indol-4-ilóxi)benzoato de metila Magnésio (0,081 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratado com o EXEMPLO 215C (1,3 g) em tetraidrofurano (5 mL) gota a gota a O ºC.
Após a adição terminar, um par de cris- tais del, foi adicionado à reação.
Após agitação por 2 horas, o magnésio começou a desa- parecer.
A reação foi agitada por mais 6 horas a temperatura ambiente.
A reação foi satura- da com NH,CI aquoso, saturado e extraída com acetato de etila.
A camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila adicional.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO,, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado por croma- tografia flash sobre gel de sílica eluindo com 1:4 acetato de etila/hexanos de modo a forne- cer o composto título.
EXEMPLO 215E , 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2- (trifluormetil)-1H-indol-4ilóxi)benzoato de metila ' 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 215D pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 215F Uma mistura do EXEMPLO 215E (0,13 g) e iodeto de lítio (0,534 9) em piridina (2 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas CEM Discover (130 ºC, 30 minutos). A piridi- na foiremovida sob vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO,, filtradas e concentradas.
O resíduo foi então purificado por HPLC de preparação de fase reversa de modo a fornecer o produto desejado.
EXEMPLO 215G 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- [(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)suifoni!)-2-([2-(trifluormetil)-1H-indol-4- illóxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 215F pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de —dimetila-ds)8S12,29(s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,00-7,12 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 3,93 (dd, 1H), 3,06-3,09 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 2,16-2,19 (m, 6H), 2,03-2,05 (m, 2H),
1,96 (s, 2H), 1,79-1,82 (m, 2H), 1,66-1,68 (m, 2H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,96 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 216 2-(2-Cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iamino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 216A 2-(2-Cloro-4-(metoximetoxi)fenóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4- ilamino)fenilssulifonil )Ipeenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 207E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 216B 2-(2-Cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetilipiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- i)>amino]fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 216A pelo EXEMPLO ' 158E no EXEMPLO 159. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 3 9,83 (br, s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 (br. s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), ' 20 6,67 (m,2H),6,22(d, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,07 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,19 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,68 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 217 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-S-ilóxi)benzamida EXEMPLO 217A 4-Nitro-2-(trifluormetil)Yfeno! O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 200A substituindo o 2, 3-diflúor-4-nitroanisol com 2-trifluormetil-4-nitroanisol.
EXEMPLO 217B 6-(Trifluormetil)-1H-indol-5-ol O composto título foi preparado analogamente aquele de 2-flúor-4-nitrofenol no WO 02/12227 (página 78). EXEMPLO 217C 4-Flúor-2-(6-(trifluormetil)-1H-indol-S-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3A substituindo 2- metil-5-indolol com o EXEMPLO 217B.
EXEMPLO 217D
4-(Piperazin-1-i1)-2-(6-(trifluormetil)-1H-indol-S-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3G substituindo o EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 3A com piperazina e o EXEMPLO 217C, respectivamente.
EXEMPLO 217E 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6- (trifluormetil)-1H-indol-5-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F e o EXEMPLO 38E com o EXEMPLO 217D e o EXEMPLO 60D, respecti- vamente.
EXEMPLO 217F Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6- (trifluormetil)-1H-indol-5-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 217E.
EXEMPLO 217G 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-5-ilJóxi)benzamida ' O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 217F e o EXEMPLO 3l, respectivamen- ' 20 te *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 11,38 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,02 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,05 (m, 7H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (m, 7H), 1,98 (m, 5H), 1,72 (m, 3H), 1,38 (t, 3H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 218 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- [(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)suifonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-5- illóxibenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 217F e o EXEMPLO 49C, respectiva- mente. 'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 11,42 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,03 (m, 5H), 6,69 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,91 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,02 (m, 8H), 2,72 (s, 2H), 2,25 (m, 10H), 1,95 (m, 4H), 1,48 (m, 5H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 219 2-[(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)metóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- i)amino]fenil)sulfonil)benzamida
EXEMPLO 219A 2-((2-aminotiazol-4-il) metóxi)-4-fluorbenzoato de metila Uma mistura de 4flúor-2-hidroxibenzoato de metila (552 mg), ácido 4 (clorometil)tiazol-2-amina clodrídrico (600 mg) e Cs,CO;z (2,64 g) em 15 mL NN- dimetifformamida foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas.
Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 vezes), lavada com água (2 vezes) e salmoura, seca sobre MgSO;,, filtrada e concentrada.
O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica empregando 10-50% de acetato de etila em hexanos como o eluente.
EXEMPLO 219B 2-((2-Aminotiazol-4-il)metóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 219A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 219C 2-((2-(t-butoxicarbonilamino)tiazol-4-il)metóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila A uma solução do EXEMPLO 219B (280 mg), 4-(dimetilamino)piridina (2,94 mg), ' trietilamina (81 uL) em 10 mL tetraidrofurano a temperatura ambiente foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-t-butila (134 ul) em 3 mL de tetraidrofurano através de uma ' 20 cânula.
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite e dividida entre água e acetato de etila.
A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO;, filtrados e concentrados.
O reíduo oleo- so foi cromatografado sobre gel de sílica com 25-60% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 219D Ácido 2-((2-(t-butoxicarbonilamino)tiazol-4-il)metóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 219C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 219E 4-((5-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4- (1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)metil)tiazol-2- ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 219D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G respectivamente no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 219F 2-((2-Aminotiazol-4-il)metóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)- N-(3-nitro-4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-
ilamino)fenilssulfonil )penzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 219E pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d s) 5 0,96 (s, 6H) 1,36 - 1,78 (m, 8H) 1,99 (m, 2H) 2,14 - 2,31 (m, 7H) 2,40 - 2,64 (m, 3H) 2,78 (m, 2H) 2,92 (d, 2H) 3,16 - 3,43 (m,10H)3,75(m,1H)3,84-3,96(m,2H)5,01(s, 2H) 6,51 (d, 1H) 6,57 (s, 1H) 6,63 (s, 1H) 6,93 (s, 2H) 7,06 (d, 2H) 7,28 (d, 1H) 7,37 (d, 2H) 7,45 (d, 1H) 7,93 (dd, 1H) 8,28 (d, 1H) 8,62 (d, 1H). EXEMPLO 220 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor- 1H-indol-5-il)óxil-N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 200F e o EXEMPLO 184A, respectiva- mente. '*H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,72 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,66 (d, 1H),6,42(d, 1H), 6,21 (s, 1H), 2,98 (m, 11H), 2,73 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 2,17 (m, 7H), 1,95 (s, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 221 ' 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida ' 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,19 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,07 (m, 1H), 2,94 (m, 10H), 2,71 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (m, 6H). EXEMPLO 222 i 4-[(5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-f1((4-1(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]carbonil)fenóxi)metil]-1,3-tiazol-2- ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 219D pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 3I pelo EXEMPLO 1G respectivamente no EXEMPLO 1H. !H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetíila-d ;) 5 0,96 (s, 6H) 1,37 - 1,54 (m, 12H) 1,60 - 1,79 (m, 2H) 1,97 - 2,08 (m, 3H) 2,15 - 2,30 (m, 7H) 2,38 (s, 3H) 2,78 (s, 2H) 2,91 (d, 2H) 3,17 - 3,26 (m, 5H) 3,69 - 3,84 (m, 1H) 5,08 (s, 2H) 6,48 (d, 1H) 6,53 (s, 1H) 7,07 (d, 2H) 7,17 (s, 1H) 7,23 (d, 1H) 7,37 (d, 2H) 7,43 (d, 1H) 7,90 (dd, 1H) 8,22 (d, 1H) 8,58 (d, 1H) 10,39 (s, 1H) 11,35 (s, 1H.
EXEMPLO 223 2-[(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)metóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 222 pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. '*H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d s) 5 0,96 (s, 6H) 1,42 (t, 2H) 1,59 - 1,76 (m, 2H) 1,92 - 2,06 (m, 3H) 2,16 - 2,42 (m, 11H) 2,78 (s, 4H) 3,20 - 3,26 (m, 5H) 3,67-3,82(m,1H)4,99(s, 2H) 6,50 (d, 1H) 6,55 (s, 1H) 6,62 (s, 1H) 6,91 (s, 2H) 7,08 (d, 2H) 7,26 (d, 1H) 7,37 (d, 2H) 7,45 (d, 1H) 7,93 (dd, 1H) 8,24 (d, 1H) 8,60 (d, 1H). EXEMPLO 224 2-[3-(Acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 224A 2-(3-Acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i)benzoato de meti- la O composto título foi preparado substituindo o 3-acetamidofeno! pelo EXEMPLO 1D no EXEMPLO 1E.
EXEMPLO 224B Ácido 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 224A pelo EXEMPLO 1E ' no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 224C ' 20 2-[3-(Acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f(4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 224B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,48 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,47 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 3H),6,75 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 2,35 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,27 (m, 2H). EXEMPLO 225 2-[3-(Acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4- iNaminolfenil)isulifonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 224B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,86 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,09 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,95 (dd, 2H) 3,83(m, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,17 (m, 8H), 1,98 (m, 5H), 1,66 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 226
2-[(2-Clorofenil)amino]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iNamino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 226A 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(2- clorofenilamino)benzoato de metila Uma solução do EXEMPLO 214A (500 mg), carbonato de césio (429 mg), acetato de paládio (II) (21 mg), rac-BINAP (2,2'-bi(difenitfosfino)-1,1"-binanaftil) (58,5 mg) e tolueno (6,4 mL) foi degasseificada com N,. A solução foi agitada a 115ºC por 5 minutos.
Após res- friamento para temperatura ambiente, 2-cloroanilina (144 mg) foi adicionada e a mistura de reação foi degasseificada novamente com N, e foi agitada a 115ºC por 45 minutos.
A solu- ção foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada e concentrada.
O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre ge! de sílica, eluindo com diclorometano/1%metano|. EXEMPLO 226B Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(2- clorofenitamino)benzóico " O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 226A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 226C 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(2- clorofenilamino)-N-(3-nitro-4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilssulfonil )ben- zamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 226B pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,11 (br s, 1H), 9,15 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,97 - 8,20 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,46 - 3,78 (m, 2H), 3,33 - 3,40 (m, 2H), 3,23 - 3,28 (m, 2H), 2,96 - 3,14 (m, 6H), 2,13 - 2,31 (m, 8H), 1,98 (br s, 6H), 1,65 (br s, 4H), 1,41(t 2H) 0,95(s,6H). EXEMPLO 227 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-[(6-metóxi- 1H-indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 227A 6-metóxi-1H-indol-5-o! B5-(benzilóxi)-6-metóxi-1H-indol (3,00 g) foi adicionado ao metanol (100 mL) e aceta-
to de etila (100 mL) em uma garrafa pressurizada.
Hidróxido de paládio sobre carbono (0,832 g,) foi adicionado e a solução foi agitada sob 206,84 kPa de hidrogênio a temperatura ambiente por 40 minutos.
A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon, o sol- vente removido sob vácuo, o resíduo absorvido em acetato de etila, a solução foi filtrada sobreuma almofada de gel de sílica e o solvente foi removido do filtrado sob vácuo.
EXEMPLO 227B Éster metílico do ácido 4-flúor-2-(6-metóxi-1H-indol-5-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o 2,4-difluorbenzoato de metila por 2,4- difluorbenzoato de etila e o EXEMPLO 227A por 2-metil-5-indolo! no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 227C Éster metílico do ácido 2-(6-metóxi-1H-indol-5-ilóxi)-4-piperazin-1-il-benzóico O composto título foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 227B pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 227D Éster metíilico do ácido 4-(4-[2-(4-Cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]- piperazin-1-i1)-2-(6-metóxi-1H-indol-S-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4”-clorobifenil-2- ' carboxaldeido e o EXEMPLO 227C por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A. 2 EXEMPLO 227E Ácido 4-(4-[2-(4-Cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-11)-2-(6- metóxi-1H-indol-5-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 227D pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 227F 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-metóxi- 1H-indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 227E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. !'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,02 (br s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,36 (t, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,96-3,87 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,97 (m, 8H), 2,70 (br s, 2H), 2,13 (br s, 8H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,92 (s, 6H.
EXEMPLO 229 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 229A 2-(2-Aminobenzo[d]tiazol-6-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 2-aminobenzof[d]tiazol-6-0l por 2- — metil-5-indololno EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 229B 2-(2-Aminobenzo[d]tiazol-6-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 229A pelo EXEMPLO 3A noEXEMPLO3G.
EXEMPLO 229C 2-(2-(t-butoxicarbonilamino)benzo[d]tiazol-8-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 229B pelo EXEMPLO 219BnoEXEMPLO 219C.
EXEMPLO 229D Ácido 2-(2-(tbutoxicarbonilamino)benzo[d]tiazol-6-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- : dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 229C pelo EXEMPLO 1E “20 noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 229E 6-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(4-(1- metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)benzo[d]tiazol-2-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 229D pelo EXEMPLO 1F e EAXMPLE 31 pelo EXEMPLO 1G respectivamente no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 229F 2-[(2-Amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 229E pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. 'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d ;) 5 0,93 (s, 6H) 1,39 (t, 2H) 1,62 - 1,80 (m, 2H) 1,91 - 2,24 (m, 10H) 2,50 - 2,62 (m, 4H) 2,74 (s, 4H) 2,97 - 3,18 (m, 5H) 3,66 - 3,82 (m, 1H) 6,24 (d, 1H) 6,64 (dd, 1H) 6,75 (dd, 1H) 6,92 (d, 1H) 7,01 - 7,12 (m, 3H) 7,20 (d, 1H) 7,31 (s, 2H) 7,35 (d, 2H) 7,52 (d, 1H) 7,61 - 7,71 (m, 1H) 8,09 (d, 1H) 8,44 (d, 1H.
EXEMPLO 230 2-[(2-Clorofenil)amino]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 226B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,11 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,02 (br s, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 -7,25 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,85 - 6,92 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 3,88 (br s, 1H), 3,01 - 3,09 (m, 7H), 2,66 - 2,83 (m, 6H), 2,07 - 2,32 (m, 8H), 1,97 (br s, 3H), 1,78 (br s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 231 5-[5-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-1)-2-(f(1(4-(13- (dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfoniljJamino)carbonil)Yfenóxil-1H-indol-1-carboxilato de tbutila EXEMPLO 231A 2-(1H-Indol-5-ilóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 5-hidroxiindo! por 2-metil-S-indolol no —EXEMPLO3A.
EXEMPLO 231B 2-(1H-Indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1- ' il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 231A pelo EXEMPLO 3A “20 noEXEMPLO3G.
EXEMPLO 231C Ácido 2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 231B pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 231D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-(13- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-indol-5-ilóxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 231C pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 11A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H, exceto 2-metanol a 10% em CHCl, que foi empregado para a cromatografia.
EXEMPLO 231E 5-[5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(([(4-113- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonilJamino)carbonilYfenóxi]l-1H-indol-1-carboxilato — bi(2,2,2-triluoracetato) de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 231D pelo EXEMPLO 202D no EXEMPLO 202E. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,63 (v br s, 1H),
9,40 (v br s, 2H), 8,61 (br t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,97 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 3,60, 3,50, 3,30 (todos v br m, total 10H), 3,10 (br m, 4H), 2,79 2,77 (ambos s, total 6H), 2,20 (br m, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,85 (br m, 2H), 1,66 (s, 9H), 1,45 (br t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 232 2-[(2-Amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 232A 6-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-(1- (tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)benzo[dltiazol-2- ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 229D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G respectivamente no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 232B 2-[(2-Amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- ' iNamino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 232A pelo EXEMPLO 1A ' 20 noEXEMPLO 1B.'HNMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 0,95 (s, 6H) 1,44 (br, s, 2H) 1,61 - 1,89 (m, 3H) 1,90 - 2,12 (m, 5H) 2,13 - 2,32 (m, 4H) 2,36 - 2,63 (m, 2H) 2,97 - 3,78 (m, 16H) 4,01 (dd, 2H) 6,30 (s, 1H) 6,72 (d, 1H) 6,84 (d, 1H) 7,11 (m, 3H) 7,18 - 7,32 (m, 2H) 7,33 - 7,55 (m, 5H) 7,68 - 7,89 (m, 1H) 8,17 (d, 1H) 8,57 (d, 1H) 9,25 (br. s, 1H) 11,62 (br. s, 1H). EXEMPLO 233 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-i!)propilJamino)fenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 254A pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- —fóxidode dimetila-ds) 5 11,20 (br s, 1H), 8,62 (br t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75(s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,43 (dd, 2H), 3,18 (br m, 2H), 3,04 (br m, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,17 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 234 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor-1H-indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 205A pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. 'H NMR (500 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,17 (br d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,24 (br d, 1H), 7,11 (br d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H) 3,62(brm,4H),3,58(vbrs, 1H), 3,00 (br m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (br m, 4H), 2,47 (v br s, 1H), 2,18 (br m, 6H), 2,06 (br m, 2H), 1,93 (br m, 4H), 1,40 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 235 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7- diflúor-1H-indol-5-il)óxil-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 200F pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 205A pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,72 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (br d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (br d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (br d, 1H), 6,66 (br d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,62 (br m, 4H), 3,58 (v br s, 1H), 3,00 (br m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (br mm 4H), 2,47 (vbrs, 1H), 2,18 (br m, 6H), 2,06 (br m, 2H), 1,93 (br m, 4H), 1,40 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 236 " 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-[1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5- “20 inóxilbenzamida EXEMPLO 236A 1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o ciclopropanocarbaldeido por 4'- clorobifenil-2-carboxaldeido e piperidin-4-ilcarbamato de t-butila por piperazina-1-carboxilato detbutilano EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 236B 1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-amina bi(2,2,2-trifluoracetato) O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 236A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 236C 4-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 236B por 4-(1- isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 236D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-[((4-[1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1 H-indol-5- i)óxilbenzamida
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 236C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 12,39 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 3H), 7,41 - 7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,57 (dd, 2H), 3,48 - 3,55 (m, 1H), 3,01-3,07(m, 4H), 2,86 (d, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,21 - 2,26 (m, 2H), 2,19 (d, 4H), 2,07 - 2,13 (m, 4H), 1,93 - 2,00 (m, 4H), 1,63 - 1,71 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,84 - 0,91 (m, 1H), 0,45 - 0,49 (m, 2H), 0,11 (q, 2H). EXEMPLO 237 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-[(4-([1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-diflúor-1 H-indol-5- i)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 200F pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 236C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 13,12 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,19 (s, 1H),7,04(d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,51 - 6,54 (m, 1H), 3,50 — 3,55 (m, 1H), 3,07 - 3,13 (m, 4H), 2,83 — 2,87 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,11 -2,23 (s, 8H), 1,93 - 2,00 (m, 4H), 1,63 - 1,71 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,84 - 0,90 (m, 1H), 7 0,44 - 0,49 (m, 2H), 0,08 - 0,12 (m, 2H). EXEMPLO 238 S 20 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,23 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,17 (d, 1H), 7,03 (d, 2H) 6,66(dd, 1H), 6,41(s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,74(s, 2H), 2,12-2,19 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 1,62 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,22-1,30 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 239 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor- —1H-indol-5-il)óxil-N-[(3-nitro-4-[[3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJaminoXenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 200F pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 254A pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,68 (br s, 1H), 8,70 (v br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,95 (v br s, 1H), 6,83 (v br s, 1H) 6,67 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,44 (q, 2H), 3,18 (br m, 2H), 3,04 (br m, 4H), 2,97 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
EXEMPLO 240 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(2-hidróxi-1-tetraidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 240A N-(4-cloro-3-nitrofenilssulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-i1)-2-(6-flúor-1H-indol-S-ilóxi)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 122C e 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. EXEMPLO 240B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(2-hidróxi-1-tetraidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida O EXEMPLO 240A (150 mg) foi dissolvido em dioxano (1,8 mL), então 2-amino-2- (tetraidro-2H-piran-4-il)etano! (35 mg) e trietilamina (0,078 mL) foram adicionados.
A reação foi aquecida a 110ºC por 20 horas.
A reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC de preparação empregando uma coluna C18, 250 x 50 mm, 10 u e eluindo com " gradiente de 20-100% CH;CN vs. 0,1% ácido trifluoracético em água, fornecendo o produto como um sal de trifluoracetato.
O sal foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e lavado com º 20 50% NaHCO; aquoso.
A camada orgânica foi seca sobre Na,SO, anidro, filtrada e concen- trada de modo a fornecer o composto título. '*H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,23 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,03 (t, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,26 (dd, 2H), 3,02 (br m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2/18(brm,6H),1,95(s, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,61 (br m, 2H), 1,38 (m, 3H), 1,30 (m, 1H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 241 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-([4-(([4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-iljmetil)amino)-3- nitrofenillsulfonil)benzamida EXEMPLO 241A 4-((4-(Hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-i)]metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o (4-(aminometil)tetraidro-2H-piran-4- ilmetano! por (tetraidropiran-4-il)]metilamina no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 241B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-f[4-(f[4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-il|metil)amino)-3-
nitrofenil|sulfonilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 241A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,22 (s, 2H), 9,10 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,24(d, 1H) 7,02-7,05 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,22 (t, 1H), 3,51-3,62 (m, 6H), 3,41 (d, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,09-2,18 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,45-1,51 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 242 2-[(6-Cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetilipiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- i)amino]fenil)sulfonil)penzamida EXEMPLO 242A 2-(4-Amino-2-clorofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila A uma solução de 2,4-difluorbenzoato de etila (6,48 g) e 4-amino-2-clorofenol (5,0 g)emdiglima (40 mL) foi adicionado Ks;PO, (7,39 g). A mistura foi agitada a 110ºC por toda noite.
A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com água, salmoura e - seca sobre Na-SO,. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado e o resíduo foi carrega- do em uma coluna e eluído com acetato de etila a 10% em hexano para fornecer o produto. . EXEMPLO 242B 2-(4-Amino-2-cloro-S-iodofenoxi)-4-fluorbenzoato de etila : A uma solução do EXEMPLO 242A (8,15 g) em diclorometano (60 mL) foi adiciona- do tetrafluorborato de bi(piridina)jodônio (9,79 g). A mistura foi agitada a temperatura ambi- ente por 4 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com Na7S2O; aquoso, água, salmoura e seca sobre NazSO,. A mistura foi filtrada e o solvente foi evapo- radoeo resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila a 10% em he- xano de modo a fornecer o produto puro.
EXEMPLO 242C 2-(4-Amino-2-cloro-5-((trimetilsilil)ethynil)fenóxi)-4-fluorbenzoato de etila A uma mistura do EXEMPLO 242B (3,0 g), dicloreto de bi(trifenilfosfina)paládio(!!) (242mg), Cul (66 mg) em trietilamina (30 mL) foi adicionado trimetilsililacetileno (2,2 9). À mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com NH,CI aquoso, água, salmoura e seca sobre Na,SO,. A mis- tura foi filtrada e o solvente foi evaporado e o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com acetato de etila a 10% em hexano de modo a fornecer o produto puro.
EXEMPLO 242D 2-(4-Amino-2-cloro-5-ethynylfenoxi)-4-fluorbenzoato de etila A uma solução do EXEMPLO 242C (2,69 g) em metanol (20 mL) foi adicionado
CsF(5 g). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
O solvente foi evapo- rado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com água, salmoura e seco sobre Na7SO,. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado.
EXEMPLO 242E 2-(6-Cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-fluorbenzoato de etila A uma solução do EXEMPLO 242D (1,0 g) em etanol (20 mL) foi adicionado NaAuCl, -2H,O (60 mg). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água, salmoura e seca sobre Na,SO,. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado e o resíduo foi carregado em uma coluna e —eluídocom acetato de etila a 10% em hexano de modo a fornecer o produto puro.
EXEMPLO 242F 2-(6-Cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 3G substituindo o EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 3A com piperazina e o EXEMPLO 242E respectivamente.
EXEMPLO 242G 2-(6-Cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F e o EXEMPLO 38E com o EXEMPLO 242F e o EXEMPLO 60D. % EXEMPLO 242H Ácido 2-(6-cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 242G.
EXEMPLO 242] 2-[(6-Cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F eo EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 242H e o EXEMPLO 49C, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 11,20 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,62 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,13 (m, 8H), 2,71 (s, 2H), 2,24 (m, 8H), 1,95 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 243 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor- 1H-indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida
O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F com o EXEMPLO 200F. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,75 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,07 (m,5H), 2,74 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,60 (m, 3H), 1,30 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 244 2-[(6-Cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- imetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenillsulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 242H e o EXEMPLO 184A, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 11,24 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,98 (d, 1H), 2,94 (m, 10H), 2,70 (s, 3H), 2,37 (m, 3H), 2,14 (m, 6H), 1,94 (s, 2H),
15. 1,37(t 2H) 0,91(s, 6H). EXEMPLO 245 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- . indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilJamino)fenil)sulfonil|benzamida e EXEMPLO 245A " 20 1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o tiazol-4-carbaldeido por 4- clorobifenil-2-carbaldeido e piperidin-4-ilcarbamato de t-butila por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A. EXEMPLO 245B O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 245A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. EXEMPLO 245C 3-nitro-4-(1-(tiazol-4ilmetil)piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 2458 por (tetraidropiran- 4ilmetilaminano EXEMPLO 1G. EXEMPLO 245D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-[(3-nitro-4-([1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilJaminoJfenil)sulfonillbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F —eoEXEMPLO 245C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,16 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,29-7,34 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,08 (s, 1H),
4,28 (s, 2H), 2,90-2,98 (m, 8H), 2,72 (s, 2H), 2,14-2,17 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,53-1,55 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 246 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,60 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,21-3,32(m, 4H), 3,20(s,4H) 2,81 (s, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,16 (br s, 2H), 1,90-1,98 (m, 3H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 247 2-(4-Amino-3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminolfenil)sulifonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 40C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,12 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), á 7,84 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,63-3,70 (m, 6H), 2,96 (s, 4H), 2,71 (s, ' 20 2H) 2.12-2,16(m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 248 N-[(4-(I(4-Aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-([2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- ilóxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 191A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,12 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,85-3,89 (m, 4H) 3,61-3,63(m, 2H), 3,66-3,69 (m, 4H), 3,48-3,51 (m, 2H), 2,96 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,14- 2,18 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72-1,76 (m, 2H), 1,57-1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 249 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(4-([(3S, 4R)-3-hidróxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-iljamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 249A Uma mistura de (38,4R)-1-benzil-3-hidroxipiperidin-4-ilcarbamato de t-butila (0,42 g)
e hidróxido de paládio sobre carbono (0,095 g) em etanol (15 mL) foi hidrogenada com um balão de H2. A mistura de reação foi agitada por 16 horas.
O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 249B (3R,48)-3-Hidróxi-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o tiazol-4-carbaldeido por 4- clorobifenil-2-carbaldeido e o EXEMPLO 249A por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 249C (3R,48)-4-Amino-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-3-o] O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 249B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 249D 4-((38,4R)-3-Hidróxi-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilamino)-3- —nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 249C por (tetraidropiran- 4-i)metilamina no EXEMPLO 1G. ' EXEMPLO 249E 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- ' 20 indol-5-il)>óxil-N-[(4-([(3S,4R)-3-hidróxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 249D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,20 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 9,07-9,09 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,82 (d)1H)7,80(s, 1H),7,51 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 6,62-6,64 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,01 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,12-2,16 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 250 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N([4((I4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-ilJmetil)amino)-3-nitrofenil]|sulfonilbenzamida EXEMPLO 250A 4-((4-(Hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-i)]metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o (4-(aminometil)tetraidro-2H-piran-4- il)metano! por (tetraidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 250B 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-([4-(([4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-il])metilyamino)-3-nitrofenil]sulfonilYbenzamida
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 34C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 250A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 9,11 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (dd, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,24(t 1H) 3,54-3,65 (m, 6H), 3,42 (d, 2H), 3,21 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,26-2,34 (m, 4H), 2,17-2,19 (m, 2H), 1,48-1,55 (m, 4H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 251 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o tetraidro-2H-piran-4-amina por 2- amino-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etanoi no EXEMPLO 240B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,21 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,03 (br m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H) 1,91(brm, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 252 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- ' indol-5-il)óxil-N-([4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil|sulfonil)benzamida EXEMPLO 252A ' 20 4-(Morfolinoamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a morfolin-4-amina por 4-(1- isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 252B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- —indol-5-il)óxil-N-([4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]|sulfonilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 252A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. !H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 12,38 (s, 1H), 9,26 - 9,30 (m, 2H), 8,48 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (t 1H), 7,46 - 7,50 (m, 2H), 7,41 - 7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,54 - 6,58 (m, 2H), 3,86 (s,2H) 3,71(s,2H),3,01-3,07 (m, 4H), 2,89 (d, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,07 - 2,13 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 253 2-(3-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- iI)-N-A[4-(morfolin-4ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 36C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 252A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. '?H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 9,26 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,10 - 7,16
(m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,13 - 3,19 (m, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,23 - 2,28 (m, 4H), 2,00 (s, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,97 (s, 6H). EXEMPLO 254 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- iI)-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-i)propilJamino)fenil)sulfonillbenzamida EXEMPLO 254A 3-Nitro-4-[3-(3-oxo-piperazin-1-il)-propilamino]-benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a 4-(3-aminopropil)-piperazina-2-ona por4aminopiperidina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 140A.
EXEMPLO 254B 2-(2-Clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJaminoJfenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 5B pelo EXEMPLO 1F e oEXEMPLO 254A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,85 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18-7,03 (m, 4H), 7,00 (td, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 3,46 (q, ' 2H), 3,22-3,11 (m, 6H), 2,97 (s, 2H), 2,79 (br s, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,31-2,12 (m, 6H), 1,97 (br s, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,46 9t, 2H), 0,94 (s, 6H). 2 EXEMPLO 255 2-(6-Aminopiridin-3-il)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f(3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)aminolfenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 255A : 25 2-(6-Aminopiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila Uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,039 g) CsF (1,956 g), dicloreto de bi(trifenilfosfina)paládio(II) (0,301 g) e 2-bromo-4 fluorbenzoato de metila (1,0 g) em 50 mL cd dimetoxietano-metanol (1:1) foi aquecida a 80ºC por 2 horas e meia.
A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila.
À fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO;, filtrada, e concentrada.
O resí- duo foi cromatografado sobre gel de sílica com 25-80% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 255B 2-(6-Aminopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 255A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 255C
2-(6-(t-butoxicarbonilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 255B pelo EXEMPLO 219B no EXEMPLO 212C.
EXEMPLO 255D Ácido 2-(6-(t-butoxicarbonilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 255C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 255E 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-(1- (tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 255D pelo EXEMPLO 1F eEAXMPLE 49C pelo EXEMPLO 1G respectivamente no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 255F 2-(6-Aminopiridin-3-il)-4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- f illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- i)amino]fenil)su!fonil)benzamida Í 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 255E pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) & 0,96 (s, 6H) 1,42 (t, 2H) 1,61 - 1,75 (m, 2H) 1,92 - 2,05 (m, 6H) 2,21 (s, 5H) 2,28 - 2,42 (m, 3H) 2,80 - 3,57 (m, 14H) 3,95 - 4,00 (m, 2H) 6,31 (d, 1H) 6,68 (d, 1H) 6,82 (dd, 1H) 7,08 (d, 2H) 7,15 (s, 1H) 7,28 - 7,41 (m, 4H) 7,68 (d, 1H) 7,85 (dd, 1H) 8,22 (s, 1H) 8,50 (d, 1H). EXEMPLO 256 4-(4-(1-[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulifonil)benzamida EXEMPLO 256A 4-(4-(1-(2-(4-Clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)etil)piperazin-1-i1)-2-(6-flúor-1H- —indol-S-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110D substituindo o EXEMPLO 34A com o EXEMPLO 154B.
EXEMPLO 256B Ácido —4-(4-(1-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)etil)piperazin-1-i1)-2-(6-flúor- —1H-indol-S-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110E substituindo o EXEMPLO 110D com o EXEMPLO 256A.
. EXEMPLO 256C 4-(4-(1-[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iIJetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)pbenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo —oEXEMPLO 110Ecomo EXEMPLO 256B. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 11,29 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 - 7,40 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,60 - 6,68 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,20 - 3,32 (m, 4H), 3,01 (s, 4H), 2,59 - 2,72 (m, 1H), 2,16 - 2,31 (m, 4H), 1,75 - 2,12 (m, 5H), 1,58 - 1,65 (m, 2H), 1,381 - 1,41 (m, 2H), 1,20 - 1,29 (m, 2H), 1,01 (d, 3H), 0,91 (s, 3H) 0,90(s,3H). EXEMPLO 257 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-4-i)óxi]-N-[(3-nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJaminoXenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209G pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 254A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 1H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,23 (br s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), ' 6,42 (d, 1H), 6,26 (t, 1H), 6,06 (dd, 1H), 3,43 (q, 2H), 3,20-3,08 (m, 6H), 2,97 (br s, 2H), 2,76 (br s, 2H), 2,57 9t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,27-2,12 (m, 6H), 1,97 (br s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,40 (t, Ú 20 2H) 0,93(s,6H). EXEMPLO 258 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]l-N-[(3-nitro-4-([(3S)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetilJamino)fenil)sulfonil]lbenzamida EXEMPLO 258A O composto título foi preparado substituindo a (tetraidro-2H-piran-3-il) metanamina por 1-(tetraidropiran-4-il)]metilamina no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 258B (S)-3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida A mistura racêmica do EXEMPLO 258A foi decomposta por SFC quiral em uma co- luna AD(21 mm id. x 250 mm de comprimento) empregando um gradiente de 10-30% de 0,1% metanol! dietilamina em CO, por 15 minutos (temperatura do forno: 40ºC; taxa de fluxo: 40 mL/minuto) para prover o composto título.
EXEMPLO 258C (R)-3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida A mistura racêmica do EXEMPLO 258A foi decomposta por SFC quiral em uma co- luna AD (21 mm i.d. x 250 mm de comprimento) empregando um gradiente de 10-30% de 0,1% metanol dietilamina em CO, por 15 minutos (temperatura do forno: 40ºC; taxa de fluxo:
40 mL/minuto) para prover o composto título.
EXEMPLO 258D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([(3S)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetiljamino)fenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo o EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 154E e o EXEMPLO 258B, respec- tivamente. 'H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 11,22 (s, 2H), 8,50 - 8,65 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,68 - 3,74 (m, 1H), 3,14 - 3,32 (m, 4H), 3,03(s, 4H) 2,73(s,2H),2,08-2,25(m, 6H), 1,78 - 1,97 (m, 4H), 1,55 - 1,66 (m, 1H), 1,41 - 1,52 (m, 1H), 1,23 - 1,40 (m, 3H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 259 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-[[(3R)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetiljaminoYfenil)sulfonil]|benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo o EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 154E e o EXEMPLO 258C, respec- tivamente. 'H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,22 (s, 2H), 8,50 - 8,65 (m, 2H), E 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,28 - 7,35 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,68 - 3,74 (m, 1H), 3,14 - 3,32 (m, 4H), ' 20 3,03(s,4H) 2,73(s, 2H), 2,08 -2,25 (m, 6H), 1,78 - 1,97 (m, 4H), 1,55 - 1,66 (m, 1H), 1,41 - 1,52 (m, 1H), 1,23 - 1,40 (m, 3H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 260 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)-3,4-diidro isoquino- lina-2(1H)-carboxilato de t-butila EXEMPLO 260A 5-hidróxi-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de t-butila Uma mistura de 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-ol, ácido clorídrico (1,0 g), dicarbonato de di-t-butila (1,27 g) e 1,0 N NaOH aquoso (14,5 mL) em dioxano (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas.
A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila.
A camada aquosa foi neutralizada com 5% HCI aquoso.
As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO;), filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 260B 5-(2-(Etoxicarbonil)-S5-fluorfenoxi)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 260A por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 260C 5-(5-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2- (etoxicarbonil)fenóxi)-3,4-diidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 2608 pelo EXEMPLO 3A noEXEMPLO3G.
EXEMPLO 260D Ácido 2-(2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-S-ilóxi)-4-(4-((2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 260C pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 260E Anidrido 2-(2-(t-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico 3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran- 4-il)metilamino)benzenossuilfônico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 260D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), ' 6,73 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,67-2,75 (m, 2H), 2,16-2,30 (m, 6H), 1,63 (d, 2H), 1,43 (s, 9 H), 0,94 (s, 6H). ' 20 EXEMPLO 261 2-[(6-Aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f(3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- i)amino]fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 261A Éster metílico do ácido 4-flúor-2-(6-nitro-piridin-3-ilóxi)-benzóico 4-Flúor-2-hidroxibenzoato de metila (3,00 g), 5-cloro-2-nitropiridina (3,08 g) e car- bonato de potássio (4,87 g) foram adicionados ao sulfóxido de dimetila (50 mL), aquecidos para 110ºC por uma hora, resfriados, adicionados a água e extraídos com éter etílico.
O éter foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro.
A solução foi filtrada e con- centrada e purificada por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando ace- tato de etila a 10% em hexanos aumentando para 20% de acetato de etila em hexanos e aumentando novamente para 30% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 261B Éster metílico do ácido 2-(6-amino-piridin-3-ilóxi)-4-flúor-benzóico O EXEMPLO 261A (1015 mg), cicloexeno (3,52 mL, 2853 mg) e 10% paládio sobre carbono (100 mg) foram adicionados ao etanol (12 mL) e acetato de etila (4 mL) e aquecidos a 75ºC por três horas.
A solução foi resfriada e filtrada a vácuo sobre terra diatomácea.
O solvente foi removido sob vácuo.
EXEMPLO 261C | Éster metílico do ácido 2-(6-amino-piridin-3-ilóxi)-4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil- ciclohex-1-enilmetil)-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 261B pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 261D Ácido 2-(6-amino-piridin-3-ilóxi)-4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1- enilmetil)-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 261C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 261E 2-[(6-Aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iNaminoJfenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 261D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. ?H NMR (300 MHz, sulfóxido de ' dimetila-ds) 5 8,53 (br s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,25-7,14 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,58 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,10 (brs, ' 20 1H), 5,81 (m, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,03 (br s, 6H), 2,73 (m, 2H), 2,24-2,12 (m, 8H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,97 (br s, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 262 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-i)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Benzamida EXEMPLO 262A 5,5-dimetil-2-(trifluormetilssulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metila o composto título foi preparado substituindo a 4,4-dimetil-2- metoxicarbonilcicloexanona por 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilcicioexanona no EXEMPLO 3B.
EXEMPLO 262B 2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-enocarboxilato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 262A pelo EXEMPLO 3B no EXEMPLO 3C.
EXEMPLO 262C | 35 (2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-enil)metano! | O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 26286 pelo EXEMPLO 3C no EXEMPLO 3D.
EXEMPLO 262D 2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-enocarbaldeido O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 53F substituindo o EXEMPLO 53E com o EXEMPLO 262C.
EXEMPLO 262E 4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1A substituindo 4'- clorobifenil-2-carboxaldeido com o EXEMPLO 262D.
EXEMPLO 262F 1-((2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazina O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110C substituindo o EXEMPLO 110B com o EXEMPLO 262E.
EXEMPLO 262G 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(6-flúor-1H- indol-5-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110D substituindo o EXEMPLO 34A e o EXEMPLO 110C com o EXEMPLO 154B e o EXEMPLO 262F, respec- Í tivamente.
EXEMPLO 262H ' 20 Ácido —4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6-flúor- 1H-indol-5-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110E substituindo o EXEMPLO 110D com o EXEMPLO 2626. EXEMPLO 262! 4-(4-([[2-(4-Clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo o EXEMPLO 110E com o EXEMPLO 262H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,27 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, —1H),7,31-7,36 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,22 - 3,32 (m, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,84 - 1,96 (m, 3H), 1,57 - 1,65 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,20 - 1,31 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 263 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- —indol-5-il)>óxil-N-(f4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 263A 4-(2-Metoxietilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida
O composto título foi preparado substituindo a 2-metoxietanamina por 3-(N- morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 263B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-S-il)óxil-N-(f4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 263A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,28 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,30 (s,3H) 3,04 (m, 4H), 2,73(s, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 264 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-f([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil]lsulfonil)benzamida EXEMPLO 264A 3-Nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossuifonamida (Tetraidro-2H-piran-4-il)metano! (2,0 9) em tetraidrofurano (20 mL) foi tratado com 60% NaH (1,377 g). A solução foi agitada por 20 minutos a temperatura ambiente.
A esta : solução foi adicionada 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (2,84 g) gota a gota.
A reação foi agitada por mais 2 horas.
A mistura foi derramada em água, neutralizada com 10 % HCl e Í 20 extraída com acetato de etila três vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO;, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado com cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 20%-60% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 264B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4ilmetóxi)fenil|sulfonillbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 264A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,12 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,33-7,35 (m, 3H) 7,28(d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,09 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,80 (br s, 2H), 2,03-2,20 (m, 6H), 1,63-1,65 (m, 2H), 1,33-1,40 (m, 4 H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 265 2-[(3-Cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetilpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 265A
2-(1H-indol-5-ilóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 5-indolol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 265B 2-(3-Cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-fluorbenzoato de etila N-Cloro-succinimida (160 mg) foi adicionada gota a gota a uma solução do EXEMPLO 265A (300 mg) em tolueno (10 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambien- te por cerca de duas horas.
A mistura foi cromatografada sobre uma coluna de gel de sílica com 30% de acetato de etila em hexano de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 265C 2-(3-Cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 265B pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 265D Ácido 2-(3-cloro-1H-indol-S-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico e O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 265C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F. ' 20 EXEMPLO 265E 2-(3-Cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- iNmetilamino)fenilssulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 265D pelo EXEMPLO 1F noEXEMPLO 1H. *'H NMR (500 MHz, sulifóxido de dimetila-da) 5 11,42 (s, 1H), 11,380 (br s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,28 (dd, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 6H), 1,95 (br.s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 266 2-[(3-Cloro-1H-indol-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 266A 2-(1H-indol-4-ilóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o 4-indolol por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 266B 2-(3-Cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266A pelo EXEMPLO 265A no EXEMPLO 265B.
EXEMPLO 266C 2-(3-Cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266B pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 266D Ácido 2-(3-cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 266E 2-(3-Cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4il)metilamino Yfenilssulfonil — )ben- : zamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266D pelo EXEMPLO 1F É 20 noEXEMPLO 1H. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,56 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (t 1H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,02 (br.s, 4H), 2,73 (br.s, 2H), 2,20-2,10 (m, 6H), 1,95 (br.s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 267 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2, 3-diidro-1H-indol-5- i)óxilbenzamida Uma solução do EXEMPLO 265E (38 mg) em etanol (5 mL) e 1N HCl aquoso (5 —mbL)foiagitadaa85ºC por 7 horas.
A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e con- centrada.
O resíduo foi purificado em HPLC de fase reversa em uma coluna C18 empregan- do um gradiente de água-acetonitrila com tampão de acetato de amônio de modo a fornecer o composto título. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,30 (br s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H) 6,84(s,1H) 6,80 (d,1H),6,74(d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,27 (t; 2H), 3,10 (br.s, 4H), 2,77 (br.s, 2H), 2,25-2,10 (m, 6H), 1,97 (br.s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
EXEMPLO 268 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- iI)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266E pelo EXEMPLO 265E no EXEMPLO 267. '*H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,50 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,19 (br.s, 4H), 2,82 (br.s, 2H), 2,28 (br. s, 4H), 2,18 (m, 2H) 1,98(br.s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 269 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-4-iI)óxi]l-N-(f4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 209G pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 263A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,22 (br s, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,26 (t, 'Ú 1H), 6,06 (t, 1H), 3,63-3,51 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,13 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,31-2,12 (m, 6H), 1,97 (br s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ú 20 EXEMPLO 270 5-(5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)Ysulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila EXEMPLO 270A 2-(6-(bi(t-Butoxicarbonil)amino)piridin-3-il6xi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O EXEMPLO 261C (1080 mg) foi dissolvido em acetonitrila (12 mL) e 4 dimetilaminopiridina (47 mg) e dicarbonato de di-t-butila (462 mg) foram adicionados.
A solu- ção foi misturada a temperatura ambiente por 16 horas, o volume do solvente reduziu e o material purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando 30% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 270B Ácido 2-(6-t-butoxicarbonilamino-piridin-3-ilóxi)-4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil- ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 270A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 270C
5-(5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-(1((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 270B pelo EXEMPLO 1F —noEXEMPLO 1H.'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,72 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,13 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 6H), 1,97 (br s, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (t, 2H), 1,34-1,20 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 271 4-(5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro- 4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila EXEMPLO 271A Éster metílico do ácido 2-(2-amino-piridin-4-ilóxi)-4-flúor-benzóico O composto título foi preparado substituindo o 2,4-difluorbenzoato de metila por 2,4- difluorbenzoato de etila 2-aminopiridin-4-0l por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A, exceto 7 que aqui o aquecimento foi a 130ºC.
EXEMPLO 271B ' 20 Éster metílico do ácido 2-(2-amino-piridin-4-ilóxi)-4-[4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil- ciclohex-1-enilmetil])-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 271C 2-(2-(bi(t-Butoxicarbonil)amino)piridin-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271B pelo EXEMPLO 261C no EXEMPLO 270A.
EXEMPLO 271D Ácido 2-(2-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil- ciclohex-1-enilmetil)-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 271E 4-(5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro- 4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)aminoJfenil)sulfonil)amino]carbonil)Yfenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,32 (br s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20-6,95 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,30 (br s, 1H), 3,99- 3,90(m,3H) 3,89(m, 1H), 3,07 (brs, 4H), 2,76 (br s, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 8H), 2,13-2,03 (m, 2H), 20,2-1,95 (m, 3H), 1,90-1,65 (m, 6H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,31 (t, 9H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 272 2-[(6-Aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 270C pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,64 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H),6,61 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,90 (br s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,75 (br s, 2H), 2,28-2,11 (m, 10H), 1,97 (br s, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,63 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). É EXEMPLO 273 2-[(2-Aminopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- É 20 illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN>amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271E pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,49 (br s, 1H), 8,16-8,06 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 7,07 (d,2H) 6,59(d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,96-3,89 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,00 (br s, 4H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,74 (br s, 2H), 2,29-2,11 (m, 8H), 2,09-1,95 (m, 4H), 1,90-1,46 (m, 8H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 274 2-[(5-Bromopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 274A 2-(5-Bromopiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila A uma solução do 5-bromopiridin-3-ol (1,060 g) em 2-metiltetraidrofurano (15 mL) foiadicionado t-butóxido de potássio (6,09 mL, 1,0M em tetraidrofurano) gota a gota.
Após agitação por 5 minutos, 2,4-difluorbenzoato de metila (1,049 g) foi adicionado como uma solução em 2-metiltetraidrofurano (2 mL) e a reação foi aquecida para 75ºC.
N.N-
dimetitformamida (2 mL) foi adicionada à reação e a reação foi agitada por toda noite.
A rea- ção foi resfriada, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (SF40-80) eluindo com gradiente de 5% a 35% de acetato de etila/hexanos forneceu o produto.
EXEMPLO 274B 2-(5-Bromopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 274A pelo EXEMPLO 3A noEXEMPLO3G.
EXEMPLO 274C Ácido 2-(5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 274B pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 274D 2-[(5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- i illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida í 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 274C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. '*H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,99 — 11,42 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,09 (t, 3H), 6,81 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,44 — 3,15 (m, 8H), 2,88 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,19 (s, 2H), 1,97 (d, 3H), 1,66 (d, 2H), 1,50 — 1,20 (m, 4H), 0,97 (d, 6H). EXEMPLO 275 2-[(6-Cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida EXEMPLO 275A 2-(6-Cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- iNmetil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F com o EXEMPLO 242F.
EXEMPLO 275B Ácido 2-(6-cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H- piran-3-il)|metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o
EXEMPLO 38G com o EXEMPLO 275A.
EXEMPLO 275C 2-[(6-Cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 275B e o EXEMPLO 1G, respectivamen- te. 'H NMR (300 MHz, suifóxido de dimetila-ds) ô 11,27 (s, 1H), 11,19 (m, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H),6,43(s, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,28 (m, 4H), 1,18 (s, 6H). EXEMPLO 276 2-[(6-Cloro-1H-indol-5-il)>óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F com o EXEMPLO 242H.'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) O 11,27 . (s, 1H), 11,12 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (d, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,28 (m, ' 20 4H) 3,02(m,4H) 2,73(s, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 1,61 (m, 3H), 1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 277 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor-1H-indol-5-il)óxi]-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetiaminoJfenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 277A 4-(4-((4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-(6- flúor-1H-indol-S-itóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F como EXEMPLO 154C.
EXEMPLO 277B Ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i)-2- (6-flúor-1H-indol-S-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38H substituindo o — EXEMPLO 38G como EXEMPLO 277A.
EXEMPLO 277C 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-[(6-
flúor-1H-indol-5-il)óxi]-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)suifonil)benzamida
O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F com o EXEMPLO 277B. 'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,30 (m,1H)11,21(s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,26 (m, 4H), 1,19 (s, 6H). EXEMPLO 278 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-3-ilcarbamato de t-butila EXEMPLO 278A 2-(5-(t-Butoxicarbonilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enilmetil)piperazin-1-il)benzoato de metila O EXEMPLO 2748 (0,135 g), carbamato de f-butila (0,028 g) e carbonato de césio (0,106 g) foram misturados em conjunto no dioxano (2 mL). Diacetoxipaládio (2,425 mg) e . (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-dil)bi(difenilfosfina) (0,012 g,) foram adicionados e a reação foi degasseíificada com nitrogênio então vedada e aquecida para 85ºC.
A reação foi agitada por É 20 16 horas, resfriada, carregda sobre gel de sílica (40 9) e eluída empregando um gradiente de 0,5% a 7,5% metanol/diclorometano para fornecer o produto.
EXEMPLO 278B Ácido 2-(5-(t-butoxicarbonilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 278A pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 278C 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-f[(63-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)suifonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-3-il carbamato detbutila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 278B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,75 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,92 (dd, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,02 (dd, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,32 — 3,21 (m, 2H), 3,14(s, 4H) 2,77(s, 2H), 2,22 (d, 6H), 1,98 (s, 3H), 1,70 (t, 2H), 1,56 — 1,36 (m, 13H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 279
2-[(5-Aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida Ao EXEMPLO 278C (0,050 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluo- —racético(0,061 mL) e a reação agitada a temperatura ambiente.
Após agitação por 19 horas, a reação foi concentrada então seca sob vácuo alto.
O resíduo foi dissolvido em diclorome- tano (1 mL) e neutralizado com N,N-diisopropiletilamina (0,028 mL). A solução foi carregada sobre gel de sílica (GraceResolv 12 g) e o produto eluído empregando um gradiente de 0,5% metanol/diclorometano a 5% metanol/diclorometano por 30 minutos (Fluxo = 30 mLmin) de modo a fornecer o composto título. *H NMR (300 MHz, CDCI;) 5 8,82 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,30 — 7,14 (m, 2H), 7,01 — 6,83 (m, 3H), 6,69 (t, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,10 — 3,98 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,34 — 3,20 (m, 2H), 3,14 (d, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (d, 2H), 1,62 — 1,10 (m, 4H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 280 4-(5-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2-ilcarbamato " de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 271D pelo EXEMPLO 1F ' 20 noEXEMPLO 1H.'HNMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,33 (br s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,32-7,13 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,09 (br s, 4H), 2,73 (d, 2H), 2,25-2,12 (m, 8H), 1,97 (br s, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,66-1,47 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,24 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 281 2-[(3-Cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino]fenil)suifonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 265D pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,34 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,94 (dd, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,28 (dd, 2H), 3,02 (m, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,95 (br.s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,70-1,60 (m, — 2H) 1,55-1,45(m, 2H) 1,38 (m, 2H) 0,92 (s,6H). EXEMPLO 282 2-[(2-Aminopiridin-4-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-I(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulifonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 280 pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,59 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,84(dd, 1H), 7,73(m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,46 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,76 (br s, 2H), 2,30-2,12 (m, 6H), 1,97 (br s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,35-1,15 (m, 6H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 283 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6- hidroxipiridin-3-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 283A 2-(6-(benzilóxi)piridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila A 6-(benzilóxi)piridin-3-o01 (1,10 g) em 2-metiltetraidrofurano (20 mL) foi adicionado t- butóxido de potássio (5,47 mL, 1,0M em tetraidrofurano). Após agitação por 15 minutos, 2,4- difluorbenzoato de metila (1,035 g) em 2-metiltetraidrofurano (2 mL) foi adicionado e a rea- " ção aquecida para 75ºC por 1 hora.
A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (150 mL), lavada com água (50 mL), salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e ' 20 concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (SF40-80g) eluindo com gradiente de 5% a 20% de acetato de etila/hexanos forneceu o composto título.
EXEMPLO 283B 2-(6-(Benzilóxi)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 283A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 283C Ácido 2-(6-(benzilóxi)piridin-3-il6xi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 283B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 283D 2-([6-(Benzilóxi)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminolfenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 283C pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 283E 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6- hidroxipiridin-3-ilóxi)-N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-i)metilamino)fenilssulfonil / )benzami- da A 2-(6-(benzilóxi)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)- N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-i)metilaminofenilssulfonil — )ben- zamida (0,132 g) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (0,33 mL) e a reação foi vedada em uma ampola sob nitrogênio e aquecida para 40ºC.
Após agitação por 16 horas, a reação foi resfriada, diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com carbonato desódio(2x25 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e con- centrada.
Cromatografia de gel de sílica (GraceResolv 12 g) eluindo com gradiente de 0,3% a 3% metanol/diclorometano (Fluxo = 36 mL/minuto) por 30 minutos fomeceu o composto título. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 12,51 — 11,38 (m, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,43 — 7,33 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,00 — 6,89 (m, 3H), 6,74 —6,67 (m, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,42 (dd, 2H), 3,34 — 3,23 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (d, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,55 — 1,33 (m, 4H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 284 2-([6-(Benzilóxi)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- . 20 ilmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 283D. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,93 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,45 — 7,34 (m, 4H), 7,24 (d, 2H), 6,97 — 6,85 (m, 4H), 6,54 (dd, 1H), 5,95(d, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,02 (dd, 2H), 3,48 — 3,35 (m, 2H), 3,30 — 3,23 (m, 2H), 3,15 — 3,02 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,23 (dd, 6H), 1,95 (d, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,59 — 1,33 (m, 4H), 1,03 — 0,89 (m, 6H). EXEMPLO 285 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i)-N-[[4-(1,4- dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]suifonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida EXEMPLO 285A 4-((1,4-dioxan-2-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida (1,4-Dioxan-2-il) metano! (380 mg) em tetraidrofuranoo (30 mL) foi tratado com hi- dreto de sódio (60%, 245 mg) a temperatura ambiente por 30 minutos.
A mistura de reação foiresfriada em um banho de gelo e 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (675 mg) foi adicio- nada.
A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e outra porção de hidreto de sódio (60%, 245 mg) foi adicionada.
A mistura de reação foi agitada por toda noite e saturada com água gelada (3 mL). A mistura turva foi filtrada e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi triturado com metanol! de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 285 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-([[4-(1,4- dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenillsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo o EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 154E e o EXEMPLO 285A, respec- tivamente. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,21 (s, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,20 - 4,29 (m, 2H), 3,85 - 3,91 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,74 - 3,78 (m, 1H), 3,59 - 3,69 (m, 2H), 3,40 - 3,51 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,26 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 286 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicioex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de q dimetila-ds) 5 11,51 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,07-7,03 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,00 í 20 (m, 3H), 2,90 (m, 6H), 2,71 (br.s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (m, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (br.s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 287 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4- metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- iN)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 286 pelo EXEMPLO 265E no EXEMPLO 267. '*H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,31 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,39 (m, 2H), 6,06 (d, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,08 (br.s, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,76(s,2H) 2,28(s, 3H), 2,25-2,10 (m, 6H), 1,97 ( (br.s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 288 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida EXEMPLO 288A 2-(3-cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilssuifonil )penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266D pelo EXEMPLO 1F
338 f e o EXEMPLO 31 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 288B 4-(4-([2-(4-Clorofeni!l)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 288A pelo EXEMPLO 265E no EXEMPLO 267. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,29 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (br. d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 3,80 (br.s, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,09 (br.s, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,62 (br.s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25-2,05 (m, 6H), 1,98((br.s, 2H), 1,76 (m, 2H),1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 289 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- [(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- iNóxilbenzamida EXEMPLO 289A 2-(3-Cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4- ' ilamino)fenilssulfonil )penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266D pelo EXEMPLO 1F : 20 eoEXEMPLO 49C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 289B 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1- (tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilssulfonil )-2-(2-oxoindolin-4-ilóxi)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 289A pelo EXEMPLO —265EnoEXEMPLO 267. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,32 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (br. s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,83 (br.s, 1H), 3,34 (m, 7H), 3,23 (s, 2H), 3,12 (br.s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,30-2,00 (m, 8H), 1,98 ( (br.s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 290 2-[(6-Cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-(1, 4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]lsulfonilYbenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 242H e o EXEMPLO 285A, respectiva- mente. 'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,25 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,01 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,83 (m, 3H), 3,63 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,24 (m, 5H),
1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 291 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(44[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida EXEMPLO 291A 4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossuifonamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 4A substituindo 3- (N-morfolinil)-1-propilamina com C-[1,4] dioxan-2-il-metilamina.
EXEMPLO 291B 2-[(6-Cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-iI)- N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)suifonil)Denzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 242H e o EXEMPLO 291A, respectiva- mente. '*H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,25 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H),7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,83 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,24 (m, 5H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). - EXEMPLO 292 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1,4- í 20 dioxan-2-ilmetil)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 154E e o EXEMPLO 291A, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,15 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s 1H) 3,78(m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,46 (m, 3H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 293 Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 242H e o EXEMPLO 205A, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,23 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,01 (d, 1H), 3,60 (m, 5H), 3,02 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,57 —(m,6H) 2,03(m, 12H) 1,39 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 294 Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-
piran-3-iljmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[((4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 275B e o EXEMPLO 205A, respectiva- mente. 'HNMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,12 (m, 4H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,59 (m, 6H), 3,31 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,54 (m, 3H), 2,03 (m, 5H), 1,39 (m, 4H), 1,20 (s, 6H). EXEMPLO 295 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]Jmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor-1H-indol-S-il)óxi]-N-(f4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 277B e o EXEMPLO 205A, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 11,17 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,20 (dd, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,59 (m, 3H), 2,12 (m, 12H), 1,39 (m, 4H), 1,18 (s, 6H). E EXEMPLO 296 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- ' 20 indol-5-il)óxil-N-((4-[(4fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 296A 1,6-Dioxaespiro[2,5]octano-2-carbonitrila Uma mistura do diidro-2H-piran-4(3H)-ona (10,0 g) e 2-cloroacetonitrila (7,5 g) em t- butanol (10 mL) foi tratado com 1,0 N t-butóxido de potássio (100 mL) gota a gota por 20 minutos.
A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas.
A mesma foi diluída com água (10 mL) e 10% HC! aquoso(20 mL). A mistura de reação foi concentrada a um terço de seu volume original e extraída com éter dietílico quatro vezes.
As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO,, filtradas e concen- tradas.
O resíduo foi purificado com cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 20-40% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 296B 2-(4-Fluortetraidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrila O EXEMPLO 296A (11,5 g) foi dissolvido em diclorometano (40 mL) em uma garra- fa de polipropileno.
A garrafa foi resfriada para 0ºC.
A esta solução foram adicionados len- tamente 70% de fluoreto de hidrogênio-piridina (10,3 mL). A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 3 horas e agitada por 24 horas.
A mistura de reação foi diluí- da com acetato de etila (200 mL) e derramada em NaHCO; aquoso, saturado.
NaHCO; sóli-
do, adicional foi empregado para neutralizar a solução cuidadosamente até cessar o borbu- lhamento.
A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila adicional (150 mL each). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1% HCl aquoso, salmoura, secas (MgSO;), filtradas e concentradas de modo a fornecer ocomposto desejado que foi empregado diretamenet na próxima reação.
EXEMPLO 296C (4-Fluortetraidro-2H-piran-4-il)metano! O EXEMPLO 2968 (11,8 g) em 2-propanol (150 mL) e água (37 mL) foi resfriado para O ºC.
A esta solução foi adicionado boroidreto de sódio (4,2 g). A solução foi agitada e deixada aquecer para temperatura ambiente por 3 horas.
A reação foi saturada com aceto- na, e agitada por mais 1 hora.
O líquido límpido foi separado do sólido por decantação.
Ace- tato de etila adicional foi empregado para lavar o sólido e foi decantado.
As soluções orgâni- cas combinadas foram concentradas.
O resíduo foi purificado com cromatografia flash de coluna sobre ge! de sílica eluindo com 20-40% de acetato de etila -hexanos.
EXEMPLO 296D 4-((4-Fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida O EXEMPLO 296C (2,0 g) em tetraidrofurano (20 mL) foi tratado com 60% NaH (1,3 ] g). A solução foi agitada por 20 minutos a temperatura ambiente.
A esta solução foi adicio- nada 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (2,8 g) em porções.
A reação foi agitada por mais ' 20 2 horas.
A mistura foi derramada em água, neutralizada com 10% HCI aquoso e extraída com acetato de etila três vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas sobre MgSO;, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado com cromato- grafia flash de coluna sobre ge! de sílica eluindo com 20%-60% de acetato de etila em he- xanos.
EXEMPLO 296E 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-S-il)óxi]-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxi]-3-nitrofenil)|sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 296D pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- fóxidode dimetila-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (br d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (br d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,33 (d, 3H), 7,28 (br d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,06 (v br s, 4H), 2,82 (br s, 2H), 2,27 (v br s, 4H), 2,15 (br m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 297 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il])metil)piperazin-1-11)-2-[(6- flúor-1H-indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 277B pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 296D pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,16 (br d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,30 (br d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,10 (s 2H) 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (v br s, 4H), 2,84 (br s, 2H), 2,24 (v br s, 4H), 2,16 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,18 (s, 6H). EXEMPLO 298 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)- N4[5- ciano-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iNóxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 277B pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 301B pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (br d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,30(d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,07 (v br s, 4H), 2,95 (br s, 2H), 2,31 (v br s, 4H), 2,16 (s, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,63 (br m, 2H), 1,38 (ddd, 2H), 1,18 (s, 6H). EXEMPLO 299 . 2-([3-(2-Aminoetil)-1H-indol-5-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- Í 20 ilmeti)aminoJfenillsulfonil)benzamida EXEMPLO 299A 2-(5-hidróxi-1H-indol-3-il)etilcarbamato de t-butila A uma suspensão de 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol, cloridrato (5 g) em diclorometa- no (100 mL) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,19 9) e em sequencia uma solução de dicarbonato de di-t-butila (5,64 g) em diclorometano (10 mL). A mistura foi agita- da a temperatura ambiente sob nitrogênio 18 horas.
A solução resultante foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O material bruto foi purificado sobre gel de sílica com 1-5 % metanol em cloreto de metileno.
EXEMPLO 299B 2-(3-(2-(t-butoxicarbonilamino)etil)-1 H-indol-5-ilóxi)-4-fluorbenzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 299A por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 299C 2-(3-(2-(tert-butoxicarbonilamino)etil)-1 H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- — dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 299B pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 299D Ácido 2-(3-(2-(t-butoxicarbonilamino)etil)-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 299C pelo EXEMPLO 1E noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 299E 2-(5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4il)metilamino Yfenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-1 H-indol-3-i)etilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 299D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 299F 2-([3-(2-Aminoetil)-1H-indol-S-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminoJfenilysulfonil)benzamida Uma solução do EXEMPLO 299E (146,6 mg) em diclorometano (10 mL) foi resfria- da em um banho de gelo e 2,2,2-ácido trifluoracético (5 mL) foi adicionado gota a gota por 5 . minutos.
A mistura de reação foi agitada 15 minutos sob nitrogênio, o banho de gelo foi re- movido e a reação foi chegou a temperatura ambiente.
A reação foi agitada uma hora e í 20 meiae então concentrada.
O material bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa com tampão acetato de amônio em acetonitrila de modo a fornecer o composto título.
H NMR (300 MHz, dimetilssulfóxido-ds) 5 10,86 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,22 (m, 3H), 2,82 — 3,00 (m, 8H) 2,72(s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,60 (d, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 300 2-1[3-(2-Aminoetil)- 1 H-indol-5-iJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 300A 2-(5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-1H-indol-3-i)etilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 299D pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 300B 2-([3-(2-Aminoetil)-1H-indol-5-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 300A pelo EXEMPLO 299E no EXEMPLO 299F. *H NMR (300 Mtz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,88 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,81 (br s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,27 (d, 1H) 7,20 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,14 (dm, 1H), 3,02 — 2,80 (m, 12H), 2,71 (s, 2H), 2,20 — 2,11 (m, 9H), 1,95 (s, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,38 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 301 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6- (tetraidro-2H-piran-4ilmetóxi)piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il) óxilbenzamida EXEMPLO 301A (Tetraidro-2H-piran-4il)metano! (0,65 g) em tetraidrofurano (20 mL) foi tratado com 60% de hidreto de sódio (0,895 g). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos.
A esta solução foi adicionado o EXEMPLO 305A (1,519 g). A mistura de reação foi agitada por toda noite A mesma foi derramada em água, neutralizada com 10% HCl aquoso e extraída com acetato de etila três vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas sobre MgSO;, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado com cromatografia ' flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 20%-60% de acetato de etila em hexanos de modo a fornecer o composto título. ' 20 EXEMPLO 301B Uma mistura do EXEMPLO 301A (0,702 g), dicianozinco (0,129 g) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,231 g) em N,N-dimetitformamida (2 mL) foi desgasseificada três vezes através de vácuo/ciclo de nitrogênio.
A mistura de reação foi aquecida a 120 ºC por 3 horas.
Após resfriamento, a mesma foi derramada em água e extraída com acetato de etilatrês vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO,, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado com cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 20%-60% tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) em hexa- nos de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 301C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i)-N-([5-ciano-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 301B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32-7,34 (m, 3H), 7,28 (d/ 1H) 7,12(d, 1H) 7,04 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 2,92-3,06 (m, 4H), 2,35-2,38 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 5H), 1,61-1,64 (m, 2H), 1,34- 1,40 (m, 4 H), 0,91 (s, 6H).
EXEMPLO 302 2-[(6-Amino-5-fluorpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sul!fonil)enzamida EXEMPLO 302A 2-(6-Cloro-S5-fluorpiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila A uma solução do 6-cloro-5-fluorpiridin-3-ol (0,977 g) em 2-metiltetraidrofurano (12 mL) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (1,0M em tetraidrofurano, 7,28 mL). Após agitação por 15 minutos a temperatura ambiente, 2,4-difluorbenzoato de metila (1,710 g)foi adicionado como uma solução em 2-metiltetraidrofurano (2 mL) seguido por N,N- dimetilformamida (2 mL) então a reação foi aquecida para 75ºC sob uma atmosfera de nitro- gênio.
Após agitação por toda noite a reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtra- da e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (GraceResolv 40 g) eluindo com gradiente de2%a15% de acetato de etila/hexanos forneceu o composto título.
EXEMPLO 302B 2-(6-(t-butoxicarbonilamino)-S-fluorpiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila í 2-(6-Cloro-5-fluorpiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila (0,875 g), carbamato de t- butila (0,410 g), carbonato de césio (1,427 g), diacetoxipaládio (0,033 g) e (9,9-dimetil-9H- 7 20 xanteno-4,5-diil)bi(difenilfosfina) (0,169 g) foram adicionados ao dioxano (10 mL). A reação foi degasseificada com nitrogênio então vedada.
A reação foi então aquecida para 85ºC.
Após agitação por 16 horas a reação foi resfriada, diluída com água (25 mL) e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 25 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de mag- nésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (GraceResolv 40 g) eluindo com gradiente de 5% a 25% de acetato de etila/hexanos forneceu o composto título.
EXEMPLO 302C 2-(6-(t-butoxicarbonilamino)-5-fluorpiridin-3-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de meti- la 2-(6-(t-butoxicarbonilamino)-5-fluorpiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila (0,170 g) e piperazina (0,154 g) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (2 mL) e aquecidos para 85ºC.
Após 1 hora, a reação foi resfriada, derramada em diclorometano (75 mL) e lavada com água (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 302D 2-(6-(t-butoxicarbonitamino)-5-fluorpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicioex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 302C por piperazina-1-
carboxilato de t-butila e o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 302E Ácido 2-(6-(tert-butoxicarbonilamino)-5-fluorpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicicex-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 302D pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 302F 5-(5-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4 ((tetraidro-2H-piran-4il)metilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-3-fluorpiridin-2-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 302E pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 302G 2-(6-Amino-5-fluorpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)- N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-i)]metilamino)fenilssulfonil — )ben- zamida e Ao EXEMPLO 302F (0,115 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (0,276 mL). Após agitação por 3 horas a reação foi concentrada, dissolvida em diclorometano (50 " 20 mL) e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO;3 (30 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (GraceResolv 12 g) eluindo com gradiente de 0,5% a 3% metanol/diclorometano forneceu o composto título. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 3 9,86 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,2, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (dd, 3H), 6,54 (dd, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,69 (s 2H), 4,02 (dd, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,31 — 3,23 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,99 (s, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,55 — 1,34 (m, 4H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 303 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-([5-cloro-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida EXEMPLO 303A 5,6-dicloropiridina-3-suifonamida O composto título foi preparado substituindo o cloreto de 5,6-dicloropiridina-3- sulfonila por cloreto de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonila no EXEMPLO 305A.
EXEMPLO 303B 5-Cloro-6-((tetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 303A pelo EXEMPLO 305A e (tetraidro-2H-piran-4-il) metano! por (1,3-dioxan-4-il)metanol no EXEMPLO 305B.
. 347 EXEMPLO 303C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-([5-cloro-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 122CeoEXEMPLO 303B pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. 1H NMR (500 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (br d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,06 (v br s, 4H), 2,86 (br s, 2H), 2,30 (v br s, 4H), 2,05 (m, 1H), 2,15 (br m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,63 (br d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,33 (ddd, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 304 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(4- morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(1-0x0-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5- iN)óxilbenzamida EXEMPLO 304A Éster metílico do ácido 4-flúor-2-(1-0x0-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-S-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o 2,4-difluorbenzoato de metila por 2,4- difluorbenzoato de etila e 5-hidróxi-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona por 2-metil-5-indolol no ] EXEMPLO 3A, exceto aqui que o aquecimento foi a 130ºC.
EXEMPLO 304B ' 20 Éster metílico do ácido 4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]- piperazin-1-i1)-2-(1-0x0-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-S-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 304A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 304C Ácido 4-(4-[2-(4-Cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-11)-2-(1-0x0- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-5-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 304B pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 304D Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i)-N-((4-[(4- morfolin-4-ilcicloexil)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(1-0x0-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5- iN)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 304C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 205A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de — dimetila-dj)6ô8,37(brs, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,93-7,84 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,62 (br s, 4H), 3,13 (br s, 4H), 2,95-2,69 (m, 6H), 2,68-2,35 (m, 4H), 2,32-3,03 (m, 10H), 2,02-1,84 (m,
. : 348 4H), 1,42 (m, 6H), 0,94 (t, 6H) EXEMPLO 305 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6- (1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-i)óxilbenzamida EXEMPLO 305A 5-Bromo-6-cloropiridina-3-sulfonamida Cloreto de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonila (8,2 g) em metanol (20 mL) foi resfri- ado para 0 ºC.
A esta solução foi adicionado 7N NH; em metanol (80 mL). A mistura de rea- ção foi agitada por toda noite.
O solvente foi removido em temperatura baixa e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO;:), filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica para fornecer o produto.
EXEMPLO 305B 6-((1,4-dioxan-2-il)metóxi)-S-bromopiridina-3-sulfonamida (1,4-Dioxan-2-il) metano! (211 mg) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratado com 60% hidreto de sódio (125 mg). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos.
A esta solução foi , adicionado o EXEMPLO 305A (211 mg). A mistura de reação foi agitada por toda noite.
A mesma foi derramada em água, neutralizada com 10% HCI aquoso e extraída com acetato f 20 deetilatrês vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO,, filtradas e concentradas para fornecer o produto.
EXEMPLO 305C 6-((1,4-Dioxan-2-il) metóxi)-S-cianopiridina-3-sulfonamida Uma mistura do EXEMPLO 305B (100 mg), dicianozinco (20 mg) e tetra- cis(trifeniffosfina)paládio(0) (40 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi desgasseificada através de ciclo de vácuo/nitrogênio três vezes.
A mistura de reação foi aquecida a 120 ºC por 3 horas.
Após resfriamento, a mesma foi derramada em água e extraída com acetato de etila três vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO;,, filtradas e concentradas.
O resíduo foi purificado com cromatografia flash de — coluna sobre gel de sílica eluindo com 2%-5% metanol/diclorometano de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 305D 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6- (1, 4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-ilsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 305C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,14 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,12 (d,
1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,09 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 306 N([5-Bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 305B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,19 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,26 (d, 1H),7,04(d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,91 (s, 6H). EXEMPLO 307 Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-
15. clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida EXEMPLO 307A f Trans-5-bromo-6-((1r,4r)-4-morfolinociclohexilamino)piridina-3-sulfonamida Uma mistura do EXEMPLO 305A (1,0 9), trans 4-morfolinocicloexanamina (0,95 g) fi 20 etrietlamina (3,08 mL) em dioxano anidro (20 mL) foi aquecida a 110ºC por toda noite. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado com cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 2%-8% metanol/diclorometano de modo a fornecer o composto título. EXEMPLO 307B Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil )amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-[[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- i)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 307A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de — dimetila-ds)S 11,20 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,49 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,70 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,34 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,92 (d, 6H), 1,37 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 308 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6- [(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il) metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- i)óxilbenzamida
EXEMPLO 308A 5-Bromo-6-((4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 296C por (tetraidro-2H- piran-4-i)metano! no EXEMPLO 301A. | EXEMPLO 308B B-ciano-6-((4fluortetraidro-2H-piran-4il)]metóxi)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 308A pelo EXEMPLO 301A no EXEMPLO 301B.
EXEMPLO 308C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((5-ciano-6- [(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il) metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 308B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-dg)ô11,15(s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,15-2,60 (m, 4H), 1,80-21,83 (m, 2H), , 1,41 (d, 2H), 0,93(s, 6H). EXEMPLO 309 É 20 2-(3-Amino-5-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 309A 2-(3-Cloro-5-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 1-Bromo-3-cloro-S-nitrobenzeno (0,51 g), bi(pinacolato)diboro (0,60 g), acetato de potássio (0,63 g) e [1,1"-bi(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(lI) (0,09 9) foram combina- dos com dimetitformamida (5,3 mL), lavados com nitrogênio, aquecidos a 60 ºC por toda noite, diluídos com acetato de etila, lavados com água e salmoura, secos (MgSO;), filtrados, concentrados e cromatografados sobre gel de sílica com 5-acetato de etila a 10% em hexa- —noscomo eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 309B 3-cloro-S-nitrofeno! O EXEMPLO 309A (0,5 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratado com uma solução aquosa 4N de hidróxido de sódio (2,65 mL), aquecido a 50ºC por 4 horas, resfriado para OC, tratado gota a gota com uma solução de peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (0,65 mL), agitado por toda a noite enquanto aquecendo a temperatura ambiente e então saturado com solução aquosa, saturada de tiossulfato de sódio.
A mistura resultante foi dividida entre acetato de etila e solução aquosa 1N de hidróxido de sódio e a porção orgânica foi ajustada.
A camada aquosa foi acidificada para pH 4 com solução aquosa de 2N HCl e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Estes extratos foram combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO;), filtrados, concentrados e cromatografados sobre gel de sílica com 5-acetato deetilaa10%em hexanos como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 309C 2-(3-Cloro-5-nitrofenoxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 2,4-difluorbenzoato de metila por 2,4- difluorbenzoato de etila e o EXEMPLO 309B por 2-metil-5-indolol no EXEMPLO 3A.
EXEMPLO 309D 2-(3-Amino-5-clorofenoxi)-4-fluorbenzoato de metila O EXEMPLO 309C (0,31 g) em uma mistura 1:1 de metano! e tetraidrofurano (9,5 mL) foi tratado com diidrato cloreto de estanho (II) (1,06 g), aquecido a 65 ºC por 4 horas e filtrado através de uma almofada de celite enxaguando com acetato de etila.
O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco (MgSO;), filtrado, concentrado e cromatografada sobre gel de sílica com 10-20% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o pro- duto. - EXEMPLO 309E 2-(3-Amino-5-clorofenoxi)-4-(piperazin-1-i)benzoato de metila ' 20 O composto título foi preparado substituindo a piperazina pelo EXEMPLO 3F e o EXEMPLO 309D pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 309F 1-Cloro-4-(2-(clorometil)-5,5-dimetilcicloex-1-enil)benzeno O EXEMPLO 3D (0,251 g) em tetraidrofurano (5 mL) a 0ºC foi tratado sequencia- —mentecom N N-diisopropiletilamina (0,524 mL) e cloreto de metanossulfonila (0,086 mL) e então agitado por uma hora e meia.
N,N-diisopropiletilamina (0,524 mL) e cloreto de meta- nossulfonila (0,086 mL) adicionais foram acrescentadas e a agitação continuou por mais uma hora.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada e concentrada.
O concentrado foi transformado em pasta em uma mistura 1:1 éter dietílico e diclorometano e o EXEMPLO 3D não reagido foi removido por filtração.
O filtrado foi concentrado.
A mistura foi agitada com éter dietílico e o líquido decan- tado três vezes.
A mistura de éter dietílico decantada foi concentrada e seca sob vácuo para fornecer o produto.
EXEMPLO 309G 2-(3-Amino-5-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-i)benzoato de metila O EXEMPLO 309F (0,109 g) em N,N-dimetiformamida (2 mL) foi tratado com o
EXEMPLO 309E (0,15 g) e carbonato de césio (0,264 g), agitado a temperatura ambiente por duas noites, diluído com acetato de etila, lavado com água e salmoura, seco (MgSO;), filtrado, concentrado e cromatografado sobre gel de sílica com O a 5% acetona em dicloro- metano como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 309H Ácido 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 309G pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 309! 2-(3-Amino-5-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 309H pelo EXEMPLO 1F noEXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,42 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,22 (t, 1H), 5,92 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,18 , (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,98 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (dd, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). f 20 EXEMPLO 310 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6- (2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida EXEMPLO 310A S-bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o 2-morfolinoetanol! for (tetraidro-2H- piran-4-il)]metanol no EXEMPLO 301A.
EXEMPLO 310B B5-Ciano-6-(2-morfolinoetoxi)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 310A pelo EXEMPLO 301AnoEXEMPLO 301B.
EXEMPLO 310C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6- (2-morfolin-4-iletóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F —eoEXEMPLO 3108 pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,14 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33-7,36 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,62 (t, 2H), 3,25-
3,61 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,93 (s, 4H), 2,68 (s, 4H), 2,32-2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,40 (d, 2H), 0,93(s, 6H). EXEMPLO 311 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor1H-indol-5-il)óxil-N-(f4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 311A Trans-4-(4-aminociclohexiloxi)-3-nitrobenzenossulfonamida A uma solução de 4-hidroxicicloexilcarbamato de tert-butila (0,250 g) em tetraidrofu- rano (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,186 g). Após agitação por 15 minutos, 4-flúor- 3-nitrobenzenossulfonamida (0,256 g) foi adicionada como uma solução em tetraidrofuranoo (1 mL). A reação foi aquecida para 60ºC por uma hora e meia, resfriada e derramada em uma mistura de diclorometano (100 mL) e água (25 mL). A camada aquosa foi adjustada para pH-4 com 1N HCl aquoso e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada.
O resíduo foi carregado sobre gel de sílica (GraceResolv 40 g) e eluído empregando um gradiente de 0,5% a 7,5% meta- nol/diclorometano por 30 minutos.
Este sólido foi immediatamente tratado com HCI (4,0M in dioxano, 5 mL) a temperatura ambiente por 1 horas e concentrado de modo a fomecer o , composto título.
EXEMPLO 311B 7 20 Trans-4-(4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobenzenossulfonamida Ao EXEMPLO 311A (0,220 g) e 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,177 g) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,338 mL) e a reação aquecida para 70ºC por 5 horas.
A reação foi resfriada e o precipitado resultante removido por filtração.
À reação foi concentrada e carregada sobre gel de sílica e eluído empregando um gradiente de0,5%to7,5% metanol/diclorometano de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 311C Trans-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il6xi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)- N-(4-(4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrofenilssulfonil )penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 311B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,21 — 11,09 (m, 1H), 8,29 — 8,13 (m, 2H), 8,03 — 7,88 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (d, 4H), 7,21 — 7,11 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,97 — 6,89 (m, 1H), 6,66 — 6,51 (m, 1H), 6,43 — 6,31 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,62 4,49 (m, 1H), 3,62 (s, 4H), 2,98 (s, 4H), 2,68 (d, 7H), 2,19 (s, 8H), 1,95 (s, 4H), 1,38 (s, 6H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 312 N-((5-Bromo-6-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4- ([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iN)óxilbenzamida EXEMPLO 312A 5-Bromo-6-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 49B por trans 4- — morfolinocicloexanamina no EXEMPLO 307A.
EXEMPLO 312B N-((5-bromo-6-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4- ([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 312A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,16 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,93 (d, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,96 (m, 4H), 2,72 (m, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,38 (t 2H) 1,17 (t 2H), 0,91 (s, 6H). EXEMPLO 313 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4- " fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- i)óxilbenzamida í 20 EXEMPLO 313A 2-(3-Cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)- N-(4((4fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxi)-3-nitrofenilssulfonil )ben- zamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266D pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 296D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H.
EXEMPLO 313B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4- fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- iI)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 313A pelo EXEMPLO 265E no EXEMPLO 267. 'H NMR (500 MHz, cloreto de metileno-d,) 5 8,44 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,62 (d, 2H), 6,14 (d, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,14 (br.s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,30-2,10 (m, 6H), 1,99 ( (br.s, 2H), 1,95-1,87 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,43(t 2H) 0,95(s,6H). EXEMPLO 314 Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4-
illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3- [(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 314A Oxepan-4-ona Tetraidro-2H-piran-4-ona (5 g) foi colocada em metanol (30 mL) na presença de óxido de bário (0,85 g). Metiluretano nitroso (6,6 g) foi adicionado lentamente à mistura de reação.
Durante a adição, óxido de bário (1,0 g) foi adicionado em pequenas porções.
A mistura de reação foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente e então filtrada.
O metanol foi evaporado éter dietílico foi adicionado ao resíduo e um precipitado foi formado.
A mistura foifiltradae éter dietílico evaporado para fornecer o produto.
EXEMPLO 314B (Z)-5-cloro-2,3,6,7-tetraidrooxepina-4-carbaldeido Orxicloreto fosforoso (3,45 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada (0ºC) do EXEMPLO 314A (4,2 g ) em N,N-dimetitformamida(12 mL) e diclorometano (30 mL). A mistura foi então agitada a temperatura ambiente por toda noite antes da mesma ser diluída com acetato de etila (300 mL) e lavada com acetato de sódio aquoso, água (3 ve- zes), salmoura e seca sobre Na,SO,. Após filtração e concentração, o produto bruto foi em- r pregado diretamente na próxima reação sem purificação adicional.
EXEMPLO 314C Ê 20 (Z)-5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepine-4-carbaldeido A uma mistura de ácido 4-clorofenilborônico (6,10 9), EXEMPLO 3148 (5,2 g), ace- tato de paládio(!!) (146mg, 0,65mmol), KCO; (13,5 g) e brometo de tetrabutilamônio (10,5 g) foi adicionada água (200 mL). A mistura foi agitada a 50ºC por 4 horas.
A mistura foi diluída com acetato de etila (400 mL) e lavada com água (3 vezes) e salmoura e seca sobre —Na7SO, Após filtração e concentração, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluído com 5 a 20% de acetato de etila em hexano de modo a fornecer o produto puro.
EXEMPLO 314D (Z)-2-(6-cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- iNmetil)piperazin-1-il)benzoato de etila O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 38F e o EXEMPLO 38E com o EXEMPLO 242F e o EXEMPLO 314C.
EXEMPLO 314E Ácido (Z)-2-(6-cloro-1H-indol-5-ilóxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 38G substituindo o EXEMPLO 34B com o EXEMPLO 314D.
EXEMPLO 314F
Trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-(trifluormetilssulfonil)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo a trans 4-morfolinocicloexanamina por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina e o EXEMPLO 131C por 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 314G Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)>amino]-3- [(trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 314E e o EXEMPLO 314F, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,38 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,38 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,72 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 3,86 (m, 12H), 3,36 (m, 3H), 3,02 (m, 6H), 2,74 (d, 8H), 2,18 (m, 4H), 1,65 (m, 2H). EXEMPLO 315 Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o , EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 314E e o EXEMPLO 205A, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds6) 5 11,09 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,01 (d, ' 20 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,57 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,61 (m, 10H), 2,98 (m, 12H), 2,28 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,36 (m, 2H). EXEMPLO 316 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor-1IH-indol-S-il)óxil-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 277B e o EXEMPLO 184A, respectiva- mente. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,18 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,31 (m, 5H), 7,13 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,07 (d,1H) 4,09 (m, 2H) 2,95 (m, 9H), 2,81 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (m, 6H), 1,18 (s, 6H). EXEMPLO 317 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]l-N-((4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-ynil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 317A 4-morfolinobut-2-in-1-01 A uma solução do morfolina (4,36 g) em tolueno (15 mL) foi adicionado 4-clorobut- 2-in-1-01 (2,09 g) em tolueno (5 mL). A solução foi agitada a 85 ºC por 3 horas.
Após resfri-
amento, o sólido foi filtrado.
O filtrado foi submetido a destilação à vácuo de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 317B 4-(4-Morfolinobut-2-inilóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 317A por (tetraidro-2H- piran-4-il)metanol no EXEMPLO 264A.
EXEMPLO 317C 4-(4-[[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-ynil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 317B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,12 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,52-3,55 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,82 (s, 4H), 2,37-2,39 (m, 4H), 2,26 (s, 4H), 1,95 (s, 2H) 1,39(d, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 318 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- Í illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)>amino]fenil)suifonil)benzamida í 20 EXEMPLO 318A 4-Flúor-2-(6-nitropiridin-3-ilóxi)benzoato de metila A uma solução de 4-flúor-2-hidroxibenzoato de metila (23,5 g) e 2-nitro-5- cloropiridina (21,9 g) em N,N-dimetilformamida (120 mL) foi adicionado carbonato de césio (45 g). A mistura foi agitada a 50ºC por toda noite.
A mistura foi diluída com acetato de etila —(800mL)elavada com água (3 vezes) e salmoura.
Após secagem sobre NazSO, e filtração, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (2% de acetato de etila em diclorometano) de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 318B 2-(6-Aminopiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O EXEMPLO 318A (12,995 g) e metanol (150 mL) foram adicionados ao Ra-Ni, umedecido com água, A-7000 (6,50 g) em uma garrafa pressurizada SS de 250 mL e agita- da por 2 horas a 206,84 kPa e temperatura ambiente.
A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e concentrada de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 318C 2-(6-Amino-5-cloropiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O EXEMPLO 318B (3,0 g) e 1-cloropirrolidina-2,5-diona (1,680 g) foram agitados em conjunto em N,N-dimetilformamida (30 mL) a temperatura ambiente sob nitrogênio por
16 horas.
A reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com água (75 mL), salmoura (75 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (GraceResolv 80 g) eluindo com gradiente de 5% a 35% de acetato de eti- la/hexanos por 40 minutos (Fluxo = 40 mL/min) forneceu o composto título.
EXEMPLO 318D 2-(6-Amino-5-cloropiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318C pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 318E Ácido — 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318D pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 318F 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- . ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F f 20 —noEXEMPLO 1H. 'H NMR (300 MHz, CDCI;) 5 9,86 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,96 - 7,83 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 3H), 6,54 (dd, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,32 - 3,22 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 1,99 (s, 2H), 1,72 (s, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 5H), 0,96 (s, 6H). EXEMPLO 319 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(4-([1 -(metilssulfonil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 319A 4-(1-Metanossulfonil-piperidin-4-ilamino)-3-nitro-benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o 1-(metilssulfonil)piperidin-4-amina —por4aminopiperidina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 140A.
EXEMPLO 319B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)>óxil-N-[(4-([1-(metilssulfonil)piperidin-4-iljJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F —eoEXEMPLO 319A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,21 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,40 (t,
1H), 6,10 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (dt, 2H), 3,09 (br s, 4H), 2,96 (dd, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,25-2,08 (m, 6H), 2,02 (dd, 2H), 1,95 (br s, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
EXEMPLO 320 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(4- morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- iN)óxilbenzamida EXEMPLO 320A Trans-2-(3-cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrofenilssulfonil )penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266D pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 205A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. EXEMPLO 320B Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(4- morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- iNóxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 320A pelo EXEMPLO ' 265E no EXEMPLO 267. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,37 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,95 " 20 (t 1H) 6,74(d, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,12 (d, 1H), 3,70-3,58 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,16 (br.s, 4H), 2,79 (m, 6H), 2,25 (m, 3H), 2,18 (m, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,55- 1,40 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 321 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(2- —metoxieti)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il) óxilbenzamida EXEMPLO 321A 2-(3-Cloro-1H-indol-4-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(2-metoxietilamino)-3-nitrofenilssulfonil )penzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 266D pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 263A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. EXEMPLO 321B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-(f4-[(2- metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 321A pelo EXEMPLO — 265EnoEXEMPLO 267.'H NMR (500 MHz, cloreto de metileno-d,) à 9,80 (br.s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,00(dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (m, 2H), 6,16 (d, 1H), 3,68 (t, 2H), 3,54 (t, 2H),
3,41 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,13 (br.s, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 6H), 1,99 (br.s, 2H), 1,43 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 322 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-([5-ethynil-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-i]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida EXEMPLO 322A 6-((Tetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)-5-((triisopropilssilil)etinil)piridina-3-sulfonamida EXEMPLO 301B (0,176 g), cloreto de bi(trifeniffosfina)paládio(II) (0,176 g), iodeto de cobre (1) (0,010 g), N,N-dimetilacetamida (2,5 mL) e trietilamina (0,105 mL) foram combi- —nados, lavados com nitrogênio e agitados por 2 minutos. (Triisopropil)acetileno (0,135 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com nitrogênio novamente, aquecida a 60ºC por toda noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada, concentrada e cromatografada sobre gel de sílica com 10-30% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 322B B5-Etinil-6-((tetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida O EXEMPLO 322A (0,205 g) em tetraidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente foi ft tratado com fluoreto de tetrabutil amônio (1 M em tetraidrofurano) (0,906 mL) e agitado a temperatura ambiente por 4 horas.
Fluoreto de tetrabutil amônio adicional (1 M em tetraidro- f 20 furano)(1,8 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 40ºC por 45 minutos.
Fluoreto de tetrabutil amônio sólido (0,253 g) foi adicionado e o aquecimento continuou por 30 minutos.
A mistura de reação foi concentrada e então cromatografada sobre gel de sílica empregando 0-2% metano! em diclorometano como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 322C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-([5-ethynil-6- (tetraidro-2H-piran-4ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 322B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,21 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (dd, 2H), 1,36 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 323 4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-i1)-N-([5- ethynil-6-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 277B pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 322B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 12,39 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,68 (dd, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,29 (td, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 1,98 (m, 1H), 1,63(dd,2H),1,42(m,2H),1,29(s,6H). EXEMPLO 324 Trans-2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-iljmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 205A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,45 - 10,43 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (d, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,16 (d, 3H), 3,70 (s, 5H), 3,11 (s, 4H), 2,77 (s, 6H), 2,10 (d, 12H), 1,43 (d, 6H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 325 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-((5-ciano-6- [(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxi]piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- F iN)óxilbenzamida EXEMPLO 325A í 20 1-(Tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol Piperidin-4-01 (7,8 g) e diidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,0 g) foram dissolvidos em iso- propóxido de titânio (IV) (30 mL) e a reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
No dia seguinte metano! (40 mL) foi adicionado e a reação foi resfriada para 0º.
Então NaBH, (3,8 g) foi adicionado em porções por uma hora Após duas horas 1N NaOH aquoso —foiadicionado seguido por acetato de etila.
Após filtração através de celite as camadas fo- ram separadas, a camada aquosa extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na;SO,. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna empregando CH,Ck apresentando 5-10% 7 N NH; em metanol.
EXEMPLO 325B 5-cloro-6-(1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilóxi)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 303A pelo EXEMPLO 305A e o EXEMPLO 325A por (1,3-dioxan-4-il)metanol no EXEMPLO 305B.
EXEMPLO 325C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-((5-ciano-6- [(I-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i1)óxilpiridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO
122C e o EXEMPLO 325B pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,06 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,30 (m, 5H), 2,96 (br m, 6H), 2,72 (s, 2H), 2,19 (br m, 6H), 2,00 (m 2H) 1,95(s,2H),1,78(brm, 4H), 1,47 (br m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 326 N-(15-Cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-[[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxilbenzamida EXEMPLO 326A 5-Cloro-6-((4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxi)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 303A pelo EXEMPLO 305A e o EXEMPLO 296C por (1,3-dioxan-4-il)metanol no EXEMPLO 305B.
EXEMPLO 326B N-((5-Cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-[12-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- i)óxilbenzamida . O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 326A pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- . 20 fóxido de dimetila-ds) 5 11,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (br d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,06 (v br s, 4H), 2,82 (br s, 2H), 2,27 (v br s, 4H), 2,15 (br m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 327 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 154E e o EXEMPLO 65A, respectiva- mente. '*H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 11,21 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,24 (d, 1H),7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,98 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,43 (m, 5H). EXEMPLO 328 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4- etimorfolin-3-il)metóxil-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida EXEMPLO 328A (4-Etilmorfolin-3-il)metanol
Morfolin-3-ilmetanol (500 mg) e iodoetano (666 mg) em N,N-dimetilformamida foram tratados com K2CO; (1,1 g) por toda noite.
A mistura de reação foi diluída com água e extra- ida com acetato de etila.
A camada orgânica foi seca sobre Na,SO, e concentrado para pro- ver o composto título.
EXEMPLO 328B 4-((4-Etilmorfolin-3-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 285A substituindo (1 ,4-dioxan-2-il) metano! com o EXEMPLO 328A.
EXEMPLO 328C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4- etilmorfolin-3-il)]metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo o EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 154E e o EXEMPLO 3286, respec- tivamente. '*H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-d;) ô 11,21 (s, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H) 7,52 (t 2H), 7,37 (t 1H), 7,31 - 7,36 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,24 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,64 - 3,74 (m, 1H), 3,49 - 3,61 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,92 (s, 1H), 2,78 (s, 4H), 2,52 - 2,60 (m, 1H), 2,45 (s, ” 1H), 2,23 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 329 f 20 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([(3S)-1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3- illamino)fenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 329A (S)-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o diidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'- clorobifenil-2-carboxaldeido e (S)-t-butila piperidin-3-ilcarbamato de t-butila por piperazina-1- carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 329B (S)-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 329A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 329C 4-(4-[[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H- indol-S-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([(3S)-1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3- ilaminoXfenil)sulfonillbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 329B por 2-amino-2- (tetraidro-2H-piran-4-il)atano! no EXEMPLO 240B. 1H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila -
ds) 5 8,92 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (br s, 1H), 7,10 (br s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,40 (br s, 1H), 6,08 (m, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,94 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 330 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxil-3- nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 296D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 9,88 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,91 (t, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,29 - 7,11 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 6,62 - 6,47 (m, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,19 (d, 2H), 3,81 (dt, 4H), 3,13 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 2,07 - 1,78 (m, 6H), 1,44 (s, 2H), 0,97 (d, 6H). EXEMPLO 331 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxi]lbenzamida EXEMPLO 331A E 3-Nitro-4-(dioxidotiomorfolinoamino)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo 1,1-dióxido de 4-aminotiomorfolina por Í 20 —3-(N-morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 331B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 331A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,22 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, J=6,15Hz, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 332 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida EXEMPLO 332A 3-Nitro-4-((tetraidrofuran-3-il)metilamino)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo 2-aminometil-tetraidrofurano por 3-(N- —morfolinil)-1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 332B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-
indol-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 332A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,30 (br.s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H) 7,38(t1H),7,34 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,80 (q, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,63 (q, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (br.s, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,35-2,10 (m, 5H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 333 Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)óxilpiridin-3-iN)sulfonil)-4-(4-([12-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxilbenzamida EXEMPLO 333A Trans-4-morfolinocicloexano| Trans-4-aminocicloexanol (0,5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,07 g) e trieti- lamina (2,42 mL) foram dissolvidos em acetonitrila anidra (20 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60ºC por toda noite.
O solvente orgânico foi removido sob vácuo.
O resíduo foi ' purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 7-metanol a 10% em diclorometano de modo a fornecer o composto título. ' 20 EXEMPLO 333B Trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridina-3-sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 333A por (1,4-dioxan-2- il)netanol no EXEMPLO 305B.
EXEMPLO 333C Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)óxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 333B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de — dimetila-ds)ô 11,15 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,99 (m, 4H), 2,74 (m, 7H), 2,23 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,41 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 334 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[[4-([4- (diciclopropilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenit)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida EXEMPLO 334A
Ê 366 (Trans)-4-(diciclopropilamino)cicloexilcarbamato de t-butila Uma suspensão de (trans)-4+aminocicloexilcarbamato de t-butila (1 g), crivos mole- culares de 3À (1 g), ácido acético (2,67 mL), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilssilano (3,74 mL) e | cianoboroidreto de sódio (0,880 g) em metanol seco (10 mL) foi aquecida ao refluxo por 3 horas.
Osinsolúveis foram filtrados, a solução resultante foi basificada com NaOH aquoso (6 M) para pH 14 e extraída com éter.
Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica 80 g, 30 - 100% acetona/hexanos) fornecendo o produto.
EXEMPLO 334B (Trans)-N' N'-diciclopropilcicloexano-1,4-diamina bi(2,2,2-trifluoracetato) O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 334A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 18. EXEMPLO 334C Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-[[4- — (diciclopropilamino)ciclohexiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida Uma suspensão do EXEMPLO 240A (0,14 9), EXEMPLO 334B (0,110 g) e NN- 7 diisopropiletilamina (0,303 mL) em dioxano (3 mL) foi agitada por 3 dias a 100 ºC.
A mistura | foi concentrada e purificada por RP HPLC (C8, 30% - 100% CH;CN/água/0,1% TFA). H / : 20 NMR(500 MHz, piridina-ds) 5 12,38 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,47 - 7,53 (m, 3H), 7,41 - 7,46 (m, 3H), 7,01 - 7,08 (m, 3H), 6,72 (dd, 1H), 6,54 - 6,59 (m, 2H), 3,45 (ddd, 1H), 3,01 - 3,07 (m, 4H), 2,72 - 2,79 (m, 3H), 2,24 (t, 2H), 2,10 (d, 6H), 2,00 - 2,06 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,67 (qd, 2H), 1,34 - 1,40 (m, 2H), 1,20 - 1,29 * (m,2H),0,93(s, 6H), 0,48 (d, 8H). EXEMPLO 335 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor-1H-indol-5-i1)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(tetraidro-2H-piran-4- ilamino)ciclohexiljaminoJfenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 335A (Trans)-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)cicloexilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o (trans)-4-aminocicloexilcarbamato de t-butila por piperazina-1-carboxilato de tbutila and diidro-2H-piran-43H)-ona por 4"- clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 335B (Trans)-N'-(tetraidro-2H-piran-4-i)cicloexano-1,4-diamina bi(2,2,2-trifluoracetato) | O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 335A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
] 367 Í EXEMPLO 335C Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor-1H-indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(tetraidro-2H-piran-4- ilamino)ciclohexilJaminoXenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3356 pelo EXEMPLO 334B no EXEMPLO 334C. 'H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 12,35 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,46 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,54 - 6,59 (m, 2H), 3,99 - 4,04 (m, 2H), 3,45 - 3,52 (m, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,01 - 3,07 (m, 4H), 2,91 (s, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,21 - 2,26 (m, 2H), 2,11(d,5H),2,08(d, 3H), 1,96 (s, 4H), 1,59 (s, 2H), 1,54 (d, 2H), 1,30 - 1,40 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 336 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor-1H-indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(4-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1- ilciclohexiljaminofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 336A 4-(Tetraidro-2H-piran-4-il)piperazina-1-carboxilato de t-butila ha A uma solução de piperazina-1-carboxilato de t-butila (5,15 g) e diidro-2H-piran- 4(3H)-ona (3,05 g) agitada por 24 horas a temperatura ambiente em isopropóxido de titânio Ú 20 (IV) (16,20 mL), foi adicionado metanol (5 mL) seguido por adição de boroidreto de sódio (2,092 g). A mistura de reação foi saturada com água/solução de NaOH, extraída com éter, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o produto.
O produto bruto foi empregado na próxima etapa.
EXEMPLO 336B Dicloridrato de 1-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperazina A uma solução do EXEMPLO 336A (3,92 g) em éter foi adicionado HC! (25 mL, 2M in éter) e a mistura de reação foi agitada por 16 horas a temperatura ambiente.
O produto sólido foi filtrado, seco e empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 336C 4-(4-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)cicloexilcarbamato de Trans-t-butila A uma solução do EXEMPLO 336B (1 g) e 4-oxocicloexilcarbamato de t-butila (0,877 g) agitada por 24 horas a temperatura ambiente em isopropórixo de titânio (V) (2,410 mL), foi adicionado metanol (2 mL) seguido por adição cuidadosa de boroidreto de sódio (0,311 g). A mistura de reação foi saturada com água, extraída com éter, seca e concentra- da O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica 809, 50% - 100% aceto- na/hexanos) fornecendo o produto.
EXEMPLO 336D
Í 368 Í Trans-4-(4-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)cicloexanamina tris(2,2,2- trifluoracetato) O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 336C pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 336E Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6- flúor-1H-indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(4-tetraidro-2H-piran-4ilpiperazin-1- il)ciclohexilJaminoJfenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 336D pelo EXEMPLO 334Bno EXEMPLO 334C. 'H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 12,38 (s, 1H), 9,30 - 9,34 (m, 1H), 8,41 - 8,46 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 3H), 7,41 - 7,46 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,69 - 6,74 (m, 1H), 6,54 - 6,59 (m, 2H), 3,99 - 4,05 (m, 2H), 3,29 - 3,36 (m, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,62 (s, 5H), 2,57 (s, 3H), 2,27 - 2,36 (m, 2H), 2,19 - 2,27 (m, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,70 (s, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,56 (td, 2H), 1,35-1,43(m, 4H), 1,29 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 337 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- - indol-5-il)óxi]-N-[(4-([(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 337A 7 20 Metanossulfonato de (4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metila Uma mistura do EXEMPLO 296C (1,4 g), cloreto de metanossulfonila (1,054 mL), trietilamina (2,99 mL) e 4-(dimetilamino)piridina (0,051 g) em CH,Cb (20 mL) foi agitada a O ºC por 2 horas, concentrada e cromatografada sobre gel de sílica com 30% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 337B 2-((4-Fluortetraidro-2H-piran-4-il)]metil)'isoindolina-1,3-diona Uma mistura do EXEMPLO 337A (1,8 g) e ftalamida de potássio (2,356 g) em N,N- dimetifformamida (30 mL) foi aquecida a 150ºC por toda noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada, concentrada e cromatografada sobre —gelde sílica com 30% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 337C (4-Fluortetraidro-2H-piran-4-il)metanamina Uma mistura do EXEMPLO 337B (1,4 g) e hidrazina (1,548 mL) em etanol (40 mL) foi aquecida a 70ºC por toda noite, resfriada para temperatura ambiente, transformada em pastacom CH,Ck (200 mL) e o sólido removido por filtração.
O filtrado foi concentrado e cromatografado sobre gel de sílica com 100:5:1 acetato de etila/metanol/NH,OH como elu- ente para fornecer o produto.
" 369 ' EXEMPLO 337D 4-((4-Fluortetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Uma mistura do 4flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (0,44 gq), EXEMPLO 337C (0,266 g) e trietilamina (1,11 mL) em tetraidrofurano (10 mL) foi aquecida a 70ºC por toda noite, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada, concentrada e cromatografada sobre gel de sílica com 50% de acetato de etila em hexanos como eluente para fornecer o produto.
EXEMPLO 337E 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-S-il)óxil-N-[(4-([(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F e EXAMLE 337D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,21 (m, 2H), 8,63 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,03 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,03 (m, 4H) 2,74 (Mm, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 338 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6- . flúor-1H-indol-S-il)óxi]-N-[(4-([(4-hidroxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida Uma mistura do EXEMPLO 240A (153 mg), trans-4-(aminometil)cicloexano! (73,5 Ê 20 mg)e N-eti-N-isopropilpropan-2-amina (0,16 mL) em dioxano (2 mL) foi aquecida a 100ºC por 20 horas e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila-metanol (1:1) e purificada por HPLC, eluindo com 40% - 65% acetonitrila em 0,1% água com TFA por 40 minutos para prover o composto título. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 11,22 (s, 2H), 8,56 - 8,62 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,29 - 7,36 (m, 4H), 7,12 (d,1H) 7,03(d,2H),6,66 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,16 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,56 (dd, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,95 - 1,16 (m, 4H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 339 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-1)-2-((3-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 339A 2-(1H-indol-4ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila 2, 4-difluorbenzoato de metila (1,53 g), KsPO, (1,89 g) e 4-hidroxiindo! (1,08 9) foram —agitadosa110ºC em diglima (12 mL) por 24 horas.
A reação foi resfriada e derramada em éter.
A solução foi lavada três vezes com solução aquosa 1N NaOH e salmoura e seca so- bre NasSO,. A solução foi então concentrada e o produto bruto foi cromatografado sobre gel í 370 ó de sílica com 20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 339B 2-(1H-indol-4ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila O EXEMPLO 339A (1425 mg), piperazina (452 mg) e HK2PO, (958 mg) foram agi- tadosem sulfóxido de dimetila (20 mL) a 140ºC por 24 horas.
A reação foi diluída com ace- tato de etila, lavada três vezes com água, lavada com salmoura, seca sobre Na/SO, e con- centrada.
O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica com um gradiente de meta- nol/cloreto de metileno.
EXEMPLO 339C 2-(3-Bromo-1 H-indol-4-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila Uma solução do EXEMPLO 339B (1 g) em diclorometano (50 mL) e N,N- dimetilformamida (5 mL) foi resfriada em um banho de gelo.
N-bromosuccinimida (0,582 g) foi adicionada e a mistura foi agitada por toda noite, enquanto aquecendo a temperatura ambiente.
A reação foi concentrada e o produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica comum gradiente de metanol/cloreto de metileno.
EXEMPLO 339D 3-Bromo-4-(5-(4-(tert-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenóxi)-1H- E indol-1-carboxilato de t-butila O EXEMPLO 339C (388 mg) e dicarbonato de di-t-butila (590 mg) foram dissolvidos í 20 emuma mistura do acetonitrila (20 mL) e diclorometano (20 mL). N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,165 mL) foi adicionada seguida por N,N-dimetilpiridin-4-amina (33,0 mg) e a mistu- ra foi agitada 18 horas.
A reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado sobre um tampão de gel de sílica com 15 % de acetato de etila em hexano.
EXEMPLO 339E (E)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)prop-1-enil)-1 H-indol-4-ilóxi)-4- (metoxicarbonil)fenil)piperizine-1-carboxilato de t-butila Uma mistura do EXEMPLO 339D (175 mg), (E)-N,N-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1-amina (103 mg), carbonato de sódio (73,5 mg) e diclore- to de bi(trifenilfosfina)paládio(!l) (9,74 mg) em uma mistura do 1,2-dimetoxietano (3,0 mL) e água (1,5 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas CEM Discover a 150º C por 30 minutos.
A reação foi dividida entre salmoura e acetato de etila.
A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica com um gradiente 7N amônia metanólica/cloreto de metileno.
EXEMPLO 339F 4-(3-(3-(3-(Dimetilamino)propil)-1 H-indol-4-itóxi)-4-(metoxicarbonilYfenil)piperizina-1- carboxilato de t-butila Uma mistura do EXEMPLO 339E (715 mg) e 5% paládio sobre carbono (143 mg)
: 371 E em metano! (20 mL) foi hidrogenada a 206,84 kPa por 16 horas a temperatura ambiente.
À mistura de reação foi filtrada, concentrada e o produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica com um gradiente de 7N-amônia metanólica em cloreto de metileno.
EXEMPLO 339G 2-(3-(3-(Dimetilamino)propil)-1H-indol-4-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila Uma solução do EXEMPLO 339F (484 mg) em diclorometano (22 mL) foi resfriada em um banho de gelo e ácido 2,2,2-trifluoracético (11 mL) foi adicionado.
A reação foi agita- da por 2 horas, concentradoae o produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica com T7N-amônia metanólica em cloreto de metileno.
EXEMPLO 339H 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(3- (dimetilamino)propil)-1H-indol-4-ilóxi)benzoato de metila A uma solução do EXEMPLO 339G (285 mg) e o EXEMPLO 60D (171 mg) em di- clorometano (20 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (208 mg) em porções por alguns minutos.
A reação foi agitada por 72 horas a temperatura ambiente, saturada por adição lenta da solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e extraída com cloreto de metileno (75 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e 7 concentrada.
O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica com 7N-amônia metanólica em cloreto de metileno. ' 20 EXEMPLO 339! Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(3- (dimetilamino)propil)-1H-indol-4-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 399H pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 399J 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-(13-[3- (dimetilamino)propil])-1H-indol-4-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3391 pelo EXEMPLO 1F —noEXEMPLO 1H. 'H NMR (500 MHz, piridina-ds) 5 12,00 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,81 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 3,96 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,06 (m, 10H), 2,82 (m, 7H), 2,49 (m, 2H), 2,24 (m, 5H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,96 (m, 6H), 0,84 (m, 2H). EXEMPLO 340 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-((3-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-4-ilkóxi)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-iI)amino]-3-
i 372 í nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3391 pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, piridina- ds) 5 11,98 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (d, 2H),7,25(m,2H),7,11(d, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 3,04 (m, 8H), 2,82 (m, 10H), 2,49 (m, 3H), 2,28 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 2,16 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,96 (m, 6H), 0,84 (m, 2H). EXEMPLO 341 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(1- —ciclopropil-+fluorpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida EXEMPLO 341A 4-Flúor-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de t-butila 4-etil-4fluorpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-t-butila (1,0 g) em tetraidrofurano (5 mL) foitratado com 1,0 N LiAIH, (2,54 mL) a O ºC.
A mistura de reação foi agitada a tempe- ratura ambiente por 2 horas.
Água (0,6 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação, seguida por 2N NaOH aquoso (0,2 mL). A reação foi agitada por mais 1 hora.
O sólido foi r removido por filtração através de uma embalagem de celite e lavado com acetato de etila.
O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre MgSO;, filtrado e concentrado para fornecer o É 20 produto.
EXEMPLO 341B 4-Flúor-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)mMetil)piperidina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 341A por (tetraidro-2H- piran-4-il)metanol no EXEMPLO 264A.
EXEMPLO 341C 4-((4Fluorpiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 341B pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 341D 4-((1-Ciclopropil-4-fluorpiperidin-4-il)metóxi)-3-nitrobenzenossulfonamida Ao EXEMPLO 341C (0,24 g) em metano! (3 mL) foram adicionados crivos molecula- res 3ÃÀ (01 g) seguido sequenciamente por ácido acético (031 mL), (1- etoxiciclopropoxi)trimetilssilano (0,64 mL) e cianoboroidreto de sódio (0,148 g). A reação foi aquecida ao refluxo por toda noite.
Após resfriamento, a mistura de reação foi carregada em uma coluna de gel de sílica.
Após secagem, a coluna foi eluída com 100:2:0,2 acetato de etila/metanol/NH,OH de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 341E
' 373 Ú 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1- ciclopropil-4-fluorpiperidin-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 341D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,14-2,26 (m, 6H), 1,68-1,82 (m, 4H), 1,38 (d, 2H), 0,92 (s, 6H), 0;40-0,49 (m, 4H). EXEMPLO 342 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-([1-(4- metoxibenzil)-1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilJóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida EXEMPLO 342A 4-(t-Butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzotriazol Ao 4-hidroxibenzotriazol (5,000 g) em tetraidrofurano (250 mL) foi adicionado hidre- to de sódio (60%, 0,932 g). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos, Ê resfriaao para 0ºC, t-butildimetilclorossilano (5,860 g) foi adicionado, a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada por 16 horas.
Hidreto de sódio adicional (60%, í 20 0,500 g)foiacrescentado, a solução agitada por 15 minutos, t-butildimetilclorossilano (3.000 g) adicional foi acrescentado e a solução agitada por três horas a temperatura ambiente.
À solução foi então adicionada ao cloreto de amônio aquoso, saturado e extraída com acetato de etila.
O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica em- pregando 20-30% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 342B 4-(t-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-metóxi-benzil)-1H-benzotriazo! Ao EXEMPLO 342A (2,00 g) em dimetitformamida (40 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60%, 0,353 g). A solução foi misturada por 10 minutos a temperatura ambiente e clo- reto de 4-metoxibenzila (1,382 g) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 80ºC por 16 ho- ras, resfriada, adicionada a água e extraída com 50% de acetato de etila em hexanos.
O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando acetato de etila a 10% em hexanos.
EXEMPLO 342C 1-(4-Metóxi-benzil)-1H-benzotriazol-4-ol A uma solução do EXEMPLO 342B (2,59 g) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicio-
f 374 f nado fluoreto de tetraamônio (1M em tetraidrofurano, 21,03 mL). A solução foi misturada a temperatura ambiente por duas horas.
O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi ab- sorvido em acetato de etila e a solução foi filtrada a vácuo sobre uma almofada de gel de sílica.
O filtrado foi concentrado E purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando 35% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 342D Éster metílio do ácido 4flúor-2-[1-(4-metóxi-benzil)-1H-benzotriazol-4-iloxi]- benzóico A uma solução do EXEMPLO 342C (990 mg) e 2,4-difluorbenzoato de metila (734 mg) em digima (40 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (IM em tetraidrofurano, 4,07 mL). A solução foi aquecida para 100ºC por 16 horas, resfriada, adicionada ao cloreto de amônio saturado e extraída com 70% de acetato de etila em hexanos.
O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando 30% de acetato de etila em hexanos. ' EXEMPLO 342E Éster metílico do ácido 2-[1-(4-metóxi-benzil)-1H-benzotriazol-4-iloxi]-4-piperazin-1- . il-benzóico A uma solução do EXEMPLO 342D (650 mg) em sulfóxido de dimetila (12 mL) foi 7 20 adicionada piperazina (618 mg). A solução foi aquecida a 100ºC por uma hora, resfriada, adicionada ao diclorometano, extraída com água três vezes, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo.
EXEMPLO 342F Éster metílico do ácido 4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]- piperazin-1-iI)-2-[1-(4-metóxi-benzil)-1H-benzotriazol-4-iloxil-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 342E por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 342G Ácido — 4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-i1)-2-[1-(4- metóxi-benzil)-IH-benzotriazol-4-iloxil-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 342F pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 342H 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-24[1-(4- —metoxibenzil)-1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilJóxi)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 342G pelo EXEMPLO 1F
' 375 ' no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,59 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,16 (bs, 2H), 2,78 (bs, 2H), 2,57 (bs, 2H), 2,29-2,14 (m, 6H), 1,97 (bs, 2H) 1,89(m,1H) 1,62 (dd, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 343 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 7H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,04 - 10,47 (m, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,33 (dd, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,95 (s, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,42 (s, 4H), 2,19 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,41 (d, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 344 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([4-(1, 4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil)sulfonilYbenzamida i O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 285A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. '*H NMR (300 MHz, sulfóxido de Á 20 dimetila-dg)õ 11,54 - 11,15 (m, 1H), 8,35 (t, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,21 - 6,15 (m, 3H), 3,85 - 3,75 (m, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 345 Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1illmetilpiperazin-1-il)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)Metiljamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 345A (4-Metoxicicloexil)metanamina (4-Metoxifenil)metanamina (1 g) em etanol (10 mL) foi tratada com 5% Rh-AlO; (99,8 mg)sob uma atmosfera de Hz (3.447 kPa) a 50ºC por 16 horas.
Foi adicionado mais 5% Rh-ALlO; (0,4 g). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de H, (3.447 kPa) a 60ºC por 2 horas.
O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado para prover uma mistura do produto cis e trans como um óleo, que foi empregado na próxima etapa sem puri- ficação adicional.
EXEMPLO 345B 4-((Trans-4-metoxicicloexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida 4-Flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (1,098 g) e o EXEMPLO 345A (1 g) em tetrai-
i drofurano (20 mL) foram tratados com diisopropiletilamina (0,871 mL) por toda noite.
A mis- tura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa e foi eluído com 40-55% acetonitrila em 0,1% ácido trifluoracético em água por 25 minutos para prover o composto título.
EXEMPLO 345C Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- en-1-illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-([(4-metoxicicloexil)metilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo oEXEMPLO 110EeoEXEMPLO 1G com o EXEMPLO 318E e o EXEMPLO 345B, respec- tivamente. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 3,26 - 3,33 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (s, 4H), 3,03 - 3,09 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,93 - 2,03 (m, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,62 (dd, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,98-1,14(m,4H),0,94(s, 6H). EXEMPLO 346 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- r illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F f 20 eoEXEMPLO 291A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,54 - 11,145 (m, 1H), 8,59 (t, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 - 6,15 (m, 3H), 3,84 - 3,75 (m, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,21 (d, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 347 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3- [(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 347A 4-(3-Morfolinopropilamino)-3-(trifluormetilssulfonil)enzenossulfonamida 3-Morfolinopropan-1-amina (376 mg), EXEMPLO 131C (800 mg) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,4 mL) em tetraidrofurano (15 mL) foram aquecidas a 55ºC por 3 horas.
O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água e salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre Na7SO;, filtrada e concentrada de modo afornecero composto título.
EXEMPLO 347B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
] 377 Ú illmetil)piperazin-1-i1)-N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3- [(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 347A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-dy) 511,31 -10,55 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (d, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,17 (d, 3H), 3,61 (s, 4H), 3,42 (d, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 2,23 (s, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (s, 2H), 1,40 (s, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 348 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3- [(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 348A 4-((4-Fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)-3- (triluormetilssulfonil)benzenossulfonamida A uma solução do EXEMPLO 296C (0,500 g) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicio- nado hidreto de sódio (0,596 g). Tetraidrofurano (25 mL) foi adicionado e a mistura foi agita- " da por 30 minutos e então o EXEMPLO 131C (1,145 g) foi adicionado como uma solução em tetraidrofuranoo (5 mL). Após agitação por 2 horas, a reação foi dividida entre 1N HCI : 20 —aquoso(50 mL) e diclorometano (200 mL). A camada de diclorometano foi seca sobre sulfa- to de magnésio, filtrada e concentrada.
O sólido resultante foi cromatografado sobre gel de sílica (Reveleris 80 g) eluindo com gradiente de 0,5% a 7,5% metanol/diclorometano por 30 minutos (fluxo = 40 mi/min) de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 348B 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)- N-((4[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxil-3- [Ittrifluormetil)sulfonillfenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 348A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sutfóxido de — dimetila-ds)õ8,42(s, 1H), 8,37 - 8,28 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,46 (d, J= 8,8, 1H), 7,37 (d, J = 8,4, 3H), 7,07 (d, J = 8,4, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,47 (d, J = 20,7, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,21 - 3,02 (m, 4H), 2,18 (s, 6H), 2,01 - 1,79 (m, 8H), 1,42 (s, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 349 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4- i)metóxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-i]metil)piperazin- 1-i)benzamida i 378 ã O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 326A pelo EXEMPLO 1G e o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (500 MHz, sulfóxi- do de dimetila-ds) 5 8,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 13H), 7,07 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,756-3,79 (m, 2H), 3,57-3,62 (m, 2H), 315(brs, 4H) 2,18(m,2H),1,99(s, 2H), 1,82-1,91 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 350 2-[(6-Amino-S-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ill metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 350A 2-(6-Amino-5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila Uma mistura do EXEMPLO 3188 (1,6 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi res- friada para 0ºC, seguida pela adição de N-bromosuccinimida (1,195 g) em solução de N,N- dimetitformamida (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 1 hora e saturada com solução resfriada em gelo, saturada, aquosa de NaHCO;. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila.
A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca so- bre suiífato de sódio anidro, filtrada e concentrado.
O material bruto foi purificado empregan- ! do purificação de coluna flash com 30-40% de acetato de etila/hexano para prover o com- posto título.
Í 20 EXEMPLO 350B 2-(6-Amino-5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 350C Ácido —2-(6-amino-5-bromopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350B pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 350D 2-[(6-Amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]lfenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350C pelo EXEMPLO —110EnoEXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,52 (m, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,75 (s, 2H),
' 379 ' 2,19 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 351 2-Amino-5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2- (I((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetijaminolfenillsulfonil)amino]carbonilYfenóxi)nicotinamida EXEMPLO 351A 2-(6-Amino-5-cianopiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O EXEMPLO 350A (150 mg), cianeto de zinco (28 mg) e tetra cis(trifenilfosfina)paládio(0) (61 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,5 mL), lavados com N, três vezes.
A mistura de reação foi aquecida a 120ºC por 2 horas.
A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila.
A fase or- gânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e con- centrada.
O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica com 2,5-5% metanol/diclorometano para prover o composto título.
EXEMPLO 351B 2-(6-Amino-5-cianopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila 7 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 351A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G. ' 20 EXEMPLO 351C Ácido 2-(6-amino-5-carbamoilpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex- 1-enil)]|metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 351B pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 351D 2-Amino-5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2- (I3-nitro-4[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)Yfenóxi)nicotinamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 351C pelo EXEMPLO —110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 3 8,50 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 352 2-[(6-Amino-5-cianopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida f 380 f EXEMPLO 352A Ácido — 2-(6-amino-5-cianopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico ' O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 351B pelo EXEMPLO 38GnoEXEMPLO 38H.
EXEMPLO 352B 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 352A pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 8,46 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,93 (m, 5H), 1,64 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 353 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ill metil)piperazin-1-il)-N-[(4-[[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-ilJamino)-3- 7 nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 353A 7 20 1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-t-butila pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-t-butila (500 mg) foi combinado com 1,1-diflúor-2- iodoetano (618 mg) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,4 mL) em N,N-dimetilformamida (6 mL) em uma ampola de 20 mL.
A reação foi aquecida para 70ºC por 48 horas.
A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluindo com gradi- entede0-5% metano! em diclorometano para prover o composto título.
EXEMPLO 353B (R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-amina O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 353A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 353C (R)-4-(1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 353B por 3-(N-morfolinil)- 1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 353D 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il) óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[((4-([(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-ijJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida í 381 m O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 353C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,58 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,27, 6,13, 5,99 (each t, total 1H), 6,18 (d, 1H), 6,17(brs,2H),4,31(m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,92 (m, 5H), 2,80 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,25 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 354 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3- [(triluormetil)sulfonillfenil)suifonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 131D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila -ds) 5 8,07 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 6,54 (br s, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,95 (br s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,19(m,2H),3,06(m, 5H), 2,86 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 355 f 2-([6-(Acetilamino)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- h 20 ilmetidaminolfenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 355A 2-(6-Aminopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318B pelo EXEMPLO 3A noEXEMPLO3G.
EXEMPLO 355B 2-(6-Acetamidopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila EXEMPLO 355A (200 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (5 mL), seguido por adição de trietilamina (0,15 mL) e cloreto de acetila (0,3 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
O solvente foi removido sob vácuo.
O resí- duo foi purificado por purificação de coluna flash com 20-40% de acetato de etila/hexano para prover o composto título.
EXEMPLO 355C Ácido 2-(6-acetamidopiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 355B pelo EXEMPLO i 382 1 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 355D 2-([6-(Acetilamino)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)amino]fenil)lsuifonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 355C pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. 'H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 10,36 (s, 1H), 8,39 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,08 (s, 4H) 2,76(s, 2H), 2,20 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H) EXEMPLO 356 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-((6- [(metilssulfonil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminolfenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 356A 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6- . (metilssulfonamido)piridin-3-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o cloreto de metanossulfonila por clo- É 20 retode acetilano EXEMPLO 355B.
EXEMPLO 356B Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6- (metilssulfonamido)piridin-3-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 356A pelo EXEMPLO 38GnoEXEMPLO 38H.
EXEMPLO 356C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-((6- [(metilssulfonil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 356B pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) à 10,30 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,27 (m, 7H), 3,09 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 357 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N-[[4-(1((3R)-1-
í 383 Í [2-flúor-1-(fluormetil)etil)pirrolidin-3-ilkamino)-3-nitrofenil]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iNóxilbenzamida EXEMPLO 357A (R)-1-(1,3-difluorpropan-2-il)pirrolidin-3-amina A uma solução do (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila (0,500 g) e 1,3- difluorpropan-2-ona (0,278 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,853 g). Após agitação por 1 hora, a reação foi saturada com solução saturada de NaHCO; (5 mL). O produto foi extraído em diclorometano (25 mL), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado.
O material bruto resultante foi tratado com HCI (4,0M em dioxano, 4mL)e metano! (1 mL) e agitado por 1 hora.
A mistura foi concentrada para prover o composto título.
EXEMPLO 357B (R)-4-(1-(1,3-difluorpropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Ao 4flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (0,272 g) e (R)-1-(1,3-difluorpropan-2- ilpirrolidin-3-amina (0,195 g) em tetraidrofurano (3,0 mL) foi adicionada N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,512 mL) e a reação foi agitada a temperatura ambiente.
Após agitação por 6 horas, a reação foi concentrada, carregada sobre gel de sílica (Reveleris 40 7 g) e o produto foi purificado por cromatografia flash empregando um gradiente de 25% a 100% de acetato de etila/hexanos por 30 minutos para prover o composto título. ' 20 EXEMPLO 357C 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- NY([4-(((3R)-1- [2-flúor-1-(fluormetil)etilJpirrolidin-3-ilamino)-3-nitrofenillsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iNóxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 357B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,21 (s, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,62 (dd, 4H), 4,31 - 4,18 (m, 1H), 3,04 (s, 6H), 2,73 (s, 4H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 1H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 358 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 65A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds)58,56(d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,12 (br s, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,91 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,22 (m, 6H), 1,97 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (t, 2H),
Í 384 á 0,94 (s, 6H), 0,46 (m, 2H), 0,36 (m, 2H). EXEMPLO 359 2-[(6-Amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350C pelo EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 184A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 8,96 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H) 0,94(s,6H). EXEMPLO 360 2-[(6-Amino-S-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350C pelo EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 296D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sul- fóxido de dimetila-d;) 5 8,19 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), E 7,31 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,21 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,86 (m, Ê 20 4H),1,40(t/2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 361 2-[(6-Amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350C pelo EXEMPLO 110E60oEXEMPLO 291A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 8,48 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,62 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 3,79 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,40 (m, 3H), 3,08 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 362 2-[(6-Amino-5-metilpiridin-3-il)óxi]l-4-(4-f[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 362A 2-(6-Amino-5-metilpiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O EXEMPLO 350A (260 mg), dicicloexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-i)fosfina (25 mg) e acetato de paládio(!l) (7 mg) foram suspensos em tetraidrofurano anidro (2 mL). A mistura foi
' 385 ' lavada com N, três vezes e agitada a temperatura ambiente por 5 minutos seguido por adi- ção de cloreto de metilzinco(ll) (0,45 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas.
A reação foi saturada com solução saturada, aquosa de NH,CI e dilu- ída com acetato de etila.
A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfa- tode sódio anidro, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por purificação de coluna flash com 60-100% de acetato de etila/hexano para prover o composto título.
EXEMPLO 362B 2-(6-Amino-5-metilpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 362A pelo EXEMPLO 3A no EXEMPLO 3G.
EXEMPLO 362C Ácido 2-(6-amino-5-metilpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 362B pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 362D r 2-[(6-Amino-S-metilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- Ú 20 ilmeti)aminolfenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 362C pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 8,57 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,10 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H) 1,97 (m, 7H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 363 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-Hl)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-([(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 337D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 3 11,53 - 11,08 (m, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,38 (ddd, 5H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 3,77 (dd, 4H), 3,52 (dd, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,22 (d, 6H), 2,03 - 1,67 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 364 2-[(6-Amino-5-cioropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida
Í 386 í EXEMPLO 364A 1-(Oxetan-3-il)piperidin-4-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o piperidin-4-ilcarbamato de t-butila por piperazina-1-carboxilato de t-butila e oxetan-3-ona por 4"-clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO1A.
EXEMPLO 364B 1-(Oxetan-3-il)piperidin-4-amina O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 364A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 364C 3-Nitro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilamino)benzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 364B por 1- isopropilpiperidinil-4-amina no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 364D 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F fr. e o EXEMPLO 364C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila -ds) 8 8,57 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, É 20 3H) 7,23(d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,76 (br s, 1H), 3,46 (br s, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,77 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 365 2-[(6-Amino-5-isopropilpiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en- 1-ilmetilpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida EXEMPLO 365A 2-(6-Amino-S-isopropilpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350B pelo EXEMPLO 350A e cloreto de isopropilzinco(ll) por cloreto de metilzinco(I!) no EXEMPLO 362A.
EXEMPLO 365B Ácido 2-(6-amino-5-isopropilpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 365A pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 365C á 387 7 2-[(6-Amino-S-isopropilpiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en- 1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 365B pelo EXEMPLO —110EnoEXEMPLO 110F.*H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,61 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,06 (dd, 1H), 5,71 (d, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,38 (t, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,11 (d, 6H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 366 2-[(6-Amino-S-ciclopropilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en- 1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 366A 2-(6-Amino-S-ciclopropilpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350B pelo EXEMPLO õ 350A e cloreto de ciclopropilzinco(ll) por cloreto de metilzinco(1l) no EXEMPLO 362A.
EXEMPLO 366B 1 20 Ácido 2-(6-amino-S-ciclopropilpiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex- 1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 366A pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 366C 2-[(6-Amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en- 1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 366B pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 8,64 (t, 1H), 8,59 (d,1H) 7,88(dd,1H),7,60(d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 3H), 1,65 (m, 3H), 1,40 (t, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,87 (m, 2H), 0,49 (m, 2H). EXEMPLO 367 Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)]metiljamino)-3- nitrofenil)sulfonillbenzamida
Í 388 ' O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 350C pelo EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 345B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. 7H NMR (400 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 8,50 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,22 (s, 3H) 3,06(m, 4H), 2,76(s,2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,80 (d, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,40 (t, 2H), 1,04 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 368 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(3-metil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazol-4-il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminoJfenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 368A 4-Flúor-2-(3-flúor-2-nitrofenoxi)benzoato de metila A uma solução de 4-flúor-2-hidroxibenzoato de metila (1,225 g) em tetraidrofurano anidro (25 mL) foi adicionado t-butoxido de potássio (0,808 g). A mistura foi agitada por 20 minutos a temperatura ambiente.
Uma solução de 1,3-diflúor-2-nitrobenzeno (0,955 g) em tetraidrofurano (6 mL) foi então adicionada gota a gota.
A mistura resuitante foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, então a 80ºC por toda noite.
A mistura de reação foi satu- f rada com água (40 mL) e extraída com diclorometano.
A solução orgânica foi seca (MgSO;,), filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica, eluindo , 20 com725% de acetato de etila em hexano para obter o composto título.
EXEMPLO 368B 2-(3-(bi(4-Metoxifenil)metilamino)-2-nitrofenoxi)-4-fluorbenzoato de metila Uma solução de o EXEMPLO 368A (1,33 g), bil(4-metoxifenil)metanamina (1,046 g) e N-eti-Nisopropilpropan-2-amina (1,127 ml) em 1-metil-2-pirrolidinona anidra (20 mL) foi agitada a 120ºC por toda noite.
A mistura foi concentrada e o resíduo foi absorvido em água (100 mL) e extraído com diclorometano.
O resíduo foi absorvido sobre sílica e purificado por cromatografia sobre coluna de gel de sílica, eluindo com 25% de acetato de etila em hexano para prover o composto título.
EXEMPLO 368C 2-(2-Amino-3-(bi(4-metoxifenil)]metilamino Yfenóxi)-4-fluorbenzoato de metila Uma solução do EXEMPLO 3688 (1,1 g) em metanol foi hidrogenada sobre Ni over Raney, a 413, 69 kPa de H, a temperatura ambiente.
A solução filtrada foi concentrada de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 368D 2-(1-(bi(4-Metoxifenil)metil)-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzo[d]imidazo|-4-ilóxi)-4- fluorbenzoato de metila Uma solução do EXEMPLO 368C (0,58 g) e N-eti-Nisopropilpropan-2-amina
' 389 f (0,804 ml) em diclorometano (8 mL) foi resfriada com um banho de gelo.
Então, uma solução a 20% em peso de fosgeno em tolueno (0,850 mi!) foi adicionada gota a gota.
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com 5% NaHCO; aquoso.
O material foi então absorvido sobre sílica e purificado sobre coluna de gel de sílica eluindo com 50% de acetato de etila em hexano para prover o composto título.
EXEMPLO 368E 2-(1-(bi(4-Metoxifenil)]metil)-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzo[d]imidazo|-4-ilóxi)-4- fluorbenzoato de metila A uma solução do EXEMPLO 368D (250 mg) em N,N-dimetilformamida anidra (6 mL) foi adicionado hidreto de sódio (34,1 mg). A mistura foi agitada a 50ºC por 30 minutos.
Então, iodometano (35,6 ul) foi adicionado e a mistura foi agitada a 50ºC por toda noite.
À mistura de reação foi saturada com água (30 mL), então extraída com acetato de etila.
À solução foi seca (MgSO;), filtrada e concentrada de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 368F 2-(1-(bi(4-Metoxifenil)metil)-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzo[d]imidazo|-4-ilóxi)-4- (piperazin-1-il)benzoato de metila ' Um frasco foi carregado com o EXEMPLO 368E (281 mg), N,N-dimetilformamida anidra (6 mL) e piperazina (268 mg). A mistura foi agitada a 75ºC por toda noite.
O solvente 1 20 foievaporado e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila.
O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com 5% metanol em diclorometano para prover o composto título.
EXEMPLO 368G 2-(1-(bi(4-Metoxifenil)metil)-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzo[d]imidazo|-4-ilóxi)-4- (4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-i)benzoato de metila A uma solução do EXEMPLO 368F (275 mg) e o EXEMPLO 60D (169 mg) em di- clorometano anidro (5 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (172 mg) em várias porções por 5 minutos.
A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura foi saturada com solução aquosa a 5% NaxCO; (10 mL) e extraída com di- — clorometano.
O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica eluído com 45% de acetato de etila em hexano para prover o composto título.
EXEMPLO 368H Ácido — 2-(1-(bi(4-metoxifenil)]metil)-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1H-benzo[d]imidazo|-4- ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 368G pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 3681 í 390 ' 2-(1-(bi(4-Metoxifenil)metil)-3-metil-2-0x0-2,3-diidro-1 H-benzo[d]imidazol|-4-ilóxi)-4- (4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)- N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-il)]metilamino)fenilssulfonil )bpenzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 368H pelo EXEMPLO 1F noEXEMPLO 1H.
EXEMPLO 368J 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-i)-2-[(3-metil-2- 0x0-2,3-diidro-1H-benzimidazo|-4-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida Uma solução do EXEMPLO 3681 (140 mg) em diclorometano (10 mL) foi resfriada com um banho de gelo.
Ácido trifluoracético (10 mL) foi adicionado.
A solução resultante foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 48 horas.
A solução foi concen- trada e o resíduo foi triturado com éter dietílico.
O sólido resultante foi purificado por HPLC de fase inversa empregando um sistema da Waters Preparative LC4000 com coluna Phe- nomenexLuna C18 e uma fase móvel de água-acetonitrila tamponada com acetato de amô- nio para prover o composto título. 7H NMR (500 MHz, piridina-ds) 8 12,34 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,86- 5 6,79 (m, 3H), 6,74(d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 3,96 (dd, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,30 (d, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,30-2,28 (m, 2H), 2,23 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85-1,75 (m, Í 20 1H),1,58(d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,33 (da, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 369 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-f[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 369A 2-((2-Nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo a 2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de t-butila por 3-(N-morfolinil)-1-propitamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 369B 4-(Morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Uma solução deo EXEMPLO 369A (0,8 g) em cloreto de metileno (10 mL) e ácido trifluoracético (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas.
Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter dietílico.
O sólido resultante foi dissolvido em solução aquosa de carbonato de sódio a 5% (20 mL). A mistura foi concentrada à secura e o — sólido resultante foi triturado com uma solução de metanol a 10% em cloreto de metileno várias vezes.
A evaporação do solvente orgânico forneceu o composto título.
EXEMPLO 369C
Ê 391 ' 4-((4-Ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Uma solução do EXEMPLO 369B (0,633 g) e (1-etoxiciclopropoxi)trimetilssilano (1,601 mL) em metano! anidro (15 mL) e ácido acético (1,717 mL) foi refluxada por 30 minu- tos e deixada resfriar para temperatura ambiente.
Cianoboroidreto de sódio (0,377 g) foi en- tão adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura de reação foi concentrada à secura.
O resíduo foi misturado com solução aquosa a 5% NaxCO; (25 mL) e extraído com acetato de etila.
O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com 5% a 10% de metanol em diclorometano para prover o composto título.
EXEMPLO 369D 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4([(4-ciclopropilmorfolin-2-il)]metilJamino)-3- nitrofenil)sulfonillbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 369C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. 'H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila -da) 8 11,34 (br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,17 (br : s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,26 (m, 5H), 2,15 (m, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, í 20 6H) 0,42 (m,2H),0,33(m, 2H). EXEMPLO 370 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 370A (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de t-butila por (trans)-4-aminocicloexilcarbamato de t-butila no EXEMPLO 334A.
EXEMPLO 370B (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 370A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 370C (R)-4-(1-Ciclopropilpirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 370B por 1- isopropilpiperidinil-4-amina no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 370D
' 392 . 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-i1)-N-[(4-([(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-iJamino)-3- nitrofenil)suifonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 370C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,52 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,09 (br s, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,09 (m, 4H), 3,01 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,22 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,43 (m, 2H), 0,37 (m, 2H). EXEMPLO 371 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([4-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil)piperidin-4-ilkmetóxi)-3- nitrofenil]sulfonilbenzamida EXEMPLO 371A 4-((1-(1,3-Difluorpropan-2-il)-4-fluorpiperidin-4-il)metóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida A uma suspensão do EXEMPLO 341C (0,100 g) e 1,3-difluorpropan-2-ona (0,025 g) em diclorometano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,071 g). Após 15 mi- E 20 nutos, N,N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota até uma solução laranja resultar (-15 gotas). Após agitação adicional por toda noite, 1,3-difluorpropan-2-ona e triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados.
Após 3 horas, a reação foi carregada sobre gel de sílica (Reve- leris 40 g) e eluída com um gradiente de 0,5-5% metanol/diclorometano por 30 minutos (flu- xo = 40 mL/minutos) para prover o composto título.
EXEMPLO 371B 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)-N-f[4-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpiperidin-4-il)metóxi)-3- nitrofenil]sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F eoEXEMPLO 371A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 12,05 - 10,74 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 7,37 (d, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,62 (dd, 4H), 4,38 (d, 2H), 3,16 (s, 5H), 2,97 - 2,60 (m, 8H), 2,18 (s, 4H), 2,07 - 1,60 (m, 6H), 1,42 (s, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 372 6-Bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2- (I(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)fenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila
. 393 É EXEMPLO 372A Éster metílico do ácido 2-(2,6-Dibromo-piridin-4-ilóxi)-4-flúor-benzóico Uma solução de 4-flúor-2-hidroxibenzoato de metila (2,00 g), 2,6-dibromo-4- nitropiridina (3,65 g) e carbonato de césio (4,21 g) em N,N-dimetitformamida (100 mL) foi aquecida para 55ºC por 16 horas, resfriada, adicionada to água e extraída com 50% de ace- tato de etila em hexanos.
O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando 30-50% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 372B Éster metílico do ácido 2-(2-Bromo-6-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-flúor- benzóico O EXEMPLO 372A (1400 mg), carbamato de t-butila (405 mg) e carbonato de cé- sio (1689 mg) foram adicionados ao 1,4-dioxano (24 mL). A solução foi degasseíificada e lavada três vezes com nitrogênio.
Acetato de paládio (1!) (39 mg) e 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9- dimetixanteno (200 mg) foram adicionados e a solução foi aquecida a 80ºC por 2 horas e meia, resfriados, adicionados a água e extraídos com 50% de acetato de etila em hexanos.
O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, concentrado -” e purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica empregando 10-20% de acetato de etila em hexanos. í 20 EXEMPLO 372C Éster metílico do ácido 2-(2-bromo-6-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4- piperazin-1-il-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 372B pelo EXEMPLO 342D no EXEMPLO 342E.
EXEMPLO 372D Éster metílico do ácido 2-(2-Bromo-6-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-(4-[2- (4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil)-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 372C por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A EXEMPLO 372E Ácido — 2-(2-Bromo-6-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-(4-[2-(4-cloro-fenil)- 4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 372D pelo EXEMPLO 1E —noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 372F 6-Bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-
' 394 MN ([3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 372E pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-d.) 5 9,93 (s, 1H), 8,58 (bs, 1H), 847(d,1H)7,70(d,1H),7,57(d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,63 (bs, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,35-3,25 (m, 8H), 2,85 (bs, 2H), 2,40-2,15 (m, 6H), 1,97 (bs, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36- 1,22 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 373 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(2,6-bis-t- butoxicarbonilamino-piridin-4-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 373A Éster metílico do ácido 2-(2,6-bis-t-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-flúor- benzóico O composto título foi preparado durante a síntese do EXEMPLO 372B.
EXEMPLO 373B Éster metílico do ácido 2-(2,6-bis-t-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-piperazin-1- il-henzóico À 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 373A pelo EXEMPLO 342D no EXEMPLO 342E.
EXEMPLO 373C Éster metílio do ácido 2-(2,6-bi-t-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-(4-[2-(4- cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 373B por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 373D Ácido 2-(2,6-bi-t-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-f4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4- dimetil-ciclohex-1-enilmetil)-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 373C pelo EXEMPLO 1E no EXEMPLO 1F.
EXEMPLO 373E 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(2,6-bi-t- butoxicarbonilamino-piridin-4-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetijaminolfenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 373D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,12 (bs, 2H), 8,57 (m, 1H),
" 395 ' 8,50 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,56 (bs, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,27-3,18 (m, 8H), 2,79 (bs, 2H), 2,31-2,15 (m, 6H), 1,97 (bs, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,41 (s, 18H), 1,33-1,23 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 374 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-21[6- (ciclopropilamino)piridin-3-ilJóxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 374A 2-(6-(Ciclopropilamino)piridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o ciclopropila amina por carbamato de t-butila no EXEMPLO 377B.
EXEMPLO 374B 2-(6-(Ciclopropilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)Denzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 374A pelo EXEMPLO 377E no EXEMPLO 377F.
EXEMPLO 374C 7 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(6- (ciclopropilamino)piridin-3-ilóxi)benzoato de metila º 20 O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 374B por piperazina-1- carboxilato de tbutila e o EXEMPLO 60D por 4-clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 374D Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(6- (ciclopropilamino)piridin-3-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 374C pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 374E 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-11)-2-([6- (ciclopropilamino)piridin-3-ilJóxi)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 374D pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 8,54 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,60 (m, 3H), 6,13(d, 1H) 3,85 (dd, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,68 (m, 2H), 0,41 (m, 2H).
á 396 É EXEMPLO 375 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-((6- [(2,2-difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)|metiljamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 375A 2-(6-(2,2-Difluoretilamino)piridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo a 2,2-difluoretanamina por carbamato de t-butila no EXEMPLO 377B.
EXEMPLO 375B 2-(6-(2,2-Difluoretilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 375A pelo EXEMPLO 377E no EXEMPLO 377F.
EXEMPLO 375C 4-(4-((2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6-(2,2- difluoretilamino)piridin-3-ilóxi)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 375B por piperazina-1- carboxilato de tbutla e o EXEMPLO 60D por 4-clorobifenil-2-carboxaldeido no : EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 375D k 20 Ácido — 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(6-(2,2- difluoretilamino)piridin-3-ilóxi)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 375C pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 375E Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-(16- [(2,2-difluoreti)amino]piridin-3-il)óxi)-N-[(4-([(4-metoxicicloexi)metillamino)-3- nitrofenil)sulifonil|benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 375D pelo EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 345B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sul- — fóxidode dimetila-ds) ô 8,52 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,60 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 1,07 (m, 4H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 376 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-((6-[(2,2- difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminolfenil)sulfonil)benzamida
" 397 ' O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 375D pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,55 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,74 (s, 2H) 2,18(m, 6H), 1,94 (m, 4H), 1,62 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 377 2-([5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-illmetil)piperazin-1-il)- -((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 377A 2-(6-Cloropiridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila A uma solução do 6-cloropiridin-3-0! (2,41 g) em 2-metiltetraidrofurano (20 mL) e N N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionado t-butoxido de potássio (1,0M em tetraidrofurano) (18,60 mL). A reação foi agitada por 15 minutos, então 2,4-difluorbenzoato de metila (3,52 g) foiadicionado como uma solução em 2-metiltetraidrofurano (2 mL). A reação foi então aque- cida para 80ºC e agitada sob atmosferea de nitrogênio por 3 dias.
A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com água (50 mL), 1N HCI aquoso (50 mL), e . salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (Reveleris 80 g), eluindo com acetato de etila a 10%/hexanos forneceu o com- Á 20 postotítulo.
EXEMPLO 377B 2-(6-(t-Butoxicarbonilamino)piridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila Ao EXEMPLO 377A (3,30 g), carbmato de t-butila (1,51 g) e carbonato de césio (5,73 g) em dioxano (30 mL) foi adicionado diacetoxipaládio (0,079 g) e (9,9-dimetil-9H- —xanthene-4,5-diil)bi(difenilfosfina) (0,41 g) e a reação foi aquecida para 85ºC por toda noite sob uma atmosfera de nitrogênio.
A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (75 mL) e salmoura (75 mL) seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (Reveleris 80 g) eluindo com acetato de etila a 10%/hexanos por 20 minutos forneceu o composto título.
EXEMPLO 377C 2-(6-(t-Butoxicarbonil(metil)amino)piridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila A uma solução do EXEMPLO 377B (0,750 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,091 g). A reação foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente e então iodometano (0,142 mL) foi adicionado a reação e a agitação continuou a temperatura ambiente por 2 horas.
A reação foi saturada com água (25 mL) e extraída com acetato de etila (75 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O resíduo foi carregado sobre gel de
Ê 398 à. sílica (Reveleris 40 g ) e eluído com um gradiente de 5-15% de acetato de etila/hexanos por 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) para prover o composto título.
EXEMPLO 377D 4-Flúor-2-(6-(metilamino)piridin-3-ilóxi)benzoato de metila Ao EXEMPLO 377C (0,714 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido triflu- oracético (1,5 mL). Após agitação por 3 horas, a reação foi concentrada, dissolvida em diclo- rometano (100 mL), lavada com NaHCO; aquoso, saturado (2 x 75 mL) e salmoura (75 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para prover o composto título.
EXEMPLO 377E 2-(5-Cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila Uma solução do EXEMPLO 377D (0,450 g) e N-clorosuccinimida (0,239 g) foi agi- tado em conjunto em N,N-dimetitformamida (10 mL) a temperatura ambiente.
A reação foi agitada por 48 horas, diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gelde sílica (Reveleris 40 g) eluindo com gradiente de 5-30% de acetato de etila/hexanos por 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) forneceu o composto título.
EXEMPLO 377F - 2-(5-Cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila Uma solução do EXEMPLO 377E (0,230 g) e piperazina (0,255 g) em sulfóxido de ' 20 dimetila(3 mL) foi aquecida a 85ºC por 1 hora.
A reação foi resfriada e diluída com acetato de etila (75 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada de modo a fornecer o composto títu- lo.
EXEMPLO 377G 2-(5-Cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila A uma solução do EXEMPLO 377F (0,230 g) e o EXEMPLO 60D (0,182 g) em di- clorometano (2 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,194 g) e a reação foi dei- xada agitar a temperatura ambiente por toda noite.
A reação foi saturada com solução aquo- sa,saturada de NaHCO; (25 mL) e extraída em diclorometano (75 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (25 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com gradiente de 5-30% de acetato de etila/hexanos por 30 minutos forneceu o composto título.
EXEMPLO 377H Ácido 2-(5-Cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico A uma solução do EXEMPLO 377G (0,295 g) em tetraidrofurano (5 mL) e metanol
] 399 7 (2 mL) foi adicionado 1,0M LIOH aquoso (1,452 mL) e a reação foi aquecida a 55ºC.
Após agitação por 3 horas, a reação foi resfriada, diluída com diclorometano (75 mL) e água (15 mL) e saturada com 1N HCl aquoso(1,45 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (15 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para prover o composto título.
EXEMPLO 3771 2-([5-Cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilJóxi)>-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 377H pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,52 - 11,16 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,41 - 3,19 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,79 (s, 2H), 2,20 (d, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,41 (d, 2H), 1,29(dd,2H),0,94(s,6H). EXEMPLO 378 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- - illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[((4-[2-flúor-1-(fluormetil)etil)morfolin-2-il)Ymetil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)Denzamida ' 20 EXEMPLO 378A : (4-(1,3-Difluorpropan-2-il)|morfolin-2-il)]metilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o morfolin-2-ilmetilcarbamato de t- butila por piperazina-1-carboxilato de t-butila e 1,3-difluorpropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido no EXEMPLO 1A EXEMPLO 378B (4-(1,3-Difluorpropan-2-il)]morfolin-2-il)metanamina O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 378A pelo EXEMPLO 1A no EXEMPLO 1B.
EXEMPLO 378C 4-((4-(1,3-Difluorpropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 378B for 3-(N-morfolinil)- 1-propilamina no EXEMPLO 4A.
EXEMPLO 378D 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetilipiperazin-1-il)-N-((4-[((4-[2-flúor-1-(fluormetil)etil|morfolin-2-ilkmetil)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F
' f 400 F e o EXEMPLO 378C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 11,30 (br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,17 (br s, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 3,83 (d, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,90 (d)1H)2,80(m, 2H) 2,73(m,1H),2,57 (t, 1H), 2,42 (t, 1H), 2,25 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 379 2-[(2-Amino-6-bromopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminolfenilysuifonil)benzamida O EXEMPLO 372F (137 mg) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e ácido trifluo- racético (0,21 mL) foi adicionado.
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas, diluída com diclorometano, extraída com bicarbonato de sódio aquoso, sasturado, seca so- bre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para prover o composto título. "H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) ô 8,57 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,55 (bs, 1H), 6,23 (d, 2H), 6,03 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 3,86 (dd, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,81 (bs, 2H), 2,35-2,15 (m, 6H), 1,97 (bs, - 2H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,35-1,21 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 380 A 20 4-(4([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilj)metil)piperazin-1-i1)-2-[(2,6- diaminopiridin-4-il)óxi]-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminolfenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 373E pelo EXEMPLO 372F no EXEMPLO 379. *H NMR (300 MHz, suifóxido de dimetila-ds) 5 8,36 (d, 1H), 8,34 (t, 1H),7,70(dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,21 (bs, 4H), 3,84 (dd, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 8H), 1,98 (bs, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,34- 1,17 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 381 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenil|lsulfonilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 264A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,78 - 11,08 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H) 7,36(d,3H) 7,07 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,13 (d, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,99 - 2,78 (m, 2H), 2,08 (t, 9H), 1,66 (d, 2H), 1,45 - 1,22 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
" 401 . EXEMPLO 382 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1 (fluormetil)etil|piperidin-3-ilamino)-3- nitrofenil)|sulfonil)benzamida EXEMPLO 382A Cloreto de (R)-1-(1,3-difluorpropan-2-il)piperidin-3-amina hidrogenada Uma solução de (R)-piperidin-3-ilcarbamato de t-butila (0,500 g), 1,3-difluorpropan- 2-ona (0,258 g) e triacetoxiidroborato de sódio (0,794 g) foi agitada em diclorometano (5 mL) por toda noite.
A reação foi saturada com NaHCO; aquoso, saturado (10 mL) e extraída com diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O material bruto foi tratado com HCI (4,0M dioxano, 2 mL) em metanol (2 mL). Após agitação por 2 horas, a reação foi concentrada para prover o composto título.
EXEMPLO 382B (R)-4-(1-(1,3-difluorpropan-2-il)piperidin-3-ilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Ao EXEMPLO 382A (0,590 g) e 4-cloro-3-nitrobenzenossulfonamida (0,611 g) em dioxano (10 mL) foi adicionada N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,641 mL) e a reação no aquecida para 90ºC.
A reação foi concentrada, carregada sobre gel de sílica (Reveleris 80 ” g) e eluída empregando um gradiente de 35% a 100% de acetato de etila/hexanos por 30 “ 20 —minutosde modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 382C 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-i1)-N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpiperidin-3-il)amino)-3- nitrofenil|sulfonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 382B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,62 - 11,06 (m, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,64 (dt, 4H), 4,00 (s, 1H), 3,27 - 3,08 (m, 5H), 2,90 - 2,58 (m, 6H), 2,20 (d, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,60 (s, 4H), 1,40 (s 2H) 0,94(s,6H). EXEMPLO 383 5-Bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2- 1I(G3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila EXEMPLO 383A Éster metílico do ácido 2-(2-Amino-5-bromo-piridin-4-ilóxi)-4-flúor-benzóico O EXEMPLO 271A (600 mg), brometo de potássio (300 mg) e molibdato de amônio
' 402 É (85 mg) foram adicionados ao ácido acético (6 mL). Tetraidrato de perborato sódio (387 mg) foi adicionado.
A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas e adicionada a água.
O pH foi ajustado para 12 empregando 1M hidróxido de sódio aquoso e a solução foi extraída com acetato de etila.
O extrato foi lavado com salmoura, seco sobre suifato de só- dioanidro, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia flash de coluna sobre ge! de sílica empregando 30-70% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 383B Éster metílico do ácido 2-(5-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-flúor- benzóico O EXEMPLO 383A (726 mg), dicarbonato de di-tbutila (557 mg) e 4 (dimetilamino)piridina (26 mg) foram adicionados à acetonitrila (15 mL) e agitados a tempe- ratura ambiente por 16 horas.
A solução foi concentrada e purificada por cromatografia flash de coluna sobre ge! de sílica empregando 20% de acetato de etila em hexanos para prover o composto título.
EXEMPLO 383C Éster metílico do ácido 2-(5-bromo-2-t-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4- piperazin-1-il-benzóico e.
O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 383B pelo EXEMPLO 342D no EXEMPLO 342E. . 20 EXEMPLO 383D Éster metílico do ácido 2-(5-bromo-2-tert-butoxicarbonilamino-piridin-4-ilóxi)-4-(4-[2- (4-cloro-fenil)-4, 4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil)-piperazin-1-il)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- carboxaldeido e o EXEMPLO 383C por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 10 EXEMPLO 383E Ácido —2-(5-bromo-2-t-butoxicarbonilamino-piridin-4-iló6xi)-4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4- dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il--benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 383D pelo EXEMPLO 1E —noEXEMPLO TF.
EXEMPLO 383F 5-Bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2- (I(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)enóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 383E pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 9,62 (bs, 1H), 8,58 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,15-6,98 (m, 4H), 6,82
Ô 403 ' (d, 1H), 6,62 (bs, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,35-3,20 (m, 8H), 2,79 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 6H), 1,97 (bs, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,41 (t, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,30 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 384 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-cloro-1H- pirrol[2,3-blpiridin-5-il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil) ben- zamida EXEMPLO 384A Éster metílico do ácido 2-(4-Cloro-1H-pirroi[2,3-b]piridin-S-ilóxi)-4-flúor-benzóico O composto título foi preparado substituindo o 4-cloro-1H-pirrol[2,3-B]piridin-5-ol pe- lo EXEMPLO 342C no EXEMPLO 342D.
EXEMPLO 384B Éster metílico do ácido 2-(4-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-S-ilóxi)-4-piperazin-1-il- benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 384A pelo EXEMPLO 342Dno EXEMPLO 342E.
EXEMPLO 384C Éster metílico do ácido 4-(4-[2-(4-Cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]- e. piperazin-1-i1)-2-(4-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-benzóico Í O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2- hi 20 —carboxaldeidoe o EXEMPLO 3848 por piperazina-1-carboxilato de t-butila no EXEMPLO 1A.
EXEMPLO 384D Ácido 4-(4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-i1)-2-(4-cloro- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-ilóxi)-benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 384C pelo EXEMPLO 1E —noEXEMPLO1F.
EXEMPLO 384E 4-(4([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-S-il)óxi]-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminolfenil)suifonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 384D pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 8 12,07 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,13-2,96 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (bs, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,61 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,36-1,21(m, 2H) 0,92 (s,6H). EXEMPLO 385 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-
' 404 Fr [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-((6-[(2,2,2-trifluoretil)amino]piridin-3- illóxi)benzamida EXEMPLO 385A 2-(6-(t-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-3-ilóxi)-4-fluorbenzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o 1,1,1-trifluor-2-lodoetano por iodeto de metila no EXEMPLO 377C.
EXEMPLO 385B 2-(6-(t-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-3-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 385A pelo EXEMPLO 377E no EXEMPLO 377F.
EXEMPLO 385C 2-(6-(t-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicioex-1-enil)]metil)piperazin-1-il)benzoato de metila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 3858 por piperazina-1- carboxilato de ftbutila e o EXEMPLO 60D por 4-clorobifenil-2-carboxaldeido no EXEMPLO 1A. - EXEMPLO 385D i Ácido 2-(6-(t-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoretil)amino)piridin-3-il6xi)-4-(4-((2-(4- . 20 —clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 385C pelo EXEMPLO 38G no EXEMPLO 38H.
EXEMPLO 385E 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-11)-2-(3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piranil)metilamino)fenilssulfonilcarbamoil)-fenoxi)piridin-2-i1(2,2,2- trifluoretil)carbamato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 385D pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F.
EXEMPLO 385F 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-(f6-[(2,2, 2-trifluoretil)amino]piridin-3- iNóxi)benzamida O EXEMPLO 385E (20 mg) foi dissolvido em diclorometano anidro e ácido trifluora- cético (0,1 mL) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por uma horae meia.
O solvente foi removido sob vácuo.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução aquosa de NaHCO; e salmoura, seco sobre sulfato de sódio ani- dro, filtrado e concentrado para prover o composto título. 1H NMR (400 MHz, sulfóxido de f dimetila-ds) 5 8,56 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,63 (m, 2H), 6,13 (d, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,97 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 386 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-hidroxicicloexil)]metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 386A Trans-4-(aminometil)cicloexano! Trans-(4-hidroxicicloexil)]metilcarbamato de t-butila (1 g) em diclorometano (10 mL) foi tratado com ácido trifluoracético (10 ml) a 0ºC por duas horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi seco sob vácuo para prover o composto título.
EXEMPLO 386B 4-(Trans-(4-hidroxicicloexil)]metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 386A por 1- (tetraidropiran-4-il)]metilamina no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 386C - Trans-2-(6-amino-5-cloropiridin-3-ilóxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- enil)metil)piperazin-1-il)- N-(4-((4-hidroxicicloexil)metilamino)-3-nitrofenilssulifonil )penzamida à 20 O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo o EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 318E e o EXEMPLO 386B. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d 5) 5 8,61 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,52 (d, 1H), 3,24 - 3,30 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,97 (s, 2H) /1,79-1,89 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,50 - 1,64 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,97 - 1,17 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
EXEMPLO 387 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([4-(4-Clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H- piran-3-il)metilpiperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)amino]fenillsulfonil)benzamida EXEMPLO 387A 2-(6-Amino-5-cloropiridin-3-ilóxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de amina Uma solução de o EXEMPLO 318C (8,90 g) e piperazina (10,34 g) em sulfóxido de dimetila (100 mL) foi aquecida para 85ºC. Após agitação por 3 horas, a mistura de reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (400 mL), lavada com água (2 x 250 mL) e salmoura (250 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para prover o composto título.
ã 406 EXEMPLO 387B 2-(6-Amino-S-cloropiridin-3-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H- piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila | A uma solução do EXEMPLO 387A (0,344 g) e o EXEMPLO 38E (0,238 g) em di- clorometano (5 mL) foi adicionado triacetoxiidroborato de sódio (0,302 g) e a reação agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A reação foi saturada com NaHCO; aquoso, satura- do (10 mL) e extraída com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas foram combina- das, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas.
Cromatografia de gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com gradiente de 10-75% de acetato de etila/hexanos por 30 minutos (fluxo = 40 mL/min) forneceu o composto título.
EXEMPLO 387C Ácido —2-(6-amino-5-cloropiridin-3-ilóxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro- 2H-piran-3-il)]metil)piperazin-1-il)benzóico A uma solução do EXEMPLO 387B (0,300 g) em tetraidrofurano (5 mL) e metanol (1mL) foi adicionado 1,0M hidróxido de lítio (1,506 mL) e a suspensão foi aquecida para 55ºC.
Após 3 horas, a reação foi resfriada, diluída com diclorometano (20 mL) e água (10 mL) e saturada com 1N HC! aquoso (1,5 mL). A camada orgânica foi separada e a camada . aquosa foi extraída com 20 mL de diclorometano.
Os extratos orgânicos combinados foram . lavados com salmoura (25 mL), secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados ) 20 demodoa fornecer o composto título.
EXEMPLO 387D 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H- piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- : —ilmeti)amino]fenil)suifonil)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 387B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,40 (s, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,44 - 3,21 (m, 4H), 3,11 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 2,24 (s, 4H), 2,16 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,63 (d, 2H), 1,38 - 1,15 (m, 8H). EXEMPLO 388 N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-i)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4- clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 277B pelo EXEMPLO 1F —eoEXEMPLO 326A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de ' dimetila-ds) 5 11,22 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,29 (br d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,78 (m,
' 407 ' 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (v br s, 4H), 2,86 (br s, 2H), 2,25 (v br s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,18 (s, 6H). EXEMPLO 389 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetilipiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)pbenzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 332A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. '?H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 11,52 - 11,11 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,17 (s, 3H), 3,86 - 3,38 (m, 6H), 3,12(s,4H) 2,79 (s, 2H), 2,61 (s, 1H), 2,21 (d, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,65 (d, 1H), 1,40 (s, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 390 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4- iN)metóxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetilpiperazin-1-i)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 387C pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 326A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de . dimetila-ds) 5 11,94 - 11,04 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 3H), 7,16 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,18 (d, 3H), 4,56 (d, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,77 (dd, 2H), " 20 3,67-3,51(m,2H),3,14(s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,87 (td, 4H), 1,20 (s, 6H). EXEMPLO 391 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-[4-((9-(4-clorofenil)-3-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]- 3-azaespiro[5,5]Jundec-8-en-8-ilkmetil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 391A 4- (Piperidin-1-ilmetilene)piperidina-1-carboxitato de benzila A uma solução de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de benzila (22,35 g) em tolueno (300 mL) foi adicionada piperidina (11,55 g). A mistura foi agitada ao refluxo sob um sifão Dean-Stark por toda noite.
A mistura foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi em- pregado diretamente na próxima etapa.
EXEMPLO 391B 9-Ox0-3-azaespiro[5,5]Jundec-7-eno-3-carboxilato de benzila A uma solução bruta do EXEMPLO 391A (35,5 g) em etanol (300 mL) foi adiciona- — da but-3-enona (8,71g). A mistura foi agitada ao refluxo por toda noite.
Ácido acético (50 mL) foi adicionado à mistura que foi agitada ao refluxo novamente por toda noite.
A mistura foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila (600 mL) e la-
" 408 ' vado com água, salmoura e seco sobre Na,SO,. Após filtração e evaporação do solvente, cromatografia de gel de sílica empregando 5-20% de acetato de etila em hexanos forneceu o composto título.
EXEMPLO 391C 9-Hidróxi-3-azaespiro[5,5]undecane-3-carboxilato de benzila O EXEMPLO 391B (21 g) e tetraidrofurano (160 mL) foram adicionados a 5% Pt-C umedecido (3,15 g) em uma garrafa pressurizada SS de 250 mL e a mistura foi agitada por 24 horas a 206,84 kPa de H,7. A mistura foi filtrada através de uma membrana de náilon e concentrada para fornecer o produto.
EXEMPLO 391D 9-Ox0-3-azaespiro[5,5]undecano-3-carboxilato de benzila A uma solução do EXEMPLO 391C (23,66 g) em diclorometano (350 mL) foi adicio- nado Periodinano de Dess-Martin (33,1 g). A mistura foi agitada por toda noite.
A mistura foi diluída com acetato de etila (600 mL) e lavada com 2N NaOH aquoso, água, e salmoura.
Após secagem sobre NaySO,, a mistura foi filtrada e concentrada para prover o composto título.
EXEMPLO 391E - 9-Cloro-8-formil-3-azaespiro[5,5]Jundec-8-ene-3-carboxilato de benzila Oxicloreto fosforoso (5,68 mL ) foi adicionado, gota a gota, a uma solução resfriada 7 20 (0ºC)do EXEMPLO 391D (18,37g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) e diclorometano (80 mL). A mistura foi então agitada por toda noite antes da mesma ser diluída com acetato de etila (600 mL) e lavada com acetato de sódio aquoso, água (3 vezes), e salmoura e seca sobre Na/-SO,. Após filtração e concentração, o produto bruto foi usado diretamente na pró- xima reação sem purificação adicional.
EXEMPLO 391F 9- (4-Clorofenil)-8-formil-3-azaespiro[5,5]Jundec-8-ene-3-carboxilato de benzila A uma mistura de ácido 4-clorofenilborônico (11,349, 72,5mmol), EXEMPLO 391E (21,01 g), acetato de paládio(ll) (271 mg), K2CO;s (25,05 g) e brometo de tetrabutilamônio (19,5 g) foi adicionada água (120 mL). A mistura foi agitada a 50ºC por toda noite.
A mistura foidiluídacom acetato de etila (400 mL) e lavada com água (3 vezes) e salmoura e seca sobre Na-SO,. Após filtração e concentração, o resíduo foi carregado em uma coluna e eluí- do com 5-20% de acetato de etila em hexano para prover o composto título.
EXEMPLO 391G 8-((4-(3-(6-Amino-S-cloropiridin-3-ilóxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-il)]metil)-9- —(4-clorofenil)-3-azaespiro[5,5Jundec-8-ene-3-carboxilato de benzila A uma solução do EXEMPLO 387A (498 mg) em diclorometano (10 mL) foram adi- cionados o EXEMPLO 391F (582 mg) e triacetoxiboroidreto de sódio (436 mg). A mistura foi
' 409 ' agitada por toda noite.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lava- da com 2N NaOH aquoso e salmoura e seca sobre Na;SO;,. Filtração, evaporação do sol- vente e cromatografia flash (2% metanol em diclorometano) forneceram o composto título.
EXEMPLO 391H 2-(6-amino-S-cloropiridin-3-ilóxi)-4- (4- ( (9- (4-clorofenil)-3-azaespiro[5,5]undec-8- en-8g-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metila A uma solução do EXEMPLO 391G (1,02 g) em etanol (20 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 150 mg). A mistura foi agitada por 5 horas.
A mistura foi filtrada e o filtrado foi concen- trado para prover o composto título.
EXEMPLO 3911 Ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-ilóxi)-4- (4- ( (9- (4-clorofenil)-3- (1,3-difluorpropan- 2-i1)-3-azaespiro[5,5]Jundec-8-en-8-il)|metil)piperazin-1-il)benzóico A uma solução do EXEMPLO 391H (318 mg) em diclorometano (4 mL) foram adici- onados 1,3-difluorpropan-2-ona (282 mg) e acetoxiboroidrito de sódio (318 mg). A mistura foi agitada por toda noite.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (300 mL) e lava- da com 2N NaOH aquoso e salmoura e seca sobre Na-SO;,. Filtração e concentração forne- ceu o produto bruto que foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL), metanol (5 mL) e água (5 - mL). LIOH'H,O (450 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada por toda noite.
A mistura foi neutralizada com 2N HCl aquoso e extraída com acetato de etila (300 mL) e diclorometano ' 20 (300 mL) respectivamente.
Os extratos orgânicos foram combinados e secos sobre NaSO,. Filtração e concentração forneceu o composto título.
EXEMPLO 391J 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-[4- ((9- (4-clorofenil)-3-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]- 3-azaespiro[5,5]Jundec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminoJfenil)suifonil)benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 1H, substituindo o EXEMPLO 1F com o EXEMPLO 3911."H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) à 8,62 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 4,69 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,10 (m, 6H), 2,71(m, 9H) 2,25(m, 8H), 2,06 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 1,25 (m, 2H). EXEMPLO 392 2-[(6-Amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-f[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3- azaespiro[5,5]Jundec-8-en-8-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmeti)aminolfenillsulifonil)benzamida EXEMPLO 392A Ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-ilóxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-
- 410 " azaespiro[5,5]Jundec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzóico O composto título foi preparado como no EXEMPLO 3911 substituindo difluorpro- pan-2-ona com acetona.
EXEMPLO 392B 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3- azaespiro[5,5]Jundec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)penzamida O composto título foi preparado como no EXEMPLO 1H substituindo o EXEMPLO 1F com o EXEMPLO 392A.'H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,40 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 3H), 7,11 (d, 4H), 7,00 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,84 (dd, 3H), 3,04 (m, 7H), 2,73 (m, 4H), 2,23 (m, 9H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 10H), 1,27 (m, 6H) EXEMPLO 393 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([1-(N, N-dimetilglicil)-4- fluorpiperidin-4illmetóxilpiridin-3-il)sutfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)benzamida EXEMPLO 393A - 4-Flúor-4(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de t-butila 1-4-Etita 4-fluorpiperidina-1,4-dicarboxilato de t-butila (1,0 g) em tetraidrofurano (10 f 20 mL)a0ºCfoitratado com uma solução 1 N LiAIH, em tetraidrofurano (2,54 mL), agitado 2 horas a temperatura ambiente, tratado sequenciamente, gota a gota, com água (0,2 mL) e uma solução aquosa de 2 N NaOH (0,6 mL) e agitado por 1 hora.
O sólido foi removido por filtração através de uma almofada de terra diatomácea, enxaguando com acetato de etila.
O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco (MgSO;), filtrado e concentrado para prover o composto título.
EXEMPLO 393B 4-((3-Cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)-4-fluorpiperidina-1-carboxilato de t-butila O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 393A por (tetraidro-2H- piran-4-il)]metanol e o EXEMPLO 303A por 4flúor-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 264A.
EXEMPLO 393C Sal do ácido 2-trifluoracético, 5-cloro-6-((4-fluorpiperidin-4-il)]metóxi)piridina-3- sulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 393B pelo EXEMPLO 1A noEXEMPLO1B.
EXEMPLO 393D 5-Cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluorpiperidin-4-il)metóxi)piridina-3-
' 411 ' sulfonamida Ácido 2-trifluoracético, 5-cloro-6-((4-fluorpiperidin-4-il) metóxi)piridina-3-sulfonamida, (0,131 g), cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,139 g), e carbonato de sódio (0,048 g) foram combinados em uma ampola de 5 mL com N,N-dimetilformamida (3 mL) e agitados por toda noite a temperatura ambiente.
Carbonato de sódio adicional (0,048 g) foi acrescentado seguido por cloreto de 2-(dimetilamino)acetila, ácido clorídrico (0,139 g) e a agitação continou por uma segunda noite.
A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto, transformada em pasta em CH,CL,, filtrada, concentrada, cromatografada sobre gel de sílica funcionalizado com amina com O a 4% metano! em CHzCl; como o eluente e seca em umfornoavácuoa80"ºC.
EXEMPLO 393E 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([1-(N,N-dimetilglicil)-4- fluorpiperidin-4-il])metóxi)piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-i)benzamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 393D pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. '*H NMR (500 MHz, PIRIDINA-ds) 5 9,14 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, - 1H), 7,09 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,80 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,29 (t, 2H), 2,19 : 20 (m,4H) 2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,41 (t 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 394 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]pirrolidin-3-ilamino)-3- nitrofenil]|sulfonilbenzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 357B pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (500 MHz, suifóxido de dimetila-ds) 5 8,58 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,18 (m, 3H), 4,67 (d, 2H), 4,58 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,11 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,23 (m, 7H), 1,97 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,40 (t 2H) 0,94(s,6H). EXEMPLO 395 2-[(2-Amino-5-bromopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 383F pelo EXEMPLO 372F no EXEMPLO 379. *H NMR (300 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) à 8,61 (t, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,82
- 412 . (dd, 1H), 5,65 (bs, 1H), 5,93 (bs, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (dd, 2H), 3,31-3,19 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 2,40-2,15 (m, 6H), 1,99 (bs, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,64 (d, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,35-1,21 (m, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 396 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-[[(4,4-difluorcicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 396A (4,4-Difluorcicloexil)]metilcarbamato de t-butila (4-Oxocicioexil)]metilcarbamato de t-butila (5 g) e dietilaminossulfurtrifluoreto (7,45 g)foram agitados em diclorometano (100 mL) por 24 horas.
A mistura foi saturada com tam- pão pH 7 (100 mL) e derramada em éter (400 mL). A solução resultante foi separada e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e salmoura e concentrada de modo a fornecer o produto bruto e fluorolefina em uma razão de 3:2. O produto bruto foi absorvido em tetraidrofurano (70 mL) e água (30 mL) e óxido N-metilmorfolina-N (1,75 g) e OsO, (so- luçãoa2,5% em peso em t-butanol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 24 horas.
Na>S2O; (10 g) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos.
A mistura foi en- tão diluída com éter (300 mL) e a solução resultante foi separada e enxaguada duas vezes - com água e salmoura e concentrada.
O produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica empregando 5-acetato de etila a 10% em hexanos de modo a fornecer o composto título. : 20 EXEMPLO 396B (4,4-Difluorcicloexil)metanamina Uma solução do EXEMPLO 396A (3 g) em diclorometano (35 mL), ácido trifluoracé- tico (15 mL) e trietilssilano (1 mL) foi agitada por 2 horas.
A solução foi concentrada, então condensada a partir do tolueno e deixada sob vácuo alto por 24 horas.
O semissólido foi absorvido em éter/hexano e filtrado de modo a fornecer o composto título como um sal de TFA.
EXEMPLO 396C 4-((4,4-Difluorcicloexil)]metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 396B por 1- isopropilpiperidin-4-amina no EXEMPLO 41A.
EXEMPLO 396D 2-[(6-Amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[[4-([(4,4-difluorcicloexil)|metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e —o EXEMPLO 396C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,67 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,17 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,12 (v br
º 413 F m, 4H), 2,80 (br s, 2H), 2,25 (v br m, 4H), 2,17 (br t, 2H), 2,01 (br m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,80 (br m, 5H), 1,40 (t, 2H), 1,28 (br m, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 397 Fosfato de diidrogênio [3-cloro-5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetilipiperazin-1-i1)-2-([((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)-2-iminopiridin-1(2H)-il metila Uma mistura do EXEMPLO 318F (93 mg), fosfato de clorometila di-t-butila (82 mg) e N,N-diisopropiletilamina (0,12 mL) em 3 mL de acetonitrila foi aquecida a 90ºC em um sin- tetizador de micro-ondas Biotage por 3 horas, resfriada e concentrada.
O resíduo foi dissol- vidoem diclorometano (3 mL) e ácido trifluoracético (2 mL) foi adicionado.
A solução resul- tante foi agitada a temperatura ambiente e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em uma mistura do sulfóxido de dimetila e metanol, purificada por HPLC, eluindo com 40-55% aceto- nítrila em 0,1% ácido trifluoracético em água por 40 minutos.
O composto título foi obtido como um sal de TFA. *H NMR (500 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,67 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H) 8,21(d,1H) 8,12(d,1H),7,89 (dd, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,11 (d, 2 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 5,77 (d, 2 H), 3,86 (dd, 4 H), 3,32 - 3,42 (m, 4 H), 3,27 (dd, 4 H), 2,99 (s, 4 H), 2,23 (s, 2 H), 2,04 (s, 2 H), 1,91 (dd, 1 H), 1,63 (d, 2H), 1,47 (tl 2H), - 1,20 - 1,33 (m, 2 H), 0,96 (s, 6 H). EXEMPLO 398 : 20 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il) óxi]l-4-[4-((4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etóxi]-1,1"- bifenil-2-ilkmetil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida EXEMPLO 398A 4'-Cloro-3-hidroxibifenil-2-carbaldeido 2-Bromo-6-hidroxibenzaldeido (2,0 g), ácido 4-clorofenilborônico (1,86 g) e tetra- cis(trifeniffosfina)paládio(0) (0,575 g) foram suspensos em um solvente misturado de dime- toxietano (7 mL), etanol (2 mL) e solução aquosa de 2N NazCO; (5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90ºC por 2 horas.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e der- ramada em água.
A camada orgânica foi lavada com água e com salmoura, seca sobre sul- fato de sódio anidro, filtrada e concentrada.
O sólido resultante foi triturado com metano! e filtrado para fornecer o composto título.
EXEMPLO 398B 4'-Cloro-3-(2-(dimetilamino)etóxi)bifenil-2-carbaldeido O EXEMPLO 398A (250 mg) e sal cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (310 —mg)fram dissolvidos em solvente misto de diclorometano (5 mL) e solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio (0,5 mL), seguido por adição de iodeto de tetrabutilamônio (79 mg). À mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
A mistura de reação foi
' 414 ' diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura.
A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada.
Purificação de coluna flash foi realizada com 0-5% metanol/diclorometano para fornecer o composto título.
EXEMPLO 398C 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-[4-((4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etóxi]-1,1"- bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 398B pelo EXEMPLO 1F no EXEMPLO 1H. *H NMR (300 MHz, DMSO) 3 11,67 — 11,61 (m, 1H), 9,91 — 9,71 (m, 1H), 9,13-8,93(m, 1H) 8,68- 8,65 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,54 (d, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,24 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,71 — 6,64 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,45 (s, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,31 (d, 6H), 2,92 (s, 4H), 1,99 — 1,82 (m, 1H), 1,60 (s, 2H), 1,36 — 1,18 (m, 2H). EXEMPLO 399 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-([5-cloro-6-(1((3R)-1-[2-flúor-1- (fluormetil)etilpirrolidin-3-ilhmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex- 1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)benzamida . EXEMPLO 399A (R)-5-Cloro-6-((1-(1,3-difluorpropan-2-il)pirrolidin-3-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida 7 20 O EXEMPLO 400B (278 mg) e 1,3-difluorpropan-2-ona (94 mg) foram suspensos em 1,2-dicloroetano (10 mL). N,N-Dimetitformamida (1,5 mL) foi adicionada, gota a gota, até umaa suspensão leitosa se formar.
A mistura de reação foi agitada a temperatura ambi- ente por 15 minutos seguido pela adição de triacetoxiboroidreto de sódio (424 mg). A mistu- ra de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
O solvente foi removido sob — vácuo.
Purificação de coluna flash com 2,5-5% metanol/diclorometano forneceu o composto título.
EXEMPLO 399B 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-([5-cloro-6-(((3R)-1-[2-flúor-1- (fluormetil)etil]pirrolidin-3-ilkmetóxi)piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex- 1-en-1illmetillpiperazin-1-il)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 399A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 8,37 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,92 (bs, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,53 (m, 2H) 4,28(m, 2H) 3,07 (s, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 400 à: 415 õ 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-f[[(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3- illmetóxilpiridin-3-il)sulfonil])-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin- 1-i)benzamida EXEMPLO 400A (R)-3-((3-cloro-S-sulfamoilpiridin-2-ilóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de t-butila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o (R)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de t-butila por (tetraidro-2H-piran-4-il) metanol no EXEMPLO 303B.
EXEMPLO 400B (R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetóxi)piridina-3-sulfonamida O EXEMPLO 400A (480 mg) foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (10 mL) segui- do por adição de cloreto de hidrogênio na solução de dioxano (4M, 2,5 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por toda noite.
O solvente foi removido sob vácuo para prover o composto título.
EXEMPLO 400C (R)-5-Cloro-6-((1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-il)metóxi)piridina-3-sulfonamida Uma mistura de reação do EXEMPLO 400B (353 mg), 1,1-diflior-2-iodoetano (268 mg) e Na;CO; (283 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi aquecida a 80ºC por toda noi- ' te.
A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila.
A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, á 20 filtradae concentrada.
Purificação de coluna flash com 2,5-3% metanol/diclorometano forne- ceu o composto título.
EXEMPLO 400D 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3- il)metóxilpiridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin- 1-i)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 110E é o EXEMPLO 400C pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) à 8,37 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,07 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 3,07 (s, 4H) 2,83 (m, 5H), 2,64 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,54 (m, 1H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 401 Trans-2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-([(4-cianocicloexil)metilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida EXEMPLO 401A 2-(Trans-4-(aminometil)cicloexil)acetonitrila
. 416 F A uma solução de (trans-4-(cianometil)cicloexil)metilcarbamato de t-butila (500 mg) em diclorometano (5 mL) foi adicionada lentamente ao ácido trifluoracético (3 mL) a 0ºC.
A mistura foi aquecida a temperatura ambiente, agitada por 1 hora e concentrada.
O resíduo foi seco sob vácuo para prover o composto título.
EXEMPLO 401B 4-((Trans-4-cianocicloexil)metilamino)-3-nitrobenzenossulfonamida O composto título foi preparado substituindo o EXEMPLO 401A por 1- (tetraidropiran-4-il)metilamina no EXEMPLO 1G.
EXEMPLO 401C Trans-2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1- en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-cianocicloexil)metilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo o EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 1G com o EXEMPLO 318E e o EXEMPLO 401B. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d s) 5 8,63 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,19 (s, 3H), 3,24 - 3,31 (m, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,58 - 2,69 (m, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), . 1,92 - 2,07 (m, 4H), 1,79 (d, 2H), 1,60 - 1,73 (m, 1H), 1,34 - 1,55 (m, 4H), 0,97 - 1,42 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). " 20 EXEMPLO 402 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ill metil)piperazin-1-il)-N-((5-flúor-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxilpiridin-3- iNsulfonil)benzamida EXEMPLO 402A 5-Bromo-3-flúor-2-((4-fluortetraidro-2H-piran-4-il) metóxi)piridina Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 296C por (tetraidro-2H- piran-4-il)]metanol e 5-bromo-2,3-difluorpiridina por 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida no EXEMPLO 2644. EXEMPLO 402B 5-Flúor-6-((4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)piridin-3-ilcarbamato de t-butila O EXEMPLO 402A (0,658 g), carbamato de t-butila (0,300 g), acetato de paládio(!Il) (0,024 g), 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,093 g) e carbonato de césio (1,044 g) foram combinados em um frasco de 20 mL com dioxano (10,7 ml). O frasco foi lavado com nitrogênio, tampado e agitado a 100ºC por toda noite.
A mistura de reação foi diluída com acetatode etila, lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada, concentrada e croma- tografada sobre gel de sílica com 20% de acetato de etila em hexanos como o eluente.
EXEMPLO 402C
' Cloreto de 5-flúor-6-((4-fluortetraidro-2H-piran-4-il) metóxi)piridina-3-sulfonila Cloreto de tionila (1,563 mL), sob resfriamento com gelo, foi adicionado gota a gota por 20 minutos a água (9 mL). A mistura foi agitada por 12 horas de modo a fornecer uma solução contendo SO,. Separadamente, o EXEMPLO 402B (0,295 g) foi adicionado a uma mistura de dioxano (3,2 mL) e HCl concentrado (8 mL) a O ºC.
A solução foi agitada por 15 minutos, tratada com uma solução de nitreto de sódio (0,065 g) em água (2 mL) gota a gota em 0ºC e agitada a O ºC por 3 horas.
A solução contendo SO; foi resfriada para 0ºC, tratada sequenciamente com cloreto de cobre(l) (0,042 g) e a mistura diazotizada e agitada por 30 minutos.
A mistura de reação foi então extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi seca (MgSO;), filtrada e concentrada.
O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com B5-acetato de etila a 10% em hexanos como o eluente.
EXEMPLO 402D 5-Flúor-6-((4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxi)piridina-3-sulfonamida O EXEMPLO 402C (0,08 g,) em isopropanol (2 mL) a 0ºC foi tratado com hidróxido de amônio (1,70 mL) e agitado por toda noite.
A mistura de reação foi concentrada, trans- formada em pasta em água, filtrada, enxaguada com água e seca sob vácuo.
EXEMPLO 402E . 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((5-flúor-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin-3- : 20 ilsuifonil)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 402D pelo EXEMPLO 1G e o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, piridina- ds) 5 9,05 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,29(t 2H) 2,18(m,4H), 1,99 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 403 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([1-(2,2-difluoretil)-4-fluorpiperidin-4- illmetóxi)piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin- 1-il)benzamida EXEMPLO 403A O EXEMPLO 393C (0,263 g), 1,1-diflúor-2-iodoetano (0,23 g), e carbonato de sódio (0,254 g) foram combinados em um frasco de 20 mL com N,N-dimetilformamida (6 mL) e a mistura agitada a 70ºC por toda noite.
A mistura de reação foi concentrada sob vácuo alto, cromatografada sobre gel de sílica com 0-5% metanol em diclorometano como o eluente e — seca portoda noite em um forno a vácuo a 80ºC.
EXEMPLO 403B 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-N-[(5-cloro-6-([1-(2,2-difluoretil)-4-fluorpiperidin-4-
f 418 ” illmetóxilpiridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin- 1-il)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 403A pelo EXEMPLO 1G e o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 110E no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, piridina- ds)59,15(d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,18 (tt, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,60 (td, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,17 (m, 4H), 1,93 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,95 (s, 6H). EXEMPLO 404 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((3-cloro-4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4- ilmetóxilfenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- i)benzamida EXEMPLO 404A 3-Cloro-4-((4fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi)benzenossulfonamida A uma solução do EXEMPLO 296C (0,175 g) em tetraidrofurano (5 ml) foi adiciona- do hidreto de sódio (0,209 g) e a reação agitada a temperatura ambiente por 15 minutos. 3- Cloro-4-fluorbenzenossulfonamida (0,273 g) foi adicionado e a reação agitada por 3 horas.
Tetraidrofurano (2 mL) e N,N-dimetilformamida (3 mL) foram adicionados à suspensão es- - pessa.
A reação foi agitada por 3 horas a 60ºC então derramada em diclorometano (50 mL) e 1N HCl aquoso (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (35 mL) seca sobre f 20 sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
Cromatografia de gel de sílica (Reveleris 40 g) eluindo com gradiente de 10-100% de acetato de etila/hexanos por 30 minutos (fluxo = 40 mL/minuto) forneceu o composto título.
EXEMPLO 404B 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((3-cloro-4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4- ilmetóxilfenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- iN)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 1F e o EXEMPLO 404A pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 1H. '*H NMR (300 MHz, DMSO) 5 11,44 - 11,17 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (dd, 3H), 7,06(d, 2H), 6,66(d, 1H), 6,19 (d, 3H), 4,31 (d, 2H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,26 (s, 4H), 2,17 (s, 2H), 2,02 - 1,74 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 405 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-f[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetillpiperazin-1-il)-N-([6-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil)piperidin-4-ilmetóxi)-5- (trifluormetil)piridin-3-il]sulfonilbenzamida EXEMPLO 405A
' 419 f B-Nitro-3-(trifluormetil)piridin-2-01 3-(Trifluormetil)piridin-2-0! (2,3 g) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (15 mL) a 0ºC.
A mistura foi agitada a O ºC por 5 minutos.
A esta solução foi adicionado ácido nítrico (fumigação, 6 mL) gota a gota por 5 minutos.
A mistura de reação foi agitada a tem- peratura ambiente por 2 horas e então aquecida a 50ºC por 3 horas.
Após resfriamento, a mistura de reação foi derramada em gelo (200 9) e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO;, filtradad e concentradas sob pressão reduzida de modo a fornecer o compos- to título.
EXEMPLO 405B 2-Cloro-5-nitro-3-(trifluormetil)piridina Uma mistura do EXEMPLO 405A (1,69 g), pentacloreto fosforoso (2,03 g) e ftriclo- reto de fosforila (0,97 mL) foi aquecida a 90ºC por 3 horas.
Após resfriamento, a mistura de reação foi derramada em gelo e extraída com acetato de etila três vezes.
O extrato foi lava- do com salmoura, seco sobre MgSO,, filtrado e concentrado sob pressão reduzida.
O resí- duo foi purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 1:9 ace- tato de etilalhexanos de modo a fornecer o composto título. . EXEMPLO 405C Uma mistura de ferro (1,5 g) e cloreto de amônio (2,38 g) em água (40 mL) foi agi- . 20 tada a temperatura ambiente por 5 minutos.
A esta suspensão foi adicionado o EXEMPLO 405B em metanol (40 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora.
Mais ferro (1,8 g) foi adicionado à mistura de reação e a mesma foi agitada por mais 3 horas.
O sólido da mistura de reação foi filtrado e o filtrado foi dividido entre água e acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre 25 —MgSO,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por croma- tografia flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 1:4 acetato de etilalhexanos de mo- do a fornecer o composto título.
EXEMPLO 405D Cloreto de 6-cloro-5-(trifluormetil)piridina-3-sulfonila 30 Cloreto de tionila (4 mL) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, gota a gota por minutos à água (27 mL). A mistura foi agitada por toda noite por 12 horas de modo a for- necer uma solução contendo SO,. Separadamente, o EXEMPLO 405C (1,14 g) em dioxano (5 mL) foi adicionado ao HC! concentrado HCI (20 mL) a 0ºC.
A solução foi agitada por 5 minutos.
A esta suspensão/solução foi adicionado nitrito de sódio (0,44 g) em água (6 mL) gotaagotaa0C.A solução agitada a 0ºC por 3 horas.
À solução contendo SO, foi adicio- nado cloreto de cobre(l) (0,115 g). Enão, a esta solução foi adicionado o EXEMPLO 405C diazotizado a 0ºC.
A solução foi agitada por 30 minutos.
A mistura de reação foi extraída
' 420 " com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cas sobre MgSO,, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna sobre gel de sílica eluindo com 1:20 acetato de eti- lalhexanos de modo a fornecer o composto título.
EXEMPLO 405E 6-Cloro-5-(trifluormetil)piridina-3-sulfonamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 405D por cloreto de 5- bromo-6-cloropiridina-3-sulfonila no EXEMPLO 305A.
EXEMPLO 405F 4-Flúor-4-((5-sulfamoil-3-(trifluormetil)piridin-2-ilóxi)mMetil)piperidina-1-carboxilato de tbutila Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 405E pelo EXEMPLO 305A e o EXEMPLO 341A por (1,4-dioxan-2-il)metanol no EXEMPLO 305B.
EXEMPLO 405G 6-((4-Fluorpiperidin-4-il)metóxi)-S-(trifluormetil)piridina-3-sulfonamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 405F pelo EXEMPLO 400A no EXEMPLO 400B. - EXEMPLO 405H 6-((1-(1,3-Difluorpropan-2-il)-4-fluorpiperidin-4-il)metóxi)-5-(trifluormetil)piridina-3- 1 20 suifonamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 405G pelo EXEMPLO 400B no EXEMPLO 399A.
EXEMPLO 4051 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetilipiperazin-1-il)-N-([6-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etillpiperidin-4-ilkmetóxi)-5- (trifluormetil)piridin-3-il]sulfonilYbpenzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 110E e o EXEMPLO 405H pelo EXEMPLO 1G no EXEMPLO 110F. *H NMR (400 MHz, sul- fóxido de dimetila-d]) 5 8,62 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,62(dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,86 (bs, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,53 (m, 4H), 3,08 (m, 5H), 2,74 (m, 6H), 2,19 (m, 6H), 1,89 (m, 6H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 406 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-ilfenóxilbenzamida EXEMPLO 406A 2-(2-Bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1- il)-N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4il)metilaminofenilssulfonil )penzamida
: 421 - O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 110F substituindo o EXEMPLO 110E com o EXEMPLO 42C.
EXEMPLO 406B 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-i)fenóxilbenzamida Uma mistura do EXEMPLO 406A (57 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i)-1H-pirazol-1-carboxilato de t-butila (27,7 mg), diclorobi(trifenilfosfina)paládio (11) (6,61 mg), K2CO; (0,2 mL) em a dimetoxietano/etanol/água (7:2:3) foi aquecida a 160ºC por 10 minutos em um sintetizador de micro-ondas Biotage e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila:metanol (1:1) e purificado por HPLC, eluindo com 40-65% acetoni- trila em 0,1% TFA água por 40 minutos para prover o composto título como um sal de TFA.
O sal de TFA foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO;. A camada orgânica foi seca sobre NazSO;, filtrada e concentrada para prover o composto título. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d s) 5 12,87 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,58(t 1H) 8,47 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,00 - 7,11 (m, 5H), 6,73 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,20 - 3,29 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,80 - 1,92 (m, . 1H), 1,55 - 1,70 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 - 1,32 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). EXEMPLO 407 E 20 2-[2-(2-Aminopiridin-3-ilYfenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 406B substituindo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de ftbutla com 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilcarbamato de ft-butila. '*H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-ds) 5 8,57 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,02 - 7,13 (m, 5H), 6,97 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,61 - 6,67 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,21 - 3,30 (m, 4H), 3,15 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,23 - 2,34 (m, 4H), 2,17 (s, 2H), 1,84 - 2,02 (m, 3H), 1,63 (dd, 2H), 1,40(t 2H),1,20-1,33(m,2H),0,94(s, 6H). EXEMPLO 408 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenóxilbenzamida O composto título foi preparado conforme descrito no EXEMPLO 406B substituindo 4-(4,45,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1H-pirazole-1-carboxilato de t-butila com ácido 1H-pirazol-5-ilborônico. *H NMR (400 MHz, sulfóxido de dimetila-d 5) 5 12,95 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,57 - 7,73 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 4H), 7,00 -
f 422 7,15 (m, 4H), 6,56 - 6,70 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 3,85 (dd, 2H), 3,21 - 3,28 (m, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,70 - 2,85 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 5H), 1,83 - 1,99 (m, 3H), 1,62 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 - 1,31 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). EXEMPLO 409 2-[(6-Amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)metóxi]piridin-3- illsulfonit)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i)benzamida EXEMPLO 409A (4,4-Difluorcicloexil)metano| Hidreto de alumínio lítio (0,24 g) foi adicionado ao éter dietílico (15 mL), ao qual foi então adicionado, gota a gota, 4,4-difluorcicloexanocarboxilato de etila (1,0 g) em éter dietí- lico (2 mL) e a reação foi agitada ao refluxo sob nitrogênio por 4 horas.
A reação foi resfriada para 0ºC, seguido por adição cuidadosa de água (0,24 mL), AN NaOH aquoso (0,24 mL) e mais água (0,72 mL). Então NasSO, e éter dietílico (40 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos.
Após filtração através de terra diatomácea e concentração, o composto título foi empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
EXEMPLO 409B 5-Cloro-6-((4,4-difluorcicloexil)|metóxi)piridina-3-sulfonamida . Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 409A por (1,4-dioxan-2- il)metanol e o EXEMPLO 303A pelo EXEMPLO 305A no EXEMPLO 305B. r 20 EXEMPLO 409C 2-[(6-Amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)metóxi]piridin-3- iltsulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 318E pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 409B pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. '*H NMR (500 MHz, sul- —fóxidode dimetila-ds) 5 8,54 (s, 1H), 8,20 (2, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,13 (br s, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,17 (v br m, 4H), 2,98 (v br s, 2H), 2,43 (v br m, 4H), 2,18 (br t, 2H), 2,05 (br m, 3H), 1,98 (s, 2H), 1,8 (br m, 4H), 1,43 (t, 2H), 1,35 (br m, 2H), 0,94 (s, 6H). EXEMPLO 410 N-((5-Cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)]Mmetóxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-[[4-(4-clorofenil)- 6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 277B pelo EXEMPLO 122C e o EXEMPLO 409B pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (500 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,22 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,29 (brd, 1H) 7,13(d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,05 (v br s, 4H), 2,86 (v br s, 2H), 2,25 (v br s, 4H), 2,15 (s, 2H), 2,03 (br m, 2H), 1,96 (br m, 1H), 1,85 (br m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,18 (s, 6H).
' 423 ! EXEMPLO 411 4-(4-([2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4,4- difluorcicloexil)]metilJamino)-3-nitrofenil)suifonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida Esse EXEMPLO foi preparado substituindo o EXEMPLO 154E pelo EXEMPLO 122CeoEXEMPLO 396C pelo EXEMPLO 11A no EXEMPLO 137. *H NMR (400 MHz, sul- fóxido de dimetila-ds) 5 11,22 (s, 1H), 8,65 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,04 (v br m, 4H), 2,76 (br s, 2H), 2,20 (v br m, 4H), 2,13 (br t, 2H), 2,00 (br m, 3H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (br m, 6H), 1,39 (t, 2H), 1,24 (br m, 2H), 0,91 (s, 6H).

Claims (12)

. REIVINDICAÇÕES
1. Composto apresentando a fórmula (!)
P Í À Us xe : xl 2, to É fF la DY “Alt RL (1), ou um sal terapeuticamente aceitável, promedicamento ou sal de promedicamento do mes- mo, CARACTERIZADO pelo fato de que: A? é Nou C(A?); A? é H,R, OR, SR', S(OJR', SOR', C(O)R', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, C(OINHR', C(OINIR')., NHC(OJR', NR'CIOJR', NHC(OJOR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH,, NHC(O)NHR', NHC(OIN(R')),. NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R')., SO2NHz SONHR', SON(R'b NHSOR, NRSOR, NHSONHR', NHSON(R'), NRISONHR', NRISON(R')., C(O)NHNOH, C(OINHNOR', C(O)NHSOR', C(NH)NH2 C(NH)NHR', CINH)N(R')]: NHSO2NHR', NHSO.N(CHa)R', N(CH3)SON(CHa)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO, Ns, OH, C(OJH, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(0)JOR**; ; B' é H, Rº, OR, SRI, S(OJR', SOZR', C(OJR', C(O)JOR', OC(OJ)R', NHR, N(R')>, C(OINHR', C(OIN(R')), NHC(OJR', NR'C(OJR', NHC(O)JOR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH>, NHC(OINHR', NHC(OIN(R')),, NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R'), SONH, SONHR', SON(IR')a —“ NHSOR, NRISOR, NHSONHR', NHSON(R', NRISOXNHR', NRISO2N(R')., C(OINHNOH, C(O)NHNOR', CIO)INHSO.R', C(NH)NH, C(NH)NHR', CINH)N(R')]: NHSO2NHR', NHSO2N(CHs)R', N(CHa)SO2N(CHa)R', F, CI, Br, |, CN, NO, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O)JOR'*; D' é H, R', ORI, SRI, S(OJR', SOAR', C(OJR', C(O0)OR', OC(OJR', NHR', N(R')2, CIOINHR', CIOIN(R), NHC(O)R', NR'C(IO)R', NHC(OJOR', NR'C(O)JOR', NHC(OJNH,, NHC(O)INHR', NHC(OJIN(R'), NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R'),, SO2NH, SO2NHR', SON(R'), “NHSOR, NRISOR', NHSONHR', NHSON(R') NR'SONHR', NRISON(R')), C(ONHNOH, C(O)NHNOR', C(O)NHSOR', C(NH)NH, C(NH)INHR', CINH)IN(R')] NHSONHR?, NHSO2N(CH3)R', N(CH3)SO2AN(CHa)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>2, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O0)OR'*; E' é H, Rº, ORI, SR', S(OJR', SOR, C(O)R', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, C(OINHR', C(OIN(R')., NHC(O)JR', NR'C(OJR', NHC(OJOR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH,, “NHC(OINHR', NHC(OIN(R'), NR'C(OINHR', NRIC(OIN(R')., SO2NH, SOXNHR', SON(R'), “NHSOR', NRÍSOR, NHSONHR', NHSON(R'b NRISONHR', NRISO2N(R')., C(OINHNOH, C(O)INHNOR', C(O)INHSOR', C(NH)NH, C(NH)NHR', CINHIN(R'): NHSOLNHR?, NHSO2N(CHa)R', N(CHs3)SO2N(CHa)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>, Na,
. OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)JOH, C(O)NH, ou C(0)OR*?; e Y' é H, CN, NO, C(OJOH, F, Cl, Br, |, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R", OR", C(OIR””, CIO)JOR", SR”, SOR", NH, NHR'?, N(R7)o, NHC(OJR"”, C(O)NH2, C(O)NHR””, CIOIN(R"")a, NHS(O)R'? ou NHSO2R”"; ou E' e Y', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, B', e D1 são independentemente selecionados dentre H, R', OR”, SR', S(O)R', SOR, C(OJR', CIOJOR', OC(OJR', NHR', N(R')>, C(OINHR', C(OIN(R')., NHC(OJ)R', NR'C(OIR', NHC(OJOR', NRIC(OJOR, NHC(O)NH, NHC(ONHR', NHC(OJN(R)2, NRIC(OINHR', NR'C(O)IN(R')., SO2XNH, SOXNHR', SO2N(R'), NHSO2R', NRISOJR', NHSO2NHR', NHSO2N(R')a, NR'SOANHR', NRISOAN(R'), C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSO.R', C(NH)INH, C(NHINHR, CINHIN(R)NHSONHR', NHSON(CH3)R', N(CH3)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NOz N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH? ou C(O)JOR'A; ou Y' e B), em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, D', e E são independentemente selecionados dentre H, R', OR, SR', S(OJR', . SOR, C(OIR', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R'), C(O)INHR', C(OIN(R')., NHC(OJR!, NR'C(OJR', NHC(O)JOR', NR'C(OJOR', NHC(OJNH, NHC(OINHR', NHC(O)N(R)2, ' 20 NRIC(OINHR', NRIC(OIN(R')., SO2NH, SOXNHR', SOXN(R')., NHSOR', NR'SOR', NHSO2NHR', NHSO2N(R')., NRISONHR', NRI'SON(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR, C(OINHSOR', CINH)NH C(NHINHR', CINHIN(R')NHSOANHR', NHSON(CH3)R', N(CH3)SON(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(0)OR'*; ou A? e B', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D', E', e Y' são independentemente selecionados dentre H, R', OR”, SR', S(O)R', SOR, C(O)R', C(OJOR', OC(OJR', NHR', NR), C(OINHR', C(O)IN(R')., NHC(OJR', NR'C(OIR', NHC(OJOR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH, NHC(ONHR', NHC(OJN(R'), —“NRIC(OINHR', NR'C(OIN(R')., SOXNHz SONHR', SOAN(R')., NHSOR', NR'SO.R', NHSOXNHR', NHSOZN(R'), NR'SONHR', NRI'SON(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(O)INHSOR', C(NHINH, CINHINHR', CI(NHIN(R')NHSONHR', NHSON(CH3)R', N(CHa)SON(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO, Na, OH, C(OJ)H, CHNOH, CH(NOCH;3), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(0)OR*4; ou A? e D', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B', E', e Y' são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(O)R',
T 3 A SOR', C(O)R', C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R)a, C(OINHR', C(O)N(R')), NHC(OJR', NR'C(O)R', NHC(OJOR', NR'C(O0)JOR', NHC(OJ)NH, NHC(OJ)NHR', NHC(O)N(R')2, NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R)a, SOANH, SONHR', SON(R'),, NHSO2R', NR'SOJR', NHSOANHR', NHSO2AN(R')., NRISONHR', NRISON(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(ONHSOR', CINH)NH,, C(NHINHR', C(NHIN(RLANHSONHR', NHSO2N(CH3)R', N(CHa)SON(CHa)R', F, Cl, Br, |, CN, NO, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;3), CFz, C(0)OH, C(O)NH,? ou C(O)OR; R' éR? Rº,R'ouRº; R'º é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila; R? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; Rºº é cicloalcano ou heterocicloalcano; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº**; R* é cicloalcano ou heterocicloalcano; R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*º; R*º é cicloalca- no, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R$ é alquila, alguenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ' ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, NC(Rº)(R), R, OR”, SRI, S(O)R', SOR, NHR', N(R), C(O)JR', C(O)INHz, C(O)NHR', C(O)N(R)z, í 20 NHC(OIR, NRC(IOIR, NHSO.R', NHC(OJOR, SOANH, SOANHR', SON(R"), NHC(O)NH;, NHC(O)NHR”, NHC(O)CH(CHaNHC(O0)CH(CH3)NH,, NHC(O)CH(CH;)NHC(O)CH(CHs)NHR', OH, (O), C(O0)OH, N3, CN, NH>, CF3, CF2CF3, F, Cl, Broul; Rº é Cz-Cs-espiroalquila, cada uma das quais substituída ou não substituída com OH,(O),N3 ON, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, 1, NH, NH(CH;3) ou N(CHs)>; Rº* e Rºº são independentemente selecionados dentre alquila ou, em conjunto com o N ao qual eles são anexados, Rºº; Rºº é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma apre- sentando uma fração CH, substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH;, S, — S(O) SO;ouNH; RN éRº,Rº,Rº ou R"'; R$ é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RM é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; —Rº écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R"º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º9; R'º é ci-
f 4 r cloalcano, cicloaiceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R"' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R'?, OR”?, SR”, S(OIRZ, SOR? C(OIR?, CO(OIR, OC(O)R?, OC(OJOR?, NH, NHR?, N(R)z NHC(OIR?, NRºC(OIR?, NHS(OLR?, NRS(OLR?, NHC(OJOR?, NRC(O)OR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR”?, NHC(O)N(R 2)a, NR 2C(O)NHR?, NR/C(O)N(R 2), C(O)NH>, C(OINHR'?, C(OIN(R2)., C(OINHOH, C(O)NHOR"?, C(O)NHSO2R”?, C(O)NR*SOR", SONHz, SONHR'?, SO2N(R?), C(O)H, C(O0)OH, C(N)NH>, CIN)NHR?, CININ(R 2), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO>2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
Rº é R*, Rº*, Rº ou R*;
R'? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*%; R'*A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'**; R'** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada um dos quais sendo fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R'**; R'** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
, R'º é alquila, alquenila ou alquinila; RU é R*, R”, R2º ou Rº; f 20 R*º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º%; R'ºA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R'º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*; R'** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rºº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada
—uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº; R?º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?' é alquila, alguenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rºº, OR??, SR, S(O)R2, SOR?2, C(OIRZ, CO(OIR?, OC(O)IR?, OC(OJOR?, NHz NHR? N(R?),
—NHC(O)R?, NR2C(O0)R2, NHS(O)R?, NR2S(OLR?, NHC(O)JOR?, NR2C(0)OR”?, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR?, NHC(O)N(R22),, NR22C(O)NHR?, NR2C(O)N(R2)2, C(O)NH>, C(O)INHR2, C(O)IN(R2), C(OINHOH, C(O)INHOR?, C(O)NHSOR?, C(O)INR?SO2.R”,
SOANHz, SONHR2, SON(R2), C(OJH, C(OJOH, CIN)NH2 CINJNHR?, C(NIN(R2), CNOH, CNOCH,;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
Rº2 é Rº, Rº ou R*,;
R2 é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?2A; R2?º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
' 5 " R?* é heteroareno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2*; R?º*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?A; Rº é ci- —cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; ZéRS ou R"; Z? é RE, Rº ou Rº; Z"* e Z% estão ambos ausentes ou são tomados em conjunto para formar CH,, CH2CH, ou Z*; Z'* é alquileno C23-C; possuindo uma ou duas frações CH, substituídas por NH, N(CH;3), S, S(O) ou SO>; L' é RP, OR”, SR”, S(O)R”", SOR”, C(OJR”, CO(O)R”, OC(O)R””, OC(O)OR”, NHR$”, C(O)INH, C(O)NR”, C(O)NHOR””, C(OINHSOR”, SONH, SONHR”, C(N)NH, CIN)NHR"; R?º é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou R2º; R?* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R?' é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou . R274; R2"A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R?º é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R?**; : 20 Rº*écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R? é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou R2?%; R?ºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno ; Rº é cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenile- no, cada um dos quais sendo fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou RA; —Rººécicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R*' é uma ligação ou Rº* Rº"* é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais substituído ou não substituído com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R*"º, OR””º, SR”, s(O)R, SOR”, c(o)R”, COo(Oo)R”?, OC(O)R”?, OC(O)JOR”?, NH, NHR*E, NR), NHC(OJR?8, NR$EC(O)R*E, NHS(O)L.RS, NR*ºS(O)R”º, NHC(O)JOR”E, NR$C(0)OR”?, = NHC(OJ)NH,, NHC(O)NHR, — NHC(O)IN(RE), NR”SC(O)NHR*º, NR$C(O)N(RE), “C(O)NH2, C(O)NHR5, C(OIN(RP), C(OINHOH, C(O)NHOR”E, C(O)NHSOLR”P, C(O)NR?PSOR”, SO-NH>, SO2ANHR”E, SON(R*P),, C(O)H, C(O)OH, CIN)NH;, CIN)NHR”E, CIN)N(RP), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO», CF3, CF2CF3, — OCF3, OCF2CF;, e substituintes F, CI, Brel; Rº*"º é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, he- terocicioalquila, ou heterocicloalquenila;
'Ú 6 f 2º é Rº, Rº ou Rº;
Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº4; RA é cicloaicano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rºº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*%;
Rº* écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R*º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; Rô éci cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
onde as frações representadas por Rºº e R2?” são substituídas (isto é, se Z'* e 22 estiverem ausentes) ou adicionalmente substituídas (isto é, se Z** e 7 estiverem presen- tes) com um ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre R“, OR“, SR“, S(O)R“, SOR“, C(O)R”, CO(O)R”?, OC(O)R*”, OCIOJOR”, NH, NHR“, N(R')2, NHC(OJR, NR$C(OJR, NHS(O)LR, NR S(OLR, NHC(OJOR*, NR$C(O)OR”, NHC(O)NH2, NHC(OJNHR*, NHC(O)N(R**)2, NR! C(OINHR*, NR C(OINIR), C(O)NH>, C(OINHRÍ, C(OIN(R), C(OINHOH, C(OINHOR”, C(OINHSOR”, C(O)NR*SO2R”, SO2NHo, SONHR*, SON(R*), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH>, CIN)NHRÁ, CININIRÍ'), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO, CF3, CF20F3, OCF3, OCF2CF;, F, Cl, Br ou |; . Rº é R2, Rº, Rº ou R*; R*? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RA : 20 écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R***; R** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA RO éci
—cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R“ é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R“, OR“, SR“, S(O)RS, SOR, C(oIRº%, COo(O)R*, OC(O)R*, OC(OJOR*, NH, NHR*, N(R), NHC(OJR, NRºC(IOIR%, NHS(O)LRº, NRºS(O)LR*, NHC(OJOR, NRºC(O)OR, —NHC(OJ)NH, NHC(O)JNHR*, NHC(O)N(R)2, NR$C(OINHR, NR$C(OINIR),, CIO)NH>, C(O)NHR*, C(OIN(R*), C(O)NHOH, C(OINHOR*, C(O)NHSOR, C(OINR*SOR”, SO2NHo, SOANHR, SON(R), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH2 CIN)NHR*, CIN)N(R*), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |; R“ é alquila, alquenila, alquinita, Rº, Rº ou Rº; R* é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R“4; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R*º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R*;
' 7 . Rº* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R“º*; R“* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
onde as frações representadas por R?, RA, R$, REA, R4, REA, RE, REA, R$, RP, Rº, e R*º* são independentemente substituídas com um ou dois ou três ou quatro se- lecionados independentemente dentre Rºº, OR”, SR”, S(OJRº, SOR”, C(OJR”, CO(O)IRº, OC(O)Rº, OC(O)OR”, NH, NHRº, N(Rº), NHC(OJRº, NRºC(O)R”, NHS(O)2.R”, NRºS(OLRº, NHC(O)JOR”, NRͺC(0)OR, NHC(OJ)NH, NHC(O)NHR”,
NHC(OIN(R), NRºC(ONHRº, NRºC(OIN(R), CIONH, CIOINHR”, C(O)N(R), C(O)NHOH, C(O)INHOR”, C(OINHSORº, C(OINRÍSOR”, SONH, SONHR”, SON(R),, C(OJH, C(O0)JOH, C(N)NH,, CIN)NHR, CIN)N(R*),, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO>2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
Rº é Rº, Rº, Rºº ou Rº;
Rº' é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*%; R6ºA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº? é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº?; . Rº* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R*º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada ' 20 uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*9; R é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rºº, OR”, SRS, S(O)RÊ, SOR, C(OIRS, CO(O)IR*, OC(O)R”, OC(O)JOR*, NH, NHR*, N(R*),
— NHC(OJRÓ, NRºC(OJR, NHS(OLR”, NRºS(OLR”, NHC(O)OR, NRºC(0)OR, NHC(OJ)NH2, NHC(O)NHRSS, NHC(O)IN(R*)2, NRÍC(O)NHRó, NRºCIOIN(R*)2, C(O)NH>, C(OINHR*, CIOIN(RÉ), C(OINHOH, C(O)INHOR”, C(O)INHSOR*, C(OINR*SOR”, SOANHz, SONHR, SOAN(R*), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH2 CINJNHR, C(N)IN(R),, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO», CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
R* é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e onde cada fração cíclica precedente é independentemente não substituída, adicio-
nalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco selecionados independentemente dentre R5"4, Rº”, OR”, SR””, S(O)R””,
SOR”, C(O)R”, CO(O)R”, OC(O)R””, OCIOJOR”, NH, NHR””, N(R”),, NHC(O)R”, NR CIO)RI, NHS(OLR”, NRS(OLR”, NHC(OJOR”, NRSC(OJOR”, NHC(OJNH,, NHC(O)NHR, NHC(O)IN(R")., NR C(OINHR”, NRPC(OIN(R”")a, CIO)NH2, C(O)NHR”,
f 8 , CIOIN(IRÍ')a, —“C(OINHOH, C(OINHOR”, C(O)NHSOR”, C(OINRSOR”, SONH, SONHR”, SON(R): C(OJH, C(OJOH, CININH, CIN)NHR”, CININ(R””), CNOH, CNOCH;, OH, (O), ON, N3, NO>2, CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |; Rº** é espirocíclila; R5' é Rº, Rº, Rºº ou Rº';
Rº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RSA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rºº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R5*º; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº9; Rººº é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R$ é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rºº, OR”, SRº,
S(O)R%, SOR, C(OIR?, CO(OIR?, OC(OJR”, OC(O)JOR”, NH, NHR?, NR), NHC(O)R%, NRºC(O)R”, NHS(O)LR?, NRºS(O)LR?, NHC(OJOR?, NRººC(0)JOR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R)., NRC(O)NHRS?, NR C(O)N(R), C(OJNH>,
' CIOINHR, C(OIN(IR), C(OINHOH, C(O)NHOR?, C(O)INHSO2R, C(O)NRSO2R”, SOANHo, SONHR? SON(R), C(OJH, C(OJOH, CIN)NH2, C(N)NHR?, CININ(R), í 20 —CNOH, CNOCH,, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
Rº é Rº, Rº, Rº ou Rº*;
Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº6; R6%* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*;
—Rºº6écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é cicloalquila, cicloalquenita, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R$: RA é cj- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é alquila, alquenila ou alquenita, cada uma das quais substituída ou não substi-
tuída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº”, OR“”, SR”, S(O)R”, SOR”, C(O)R”, CO(O)R”, OC(O)JR”, OC(O)JOR”, NH>a NHR”, N(R””), NHC(O)R”, NR$ºC(O)R”, NHS(O)R”, NR$S(OLR, NHC(OJORS', NR$C(O)OR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHRS”, NHC(O)N(R)a, NR C(OINHR”, NR C(OINIR)a, CIOJNH>, C(O)NHR”, C(OIN(R), C(O)NHOH, C(OINHOR”, C(OINHSO2R””, C(O)NRSOL.R””,
—SONH, SONHR”, SON(R), C(OJH, C(OJOH, CIN)NH2 CININHRS”, CININ(R),,
CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO, CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF;3, substituintes F, CI, Broul;
S 9 rm R$” é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; onde as frações representadas por R54, Rºº, Rºº, R&º, Rº, Rºº, Rº, e Rº são subs- tituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independente- —mentedentreR, OR, SR, S(O)R, SOR, C(Oo)R*, COo(O)R*, OC(o)R*, OC(0)OR, NH, NHRº, N(R)2, NHC(OJR, NRºC(O)R*, NHS(O)LR*, NRºS(OLR, NHC(0)OR, NRºC(0)JOR”, — NHC(O)NH,, NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), — NRºC(O)NHR, NRºC(OIN(R**), — C(O)NH>, C(O)INHRº, —“C(OINIR*), C(ONHOH, C(O)NHOR”, C(OINHSOR, CIOINRÉSOR”, SONH, SOXNHR”, SON(R*), C(O)JH, C(O)OH, C(IN)JNH, CIN)NHR, CININ(R*),, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Brou |; R* é Rº, RO, RU ou RV; Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; R6*º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R”º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R”º*; R"º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R”' é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada f uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; R”*º é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; ' 20 R”? é alquila, alguenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R"?, OR”, SR”, S(O)JR?, SOR, C(oR?, CO(Oo)R?, OC(OJR”, OC(OJOR”, NH, NHR”?, N(R*), NHC(OJR?, NREC(OIR?, NHS(OLR?, NRºS(OLR?, NHC(OJOR”, NRC(O)JOR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR”?, NHC(O)N(R'?)2, NRPC(OINHR”?, NR C(OIN(RT*)2, C(O)NH,, C(OINHR?, C(OIN(R)L, C(OINHOH, C(O)NHOR”?, C(O)NHSOR”?, C(O)NR”*SOR”, SO2NH2, SONHR”?, SON(R'*), C(O)JH, C(O)JOH, CIN)NH2 CIN)NHR”, CIN)N(R”*), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO, CF3, CF2OF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |; R”º é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e as frações representadas por Rºº, R”º, e R” são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre NH,, C(O)NH,, C(O)NHOH, SO2NH>, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O0)JOH, C(N)NH2, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |.
2. Composto, apresentando a fórmula (Il)
- 10 . Y o |
MNA o. " D 100, (R Da «À | TT (Rm
ÊÚ ÊÚ Ú z k (1), ou um sal terapeuticamente aceitável, promedicameno ou sal de promedicamento do mes- mo , CARACTERIZADO pelo fato de que: R*º é conforme descrito para os substituintes em Rº; né O, 1,20u3; B R*” é conforme descrito para os substituintes em R*; mé 1,2,3,40u5; . A' é N ou C(A?); A? é H, RI, ORI, SR', S(O)R', SOR, C(OJR', C(OJOR', OC(OJR', NHR', N(R')2, C(OINHR', CIOIN(R')., NHC(OJR', NR'C(O)R', NHC(O)OR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH,, NHC(O)NHR', NHC(O)N(R')2, NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R')., SO2NH, SOXNHR', SON(IR'), — NHSOJR', NR'SOR', NHSO.NHR', NHSOAN(R'>, —NR'SONHR', NRISO2N(R')., C(O)NHNOH, C(OINHNOR', C(OINHSOR', C(NH)NH, C(NH)NHR', CINH)N(R')2 NHSO2NHR', NHSO2N(CHa)R', N(CHa)SO2N(CHs3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO>, Na, OH, C(OJH, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(O)OR*; B' é H, R', OR, SR, S(OJR', SOR', C(O)R', CLOJOR', OC(OJR', NHR', N(R)2, C(O)NHR', CI(OIN(IR')a, NHC(OJR', NR'C(O)R', NHC(O)OR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH,, NHC(O)NHR', NHC(O)IN(R'), NR'C(O)NHR', NR'C(OJN(R')), SO2NH, SOXNHR', SON(R'), — NHSOJR', NRISOR', “NHSONHR', NHSON(R'), NRISOXNHR', NRISON(R'), C(O)NHNOH, C(OINHNOR', C(O)INHSOR', C(INHINH, C(NH)NHR', CINH)N(R') NHSO2NHR!, NHSO2N(CHa)R', N(CH3)SO2N(CHa)R', F, Cl, Br, |, CN, NO>, Ns, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O0)OH, C(O)NH; ou C(O)OR*; D' é H, R', ORI, SR, S(OJR', SOR, C(O)R', C(O)JOR', OC(OJR', NHR?, N(R')2, C(O)INHR', C(OIN(R')., NHC(O)JR', NR'C(O)R', NHC(O)OR', NR'C(OJOR!, NHC(O)NH, —NHC(O)NHR, NHC(O)N(R), NR'C(OINHR', NRIC(OIN(R)., SOXNH, SOXNHR', SON(R'), —“NHSOR', NRISOR, NHSOANHR', NHSOJN(R'), NRISOXNHR',
: nv . NRISOJN(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(O)NHSOR', C(NH)NHz CINH)NHR', CINH)N(R') NHSO2NHR', NHSO,N(CH3)R', N(CH3)SON(CH3)R', F, CI, Br, |, CN, NO, Ns, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CFa, C(O0)OH, C(O)NH, ou C(O)OR'*; E' é H, Rº, ORI, SR', S(OJR', SOJR', C(O)R', C(O)JOR', OC(O)JR', NHR', N(R'), C(O)NHR', C(OINIR')2, NHC(O)R', NR'C(OJR', NHC(O0)JOR', NR'C(O)JOR', NHC(O)NH>, NHC(O)NHR', NHC(OIN(R'),, NR'C(OINHR', NR'C(OIN(R'), —SOzNH>, SO.NHR', SON(IR'), “NHSOR', NRISOR, NHSONHR', NHSON(R' NRISONHR', NRISON(R'), C(OINHNOH, C(O)NHNOR', C(O)INHSO2R', C(NH)NH,, CINH)NHR', CINH)N(R'), NHSO2NHR', NHSOL2N(CH3)R!, N(CH3)SON(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO, N3, OH, C(OJ)H, CHNOH, CH(NOCH;), CF3, C(O)OH, C(O)NH,2 ou C(O)JORA; e Yº é H, CN, NO>, C(OJOH, F, Cl, Br, |, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R”, OR”, C(OIR"?, CIO)JOR”, SR”, SO-R"?, NHa, NHR", N(R'"), NHC(O)R"”?, C(O)NH2, C(O)INHR”, C(OINIR?)2, NHS(O)R"? ou NHSO,R""; ou E' e Y', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, —naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, B!, e D' são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(OJR', SOR, C(O)RI, C(OJOR', OC(O)R', NHR', N(R')a, C(O)INHR', C(OIN(R')., NHC(OJR', 1 NR'C(O)R', NHC(OJOR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH>, NHC(O)NHR', NHC(O)N(R'), NR'C(O)NHR', NR'C(O)N(R)., SO2NH>, SOJNHR', SOAN(R')., NHSO.R', NRISOR', ' 20 NHSOXNHR', NHSOAN(R'), NRSOANHR', NRISO2AN(R')., C(ONHNOH, C(O)NHNOR!, C(O)NHSO,R', CINH)NH,, C(NH)NHR', CINH)N(R')NHSONHR', NHSON(CH3)R', N(CHa)SO2N(CHs3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO? N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;3), CF, C(O)OH, C(O)NH, ou C(0)OR**; ou Y' e B), em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, —naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e A?, D', e E? são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(OJR', SOR, C(O)R', CIOJOR', OC(O)JR', NHR', NIR')a, C(O)INHR', C(O)N(R'), NHC(O)R', NR'C(O)R', NHC(O)OR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH>, NHC(OINHR', NHC(O)N(R!), NR'C(O)NHR', NR'C(O)N(R'), SO2NH>, SONHR', SO2N(R')), NHSO.R', NRISOR', —“NHSONHR', NHSO-N(R'), NR'SONHR', NRISOAN(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSOR', C(NHINH, C(NHINHR', CINHINIR'LNHSONHR', NHSON(CH3)R', N(CH3)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, 1, CN, NO; N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;z), CF;, C(O0)OH, C(O)NH, ou C(O)OR'*; ou A? e B), em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, —naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e D', E', e Y* são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR, S(OJR', SOR", C(O)R', C(O)JOR', OC(OJR', NHR', N(R'), C(OINHR', C(OINIR')., NHC(OJ)R',
' 12 NR'C(O)JR', NHC(O)OR', NR'C(O0)JOR', NHC(OJ)NH, NHC(ONHR', NHC(OJ)N(R'), NR'C(O)NHR', NR'C(OIN(IR)a, SO2NH2, SOANHR', SO2N(R')2, NHSO,R', NRISOR', NHSONHR', NHSO2N(R')), NRISOANHR', NRISO2N(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(OINHSOR', C(NH)NH>, C(NHINHR', C(NHIN(RLANHSOANHR', NHSON(CH3)R', — N(CH3)SON(CHa)R', F, CI, Br, 1, CN, NOz N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;3), CF3, C(O)OH, C(O)NH, ou C(0)OR'4; ou A? e D', em conjunto com os átomos aos quais eles estão anexados, são benzeno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; e B', E', e Y' são independentemente selecionados dentre H, R', OR', SR', S(OJR', SOR, C(O)JR', C(O)JOR', OC(O)R', NHR', N(R')z, C(OINHR', C(OIN(R')., NHC(OJR', NR'C(O)R', NHC(O)JOR', NR'C(OJOR', NHC(O)NH,, NHC(O)NHR', NHC(OJ)N(R), NR'C(O)NHR', NR'C(O)N(R')., SO2NH>, SOXNHR', SON(R')), NHSOR', NRISOLR', NHSO2NHR', NHSO2N(R'), NR'SOANHR', NRISO2N(R')., C(O)NHNOH, C(O)NHNOR', C(O)NHSO2R', C(NH)NH>, CINHINHR', C(NH)N(R)NHSONHR', NHSOJN(CH3)R', N(CH3)SO2N(CH3)R', F, Cl, Br, |l, CN, NO, Na, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH;), CFs3, C(O)OH, C(O)NH> ou C(O)JOR'*; R' é R? Rº, Rºou Ró; - R** é cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila; R? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?; R$ é 7 20 cicloalcano ou heterocicloalcano; Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº**; R** é cicloalcano ou heterocicloalcano; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R**; Rº é cicloalca- —no,cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, NC(Rº)(R), R, OR”, SR, S(O)RI, SO.R', NHR”, N(R)o, C(O)R”, C(O)NH2, C(OINHR”, C(O)N(R'), NHC(O)R, NR'C(OIRI, NHSOR', NHC(OJOR', SO2ANH, SONHR, SON(R'), NHC(O)NH>, NHC(O)NHR”, NHC(O)CH(CH;NHC(0)CH(CH3)NH,, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CHa)NHR', OH, (O), C(O0)OH, N3, CN, NH, CF3, CF2CF3, F, Cl, Broul; Rô é C,z-Cr-espiroalquila, cada uma das quais substituída ou não substituída com OH, (O), Na, CN, CF3, CF2CF3, F, CI, Br, |, NH, NH(CH3) ou N(CH3)>; R$ e Rºº são independentemente selecionados dentre alquila ou, em conjunto com o N ao qual eles são anexados, Rºº; Rºº é aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma apre-
sentando uma fração CH, substituída ou não substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH;, S, S(O), SO, ou NH;
RN éR,R,Rº ou R";
R$ é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº; Rºº é
| 5 cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*; R* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R*º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'º%; R'*º é ci-
—cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R"' é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R'?, OR”?, SR”?, S(O)R?Z, SOR? COR? CO(O)R?, OC(O)R?, OC(OJOR"?, NH NHR? N(R'?), NHC(OIR?, NR2C(OIR?, NHS(OLR% NRS(OLR?, NHC(OJOR?, NR?C(0)OR”,
NHC(O)NH,, NHC(O)NHR"?, NHC(O)N(R2)2a, NR2C(O)INHR'?, NR 2C(O)N(R 2), C(O)NH>, C(OINHR'2, C(OIN(R2), C(O)INHOH, C(OINHOR"?, C(O)INHSOR?, C(O)NR”*SO2R”, SO2NHo, SONHR? SON(R2),, C(OJH, C(OJOH, CIN)NH>, CIN)NHR'?, CINJN(R 2),
r CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
R*? é R*, Rº, Rº ou R;
f 20 R'? é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*%; R'*ºA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'* é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA R'** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*%; R'*A é cicloal- cano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R'º é alquila, alquenila ou alquinila;
Rº é Rº, Rº, R2º ou Rº;
R*º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*; R'*º écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; X R'º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R'*º; R'*º* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R2?º é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R?º%; Rº* é ci- — cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R?' é alquila, alguenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R?º, OR”, SR%,
S(O)R2, SOR? C(OR?, CO(O)R?, OC(O)R?, OC(O)JOR?, NH, NHR2, N(Rº2), NHC(O)JR2, NR2C(0)R2?, NHS(OLR? NRYS(OLR?, NHC(OJOR?, NRºC(0)OR”?, NHC(O)NH,, NHC(O)NHR?, NHC(O)N(R2)2, NR2C(O)NHR?*, NR2C(O)N(R2), C(O)NH,, C(OINHR2, CIOIN(R2), C(O)NHOH, C(O)NHOR?, C(O)NHSO2LR?, C(O)NRYSOR”, SONH, SONHR?, SOAN(R2), C(O)H, C(O)JOH, CIN)NH>, CIN)NHR2, CININIR), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
R2 é R3, Rº ou Rº;
R?º é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº4; R?*A é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R?* é heteroareno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou R2%; R2% é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; R? é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
7? 6 Rº, Rº ou Rº;
Z”* e 7º estão ambos ausentes ou são tomados em conjunto para formar CH, CHzCH2 ou 2;
. Z'** é alquileno C23-Cs possuindo uma ou duas frações CH, substituídas por NH, N(CH;3), S, S(O) ou SO>;
' 20 L' é R9, OR”, SR”, S(OJR”!, SOR”, C(O)R””, CO(O)R””, OC(O)R”, OC(O)OR”, NHR””, C(O)NH, C(O)NR”, C(O)NHOR””, C(O)NHSO2R”, SOZNH, SO2NHR””, C(N)NH, CIN)NHR”;
R2 é fenileno, que é fundido ou não fundido com benzeno, heteroareno ou RA; R2?** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R2 é heteroarileno, que é fundido ou não fundido com benzeno ou heteroareno ou R2; R2ºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno ;
R* é cicloalquileno, cicloalqueniteno, heterocicloalquileno ou heterocicloalquenite- no, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R$;
Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº” é uma ligação ou Rº"*;
R*** é alquileno, alquenileno, ou alquinileno, cada um dos quais substituído ou não substituído com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº”?, OR”, SRS, s(O)Rº, SO.R”8, C(Oo)R*8, COo(O)R*S, OC(O)R*, OC(O)OR"S, NH, NHR”S, NRP), NHC(OJRS, NR$PC(O)JRS, NHS(OLR”S, NRPS(OLR”?, NHC(O0)JOR”,
—“NRSEC(OJOR”S, NHC(OJNH, NHC(OJNHR”?, NHC(O)N(RE), NRºPC(ONHR”S, NR$EC(O)IN(RE)2, C(O)NH, C(OINHR*E, C(OIN(RP), C(O)INHOH, C(O)NHOR”S, C(OINHSO2R*"8, C(O)INR?FSOAR”", SO NH, SONHR*º, SON(R*E), C(O)H, C(O)OH,
CIN)NH>, CIN)NHR”E, CIN)N(RE),, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO>, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituintes F, CI, Br e |;
R*"º é alquila, alquenita, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, he- terocicloalquila, ou heterocicloalquenila;
ZéERY, Rº ou R*;
Rº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*%; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº**; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA RO é ci cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
onde as frações representadas por R*? são independentemente substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre Rº, OR, sRº,
S(OIRº, SOR, C(OIRº, CO(OIR*, OC(Oo)R”, OC(o)OR*, NH, NHR%, NR), NHC(OJRE, NRÍC(ORº, NHS(OLR, NRºS(OLR”, NHC(OJOR*”, NRºC(OJOR”, NHC(O)NH2, NHC(O)NHRS, NHC(O)N(R*)2, NRºC(OINHR, NRºC(OIN(R*)>, C(O)NH>,
ã C(O)NHR”, C(OIN(R):, C(O)NHOH, C(OINHOR”, C(OINHSO.R”, CYO)NRºSO,R”, SO2NH2, SONHRS, SON(R”), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH, CIN)NHR, CININ(R), f 20 —CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
R&º é R5º, Rº, Rºº ou R*;
R5' é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R5*4; R$º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Ró? é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA;
Rºº é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R* é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenita, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R5º%; Rº* é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R** é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu-
—ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R*, OR”, SR, S(O)R”, SOR”, C(OJR*, COo(O)R”, OC(OJR”, OC(OJOR”, NH NHR”, N(R) NHC(O)R, NRÍC(OR*, NHS(O).R, NRºS(O)LR, NHC(OJORS, NRºC(0)OR, NHC(O)NH2, NHC(O)INHRS, NHC(O)N(R*), NRC(OINHR, NR ºC(OIN(R”*), C(O)NHz, C(OINHR, C(OIN(RÊ), C(OINHOH, C(OINHOR”*, C(O)NHSO2R*, C(O)NR*SO2R”*,
—SONH, SONHR, SON(R*), C(OJH, C(OJOH, CIN)NH>, CIN)NHR, C(NIN(R”), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, Na, NO2, CFa, CF20F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
R* é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete-
rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e onde cada fração cíclica precedente é independentemente não substituída, adicio- nalmente não substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco selecionados independentemente dentre R*%, Rº, OR””, SR””, S(O)R””, SOR”, C(OIR?, CO(O)R””, OC(OJR”, OC(O)OR”", NHa, NHR”, N(RP),, NHC(OJR”, NR$C(O)R”, NHS(OLR”, NRS(OLR”, NHC(OJOR”, NR$C(O)JORS, NHC(O)NH,, NHC(O)NHRS", NHC(O)IN(Ró?)2, NRC(O)NHRó”, NR C(O)IN(R”)a, C(IO)NH2, C(O)NHR”, C(OIN(R)2, C(O)NHOH, C(OINHORS, C(OINHSOR”, C(OINRSOR”, SOJNH7, SONHR”, SON(R”), C(O)H, C(OJOH, CIN)NH,, CIN)NHR', C(NJN(R”),, CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO, CF, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |; R57* é espirociclila; Ré Rº, Rº, Rº ou R6'; Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº6; R$%º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; R&º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº**; Rº* é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno; Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada f uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R$94; RA é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
" 20 R$ é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- fída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº, OR, SR, S(OIR2, SOR? COR? CO(OIR*, OC(o)R? OC(o)JOR”, NH, NHR? NR), NHC(OJR, NREC(OIR, NHS(O)LR? NRºS(OLR?, NHC(OJOR?, NRºC(0)OR”, NHC(O)NH,, NHC(O)NHRS%, NHC(O)N(R)>, NR$2C(O)NHR?, NRC(OIN(R),, C(O)NH>,
—C(OINHR, C(OINIR), CIOINHOH, C(O)NHOR”, C(O)NHSOAR”, C(O)NR?SO,R”, SO2NH2, SONHR SON(R), C(OJH, C(O)JOH, CIN)NH2, CIN)NHR, CININ(R?), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO», CF3, CF;CF3, OCF3, OCF2CF3, F, CI, Br ou |;
R? é Rº, R$, Rº ou Rº; R$ é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RA; RA
—écicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rºº é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rº*º; Rº** é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rººº; Rº* é ci-
—cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
Rº é alquila, alguenila ou alquinila, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre Rº”, OR”, SR”,
S(O)R”, SOR”, COR, co(Oo)R”, OC(OJR”, OC(OJOR”, NH, NHR”, N(R”),
NHC(O)R”", NR$C(OIR””, NHS(O)LR”, NR$S(O)LR”, NHC(OJOR”, NR$C(O)JOR,
NHC(O)NH,, NHC(O)NHRS”, NHC(O)N(R), NR C(OINHR”, NR C(OIN(IR)2, CIO)NH,,
C(OINHR6”, C(OINIR), C(OINHOH, C(OINHOR”, C(O)NHSO2R”, C(O)NR$SO2R”, —SONH, SONHRS, SON(R6), C(OJH, C(OJOH, CIN)NHz CIN)INHR””, CININIR)>,
CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO>2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, substituintes F, CI,
Broul;
R* é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarita, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila;
onde as frações representadas por R57%, R68, Rº, Rº, Rº, Rº*, Rº, e Rº” são subs- tituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independente- mente dentre Rºº, OR, SR, S(O)R, SOR, C(O)R*, Co(o)R*, OC(O)R*, OC(o)OR, NH2, NHRº, N(R)>, NHC(O)R*, NRºC(O)R, NHS(O)LR, NRºS(O)LRº, NHC(O)OR, NRºC(0)JOR*, — NHC(O)NH,, NHC(O)NHRº, — NHC(O)N(R), NRºC(O)NHR”,
NRºC(OIN(R*)2, C(O)NH,, C(OINHR*, —“C(O)N(Rº, C(O)NHOH, C(O)NHOR, C(OINHSOR*, CLOINRSOR”, SONHz SONHR, SON(R*), C(O)H, C(O)OH, CIN)NH, CIN)NHRº, CIN)N(R),, CNOH, CNOCH,, OH, (O), CN, Na, NO2, CF3, CF2CF3,
. OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |;
Rº é Rºº, RO, RU ou RP;
. 20 Rºº é fenila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou Rºº%; RA é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R”º é heteroarila, que é fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou RM; R7º é cicloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R” é cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais sendo fundida ou não fundida com benzeno, heteroareno ou R"'A; R"'A é ci- cloalcano, cicloalceno, heterocicloalcano ou heterocicloalceno;
R”? é alquila, alquenila ou alquinita, cada uma das quais substituída ou não substitu- ída com um ou dois ou três selecionados independentemente dentre R”?, OR”*, SR”, S(O)R?, SOR”, C(O)R, CO(O)R?, OC(O)R”, OC(O)JOR”?, NH, NHR”?, N(R),
—NHC(O)JR”, NRPC(O)R?, NHS(OLR”, NRPS(O0).R?, NHC(O)JOR”?, NR”C(O)OR”,
NHC(O)NH,, NHC(O)NHR”?, NHC(O)N(R"*)2, NRPC(O)NHR”?, NRPC(O)N(R*)2, C(O)NH, C(O)NHR”, C(OIN(R*), C(O)NHOH, C(O)NHOR”?, C(OINHSOR”?, C(O)NR”*SO,R”*, SO2NH, SONHR”?, SON(R*):, C(O)H, C(O)JOH, CIN)NH, CININHR”?, CINN(R*), CNOH, CNOCH;, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF;3, F, Cl, Br ou |; R” é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila ou heterocicloalquenila; e as frações representadas por Rºº, R”º, e R” são substituídas ou não substituídas com um ou dois ou três ou quatro selecionados independentemente dentre NH, C(O)NH;, C(O)NHOH, SO2NH>2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO>, CF, CF2C0F3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou |.
3. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelofatode que: AéC(Ad;e AnréH.
4, Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: A é C(A?); AréHe B' é NHR.
5. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: A é C(Aº); ANnéH B' é NHRI; e ' D' éH.
6. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO f 20 —pelofatode que: A' é C(A?); AnRéH B' é NHR'; D'éHie E' él.
7. Composto, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: A' é C(A?); ANéH B' é NHR'; D'éH; E éHie Y' é NO
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que ocomposto6é selecionado de: 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-((dimetilamino)metil)Yfenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilamino)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1H-indol-5- i)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1H-indol-S- i)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-
2H-piran-4-ilmetil)>amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4 (4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-(hidroximetilYfenóxi)-N-((4-((3-morfolin- 4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-iI)Õmetil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-
. ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-
7 20 (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]|metil)piperazin-1-i1)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-iN)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulifonil)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)óxi)benzamida; 2-(3-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1 -i1)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-
2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulifonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(dimetilamino)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-
2H-piran-4ilmetil)>amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)óxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-S-il)óxi)-N-((4- ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4(4((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)óxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenóxi)- N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-0x0etil)fenóxi)-N-
((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
. 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-(2-(dimetilamino)etilYfenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
' 20 2-(5-(4((4-clorobifenil-2-il)Metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- il)metilamino)fenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N, N-dimetilbenzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-
nitrofenil)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)|metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)fenóxi)-N-((4- ((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etóxi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-clorofenoxi)-
— N-((4((I-metilpiperidin-4il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1'"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenóxi)-N-((3- nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)aminofenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1- il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4- ((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)|metil)piperazin-1-il)- N-((4-((1-
metilpiperidin-4-il)>amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indazol- 4-i1)6óxi)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
Ú 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N- ((H(1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-iI)- N-((4-
f ((1-etilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-
f 20 nitro-4((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((3-nitro-4((1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-i)amino)ffenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((7-flúor-1H-indol-5- il)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)suifonil)Denzamida;
4 (4((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)Mmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- ((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)-N-((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-il) metil)piperazin-1-iI)-N-
((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indazol- 4-i)óxi)-N-((4((1-metilpiperidin-4-i)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((44((1- metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4((1-metilpiperidin-
4il)amino)-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-(3-(trifluormetil)fenóxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((4- ((I-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluormetil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorfenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((((1-metilpiperidin-4il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-il)-N- ((4((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((3-metil-1H-indol-4- iN)óxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-1)-2-(2-cloro-3-
(triflvormetil)fenóxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino )-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4- ((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
é 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)Õmetil)piperazin-1-11)-2-((3-metil-1H-indol-4- iN)óxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida;
1 20 4(4((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N- ((4((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-((1-metil-1H-indol-4-i1)óxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4-cloro-1,1'-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolin-4ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-
4ilpropijamino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sutfonil)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-0xopropil)-1H-indol-S-il)óÓxi)benzamida; 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)aminofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-11)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1 -iI)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1H-indol- 5-il)óxi)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulifonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-11)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-indol-5-
—il)óxi)-N-((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)Jsulfonil)benzamida;
4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil )piperazin-1-11)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetraidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
4 (5-(4((4-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de t-butila; 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)benzil(etil)carbamato de t-butila; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-(4-((etilamino)metil)fenóxi)-N-((3-nitro-4-
((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-((etilamino)metilYfenóxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)enzamida; 2-(4-(acetilamino)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)suifonil)benzamida;
4(5-(((4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Metil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulifonil)amino)carbonil)Yfenóxi)fenilcarbamato de t-butila; 2-(1,1'-bifenil-2-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-
, ((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-
. 20 ilmeti)amino)fenil)sulifonil)amino)carbonil)fenóxi)fenilcarbamato de t-butila; 2-(1,1'-bifenil-3-ilóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-i1)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenóxi)-N-((3-nitro- 4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)Metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-11)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)feni!)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)óxi)-N-((3-
nitro-4((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-11)-2-((((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4- ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi)-N-((3-nitro-
4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-((2-0x0-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi)benzamida; 2-(4-(benzilóxi)fenóxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-il)- N((4-((3-morfolin-4-
ilpropiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((((4-((3-morfolin-4ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenóxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de t-butila; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil)piperazin-1-iI)- N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)suifonil)-2-(3-piridin-4-ilfenoxi)benzamida;
4(4-((4-cloro-1,1"-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-i!fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]Mmetil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3-itfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-0x0etoxi)fenóxi)-N-
((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)Metil)piperazin-1-11)-2-((1-metil-1H-benzimidazo|-5-il)óxi)-N-((4- ((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
. 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)]metil)piperazin-1-11)-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)-N-(4-(3- morfolinopropitamino)-3-nitrofenilssulfonil )=bpenzamida;
õ 20 4(4((4'-clorobifenil-2-il)Metil)piperazin-1-il)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3- nitrofenilssulfonil )-2-(3-(metilcarbamoil)fenóxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1"-bifenil-2-i)metil)piperazin-1-11)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-0x0etoxi)fenóxi)-N- ((3-nitro-4-((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)penzamida; 4-(4((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)]metil)piperazin-1-i1)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-
iDNóxi)-N-((3-nitro-4((tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(hidroximetilYfenóxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((4-metoxibenzil)óxi)-N-((3-nitro-4- ((tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida;
— N-(4((4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilssulfonil )-2-(3-clorofenoxi)-4-(4- ((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida; 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-i1)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3-nitro-4-((tetraidro-2H- piran-4il)metilamino)fenilssulfonil )benzamida; N([4-(4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-i)]metil]piperazin-1-1)-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil)-4-[(1-
—metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrobenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4 [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-(f4- [(3-morfolin-4-ilpropil )amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-
[(I-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-(4-fluorfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-cloro-4fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-
ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4-
' 20 [(I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((3- nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4- [(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(2-fluorfenoxi)-N-((4- [(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-((3-
nitro-4+l(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-N-((4-
[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-((4- [(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida;
— 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-(f4- [(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-
[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i)-N-((4[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-
ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfoni!)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- (14-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4 (44[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(3-nitro-4-([1-(tien-3-ilmetil)piperidin-4-ilJaminoXfenil)sulfonil|lbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-[(4-1[3- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3-
(dimetilamino)propiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorfenoxi)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([3- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(4-fluorfenoxi)benzamida;
, 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(4-([1-(2-fluoretil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida;
' 20 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- I(2-morfolin-4iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-[(4- f[3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4-
([3-(4metilpiperazin-1-l)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-i1)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-11)-2-(2,3- difluorfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
—N-((4[(1-allilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex- 1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-(2,3-difluorfenoxi)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-
— N((4l(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-f[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-cloro-2-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “iljmetil)piperazin-1-il)- N-(14-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
— 2-(2-cloro-6-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-(f(3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- i)óxi]l-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -iI)-N-[(4-
(I(-metilpiperidin-4-il)MmetilJamino)-3-nitrofenil)sulifonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-1)-2-(2,3-difluorfenoxi)-N- [(4-([(1-metilpiperidin-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|lbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-flúor-1H-indol-S- il)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[3-(metoximetoxi)-2- metilfenoxi]-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-(3-hidróxi-2-
. metilfenoxi)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il])metil)piperazin-1-
f 20 il)-N-((4I(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-(3-iodofenoxi)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)suifonil|benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([1-(2-feniletil)piperidin-4-ilJaminoXfenil)sulfonil]lbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-(3, 4-diclorofenoxi)-N- ((4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3,5-difluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-
— 1-i-N-((4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-(3-metoxifenoxi)-N- ((4[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-1)-2-[3- (hidroximetil)fenóxil-N-((4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida;
— 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-N-((4- [(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-iI)- N-((4-
[(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-([4- ((1-[2-(2-metoxietoxi)etilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenil]lsulfonilbenzamida; 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-
il)-N-((l(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([1-(3-fenilpropil)piperidin-4-ilJaminoJfenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- 1([1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-((4- [(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)suifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-
((4l(1-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-(f(4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida;
2-(2-cloro-3-fluorfenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)- N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)Denzamida;
1 20 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([3-(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-11)-2-(2-metoxifenoxi)-N- ((4[(1-metilpiperidin-4-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-(2-metilfenoxi)-N-((4-
[(I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-1)-2-(3-metilfenoxi)-N-((4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([6-(4-clorofenil)-1,3-benzodioxol-5-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-N-((4- [(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil )Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)- N-(f4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il|metil)piperazin-1-11)-2-(2,3-
— difluorfenoxi)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)Denzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- (1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-f[4- ((1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperidin-4-ilamino)-3-nitrofenil]|sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-iI)-N-[(4- 1([1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; N-[(4-([(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]|-2-(2-clorofenoxi)-4-(4- ([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([(4hidróxi-I-metilpiperidin-4-il)Mmetiljamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-[(4- 1I(3S)-1-metilpirrolidin-3-iljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
15. 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]Jmetilypiperazin-1-il)-N-[(4- 1I(3R)-1-metilpirrolidin-3-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin- - 4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[3-(1H-pirrol-2-ilfenóxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-fluorfenoxi)-N-[(4- ' 20 (l(4hidróxi-I-metilpiperidin-4-il)Mmetiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4- [(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- 5-il)óxil-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4 (4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- B5-il)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)enzamida; 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-([((4[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)-1H-indol-1-carboxilato de t-butila; — 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([4-(dimetilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4- ([4-(dietilamino)ciclohexilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- — N-((4l(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etilpiperazin-1-11)-2-(2-clorofenoxi)-N-(f4-[(1-metilpiperidin-4- iN)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1-iljmetilpiperazin-1- il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-(2-cloro-4hidroxifenoxi)-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)-N-((4[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4-(4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- il)óxi]l-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1 -i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- iI)óxil-N-(f3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1-iljmetilpiperazin-1-
il)-N-((4[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-[(triluormetil)sulfonilIfenil)sulfonil)benzamida; 2-(11,3-bil(4-metilpiperazin-1-iN)metil]-1H-indol-4-il)óxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-[(4-([3-(dimetilamino)propilJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-N-[(4-([3-
(dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-((3-[(4-metilpiperazin-1 “iNmetil)-1H-indol-4- ióxi)benzamida; 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)]metil)piperazin-1-iI)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-
jd ilamino)-3-nitrofenilssulfonilcarbamoil)fenóxi)-N,N-dimetilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-
É 20 tetraidro-2H-piran-4ilpiperídin-4-i)amino]fenil)suifonil)-2-([2-(trifluormetil)-1H-indol-4- illóxibenzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- it)-N-((3-nitro-4-[(1 -tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-((4[(1-metilpiperidin-
4ilamino]-d-nitrofenilysulfonil)-2-f[6-(trifluormetil)-1H-indol-S-il]óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)-2-([6-(trifluormetil)-1H-indol-5- illóxilbenzamida; 2-[(2-amino-1 3-tiazol-4-il)metóxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
—ilmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-1(6,7-diflúor-1H-indol- B5-il)óxil-N-((4[(4-metilpiperazin-1-l)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iNóxil-N-((4[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-[(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-([(f4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)metil]-1,3-tiazol-2-
ilcarbamato de t-butila; 2-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ill metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)enzamida; 2-[3-(acetilamino)fenóxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-
iN)-N-((I(I-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida;
2-[3-(acetilamino)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperídin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i)-2-[(6-metóxi-1H-indol-5- i)óxil-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-
N-((l(1-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 5-[5-(4-[[2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-(([(4-1[3- (dimetilamino)propilJamino)-3-nitrofenil)sulfoniljamino)carbonil)fenóxi]-1H-indol-1-carboxilato ba de t-butila; 2-[(2-amino-1,3-benzotiazol-6-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
f 20 illmetilpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- iN)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([3-(3-0xopiperazin-1-iN)propilJaminofenil)sulfonillbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-
indol-5-i)óxil-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-
indol-5-il)óxi]l-N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-iljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
ilóxilbenzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-diflúor-1H-indol-S- iN)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iDóxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- B-il)óxil-N-[(3-nitro-4-[[3-(3-0xopiperazin-1-i)propiljamino)fenil)sulfonil|benzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-((4-[(2-hidróxi-1-tetraidro-2H-piran-4-iletil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxi]l-N-[[4-(([4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-il)metilkamino)-3-
nitrofenillsulfonillbenzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin- 1-i1)-N-(f(3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(6,7-diflúor-1H-indol- 5-il)óxi]l-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin- 1-iI)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- il)óxil-N-[(3-nitro-4-([1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilJaminoXenil)suifonil|benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((3-
—nitro-+l(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- iI)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida;
. N-[(4-(I(4-aminotetraidro-2H-piran-4-il)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)- 4, 4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il )óxilbenzamida;
' 20 4(4H[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-[(4-(1(3S,4R)-3-hidróxi-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4ilJamino)-3- nitrofenil)sulifonil]|benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-([4- (I4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-il)metilYamino)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida;
4 (4([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxil-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino fenil]lsulfonilYbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-([4-(morfolin-4ilamino)-3-nitrofenii]sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-([4-
— (morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenillsulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(3- nitro-4-([3-(3-oxopiperazin-1-il)propilJamino)fenil)sulfonil|benzamida; 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N- ((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)enzamida;
— 4(4(1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-fláor-1H-indol-5- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-4-
il)óxi]-N-[(3-nitro-4-[[3-(3-0xopiperazin-1 “iNpropiljaminoJYfenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxi]-N-[(3-nitro-4-([(3S)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetilJaminoJfenil)sulfonillbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-
iNóxil-N-[(3-nitro-4-([(3R)-tetraidro-2H-piran-3-ilmetilJamino)fenil)sulfonil]benzamida; 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)-2-([((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)-3,4-diidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de t-butila; 2-[(6-aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1 “illmetil)piperazin-1-
il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxil-N-((4-[(2-metoxietil )amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4 (4[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iI)óxil-N-([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)fenillsulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)óxil-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-
E 1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1 illmetil)piperazin-
: 20 1-i)-N-((3-nitro-4[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)|sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida;
4-(H[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H-indol-4- : i)óxil-N-((4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-([((3-nitro-4- [(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]lfenil)sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila;
4(5-(4[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-([((3-nitro-4-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)Yfenóxi)piridin-2- ilcarbamato de t-butila; 2-[(6-aminopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1- iI)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)enzamida;
—2-[(2-aminopiridin-4-iI)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(5-bromopiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-
il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]l-4-(4-([4-(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminolfenil)suifonil)benzamida;
— 2-[(6-cloro-1H-indol-S-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-i]|metil)piperazin- 1-i)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-11)-2-f[((3-nitro-4-
[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)enóxi)piridin-3-ilcarbamato de t-butila;
2-[(5-aminopiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
tert-butila 4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-f1(13-
nitro-4s(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonil)fenóxi)piridin-2- ilcarbamato; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-
1-i)-N-((3-nitro-4-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-i)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-i1)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-
f 20 iN-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-hidroxipiridin-3- il)óxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-(18-(benzilóxi)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([4-(1, 4-dioxan-2- ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin- 1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
4 (4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin- 1-i)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin- 4il)>amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(1-
tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil)suifonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4- iN)óxilbenzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-
1-i1)- N-([4-(1, 4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin- 1-il)-N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1, 4-dioxan-2- ilmeti)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-[[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3- illmetil)piperazin-1-il)- -(f4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4(4([4(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-((4[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxil-N-((4-[(4fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-fláor-1H-
15. indol-5-il)óxil-N-((4-[(4fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-il]metil)piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; , 2-1[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- é 20 ilmeti)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 2-1[3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)lsulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-f([5-ciano-6-(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; —2-[(6-amino-5-fluorpiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-i)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)aminoJfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-illmetil)piperazin-1-il)- N-([5-cloro-6-(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i) óxilbenzamida; Trans-4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metilpiperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin- 4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)suifonil)-2-[(1-0x0-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-5- iN)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-([5-ciano-6-(1,4- dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; —NX[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1 H-indol-5-il)óxilbenzamida; Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilcicloexil )amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il) óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)- N-((5-ciano-6-[(4- fluortetraidro-2H-piran-4-il)]|metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-i)óxilbenzamida; 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-
il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-([5-ciano-6-(2- morfolin-4-iletóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
N-((5-bromo-6-[(1-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4fluortetraidro- 2H-piran-4il)metóxi]-3-nitrofenil)suifonil)-2-[(2-0x0-2, 3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida;
Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-S-il)óxi]-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- illmetillpiperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3- [(trifluormetil)sulfonilIfenil)sulfonil)benzamida;
. Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)óxi]-4-(4-([5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetraidrooxepin-4- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
W' 20 4(4[4(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-(f4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-ynil)óxi]-3-nitrofenil)sulfonil)penzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
ilmetilipiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)suifonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-S- iN)óxil-N-[(4-([1-(metilssulfonil)piperidin-4-ilJamino)-3-nitrofenil)suifonil]benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-
—d4ilcicloexijamino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-i)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(2- metoxietil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(2-0x0-2,3-diidro-1H-indol-4-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetillpiperazin-1-il)-N-([5-ethynil-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
— 4 (4([4(4clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-il)-N-([5-ethynil-6- (tetraidro-2H-piran-4-ilmetóxi)piridin-3-illsulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-i)óxilbenzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il )óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-morfolin-4-ilcicloexil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6-[(1- tetraidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)óxilpiridin-3-il)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida;
—N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1- ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-etilmorfolin-3-
iNmetóxil-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-i)óxilbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxil-N-[(3-nitro-4-[[(3S)-1-tetraidro-2H-piran-4ilpiperidin-3-ilJamino)fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]-3-
nitrofenilisulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
. 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iI)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida;
Ff 20 Trans-N-((5-bromo-6-[(4-morfolin-4ilcicloexil)óxilpiridin-3-ilksulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-il )óxilbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-i]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([[4- (diciclopropilamino)ciclohexiljamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-5- iN)óxilbenzamida;
Trans-4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclioex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(tetraidro-2H-piran-4- ilamino)ciclohexilJamino)fenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]Jmetil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxi]-N-[(3-nitro-4-([4-(4-tetraidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1-
illciclohexillaminoJfenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H-indol-5- il)óxil-N-[(4-([(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulifonillbenzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-[(6-flúor-1H- indol-5-il)óxil-N-[(4-([(4-hidroxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-i1)-2-((3-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-((3-[3- (dimetilamino)propil]-1H-indol-4-ilYóxi)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-i)amino]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-ciclopropil-4-
—fluorpiperidin-Fil)metóxil-3-nitrofenil)sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-([1-(4-metoxibenzil)- 1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilJóxi)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-
ilmetillpiperazin-1-)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(1, 4-dioxan-2-ilmetóxi)-3-nitrofenil]lsulfonilYbenzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-([(4-metoxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
—2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1 -en-1-
. illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3- [(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)Denzamida;
. 20 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)- N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxil-3- Ittrifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il) óxi]-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxi]piridin- 3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-i)benzamida;
—2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-i1)ó6xil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-amino-5-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-11)-2-f[((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)nicotinamida;
— 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilJmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-(2,2-difluoretil)pirrolidin-3-ilJamino)-3-
nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-
[(trifluormetil)sulfonil]fenil)sulfonil)benzamida; 2-([6-(acetilamino)piridin-3-il]óxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
4(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-11)-2-(f6- [(metilssulfonil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[[4-(((3R)-1-[2-flúor-1- (fluormetil)etil]pirrolidin-3-ilYamino)-3-nitrofenil]sulfonil)-2-[(6-flúor-1H-indol-5-
iNóxilbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il) óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxi]-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida;
f 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)- N-((4-[(1, 4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; ? 20 2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- ill metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4fluortetraidro-2H-piran-4il)metilJamino)-3-
nitrofenil)suifonil|lbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]l-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S-isopropilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- iljmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmeti)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
ilmetillpiperazin-1-il)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-[(3-metil-2-0x0-2,3- diidro-1H-benzimidazo|-4-i1)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4ciclopropilmorfolin-2-i)metilJamino)-3- / nitrofenil)sulfonil|benzamida;
— 2-l6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-iJamino)-3- nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)- N-([4-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil)piperidin-4-il)metóxi)-3-
nitrofenillsulfonillbenzamida; 6-bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il])metil)piperazin-1-i1)-2-([((3-nitro- 4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)amino]carbonilYfenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila; 4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-enil)metil)piperazin-1-i1)-2-(3-nitro-4-((tetraidro-
2H-piran-4il)metilamino)fenilssuifonilcarbamoil)fenóxi)piridina-2,6-diildicarbamato de t-butila; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilJmetil)piperazin-1-11)-2-([6- (ciclopropilamino)piridin-3-ilJóxi)-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
*- ilmetil)amino]fenil)sulfonil )benzamida; Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-i1)-2-((6-[(2,2-
bi 20 difluoreti)>amino]piridin-3-il)óxi)-N-[(4-([(4-metoxicicloexil)metilJamino)-3- nitrofenil)sulfonillbenzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-((6-[(2,2- difluoretil)amino]piridin-3-il)óxi)-N-(f(3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)>amino]fenil)sulfonil)benzamida;
—2[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-ilJóxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-
ill metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((4-[((4-[2-flúor-1-(fluormetil)etil)morfolin-2-il)metil)amino]-3-
nitrofenil)isulifonil)benzamida; 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(2,6-diaminopiridin-4-
iDNóxil-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- -([3-nitro-4-(tetraidro-2H-piran-4-llmetóxi)fenil]sulfonil)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-[[2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1 -en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etilpiperidin-3-ilkamino)-3- nitrofenillsulfonil)benzamida; B5-bromo-4-(5-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-i1)-2-f[((3-nitro-
4-l(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)|sulfonil)amino]carbonilYenóxi)piridin-2-ilcarbamato de t-butila; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-i1)-2-[(4-cloro-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-5-il)óxi]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-
2H-piran-4ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-(16-[(2,2,2-trifluoreti)amino]piridin-3- iNlóxi)benzamida; 2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-[(4-(I(4-hidroxicicloexil)metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-i1)óxi]-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-
illmetillpiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxilpiridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-
. 6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1-11)-2-[(6-flúor-1 H-indol-S-i)óxilbenzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il) óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
. 20 ilmetil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidrofuran-3-ilmetil)aminolfenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-11)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4-il)metóxilpiridin- 3-illsulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-diidro-2H-piran-3-ilmetil)piperazin-1- il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-[4-((9-(4-clorofenil)-3-[2-flúor-1-(fluormetil)etil]-3-
—azaespiro[5,5Jundec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il]-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il) óxi]-4-(4-([9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5,5]Jundec-8- en-8-illmetillpiperazin-1-il)- N-((3-nitro-4[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida;
— 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-i1)óxil-N-[(5-cloro-6-([1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluorpiperidin-4- illmetóxi)piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin- 1-il)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-([4-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)eti)pirrolidin-3-ilamino)-3-
nitrofenillsulfonillbenzamida; 2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)-N-(f3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-
ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-S5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1 -il)- N-[(4-([(4, 4-difluorcicloexil)|metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil|benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-[4-((4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etóxi]-1 ,V-bifenil-2-
illmeti)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-([5-cloro-6-(((3R)-1-[2-flúor-1-(fluormetil)etil)pirrolidin-3- ilmetóxi)piridin-3-il]sulfonil)-4-(4-([2-(4clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin- 1-il)benzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-[(5-cloro-6-([(3R)-1 -(2,2-difluoretil)pirrolidin-3- illmetóxi)piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-illmetil)piperazin- 1-i)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetillpiperazin-1-il)- -[(4-([(4cianocicloexil)metiljamino)-3-nitrofenil)sulfonillbenzamida;
2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1- illmetil)piperazin-1-il)- N-((5-flúor-6-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4il)metóxi]piridin-3- il)sulfonil)benzamida;
E 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il) óxi]-N-[(5-cloro-6-f[1 -(2,2-difluoretil)-4-fluorpiperidin-4-
f illmetóxi)piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicioex-1-en-1-il]metil)piperazin-
” 20 1-i)benzamida; 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxi]l-N-((3-cloro-4-[(4-fluortetraidro-2H-piran-4- i)metóxilfenil)sulfonil)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1- i)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
illmetilipiperazin-1-il)-N-([6-((4-flúor-1-[2-flúor-1-(fluormetil)Jetillpiperidin-4-il)metóxi)-5- (trifluormetil)piridin-3-ilsulfonil)benzamida; 4-(4([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-iljmetil)piperazin-1-1)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4il)fenóxilbenzamida; 2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenóxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-
ilmetilipiperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil)sulfonil)Denzamida; 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil)sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-ilfenóxilbenzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)óxi]-N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)metóxi]piridin-3-
ilsulfonil)-4(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)benzamida; N-((5-cloro-6-[(4,4-difluorcicloexil)metóxi]piridin-3-il)sulfonil)-4-(4-([4-(4-clorofenil)-6 ,6-dimetil- 5,6-diidro-2H-piran-3-il]Jmetil)piperazin-1-1)-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida;
4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)-N-[(4-([(4,4- difluorcicloexil)]metilJamino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-flúor-1H-indol-S-il)óxilbenzamida; e sais terapeuticamente aceitáveis, promedicamentos, sais de promedicamentos e metabóli- tos dos mesmos.
9. Composto ou sal terapeuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 2-[(6-amino-S-cloropiridin-3-il)óxil-4-(4- ([2-(4-clorofenil)-4, 4-dimetilcicloex-1-en-1-il|metil)piperazin-1-il)- N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H- piran-4-ilmetil)amino]fenil)suifonil)benzamida.
10. Composição CARACTERIZADA por ser para tratamento do câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfo- blástica, linfoma folicular, malignidade linfóide de origem em célula T ou célula B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do baço, dita composição compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal terapeuticamente aceitável conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 20u 9.
. 11. Uso do composto ou sal terapeuticamente aceitável, conforme definido em ' qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 9, CARACTERIZADO por ser para produção de um * 20 medicamento para tratamento do câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, cân- cer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidade linfóide de origem em célula T ou célula B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de próstata, câncer — pulmonar de célula pequena ou câncer do baço em um paciente.
12. Composição CARACTERIZADA por ser para para tratamento do câncer de be- xiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leuce- mia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidade linfóide de origem em célula T ou célula B, mela- —noma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer pulmonar de cé- lula não pequena, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula pequena ou câncer do ba- ij ço em um paciente, dita composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou sal terapeuticamente aceitável conforme definido em qualquer uma das reivindicações1, 2 ou 9 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente tera- —pêuticoadicionaloumaisde um agente terapêutico adicional.
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