BRPI0922839A2 - radiofarmacêuticos específicos de ca-ix para tratamento e imageamento de câncer. - Google Patents

radiofarmacêuticos específicos de ca-ix para tratamento e imageamento de câncer. Download PDF

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Abstract

radiofarmacêuticos específicos de ca-ix para tratamento e imageamento de câncer a presente invenção refere-se a um composto que reconhece e liga-se à proteína ca-ix tem a fórmula i, ii, iii ou iv. os compostos podem incluir um elemento radioativo para radioimageamento ou aplicações terapêuticas. desse modo, composições farmacêuticas podem ser preparadas com um ou mais dos compostos de fórmula i,ii, iii, ou iv.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “RÁDIOFARMACÊUTIC0S ESPECÍFICOS DE CA-IX PARA TRATAMENTO E IMÁGEAMENTO DE CÂNCER”.
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos de Patente Provi sórios U.S. 61/120.226 depositado em 5 de dezembro de 20081 e 61/180 341. depositado em 21 de main de 2009 ambos os quais estão aqui incorporados por referência em sua totalidade, para qualquer e todos os propósitos.
Antecedente
A presente tecnologia geralmente refere-se ao campo de radiofatmacêuticos e seu uso na medicina nuclear como traçadores, agentes de imagearnento e para o tratamento de vários estados de doença. É bem conhecido que os tumores podem expressar proteínas singulares associadas com seu fenótipo maligno ou podem superexpressar proteínas constituintes normais em maior número do que as células normais. A expressão de proteínas distintas sobre a superfície de células de tumor oferece a oportunidade de diagnosticar e caracterizar doença, sondando-se a identidade fenotípíca e composição bioquímica e atividade do tumor. Moléculas radioativas que seletivamente ligam-se às proteínas de superfície de célula de tumor especificas fornecem uma rotina atraente para imagear e tratar tumores sob condições não invasivas. Em particular, os presentes inventores constataram que ligantes radiorrotulados para a proteína de CA -IX, frequentemente superexpressados em muitas células de câncer fornecem uma rotina atraente para imagearnento nao invasivo e alvejamento seletivo de células de câncer.
Anidrase carbônica (CA) ou carbonato desidrases são uma família de enzimas que catalisam a rápida conversão de dióxido de carbono para bicarbonate e próton na presença de água. Portanto, anidrase carbônica desempenham um importante papel na manutenção do equilíbrio de ácidobase (pH). em sangue e tecidos e também desempenha um papel no transporte de dióxido de carbono fora dos tecidos. CA é uma metaloenzima de
2/78 zinca, o zinco de sitio ativo que é coordenado para os residues de imidazol de três cadeias iatemís de histidine.
Há pelo menos 16 isozimas na família de amdrase carbônica, isozimas especificas sâo constatadas na citosol, ancoradas à membrana, dentro das mitocôndrias, ou seqregadas a partir da oéiuía. A isozima constitutivarnente expressa bem estudada, arddrase carbônica li (CA-il), è constatada no citosoi da maior parte dos tipos de célula, e é a isoforma primária responsável pela regulação do pH intracelular.
CA-IX é uma isoforma ancorada à membrana da enzima com seu dominie catalítico no espaço extracelular. Tem uma distribuição de tecido limitada e é constatada príndpalmente em baixos níveis no traio gastrointestinal. A expressão de CA-IX está sob o controle de HIFHa. e este isozima ή altamente expressa em células de tumores expostas á hipoxia, igualmente m vifro a ?n wo. A expressas de CA-IX aumentada foi detectada em carcinomas da cerviz, ovár-o. rim, esôfago, pulmão, mama e cérebro. O barxo pH extraceiular como resultado da atividade de CA-IX conduz a transformação turnorígêníca, redísposiçôes cromossômioas, decomposição da matriz extracelular, migração e invasão, indução de fatores de crescimento, ativação de protease e quimíoresistênuía. Consequentemente, uma correlação pode ser feita entre os níveis celulares de CA-IX e progressão de tumor Radsofarma·· oéutrcos direcionados á proteína CA-IX fornece desse mode um novo caminho para o tratamento não invasive de câncer,
O alvejamento seletivo de células de câncer com radfefarmaeêuticos, para imageamenta ou propósitos terapêuticos è desafiante. Uma variedade de radioauclídens è conhecida por ser útil para radioimageamento, incluindo Ga-67, To-99m, In-111, 1-123 e 1-131. O radioisôtopo pretendo para imageamento médico é Tc-99m, porque tem um ruela vida curta (6 horas), está facilmente disponível a custo relativamente baixo e emite fótons gama de 140 keV. Além disso, complexos de 'Tc~99m( tal como, complexo de Tc(l) estável em água e ar r^'HcfOH^fCQhf pode ser facilmente preparado ern solução salina sob 1 atm de monóxido de carbono (CO). Consequentemente, moléculas blfuncíonais que compreendem uma molécula bioativa hoi: ·<<ν< :: :: :: >> :: ............................
.....-.:
ning receptora especifica oovaientemente presa a um complexo de coordenação y^f?ic ou 186/183R© fornecem um nova sistema para o imagesmento seletivo e aivejamsnto de células de câncer.
B.ymáaa
Em um aspecto, um composto de Formula I é fornecido
Figure BRPI0922839A2_D0001
onde: W é uma ligaçao. uma (C-.-Cçjalquila. uma {CsCsialquenita, uma aukc uma heteroarila, um -NHQ(O); -C(O)NH, -NH-C(O)'NH- ou -NH-C(S)-NH< V é uma ligação, uma (CrC8)alquita; uma (Q^Cgjaiquenila, uma arila. uma he~ teroarila, -NH C(O) NH·· ou -NH~C(S)-NH-; NRdRb è um grupo quelador de
Figure BRPI0922839A2_D0002
4/78
Γ Ίί 'ί Γ :< /........\ / \ /*>2*’
Figure BRPI0922839A2_D0003
0007'
Figure BRPI0922839A2_D0004
R’OOC , R* , m' DU
-ρ
Ν.......
R4W ,· onde R* é Η. um grupo C;-C$ alquila. um íon de amôoio, ou um ion de mata! de álcali ou alcalino-terrosos; Rv é aíquüa: R:< e Ry são cada que! independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hi5 drogênlo, Cí-Css alquila, aminoalquila. hidroxíalquiia ou carboxialquila: m é um número inteiro a partir de 0 a 15; e π ê um numero inteiro a partir de 0 a
15; corn a condição que W e V não possam iguaímente ser -NH-C(O)NH- ou
-NH-C(S) NH·-. Em algumas modalidades, Rv õ met.iia, atila, n-propila, ísopfopila, n-butíla, iso -butila ou teru- butila. Em algumas modalidades. Rv é me10 iila. Em algumas modalidades, R* é metila. atila, π-propla, iso-píopila. nbutüa, iso-butila ou teru butila. Em algumas modalidades, R4 5 * 7 * * 10 é metila, etila, n-propila, íso-propila, mbutila, íso-butila ou tero-butiia. Em algumas modalidades, cada R: è independentemente H ou terc-butila. Em aloumas modalldadas, R! ê H, Em algumas modalidades, m á 0 ou 1, e π é um número inteiro a partir de G a 8. Em algumas modalidades, W é ΝΉ-C(S)-NH-.
Em algumas modalidades, NRaRfí è um grupo queladar de Fòrmula'
Figure BRPI0922839A2_D0005
Ou
ÇQOR* | o
VÁ......N x;>N rOoc-.....1 I
|.....N d·,,
s.......:<·· s rr'·'
Figure BRPI0922839A2_D0006
Em algumas modalidades, NRaR'J ê um grupo quelador de Fór-
Figure BRPI0922839A2_D0007
Figure BRPI0922839A2_D0008
R-'fX)C
Em algumas modalidades, NRSRG é um grupe quelador de Fórmula:
e/78
Figure BRPI0922839A2_D0009
Figure BRPI0922839A2_D0010
Entretanto, onde NR3RÍ5 ê ácida bis(meb!ena)bis(1H-imidazol2(1-dMI))diacético (a fórmula acima. Fórmula I não inclui cs seguintes compostas ácida 2<2’d2<2í'-('S-(3-(4-suifamaiitenii)tioureídG)octilazanGdi’il)'· bis(metileno)bis(1 H-imidazoí-2,1 <teil))dteoéfco: ácido 2,2'··(2 f2f-(4·· $ulfamailfenilazanodi4l)-bis( 1 H-imidazol-z, 1 -di-il))diacètico; ou ácido 2,2’·· (2(2!-(5-(4-suftemoilbenz.amídG)penti?azanGdí-ii)-bis(metiteno)bis(1H-imidazal··
2,1~dMl))dianètioo.
Em algumas modalidades,
Figure BRPI0922839A2_D0011
Em algumas modalidades.
Figure BRPI0922839A2_D0012
NR^R'’ é um grupo quelador de Fór......\ CO;íR’ NC / ¥n„pt “ ·<''.
a composto de Fórmula I tem a ostru^ NR&Rb
Em outro aspecto, um composto da Formula II é fornecido:
x:>x
Figure BRPI0922839A2_D0013
Figure BRPI0922839A2_D0014
II
777'8 onde. L. è urn grupo quetedor NRaRb como definido para o composto de Fórmula I ou um grupo de fórmula:
Figure BRPI0922839A2_D0015
W e X são independentemente O ou S; p é um número inteiro a partir de 0 a 5; q é um número Inteiro a partir de 0 a 8: R* é H, um grupo Cr
CR alquila, um ien de amorno. ou um tors de metal de àlcali ou alcalinoterrosos; e Rv é uma alquda. Em algumas modalidades, Rv é media. elite, npropila. iso-pmpiia, n-butsla, iso-buiiía ou terc-butila. Em algumas modalidades, Rv é mutila. Em algumas modalidades, cada R* õ independentemente H ou terc-botla. Em algumas modalidades. R! é H.
Em algumas modalidades do composto de Fórmula II. L é um grupo de fórmula:
Figure BRPI0922839A2_D0016
.onde, o iodo é M.23 ou I-133. Em outras modalidades, L é um grupo de Fórmula:
Figure BRPI0922839A2_D0017
:: :: ........ ........... ................ \ ................................................... ............
:K r.......... ggg· ................ ••gr-.................................................................................... ..........................................
Em algumas tais modalidades, o iodo é 1-123 ou M33
Em algumas modalidades, NR“Rb é um grupo quelador de Fórmula:
Figure BRPI0922839A2_D0018
''N'\..4Í ..,N g g g g ...... ................ XR^OC-' í
Figure BRPI0922839A2_D0019
\.....N
Em algumas modalidades, NRAR& é urn grupo quelador de Formula.
,p Rp-Z Rm '-N .....N y' j-N N·,,, <<<<<< <<<<......... Ϊ..............:::: K^......... ^ϊϊϊϊϊϊ^ S <..................... :::::: ^ϊϊκ bT
o.^p
OR’· .
Em algumas modalidades, NR^R^ è um grupo queiador de Formula'
/...........\ ;COjM· / r.-^' N'·..^ > M' tmX \ / xuQjRf
Errs outro aspecto, um composto de Formula III ê fornecido:
GGOR*
Figure BRPI0922839A2_D0020
m onde, J é arila; Z é Q ou S; L* é um grupo quelador NRsRa de acordo com aquele de fórmula I. ou um grupo de fórmula:
Figure BRPI0922839A2_D0021
Figure BRPI0922839A2_D0022
d é um número inteiro a partir de 0 a 5; e é um número inteira a partir de 0 a 8; R{éH, um grupo Cr-C$ alquila, um ion de amônío, ou um ion 10 de metal de álcali ou alcalino-terrosos; e Rv é uma alquita. Em algumas modalidades, J é feníla, naftiia ou antraeeno. Em algumas modalidades, J è um grupo fenda rnonossubstituído ou diesubstítuído. Em algumas tais modalidades, a feniia é monossubstítuido í, (Ci-Ce)alquila, (Cs-Osjalqueaila, -CN, NOj, -OHt ~SH. -SO3NH2 ou -NR^R*; em que Rc e Ra são independentemente H; (CrQ)aiquite ou aula. Em outras tais modalidades. J è dissubststuído e um primeiro subsütuínte é I. (CrCg)alquila, (Cj-Cejalquenila, -CM, ~NO;;. -OH, -SH, -SO2NH2 ou -NRc'Rf5; em que Rc e Rd são independentemente H, (G}C-Oaiquiia ou arila; e um segundo subsiiitfinte é (CrC$)alquiia, (CoC^alquenila, -OH. -SH ou halogénio. Em algumas modalidades. Rv é metila.. etila. n-propila, iso-propiia. n~butila, isu-butila ou tere-butila. Em algumas modalidades, R* é meóta. Em algumas modalidades, cada R! é independentemanto H ou tero-outda. Em algumas modalidades., R- é H.
Em algumas modalidades do composto de fórmula III, Ia è
Em aloumas modalidades. NR'w é um mula:
N
O, / ‘00
X-- N.
Em ateumas modalidades. NRsRfc grupo quelador de mula:
N. λΝ
N
Em algumas modalidades, NRaRí; é um grupo quelador de Fdrmute:
........%, / \ ,ca..>R! d χ'Ν '
R'Q^C / CG^R*
Em algumas modalidades, um complexo é fornecido, inclusive t o composto de Formula III, Ia é um grupo quelador NRteRh e o composto é 5 complexado com um metal.
Em outro aspecto, um composto de Fórmula IV é fornecido.
..<x
I I H tex ..·< > , .. N, .<Y k<í||IIIIIIIIIIIII|IIIIIIII^ onde, NR;iRa é um grupo quelador de acordo com aquele de fórmula I, Y é O ou S; A é (C:C§)alquila, (CHs^-íOCHjCHa'^- ou 10 (OCHzCH2)y(CHs)>H * um número inteiro a partir de 0 a 3: y é um número inteiro a partir de 0 a 3; r é rim número inteiro a partir de 0 a 5; s é um nume ro inteiro a partir de 0 a 10: R' é H, um grupo C<~Cs alquila, um ion de amônio, ou um íon de metal de áicah ou alcalino-terrosos'. e Rv è uma aiquila. Em algumas modalidades, r è G, 1 ou 2. Em algumas modalidades, s è 0, 5 ou
10, Em algumas modalidades, é metila, etiia, π-propila, iso-propíla, nbuflla, !so~butila ou tern-butila. E.m algumas modalidades, Rv è metila. Em algumas modalidades, nada R' é independentemente H nu tem-butila Em algumas modalidades, R* é H.
Em algumas mudalidades, NRaR° ê um grupa queiador de fór* zO mula.
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f&JQC Em algumas modalidades, NRaFT' é urn grupo quelador de Forϊ | ίΛ ' ,p
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.................... ......QRS * * * * 10 .. .......... ..............
Em aigurnas modalidades, NR®Rb é urn grupo quelador de Formula:
Figure BRPI0922839A2_D0023
Em outro aspecto, um complexo è fornecido do composto de
Fórmula ls H, HI ou IV\ contendo um grupo quelador NR3RS, e um metal Em algumas modalidades, o metal é Re, To, Y; lm Ga ou In. Em algumas modalidades. o metal ê um radionuciídeo. Em algumas modalidades, o metal é teonécio-9§m ou rèr-lo-186m e/ou rênio-188m
Em outro aspecto, um complexo, inclusive o oornposlo de Formula L II, III ou IV, onde o composto Inniui um grupo quelador NRRb de fórmula;
Figure BRPI0922839A2_D0024
Ν''· ' CO2R\ e um meíal selecionado a partir do grupo que consiste em ¥. Ga, Lu e in.
Em ouüo aspecto, urn complexo indui um matai, e o composto de Formula I, II, HI ou IV onde o corrsposto inclui urn grupo quelador NRsRb de Formula:
RÍX)Ci
Figure BRPI0922839A2_D0025
Figure BRPI0922839A2_D0026
Em outro aspecto, um complexo mclui um metal, e o composto de formula l, II. IH ou IV onde o composto inclui um grupo quelador NReR& de fórmula:
Figure BRPI0922839A2_D0027
|-n ::::::::::::
grggggggp ir-'· <<x J
ÒRJ .
Em outro aspecto, um complexo á fornecido, que é:
Figure BRPI0922839A2_D0028
Figure BRPI0922839A2_D0029
Figure BRPI0922839A2_D0030
0::-S™0 ?:':í Ή.
Figure BRPI0922839A2_D0031
í
.................. ........................................................................................................................................................................................................................................................................ ...... .............................................................................................................. .............................. , OU saís farmaceutioamente aceitãvess e solvstus dos mesmos; onde M é Tc ou Re.
Em outro aspecto, uma formulação farmacêutica é fornecida, in clusive um composto de qualquer uma das fórmulas L II, HI. IV. um sal far5 maeeuticamente aceitável ou solvaío do mesmo: e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o composto inclui um radionuclídeo. Em algumas modahdades, o radionudídeo é iodo. Em outras modalidades, o radionuclideo é um metal Em algumas modahdades: o metal é Re, Tc, ¥, Lu, Ga ou In.
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Em outro aspecto, uni método de imageamento de uma região em um paciente é fornecido, inclusive as etapas de: administrar a urn paciente urna quantidade diagnosticamente eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas I. II, HI, IV. um sal farmaceutíoarnente aceitável nu soívato do mesmo, e obter uma imagem da região do paciente, em que o composto inclui um radioauclídeo, Em algumas modalidades, o radionuclídeo é iodo. Em outras modalidades, o radionuclídeo è um metal Em algumas modalidades, o meta* é Re. To, Y, Lu, Ga ou in.
Hescriçâc Drove dos Desenhos
A figura 1 ê um gráfico da biodisiribuição de tecido em camundongos com Xenoenxerto de HeLa de um análogo de ^Tc do composto do exemplo 8, expresse como % ID/g ± (SEM),
A figura 2 é um gráfico que compara a biodisiribuição de tecido em camundongos com Xenoenxerto de HeLa de um análogo de ^Tc dos exemplos 1, 3, 7, e 8, expresso corno 14 ID/g ± (SEM).
A figura 3 é um gráfico de distribuição de tecido para um complexo de *írrTc do composto do exemplo 7 em camundongus com Xenoenxerto de HeLa, expresso corno % ID/g ± (SEM),
A figura 4 é um gráfico de distribuição de tecido para um complexo de ~ií!,’Tn do composto do exemplo 3 em camundongos com Xenoenxerto de HeLa, expresso como % ID/g ± (SEM),
A figura 5 é um gráfico de distribuição de tecido para análogos de ^’Tc po composto do exemplo 1 em camundongos com Xenoenxerto de HeLa, SKRC 52 e SKRC 58, e dos compostos dos exemplos 7 e 10 em camundongos com Xenoenxerto de HeLa, expresso como % ID/g ± (SEM), P^cngSopetalhada
Há duas categorias de radiofarmacéuticos: (s) aquelas com distribuição biológica determinada estritamente por fluxo sanguíneo, ou perfusão. e sistemas de alia capacidade de alvejamento tal como filtração glomerular, fagocífose, depuração de hepatócrto e absorção óssea e (li) aquelas com distribuição determinada por interações enzimáticas especificas ou de ligação de receptor que são sítios de baixa capacidade. Os radiofarmaceuti cos inventivos pertencem à segunda categoria e são sintetizados coniugam do-se o complexo de coordenação de radionuolídeo para uma molécula biologicamente ativa seletiva para uma proteína particular ou receptor de interesse.
Ao mesmo tempo que uma variedade de moléculas biologicamente ativas (BAMs) pode ser usada quando os veículos, moléculas pequenas e peptldeos pequenos têm vantagens sobre anticorpos ou proteínas. Por exemplo, moléculas pequenas e peptídeos pequenos exibem difusão realçada, liberação de sangue mais rápida e radiação antecedente mais baixa, Estes veículos permitem a síntese fácil de análogos de uma maneira de alta produtividade, Adicionalmente, peptídeos pequenos podem ser facilmente convertidos em mimètroos de peptideo ou análogos moleculares pequenos que aumentaram a estabilidade e melhoraram a afinidade para a enzima alvo ou receptor.
Consequentemente, em um aspecto, a síntese de compostos de fórmula I, lí, HI ou IV, é fornecida, Em algumas modalidades, o composto inclui um elemento radioativo que pode ser explorado para uso do composto em radiolmageamento, Em algumas modalidades, o elemento radioativo é um dos isotopes instáveis de Re, Tc, In, (3a. Y, Lu ou I. O composto radioativo também pode ser usado como radiofsrmacêutloos para o tratamento e imageamento de células de câncer. Especificamente, os compostos podem ser usados para alvejar carcinomas da cervix, cérebro, rim, ovàno, mama, pulmão e do esôfago.
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POOR5
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hi
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IV
Definições
Por conveniência. curtos termos aqui empregados e dentro das reivindicações anexas são aqui coletados.
Quando aqui usado, “cerca de será entendido por pessoas de 5 experiência ordinária na técnica a variará até certo ponto dependendo do contexto que é usado. Se há usos do termo que não està claro a pessoas de experiência ordinária na técnica, determinado g contexto em que é usado, “cerca de“ significará até mais ou menos 10% do termo particular.
As modalidades, ilusirativaments descritas aqui podem adequa0 damsnte ser praticadas na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações, não especiflcamente descritas aqui. Desse modo, por exemplo, os termos “compreendendo, “incluindo, “contendo, etc. será lido expansivamente e sem hmitaçào. Adicionalmerrte. os termos e expressões empregadas aqui foram usados como termos de descrição e não de 5 limitação, e não há intenção no uso de tais termos e expressões de excluir quaisquer equivalentes das características mostrado e descritas ou porções das mesmas, porém é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da tecnologia reivindicada. .Adicinn.aímente. a frase “consistindo essenciaimerrte ern será entendida por incluir aqueles elementos 0 específicamente recitados e aqueles elementos adicionais que não matedalmente afetam as características básicas e novas da tecnologia reivindicada. A frase “consistindo ern“ exclui qualquer elemento não especificado.
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Q uso dos termos “um e uma'' e “o(a)’' e referentes similares no contexto de descrever os elementos (especialmente no contexto des seguintes reivindicações) será interpretado para abranger igualmente o singular s o plural, a menus que de outra maneira indicado aqui ou claramente contradito 5 pelo contexto.
Os termos “grupo lipofilico e porção lípofilica quando aqui usados referem-se a um grupo., porção ou substituinte que têm uma maior afinidade por ambientes não polares ou não aquosos versus ambientes polares ou aquosos. Por exemplo,, o dicionário on-hne Mamam Webster define t() lipofílico” como tendo uma afinidade para lipídios (corno gorduras)/1 Porções üpofiiioas exemplares incluem os radicais de hidrocarboneto alífáticos, por exemplo, radicais de alquila, radiais de hidrocarbonsto aromáticos, e radicais de asila de cadeia longa; todos eles têm lipofiiicidade crescente quando o número de carburms constituintes aumenta. Em geral., adição de 15 uma porção hpofílica para um composta particular aumentara a afinidade do composto para octanol no protocolo de determinação de coeficiente da partição octanoi/água padrão: este protocolo pode ser usado para medir a hidrofobioidade relativa de um composto (lipofilicidade) e hidrofiliciuãdê
Os termos base de Lewis'1 e '“Lewis básico’1 reterem-se a urna 20 porção quimica capaz de doar um par de elétrons sob certas condições de reação. Pode ser possível caracterizar uma base de Lewis coma doando um único elétron em certos complexas, dependendo da identidade da base de Lewis c do ion de melai, porém para a maioria dos propósitos, entretanto., uma base de Lew>s é melhor entendida oorno um doador de dois elétrons. 25 Exemplos de porções básicas de Lewis incluem compostos não carregados tais como aiooóis, tiois, e aminas, e porções carregadas tais como aicóxldos, tiolatos, carbanions, e uma variedade de outros ânions orgânicos.. Em certos exemples, uma base de Lewis pode consistir em um único átomo, tal como óxido (Q?). Em certas, circunstâncias menos contorts, uma base de Lewis 30 ou ligante pude ser positivamente carregada. Uma base de Lewis, quando coordenada a um ϊοα de metal, é frequentemente referida como um ligante.
O termo ligante'1 refere-se a espécies que interagem de alguma maneira corn nutras espécies. Em um exempla, um lígante pode ser uma base de Lewrs que ê capaz de formar uma ligação de coordenada com um ácido de Lewis Em outros exemplos, um ligante é uma espécie, frequentemente? argãmca, que forma ume? ligação de coordenada com urn ion de me5 tal. Lígandos. quando coordenados a um ion de metal, podem ter uma variedade de modos de ligação conhecidos àqueles de experiência na técnica que incluí por exemplo, terminal (isto é, ligação a um único Ion de melai) e ligação (ísio é. um átomo da base de Lewis ligado a mais do que um ion de metal).
O termo agente de quelaçáo refere-se a uma molécula, frequentemente uma orgânica, e frequentemente anta base de Lewis. tendo dois ou mais pares de elétron não compartilhados disponíveis para doação a um íon de metal 0 íon de metal é normaímente coordenado por dois ou mais pares de elétron ao agente de quelaçâo. Os termos, agente de quela15 ção bideniado, agente de quelação todentada, e “agente de quelaçào tetradentadn são reconhecidos na técnica e referem-se a agentes de quelaçâo tendo, respectivamente, dois, três, e quatro pares de elétron facilmente disponíveis para doação simultânea a um íon de metal coordenado pelo agente de quelagão. Normalmente, os pares de elétron de um agente de que20 iação formam ligações coordenadas com um único ion de metal; entretanto,
e.m certos exemplos, um agente de quelação pode formar ligações coordenadas oom mais do que um ion de metal, com uma vanedada de modos de ligação sendo possível.
O termo coordenação refere-se a uma interação em que um 25 doador de par de multlelétron ooordmadamente liga-se (è coordenado) a um íon de metal
O forme “complexo” refere-se a urn composto formada pela união de uma ou mais moléculas ricas um elétron e pobres em elétron ou átomos capazes de independente existir com uma ou mais moléculas etotmní30 camente pobres ou átomos cada dos quaís também são capaz de existência independente,
A frase quantidade terapeuticarnente eficaz'' quando aqui usada
19/73 significa que a quamtídade de um composto, material, ou composição compreendendo um composto que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado em pelo menos uma sub população de células em um animal em uma relação de benefíckvrisoo razoável aplicável para qualquer trata5 mento médico,
Quando aqui usado, os termos tratando ou tratamento são pretendidos abranger da mesma turma diagnóstico, profilaxia, terapia a cura. O paciente recebendo este tratamento è qualquer animal em necessidade, incluindo prímatas, em particular humanos, a outros mamíferos tais como 10 equinos, gado, suínos e ovelha; e avícula e animais de estimação em gerai.
A frase farmaceutioamente aceitável é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo de julgamento médico são, adequados pana uso em contato oom os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade 15 excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema uu complicação, comensuràvel com uma relação de benefício/risoo razoável.
................... -X.· ......... ..................... ........ .................................................
A frase veiculo farmaoeuticamente aceitável quando aqui usada significa um material farn^aceutioamente aceitável, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, dlluente, exoipiente, ou solvente 20 encapsulando material, envolvido levando ou transportando o composto objeto de um órgão, ou porção do corpo, a outro órgão, ou purçüu do corpo, Cada veiculo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação o não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos da materiais que podem servir como veículos farrnaceuticamenfe aoeí25 táveis incluem: (1) açucares, tais oomo lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais corno amido de milha e amido de batata; (3) celulose, a seus derivados, tais coma uarboxlmetil celulose sódíca, et.il celulose e acetato de celulose; (4) tragacanío em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais corno manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como 30 óleo de amendoim, óleo de careça de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10} glicóls, tais oomo propíleno glícul; (11) poiióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e poltetlteno glicol; (12) êsteres, tais como oleato de eliia e laurab de etsla; (13) àgar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isatônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etiíioo; (20) soluções de tam5 ponamento de pH; (21) poliésteres, polioarbonatos e/ou poíianídndos; e (22) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
As frases administração parenteral e ’parenteralmente administrado” quando aqui usadas significam modos de administração diferentes do administração enteral e tópica, normalrnente por injeção, e inckn. sem limitação, injeção Iniravencsa. intramuscular, intra-arterial, intratecal, inüacapsular, infraorbital, intracardiaca, íntradèrmica, intraperitoneal, transiraqueal, subcutânea. subcuticular, intra-arboular, subcapsular, subaraquinólde. intraspinal e intrastemal e infusão,
As frases ’'administração sistêmica”, sistemicamente administrado”, administração periférica e penferisamerrle administrado” guando aqui usadas significam a administração de um composto, fármaco ou outro material diferente diretamente no sistema nervoso central, tal que entra no sistema do paciente e, desse modo, está sujeito a metaboiísmo e outro pro20 cessas similares, por exemplo, administração subcutãnea.
O termo arnínoacído' refere-se a todos cs compostos, se natural ou sintético, que Incluem uma funcionalidade de amino e uma funcionalidade de ácido, incluindo análogos da aminoácido e derivados.
O termo ”heteroâtomo” refere-se a um átomo de qualquer ele25 mento diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos ilustrativos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selénio.
Em geral, substituída” refere-se a um grupo aiquila ou alquenüa, como definido abaixo (por exemplo, um grupo alquila) em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio contidas aqui são substituídas por uma hgaçao a átomos de não hidrogênio ou não carbono. Grupos substifuidos da mesma forma incluem grupos em que uma ou mais ligações a um átomo carbono(s) ou hidrogêmo(s) são substituídas por uma ou rnais ligações, incluindo ligações duplas ou triplas, a um hsteroátomo. Desse mudo, um grupo substituído será substituído com um ou mais substituentes. a menos que de outra maneira especificado. Em algumas modalidades, um grupo substituído é substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substítuinfes. Exemplos de grupos da substi5 tuinte incluem: halogênios (isto á, F, Gl, Br e I); grupos hidroxilas; aicóxi, aiquenàxi, alquínóxi, arílóxi, aralquilóxi, heferocíclilôxí, e heferuciciilalcóxi; oarbom Ias (oxo); grupos oarboxiias; èsteres: uretanos; eximas, hidroxilaminas; alooxiamínas; aralooxiamínas; tióis: suífetos; sulfoxides, sultanas; sulfcnílas; sulfonamides; aminas; N-õxidos; hsdrazinas; hidrazidas; hidrazonas; azidas;
amidas; ureiaa: amidmas; guanidinas; enarninas; irnfeas; isooianatus; isotiocianatos; cianatos; tíocianatos: íminas; nítm, nítrílas (isto é< QN); e similares.
Gmpos alquíla incluem grupos alquíla de cadeia linear e cadeia ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, e tipicamente de 1 a 10 carbonos ou, em algumas modalidades, de 1 a 8. 1 a S, ou 1 a 4 átomos de 15 carbono. Exemplos de grupos alquíla de cadeia linear incluam grupos tais corno grupos metila. atila, n-propila, n-butiía, n penfila, n-hexda, n-heptila e noctila. Exemples de grupos alquíla ramificados incluem, porém nâo são limitados a, grupes ísopropila, iso-butíla, sec-butila, tero-butíla, neopentila, ísopentiía e 2,2-dímetilpropila. Grupos alquila podem ser substituídos ou não 20 substituídos. A menos que o número de carbonos seja de outra maneira es pecificado, alquíla inferior refere-se a um grupo alquíla, como definido ací ma, porém fendo de urn a cerca de dez carbonos, alfematívamente de um a cerca de seis áfernos de carbono em sua estrutura de cadeia principal. Igualmenie, alquenila inferior’' e aíquirula inferior” têm comprimentos de ca25 deia simüares.
O termo ’Tridroxialquila”, refere-se a um grupe alquíla que tem o número indicado de átomos de carbono, em que um ou rrtais dos átomos de hidrogênio do grupo alquíla è(sáo) substitu'ido(s) corn urn grupo -OH. Exemplos de grupos hldrcxísíquila incluem. porém não são 30 limitados a. -GHiCHsOH, -CHj-CH^CHsOH, --013701-12011.0117011. e versões ramificadas dos mesmos.
O termo aminoalquíla, refere-se a um grupo alquiia que tem o número indicado de átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é(são) substitüído(s) num um grupo -NR'R'\ ern que R* e R1' cada independentemente referem-se a hidrogênio, (Cb5 C«)alquila não substituída, arila não substituída e anla substituída com um a três substituíntes selecionados a partir de -halo, aícóxí não substituído, tied e CN, Quando R5 e R': sao ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar urn anel com 5, 6 ou 7 membros Exemplares não limdantes de grupos aminoalquíla incluem, paid rèm não sâa limitados a. -CH^CHj -NH?,
-NH^, -CHsCH^ChfjCHj -NH;;, -CHjCHzCHgCf^CHj -NH?, •CH2CH2CH2CH2CH2CH2 “NH2 e versões ramificadas dos mesmos.
O termo alquilcarbonila” denota um grupa -(CrCj-JalquibCfO), em que um ou mais motítenos no grupo G; -Cs alquíla è substituído com um 15 grupo C(O). Exemplas representativos incluem, porém nao são limitados a, grupo aneiífe, propionds e CHgGH^-fePO)-.
Qs termos alquila cíclica ou ‘‘cicioalquila referern-se a grupos alquiía cíclicos não aromáticos saturadas ou paraialmente saturados dentre 3 a 14 átomos de carbono e nenhum heteroátomo de anel e tendo um único 20 anel ou arfeis múltiplos incluindo sistemas de anel fundidas e em ponte. Grupos cicioaiquíla podem ser substituídos ou não substituídas. Grupos alquíla ciclíaa ou cidaalquila incluem mono grupos alquíta mono, bi ou trroielica tendo de 3 a 14 átomos de carbono no ánpl(is), eu, em algumas modalidades, 3 a 12, 3 a 10, 3 a 8, ou 3 a 4, S, 6 ou 7 átomos de carbono. Grupos 25 cicteafguita monocichca exemplares Incluem, porém não sáo limitados a, grupas cíaiopropíla, ctolobufila, ciclope nil Ia, cicíoexila, cícloeptíla, e cicloocti· ía. Sistemas de anel bi e tricíclicos incluem igualmente grupos cicioaiquíla em ponte e anéis fundidas, tal como, porém náo limitado a, bicido{2 1,1]hexano, adamantila, decalinib, e similares.
Grupos alquenila incluem cadeia linear ou ramificada e grupos oicíoalquila como definida acima, exceto que pelo menos uma ligação dupla exista entre dois átomos de carbono. Desse modo, grupos alquenila têm de
23/78 a oeroa de 12 átomos de oarbana em algumas modalidades, de 2 a 10 atomos de carbono em outras modalidades, ede 2 a 8 atemos de carbono ern outras modalidades. Exemplos incluem, porém não são limitadas a vjniía, aiila, -CHCH(CH3), -CH-CfCH^b, -CtCH.-g-CH?, C(CH5)CH(CHD> 5 -C(Cl-hCI E)CI-E; cicloexernla, clclopentemla, cícloexadienila, butadienila, pentadieniia e bexadienila, entre outros. Grupos alquenila podem ser substituídas ou não substituídos. Grupas aiquenila substituídos representativos podem ser mono-substituídc-s eu substituídos mais do que uma vez, tal como. porém não limitado a, mono-, di- ou tri-substituidcs corn substltuinl.es 10 tais como aqueles listados acima.
Grupos aíquinila incluem de cadeia linear ou ramificada a grupos cicloalquila como definido acima, exceto que pelo menos uma ligação tripla exista entre dais átomos de carbono. Exemplos de urn grupo (CrCsJalquinita incluem, porém não são limitados a, acetileno. propina, 1-batina, 2-butina, 115 pentina, 2-pentína, 1-bexina, 2-hexína, 3-hexina, 1-heptína, 2-heptina, 3neptina, 1-octina, 2-octína, 3-ocüna e 4-octína. Um grupo alquimia pode ser não substituído au opcionalmente substituído corn um ou mais substitum-es como descrito aqui abaixo.
Grupas arila são bid roca rbonetos aromáticos cíclicos que não 20 contém heteroátomos. Grupos anla incluem sistemas de anel monocíclicas, bicícliccs e palicíclicos. Desse mada. grupos arila incluem, porém não sâa limitados a, grupos fenila, azulenila, heptaleniia, bifenilenila, indacenife, fluo renila, fenantrenlla, trifenileníla, piremla, naftacenile, cnseniia, bifenila, antracenila, indeníla, indanila, pentaleníla, e naftiia. Em algumas modalidades, 25 grupos arila contêm 6-14 carbonos, e em outras de 6 s 12 ou ainda 6-10 átomos de carbono nas porções de anel dos grupas. Grupo arila incluem igualmerrle grupas arila substituídos e não substituídos. Grupas arila substituídos podem ser morm-substituídus ou substituídas mais do que uma vez. Por exemplo, grupos arila mono-substituídos incluem, porém não são limitados 30 a, grupas fenila ou naftiia 2-,. 3-, 4-, 5-, ou 6-substituidos que podem ser substituídos com substituirdes tais como aqueles listadas acima.
Grupos aralquiía são grupos aíquila coma definido acima em que
24/78 uma ligação de hidrogênio ou carbono de um grupo alquila é substituída corn uma ligação a um grupo arils como definido acima. Em algumas modalidades, grupos aralquila contém 7 a 2ü átomos de carbono, 7 a 14 átomos de carbono ou 7 a 10 átomos de carbono.
Grupos heterociclíía incluem compostos de anel nâo aromático contenda 3 ou mais membros de anel, dos quais um ou mais é um heteroátorno tal como, porém não limitado a, N, O, e S. Em algumas modalidades, grupos heterociclíía incluam 3 a 20 membros de anel, visto que outros tais gmpos tem 3 a 6. 3 a 10, 3 a 12, ou 3 a 15 membros de anel. Grupos hete10 rociclila abrangem sistemas da anel rnsalurados, parciaimeníe saturados e saturados, tais corno, por exemplo, grupos imidazolila, imldazoliníla e irnidazolidinila. Grupos neierociclila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos heterociclíía incluem, porém não são limitados a, grupos azirídínila, azetídiníla, pirrolidinila, imidazoiidinila, pirazolídiníla, tíazalidicila, tetra15 hidrotiofeaila, tetra-hidrofuraniia, dioxohía, furanila, tíofenila, pirrolíla, pirroliníIa, imidazoüla, imidazollnila, pirazolila, pimzolinila. tríazolíla, tetra-zolila, exazolíla. isoxazoíiía, tíazolile, tiazoliníla, isotiaz.olila, tiadiaznliia, oxadiazolila, piperidila. piperazlnila, morfoliníla, tiomorfolinila, tctra-hidrupíramila. tetrahidmtsopiranila, oxatiano, díoxiía, ditianila, piranila, pmdila, pmmídinila, pirida20 zinila, pirazimla, t.riazinila, ds-hidroplridíla, dí-hidrodítiinte, di-hidrcditionila.
homopiparazinila, quinuclidila, mdolila, indollnila, isoirr-dolíla, azaindallia (pirmlopirídíla), indazoüla, indolizinila, benzotnazoliía, benzimidazolila. benzofuranila, berrzotioferrila, banztiazohla, benznxadia-zolila, benzoxazinila, benzoditiimla, benzoxatiinlla, benzotiazinils, benzoxa-zolila, berrzotiazolila, benzoti25 adiazolüa, benzo(1,3]dioxo.iila, pirazoiopmdila, imidazopiridíla (azabenzimidazolila), Iriaznlopiridiia,. isoxazolopiridila, puri-nila. xantinila, adeninila, guaninila, qumioliniia, isoquinolinila, quinolizrnila, quinoxaiinila, quinazuliniia, dnoliniía, ftalaximla, aaptiridímla, pteridiniia, tiarraftalenila. dl-hidrobenzotíazínila, dihidrobenzofuraníla, di-hidroindolila, di-hidmbenzodioxinila, tetm-hídroindclila. 30 tetra-hidroindazulila, tetra-hldm-benzimidazollia, tetra-hidrbbenzatriazohla, fetra-hidropirrolopindila, tetra-hidropirazolapindila, tetra-hidroimidazupiridila, tetra-hidmtríazotopiridila, e íetra-hidroquinolinila. Grupos hotemcíclila podem
25/73 ser substituídos ou não substituídas Grupos heterocicílla substituídos representantes podem ser mono-substituídas ou substituídos mais do que uma vez. tal corno, porém não limitados a, grupos piridila ou morfolinila que sao 2-, 3-. 4-, 5-, ou 6-substituídos, ou dissubstituidos com vário substítulntes tais 5 como aqueles listados acima.
Grupas heteraarila são compostos de anel aromáhoo contendo 5 ou mais membros de anel dos quais, um ou mais è um heteroátomo tal corno, porém não limitados a. N. O, e S, Grupos heteroanla podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos heteroarila incluem, porém não são hmí10 tados a. grupos tais corno grupas pirrallla, pirazolüa, triazalíla, letrazolila, oxazolíía, isoxazolüa, tíazolíla, piridila, píridazinHa, pirimidinika, pirazinlía, tíofoniía. benzotiofemía, furaniia, benzofuraníla, indolüa. azaindolila (pirrolopiridiIa), indazolila, benzímidaz.olila, rrnídazopirídila (azabsozimidazolila). pirazalopiridila, triazolapindiía, benzofriszoíila, benzo-xazolila, benzotiaz.nlila, benzo15 tiadiazolíía, imidazopiridila, isaxazoiopiridils, tianaftalenila. puriníla, xanfinila, adeaiaila. guanínila. qumolmila. isaquínolínila, tetra-hidroquínolíníia, qmnoxahnila e quínazoíinila.
Grupos alcòxí são grupos hidroxlla (-QM) em que a ligação ao átomo de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de carbono 20 de um grupo alquüs substituído ou não substituído coma definido acima. Exempíos de grupes aíodxi hneares incluem porém não são limitados a metóxi, etóxi, propóxi, butóxí, pentóxi. hexòxí, e similares. Exemplos de grupas alcóxi lineares incluem porém não são limitados a isopropôxí, seo-butàxí, íerc-butôxi, ísopentoxi. isoexóxi, e similares Exemplos de grupos uioíaaleóxi .25 incluem porém não são limitados a oieíopropilóxi. CiClobutílóxi. cíclopentilõxi, cicloexiíóxi, e similares. Grupos aloôxi podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos alcóxí substituídos representativos podem ser substituídas uma du mais vezes oom substéuíntes tais como aqueles listados acima.
Os termos polídclila’1 ou ’grupo poliaíolino referem-se a dois ou 30 mais anèís (por exemplo, cídoaiqiáias, cidualqueníias, cidoalquinilas. arilas e/ou heterodclilas) ern que dois uu mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são <:anéis fundidos. Anéis que são uni dos através de átomos não adjacentes são denominados anéis 'tom ponte”. Cada ucí dos anéis do pcllcíclo pode ser substituído com toss subststuintes como descrito acima, como por exemplo, halogénlo, alquila, aralquíla, alquenila, alquinila, cicloalquíla, hidroxHa, amino, monoalquilarninu, díalquílamino, nitro, sulfidrila. imino, amido, fosfonato, tosfinato, carbonila, carboxila, siliia, éter, alquiltín, suifoniia, cetona, aideldo, éster, uma heteroclclila, uma porção aromática ou heteroaromática, -Clfe, -ON, eu similar.
O termo carbocício” refere -se a um anel aromática eu nau aromático em que cada átomo do anel é carbono,
O termo -’nitro” refere-se a -NO.?; o termo “halogênio é técnica reconhecida e refere-se s -F, -Cl, -Hr ou -I; o termu “sulfídrila é térmica reconhecida e refere-se a -SH; o termo hidroxíla” significa -OH; e u termo “sulfonila'* é técnica reconhecida e refere-se a -SOr. “Haleto designa o ânion correspondendo das halogênsos, e '’pseudoalete tem a definição menciona15 da em 560 de “Advanced Inorganic Chemistry1' pur Cotton e Wilkinson.
O termo amina ou emino“ refere-se a um grupo -NR;d<‘ em que Rí; e R'* cada qusl independentemenfe refere-se a urn grupo hidregânio, (Cv· Cg)alquila, arila, hetemarila, e heterocícloalquíla, Quando R' e Ra sâo ligadas aa mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados cam u átomo 20 de nitrogênso para formar um anel de 5, 6 eu 7-mernbrus. Por exemplo, NRc'Ra é pretendido incluir anel de 1-pirrolidinila, pirldinila ou urn 4murfoliníla,
O termo '’amido” é técnica reconhecida como uma carbonila substituída por amino e incluí uma porção que pode ser representada pela 25 fórmula geral, grupo -C(O)NRcRs em que Rc e Rd são como definidas acima.
De acordo cent algumas modalidades, a amida não inclui imidas que podem ser instáveis.
Os termos “carboxila” e “narboxilato incluem tais porções como
pode s er representado pelas fórmulas gerais.
O 0
oe ':S<
'Έ' '''Is
em que El é urna ligação ou representa O ou S, e R$ e R!< individualmente é H, alquiía, alquenila, arila, ou um sal farmaceutícamante aceitável. Onde E é O, e R1 è como definido acima, a porção é referida aqui como um grupo carboxlla, e paíticulanrtente quando R? for um hidrogênio, a fórmula representa um ácido carboxílioo. Em gerai, onde o oxigõrvu expressamente mostrado é substituído por enxofre, a fórmula representa urn grupo tioearbonilaó
Os termos alooxila ou alcóxi refere-se a um grupo alquiía, como definido acima, tendo um radical der oxigênio ligado a isso. Grupos aicoxila representativas incluem metóxi, efóxç propóxi. butióxí, tere-buióxi e similares, Urn éter são dois hídrocarbonetos covalentemente ligados por um oxigênio. Eter da mesma forma abrange pohéteres onde mais do que um grupo éter, ou ligação, puder estm presente em um determinado grupo. Éter da mesma forma abranga éteres cíclicos, e éteres coroa, onde a ligação de éter está dentro de um grupo cicüco.
O termo sulfonaio” refere-se a uma porção que pada ser representada pela fórmula geral, -SÇOi^OR3, em que Rs é um par de elétron, hidrogênio, alquila.. ciuloaíquila, ou arila. O termo sulfato incluí uma porção que pode ser representada pela fórmula geral, -OSfO^OR5 em que R9 é como definido acsma. O termo ’'sulfonamide inclui uma porção que pude ser representada pela fórmula geral: -N(RjS(O)jORf' em que R} e Rf' são como definidos acima. O termo ’’sulfamida refere-se a urna porção que pode ser representada pela fórmula gerai. -S(O)2NReR; em que Re e Rr são hidrogênlu, (QrCg)aiquila ou arila. O termo sulfurets’* refere-se a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral. $(OkR!' ern que Rn é um dos seguintes: hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila. heterociolila. arila ou heteroariia.
A definição de cada expressão, por exemplo alquila, m, n. e similares, quando ocorrer mais do que uma vez em qualquer estrutura, é pretendida ser independente de sua definição em outro lugar na mesma estrutura.
Os termos trifhla, tossia, mesiía e nonaflíla referem-se a qrupos trifiuuremetanossuífoníla, p-toiuenossulfoniia, rnefanossuffonila, e nonafiuo
28/78 rnbutanossuifonila, respedívamente. Os termos írifíaio, tosilato, mesilate, e nonaflato são reconhecidos na técnica e referem-se a grupos Funcionais de êster de trifluorometanossuifonato. éster de p-telnenossuifonato, éster de metanassulfouato, e éster de nonafluorobutanassuffonatc e moléculas que contêm os grupos, respeuflvamente. .As abreviações Me, Et, Ph. Tf, Nf, Ts e Ms representam metíla, etils, fenila, trifluorometanossulfoníla, nonafluorobutanossulfonila, p-toluencssuifonlla e rnetenossulfoniia, respeotsvamente. Uma lista mais compreensiva das abreviações utilizadas por químicos orgânicos de experiência ordinária na técnica aparece no primeiro assunto de cada volume do Journal of Organic Chemistry; esta lista é tipicamente apresentada em uma tabela intitulada Standard List of AhbreviatipnsCertos compostos contidos nas composições podem existir ern particular nas formas geométricas ou estereoisoméáuas. Além disso, cornpostes podem da mesma forma ser opticamente ativos. Os compostos podem da mesma forma incluir de- e trans-ísõmeros, enantiõrneros R e S, diastereõrneros, isõmeros (D), isõmeros (L), as misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte fai corno um grupa alquila Por exemplo, um enantiômero particular de composto é desejado, pude ser preparado por síntese assimétrica, ou por derivação com um auxiliar quíral, onde a mistura diastereornérioa resultante é separada e o grupo auxiliar ativado para fornecer os enantiôrneros desejados puros. Alternativamente, onde a molécula contem um grupo funcionai básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como earboxila, sais diastereoméricos são formados com uma base ou ácido opticamente ativo apropriado, seguido por resolução dos diasiereômeros desse modo formados por cristalização fracionária ou meios cromatográficos bem conhecidos na técnica, e recuperação subsequente dos enantiôrneros puros.
A frase grupo de proteção quando aqui usada, significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exempts de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de silila de aicoéís, e ace
29/78 tais fò natais do aldeldos e catenas. respeotivarnente. O campo de química da grupo de proteção foi revisado (Greene. T.W.; Wats, P.G.M. ZYotecífve Groups fo Organfo SynteesZs, 3s ed.; Wiley; New York, 1999).
A menos que da outra maneira indicado, '‘estereoisôrnero* signi5 fica um esteraoísômero de um composta que este substancíalrnenie livra de outros estereoisômsros daquele composto. Desse modo, um composto estereoquimicamente puro tendo um centro quiraí estará substancialmente livre do enamiômero oposto do composto. Um composto estereequimioamente puro tendo dois centros quirais estará substancialmente livre de outros dias10 tereômeros do composto. Um composto estereoquimicarnente puro tiptoe compreende mais do que cerca de 80% em peso de urn estereoisôrnero do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros estereoisoma·· ros do composto, por exemplo, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisomero do composto e menos do que cama de 10% em peso dos outros estereuisõmercs do composto, ou mais do que cerca da 95% em peso de um estereoisôrneru do composto e menos do que cerca de 531? em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 97% em peso da um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisúmeros do composto.
Se há urna discrepância entre urna estrutura descrita e urn nome dado aquela estrutura, em seguida os controles de estrutura descritos. Adicionalmente, se a estereoquimica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não é indicada com. por exemplo, negrito ou linhas tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura send interpretada corno abrangendo todos 25 estereoísômeros destes.
Compostos Queladores e sua Síntese
Em um aspecto, um composto da fórmula I, seus sais farmaoeuticamante aceitáveis e solvates são fornecidos:
Figure BRPI0922839A2_D0036
De acordo com algumas modalidades de fórmula I. W é uma lí gação, (Cr-CsMquiía, (C?-C$)aiquenHa, ariia, heteroanla, -NHC(C)); uréia (NH'C(Q)-NHj, ou tioureia (-NH-'C(S)-NH-); Vé uma ligação, (OrC^alquHa, (C?-Cs)aiquenila, adia, heteroanla, ureia (~NHC(O)NH·). ou tioureia (-NHC(S)-NH-); m é um número inteiro a partir da 0 a 15, e n é um número inteiro a partir de 0 a 15. Em algumas modalidades, W e V não sâe igualmente ureia ou tioureia
O grupo NRaR& de fórmula I é um dos seguintes grupos queladores onde R.x e H. um grupo CrC§ aiquila, um ion de amônio,. ou um ten de metei de àicali ou alcalino
Figure BRPI0922839A2_D0037
Figure BRPI0922839A2_D0038
Figure BRPI0922839A2_D0039
|.....n ΐ''
R;OOC'
RV-R,^,N
§.....N npt
Λ \ '
Figure BRPI0922839A2_D0040
, ou
Figure BRPI0922839A2_D0041
Figure BRPI0922839A2_D0042
De acordo corn algumas modalidades.. Rv é metila, atila. npmpila, iso-propila, n-butila, iso-butila ou torc-butila. Em outras modalidades. R* é metila. Em algumas modalidades, cada R! é independentemente H ou tero-butila. Em alada outras modalidades, R5é II..
De acordo com algumas modalidades, o grupo NR3Rh do composto de fórmula I é:
OOOR;
Figure BRPI0922839A2_D0043
> S $: '
t.......N N, N ' \ N' ou ’ \ /,· li : : : : < . . . . 1: 1: . 11: - . . ..1^.1:1:1. ^^^ >>1:1:1:
n-;: oh °to····'··' R'C’OC Γ l>..·Ν
OH'1
Rtooe
Em modalidades onde NR3RS é âoido bis(metileno)bis(1H·· imídazol-2,1-di~il))diacéticu. o composto de fórmula I não é ácido 2,2''-(2,2s(8-(3-(4-si}lfamoilfenil)tioureído) 0ütíia.zanodíil)-bis(metileno)bis(1H-imida10 zoi-2t1-dí-il))diauético; ácido 2í2,--(2,2í-(4-suKamoilfenilí3z:ano€tf-n)-b^s(1 H-lmrdazoi-2,1 -di-il))diacético; ou ácido 2,2'X2,2>-(5-(4toulfamoilbenzarnido)pentiiazanodi - il) -bis(metiíeno)bis( 1H - imida.znl-2,1 -d i~i l ))d ia cético,
De acordo com várias modalidades, o grupo NR;5R'? do composto pode ser também quelado em um metal. Em algumas modalidades, o metal 15 é um nuclídeo radioativo. Por exemplo, o metal pode ser teonécio-99m cu rénio-186m/188m. Complexos tal como (NEUh[^BD((^>h]i M è Tc ou Re. podem ser reagidos com os compostos de fórmula I em um solvente alcoólico para fornecer os compostos queladcs de fórmula l-M, como também descrito abaixo.
;'I'·., ---^ x ..Rk 'W' ' -fRnasrR—-m
RM
Compostos ilustrativos de acordo com a fórmula l-M, incluem, porém não são limitados a qualquer um dos seguintes:
Figure BRPI0922839A2_D0044
Η H
,.N .
o
Htr A
U
HO''
.............--WX&s ,à~/ [Re(CO]3[ácido 2,2’-(2,2,-{8-(3-(4-sulfamoilfeniiHioureldo)octHazanodi-il) bis(metiienc)bis( 1 H-imidazol-2,1 -d HÍ))díaoético],
OH y-«··..........
o T p s«y
Re{C0]3 [ácido 2-(2-((((1 H-jmídazol-2-íl)metií)(4’5u)famoiifenil)amíno)meti0·· ; H ímídazoM - íl))aoétíco], <»s
X ..ai,, á x t \ χ,χ eo f >
At. .r*-NCS
2-((((1 H-imidazai-2-il)met(i)(4-sulfamoilfersil)amíno)metil)·1 H-in^idazcl-l-ilIjacétic-o], ou
N ..............
ο Γ >
-ΟΝΟ [Re(CO)3] [àcído 2.2’-(2,2!-(8~(3-(4-sülfamoilfeníl)t:iaureido)octilazanodi-íl)bis{metileno)bis(1H-imidazoi-2-dii))diacetico]
Em algumas modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates, estoreoisôrnoros. tautônwos, e profármacos de tais compostos também são fornecidos. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica inclui um composto de formula l-M e um excipiente farmaceutloamente aceitável.
34/78
Em outro aspecto. um composto de fórmula íí é fornecido, bem como seus saís farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, ápsOsS^.
Figure BRPI0922839A2_D0045
Figure BRPI0922839A2_D0046
Na Fórmula It, L è um grupo NR:iRG somo definido acima para a fórmula I. ou um grupo de formula
Figure BRPI0922839A2_D0047
onde o iodo pode estar na posição orto, meta, ou para ao grupo carboxamída; W ο X são independeníemente oxigênio ou enxofre; cada Rs é independentemente H, um grupo GvC» alquila. um íon de amónio, ou urn ion de metal de áícali ou alcaiino-terrosos; p é um número inteiro 0 a 5; e q ê um numero inteiro a partir de G a 8. Em algumas modalidades, cada Rl è índependenfemente H ou terc-butila. Em ainda outras modalidades. R* é H. Em algumas modalidades, W e X são Igualmente oxigênio. Em algumas modalidades, onde L é um grupo formula
Figure BRPI0922839A2_D0048
o sodo é um isátopo radioativo de iode, por exemplo, 1-123 ou I-131. Em al gumas modalidades, L è um grupo fórmula
Figure BRPI0922839A2_D0049
..... ......... .................................................................................................................................................................................................................................. ..................................................................................................................................... .........................................
De acordo com algumas modalidades do composto de fórmula II, em que L ê 3-íodobenzamida, o iodo é um isótopo radioativo tal como 1-123 ou 1-131, e pode ser usada em preparações terapêuticas pana o tratamento de câncer. De acordo com outro aspecto, uma composição farmacêutica é também fornecida, que inclui o análogo de 3-iodcbenzarnida do composto de fórmula II, e um exapiente farmaoeuticamente aceitável para o tratamento de câncer .
De acordo com várias modalidades, os compostos podem ser também queladcs a um meta; para fornecer um complexo. Fim algumas modalidades, o metal é um nuciideo radioativo. Por exemplo, o metal pude ser tecnécio-99m ou rênio-186/188. Complexos tal como (NEhHMBrj((X))£j; M é Tc ou Re, podem ser reagidos com cs compostos de formula II em um solvente alcoólico para fornecer os compostos quelados de fórmula ll-M, como também descrito abaixo.
Figure BRPI0922839A2_D0050
Figure BRPI0922839A2_D0051
gg gggg^gg^pggggssgggg.ggggggggggggggggggggggggggggg
Ilustrativo dos compostos de fórmulas II e tl-M. incluem, porém não são limitados a qualquer uma das segrdnt.es.
Figure BRPI0922839A2_D0052
P
Figure BRPI0922839A2_D0053
Figure BRPI0922839A2_D0054
36/78
Em algumas modalidades, sais farmaceutícamente aceitáveis, solvates, estereoisomeros, tautõmeros e pmfãrmacos do composto de fórmula 11-M são fornecidos. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica inclui um composto de formula ll-M e um exdpíente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, um composto de fórmula III, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou soívatos, são fornecidos:
De acordo com a fórmula ill, Rl è como definido acima; d é um número interro a partir de 0 a 5, e ê um número inteiro a partir de 0 a 8; J é um grupo aríla opcionalmente substituído; e Ia é um grupo NRSRÍ; tão definido quanto acima para a fórmula l, ou um grupo de fórmula
O4ir
IN
OU
De acordo com algumas modalidades, J é fenlla, naftila ou antraceno. Em uma modalidade, J é fenila que é monossubstituída ou dissubs·· tituída. Per exemplo, a fenila pode ser substituída com I, (C :-Cg)alquila. (Or Ce.ialquerdla, -CN, -NO?, ~OH, -SH, -SO2NH2 ou -NRcRá. onde R e R3 sãa independentemente H, (Cte-R)^iquila ou arila, Onde J é dissubstituido, α substituinte adicional, R, é (CrCg)alquila, (C2-Cs)alqueníia, -OI L SH ou halogénio. Além disse, o grupo substituinte adicional pode ser orto, meta ou para em relação ao primeiro grupo substrtuinte, Adicionalmente, um ou mais dos substilmntes podem ser modificados pala adição de um ou mais outros qf
Exemplas ilustrativas da composta de fórmula III. incluem, porém ãa sãa limitados a:
De acordo com várias modalidades, os compostos de fórmula III também podem ser quelados a um metal onda l? è um grupo quelador NR'5R': ( como defirado anima. Em algumas modalidades, o metal è um nuolideu radioativo. Por exemplo, o metei pode ser iecnécio-99m ou rênio185/188, Complexos tal como (NEUb[MBr3(CQ) J; M é Tc. ou Re, podem ser reagidos com os compostos de fórmula III err? urn solvente alcoólico pare fornecer os compostos quelados de fórmula lll-M como também descrito
Figure BRPI0922839A2_D0055
HbM
Compostos quelados ilustrativos de fórmula ill-M. incluem, po10 rém nüo são limdados a:
Figure BRPI0922839A2_D0056
Figure BRPI0922839A2_D0057
Ern outro aspecto, um composta de fórmula IV è fornecido:
Figure BRPI0922839A2_D0058
(À(, onde. NR^R5* é como definido acima para o composta de fórmula l;YéO ou S; A ê (C^Cgtelquils, -(CHaiXOCHsCHDy·· ou d’OCHaCH^ytCHjJr· : x e y sãu individualmente um número inteiro a partir de 0 a 3; r é um núme ro inteiro a partir de 0 a 5: e s è um número inteiro a partir de 0 a 5.
Da acordo com várias modalidades, o grupo NR?RÍJ do composto também pode ser quelado a um metei. Em algumas modalidades, o metal é um nuclídeo radioativo. Por exemplo, o metal pode ser tecnécio~99rn ou rênio-186m/188rn. Complexos tal como [NEt^MBiafCOh); M é Tc ou Re, podem ser reagidos com os compostos de fórmula IV ern um solvente alcoólico para fornecer cs compostas quelados de fórmula IV-M, como também descrito abaixo.
,,jíx
Figure BRPI0922839A2_D0059
(À)s
Compostos ilustrativos de acordo com a Fórmula IV-M, inoluem, porém não estão limitados a
Figure BRPI0922839A2_D0060
Figure BRPI0922839A2_D0061
Figure BRPI0922839A2_D0062
oooo
NH;>
Formulações F annacêuticas
Os compostos de form teas Ι4Λ ll-M, HI-M e IV-M podem conter um ou mais de um radlonudídeos, que sáo adequados para uso como agentes de radioimageamento e name terapêuticas para o tratamento de células
4078 de rápida proliferação. Consequentemente, em urna modalidade, uma composição farmacêutica è fornecida, inclusive um composto de formula l-M, IIΜ, ΙΠ-Μ ou IV-M um sal, soívato, estereoisômera ou tautômaro do mesmo, e um veículo farmaceutícamente aceitável,
Em geral, a fórmula de compostos l-M, ll-M, lll-M ou IV-M, ou composições farmacêuticas dos mesmos, pode ser administrada oralmente, ou por meio de uma rotina parenteral, normalmente por injeção. Rotinas parenterais incluem. porém não são limitadas a, injeção írrtraveausa, intramuscular. intra-artenal. intratecai, intraoapsular, infraorbital, intracardiaca, intra10 dérmica, intraperitoneal, franstraqueal, subcutãnea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide, inirasplnal e íntraesternai e infusão. Em algumas modalidades, o composto, ou composição farmacêutica do mesmo, é administrado oralmenle. Tais composições podem levar a forma de comprimidos. pílulas, cápsulas, semíssólldos, pós, soluções, suspensões, elixi15 res, aerossóis, ou qualquer outra composição apropriada.
De acordo com outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica, que é adequada para imageamento à? vivo. Tais composições farmacêuticas -de imageamento adequado contêm um agente de imageamento que tem um radíenuclídeo como um elemento, isto é, iodo radioativo, 20 ou um quelato de metal radioativo, de acordo com os compostos de fórmula I, II, ill ou IV, ern urna quantidade suficiente para Imageamentc, junto cem um veículo rad>otogico farmaoeutlcamente aceitável, O veículo radiológíco devena ser adequado para injeção ou aspiração, tal corno albumina de soro humana: soluções de tamponamento aquosas, por exemplo, 25 tns{hldromel.il}aminometana (e seus sais), fosfato, citrato, bicarbonate, etc; água estênt; solução salina fisiológica; e soluções iónicas equilibradas que contêm sal de cloreto e/ou dicarbonato ou cátions de plasma sanguíneo normal tal como cálcio, potássio, sódio e magnésio,
A concentração do agente de imageamento no veiculo radiologi st) co devena ser suficiente para fornecer imageamento satisfatório. Por exem plo, ao usar uma solução aquosa, a dosagem é cerca de 1,0 a 50 mílicuríes. O agente de imageamento deveria ser administrado para permanecer no paciente durante cerca de 1 a 3 horas, embora períodos de tempo mais longos e mass curtos são aceitáveis Portanto, empolas convenientes contendo 1 a 10 mL de solução aquosa podem ser preparadas
O imageamento pode ser realizado da maneira normal, por e5 xemplo injetando se uma quantidade suficiente da composição de imageamento para fornecer imageamento adequado e em seguida escaneando-se corn uma máquina adequada, tal oomo uma câmera gama. Em certas modalidades, um método de imagear uma região em um paciente inclui as etapas de: administrar a um paciente, uma quantidade diagnostícamente eficaz de 10 um composto compíexado com um radionuclídeo; expondo uma região du paciente a radiação; e obter uma imagem da região do paciente. Em certas modalidades, a região ímageada é a cabeça cu tórax.
A presente invenção, desse modo geralmente descrito, será entendido mais facilmente por referência aos seguintes exemplos, que são for15 necidos por meio de ilustração e não é pretendido que seja limítante da presente invenção.
Exegiplgs
Métodos Sintéticos Gerais...
Procedimento gerai para a alquilação de imidazol-220 carboxaideído. Em uma solução de imidazol-2-carbcxaldeído dissolvida em
DMF (1 mL) foi adicionado 1 molar equivalente do brometo de aiquila, carbonato de potássio em excesso e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. A reação foi aquecida a 11QX durante 18 h, seguida per evaporação até a secura e purificada utilizando uma Biotage SP4 com um método de 25 gradiente de 5-50% de metanol em DCM.
Procedimento geral para a formação de queladores homogêneos por meio de amlnações redutivas. Em um procedimento típica, uma solução do amina desejada dissolvida urn DCE (2 mL) foi adscionada a equivalência de 2,1 do aldeído. A reação foi aquecida a 50*0 durante urna hma. seguida 30 pela adição de tríacefoxiboroidreto de sódio (36 mg, 0.19 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 12 h, a solução foi evaporado até a secura e purificada utilizando uma Biotage SP4: Gradiente 5-50% de meta
42/78 nrd err? DCM, O composto purificado (24 mg, ü:034 mmoi) foi desprotegido por tratamento coo? piperídíaa Z D.MF 1:1 (1 mL), em temperatura ambiente durante 2 h, seguido por evaporação até a secura. Q residue é dissolvido em DCM e extraído com água. A camada aquosa é outra vez extraída com DGM em excesso A evaporação da camada orgânica proporcionou os compostos desejados como sólidos quase brancos.
Síntese gerai de análogas de benzenossulfonarnida com uma ligação de amida. Em uma solução do ácido carboxíüco (1 egv) em DMF foi adicionado TEA (2 eqv) seguido pela adição de metanaminio de hexafiuoro10 fosfato de 2(1-H“7-azabenzotriazot-1ii)-1.1,3.3tetrametilufônio (HATH, 1,4 eqv), e a sulfonamide adequadamente substituída (1 eg). A reação fui agitada durante a noite a 40 °O. A concentração seguida por purificação utilizando uma Blotage SP4 com um método de gradiente de 5-50¾ de metanol em DCM prupurcionou os ligantes livres desejados.
Procedimento geral para complexação das compostos com urn metal. Como aqui exemplificado, rênio é usado como o metal em relação à disponibilidade de isotopes não radioativos e à segurança dos trabalhadores. Entretanto, como será entendido, procedimentos sintéticos similares podem ser seguidos usando cs análogos de tecnécio, vista que tecnécio e rênio têm 20 química de reação similar e são da um tamanho similar devido à contração de lantanida. Portanto, onde Re pode ser especificamente mostrado, é entendido incluir complexos de Tc também.
A menos que de outra maneira notado a síntese dos complexos de Re(l) foi realizada reagindo INELHReBr^CO^ (ou, (^Tc(0Gh(H2O)sf) 25 cam o iigante apropriado (10 & Μ -ΊΟ’4 M) na relação de 1 : 1,2 entre 10 ml de metanol. O frasconete selado foí aquecido a fui permitido aquecer a lOCõG durante 4 horas, An resfriar. a reação foí analisada quanto a pureza por meio de RP-HPLG (HPLC de fase reversa), e o produto fui purificado usando uma coluna em silica usando metanol como o eluenta. A pureza radioquímica 30 (RCP) depois da purificação por HPLC, que resulta nos produtos livres de veículo, for determinada por meio de HPLC e mostrada ser constanfemente s 05%. Embora os resultados iniciais tenham demonstrado radiorotulacem
43/78 em concentrações lâo baixas quanto 1Q'6 M, RGY foi s 80%. RGY é uma abreviação para rendimento radioquimico. Para obter um RCY > 95% a 7tò'C, a concentração de reação precisou ser aumentada para 10'' M. Em muitos casos, os complexas de Tu uarrespandenfes .são preparadas e testa5 dos como os complexos de Re para preparar análogos não radioativos para propósitos de teste e manuseia.
Síntese da Compostos de Fórmula l~ Exemplares
O esquema 1 è uma ilustração da rotina sintética geral para análogas de 4-aminoetilbenzencíSsulfonamida. Arninação redutiva da imina tor10 mada reagindo-se 4 aminoetilóenzenassulfonamida com um aideído apropriado seguida paia reação de um ligante tndentado com um radionuclídeo forneceu compostos que concordam som a fórmula I.
Esquenta. 1
Figure BRPI0922839A2_D0063
.......
Figure BRPI0922839A2_D0064
O esquema 2 ilustra a rotina sintética gerai para análogos de 15 benzenossultonsmlda de tioureia. A reação do /Vt/V-bis{pkídína-2Ιΐη’^4ίΙ)οίραΐΜ..6-<ϋοη·Ηπο com um 4-isotiocianato benzenossufenantida seguido por reação com um radionuclkteo, produziu os análogos de íioureia correspondentes que também concordam com a fórmula I.
44/78
Esquema 2
Figure BRPI0922839A2_D0065
iSwd-K ^.'••''''.•••X··
Figure BRPI0922839A2_D0066
Figure BRPI0922839A2_D0067
Figure BRPI0922839A2_D0068
[Re(CO);íHócído 2-((pindí.n-2iimetil)(4·'
Exemplo 1.
sulfamoiifanetil)amínc)aoétíco]:
Figure BRPI0922839A2_D0069
A. Síntese de íerc-butií S-Kpindín^-ilmetílK^suffamoii fer^etíi)arrdno)aa)tata e terc-bufil 2,2^-(4-sultamoilfenetil azanodí-il)diacetato:
Figure BRPI0922839A2_D0070
Uma seleção da 4”(2-amínaetiQbenzenossuífonamida (1.60 g, 8,0 mmols), AcOH (0,30 ml) a Zpkídínacarboxaldeído (0,76 mL, 8,0 mmols) em DCE (50 mL) foi aquecida a 75X1 durante 30 minutes sob nitrogênio. A mistura teacional foi resfriada a QftC, e tratada sequenceImente com Na10 BH(OAo)s (6,36 g, 30 rnrrrols) e pliuxalato de tera-butila cru (Yac, 2.; Bhaumik, J.; Dhanaieksbmí, S., Ptaszek., M, Rodríguez, P., A.; Lindsey, J.., S, 7'etoa.bedmn, 2007, 63, 10657-10670) (2,08 g). A mistura reacíonal fui agitada em temperatura ambiente durante a noite e extinguida com água. A mistura reaeional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e con15 centrada sob pressão reduzida. Q resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em sdica-gei para proporcionar terc-butil 2-((piridin-2-ilmetri)(4sulfamollfenetii)amino)acetato (1.04 g, 32%) e terc-butil 2,2’-(4-sulfamoiífe-
5/7 8 netilazanodiii)diaoetato (0,624 g, 18%) 'H RMN (400 MHz, CQ3OD): tercbutil 2-((piridín-2ilrnetií)(4sulfarnoilfenetíl)amino)acetato: (8,45 (d, >J ~ 4,8 Hz, 0,42 H), 8,40 (d. J ·- 4.8 Hz, 0,58 H), 7,83 (t, J “ 6,4 Hz. 0,42 H). 7,77 (d, 7-8,4 Hz, 1,58 H), 7,69 (t, J - 8,0 Hz, 0,58 H). 7,56 {d, 7-7,6 Hz, 0,58 H), 5 7,34-7,24 (m, 4 H), 5,49 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 3,93 (a, 2 H), 2,91 (t, J 8,8
Hz, 2 H), 2,83 (t, J ~ 6,8 Hz. 2 H), 1,47 (s, OH); ESMS m/z: 406 (M-rHV'. -H
RMN (400 MHz, CD^CL)'. terc-Butil 2,2f-{4*suifamoiifenetíl azanodiil)diaceteto: δ 7,83 (d, J - 8,4 Hz, 2 H), 3,45 (s, 4 H), 2,97 (i, 7 ~ 5,6 Hz, 2 H), 2,87 (t, 7 ® 6,0 Hz, 2 H), 1,49 (s, 18H);ESMSm/z: 429 (M-rH)A
B. Síntese de ácido 2((piridin-2ilrnatii)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetic0.
A N
Figure BRPI0922839A2_D0071
HgUGgS'·''
Uma solução de terc -butil 2-((piridin-2~ilmetil)(4sulfamoitfenetil)amino)acetato (150 mg, 0,37 rnmol) em DCM (3,0 ml.) e TFA (3,0 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a nde. O solvente foi removsdo sob pressão reduzida para produzir ácido 2-((piridin-2-ilmeiilX415 suífamoíifenetil)amino)acétiao (12.9 mg. 100%). Ul RMN (4Q0 MHz, CDgOD) (8,73 (d, 7 - 5,6 Hz, 0,46 H), 8,58 (d, 7 4,4 Hz, 1 H), 8,57 (t, 7 - 8,0 Hz,
0,46 H), 8,16 (t, J ~ 7,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, 7 8,4 Hz, 0,54 H), 7,96 (t, J 6,8
Hz, 0,54 H), 7,79 (d, J ~ 8,4 Hz, 2 H), 7,66 (d, u ~ 7,2 Hz, 2 H), 7,35 (d, J ™
8,4 Hz, 2 H). 4,51 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,36 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,05 (t, J
7,6 Hz, 2H); E.SMS mZ?r 355 (ΜΉ-ΙΓ,
G. Síntese de >Re(CQ)s)(ácido 2-((piridiru2ilrnetil)(4-•suifamoilfenetiQamino)aoético). Uma solução de ácido 2-((piridin-2-iirnetiíX4--suífamoilfenetll)ami~ no)aüétioo (61 mg, 0,173 mmeí), [NEtsMReBrsCGQJs] (192 mg, 0,25 mmoi) e K^OClj (30 mg) cm MeOH (6,0 mL) foi agitada a 100*0 durante 5 horas em um tubo de pressão selado A mistura reacíonal foi purificada usando resina Ambemhrom(CG-161) eteindo com MeOH/HjO para produzir o composto titule (18,9 mg, 18%) como um sólido branco. Ί4 RMN (400 MHz, UMSO-ds,) δ 8,77 (d, J ™ 5.6 Hz, 1 H), 8,17 (f, 7 ~ 7,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J ~ 8,0 Hz, 2 H),
46// 8
7,74 (d, J7,6 Hz, 1 Η), 7,59 (d, J ~ 8,0 Hz, 2 Η). 7,58 (d, J -- 6,0 Hz, 1 H),
7,29 (s. 2 H). 4.92 (d, J - 16,0 Hz. 1 H), 4.77 (d. d 16,0 Hz, 1 H), 4,10 (d, J
16,4 Hz, 1 H), 3,74-3,68 (rn, 1 H). 3,64-3.58 (m, 1 H). 3,53 (d, J 18,8 Hz, 1 H), 3,14-3.88 (m. 2H); ESMS mzz. 620 (M-Hf.
Exemplo 2: IRe(CO)jH>ácido2~((( 1 -metii-1 H-imidazol2-i!)metil)(4·· su Star neilfenetil) -am í ncjacético]:
Figure BRPI0922839A2_D0072
Figure BRPI0922839A2_D0073
A Síntese de terc-butil 2-(((1 “metiMH-imidazoE2-il)metR}(4suifamoiifenetil)amino)acetate:
Figure BRPI0922839A2_D0074
Figure BRPI0922839A2_D0075
Uma solução de 4-(2-aminoetjl)benz.enossuifenamída (1,40 g,
7,0 mmols), AoOH (0,30 ml..) e l-metii-lH-imidazcl^-cartiOxatdeido (0,77 g,
7,0 mmols) em DCE (40 ml) foi aquecida a 80*C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0*C, e tratada sequenciaimente com NaBHÍOAch (4,45 g, 21 mmois) o gíloxaíato de terc-butiia (1,80 g), A mistura reacíonal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e ex15 tinguida com água. A mistura reaciunai foi em seguida extraída com DCM, e a camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O residue obtido foi purificado por crcmatografta rápida em siiica-gel para tere-bui.il
2.-((( 1 -metil-1 H-imsdazol-2-H)metd)(4-sulfamniífenetll)aminn)acetatu (0,63 g, 2.2%) 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,65 (d, J “ 8,4 Hz, 2 H), 7.26 (s< 2
H), 7.21 (d, >./ ~ 8.8 Hz, 2. H), 6.99 (d, d “ 0,8 Hz. 1 H), 8,73 (d, 0,8 Hz, 1
H), 3.76 (s. 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,28 (s, 2 H). 2,79 (t. J - 7,2 Hz, 2 H). 2.69 (t. 6.8 Hz, 2 H), 1,40 (s< 9 H); ESMS m/z: 409 (MH-if.
B. Síntese de (Re(CO)3^ácido 2-((( 1-metib1H-tmidazol-2-il}metil)(4 suifamoiifenetü)-amino)acétscoj. Uma solução de terc-butil 2-(((1-metií-IHimidazcl-2-il)melil)(4-sulfamoilfenetil)amino)acetato (110 mg, 0,27 mmul) em □CM (3,0 ml) e TFA (3,0 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solvente fui removido sob pressão reduzida para produzir ácido 2(((1 -metil-1 H imidazol-2-0)rnetií)(4-suífamailfenetÍI)amína)acético. Uma solução de ácido 2-((( 1 -met íi-1 H-ímidaxol-2-iI)metil)(4-sulfamoiIfenetilJamino)acétsno, (NEG];;[Re8r3(CO)jj (270 mg, 0,35 mmol) e K3CO3 (78 mg) em MeOH (6,0 ml.) foi agitada a 90*0 durante 4 h em um tubo de pressas. A mistu ra reacionaí foi purificada usando resina Amberchrom™ (CG-161) etuirsdo com MeQH/HsQ para produzir o composto titulo (105 mg, 63%) como um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d&) δ 7,79 (d, J 8,0 Hz, 2 H), 7,57 (d, J 8,0 Hz, 2 H), 7,38 (d, J 0,8 Hz, 1 H), 7,25 (s. 2 H), 7,15 (d, J ~ 1,2 Hz, 1 H), 4,76 (d, J ~ 16,4 Hz, 1 H), 4,58 (d, J ~ 16.,0 Hz, 1 H), 4,03 (d, u ~ 16,8 Hz, 1 H), 3,87 (d, J ~ 18,8 Hz, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 3,17-3,09 (m, 2H); ESMS rnZr 623
Exemplo 3> (Re(CO)c4ácido 2,2’-(212‘-(4-sulfamoilfenetilazanodiil)bis(meliieno)bis( 1H · imidazul-2,1 di il))diacéficoj:
s ........ :: .....
Figure BRPI0922839A2_D0076
Figure BRPI0922839A2_D0077
A, Terc-butil 2>2f-(2!2,-(4-sulfamoilfeneiilazanodi-il)bÍ5(metileno)bis(1H· imidazol-2,1 -di-il))diacatato:
S 2 2 2u ·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2;2;2·2·2·2·2·2·2·2 ·2·2·2·> ί·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·2·υ 2 2 2 l-'-l-S-f 2 21^ : Çí ,......
ν'
Figure BRPI0922839A2_D0078
Lima solução de 4-(2-aminGetil)benzenossuifonamida (110 mg, 0,55 mmol), AcOH (0,10 ml) e terc-butil 2-(2-formil-lH-imidazol-1-il)acetato (250 mg, 1,19 mmol) am DOE (20 rnL) foi agitada a 80C durante 30 min sub
48/78 nitrogênio. A mistura reaaonal fni resfriada a Ci*G, e tratada com NaBH(OAc);; (0,423 g. 2,0 mmols). A mistura reacianal foi agitada em temperatura ambiente durante « noite e extinguida com água. A mistura reacronal toi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografla rápida em sllioa-gel para proporcionar terc-butil 2,2‘-(2;2.t-(4-sulfan'Íoilfenefilazanodi-sl)bis(metileao)bis(1H-:midazol-2.1-di-d))diaoetato (132 mg, 41%). H R.MN (400 MHz, CDjOD) (7,75 (d, J ~ 8,4 Hz, 2 H), 7,18 (d, J ~ 8,4 Hz, 2 H). 7,07 (s. 2 H), 6,93 (s, 2 H)< 4,58 (s. 4 H), 3,68 (s, 4 H). 2,84-2,74 (m, 4 H), 1,44 (s, 18H); ESMS mdr: 589,4 (Μ-Η-ΙΓ.
B. [Re(CQ):d[lerC'butil2,2''-(2.2''--(4-sulfamailfenetilazanndi-sl)bis(metiieno)biS(1 H-imidazol-2.1 -d i-il))diaoetatoj.
<:<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<I <<<<<<<<<<<<<<<< <:Ç:<<<<<C <<<<<<<<<<<<<<<< /7 / : ^:<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<C
Figure BRPI0922839A2_D0079
Figure BRPI0922839A2_D0080
Uma solução de terc-butil 2,2'-(2,21-(4-sufíamcilfeaetilazanodiil)bis(metiíena)bis(1H-imídazol-2.1-di-il))diaoíjteto (65 rng, 0,11 rnmol) o [NEUhíReBr^CCO)^] (92,4 mg. 0,12 rnmol) em MeOH (3,0 ml) foi agitada a 95CC durante 4 horas em um tubo de pressão. A mistura reacional foi purificada por resina Amberchrem™ (CG-161) aluindo com MeOH/l-hQ para produzir o composto titulo (51 mg. 54%) corno um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 7,81 (d, J -· 8,4 Hz, 2 Η), 7,60 (d, J ~ 8,4 Hz, 2 Η), 7.31 (s, 2 Η), 7,26 (d, J ~ 1,2 Hz. 2. H), 7,12 (d, J - 1,2 Hz, 2 H). 4,95 (s, 4 H), 4,74 (d. 16.4 Hz, 2 H), 4,62 (d, 16.4 Hz, 2 H), 3,90-3,86 (m, 2 H}. 3,18-3,14 (m, 2 H), 1.45 (s, 18H); ESMB m/z.· 859,3
C. [Fte(CO)sHácido 2,2'-(2.2’-(4~sulfamoiifenetilazanudi--il)bis(metilene)bis(1H-imídazol-2:1-diih)diacético]. Uma solução de [Re(CQ)5](lerc-but1 2,2’(2.2·-(4>·50<3ΠΊθΙΙ1βη6ϋΐΗΖ3ηόδΡΐί)-δίδ(πιβϋΐ6Π0^ίδ(1Η-Ι?ηίδ3ζαΐ-2,1-<ϋi!))diacet.atoj (20 mg) em TFA (1.0 ml..) e DQM (1,0 ml) foi agitada em tern
49/78 peratura ambiente durante 4 heras. O solvents; foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto titulo (21,5 mg), !n RMN (400 MHz, DMSOO δ 7,81 (d. J * 8,0 Hz. 2 H), 7,60 (d, J « 8,4 Hz, 2 H), 7,30 (s, 2 H), 7,23 (d, J 1,2 Hz, 2 H), 7,08 (d, J 1,2 Hz, 2 H), 4,91 (s, 4 H), 4,72 (s, 4 H), 3,89-3.85 (m, 2 H), 3,18-3,14 (m, 2H): ESMS m/z: 747,2.
Exemplo 4: [Re/COJaJ (ácido 2,2-(2,244-suifamoílbenzilazanodí·· i'Õbis(metileno)bís( 1 H-imidaz.ol-2,1 -d i-i l))d laoètiool:
Figure BRPI0922839A2_D0081
A. Síntese de terc-butil 2,2’-(2,2'-(4-sulfarnoilbenzilazanodiíl)bis(metileno)bís( 1 H-imidazol-2,1 ~di~il))diacetato:
1/1/ 888 88 8 88 .8.11 8888 li/ // 1/////////1/ 8 :: 1/////1//
0''\...-N......;.. N
Figure BRPI0922839A2_D0082
Uma solução de doridrato de 4-(2--amínometll)benzenossul~ fonamida (223 mg, 1,0 mmol) e terc-butil 2-(2 fonnil-1H'ímidazoH-íl)aceiato (441 mg, 2,1 mmols) ern DCE (20 ml) fot agitada a 75'8 durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a Ο'Ό, e tratada com NaBH(OAc)í (0,633 g, 3,0 mmois). A mistura reacicnal foi agitada em temperatura ambiente durar^ie a noite e extinguida com água. A mistura reacienal foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi punfruado por brota-ge com um gradiente de MeOH a 0-10% em DOM para terc-butil 2,2:-(2,2‘-(4~ sultemoitbenzílazanodi-íl)bis(metileπo)bis(1H·smidazDl·2.1-di-ii))diaαetato (569 mg. 99%) couto um òleo amarelo. Ή RMN (400 MHz, CD3OI3) ô 7,83
5078 (s, 2 HX 4,43 (s. 2 H), 3,83 (s, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 3.48 (s. 4 HX 1,39 (s< 18H); MS (ESI), 575,3 (MW·
R. [Re(CO)s] (ácido 2,2'~(2,2'''(4-suifamoílbenzílazanodiii)bis(metiíeno)bis(IH-imidazol'G/l-di-iilidiacetiao). Uma soiuçáo de terc-butil 2,2M2,2'-(45 sulfamoilbenz.ílazanod?-il)bis(metileno)bis(1 H-imidazai -2,1 -di-iOJdiaoetato (40 mg. 0,070 ramal) e (NEt^ReEk^CO)^] (60 mg, 0,077 mrnoi) em MeOH (3,0 ml) foi agitada a 90!>C durante 5 horas em um tubo de pressão. O solvente to? evaporado sob pressão reduzida para produzir um resídua,
Uma solução do residua adma em TEA (3,0 mb) e DCM (3,0 ml..) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida ate um residue que foi purificada por HPLC para produzir o composta titula (23 mg, 453¾ durante 2 etapas) como um sólido branco, Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, J “ 8,0 Hz. 2 H). 7.86 (d, d 8,4 Hz, 2
H), 7,47 (s, 2 H), 7,14 (d, J™ 1,2 Hz, 2 H), 7,06 (d, J™ 1,2 Hz. 2 H), 4,92 (s, 2
HX 4,7$) (d,,/ 16,0 Hz, 2 H), 4.76 (s, 4 H). 4,20 (d, J ~ 16,0 Hz, 2H); ESMS rmte 733.1.
Exempla 5- (Re(CO)3][4'(2-(bís(isoquinalin-1~ ilmetil)amino)etil)benzenossuifonam!da]
Figure BRPI0922839A2_D0083
A. 4-(2-(bis(ís<foUínoHn*1~ilmeül}amíno)etH)benzenossulfonamída,' i-UNCsS.. te, te\ M
............... . .............................................. ..... . ................................. .............................................. |................................................
'* '·· q
Figure BRPI0922839A2_D0084
Uma solução de 4~(2-aminoeti?)benzenossulfonamida (1,6 g, 5,0 mmals), AcOH (1,0 ml.) e isoquínolina-1-carbaldeídu (2,09 g, 13,3 mmols)
51/78:
em DOE- (50 ml.) foi agitada a 75!>C durante 30 minutos sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0:'G. e tratada com NaBH(OAc)3 (3,165 g, 15 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente drjrants a noite e extinguida com água. A mistura reacional foi extraída com DCM. .A camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida. O resídua foi purificada por cromatografia rápida em sílíca~gel para proporcionar 4 (2(bis(isoquinoiin-1-ilmetil)amino)etií)benzenossulf0namida (1.86 g. 77%). ;H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 8,24 (d, J - 8,8 Hz. 2 H). 7,96 (d. J 8.4 Hz. 2
H). 7,91 (d. J ~ 8,0 Hz, 2H), 7,72 (t, 7.8 Hz, 2 H), 7,65 (d, J 8,4 Hz. 2
H). 7,55 (t, J - 7.6 Hz, 2 H), 7.50 (d, J - 8.4 Hz, 2 H), 7.30 (d, J ~ 6.0 Hz, 2
H). 7.29 (a, 2 H), 4,01 (s. 4 H). 2,94 (t. J - 7,0 Hz. 2 H), 2,78 (t, J * 7,0 Hz,
2H): ESMS m/z: 483.3 (M-Hlf
EJ. [Re(CO)$H4-(2-(bis(isoquinolin-1~ilrnetil)amin0)etii)benzenussulfonamÍda).
Uma solução de 4'(2-(bis(rsoquinulin--115 ilmatil)amino)etil)benzencssutfonarnida (230 mg. 0,477 rnmol) e [NEb.]?[Re8r3(CO)s] (367 mg, 0.477 mmol) em MeOH (6,0 ml..) foi agitada a 100í:C durante 3 fiaras ern um tuba de pressão, A mistura reacional foi purificada por resina Arnberchrem™ eiuindu cam MeOH/ΗχΟ para produzir o produto (173 mg, 48%) corna um sólida amarelo. Ή RMN (400 MHz, DMSO-dç) õ 8.69 (d, u - 8,4 Hz. 2 H), 8,36 (d. J ~ 8,8 Hz. 2 H), 8,12 (d, J 8,4 Hz, 2 H), 7,95 (t, J ~ 7.4 Hz. 2 H)„ 7,82 (d, J ~ 8,4 Hz. 2 H). 7,75 (t. J ~ 7,8 Hz, 2 H).
7,70 (d. J ™ 8.4 Hz, 2 H), 7,62 (d, J ~ 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 5.46 (d, d ~ 18,0 Hz, 2 H), 5,25 (d, J ~ 18,0 Hz, 2 H), 4,07-4.03 (m, 2 H), 3,32-2,99 (m. 2H), ESMS m/z: 753,2 M*.
Exemplo 8: [RefCOísHácido 2-(2-(((cafboximetil)(4sulfamoilfenetíl)amino)meiil)·· 1 Himidazol-1 -ii)acétiucíj:
''-..X- '.,..····· -''N<............Ír^CO),
M
O r ?z
........................ ::S............s ......... ® í:s ®s:::......................PI g|||s ::.......... J >>>>::...... HQ;'
A. terc-butil 2“(2'-(((24erc-butóxi'2-ox0elil)(4-sulfarnaHfenetil)ammo)metí:)-1HImidazob 1 -iljacetato
Figure BRPI0922839A2_D0085
Figure BRPI0922839A2_D0086
/ Ο
Uma solução de 4-(2-mminceiii)benzeaassulfQnamida (0,70 g, 3,5 mmols), AcOH (0,20 ml.) e terc-butíl 2-(2-fom^MH-imidszof-1-il)aoetet0 (0.735 g, 3,5 m.mols) em DGE (20 ml.) foi aquecida a 80C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reaoional foi resfriada a O'C, e tratada sequencial mente cear NaBHfOAch (2,25 g, 10,5 mmols) e gliuxalafo de tero-butila (1,80 g), A mistura reacienal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e extinguida com água. A mistura reaniuna! foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi secada e concentrada sub pressão reduzida. O resíduo foi purificado por nromatcgrafla rápida em siiica-gel para proporcionar torebutil 2-((( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metH)(4--sulfamDilfenetil)arnino)arxetato (0,63 g, 35%). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ 7,67 (d, J - 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,23 (d, 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (d, 0 ^- tg Hz, 1 H), 6,76 (d. J 1,2 Hz, 1
H), 4,82 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,24 (s, 2 H), 2,69-2,66 (m, 4 H), 1,41 (s, 9 H), 1,40 (s. 9H), ESMS m/z: 509 (ΜΉ-Γρ.
8. [Re(CO)í][âcido 242-(((carbnximetii)(4-sulfamoilfenetii)ammo)metd)~1H~ imidazcbl-ibacètien). Uma solução de terc-butil 2-(((1 -metil-1 H-imidazol-2il)metil)(4~suifamoiifenet.il)amino)aceiato (40 mg, 0,079 mmol) em DCM (2,0 ml.) e TFA (2,0 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 2 (2(({GarboximetilX4-5ultamoilfenetíl)amino)metil)1H“imidazel1“H)acéiiGa. Uma solução de ácido 2-{2-{((carboximetil)(4-sulfarnoi^enetií)arnino)metil}-1Himidazall ii)acético e [NEUMReBr-qCOh] (70 mg, 0,09 mmol) ern MeOH (2,0 mL.) e H-.>0 (2,0 rnl) foi ajustada ern pH 9 usando NaOH a 2 N. A mistura foi agitada a 95CC durante a noite ern um tubo de pressão, A mistura reaoional foi purificada por HPLC para produzir o produto (20 mg, 38%) cerna um sólido branco. ’H RMN (400 MHz, OMSO-df·) δ 7,76 (d, J ~ 8,0 Hz, 2 H), 7.57 (d, 8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J ~ 1.6 Hz, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 7,18 (d, J
1,6 Hz, 1 H), 5.05 (d, J~ 16,4 Hz, 1 H), 4,98 (d, J - 16,4 Hz, 1 H), 4.73 (d,
53/78
J ~ 16,0 Hz, 1 H), 4,43 (d, 16,0 Hz, 1 H), 4,0Q(d, J - 16.8 Hz, 1 H); 3,603.51 (m, 3 H), 3,10-3,05 (m, 2H); ESMS .m/z: 667,2 (M-Hlf.
Exemplo 7: [Re(C0)s] [ácido 2.2'-(4-sulfamoilfenetilazanodi-ii)diacêtico]:
- Λ -- ' γ, N>;............................... X?*....... \ ................
•x;?·' '-^r.---------mkyCO}.,
Figure BRPI0922839A2_D0087
Em uma solução de terc-butil 2,2^4-sulfamoilfenetiiazanodi5 il)diaaeteto (40 mg, 0,094 mmol) em DOM (2,0 ml} e TEA (2,6 ml..) fol agitada ent temperatura ambiente durante a cotte. 0 solvente fol removido sob pressão reduzida para produzir doido 2.2‘-(4-suifamoiifenetilazanodíiddíacéticcf. Uma solução de ácido 2}2,(4”Suifamoiifeneiilazanodi-il)diaoêtico e Re(CO)'j(HjO)3OTf (1,5 mL 0,10 mmol/mL em água, 0,15 mmol) era água 10 (3,0 ml) foi ajustada em pH ~ 9 usando NaOH a 2N. A mistura foi agitada am temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional fui purificada por HPLC para produzir o produto (10,2 .mg, 31%) corno um sólido branco.
Ί-1 RMN (400 MHz, DMSO-<M 6 7,73 (d, J ~ 8,4 Hz, 2 H), 7,53 (d, J * 8,4 Hz, 2 HX 7.24 (s. 2 H), 3.74 (d, J -· 15,6 Hz, 2 H), 3,47 (d, J ™ 15,6 Hz, 2H).
Exemplo 8: [Re(CO)$][áoido 2.2'-(2,2í-(4-sulfamoílfenetitezanedi· il)bís(metileno)bis(1H-imídazol-2,1-dííl-acetilazanodnii))diaoéticoj·
Figure BRPI0922839A2_D0088
Figure BRPI0922839A2_D0089
A. -Sintese de tere-Butil 2:2<-(2-bromoacetilazanodi-!i)diaoetafo
54/78
Figure BRPI0922839A2_D0090
Em uma solução de terc-butil ^IX'-ozanodEildteceiata (3,00 g, 12,24 mmois) e brometo da 2-bromoacfôtíla (1,39 ml... 3,23 g. 16,00 mmols) em DOM (100 ml..) foi adicionado Et^N (2,0 mL) em temperatura ambiente. As misturas reacionaís foram agitadas em temperatura ambiente? durante? 2 5 h. As misturas roaoíonais foram diluídas corn DCM (300 ml), lavadas som água e secadas em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sub pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi purificado em -.;rna Biutage SP4 elusndo com 10'% de hexanos em acetato de etila a 5014 da hexanos em EtOAc para terc-butil 2,2< (2-bromoaoefilazanodi~H)d?aceiato (4,66 g, 100%).
'H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,09 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 Η), 1,49 (s. 9 H), 1,46 (s. 9H); ESMS mAf. 388. 390 (M^Naf.
B. Síntese de tero-Butil 2,2^(2-(240^111-111401163201-1 -iOacelil azanodiil)diacetato.·
Figure BRPI0922839A2_D0091
Figure BRPI0922839A2_D0092
Figure BRPI0922839A2_D0093
Uma solução de terc-butH 2,Z(.2'bromoaeetilazariodisl)diz<cutato 15 (4.55 g, 1.2.43 mmols), IH-imidazol-2 -Garbaldeide (1,54 g, 16,0 mmols), Dl·
PEA (5.0 mL), e iodetu de? potássio (0,64 g, 4.0 rnmols) foi agitada a 80*C durante a noite. Depois que os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. a mistura reacional fui diluida cem DCM, lavada com água e secada?. O solvente foi evaporada sub pressão reduzida para proporcionar um resí20 duo que foi purificado utilizando uma Biotage SP4 aluindo com DCM para
3% de MeOH em DCM para terc-butil 2,2!-(2-(2-forrníl-lH-ímidazol-1iQacetiiazanodi-iOdiacotato (3,96 g, 84%). Al RMN (400 MHz, CDCI$) c- 9,775
55/78 (s, 1 Η), 7,31 (s, 1 Η), 7,25 (s, 1 Η), 5,30 (s, 2 Η), 4,14 (s. 2 Η), 4,07 (s, 2 H).
1,51 (s, 9 H), 1,43 (s. 9H): ESMS mA; 382
C. Sinless? de terc-butil 2,2’-(2,2’-(4-sulfamoiifenetiiazanodi- il )bi sfmet i le no) bis (i H-imidazol-2,1 -di-ii-acetilazanodi-i!))diacetato:
Figure BRPI0922839A2_D0094
Uma solução ds? 4-(2-aminoetii)benzenossulfonamida (100 mg, 0,50 mmoi), AoOH (9,10 mL) e terc-butil 2,2'-(2(2'formil-1 H-imidazoM it)acetiiazanGdi-it)diacetato (457 mg, 1,2 mmol) em DCS (30 mL) foi agitada a 75sC durante 30 min sub nitrogênio A rmstura reaciona! foi resfriada a OX, e tratada com NaBH(OAch (0,423 g, 2,0 mmols). A mistura reacional fol agita da err? temperatura ambienta durante a noite e extinguida com água. A mistura reacional foi em seguida extraída cem DCM, e a camada orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida, Q resíduo foi purificado por Biotage SP4 em sílíca-gel para proporcionar c- composto (465 mg, 100%). ’H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô 7,63 (d, J ~ 8,0 Hz, 2 rí), 7,23-7.21 (m, 4 H), 6.96(s, 2 H). 8,78 (s< 2 H), 5,00 (s, 4 H), 4,30 (s, 4 H), 3,95 (s, 4 H), 3,5£l (s. 4 H). 2,70-2,66 (m, 2 H). 2.59-2,55 (m, 2 H), 1,42 (s. 18 H), 1,33 (s, 18H); ESMS m/z; 466,4 (M/2j-R)\
D [Re(CO)A][áada 2,2’-(2.2,-(4-sulfamoilfenetilazanorií-íi)bis(metiíeno)bis(1Himidazol-2,1-di-ii-acetilazanodi-il))diacètico]. Uma solução de terc-butil 2;2'(2;2’-(4-su!famoiifenet?lazanodi-'ii)bis(metiieno)bis(1H-imidazoi-2:1-di-iiacetiiazanodi-iyjdiacetato (32 mg, 0,34 mmol) e [NEt?HReBh(CO)31 (30 mg, 0.39 mmol) em MeôH (3,0 mL.) fui agitada a 95X durante 4 ir em um tuba de pressão selado. (3 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para pre duzir o produto cru. Uma solução do produto cru em TFA {1,0 mL) e DCM (1,0 mL) foi agitada ern temperatura ambiente durante 3 h. Q solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo que fo; purificado por HPLC para produzir o composto título corno um sólido branco (33 mg, 5 27%). Ή RMN (400 MHz, DMSO-df·) δ 779 (d. J 8,4 Hfe 2 H), 7,38 (d, J ~
8,0 Hz. 2 H), 7,29 (s, 2 H), 7.13 (s< 2 H), 7.06 (s, 2 H), 5,06 (s, 4 H), 4,65 (d. J ~ 16,4 Hz, 2 H), 4,40 (d, J - 16,4 Hz. 2 H), 4.29 (s, 4 H), 4,05 (d, J 5,6
Hz. 4 H), 3,87-3,83 (m, 2 H), 3,11-3,08 (m, 2.H); ESMS m/z: 978 Mfe
Exemplo 9: > Re(CO) ^[4 -(3~(5(bis(pidd in-2 10 ilmetil)arnino)per?iii)tiouíei'do)benzenossulfanamida]'.
Figure BRPI0922839A2_D0095
A. 4-(3-(5-(bis(pirídín-2 ilmetil)amíno)pentil)tioureído)benzenossuífonamida.·
Figure BRPI0922839A2_D0096
Figure BRPI0922839A2_D0097
Uma solução de terc-butil 5-(bis(piridin~2-ilmetíi)amíno)pentilcarbamato (0,03 g, 1,64 mmol) em Í)CM (10 ml) e TFA (1,0 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, Na conclusão, o solvente foi evapo15 rada, e a mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com carbonato de? potássio aquoso saturado o concentrada sob vácuo para proporcionar N,Nbis(pindin-2-Hmetil)peníano-1,5-diamina. Uma solução do produto acirna N, N-bis(pindín-2~iímetil)pentanu-1,5-diamina, 4 -isotiocianatobenzenossulfonamtda (0,35 g. 1,64 mmol) em acetomtnla (10 ml) e DIPEA (9,40 ml..) foi 20 agitada a 5(AC sob nitrogênio durante 3 horas. O solvente lei evaporado sob pressão reduzida para produzir um produto cru, que foi purificado por cromatografia flash elui-ndo utilizando 5% de MeOH ern DCM seguido por 1b% de MeOH em DOM para produzir 4-(3-(5--(bis(piridín-2.iímetíl)amina)pentil)tio
57/78 ureído)benzenossulfonamída (0,145 g. 19%) corno um sólido branco, hl RMN (400 MHz. UMSO-dâ) δ 9,75 (s, 1 H), 8.48 (d, 2 H). 7.98 (sf 1 Hj; 7,787,69 (m, 4 H), 7.63 (d, 2 H). 7,53 (d. 2 H), 7.29-7.21 (m, 4 H), 3,55 (s. 4 H). 3,48-3,44 (rn, 2 H). 2.49-2,47 (m< 2 H), 1,56-1,42 (m, 2 H), 1,32-1,2.8 (rn, 2H); ESMS món 499,5 (WH)\
B, [Re(CO)31(4--(3-(5-{b!'s(piήdiπ-2-ilmetH)amino)peπtil)tioureld0}benzen0s· sulfoπamída), Urna solução de 4-(3-(5 -(bis(pirídín-2-ilmetil)amino)pentH)tloureidojbenzenossutfonamída (30 mg, 0.060 rnrnol) e (NEt4h[FcBrs.(GO)3] (43 mg, 0,06 mmol) em MeOH (6,0 ml.) foi agitada a 100°C durante 5 horas em um tubo de pressão sedado, A mistura reaclonal foi purificada por resina Amberchrom™ aluindo corn MeOH/HjO para produzir [Re(COh][ãcido 2((piridin-2-iimetil)(4-sulfamoílfeaetil)amino)aoético) (31 mg, 67%) como um sólido branco, ESMS m/z. 769,2 (M*H)*.
Exemplo 10: [Re(COh) [ácido 2g(píridin-2-Hmet:l)(8-(3~(4sulfamoilfenintioureído)octíi)amino)acéticoj.
Figure BRPI0922839A2_D0098
A, tem-butii 2-{(8-(terc-butoxicarbonilsmino)ootii)(p?ridin-2'· ilmetil)amino)acetato.'
Figure BRPI0922839A2_D0099
o ” \y \
Urna solução de terc-butií 8-arninooctilcarbamato (1,6'1 g, 6,588 mmols), 2-piridinacarboxaldeido (0.63 rnL, 6,588 mmols) e AcOH (0.10 ml.) em DCE (30 ml.) fc-i aquecida a 75X durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reaaional foi resfriada a 0*C. e tratada sequencíalmente com NaBH(OAo)^ (3.708 g, 17,5 m.mnls) e glioxalato de terc-butila (1,53 g)1. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e extinguida com água. A mistura reacional foi em seguida extraída com DCM, e as camadas organ toas foram socadas e concentradas sob pressão reduzida O residua foi purificado por cromatografla rápida em síhca-gel para proporcionar tercbutil 2-((8-(terc-buiDxicarbonilamino)GCiílXpirídin-2-ilmeti0amino)acetato (1,71 g, 58%) como um óleo amarelo. Ή RMN (400 MHz. CD^CIS) δ 8.52 (d, J - 4,8 Hz, 1 H).: 7,65 (td, J 7.8, 1,6 Hz. 1 H)< 7,56 (d, J - 7,6, 1 H), 7,18·· 7,12 (m, 1 H), 4,50 (s, 1 H). 3.90 (s, 2 H), 3,28 (s, 2 H}, 3,07 (q, J = 6.3 Hz. 2 H), 2,61 (t, J 7.6 Hz, 2 H), 1,50-1.24 (m. 30H); DBMS m/z: 450,4 (M*Hf.
B. ácido 2-((pindin2~ilmetil)(8-(3-(4-sutfamoiltêntl)tloureídc)oc8l)amino)auditor?. Urna solução de terc-butil 2X(8-(terc-butoxi£^rboniiamino)octil)(pirídiu-2-ilmetil)amina)acetat» (0.449 g, 1,0 mmol) em DEM (4 ml..) e TFA (4.0 ml..) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado para proporcionar ácido 2-((8 arninooctil)(piridin-2ilmetil)amino)acétioo. Uma solução do produto acima ácido 2-((8-amínooctilXpírldln-2ilmetil)amíno)acético. 4-lsotiocianetobenzenossulfonarnida (0.278 g, 1,3 mmol) em CbHQN (40 ml) e DIPEA (3,0 rnL) foi agitada a 56*0 sob nitrogênio durante 46 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um produto cru que foi purificado por Amberchrom™ aluindo com acetonitrila/água para produzir àcidu 2--((pindin-2 ilmet1l)(8-(3-(4-sulfamoilfenil)tlaa.reida)octil)amino)acéttoo (0,500 g) como um óleo incolor, 5H RMN (400 MHz. DMSO-ds) δ 9,84 (s, 1 H). 8,85 (d. J * 4.4 Hz. 1 H). 8,11 (s. 1 H). 7.94 (td, J - 7,6. 1,6 Hz. 1 H), 7,70 (d. J 8,8 Hz, 2 H), 7,63 (d. J 8,8 Hz, 2 H). 7,57 (d. J 7,6 Hz, 1 H). 7,50-7.47 (m, 1 H). 7,26 (s, 2 H). 4,53 (s, 2 H). 4.14 (s, 2 H), 3.44-3,40 (m. 2 H), 3,14-3,08 (m. 2 H), 1,64-1,24 (m_. 1 H): ESMS m/x: 508.3 (M-H-if.
C. IRefCO)··] [ácido 2-{(pindin’2-iímetil)(8-(3-(4-sulfamoilfenil >tioureido)octil)amlnoiasálicel. Uma solução da ácido 2-((pirid.in--2'>lm'atii)(8-(3-(4-sulfamnilfenil)Ucureído)octil)amino)anètiCD (60 mg) a [NEbhfRaBrjíCOh] (77 mg, 0,10 mmol) em MeOH (4,0 ml) e água (6,2(1 mt.) foi agitada a 9ü:'C durante durante a noite em ura tubo de pressão. A mistura re-acionaí foi purificada por HPLC para produzir o composto títuio (7,2 mg) como um sólido branco. Ί··Ι RMN (400 MHz. DMSO-dc.) δ 9,76 (s, 1 H), 8,74 (d. ./“5,2 Hz. 1 H), 8,13 (td, J ~ 7.6, 1,2 Hz, 1 H), 8,04 (s. 1 H), 7,72-7,62 (m, 5 H), 7.56 (t. J ~ 6.4 Hz. 1
59/78
Η), 7,25 (s, 2 Η). 4.74 (d„ J - 15,6 Hz, 1 H), 4,52 (d, 7- 15,6 Hz. 1 H), 3,80 (d. J^· 16.8 Hz. 1 H). 3,54-3,40 (m. 4 H), 3.38 (d. 16,8 Hz. 1 H). 1,76-1,31 (m, 12H); ESMS m/z 778,1 (MW
Síntese de Compostos Exemplares de Fórmula Η
Exemplo 11: [Re(C()h] [ácido (S)~0-('bis((1--(carboximetil)~1HíiuidazaL2·· il)metibamino)-2-(3-((S)-1 -carbóxi-4 -oxo~4-(4sulfamaiifenetilamino}butil)ureido)hexanoÍGo|:
Figure BRPI0922839A2_D0100
I
Figure BRPI0922839A2_D0101
A Síntese de (9S.l3S)-15-benzil 13,9-di~terc-butil 3,1 1-díoxcn1-fenií-2mxa4,10,124aazapenfadecano~9,13.15-tricarboxiiato:
Figure BRPI0922839A2_D0102
NHCbií
Figure BRPI0922839A2_D0103
Ern uma soíução de cloridrato de L-GMOBn)-0/8u (3,13 mg,
9,49 mmol) e trifosgènio (923 mg, 3,13 mmols) em DCE (70 mL) resfriada a
-78'C foi adicionado tríetilamina (2,80 mL) sob nitrogênio. Depois de agitar a
-78X durante duas horas, uma solução de L-l..ys(Z)-OtBu (3,88 g. 10,40 mmols) u TEA (1,5 mL) em DCE: (10 mL) foi adicionada. A mistura foi permí15 tida chegar à temperatura ambiente durante um período de uma hora e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida com
HCI a IN, e extraída com DCM. A camada orgânica for secada e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi puriticado utüizando uma Biotage
SP4 para proporcionar (9S,13S)-15-benzii 13,9-dntem-butii 3,11-dioxo-l20 fenil-2-axa-4,10,12-triazapentadecano-9,13,1s5-tncarboxíiato como um óteo
60/78 incolor (4,71 g, 76%).. 'H RMN (400 MHz, CDCh) õ 7,34-7,2.9 (m, 10 H). 5,13-5.()4 (m. 6 H). 4,97 (um, 1 H), 4.38-4,28 (m. 2 H), 3,18-3,14 (m, 2 H), 2,50-2,35 (m, 2 H), 2,19-2,10 (m, 1 H), 1,94-1,85 (m, 1 H), 1,79-1,72 (m, 1 H), 1,68-1,33 (rn, 21H).
8. Síntese de àddo (S)4-(3-((S)8-amínO1-terc-buiòxí1-axuexan-2il)urerdo)-5-terG-butoxi-5--uxope,ntanaico:
ΝΗ.·.:
O-.OH ...d
........W3f................|||||ΐ|........$))111)111
Uma suspensão de (9S,136)-15-benzií 13,9-di-lera-bufií 3,11diuxo-1-fenil-2-Gxa-4,10,12-triazapentadficano-9,1;f;15-tricarbQxiiatu (4,30 g, 6,64 mmols), 10% de Pd/C (1,0 g) e formato de amónio (4,0 g) em ElOH 10 (70 ml) sob urn balão vazio foi agitada em temperatura ambiente durante a node. A mistura reaciunaí fui filtrada através de uma almofada de Celíte e lavada com EtOAc. C solvente foi evaporado para produzir ácido (8)-4-(3-((S)-6-amino-14erc-butóxi-1-oxoexan-24l)ureido)-5“terc--butôxi-5-oxop8ntanoioo (4,07 g. 70%) que foi usado sem outra purificação. ESMS ,m/z: 432,3 15 (M/2-H<.
C. Síntese de ácido (S)“4-(3-((S)6-(bis((1-(2terC’'butóxi2-oxoetíl)-1H·· imldazol-2-íl)metil)amíno)--1 ·ΙθΓθ··όυίόχί-1-αχοοχοη-2-ΙΙ)θΓθ18ο)-5·4β^··5υ(όχί·
5- ux ope n tarso ico:
Figure BRPI0922839A2_D0104
Figure BRPI0922839A2_D0105
Ο,.^ΟΗ
Figure BRPI0922839A2_D0106
Uma solução de ácido (S)-d-'{3-((S)--6-amiau--1-terc-bufõxi-120 axoexan-2-il)ureído)-5--terc-butéxi-5-oxopentanuico (432 mg, 70% pura 0,70 mmol), AcOH (0,10 ml.) e iero-butil 2-(24ormil-lH-imidazol-1il)acetato (470
61/78 mg, 2,0 mmols) em DCE. (20 ml.) foi agitada a 75C durante 30 min sob nitrogênio. A mistura reacional foi resfriada a 0uC, e tratada com NaBH(OAc):; (0,633 g, 3,0 mmols). A reação foi permitida prosseguir durante a noite corn agitação em temperatura ambiente. A mistura reacional for extinguida nem água e concentrada sob pressão reduzida para propordonar um residua que foi purificado por em uma Biotage SP4 utilizando um gradiente de 5-50% de MeOH em DCM para proporcionar ácido (S)-4“(3-((S)--6-(bis((1-(2tercbutóxi2~oxeetii)-1 H-imidazoí-2-íl)metií)amirso)-1lei‘C-butóxi-1-oxoexan-2il)ureído)-54ern-butôxi-5-oxopentanoico (300 mg, 52%) como um ôieo inoo10 lor. 'H RMN (400 MHz. CDCI3) 0 6.99 (s, 2 H), 6,84 (s, 2 H), 4,67 (s, 4 H), 4,29-4,19 (m: 2 H), 3,66-3,56 (m, 4 H), 2,98-2,90 (m, 2 H)t 2,49-2,37 (m. 4 H): 1,95-1.41 (m, 42H); ESMS m/z: 410,8 (M/2^H)ê
D. Síntese de (S)-terc-butíi 6-{bís((1 -(2'terc-butòxí-2-oxoetil)-1 H-imidazoí-2il)metíl)amino)-2-(3~((S)-i-terc-butóxi-1.5dioxo-5-(4-sulfamoiifenetil ami- no)pentan-2-il)ureído)nexanoato:
Figure BRPI0922839A2_D0107
Figure BRPI0922839A2_D0108
Uma solução de ácido (S)-4-(3-((S)-6-(biS((t42-terc-butóxi-2' oxuetíl)-1H-imidazol-2-íl)meíil)amino)-1-terobufóxi-1cxoexsn2-il)ureÍdo)-5terc-butóxi-5-oxopentanaioo (80 mg, 0.098 mmol), 4-(2-a.minoetií)benz.enossulfonamida (30 mg, 0,15 mmol), HATU (50 mg. 0,17 mmol), e DÍPEA (0,50 2.0 ml) era DMF (5 ml) foi agitada a 40eC durante a noite. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por Bintage SP4 usando um gradiente de 0-20% de MeOH em DCM para produzir (S)-terc~butd 6-(bis((1-(2-terc-butàx.i-2-oxoetil)-1H-lmidazoF2-il)metil)amino)-2-(3~((S)-1-terc--buf.òxi-1,5-díoxo-5-(4Sulfarnoíifenetilaminaipentan25 2-íl)ureido)hexanoatn (100 mg: 108%). ESMS m/z. 501,9 (Μ/2·*Η)*.
E. [Re(CQ)j] (àcído (S)-6’(bis((1-(carboximetií)-1 H~imidazol-2-H)metil)an:ino)··
62./78
2-(3~((S)~1narbóxi-4-Gxn--4--(4~sicf’amoiifenetílamino)butíl)ureíd(j).ríexanuicGj, Uma solução de (S}-ten>butil 6-(bis((1-(2-tero-butóxi-2-oxoetil)-1H-imidazol2 il)metií)amino)-2-(3 ((S)-1-terc-butóxi-1,5-díDXo-5-(4--suifamoítfenetifaminc)pentan-2 illureidojbexanoato (60 mg. 0,060 rnmoí) e [NELsp^teBr^tCGIJ (60 mg, 0,077 mmol) ear MeOH (4,0 mL) foi agitada a 80:'C durante a noite em um tubo de pressão selado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Uma solução do resíduo isolado acima foi dissolvida em DCM (2,0 ml.) e TEA (2..0 ml.) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que fos purificado por HPLC para produzir o composto título (16 mg, 25% durante duas etapas) como um sólido branco. Ή RMN (400 MHz. DMSO-d$) 6 7,94 (brs, 1 H}_. 7.71 (d, J ~ 8,4 Hz, 2. H). 7,35 (d. J ~ 8,4 Hz, 2 H), 7,26 (s, 2 H), 7,17 (s, 2 H), 7,03 (s, 2 H). 6,37-6.33 (m, 2 H), 4.83 (s, 4 H), 4,55 (d, d 16,4 Hz. 2 H), 4,39 (d, J ~ 16,4 Hz. 2 H), 4,14-4,02 (m, 2 H), 3,65-3,01 (m, 2 H), 3.25-3,22 (m< 2 H), 2,74 (t. J ~ 7,0 Hz, 2 H). 2.05-1,30 (m. 10H); ESMxS mZc 524.8 (Mf2i-H)\
Exemplo 12: ácido (S)-2-(3-((S)· 1-oarbóxl~4-oxo-4-(4suífamuilfenitemino)butil)ureido)-6-(3“íodobenzarnido)hexar>oioo:
H
..N,. .O >< sxY3'·*' η ií
Hf.Nb',S s<·· 'xO ' ?'?
HO s · ··
If N*· Ν'
Η H
U
A, 2,5-dioxopinolidin-l-sl 3-íodobenzaato;
Figure BRPI0922839A2_D0109
Q
Figure BRPI0922839A2_D0110
Uma solução de ácido 3-iodobepzoico (744 mg, 3,0 mmds), carbonate de AUV'-diriSucinimldila (920 mg. 3,6 mmols) e piridina (0,30 rnl) um acetonitrile (30 ml.) foi agdada em temperatura ambiente durante a noite. Solvente fui removida sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi
637/8 purificado utilizando urna Biotage SP4 eluindu com 10% a 100% de EiOAo ern hexanes para proporcionar 2,5-dioxopirrulidin-l-il 3-iodobenzoato (046 mg. 01%) nemo um sólido branco. 'H RMN (400 MHz, CDCl») δ 8,46 (s. 1 Η), 8,10 (d, J 7,6, 1 Η), 8,00 (d, J ~ 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (t, d ~ 7,8 Hz, 1 H), 2,91 (s, 4 H): ESMS m/z: 368 (M-r-Na)*.
B, Ácido (S)-5-tem“butóxi-4-(3-((S)-1-terc-butóxi-8~(3-iodobenzamido)-1·· Dxoexan-2-il)ureído)-5OXopenfanoico:
Figure BRPI0922839A2_D0111
HN
Figure BRPI0922839A2_D0112
Uma solução de ácido (S)-4-(3-((S)-6-amino-1-terc-butóxi-1oxoexan-2-il)ureido)-5-terCbutr5xi-5-oxopeatanoico (260 mg, 0,60 mmol), 5diuxupirrolídín-l-il-3-lndobenzuate (276 mg, 0,80 mrnol) e DIPEA (1.0 mL) em DMF (5,0 ml.) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo que foi punfioado utilizando uma Biofage SP4 aluindo com 19% a 100% de EtQAcem hexanos para proporcionar ácida (S)-5--tero-butòxi-4-(3-((3)-1terc-butúxi--6(3-íodobenzamidu)-1-oxuexaa-2-d)uíeÍdo)-5-o.xopenianuicu (343 mg. 86%) como um óleo incolor, ESMS m/x; 332 (M^H)/2A.
C. Acido (S)-2-(3((S)~1Carbóxi'4'Q.xo-'4--(4-'Sulfarnoiifenilarniaa)br.dil}reida)-6·(3~icdubenzsmido)hexanoico Urna solução de ácido (S)-5-tercbutòxi-4-(3((S)-1-tero-butóxi~8-{3-iudobenzamido}-1~oxnexan-2-il)uruido)-5oxopentanoico (98 mg, 0.148 mmol), sulfanilamída (34,4 mg, 0,20 mmol), HATU (76 mg. 0,20 mmol) e DIPEA (0,60 ml.) em DMF (5 mL) foi agitada a 50%) durante a noite. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado utilizando urna Biotage SP4 com um gradiente de 10-100% de EtOAc em hexano para produzir (S)-terc-butil 2-(3-((8)-1 ~tem-butóxi-1<5-díoxo-5-(4-sulfamoilfenilamino)pentan-'2-ii)ureidn)6-(3-iodobenz.amido)hexanoato. Uma solução do material isolado acima foi dissolvida ern uma mistura de TEA (2.0 ml.)/DCM (2,Q mL) e agitada em
64/78 temperatura ambiente durante 3 horas, Os solventes foram removidas sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por HPI.C para produzir o composto título (20 mg: 10% durante duas etapas) como um sólido branco. ESMS m/z. 704,2 (Μ*Η)*.
Exemplo 13: ácido (8)-2 -(3-((8)-1 -carbóxi-4~oxo-4-(4sutfamoiífenetilamíno)butíl)ureído)-6~(3-iodobenzamido}hexanoíco.
Figure BRPI0922839A2_D0113
HU.X ,/x
Π N N ¥
Η H 7 O O
Uma solução de ácido (S)-5-tera-butóxi-4~(3-((S)-1-terCbutôxí-6· (3-iodobanzemido)-1 0.xoexan-2-íl)ureído)-5-axupentanoico (212 mg, 0,32 rnmoí), 4-(2~aminaeiil)benzenossulfonamida (80 mg, 0,40 mmol), HATÜ (152 mg. 0,40 mmoi) e DIPEA (0,50 ml.) em OMF (5 ml) foi agitada a 50Ό durante a noite, Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para produzir um resíduo que fai purificado utilizando uma Biutage SP4 com um gradiente de 10-100% de EtOAc em hexano para produzir (S)-terc-butil 2(3((S)- 1 -ierc-butòxi-1 ,5-dicxo-5~(4-sulf3moiifeniiamino)peatan-2-íl)ureído)'6-{3iodeberrzamidu)hexanoato. Uma solução do produto acima foi dissolvida errs TEA (2,0 ml..)/DCM (2,0 ml.) e agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Os solventes taram removidos sob pressão reduzida para produzir um resíduo que fui purificado par Amberchram™ para pmduz;r ácido ((3)-2-(3-((3)1~carbòxi-4-oxo-4-(4-suifamo;lfenetilamino)butiiiureidoj-6-(3icdobenzamidujhexanaiao (40 rng, 17% durante 2 etapas) ecmo um sólido branco, Ή RMN (400 MHz, OMSO-d§) d 8,54 (t, 5,4 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1
H), 7,97 (t, J - 5,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J -- 8,0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J ™ 8,0 Hz, 1 H). 7,72 (d, J 8,4 Hz, 2 H), 7,37 (d, J ··· 8,0 Hz, 2 H), 7,28-7,23 (m. 3 H), 6,32 (t, J ~ 7,0 Hz, 2 H), 4,07-3,09 (m. 2 H), 3.27-2,80 (m, 2 H), 2,75 (t, J - 7,2 Hz, 2 H), 2,10-1,29 (m, 10H); ESMS m/G; 732,2 (ΜΉ4)*,
65/78
Síntese de Compostas de Fórmula Exemplar IV
Exemplo 141 [Re(CO)j] [ácido 2-((6-oxo-6-(4suifamoilfenilamino)hexíl}(píddin-2-ilmeüi)amjno)aDètjooJ;
Figure BRPI0922839A2_D0114
A. ácido 6-((2-terc--butóxi“2-oxoeü!}(pindin-2-Hntetil)amirtG)hexanoico:
HDOC... h, ty ' .
Urna soiuçáo de ácido 6-aminoexanolco (1,97 g, 15 mmols) e 2piridinacarboxaídeido (1,61 g, 15 mmols) em DCE (30 ml) foi aquecida a 75X durante 36 minutos sob nitrogênio A mistura reacional foi resfriada a 0*C, e tratada sequencialmente com NaBH(OAc)? (7,95 g. 37.5 mmols) e glioxalato de terc-butlla (2,80 g)\ A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante rt noite e extinguida com água. A mistura reacional foi extraída com DCM, u as camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílíca-gel para proporcionar ácido 6-((2-terc-buióxi-2oxDetil)(piridin-2-ilmetd)amino)hexanDÍcn (1,78 g, 35%) cento um ôleu amarelo, Ή RMN (40Q MHz, CD3Ct3) 5 8,57 (ddd, J ~ 4,8,. 1.6, 0,8 ffo, 1 H)< 7,70 (td, J 76, 1,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J-- 7,6, 1 H), 7.22-7,16 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3/29 (s, 2 H), 2,65 (t. J 7,4 Hz„ 2 H), 2,33 (t, J ~ 7,6 Hz, 2 H). 1.67-1,32 (rn, 15H); ESMS m/z: 337,2 (M-rH).
B. terc-butil 2-((6-oxo-6-(4-síjlfamoiífenilaminu)hexil)(ph1din--2 i I metil) aminc>)acetab>
Figure BRPI0922839A2_D0115
Ο' ''o'’ ''
Uma solução de ácido 6-((2-terc-butóxi-2“OXoetíí)(píridin-26678 ilmetíi)amino)hexanofco (0,5545 g, 1,95 mmol), sulfanílamida (0,362 g. 2,10 mmolç) e HATU (0.798 g, 2,10 mmots) em DMF (10 ml.) e EHN (1,0 mL) foi agitada a 40C durante a norte. A mistura reacional foi purificada por cromatografia rápida em sílroa-gel eluindo oom MeOH/DCM para produzir ferc-hutil
2'((6-oxa--6-(4-sulfamoiifenilamina)hexil)(pindin-2-ilmetil)amina)acetato (297 mg. 31%). ESMS m/z; 491,3
C. (RefCOisJ [ácido 2-((6-uxo-6-(4 sulfamuilfeníla?v?ino)hexil)(piridin-2ilmetil)amíno}acético], Uma solução de terc-butil 2-((6-oxo-6-(4·· sulfamoilfeniiamsno) hexH)(piridin-2-ilmetil)amino)scetato (70 mg, 0,14 mrnoí) 10 em DCM (1,0 ml) e TEA (1,0 ml) for agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente fui removido sob pressão reduzida para produzrr ácido 2-((6 uxo-6-(4 -suífamoilfenilamino)bexii)(piridin··2-llmetil)amino)acético Uma solução do produto isolado acima, ácido 2-((6-oxu-6-(4sulfamoílfeniíamino)hexií)(píndin-2-0metií)arnino)acétlco( [NEUj^’ReBrjiCO'pJ 15 (108 mg, 0,14 mmol) e carbonato de potássio (30 mg) em MeOH (4,0 ml) e água (1,0 ml) for agitada a 100*C durante 4 horas em um tubo de pressão selado. A mistura reacional foi purificada por Amberchrom™ eluínde com MeOH/HjjO para produzir o composto titulo (64 mg, 65%) como um sólido branco. ^H RMN (400 MHz, DMSO-d?J) õ 10,25 (s, 1 H). 8.74 (d. V 5,2 Hz, 1 20 H), 8.13 (td, d - 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,76-7,55 (rn, 5 H), 7,-56 (t, J 6,4 Hz, 1
H), 7,23 (s, 2 H), 4,74 (d, </ - 16,0 Hz, 1 H), 4,53 (d, J 16,0 Hz, 1 H), 3,82 (d, J * 16,8 Hz, 1 H), 3,54-3,40 (m, 2 H), 3.38 (d, J - 16,8 Hz, 1 H). 2.38 (t, d ~ 7,4 Hz, 2 H), 1,76-1,31 (m, 8H); ESMS 705,3 (M-Hlf.
Exemplo 15: Rênío(tàcarbonil)(l 1 -(biefpindin '2-ilnietii}arnína)-N· (4 25 sulfamoilfenetii)uudccauamida):
Figure BRPI0922839A2_D0116
Figure BRPI0922839A2_D0117
........ I, - ................ ........<·|.............
X*··’
A, 11-(Bis(piridin-2-íknetil)arníno) N-(4-sulfamoilfenetit)undecanamrda foram preparado corno mencionado acima nos procedimentos descritos na seção
87/78
General Synthetic Methods (139 mg. 31%). ESMSm/z: 568 (M-M-lf.
B. Rênio(tric.arboniíX1 1-(bis(pindin-2-ilmetii)amino)-N-(4-»uifamoiitenerii)undeoanamida)), foi preparado a partir do composto da etapa A, de acordo oom o procedimento corno descrito na seção General Procedure for Com·· plexation of Rhenium, e recuperado (10 mg, 19%) como um sólido quase branco, Ή RMN (400 MHz, DMSO-dg) ó 8,75 (d, 2 H), 7,95 (m, 2 H), 7,90 (t, H), 7,7 (d, 2 H), 7,55 (d. 2 H), 7,3 (m, 4 H), 7,2 (rn, 2 H), 4,8 (rn. 4 H), 4,15 (d, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,3 (rn, 2 II), 2,83 (m, 2 H), 1,85 (rn. 2 H), 1,35 (rn, 14H). ESMS ntó- 460 (M*H)·.
Exemplo 16: Rênio(tricarbonii)( 11 fbis(pi?idin--2-iimetil)amino)-N44sulfamoilbenzíljundecanamida):
Figure BRPI0922839A2_D0118
A. 11-'{bis(piridin2-ilmetil)amino)-N{4-suifamoiíbanzii)undecana·· mida foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima na seção General Synthetic Methods” (100 mg, 23%). ESMSm/z: 552
B. Rènio(tricarbonil)(11(bis(piridin-2-iimetil)amina)'N-(4-suifamoii~ benzií)undecanamida)); foi preparado a partir do composto da etapa A, como descrito acima na seção General Procedure for Complexation of Rhenium (22 mg, 3634) corno um sólido quase branco, 5K RMN (400 MHz, DMSG-d§) δ 8,82 (d, 2 H), 8,45 (t, 1 H)f 8,0 (m, 2 H). 7.8 (d, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,40 (m, 4 H), 7,30 (s, 2 H)< 4,90 (d, 4 H), 4,30 (rn, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 1,80 (bs, 2 H), 1,57 (m. 2 H), 1,38 (m, 14H). ESMS mA? 823
Exemplo 17: Rânio{thcarbnnil)(1Iqbisfpiridírnz-iimetihamiuol-N-fd·· s u If a mo i Ife nil) u ndeoana m id a)'
Figure BRPI0922839A2_D0119
...·:~χ ...• -'to :' ') O j ' , ...
····· ·'· .....:Κ::::κΚκΚκΚκΚκΚκ:κ:κ 1 ........<< '{<«<«<«< ::::Υ;^<:Κ:Κ:Κ·Κ: «<B k<<
'· N ra·'' >χ··' Ή...........FtoiCOn
H \ / ^'4
A. 11 -(Bis(piridin-2ilrr!etil)arnino)-N(4-sijlfamoiifenil)undecanamida foi preparado como descrito acima na seção General Synthetic Methods (41 mg,
15%). ESMS m/z: 538 (M-rHf
B. Rônio(tricarbonil)( 11 -(brsfpiridín-2 - iímet íl)amine)-N-(4sulfamoiífend)undecanamida), foi preparado a partir do composta da etapa A, cerno descrito acima na seção General Procedure for Compiexation of Rhenium” (15 mg, 33%), corno urn sólido quase branco, 'H RM.N (400 MHz,
DMSO-d<ò δ 10,25 (s, 1 H), 3,83 {d, 2 H), 8,00 (m, 2 H). 7,80 (s, 4 H), 7,55 (d, 2 H), 7,40 (m, 2 H), 7,20 (s, 2 H), 4,00 (d, 4 H), 4,30 (m. 2 H), 3,60 (m, 2 H). .2,30 (m, 2 H), 1,80 (bs, 2 H), 1.57 (m, 2 Hn 1,38 (m, 10H). ESMS m&: 808 (Μ·ί·Η)+.
Exempla 18: ReniG(trioarbonii)(3-(2-(2-(bis(piridln-215 ilmetil)amin0)etòxi)efoxi)--N--(4-suifamoilfenetii)propanamida):
Figure BRPI0922839A2_D0120
Figure BRPI0922839A2_D0121
A. 3--(2--(2--(bis(psidin'-2'iímetiiXaminc)ntòXi)etóxi)''N-'(4sulfamailfenefíl)pmpanamida, foi preparada como descrito acima na seção General Synthetic Methods para proporcionar o produto desejedo (70 mg. 16%). í~SMS m/z': 542 (·Μ1·Η) .
B. Rênio(tricarbünií)(3-(2-(2~(bis(pindin-2~iímefil)amino)e(óxi)etóxi)-N-(4·· sulfamcíilfenetil)propanamida), fos preparado a partir do composto da etapa
A. ccmo deserdo aoima na General í:íroceduro ibr Complexaffon of Rheni um (36 mg. 44%), como um sólido quase? branco. Ti RMN (400 MHz, DMSO-d5) δ 8,75 (d, 2 H), 7.95 (m, 3 H), 77 (d, 4 H), 7,55 (d, 2 H), 7,30 (m, 6 H). 4,90 (d. 4 M)< 4,30 (m, H), 3,89 (m, 2 H), 3,55 (m, 4H) 3,40 (m, 2 H), 3,30 (s, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 2,72 (t, 2 H), 2,25 (t, 2H). ESMS m/z: 812 (MO-if.
Exemplo 19: Rènio(irica{t>oni?X3-(242~(bis(psridin2ílmeOI)amino)atóxl}etóxi)-N-(4-sulfamoilbenzíi}propanamida)'
Figure BRPI0922839A2_D0122
A. 3 -(2 (2 -(bis(piridin-2 iimeiil)aminu)etoxi)etóxi)'-N-(4sulfarnoHbenzíl)propanamída foi preparado como descrito acima na seção General Synthetic Methods para proporcionar o produto desejado (126 mg,
43%). E SMS m/z: 542 fM-rH)'.
B. Rénio(íricarbonil)(3r(2-(2-(bis(piridin.-2-ijmetil)amino)etôxi)etóxi)-Hr-(4·· suifamoílbenzlljpropanamida), foi preparado a partir do composto da etapa
A, corno descrito na seção General Procedure for Compilation of Rhenium (31 mg, 4114), como urn sólido quase branco. M RMN (4()0 MHz. DM15 SQ-díj) δ 8,60 (d, 2 H), 8,55 (m, H), 7,75 (rn, 2 H), 7,55 (d, 2 H), 7,35 (d, 2
H), 7.15 (m, 4 H). 4.8 (d, 4 H). 4,15 (d, 2 H), 375 (m, 4 H), 3.6 (mt 2 H), 3,45 (m, 4 H), 3,2 (m, H), 2.25 (t, 2H) ESMS mZ?: 798 (ΜΉΓΛ
Exemplo 2Ô: Rêriio(tricarbonil)(3f2-(2(bis(piridin-2' dmetil}aminü)etóxi)etóxi)~N-(4-suífamoilbenzii)propanamida:
η:::::::::?/?·::?
' p '·····' ''ey·' ''.-''''..z- Lr.................RefCOu p \ | :
A. 3-(2 “(2~(bis(p!ndin-2-ilmetil)amino)etòxí)etóxi)-N -(4síjlfamoilbenzil)propanamida foram preparados como descrito aokna na se 7078 ção General Synthetic Methods pure proporcionar o produto desejado (41 mg, 10%) ESMS m/z: 512
B. Rênio(incarbonii)(3-(2-(2-(bis(pindin-2 iimetil)amino)etóxi)etóxl)-N-(4sulfamnilbenziOpropanamida foi em seguida preparado a partir do composto de etapa A, como descrito acima na seção General Procedure for Comple xation of Rhenium (24 mg, 52%), como um sólido quase branco. ?H RMN (400 MHz, DMSO-díO Õ 8.80 (m. 2 H), 7,95 (m, 2 H), 7,60 (m, 4 H), 7,4 (m, 4 H), 4.95 (m, 4 H), 3,95 (m, 4 H), 3,65 (m, 4 H), 2.55 (m, 4H). ESMS m/fo. 798 (M+H)+.
Exemplo 21: Rênio(tricarbonií) 11-(bis(('1 -metií-1 H-imidazoh2-il)met4)amino)N-(4-sulfamoiltenil)undecanamida:
Figure BRPI0922839A2_D0123
........................ ................................................... . ........
A. 11 -(bist (1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metd)amino)-N~(4~sulfarnoilferiíi)undecanamída for preparado como descrito aoima na seção General Synthetic Methods para proporcionar 1 (38 mg, 10%), ESMS m/z: 544 (Μ·ι·Η)\
8. Rêmo(tricarbonii) 11 -(bís(( 1 -meiil-1 H-imidazol 2-il)metil)amino) N (4suifamoiifenil)undecanamida foi preparado a partir do composto da etapa A, e oorno descrito adrna na seção General Procedure for Complexation ot Rhenium (18 mg. 3814). corno urn sólido quase branco. 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10.30 (s, H): 7,30 (d. 2 K), 7,05 (d. 2 H). 6,43 (d, 2 H), 5,05 (d, 20 2 H), 4,65 (rn, 2 H). 3.60 (s, 6 H), 2,30 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 1,35 (m, 14H).
ESMS mA. 817 (MHIf.
Exemplo 21 A: Rensoítricarbond) 11 -(bistÇI -raetil- í H'imidazol-2-il)metil)'' amino)-N-(4-suífam0Ílfenil)octanamida, pode ser preparado per um método análogo àquele do exemplo 22:
Figure BRPI0922839A2_D0124
A. 6-(bis{piddim2-ilrnotil)amino)-N-(4-sulfamoilfenií)hexanamida foi preparado seguindo o mesmo procedimento corno descrito na seção General Synthetic Methods” (162 mg, 22%) ESMS mZz: 466 (Μ*Ή)*
B. Rênio(tricarbonil) 6-(bi8('piridin-2-ilmetil)amino)-N-(4-sulfamoiffenii)hexa·· namida foi preparado a partir do composto da etapa A, anima, e seguindo o procedimento como descrito na ’’General Procedure for Complexatinn of Rhenium” (13 mg, 11%), como um sólido quase branco. Ί-l RMN (400 MHz,. DMSO-de) õ 10,30 (s. H), 8.82 (d. 2 H), 7,98 (t. 2 H). 7,75 (m, 4 H), 7(55 (d, 2 H), 7,40 (m< 2 H). 7.20 (d, 2 H), 4,90 (rn, 4 H), 2,45 (rn, 4 H), 1,85 (m, 2 H), 1,65 (rn, 2 H), 1,35 (rn, 211) ESMS m/z: 742 (fvWi)\
Análogos JeJerjzepqssulf0r;amida.Tertep..UniLígador;..de. Agidp.EWengdra^ nittiatetraageticp
Qs compostos exemplares foram sintetizados usando o protocolo Hustrado abaixo no Esquema 3. Reação de 4, 4'-(etano-1.2-di-i!)dimorfo20 lino-2,6-diona corn um equivalente de 4-aminobenzenossulfonamida, seguido por um equivalente de <N, >A/~t>is(pirídína-2-ílmeiil)alquil-1,6!diamina produziu os compostos titulados que também foram coordenados para um radionuclldeo usando o procedimento geral discutido acima.
Esquema 3
Figure BRPI0922839A2_D0125
Figure BRPI0922839A2_D0126
Figure BRPI0922839A2_D0127
Figure BRPI0922839A2_D0128
W íi5sw'H'-'rv'· ·*^\
............................ .
k $ ,Λ«
K Ar' «A «'·
H 3 í / « fíAj
Exemplo 23: A, Uma solução dedianídrído de EDTA (130 mg, 0,50 mmoit e sulfanilamida (86 mg, 0,50 mmol) am DMF (3,0 mL) foi agitada em tempera5 fura ambiente durante 4 h, NhN^bisCpiridln-S-ilmetiQoctano-l^-diamina (162 mg. 0,50 mmol) foi adicionado á mistura reacional, e a mistura reacíortal foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e purificados por HPLC para produzir o produto desejado (110 mg, 29%) corno um sólido branco, ESMS m/z: 378,2 10 (M/2*Hf-
Figure BRPI0922839A2_D0129
B, Uma solução do composto acima da etapa A (20 mg, 0,026 mmol), [NEUHReBfotCOh] (23 mg, 0,030 mmol) e carbonato de potássio (5 mg) em MeQH (5,0 mi..) foi agitada a 10G”C durante a noite em um tubo de pressão. A mistura reacional foi concentrada e purificada por HPLC para 15 produzir o composto desejado (5.3 mg) como um sólido branco. ESMS m/2:
513,3 (MAHH.Ò
Figure BRPI0922839A2_D0130
73/78
Exempla 24: O composto da fórmula seguinte é preparado por um método análogo àquele do exemplo 24.
Figure BRPI0922839A2_D0131
HõçC ° Χ'^''δΟ2ΝΗχ
Exemplo 25: Rêuio(tricarbpnil)[4-[3--(2-{2--[2-(Bis-piridín-S-ilmetiOamino)etóxi]etóxi}-etil)-ti0ureída]-benzenossulfcnsmlda] pode ser preparado por modificação apropriada dos métodos sintéticos acima.
Figure BRPI0922839A2_D0132
Figure BRPI0922839A2_D0133
Figure BRPI0922839A2_D0134
fofo/Çãu sefefr/a de Affo/dade de Amdrase Canbômua
Compostos foram testados quanto a sua capacidade para inibir isozimas de anidmse carbônica II e IX fo v4>m. Enzimas humanas purificadas foram de R&D Systems ('Minneapolis, MN). As constantes de inibição (KJ para CA-H e CA-IX foram determinadas pelo método de Pocher e Stone [25] Taxas iniciais de hldrolise de 4-nitrofenil acetato catalisada pelas isozimas de anidrase carbônica diferentes foram medidas espectrofotornetricamente a 400 nm. Soluções de substrato (1x10* a 1x106 M) foi preparadas em aceto·· nitula anidrosa. Um coeficiente de extinção molar de 13 300 M ^cm ’ foi usado para o 4-nitrofenalato formado por mdrõlise sob as condições da experiência (Tris-HCl a 9 rnM. NaCI a 31 mM, pH 7,4, 25°C). As conoentrações de enzima foram 100 nM para CA-IX e 30 nM para CA-il, Taxas de hidròlise não enzimàticas, determinadas na ausência de enzima adicionada, foram subtraídas das taxas observadas. Soluções de matéria -prima de inibidor foram preparadas em àgua desionízada com 10-20% de UMSO (que não Inibe a atividade enzimática) [12], Diluições de inibidor foram adicionadas às soluções de enzima e pré-incubadas durante 10 minutos, para permitir a forma ção do complexo E-l antes da adição de substrato. Acetazolamida rol Incluída em todos es ensaios come controles positivos
Tabela T. Resultados de IG^ (nM) quanto aos vários exemplos e exemplos cony>afativgs;
Exemplo IC50 (nM)
CAII CA-IX
Exemplo Comparativo 1 (veia abaixo) 377 77
Exemplo Comparativo 2 (veja abaixo) 122 54
6 261 30
5 360 172
3 ------------ 579 43
9 237 153
8 577 93
Aoetazolamida Comparativa (Veja abaixo) 46 32
Estrutura do exemplo Comparativo 1:
Figure BRPI0922839A2_D0135
Estrutura do exemplo Comparativo 2: ........ s::;:.........t/i ix):
Figure BRPI0922839A2_D0136
Estrutura de Acetazolamlda Comparativa:
Figure BRPI0922839A2_D0137
O
Biodistribuição de Tecida errs Caniundpnggs Transportando Xenoenxerto Humano
Captação de inibidores do CA-IX radiorotulados em modelos de xenoenxerto de tumor humano foi realizada de acordo com métodos pubii5 cados [20]. Com base na Mancha do Oeste e dados de cultura celular descritos em Objetiva Especifico 3, nas decidimos investigar a capacidade de nossos compostos para alvejar CA-IX em xenoenxertos de Haia bem como os xenoenxertos de SK-RC~52. Resumidamente, células HeLa, SK-RC-52 e SK-RC-59 foram cultivados de acordo com as protocolos do fornecedor, An10 tes da mocuiação, as células foram tripsinizadas, contadas e suspensas em
PBS a 50% cam 1 mg/ml de D-gliause, 36 pg/ml piruvato de sódio, Matrígei a 50% (BD Bíosciences, Franklin Lakes, NJ), Camundongos NCr**™ foram anestesiados por injeção intraperitoneal de 0,5 ml de Averhn (20 mg/ml) (Sigma-Aldrich, St Louis, MO), em seguida inoaulados subcuianeamente no 15 flanco traseiro com 2 x 1(4 células em um volume de suspensão de 0,25 ml.
Estudas de captação de tumor foram conduzidos quando os tumores alcançaram um tamanho da 100-2()5 mm', A distribuição de tecido foi analisada por administração por meio da veia da cauda de ama injeção de bolo de aproximadarnerüe 2 gCi/camundongo dos inibidores de CA-IX radioretuiados 20 em um volume constante de 0,1 ml. Grupos de cinco animais foram eutanizados cor asfixia corn dióxido de carbono em 1, 4 e 24 horas anós a inleçâo.
A determinação de ligação especifica de CA IX foi obtida por co-injeção de acetazolamida em uma dose de 10 mg/kg. Tecidos (tumor, sangue, coração, fígado, pulmões, baço, intestino grasso e delgado, estômago, rins, músculo 25 esquelética e cérebro) foram dissecadas, cariados, pesadas úmido, transferidos para tubas plásticos e cantados em um contador y automatizado (LKB Mudei 1282, Waliac Oy. Finland). Níveis de ternpo-radioativídade da tecido são expressos cerno % de dose injetada por grama de tecido (%IDfg) e % de dose injetada por órgão (% f)PO).
Os análogos de '^'Tc exemplares forarn injetados na veia da cauda de camundongos NCr Nus que transportam CA IX expressando xenoenxertos da SK-RC-52 ou células HeLa. Grupos de carnuudongos (n--5) foram sacrificados ern 1 e 4 horas apòs a injeção, e os tecidos seguintes foram colhidos: sangue, coração, pulmões, fígado, baço, rins, estômago, intestinos grossos e intestinos delgadas (com conteúdos), testículos, másculo esquelético, osso, cérebro, adipose e tumor. Igualmente, nos pontos de 5 tempo, um grupo adicional de camundongos (n~5) foi co-injetado com Ή) mg/kg de acetazoíamida para bloquear st ligação a anidrases carbônicas.
FIGS. 1 e2 mostram a distribuição de tecido de vários compostos radiofarm aoê u ticos.
Os dados da distribuição de tecido foram gerados com um anã10 logo de 5,w;Tc do composto do exemplo 8 em camundongos com Xenoenxen to de HeLa, expressos cume % ID/g f (SEM). Os dados são apresentado na figura 1,
Para referência, na figura 2. os compostos testadas são análogos de ^Tc do composto dos exemplos 1, 3. 7 e 8 em camundongos com 15 Xenoenxerto de HeLa.
Dados de distribuição de tecido foram gerados com um análogo de ^'Tc do composto do exempla 7 em camundongos com Xenoenxerto de HeLa. Os dados são apresentados na figura 3,
Dados de distribuição da tecido foram gerados com um análogo 20 de ^H c do composto do exempla 3 em camundongos corn Xenoenxerto de
HeLa, expressas como % ID/g ± (SEM). Os dados são apresentados na figu ra: 4.
Dados de distribuição de tecido foram geradas com um análogo de -9fí’Te do composto do exemplo 1 em camundongos com Xenoenxerto de 25 HeLa, SKRC 52 a SKRC 59, dos compostos do exemplos 7 e 1Q em cantondongas com Xenoenxerto de HeLa. Os dados são apresentados na figura 5.
Ao mesmo tempo que certas modalidades foram ilustradas e descritas, devena ser entendido que mudanças e modificações podem ser 30 feitas aqui de acorda com experiência ordinária na técnica sern partir da tecnologia em seus aspectos mais amplos como definido nas seguintes reivindicações.
A presente descrição não será limitada em termos das modalidades particulares descritas neste pedido. Munas modificações e variações podem ser feitas sem afastarem-se de seu espírito e escopo, visto que ficará aparente para aqueles versados na técnica. Métodos funcionalmente equivalentes e composições dentro do escopo da descrição, além daqueles enumerados aqui, ficarão evidentes para aqueles versados na técnica das descrições anteriores. Tais modificações e variações são pretendidas Incluir-se no escopo das reivindicações anexas. A presente descrição será limitada apenas pelos termos das reivindicações anexas, juntamente com o escopo total de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas. Será entendido que esta descrição não está limitada a métodos particulares, magen tas, composições de composto ou sistemas biológicos. que podem, claro, variar. Será da mesma forma entendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de apenas descrever as modalidades particulares, e não pretende: ser 11 raitaate.
Além disso, onde as características ou aspectos da descrição são descritos em termos de grupos Markush, aqueles versados na técnica reconhecerão que a descrição é da mesma forma desse modo descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush.
Como será entendido por alguém versado na técnica, para qualquer e todos os propósitos, particularmente em termos de fornecer uma descrição escrita, todas as faixas descritas aqui da mesma forma abrangem qualquer e Iodas as possíveis sub-faixas e combinações de sub-faixas das mesmas. Qualquer faixa listada pode ser facilmente reconhecida como suficientemente descrevendo e permitindo a mesma faixa a ser quebrada em pelo menos metades iguais, terços, quartos, quintos, décimos, etc. Como um exemplo r/ão limitante, cada faixa discutida aqui pode ser facilmente quebrada em um terço inferior, terço mediano e. terço superior, etc. Come· será da mesma forma entendido por' alguém versado na técnica, todas as linguagens tais como até, pelo menos. ’'maior do que, “menor do que. e similares, incluem o numero relacionado o referem-se às faixas que podem ser subse78778 quentemente quebradas em sub-faíxas como discutido acima. Finalmente, eomo ficará entendido por alguém versado na técnica, urna Faixa inclui cada membro individual, incluindo o primeiroe último números listados pela faixa.
Todas as publicações. pedidas de patente, patentes emitidas, e outros documentos retendes nesta especificação estão aqui incorporados por referência como se cada publicação individual, pedido de patente, patente emitida, ou outra documento fosse especificamonte e individualmente indicado ser incorporado por referência em sua totalidade. Definições que estão contidas ao texto incorporado por referência são excluídas à extensão IO que eles contradizem definições nesta descrição.
Outras modalidades são mencionadas nas seguintes reivindicações:.

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
    Figure BRPI0922839A2_C0001
    V n-NRaRb ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    5 na qual
    W é uma ligação, uma (Ci-C8)alquila, uma (C2-C8)alquenila, uma arila, uma heteroarila, um -NHC(O), -C(O)NH, -NH-C(O)-NH- ou -NH-C(S)NH-;
    V é uma ligação, uma (Ci-C8)alquila, uma (C2-C8)alquenila, uma arila, uma heteroarila, -NH-C(O)-NH- ou -NH-C(S)-NH-;
    Figure BRPI0922839A2_C0002
    Figure BRPI0922839A2_C0003
    Figure BRPI0922839A2_C0004
    R' é H, um grupo Ci-C8 alquila, um íon de amônio ou um íon de
  2. 2/7 metal de álcali ou alcahno-terrosos;
    Rx e Ry é independentemente hidrogênio, alquila, aminoalquila, hidroxialquila ou carboxialquila;
    Rv é alquila;
    méum número inteiro de 0 a 15; e n é um número inteiro de 0 a 15;
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-
    Rv-N.
    Io fato de que NRaRb é um grupo quelador de fórmula: o
    Κ*Ο-? /=\
    N. χ,Ν zor' 'o ,
    Ftooc
    Figure BRPI0922839A2_C0005
    Figure BRPI0922839A2_C0006
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rv é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila ou terc-butila.
  4. 4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1, e n é um número inteiro de 0 a 8.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a estrutura:
    H2NO2S.^\
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que NRaRb é
    3/7 ;N NC rO2c \___/ co2r*
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que NRaRb é
    COOR‘
    N rOoco, R‘OOC .
    R*OOC
  8. 8. Complexo, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um
    5 metal selecionado a partir do grupo que consiste em Re, T0, Y, Lu, Ga e In.
  9. 9. Complexo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o metal é tecnécio-99m, rênio-186m ou rênio-188m.
  10. 10. Complexo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que NRaRb é co2r* NC ' co2r*. e
    R’O2C ' o metal é selecionado a partir do grupo que consiste em Y, Ga,
    Lu e In.
  11. 11. Complexo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    Figure BRPI0922839A2_C0007
    Figure BRPI0922839A2_C0008
    ou
    ΑΠ sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e
    M é um metal.
  12. 12. Complexo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que M é tecnécio-99m, rênio-186m ou rênio-188m.
  13. 13. Composto, caracterizado pelo fato de apresenta a fórmula II,
    Figure BRPI0922839A2_C0009
    na qual
    L é um grupo quelador NRaRb de fórmula:
    Figure BRPI0922839A2_C0010
    Figure BRPI0922839A2_C0011
    Figure BRPI0922839A2_C0012
    Figure BRPI0922839A2_C0013
    Figure BRPI0922839A2_C0014
    Figure BRPI0922839A2_C0015
    N N r‘o2c \____/ co2r‘
    Figure BRPI0922839A2_C0016
    Figure BRPI0922839A2_C0017
    um grupo de fórmula:
    Figure BRPI0922839A2_C0018
    W e X são independentemente O ou S;
    p é um número inteiro a partir de 0 a 5;
    q é um número inteiro a partir de 0 a 8;
    R‘ é H, um Ci-C8 alquila grupo, um íon de amônio ou um íon de
    5 metal de álcali ou alcalino-terrosos;
    Rx e Ry é independentemente hidrogênio, alquila, aminoalquila, hidroxialquila ou carboxialquila; e
    Rv é um alquila.
  14. 14. Complexo, caracterizado pelo fato de que compreende o
    10 composto, como definido na reivindicação 13, no qual Léo grupo quelador NRaRb, e um metal.
  15. 15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IV:
    Figure BRPI0922839A2_C0019
    na qual
    15 NRaRb é um grupo quelador de Fórmula:
    Figure BRPI0922839A2_C0020
    Figure BRPI0922839A2_C0021
    Νχ ^QRt r‘ooc^ , 0
    COOR*
    Figure BRPI0922839A2_C0022
    Figure BRPI0922839A2_C0023
    6/7
    Figure BRPI0922839A2_C0024
    RyRxN ,0U
    Y é O ou S;
    A é (Ci-Ce)alquila, -(CH2)x-(OCH2CH2)y- ou -(OCH2CH2)y(CH2)x-;
    x é um número inteiro a partir de 0 a 3;
    y é um número inteiro a partir de 0 a 3;
    5 r é um número inteiro a partir de 0 a 5;
    s é um número inteiro a partir de 0 a 10;
    R‘ é H, um grupo Ci-Ce alquila, um íon de amônio, ou um ion de metal de álcali ou alcalino-terrosos;
    Rx e Ry é independentemente hidrogênio, alquila, aminoalquila,
    10 hidroxialquila ou carboxialquila; e
    Rv é uma alquila.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que r é 0, 1 ou 2.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado
    15 pelo fato de que s é 0, 5, ou 10.
  18. 18. Complexo, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 15, e um metal selecionado a partir do grupo que consiste em Re, Tc, Y, Lu, Ga e In.
  19. 19. Complexo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado 20 pelo fato de que o metal é tecnécio-99m, rênio-186m ou rênio-188m.
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Rv é metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila ou terc-butila.
  21. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado
    25 pelo fato de que cada Rf é independentemente H ou terc-butila.
  22. 22. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que
    7/7 compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 15, 16 e 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de um complexo, como definido em qualquer uma das reivindicações 9, 14 e 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável
  23. 23. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das qualquer uma das reivindicações 1, 15, 16 e 17, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de um complexo, como definido em qualquer uma das reivindicações 9, 14 e 18, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparar uma composição farmacêutica utilizável em um método de imageamento de uma região em um paciente.
  24. 24. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das qualquer uma das reivindicações 1, 15, 16 e 17, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de um complexo, como definido em qualquer uma das reivindicações 9, 14 e 18, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparar uma composição farmacêutica utilizável no tratamento de células de rápida proliferação.
  25. 25. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2187965T3 (pl) 2007-08-17 2020-05-18 Purdue Research Foundation Koniugaty wiążący psma ligand-łącznik i sposoby ich zastosowania
US8855387B2 (en) 2007-12-28 2014-10-07 Exini Diagnostics Ab System for detecting bone cancer metastases
CN102083427B (zh) * 2008-01-09 2014-12-10 分子洞察制药公司 碳酸酐酶ix的抑制剂
WO2010065906A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
EP2759535A1 (en) * 2008-12-05 2014-07-30 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. CA-IX specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
US8465725B2 (en) 2009-06-15 2013-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticlas, Inc. Process for production of heterodimers of glutamic acid
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
CA2819850C (en) 2010-12-06 2019-07-23 John W. Babich Psma-targeted dendrimers
HUE045028T2 (hu) * 2011-08-05 2019-12-30 Molecular Insight Pharm Inc Radiojelzett prosztataspecifikus membrán antigén inhibitorok
WO2013028664A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Psma imaging agents
CN113149921B (zh) * 2011-11-30 2024-11-29 约翰霍普金斯大学 前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途
CA2860504A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase ix
FR2989085A1 (fr) * 2012-04-05 2013-10-11 Commissariat Energie Atomique Radiotraceurs, procedes de preparation et applications
MY171561A (en) * 2012-11-15 2019-10-18 Endocyte Inc Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
CA2897437C (en) * 2013-01-14 2021-12-14 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Triazine based radiopharmaceuticals and radioimaging agents
JP6434496B2 (ja) * 2013-04-22 2018-12-05 アッヴィ・インコーポレイテッド チアゾールおよびその使用
GEP20237479B (en) * 2013-10-18 2023-03-27 Deutsches Krebsforsch Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
EP3057620A4 (en) * 2013-10-18 2017-05-24 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Methods of using spect/ct analysis for staging cancer
EP3069147A4 (en) 2013-11-14 2017-10-11 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
EP2993171A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-09 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for the production of 18F-labeled PSMA-specific PET-tracers
US9956305B2 (en) 2014-09-08 2018-05-01 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Organ protection in PSMA-targeted radionuclide therapy of prostate cancer
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
GEP20207106B (en) * 2015-09-30 2020-05-11 Deutsches Krebsforsch 18F-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) and their use as imaging agents for prostate cancer
KR101639599B1 (ko) * 2015-11-09 2016-07-14 서울대학교산학협력단 펩타이드 싸이오우레아 유도체, 이를 포함하는 방사성 동위원소 표지 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 전립선암 치료 또는 진단용 약학적 조성물
EP3192810A1 (en) * 2016-01-14 2017-07-19 Deutsches Krebsforschungszentrum Psma binding antibody and uses thereof
CN105510511B (zh) * 2016-01-23 2017-04-12 河北科技大学 一种2‑氨基丁醇对映异构体的hplc分离检测方法
KR20250057132A (ko) * 2016-03-22 2025-04-28 더 존스 홉킨스 유니버시티 전립선 암의 내부방사선요법을 위한 전립선-특이적 막 항원 표적화된 고-친화성 제제
EP3474903B1 (en) * 2016-06-23 2025-01-22 Cornell University Double targeted constructs to affect tumor kill
US10806806B2 (en) 2016-06-23 2020-10-20 Cornell University Trifunctional constructs with tunable pharmacokinetics useful in imaging and anti-tumor therapies
AU2017348111B2 (en) 2016-10-27 2023-04-06 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Network for medical image analysis, decision support system, and related graphical user interface (GUI) applications
CN117563022A (zh) 2017-04-05 2024-02-20 康奈尔大学 可用于成像和抗肿瘤治疗的具有可调的药代动力学的三功能构建体
US11478558B2 (en) * 2017-05-30 2022-10-25 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen targeted high-affinity agents for endoradiotherapy of prostate cancer
LT3498308T (lt) 2017-12-13 2025-02-10 Sciencons AS Kompleksas, apimantis į psma nukreiptą junginį, prijungtą prie švino arba torio radionuklido
US10973486B2 (en) 2018-01-08 2021-04-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for rapid neural network-based image segmentation and radiopharmaceutical uptake determination
CA3085441A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for rapid neural network-based image segmentation and radiopharmaceutical uptake determination
IL276528B2 (en) * 2018-02-06 2024-11-01 Univ Johns Hopkins PSMA Targeted Radiohalogenated Urea-Polyaminocarboxylates For Cancer Radiotherapy
RU2692126C1 (ru) * 2018-02-13 2019-06-21 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Способ получения производного мочевины с хелатным центром, тропного к простат-специфичному мембранному антигену для связывания технеция-99м/рения для диагностики/лечения рака предстательной железы
SG11202010217YA (en) 2018-04-17 2020-11-27 Endocyte Inc Methods of treating cancer
US20210276971A1 (en) * 2018-06-20 2021-09-09 The Research Foundation For The State University Of New York Triazamacrocycle-derived chelator compositions for coordination of imaging and therapy metal ions and methods of using same
KR20210052435A (ko) * 2018-08-30 2021-05-10 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 방사성 이미다조티아디아졸 유도체 화합물
JP7568628B2 (ja) 2019-01-07 2024-10-16 エクシーニ ディアグノスティクス アーべー プラットホーム非依存の全身画像セグメント化のためのシステムおよび方法
EP3959683A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for interactive adjustment of intensity windowing in nuclear medicine images
EP4564288A3 (en) 2019-04-24 2025-09-17 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for automated and interactive analysis of bone scan images for detection of metastases
US12473265B2 (en) 2019-05-20 2025-11-18 Endocyte, Inc. Methods for preparing PSMA conjugates
US11900597B2 (en) 2019-09-27 2024-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for artificial intelligence-based image analysis for cancer assessment
US11544407B1 (en) 2019-09-27 2023-01-03 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for secure cloud-based medical image upload and processing
US12417533B2 (en) 2019-09-27 2025-09-16 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for artificial intelligence-based image analysis for cancer assessment
US11564621B2 (en) 2019-09-27 2023-01-31 Progenies Pharmacenticals, Inc. Systems and methods for artificial intelligence-based image analysis for cancer assessment
US11321844B2 (en) 2020-04-23 2022-05-03 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for deep-learning-based segmentation of composite images
US11386988B2 (en) 2020-04-23 2022-07-12 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for deep-learning-based segmentation of composite images
CN116134479A (zh) 2020-07-06 2023-05-16 西尼诊断公司 用于检测及表征化病变的基于人工智能的图像分析系统及方法
US11721428B2 (en) 2020-07-06 2023-08-08 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for artificial intelligence-based image analysis for detection and characterization of lesions
CA3212963A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Reinier HERNANDEZ Psma-targeting ligands with optimal properties for imaging and therapy
CA3231578A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for automated identification and classification of lesions in local lymph and distant metastases
CN118402090A (zh) * 2021-12-24 2024-07-26 株式会社Lg新能源 正极活性材料、包含其的正极以及锂二次电池
US20230410985A1 (en) 2022-06-08 2023-12-21 Exini Diagnostics Ab Systems and methods for assessing disease burden and progression
US20240285248A1 (en) 2023-02-13 2024-08-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for predicting biochemical progression free survival in prostate cancer patients
WO2024211651A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for facilitating lesion inspection and analysis
WO2025072177A1 (en) 2023-09-25 2025-04-03 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for automated cancer staging and risk prediction

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2730457A (en) * 1953-06-30 1956-01-10 Ncr Co Pressure responsive record materials
US2730456A (en) * 1953-06-30 1956-01-10 Ncr Co Manifold record material
US2800457A (en) * 1953-06-30 1957-07-23 Ncr Co Oil-containing microscopic capsules and method of making them
US3625214A (en) * 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US4272398A (en) * 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
US4906474A (en) * 1983-03-22 1990-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
JPS6131056A (ja) * 1984-07-25 1986-02-13 K Baiorojikaru Sci Lab:Kk ホイッピングクリームの製造方法
NL8720442A (nl) * 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
JP3051497B2 (ja) 1991-05-17 2000-06-12 株式会社第一ラジオアイソトープ研究所 スルファニルアミド誘導体のテクネチウム錯体をもちいる放射性診断剤
US6359120B1 (en) * 1991-10-29 2002-03-19 Bracco International B.V. Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia-localizing moiety
SG46598A1 (en) * 1991-12-10 1998-02-20 Dow Chemical Co Bicycloazamacroyclophosphonic acid conjugates contrast agents and preparation
ES2200617B1 (es) * 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
WO2002094261A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Kureha Chemical Industry Company, Limited Medicaments antagonistes de cxcr4 comprenant un compose contenant de l'azote
DE10127581A1 (de) * 2001-05-29 2003-01-02 Schering Ag CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10135355C1 (de) 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie
US20030100594A1 (en) 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
JP4303595B2 (ja) * 2001-12-21 2009-07-29 透 小池 アニオン性置換基を有する物質を捕捉可能な亜鉛錯体
CA2372731A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-22 Claudiu T. Supuran Oligo-amine/oligo-carboxy sulfonamides
WO2003077727A2 (en) * 2002-03-11 2003-09-25 Biostream, Inc. Technetium-dipyridine complexes, and methods of use thereof
DE10231799B4 (de) * 2002-07-10 2006-10-05 Schering Ag Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben
EP1550657A4 (en) 2002-09-11 2009-12-30 Kureha Corp AMINO COMPOUNDS AND THEIR USE
AU2003295950B2 (en) 2002-11-26 2007-06-28 Institute Of Virology CA IX-specific inhibitors
US7833734B2 (en) * 2002-11-26 2010-11-16 Institute Of Virology Of The Slovak Academy Of Sciences CA IX-specific inhibitors
EP1613613B1 (en) * 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
WO2005056520A1 (en) 2003-12-12 2005-06-23 Oy Juvantia Pharma Ltd Somatostatin receptor subtype 1 (sstr1) active compounds and their use in therapy
CA2555959A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Molecular Insight Pharmaceuticals Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes, and methods of use thereof
CA2558600C (en) * 2004-03-10 2013-07-09 Kureha Corporation A substituted-trialkyl amine compound with anti-viral activity based on antagonism against a chemokine receptor cxcr4
WO2006080993A1 (en) 2004-12-08 2006-08-03 Purdue Research Foundation Novel cationic metal complex radiopharmaceuticals
WO2006137092A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Supuran Claudiu T Fluorescent sulfonamide derivatives having carbonic anhydrase inhibiting activity and their use as theapeutic and diagnostic agents
FR2890657B1 (fr) * 2005-09-15 2007-11-09 Commissariat Energie Atomique Procede d'obtention de complexes de lanthanides hautement luminescents.
WO2007058322A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
WO2007090461A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Ciba Holding Inc. Use of metal complex compounds as oxidation catalysts
WO2007148738A1 (ja) 2006-06-20 2007-12-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. 新規なピリジル－メタナミン誘導体又はその塩を含有する有害生物防除剤
WO2008016006A1 (fr) * 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composé auquel un groupe cyclique est lié par une liaison spiro et son utilisation
BRPI0716368A2 (pt) * 2006-08-29 2013-10-01 Molecular Insight Pharm Inc porÇÕes de radioimageamento acopladas a porÇÕes de ligaÇço Á peptidase para imageamento de tecidos e àrgços que expressam peptidases
EP2097111B1 (en) * 2006-11-08 2015-07-15 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
EP2114461A2 (en) * 2007-01-19 2009-11-11 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
WO2008098056A2 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Epix Pharmaceuticals, Inc. High relaxivity chelates
WO2009076434A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
CN102083427B (zh) * 2008-01-09 2014-12-10 分子洞察制药公司 碳酸酐酶ix的抑制剂
BRPI0919818A2 (pt) * 2008-09-25 2019-09-24 Molecular Insight Pharm Inc inibidores de seprase seletivos
WO2010065906A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
WO2010065899A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
EP2759535A1 (en) * 2008-12-05 2014-07-30 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. CA-IX specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer

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