BRPI0923337A2 - processo para produzir composto de organolítico e processo para produzir composto aromático substituído. - Google Patents

processo para produzir composto de organolítico e processo para produzir composto aromático substituído. Download PDF

Info

Publication number
BRPI0923337A2
BRPI0923337A2 BRPI0923337-7A BRPI0923337A BRPI0923337A2 BR PI0923337 A2 BRPI0923337 A2 BR PI0923337A2 BR PI0923337 A BRPI0923337 A BR PI0923337A BR PI0923337 A2 BRPI0923337 A2 BR PI0923337A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
group
coordination
ring
lithium
Prior art date
Application number
BRPI0923337-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroki Inoue
Original Assignee
Nippon Soda Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42287347&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0923337(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nippon Soda Co. Ltd. filed Critical Nippon Soda Co. Ltd.
Publication of BRPI0923337A2 publication Critical patent/BRPI0923337A2/pt
Publication of BRPI0923337B1 publication Critical patent/BRPI0923337B1/pt
Publication of BRPI0923337B8 publication Critical patent/BRPI0923337B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

PROCESSO PARA PRODUZIR COMPOSTO DE ORGANOLÍTIO E PROCESSO PARA PRODUZIR COMPOSTO AROMÁTICO SUBSTITUÍDO. A presente invenção refere-se a um método para produzir um composto de organolítio que inclui a etapa de reagir um composto aromático ou um composto alifático insaturado halogenado e um agente de litiação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de -40°C a 40°C.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "PROCESSO
PARA PRODUZIR COMPOSTO DE ORGANOLÍTIO E PROCESSO PARA ^ " PRODUZIR COMPOSTO AROMÁTICO SUBSTÍTUÍDO".
: Campo técnico 5 A presente invenção refere-se a um processo para produzir um composto de organolítio e um processo para produzir um composto aromáti- co substituído, e mais particularmente a um método para produzir um com- posto de organolítio que é adequado para o uso em uma reação com um composto eletrofílico, e um método para produzir um composto aromático 10 substituído por uma reação de um composto de organolítio com um compos- to eletrofílico.
Á Prioridade é reivindicada no Pedido de Patente Japonesa Nq ; 9r 2008-329632, depositado em 25 de Dezembro de 2008, o conteúdo do qual
W é incorporado aqui por referência. 15 Antecedentes da técnica Compostos aromáticos substituídos tais como aminas aromáti- cas, éteres aromáticos, aldoximas aromáticas e aldeídos aromáticos são úteis como substâncias biologicamente ativas (produtos farmacêuticos, pro- dutos químicos agrícolas), materiais funcionais (materiais de cristal líquido, 20 materiais eletrônicos, materiais ópticos, aditivos fotográficos, resinas, tinturas e similares) ou intermediários para a sÍntese dos mesmos. É geralmente conhecido, como um método para produzir um composto aromático substituído, um método em que um composto aromático é metalizado com lítio, sódio, magnésio ou similares para obter um composto 25 de arilmetal, e depois o composto de arilmetal é reagido com um composto eletrofílico. Também, a metalização de um composto alifático insaturado ha- logenado é similarmente conhecida. Entre os metais usados para a metalização de tais compostos aromáticos e compostos alifáticos insaturados halogenados, lítio é aplicado 30 para a sÍntese de vários compostos a partir do ponto de vista de uma faixa ampla dos compostos aromáticos e compostos alifáticos insaturados halo- genados aplicáveis, reatividade alta e similares.
Por exemplo, o Documento de Patente 1 descreve um método m para produzir um potímero de transporte de carga orgânico, que incfui a eta- . pa de litiar um di-haleto de fenilcarbazol N-(substituído) com um alquil lítio e : depois reagir com tri-haleto de boro. 5 O Documento de Patente 2 descreve um método de produção em que -2,6-difluorobenzeno 4-substituído tendo um grupo acetal é litiado com um alquil lítio e depois reagido com dióxido de carbono para obter um derivado de ácido benzoico e amida de ácido, que são depois desidratados.
Também é conhecido que compostos de coordenação tais como 10 tetrametiletiienodiamina, tetrametilpropilenodiamina e pentametildietilenotri- amina ou similares são usados de modo a ativar um reagente de organolítio
"" e um composto de organofítio.
Estes compostos de coordenação podem ser algumas vezes coordenados ao quelato com um composto de organolítio > deste modo liberando o estado de associação, melhorando assim a reativi- 15 dade do composto de organolltio (vide, por exemplo, Documento que não de Patente 1). Entretanto, a adição destes compostos de coordenação melhora a reatividade de um composto litiado a ser gerado, embora ela cause deteri- oração severa da estabilidade.
Por exemplo, o Documento que não de Pa- tente 2 descreve que, embora um composto litiado seja gerado a partir de 20 1,4-dif1uorobenzeno e n-butil litio, a adição de tetrametiletifenodiamina causa deterioração severa da estabilidade de um composto litiado quando compa- rado com o caso de nenhuma adição- Na metalização por lltio e introdução subsequente de um eletrófi- lo, a reação foi realizada sob condições de temperatura muito baixa (por e- 25 xemplo, -60°C ou mais baixa e similares) de modo a suprimir a reatividade de um composto de organolítio altamente ativo (vide, por exemplo, Docu- mento que não de Patente 3 e Documento que não de Patente 5), porque é considerado que o rendimento de um composto de organolítio ou um com- posto aromático substituído é consideravelmente diminuído quando a metali- 30 zação por litio é realizada sob condições de temperatura suave (por exem- plo, -20°C até a temperatura ambiente). De fato, na metalização por Iítio sob condições de temperatura suave na presença de tetrametiletilenodiamina, o produto mostrou estabilidade baixa e um rendimento baixo (vide exemplo m F comparativo 2 mostrado abaixo). Além disso, visto que uma reação de um composto de organolí- : tio com um composto eletrofílico é acompanhada por geração de calor, hou- 5 ve um grande problema que um equipamento especial tal como um disposi- tivo de borbulhamento de nitrogênio líquido para resfriamento de modo a obter um rendimento alto de um composto aromático substituído é necessá- rio, resultando em custo de produção alto (vide, por exemplo, Documento que não de Patente 4). Além disso, na produção em escala industrial, exis- lO tem ônus em medidas de segurança, por exemplo, limitação sobre a quanti- dade de uso do composto de organolítio, dificuldade no controle de uma rea- " ção exotérmica e similares (parágrafos [0011] e [0012] do Documento de Patente 3). - Como descrito acima, na metalização de um composto orgânico 15 por lítio e a produção de um composto aromático substituído por introdução de um eletrófilo em um composto de organolítio, existiu a necessidade da execução da reação sob condições de temperatura muito baixa, e ônus em custos de produção e medidas de segurança.
Recentemente, interesse intenso foi mostrado para um método 20 em que a metalização por lítio é realizada usando um reator do tipo fluxo tubular tal como um microrreator.
Por exemplo, o Documento de Patente 3 descreve um método de produção em que um composto de arilmetal é produzido em um reator do tipo fluxo contínuo no caso de produzir um composto de ariimetal por des- 25 protonação de um composto aromático tendo um átomo de hidrogênio na posição orto a um átomo de halogênio ou um grupo trifluorometóxi, ou uma troca de halogênio-metal de um composto haloaromático usando um reagen- te de metalização, e reagindo um composto de arilmetal com um reagente eletrofhico.
Entretanto, este método tem uma tal desvantagem que custos de 30 resfriamento consideravelmente aumentam visto que a sÍntese de um com- posto de arilmetal em um reator do tipo fluxo contínuo e a reação de um composto de arilmetal com um reagente eletrofílico devem ser realizadas em temperatura muito baixa de cerca de -70°C a -35°C.
,+ m O Documento de Patente 4 descreve um método para produzir um composto útil para fármacos, produtos químicos agrícolas, cristais líqui- : dos, eletrofotografias, tinturas e similares, em que um composto de halogê- 5 nio é reagido com um reagente de lítio durante tempo de permanência muito curto para obter um composto de organolítio tendo um ane! aromático, e de- pois o composto de organolítio é reagido com um composto eletrofilico ime- diatamente antes que o composto de organolítio cause uma reação lateral tal como decomposição. 10 O Documento de Patente 5 descreve um método para produzir um composto aromático o-substituído em que a litiação e substituição eletro- " fílica são realizadas por um microrreator. Este método de produção descreve que um agente quelante tal como amina terciária pode ser adicionado de - modo a ativar um reagente de organolítio e um composto de organolítio. 15 Estes métodos fornecem a possibilidade de realizar a sÍntese de um composto de organolítio que se torna instável a menos que a sÍntese seja realizada sob condições de temperatura muito baixa e a reação do composto de organolítio com um eletrófilo sob condições de temperatura suave de 0° C ou mais alta em alguns casos. Entretanto, estes métodos re- 20 querem um misturador especial tal como um micromisturador. Também é necessário controlar precisamente o tempo de permanência em um microtu- bo dentro de um tempo muito curto de 0,001 a 5 segundos, e um dispositivo de alimentação de líquido de alto desempenho é necessário por causa de uma grande perda de pressão de um microrreator. 25 Também, um número enorme de microrreatores é necessário de modo a produzir uma grande quantidade do produto objetivo por causa do volume muito pequeno por um reator usável na produção e, assim, custos aftos de instalação são necessários. Além disso, medidas defensivas contra o fenômeno tal como oclusão de um tubo e um reator podem tornar-se ne- 30 cessárias. Como descrito acima, no reator do tipo fluxo contínuo (incluindo um microrreator), o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança,
tais como controle preciso do tempo de permanência e oclusão do tubo ten- dem a aumentar, os quais podem tornar-se grandes obstáculos de comercia- lização.
Nr
0 Documento de Patente 1 5 Pedido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação N° 2007- 262151 Documento de Patente 2 Pedido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação N° 2003- 286279 10 Documento de Patente 3 Pedido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação N° 2000- 229981 Documento de Patente 4 Pedido Não Examinado Japonês, Primeira Publicação N° 2006- 15 241065 Documento de Patente 5 Pedido Não Examinado japonês, Primeira Publicação N° 2008-
195639 Documento que não de Patente 1 20 Editado por Ryoji Noyori et al., "Lecture of Graduated School: Organic Chemistry l, Molecular Structure and Reactjon/Organometa||ic Che- mistry", página 320 Documento que não de Patente 2 Scott, j.P.; Berwer, S.E.; Davies, A.J.: Brands, K.M.J. "Preparati- 25 on, thermal stability and carbonil addition reactions of 2,5-difluorophenyl lithi- um and 2,5-difluorophenil grignard" Synlett 2004, 1646 Documento que não de Patente 3 Zbinden, K.G.: Banner, D-W.; Hilpert, K.; Himber, j.; Lave, T.; Riederer, M.A.; Stahl, M.; Tschopp, T.B.; Obst-Sander, U.; Bioorganic & Medi- 30 cinal Chemistry 2006, 14, 5357 Documento que não de Patente 4 "Process Development and Pilot Plant Synthesis of Methyl 2-
d. ."r a " 6/47 Bromo-6-chlorobenzoate" Organic Process Research & Development 2005, , 9, 764-767 Documento que não de Patente 5 < LerouX, F.; Hutschenreuter, T.U.; Charriere, C.; Scopelliti, R.; 5 Hartmann, R.W. Heívetica Chimica Ada 2003, 86, 2671. Sumário da lnvenção Problema Técnico Um objetivo da presente invenção é fornecer um método capaz de obter um composto de organolítio ou um composto aromático substituído.
10 em um rendimento alto diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança sob condições de temperatura compara- 'í tivamente suave.
Solução para o Problema .. A presente invenção inclui os seguintes aspectos.
15 (1) Um método para produzir um composto de organolítio, que inclui a etapa de reagir um composto aromático ou um composto alifático insaturado halogenado e um agente de Iitiaçâo na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um e- 20 lemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de -40° C a 40" C.
25 (2) O método para produzir um composto de organolítio de acor- do com (1), em que o composto de coordenação é um composto represen- tado pela fórmula (1): Fórmula Química 1 R1 R2 R3R4 R5R6 R7 R8 ,,)\/j,, V\,,)/ j/í,;, (1) em que, na fórmuta (1), L1, L 2, e L 3, cada, independentemente,
representam um grupo tendo um elemento de oxigênio ou um grupo tendo
. um elemento de nitrogênio (contanto que pelo menos um de L 1, L2, e L3 seja - um grupo tendo um elemento de nitrogênio) ou L1, L 2, e L 3, cada, indepen-
: dentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio (contan-
5 to que pelo menos um de L1 e L3 seja um grupo alcóxi terciário), n1 e n2, ca-
da, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1 a R8,
cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila, e podem formar um anel entre (R1 ou R2) e (R3 ou R'), ou podem formar um anel entre (R5 ou R6) e
10 (R7 ou R8), ou podem formar um an.el entre (R3 ou R4) e (R5 ou R6), ou po-
dem formar um anel entre (R1 ou R2) e L1, ou podem formar um anel entre
" (R7ouRB)eL3,
(3) O método para produzir um composto de organolítio de acor- - do com (1), em que o composto de coordenação é um composto represen-
15 tado pela fórmula (2):
Fórmula Química 2
)) Y',',','"v(jk"' '"v;;, (2) em que, na fórmula (2), L2" representa -O- ou -N(-CH2-R11)_, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, L1' representa -OR'2 ou -N(R")R1', L3' representa -OR'21 ou -N(R'")R"j R'2 e R'", cada,
20 independentemente, representam um grupo C1-6alquila, R13 e R131, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, R14 e R1'1, cada, independentemente, representam um gru- po C1-6 alquila (contanto que, quando L2' é -O- e L1" é -OR12, L3" é - N(R131)R141 e, quando j_2" é -O- e L 3' é -OR121, L1" é -N(R13)R14), n1" e n2',
25 cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1" a R8', cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6alquila, ou um grupo fenila e podem formar um ane! entre (R1" ou R2") e (R3" ou R4') ou podem formar um anel entre (R5" ou R6") e (R7" ou
R8a).
- (4) O método para produzir um composto de organolítio de acor- . do com qualquer um de (1) a (3), em que o composto aromático é reagido 6 - com o agente de litiação na etapa acima. 5 (5) O método para produzir um composto de organolítio de acor- do com (4), em que o composto aromático e o agente de litiação são subme- tidos a uma reação de litiação por desprotonação na etapa acima.
(6) Um método para produzir um composto aromático substituí- do, que inclui as etapas de reagir um composto aromático e um agente de 10 litiação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo ^ menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma . capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos 15 contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de 40° C ou mais bai- xa para obter um composto de organolítio, e reagir o composto de organolítio obtido na etapa acima com um composto eletrofílico em uma temperatura de -40° C a 40° C.
20 (7) O método para produzir um composto aromático substituído de acordo com (6), em que o composto de coordenação é um composto re- presentado pela fórmula (1): Fórmula Química 3 R1 R2 R3R4 R5R6 R7 R8 ,, jy,, v, ,, )/ Nn:, (') em que, na fórmula (1), 25 L 1, L 2, e L 3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio ou um grupo tendo um elemento de nitrogê- nio (contanto que pelo menos um de L.j L2, e L3 seja um grupo tendo um elemento de nitrogênio) ou L1, L 2, e L 3, cada, independentemente, represen- tam um grupo tendo um elemento de oxigênio (contanto que pelo menos um de L 1 e L 3 seja um grupo alcóxi terciário), n1 e n2, cada, independentemente, . 6 representam um número inteiro de 1 a 3, R1 a R8, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila, ou : um grupo heteroarila, e podem formar um anel entre (R' ou R2) e (R3 ou R4), 5 ou podem formar um anel entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), ou podem formar um anel entre (R3 ou R4) e (R5 ou R6), ou podem formar um anel entre (R1 ou R2) e L{ ou podem formar um anel entre (R7 ou R8) e L3, (8) O niétodo para produzir um composto aromático substituído de acordo com (6), em que o composto de coordenaçào é um composto re- lO presentado pela fórmula (2): Fórmula Quimica 4 ¥ R1a, R2' R3a R4R5a R6a R7', lR8' - ,,,, ],,, \{ ,, )/ '\Y,;;, (') em que, na fórmula (2), L2' representa -O- ou -N(-CH2-R11)-, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6alquila, L1" representa -OR12 ou -N(R13)R14, L3' representa -OR121 ou -N(R131)R141, R12 e R121, cada, 15 independentemente, representam um grupo C1-6alquila, R13 e R131, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, R1' e R141, cada, independentemente, representam um gru- po C1-6 alquila (contanto que, quando L2' é -O- e L1' é -OR12, L3" é - N(R131)R141 e, quando L2' é -O- e L3" é -OR121, L1' é -N(R13)R14), n1' e n2", 20 cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1" a R8", cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6alquila, ou um grupo fenila e podem formar um anel entre (R1" ou R2') e (R3" ou R4'), ou podem formar um anel entre (R5' ou R6') e (R7" ou R8a).
25 (9) O método para produzir um composto aromático substituido de acordo com qualquer um de (6) a (8), o qual inclui manter um estado on- de o composto eletrofílico é mais excessivo do que o composto de organoli- tio na etapa de reagir o composto de organohtio com o composto eletrofílico.
(10) O método para produzir um composto aromático substituído
- K de acordo com qualquer um de (6) a (9), em que o composto aromático é reagido com o agente de Iitiação na etapa de obter o composto de organolí- tio. 5 (11) O método para produzir um composto aromático substituído de acordo com (10), em que o composto aromático e o agente de Iitiação são submetidos a uma reação de litiação por desprotonação na etapa de obter o composto de organolitio. (12) Uso de um composto de coordenação contendo três ou 10 mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um com- " posto de coordenação contendo três ou mais eiementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos ~ grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coor- -15 denação sendo um grupo alcóxi terciário, em um reator do tipo fluxo contí- nuo, como um agente de prevenção de oclusão ou um agente de prolonga- mento do tempo de permanência na produção de um composto de organolí- tio, ou na produção de um composto aromático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletro'fíhco. 20 (13) Uso de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um com- posto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio 'tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos 25 grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coor- denação sendo um grupo alcóxi terciário, como um inibidor de aceleração de reação ou um inibidor de expansão na produção de um composto de organo- lítio, ou na produção de um composto aromático substituido por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofhico. 30 (14) Um ligante representado pela fórmula (3):
Fórmula Química 5 R1b, R2b R3b, R4b R5b, R6b R7\t / R" (3)
W + n2b L1b" ' '"<L2b "L 3b em que, na fórmula (3), L 2b representa -O ou -N( CH2-R21)-, R21 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila, L 1b representa -OR22 ou -N(R23)R2', L 3b representa -OR22' ou -N(R231)R241, R22 e R22', cada, 5 independentemente, representam um grupo C1-6 alquila, R23 e R231, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, R2' e R241, cada, independentemente, representam um gru- - po C1-6 alquila (contanto que quando L'b é -O- e L" é -OR22, L'b é - - N(R231)R241 e, quando L2b é -O- e L3b é -OR221, L1b é -N(R23)R24), n1b e n2b, 10 cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1' e R2b representam um grupo C1-6 alquila, R3b a R8b, cada, independentemen- te, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (contanto quequandoL2bé NCH3,L1beL3bé-N(CH3)CH3en1ben2bsão1, R1baR8b não são simultaneamente grupos metila) e podem formar um anel entre (R1b 15 ou R2b) e (R3b ou R4b) ou podem formar um anel entre (R5b ou R6b) e (R7b ou R8b). Efeitos Vantajosos da lnvenção De acordo com o método para produzir um composto de organo- lítio da presente invenção, é possÍvel consideravelmente melhorar a estabili- 20 dade de um composto de organolítio produzido através de metalização por lítio. Este método permite a produção de um composto de organolítio em um rendimento alto sob condições comparativamente suaves diminuindo-se consideravelmente o ônus operacionai e o ônus de medidas de segurança. Também, de acordo com o método para produzir um composto aromático 25 substituído da presente invenção, é possível obter um composto aromático substituído em um rendimento alto sob condições comparativamente suaves diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança. lsto é, em um reator do tipo fluxo tubular tal como um micror-
reator e um método em cascata, defeitos tais como oclusão de tubos de
- B transferência entre um tubo, um reator e uma batelada são menos prováveis de surgir na reação contínua sob condições comparativamente suaves.
No : caso de uma reação do tipo batelada, a geração de expansão do reator pode
5 ser impedida e assim a reação pode ser facilmente controlada.
No caso do efeito de estabilização muito grande de um composto de organolítio ser e- xercido, a continuação por si pode ser evitada.
Além disso, de acordo com o método de produção da presente invenção, visto que um equipamento espe- cial não é necessário para resfriamento e similares, custos de produção po- lO dem ser consideravelmente suprimidos.
Em um reator do tipo fluxo tubular, visto que o diâmetro do tubo pode ser aumentado, custos de produção po- . dem ser consideravelmente suprimidos.
Descrição das Modalidades . Os presentes inventores têm estudado intensivamente de modo 15 a obter o objetivo acima e descobriram compostos de coordenação tais co- mo pentametildietilenotriamina, como uma substância que tem uma capaci- dade capaz de consideravelmente suprimir a decomposição, dimerização, oligomerização, polimerização e similares envolvidas em um composto de organolítio sob condições de temperatura comparativamente suave, e tam- 20 bém podem obter estabiiização de um composto de organolítio.
Eles também descobriram que a estabilização do composto de organoíítio não é reconhecida em um composto bidentado tal como tetrame- tiletilenodiamina, e a estabilização é especificamente realizada por um com- posto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capaci- 25 dade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigê- nio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário. 30 Eies estudaram ainda com base nesta descoberta e descobriram que um composto de organohtio pode ser produzido em um rendimento alto através de uma diminuição considerável no ônus operacional e no ônus de mN medidas de segurança, reagindo-se um composto aromático ou um compos-
- V to alifãtico insaturado halogenad.o com um agente de Iitiação sob condições comparativamente suaves na presença de um composto de coordenação ¢
" contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em 5 uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogê- nio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capa- cidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, e que o composto 10 aromático substituído pode ser obtido em um rendimento alto através de uma diminuição considerável no ônus operacional e no ônus de medidas de u segurança, reagindo-se o composto de organolítio obtido por este método de produção com um composto eletrofíhco sob condições comparativamente ^ suaves. 15 Além disso, eles descobriram que defeitos tais como oclusão de um tubo, um reator não surge por reação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um e- lemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou 20 mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, u- sando um reator do tipo fluxo tubuiar tal como um reator de fluxo, sob condi- ções comparativamente suaves. 25 A presente invenção foi concluída com base nestas descobertas.
Em seguida, um método para produzir um composto de organolí- tio de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção será descrito.
O método para produzir um composto de organolítio inclui a eta- pa de reagir um composto aromático ou um composto alifático insaturado 30 halogenado e urn agente de litiação na presença de um composto de coor- denação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coor- denação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemen-
to de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais - elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma mo- . lécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo "- uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma 5 temperatura de -40°C a 40"C. O composto de coordenação usado no presente aspecto é um composto contendo três de mais elementos tendo uma capacidade de coor- denação em uma molécula, que é coordenável com um elemento de lítio. Exemplos de elementos tendo uma capacidade de coordenação incluem um 10 elemento de nitrogênio, um elemento de oxigênio, um elemento de fósforo, um elemento de enxofre e similares, e pelo menos um dos elementos tendo > uma capacidade de coordenação é um elemento de nitrogênio no composto de coordenação usado no presente aspecto.
P Um outro composto de coordenação usado no presente aspecto 15 é um composto contendo três de mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, que é coordenável com um elemento de lítio. Pelo menos um dos grupos contendo elementos de oxigê- nio tendo uma capacidade de coordenação é um grupo alcóxi terciário.
O composto de coordenação adequado para o presente aspecto 20 é preferivelmente um composto contendo um grupo tendo uma capacidade de coordenação no tridentado, isto é, um composto tridentado. Exemplos do composto tridentado incluem um composto tripodal (três grupos tendo uma capacidade de coordenação são radialmente conectados a partir de um ele- mento) e um composto em tandem (três grupos tendo uma capacidade de 25 coordenação são conectados em tandem). No presente aspecto, um com- posto tridentado em tandem é preferível. O composto tridentado em tandem é mais preferivelmente um composto representado pela fórmula (1) ou (2): Fórmula Química 6 R1 R2 R3R4 R5R6 R7 R8 ,, y,, \( ,,y Èí;, (') 30 em que, na fórmula (1),
L 1, L 2, e L 3, cada, independentemente, representam um grupo - tendo um elemento de oxigênio ou um grupo 'tendo um elemento de nitrogê- . nio (contanto que pelo menos um de L 1, L2, e L3 seja um grupo tendo um "· elemento de nitrogênio) ou L1, L 2, e L 3, cada, independentemente, represen- 5 tam um grupo tendo um elemento de oxigênio (contanto que pelo menos um de L1 e L3 seja um grupo alcóxi terciário), n1 e n2, cada, independentemente, representam um número in- teirode1a3, R1 a R8, cada, independentemente, representam um átomo de 10 hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila e po- dem formar um anel entre (R1 ou R2) e (R3 ou R4), ou podem formar um anel
W entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), ou podem formar um anel entre (R3 ou R') e (R5 ou R6), ou podem formar um anel entre (R1 ou R2) e L1, ou podem formar r um anel entre (R7 ou R8) e L3, 15 O grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila Iinear, ramifi- cado ou cÍclico de 1 a 20 átomos de carbono, tal como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo sec-butila, um grupo i-butila, um grupo t-butila, um grupo n-pentila, um grupo n-hexila, um grupo n-heptila, um grupo 2-etil-hexila, um grupo heptila, 20 um grupo octila, um grupo nonila, um grupo decila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, ou um grupo ciclo-hexila, e mais pre- ferivelmente um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico de 1 a 6 átomos de carbono. O grupo arila é preferivelmente um grupo arila monocíclico ou 25 poIicíclico de 6 a 14 membros, por exemplo, um grupo fenila, um grupo nafti- la, um grupo antracenila, um grupo fenantrenila, um grupo ferrocenila ou si- milares. O grupo heteroarila é preferivelmente um grupo heteroarila mo- nocÍcIico ou po|icÍc|jco de 5 a 14 membros tendo 1 a 4 átomos selecionados 30 de nitrogênio, oxigênio e enxofre, por exemplo, um grupo tiofenila, um grupo furila, um grupo piridila, um grupo pirrolila, um grupo pirrolinila, um grupo pirazinila, um grupo oxazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirimidila, um grupo piridazinila, um grupo triazolila (por exemplo, um grupo 4H-1,2,4-
. triazolila, um grupo 1H-1,2,3-triazolila, um grupo 2H-1,2,3-triazolila ou simila- . res), um grupo tetrazolila (por exemplo, um grupo 1H-tetrazolila, um grupo "- 2H-tetrazolila ou similares), um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um 5 grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo benzotiofenila ou similares.
O grupo alquila, o grupo arila, e o grupo heteroarila podem ter um substituinte contanto que os efeitos do presente aspecto não sejam ad- versamente afetados.
Também, o anel formado entre (R1 ou R2) e (R3 ou R4), o anel
10 formado entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), o anel formado entre (R3 ou R4) e (R' ou R6), o anel formado entre (R1 ou R2) e L1, ou o anel formado entre (R7 ou " R8) e L3 podem ser qualquer um de aliciclo, anel aromático e hetero anel.
Exemplos do aliciclo incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopen- . tano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e similares. 15 Exemplos do anel aromático incluem benzeno, naftaleno, antra- ceno, ferroceno e similares.
Exemplos do hetero anel incluem tiofeno, furano, pirano, piridina, pirrol, pirazina, azepina, oxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, triazina, triazol, tetrazol, imidazol, pirazol, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, pir- 20 rolidina, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, quinoxalina, ftalazina, quinoli- zina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, benzofurano, benzotiofeno, quinu- clidina, tropano, fenotiazina e similares.
Exemplos do grupo tendo um elemento de oxigênio incluem um grupo óxi, um grupo carbonila, urn grupo alcóxi (preferivelmente, um grupo 25 alcóxi de 1 a 10 átomos de carbono), um grupo fenóxi e similares.
Exemplos do grupo contendo nitrogênio incluem um grupo amino terciário, um grupo piridila e similares.
Exemplos do grupo alcóxi terciário incluem um grupo 1,1- dimetiletóxi (= grupo t-butóxi), um grupo 1,1-dimetilpropóxi, um grupo 1- 30 metil-l-etilpropóxi, um grupo 1,1-dietilpropóxi e similares.
Fórmula Quím ica 7 R1a, R2' R3a R4H5a R6a R7', R8' ,,,)'/],,, \/\ ,, )/ |V?[:.
O e (2) Na fórmula (2), L 2' representa -O- ou -N(-CH2-R11)_, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Cl- 5 6alquila, L1' representa -OR12 ou -N(R13)R14, L 3" representa -OR121 ou -N(R131)R141, R12 e R121, cada, independentemente, representam um grupo C1-6alquila, 10 R13 e R131, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, ,R14 e R141, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2" é -O- e L1' é -OR12, L3' é -N(R131)R141 e, quando L2" é -O- e L3" é -OR121, L1' é -N(R13)R"), 15 jj1" e n2', cada, independentemente, representam um número in- teirode1a3, R1' a R8', cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila ou grupo fenila e podem formar um anel entre (R1' ou R2") e (R3" ou R4"), ou podem formar um anel entre (R5' ou 20 R6') e (R7" ou R8"). Também, o anel formado entre (R1' ou R2") e (R3" ou R4"), ou o anel formado entre (R5" ou R6') e (R7' ou R8") pode ser qualquer um de um aliciclo, um anel aromático e um hetero anel. Exemplos do aliciclo incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopen- 25 tano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e similares. Exemplos do anel aromático incluem benzeno, naftaleno, antra- ceno, ferroceno e similares. Exemplos do hetero anel incluem tiofeno, fürano, pirano, piridina,
pirrol, pirazina, azepina, oxazol, tiazol, pirim idina, piridazina, triazina, triazol,
· tetrazol, imidazol, pirazol, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, pir- . rolidina, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, quinoxalina, ftalazina, quinoli- . - zina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, benzofurano, benzotiofeno, quinu- 5 clidina, tropano, fenotiazina e similares.
Exemplos do composto de coordenação adequado usado no presente aspecto incluem bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter, 1-(2-(dimetila- mino)etóxi)-N, N,2-trimetilpropano-2-amina, 1,1'-oxibis(N,N,2-trimetilpropano- 2-amina, 2-(2-(dimetilamino)etóxi)-N, N-dimetilciclo-hexanoamina, 2-(2-(di- 1O metilamino)-2-metilpropóxi)-N, N-dimetilciclo-hexanoamina, 2,2'-oxibis(N,N- dimetilciclo-hexanoamina), 1,1'-oxibis(metileno)bis(N,N-dimetilciclo-hexano- . amina), 2,2'-oxibis(N,N-dimetil-1 ,2-difeniletanoamina), N,N'-(2,2'-oxibis(eta- no-2,1-di-il))bis(N,2-dimetilpropano-1-amina), 1,1'-(tetra-hidrofurano-2,5-di- . il)bis(N,N-dimetilmetanoamina), 1,1'-(furan-2,5-di-il)bis(N,N-dimetilmetano- 15 amina), N,N-cI imetil-2-((1-metilpirroIidin-2-il)metóxi)etanoamina, 2,2'-oxibis (meti!eno)bis(1-metüpirrolidina), 1,1'-(2,2'-oxibis(etano-2,1Ai-il))dipirrolidina, 2-(2-metoxifenóxi)-N,N-dimetiletanoamina, 2,2'-oxibis(N,N-dimetilanilina), N4,N4,N6,N6-tetrametildibenzo[b,d]furan-4,6-diamina, 2,2'-tiobis(N,N-d ime- tilanilina), 2-(2-(dimetilamino)etoxil-N-(2-metoxietil)-N-metiletanoamina, 3,3'- 20 oxibis(N,N,2,3-tetrametilbutano-amina), bis[2-(N,N-dimetilamino)-1-metiletil] éter, bis[3-(N,N-dimetilamino)propil]éter, bis[2-(N,N-dietilamino)etil]éter, bis[2- (N,N-dietilamino)-1-metiletil]éter, bis(2-(N,N-dietilamino)propil)éter, bis[2- (N,N-dimetilamino)-1-meti|propi|)éteF (2-dimetilaminoetil-3-dimetilaminopro- pil)éter, 3-(2-(dimeti|amino)-2-meti|propóxi)-N,N,2,2-tetrameti|propano-1-ami- 25 na, o-etóxi-2-(N,N-dimetilamino)etoxibenzeno, 1-(2-metoxifenóxi)-N,N,2-tri- metilpropano-2-amina e similares.
Entre estes compostos, bis[2-(N,N- dialquilamino)alquil]éter, 2,2'-oxibjs(N,N-dia|qui|cic|oa|qui|amina), e 2-(2- (dia1quüamino)alcóxi)-N,NAialquiIcicbalquilamina são preferíveis, e bis[2- (N,N-dimetilamino)etil]éter, 1-(2-(dimetilamino)etóxi)-N,N,2-trimetilpropano-2- 30 amina, 1,1'-oxibis(N,N,2-trimeti|propano-2-amina,2-(2-(dimetilamino)etóxi)- N,N-dimetilciclo-hexanoamina, 2,2'-oxibis(N,N-dimetilciclo-hexanoamina), e (2-dimetilaminoetik3-dimetiIaminopropü)éter são particularmente preferíveis.
Exemplos de um outro composto de coordenação adequado u-
-. sado no presente aspecto incluem N-(2-aminoetil)-1,2-etanodiamina, penta- metildietilenotriamina, diamidinopiridina, 3,5-di(2-piridil)piridina, 2,6-di(2- - " piridil)piridina, N-metil-di(N,N-2-metoxietil)amina, N,N-bis(2-metoxietil)buta- 5 no-l-amina, 7-metil-1 ,4,7-dioxazonano, 1,4,7-trimetil-1,4,7-triazonano, 1,4,7- trimetil-1,4,7-triazecano, N1-(2-(dimetilamino)-2-metilpropil)-N1,N2,N2,2-te- trametilpropano-1,2-diamina, N2-(3-(dimetilamino)butano-2-il)-N2,N3,N3- trimetilbutano-2,3-diamina, N1-(2-(dimetilamino)-1 ,2-difeniletil)-N1,N2,N2- trimetil-1,2-difeniletano-1 ,2-diamina, N2-(3-(dimetilamino)-2,3-dimetilbutano- 1O 2-il)-N2,N3,N3,2,3-pentametilbutano-2,3-diamina, 2,6-bis(2-metoxipropano-2- il)piridina, bis(2-t-butoxietil)éter, N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1,N2,N2-trimetile- tano-1,2-diamina e similares.
Entre estes compostos, N,N-bis(2-metoxi- etii)butano-1-amina e N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1,N2,N2-trimetiletano-1,2- - diamina são particularmente preferlveis. 15 Outros exemplos do composto de coordenação usado no pre- sente aspecto incluem 1,1,1-tris(dimetilaminometil)etano, 1,1,1-tris(dife- nilaminometil)etano, tris(1-pirazolil)metano, tris(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano, tris(3,5-di-isopropj|-1-pirazo|jl)metano, tris(3,5-difenil-1-pirazolil)metano, 1,1,1-tris(3,5-dimetil-1-pirazolil)etano, 1,1,1-tris(3,5-d imetil-1-pizolil)propano, 20 1,1,1-tris(3,5-dimetil-1-pirazolil)bu'tano, tris(2-piridil)metano, tris(6-metil-2- piridü)metano, tris(2-piridil)amiria, tris(2-piridil)fosfino, óxido de tris(2-piri- dil)fosfino, tris(2-piridil)hidroximetano, tris(1-imidazolil)metano, tris(3,5-di- meti!-1-pirazolil)metano, tris(3,5-dietjl-1-pjrazo|i|)metano, tris(3,4,5-trimetik1- pirazolil)metano, tris(3,5-dimetil-4-n-butil-1-pirazolil)metano, tris(3-fenil-5- 25 metik1-pirazolil)metano, tris(3-(4-tolil)-5-metil-1-pirazolil)metano, tris(3-(4- anisil)-5-metil-1-pirazolH)metano, tris(3-(2-piridil)-5-metil-1-pirazolil)metano, tris(3-(3-piridi|)-5-meti|-1-pirazo|i|)metano, tris(3-(4-piridil)-5-metil-1 -pirazolil) metano, tris(3-fenil-1-pirazolil)metano, 1metil-tris(3-fenik1-pirazolil)metano, metH-tris(3-etil-1-pirazolil)metano, meti|-tris(3-feni|-1-pirazo|i|)metano, metil- 30 tris(3,5-d imetik1-pirazoiil)metano, tris(3-(4-tohl)-1-pirazolil)metano, tris(3-(4- anisil)-1-pirazolil)metano, tris(3-propil-1-pirazolil)metano, tris(3-etil-1-pirazolil) metano, tris(3-metiM-pirazolil)metano, tris(3-t-butil-1-pirazolil)metano, tris((2-
dimetilamino)etil)amina, N,N',N",N'"-hexametil-trietilenotetraamina; N,N'-bis
· (2-h idroxipropil)piperazina, 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undeceno-7,1,4-bis(2-hi- . droxipropil)-2-metilpiperazina, bis(N,N-dietilaminoetil)adipato, 2-[N-(dimetila- : minoetoxietil)-N-metilamino]etanol; ácido etilenodiaminatetra-acético; porfina, 5 porfirina, ftalocianina e similares.
O composto de coordenação é usualmente deixado existir em um sistema de reação em uma quantidade dentro de uma faixa de 0,01 °4) em mol a uma quantidade de solvente, preferivelmente de 1 a 500 °/) em mol, mais preferivelmente de 50 a 200% em mol, e particular e preferivel- lO mente de 90 a 120% em mol, com base em um elemento de lítio em um a- gente de litiação. ' O composto aromático usado no presente aspecto é um com- posto tendo um anel que tem (4n + 2) (contanto que n represente um núme- . ro inteiro) elétrons it.
Exemplos do anel contido no composto aromático usa- 15 do no presente aspecto incluem anéis de hidrocarboneto aromático monocí- clicos ou policíclicos de 6 a 10 membros, tais como benzeno, naftaleno, an- traceno, e fenantreno; e hetero anel aromático monocíclico ou poIicíclico de 5 a 10 membros tendo 1 a 4 átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, tais como tiofeno, furano, pirano, piridina, pirrol, pirazina, azepina, 20 azocina, azonina, azecina, oxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, triazina, tria- zol, tetrazol, imidazol, pirazol, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, quinoxalina, ftalazina, quinolizina, qui- nazolina, quinoxalina, naftiridina, cromeno, benzofurano, e benzotiofeno.
En- tre estes anéis, um anel aromático monocíclico é preferível.
Isto é, o com- 25 posto aromático usado no presente aspecto é preferivelmente um composto aromático monocíclico.
Também, o anel pode ter ainda um substituinte.
O substituinte não é particularmente limitado e exemplos do mesmo incluem: átomos de halogênio tais como flúor, bromo, cloro, e iodo; grupo alquila Iinear, ramifica- 30 do ou cÍclico de 1 a 20 átomos de carbono (também incluindo alquila substi- tuído com cjc|oa|qui|a), tal como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, penta-
decila, hexadecila, heptadecila, octadecila, nonadecila, icosila,' ciclopropila, · > ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclonon ila, e ciclodecila; grupo alquenila linear, ramificado ou ciclico de 2 a 20 átomos de
V " carbono, tal como vinila, alila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, hepte- 5 nila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodecenila, tridecenila, tetrade- cenila, pentadecenila, hexadecenila, heptadecenila, octadecenila, nonade- cenila, icocenila, hexadienila, e dodecatrienila; grupos alquinila lineares, ra- mificados ou cÍclicos de 2 a 20 átomos de carbono, tais como etinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, ciclo-octinila, ciclononinila, e 10 ciclodecinila; grupos arila monoclclicos ou bicíclicos de 5 a 10 membros tais como fenila, naftila, e antranila; grupos alcóxi de 1 a 20 átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi, decilóxi, dodecilóxi, hexadecilóxi, e octadecilóxi; grupos arilóxi tais - como fenóxi e naftilóxi; grupo alquiltio de 1 a 20 átomos de carbono, tais co- 15 mo metiltio, etil'tio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio, nonilti- o, deciltio, dodeciltio, hexadeciltio, e octadeciltio; grupos ariltio tais como fe- niltio e naftiltio; grupos carbonila substituídos tais como acila de 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, acetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla, hexanoí- 20 la, heptanoíla ou similares), benzoila, e naftoíla; grupos oxicarbonila substitu- Ídos tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, n- deciloxicarbonila, e fenoxicarbonila; grupos carbonilóxi substituídos tais co- mo acilóxi de 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, acetilóxi, propanoilóxi, butanoilóxi, pentanoilóxi, hexanoilóxi, heptanoilóxi ou similares), benzoilóxi, e 25 naftoilóxi; grupos sulfonila substituídos tais como metilsutfonila, etilsulfonila, propilsulfoniía, butilsulfonila, pentilsulfoniia, hexilsulfonila, heptilsulfonila, oc- tilsulfonila, fenilsulfonila, e naftilsulfonila; grupos carbamoíla substituídos com um a dois grupos selecionados de alquila, alquenila e arila, tais como N- me'tilcarbamoíla e N,N-difenilcarbamoíla; grupos sulfamoíla substituídos com 30 um a dois grupos selecionados de alquila, alquenila e arila, tais como N- fenilsu!famoíla e N,N-dietilcarbamoÍÍa; grupos carbonilamino substituídos tais como acilamino de 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, acetilamino,
terc-butilcarbonilamino, n-hexilcarbonilamino ou similares), benzoilamino, e - P naftoilamino; grupos ureido substituídos com um ou dois grupos seleciona dos de alquila, alquenila e arila, tais como N-metilureído e N,N-dietilureído;
O " grupos sulfonilamino substituídos tais como sulfonilamino de 1 a 20 átomos 5 de carbono (por exemplo, metilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, n- octilsulfonilamino ou similares), fenilsulfonilamino, e naftilsulfonilamino; gru- pos amino monossubstituídos ou dissubstituídos tais como metilamino, feni- Iamino, terc-butoxicarbonilamino, pivaloilamino, benzilamino, ftaloilamino, grupo N,N-dimetilamino, grupo N,N-dietilamino, grupo N,N-difenilamino, e 10 grupo N-metü-N-fenilamino; grupos nitro; grupos ciano; grupos silila substitu- ídos tais como trimetilsilila e trietilsilila; grupos sililóxi tal como grupo t- butildimetilsililóxi; resíduos de hetero anel monocíclico ou policíclico de 5 a 10 membros tendo um a quatro átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e 15 enxofre, tais como tiofeno, furano, pirano, piridina, pirrol, pirazina, azepina, azocina, azonina, azecina, oxazol, tiazol, pirimidina, piridazina, triazina, tria- zol, tetrazol, imidazol, pirazol, morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol, quinoxalina, ftalazina, quinolizina, qui- nazolina, quinoxalina, naftiridina, cromeno, benzofurano, e benzotiofeno; 20 grupos haloalquilóxi tais como um grupo difluorometóxi, um grupo trifluoro- metóxi, um grupo clorodifluorometóxi, um grupo bromodifluorometóxi, um grupo 2-fluoroetóxi, um grupo 2-cloroetóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetóxi, um grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, um grupo pentafluoroetóxi, um grupo 2,2,3,3- tetrafluoropropilóxi, e um grupo 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilóxi; grupos alco- 25 xi-ha|oa|qui|óxj tal como um grupo metoxitetrafluoroetóxi; grupos haloalcoxi-- alquilóxi tal como um grupo trifluorometoxietóxi; grupos haloalcoxi- haloa|quj|óxi tal como um grupo trifluorometoxitetrafluoroetóxi; grupos halo- alcoxialquila tal como um grupo difluoro(metóxi)metila; grupos haloalcoxi- haloalquila tal como um grupo 2,2,2-trif|uoro-1-metóxi-1-(trif|uorometi|)eti|a; e 30 todos os grupos haloalquila conhecidos no campo material ele- trônico tais como cristais líquidos, produtos farmacêuticos, produtos quími- cos agrícolas e similares, por exemplo, um grupo fluorometila, um grupo cIO-
rometila, um grupo bromometila, um grupo iodometila, um grupo difiuorome-
· tila, um grupo clorofluorometila, um grupo diclorometila, um grupo bromofluo- . rometila, um grupo trifluorometila, um grupo clorodifluorometila, um grupo : diclorofluorometila, um grupo triclorometila, um grupo bromodifluorometila,
5 um grupo bromoclorofluorometila, um grupo dibromofluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2-bromoetila, um grupo 2,2- difluoroetila, um grupo 2-cloro-2-fluoroetila, um grupo 2,2-dicloroetila, um grupo 2-bromo-2-fluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 2-cbro- 2,2-difluoroetila, um grupo 2,2-dicloro-2-fluoroetila, um grupo 2,2,2- 10 tricloroetila, um grupo 2-bromo-2,2-difluoroetila, um grupo 2-bromo-2-cloro-2- " fluoroetila, um grupo 2-bromo-2,2-dicloroetila, um grupo 1,1,2,2- tetrafluoroetila, um grupo pentafluoroetila, um grupo 1-cloro-1,2,2,2-te- trafluoroetila, um grupo 2-cloro-1,1,2,2-tetrafluoroetila, um grupo 1,2-dicloro- 1,2,2-trifluoroetila, um grupo 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroetila, um grupo 2- 15 fluoropropila, um grupo 2-cloropropila, um grupo 2-bromopropila, um grupo 2-cloro-2-fluoropropila, um grupo 2,3-dicloropropila, um grupo 2-bromo-3- fluoropropila, um grupo 3-bromo-2-cloropropila, um grupo 2,3-dibro- mopropila, um grupo 3,3,3-trifluoropropila, um grupo 3-bromo-3,3-di- f!uoropropila, um grupo 2,2,3,3-tetrafluoropropila, um grupo 2-cloro-3,3,3- 20 trifluoropropila, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, um grupo 1,1,2,3,3,3- hexafluoropropila, um grupo heptaff uoropropila, um grupo 2,3-dicloro- 1,1,2,3,3-pentafluoropropila, um grupo 2-fluoro-1-metiletila, um grupo 2- c|oro-1-meti|etj|a, um grupo 2-bromo-1-metiletila, grupo 2,2,2-trifluoro-1- (trifIuorometil)etiIa, um grupo 1,2,2,2-tetrafluoro-1-(tri¶uorometil)etila, um 25 grupo 2-fluorobutila, um grupo 2-cIorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4-hexa- fluorobutila, um grupo 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4- hexafluorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutila, um grupo 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluorobutila, um grupo nonafluorobutila, um grupo 4-cloro- 1,1,2,2,3,3,4,4-octafluor'obutüa, um grupo 2-fluoro-2-metilpropila, um grupo 30 1,2,2,3,3,3-hexaHuoro-1-(trinuorometil)propi|a, um grupo 2-cloro-1,1-dime- tiletila, um grupo 2-bromo-1,1-dimetiletila, um grupo 5-cloro-2,2,3,4,4,5,5- heptafiuoropentila, um grupo tridecafluoroexila e similares.
Estes substituintes podem ter ainda um substituinte. Substituinte - adicional não é particularmente limitado contanto que ele não seja envolvido ^ na reação. Exemplos de substituinte adicional incluem grupos alquila inferior : tais como metila, etila, propila, e butila; grupos arila tais como fenila e naftila; 5 e átomos de halogênio tais como cloro e flúor. Substituinte adicional preferi- velmente tem um átomo de halogênio e exemplos deste incluem haloalquil- halobenzeno que pode ter o substituinte adicional e similares. Exemplos es- pecíficos deste incluem o-difluorobenzeno, 3,4-difluoro-benzotrifluoreto, 3,4- difluoro-nitrobenzeno, 2,6-dibromo-piridina e similares. 10 O composto aromático usado no presente aspecto é preferivel- mente um composto aromático halogenado que pode ter o substituinte adi- n cional, mais preferivelmente monofluorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, difluorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, trifluoroben- . zeno que pode ter o substituinte adicional, monoclorobenzeno que pode ter o 15 substituinte adicional, diclorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, ou triclorobenzeno que pode ter o substituinte adicional, e particular e prefe- rivelmente trifluorometMluorobenzeno ou trifluorometildifluorobenzeno. O composto alifático insaturado halogenado usado no presente aspecto é um derivado de halogênio de um hidrocarboneto tendo uma liga- 20 ção dupla carbono-carbono. O halogênio é preferivelmente Iigado a pelo menos um dos elementos de carbono constituindo a ligação dupla carbono- carbono. Exemplos destes incluem haletos de vinila tais como brometo de vinila, cloreto de vinila, e fluoreto de vinila; 1-bromo-1-ciclo-hexeno, 1-bromo- 1-ciclo-octeno e similares. 25 O composto aromático ou composto alifático insaturado haloge- nado é usualmente reagido em uma quantidade dentro de uma faixa de 20 a
2.000% em mol, preferivelmente de 20 a 500% em mol, mais preferivelmente de 50 a 200% em mol, e particular e preferivelmente de 90 a 120% em mol, com base em um elemento de lítio em um agente de litiação. 30 O agente de litiação usado no presente aspecto é convencio- nalmente conhecido. Exemplos deste incluem metais lítio; alquil lítios tais como metil lítio, etil lítio, propil lítio, butil lítio, pentil lítio, hexil lítio, metoximetil
Iítio, e etoximetil lítio; alquenil lítios tais como vinil lítio, propenil lltio, e butenil
-. lítio; alquinil lítios tais como etinil lítio, butinil Iítio, pentinil lítio, e hexinil lítio; aralquil lítios tais como benzil lítio e feniletil lítio; lítioamidas tais como lítiodi- . " isopropilamida; e similares.
Entre estes agentes de litiação, alquil lítio, al- 5 quenil lítio, e alquinil lítio são preferíveis, e metil lítio, etil lítio, propil lítio, n- butil lítio, sec-butil lítio, iso-butil lítio, terc-butil lítio, n-hexil Iítio, n-octií lítio, n- decil lítio, vinil lítio, metoximetil lítio, benzil Iítio, fen il lítio, 2-tienil lítio, e tri(n- butil)magnésio lítio são mais preferíveis.
A partir do ponto de vista de facili- dade de disponibilidade e operabilidade, n-butil lítio e metil lítio são preferí-
lO veis, e n-butil Iítio é mais preferível.
Na reação de um composto aromático ou um composto alifático « insaturado halogenado com um agente de litiação no presente aspecto, um solvente pode ser opcionalmente usado.
Exemplos do solvente incluem n- hexano, n-heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, tetra-hidrofurano, éter 15 dietílico, éter di-isopropílico, éter dibutílico, éter metil-t-butílico, éter ciclopen- til metílico, dimetoxietano, dioxano, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno, N,N-dimeti1formamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, triamida hexametilfosfó- rica, trietilamina, piridina e similares, e tetra-hidrofurano, n-hexano e tolueno são usados particular e preferivelmente.
Estes soIventes podem ser usados 20 sozinho, ou dois ou mais tipos destes solventes podem ser usados em com- binação.
A quantidade de uso do solvente no presente aspecto é de 100 litros a 0 litro, preferivelmente de 10 litros a 0,001 litro, e mais preferivelmen- te de 5 litros a 0,01 litro, com base em 1 mol do composto aromático ou 25 composto alifático insaturado halogenado na etapa de reagir o composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado com um agente de litiação.
Exemplos da reação pelo agente de litiação no presente aspecto incluem uma reação de litiação por desprotonação e uma reação de litiação 30 por substituição de halogênio-lítio.
No presente aspecto, o composto aromá- tico e agente de litiação são preferivelmente submetidos à reação de litiação por desprotonação.
Aqui, "submeter à reação de litiação por desprotonação"
significa que prótons do composto aromático são extraídos por um organolí- -. tio tendo uma basicidade alta, tais como n-butil lítio ou 1Ítiodi-isopropilamida, lítioamida ou similares para produzir um composto de lítio aromático em que
W " próton e lítio são trocados. 5 Foi necessário que a reação do composto aromático ou compos- to alifãtico insaturado halogenado com o agente de litiação na técnica anteri- or fosse realizada em temperatura muito baixa de modo a impedir uma dimi- nuição no rendimento do composto de organolítio. Entretanto, no presente aspecto, o composto de organdítio pode ser obtido em um rendimento alto 10 sem ajustar à temperatura muito baixa. lsto é, a reação do composto aromá- tico ou composto alifático insaturado halogenado com o agente de litiação no ~ presente aspecto pode ser realizada sob condições de temperatura dentro de uma faixa de -40 a 40°C, preferivelmente de -40°C a 20"C, e mais prefe- - rivelmente de -20°C a 1O°C. A reação pode ser realizada por um reator do 15 tipo batelada, um reator do tipo batelada contínuo (tipo cascata), um reator do tipo fluxo contínuo (incluindo um microrreator) e similares. Embora detalhes sejam incertos, é considerado que no líquido contendo o composto de organolltio produzido pela reação do composto a- romático ou composto alifático insaturado halogenado com o agente de litia- 20 ção no presente aspecto o composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou o composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capa- cidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos con- 25 tendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, deixado existir no momento da reação, é coordenado ao quelato com um elemento de lítio no composto de organolí- tio. Estima-se que o composto de organolítio possa ser obtido em um rendi- mento alto mesmo sob condições suaves pelo método de produção do pre- 30 sente aspecto visto que a estabilidade do composto de organolítio é especi- ficamente realçada por coordenação de quelato do composto de coordena- ção com o composto de organolítio, e assim decomposição, dimerização e
' oligomerização do composto de organolítio são suprimidas. « m Em seguida, um método para produzir um composto aromático substituído de acordo com o segundo aspecto da presente invenção será : descrito. Com respeito às mesmas questões como no primeiro aspecto aci- 5 ma, descrições repetitivas são omitidas. O método para produzir um composto aromático substituido do presente aspecto inclui as etapas de reagir um composto aromático com um agente de litiação na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma mo- 10 Iécula, pelo menos um destes sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio
W tendo uma capacidade de coordenação em unia molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de 40" C 15 ou mais baixa (preferivelmente de -60 a 40" C, e mais preferivelmente de -40 a 40° C) para obter um composto de organolítio, e reagir o composto de or- ganolítio obtido na etapa acima com um composto eletrofílico em uma tem- peratura de -40°C a 40°C. O composto de coordenação é preferivelmente um composto re- 20 presentado pela fórmula (1) ou (2)- É possível usar, como o composto aromático, aqueles descritos no primeiro aspecto, e compostos aromáticos monocíclicos são preferíveis. É possÍvel respectivamente usar, como o agente de litiação, a- queles descritos no primeiro aspecto. 25 O composto aromático e o agente de litiação são preferivefmente submetidos a uma reação de litiação por desprotonação. Na etapa de obter o composto de organolítio, um solvente pode ser opcionalmente usado na reação do composto aromático com o agente de litiação. É possível respectivamente usar, como o solvente, aqueles des- 30 critos no primeiro aspecto na quantidade de uso similar à quantidade de uso descrita no primeiro aspecto. O composto eletrofílico usado no presente aspecto não é parti-
cularmente limitado contanto que ele seja um composto tendo um grupo fun- - cional que tem uma capacidade de aceitação de elétron (isto é, um compos- . to capaz de reagir como um eletrófilo), e é preferivelmente um composto que a " é reagido com um grupo funcional tendo uma densidade eletrônica grande e 5 um par de elétrons não partilhado. O composto relevante contém todos os compostos eletrofÍlicos usados na reação de troca de halogênio-metal usan- do um reagente de organolítio conhecido e na reação de litiação por despro- tonação. Exemplos do composto eletrofâico usado no presente aspecto 10 incluem halogênios tais como cloro, bromo, e iodo; substâncias inorgânicas tais como enxofre no estado sólido, dióxido de enxofre, e oxigênio; dióxido
A de carbono; ácidos sulfônicos tal como um éster metílico do ácido trifluoro- metilsulfônico e um ácido trifIuorometilbenzenossulfônico; ácido dimetilsuífú- - rico; nitrilas tais como acetonitrila, propionitrila, e benzonitrila; iminas tais 15 como benzofenonaimina e acetofenonaimina; silicones halogenados tais como clorotrimetilsilano, clorodimetilfenilsilano, clorodimetilsilano, e bromo- trimetilsilano; compostos de clorossilano tal como clorodialquikhidrossilano; boros halogenados tais como tricloroborano e tribromoborano; ésteres de ácido borônico tal como um éster de ácido pinacolborônico, um éster de áci- 20 do trimetilborônico, e um éster de ácido tri-isopropilborônico; compostos de boro tais como tris(isopropóxi)borano, metoxidietilborano, tris(dimetilamino) borano, e bis(pinacolato)diborano; compostos de estanho tais como dicloreto de dibutilestanho e dibrometo de difenilestanho; aldeídos tais como parafor- maldeído, acetoaldeído, propionaldeído, butilaldeÍdo, acrilaldeído, benzalde- 25 ido, e nicotinaldeído; cetonas tais como acetona, 2-butanona, benzofenona, acetofenona, e carboxilato de terc-butil-4-oxo-1-piperidina; formamidas tais como N,N-metilfenilformamida e N,N-dimetilformamida; ortoésteres tais co- mo ortoformiato de etila e ortoformiato de metila; formiato de metila, trimetil fosfito, N-formilmorfolina, e N-formil- 30 piperidina; ésteres tais como acetato de trifluoroetila, cloroformiato de etila, cloroformiato de fenila, formiato de metila, formiato de etila, acetato de etila, acetato de butila, acetato de octita, acetato de fenila, benzoato de metila,
benzoato de etila, e benzoato de fenila; anidridos ácidos tais como anidrido
·. acético, anidrido ftálico, anidrido succínico, e anidrido maleico; acilas halo- genadas tais como cloreto de acetila, cIoreto de benzoíla, e cloreto de 2- . piridinacarbonila; oxiranos tais como oxirano e 2-metil-oxirano; aziridinas tais 5 como 6-azabicicloj3,1,0]hexano e 7-azabiciclo[4,1,O]heptano; cetonas ct,|3- insaturadas tais como 3·-oxo-1,3-difenil-1-propeno e 2-metil-3-oxo-3-difeniP1- propeno; alquilas halogenados tais como iodeto de metila, iodeto de etila, iodeto de butila, brometo de metila, brometo de etila, brometo de hexila, brometo de octila, 1,2-di-iodoetano, 1,2-dibromoetano, 1,6-d i-iodo-hexano, 10 1,8-dibromo-octano, e 1,2-dibromociclopenteno; imidas ácidas tais como i- mida do ácido N-bromossuccínico, imida do ácido N-iodossuccínico, imida m do ácido N-clorossuccínico, e imida do ácido N-bromoftálico; dissulfetos tais como dissulfeto de dimetila e dissulfeto de difenila; fosfinos tais como cloro- difenilfosfino e clorodimetilfosfino; óxidos de fosfino tais como óxido de clo- 15 rodifenilfosfino e óxido de clorodimetilfosfino; água pesada e água; lactonas tal como Y-butiro[actona; compostos de anel de 4 membros tais como oxeta- no; tioésteres; compostos semelhantes a fosgênio tais como fosgênio e tri- fosgênio; tiofosgênio; ésteres do ácido halofórmico tais como formiato de cIorometila; benzilas halogenadas tais como cloreto d.e benzila; hetero- 20 cumulenos (por exemplo, isocianato de butila, isotiocianato de butila e simila- res) tais como isocianato e isotiocianato; compostos nitrosos; compostos de magnésio (por exemplo, cloreto de magnésio e similares); compostos de cál- cio (por exemplo, cloreto de cálcio e similares); composto de bário (por e- xemplo, cIoreto de bário e similares); compostos de alumínio (por exemplo, 25 cloreto de alumlnio, cloreto de dietilalumínio, tributilalumínio e similares); compostos de titânio (por exemplo, cloreto de titânio, tri-isopropoxiclo- rotitânio e similares); compostos de zinco (por exemplo, cloreto de zinco, iodeto de zinco, trietilalumínio e similares); compostos de manganês (por exemplo, cloreto de manganês e similares); compostos de cobre (por exem- 30 pIo, cloreto de cobre, iodeto de cobre, cianato de cobre e similares); compos- tos de ferro (por exemplo, cloreto de ferro e similares); compostos de metal de transição tais como paládio e rutênio (por exemplo, cloreto de paládio,
cloreto de ródio, cloreto de irídio, cloreto de níquel, cloreto de cobalto, cloreto ". de tungstênio, cloreto de molibdênio, cloreto de vanádio e similares); e simi- lares.
V . Um solvente pode ser opcionalmente usado na reação do com- 5 posto de organolítio com o composto eletrofÍlico no presente aspecto. Exem- plos do solvente incluem n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, metilciclo- hexano, tetra-hidrofurano, éter dietílico, éter di-isopropílico, éter dibutílico, éter metil-t-butílico, éter ciclopentil metílico, dimetoxietano, d ioxano, tolueno, xileno, mesitileno, clorobenzeno, N,N-d imetilformamida, 1,3-dimetil-2- 10 imidazolidinona, triam ida hexametilfosfórica, trietilamina, piridina e similares. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou dois ou mais tipos destes -% solventes podem ser usados em combinação. Entre estes solventes, um soI- vente polar é preferível a partir do ponto de vista de equilibrio satisfatório - entre estabilidade e reatividade, e tetra-hidrofurano é particularmente prefe- 15 rível. A quantidade de uso do solvente na etapa de reagir o composto de organolítio com o composto eletrofílico é preferivelmente de 100 litros a 0 litro, mais preferivelmente de 10 Iitros a 0,001 litro, e ainda preferivelmente de 5 litros a 0,01 litro, com base em 1 mol do composto de organolítio- 20 Foi necessário que a reação do composto de organolítio com o composto eletrofilico na técnica anterior fosse realizada em temperatura mui- to baixa de modo a impedir uma diminuição no rendimento. Entretanto, no presente aspecto, o composto aromático substituído pode ser obtido em um rendimento alto sem ajustar à temperatura muito baixa. A reação do compos- 25 to de organolítio com o composto eletrofílico no presente aspecto pode ser realizada sob condições de temperatura dentro de uma faixa de -40 a 40"C, preferivelmente de -40"C a 20°C, e mais preferivelmente de -20°C a 1O°C. A reação pode ser realizada por um reator do tipo batelada, um reator do tipo batelada contínuo (tipo cascata), um reator do tipo fluxo contínuo (incluindo 30 um microrreator) e similares. A reação do composto de organohtio com o composto eletrofílico no presente aspecto é preferivelmente realizada mantendo-se um estado onde o composto eletrofílico é mais excessivo do que o composto de orga-
". nolitio.
Aqui, o "estado em excesso" significa que o composto de organolítio sintetizado separadamente é levado em contato com uma grande quantida- . " de do composto eletrofüico aos poucos.
Especificamente, é preferido reagir 5 gotejando-se uma solução contendo um composto de organolítio em uma solução contendo um composto eletrofílico.
Não existe nenhuma limitação particular sobre a taxa de gotejamento.
Entretanto, a taxa de gotejamento é preferivelmente controlada de modo que o composto de organohtio gotejado não é reagido com o solvente, não dimerizado ou oIigomerizado, ou o com- lO posto de organolítio não é reagido ainda com o composto aromático substitu- Ído produzido, e mais preferivelmente controlada de modo que o composto - de organolítio é completamente consumido por contato com o composto ele- trofhico dentro de um tempo curto.
No caso da reação de litiação acima e . esta reação eletrofÍlica por gotejamento serem continuamente realizadas, é 15 preferido que a quantidade necessária para o gotejamento na reação eletro- fílica do composto de organolítio seja sequencialmente obtida pela reação de litiação usando um reator do tipo fluxo tubular contínuo ou similares e o composto de organolítio obtido é imediatamente submetido à reação eletrofí- iica sem ser acumulado como possÍvel (vide, por exemplo, exemplo 4) 20 Embora os detalhes sejam incertos, estima-se que o composto aromático substituído pode ser obtido em um rendimento alto mesmo sob condições suaves pelo método de produção do presente aspecto visto que a estabilidade do composto de organolltio é realçada por coordenação de que- lato do composto de coordenação especificado no presente aspecto com o 25 composto de organolítio, e assim decomposição, dimerização e oligomeriza- ção do composto de organolítio são suprimidas, resultando em um aumento da quantidade do composto de organoiitio a ser reagido com o composto eletrofílico.
Em seguida, o terceiro aspecto da presente invenção será de- 30 scrito.
Com respeito às mesmas questões como no primeiro ou segundo as- pectos acima, descrições repetitivas são omitidas.
O terceiro aspecto da presente invenção é o uso de um compos-
to de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade
" p de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou w
" mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma 5 molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em um reator do tipo fluxo contínuo, como um agente de prevenção de oclusão ou um agente de prolongamento do tempo de permanência na produção de um composto de organolítio, ou na produção de um coniposto aromático 10 substituído por uma reação de um composto de organolítio com um compos- to eletrofÍlico. w
O composto de coordenação é preferivelmente um composto re-
. presentado pela fórmula (1) ou (2)o O composto de organolítio é preferivelmente produzido com ba- 15 se no primeiro aspecto.
O composto aromático substituído é preferivelmente produzido com base no segundo aspecto.
O "reator do tipo fluxo contínuo" significa um dispositivo geral em que um reagente é continuamente introduzido em um reator tubular e uma 20 reação desejada é deixada surgir durante o qual o reagente passa através do reator, e depois o reagente é continuamente removido do reator tubular e inclui, por exemplo, um microrreator, um reator de fluxo e similares.
O "agente de prevenção de oclusão" significa um aditivo usado para impedir o fluxo não regular de um reagente através de um tubo como 25 um resultado de octusão causada por adesão e acúmulo de um subproduto, um oligômero, um polímero e uma pasta fluida tendo uma viscosidade alta para um reator do tipo fluxo contínuo através do qual o reagente é passado, um tubo de transferência para conectar vasos de reação e similares.
O "agente de prolongamento do tempo de permanência" signifi- 30 ca um aditivo usado para impedir influências adversas tais como oclusão de um tubo, um aumento na viscosidade de um reagente que obstrui o fluxo do reagente a ser transferido, no caso de prolongar o tempo de permanência do reagente em um reator do tipo fluxo contínuo, um tubo de transferência e
" similares, ou reabrir o fluxo do reagente depois de parar a transferência du- . rante um tempo longo. m
Em seguida, o quarto aspecto da presente invenção será descri- 5 to.
Com respeito às mesmas questões como no primeiro ao terceiro aspecto acima, descrições repetitivas são omitidas.
O quarto aspecto da presente invenção é o uso de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um e- lO Iemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma 4 molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, co- . mo um inibidor de aceleração de reação ou um inibidor de expansão na pro- 15 dução de um composto de organolítio, ou na produção de um composto a- romático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofíhco.
O "inibidor de aceleração de reação" significa um aditivo usado para controlar uma reação exotérmica suprimindo-se um aumento em uma 20 taxa de reação de um reagente, deste modo suprimindo formação de espu- ma, ebulição e similares, e inibindo uma influência adversa tal como deterio- ração da qualidade de um produto devido à aceleração de uma reação.
O "inibidor de expansão" significa um aditivo usado para inibir in- fluências adversas tais como diminuição na eficiência de agitação e eficiên- 25 cia de transferência de calor, deterioração da operabilidade de limpeza, qua- lidade deterioração do produto como um resultado da adesão de um reagen- te a um vaso causada por oligômeroização, polimerização, insolubilização e similares no vaso de reação do tipo batelada e similares.
Em seguida, um ligante de acordo com o quinto aspecto da pre- 30 sente invenção será descrito.
Com respeito às mesmas questões como no primeiro ou segundo aspecto acima, descrições repetitivas são omitidas.
O ligante do presente aspecto é representado pela seguinte fór-
muia (3): Fórmula Química 8 R1b, R2b R3b, Rgb R5b, R6b R7¶l / R8b (3) .
© n2b L1b" ' '"<L2b "L 3b em que, na fórmula (3), L " representa -O- ou -N(-CH,-R'1)-, 5 R" representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Cl- 6alquila, L lb representa -OR22 ou -N(R23)R24, L 3b representa -OR221 ou - N(R231)R241, R22 e R'21, cada, independentemente, representam um grupo 10 C1-6alquila, R23 e R231, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, R24 e R241, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2' é -O- e L" é -OR", L" é -N(R23')R'41 15 e, quando L2b é -O- e L 3b é -OR221, L 1b é -N(R'3)R"), n1b e n2b , cada, independentemente, representam um número inteiro de 1 a 3, R1b e R2b representam um grupo C1-6 alquila, R3b a R8b, cada, independentemente, representam um átomo de 20 hidrogênio ou um grupo Cl 6 alquila (contanto que quando L2b é -N-CH3, L1b e L3b são -N(CH3)CH3 e n1b e n2b são 1, R1b a R8b não sejam simultaneamen- te grupos metila) e podem formar um anel entre (R1b ou R2b) e (R3b ou R4b) ou po- dem formar um anel entre (R5b ou R6b) e (R7b ou R8b), 25 O anel formado entre (R1b ou R2b) e (R3b ou R'b), ou anel forma- do entre (R5b ou R6b) e (R7b ou RBb) pode ser um aliciclo, um anel aromático, ou um hetero anel. Exemplos A presente invenção será especificamente descrita por via de exemplos e exemplos comparativos, mas a presente invenção não é limitada
-. a estes exemplos.
Exemplos 1 a 2 e exemplos comparativos 1 a 6 : (Método de Teste A)
5 Sob uma atmosfera de nitrogênio, 30 mL de tetra-hidrofurano (contendo 6 g de o-xileno como um padrão interno), 35,0 mmols de um com- posto de coordenação mostrado na tabela 1 (um composto de coordenação não é usado no exemplo comparativo 1) e 6,06 g (33,3 mmols) de 3,4- difluoro-benzotrifluoreto foram carregados em um vaso de reação equipado 10 com um funil de gotejamento e um agitador e depois esfriados até -50° C.
Depois de adicionar às gotas 15,1 g (35,0 mmols) de n-butil lítio (1,6 mol/L - de solução de hexano) a -50° C, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora para obter uma solução contendo 2,3-difluoro-6-trifluorometi!- . fenil lítio. 15 Em seguida, esta solução foi aquecida até 0° C e depois agitada na mesma temperatura durante 5 horas.
Uma quantidade pequena de uma amostra foi extraída da solução e dissolvida em metanol.
Por dissolução em metanol, 2,3-di¶uoro-6-trifluorometil-fenil lítio foi protonado para obter um produto contendo 3,4-difluoro-benzotrifluoreto (DFBT) como um componente 20 principal.
Usando cromatografia líquida de alto desempenho (em seguida abreviada para HPLC), a quantidade de produção (°/0) de DFBT foi quantita- tivamente analisada.
Os resultados são mostrados na tabela 1. Além disso, a solução foi deixada repousar a -15° C durante o tempo mostrado na tabela 1. Depois, a quantidade residual (°/0) de 3,4- 25 d ifluoro-benzotrifluoreto (DFBT) foi quantitativamente analisada na mesma maneira como acima.
Os resultados são mostrados na tabela 1.
U
¢mN
Tabela 1 Composto de Quantidade de DFBT (°6) coordenação Depois de agitar a Depois de deixar repou- 0°C durante 5 horas sar a -15°C (Tempo de . repouso é mostrado em parênteses.) Exemplo 1 C^i 94 82 (32 horas) e2n NMe2
Exemplo 2 96 89 (22 horas)
Exemplo com- parativo 1 ,rn,,, 84 25 (18 horas)
Exemplo com- 87 29 (22 horas) MC,N' &Q parativo 2 Exemplo com- i-Pr,NH 65 27 (22 horas) parativo 3 Exemplo com- parativo 4 Mro^lM. 61
Exemplo com- 46 parativo 5 ( j~cj| ) Me Me Exemplo com- M%^Et 60 parativo 6
Como é evidente a partir de uma comparação entre os exemplos 1 a 2 e exemplos comparativos 1 a 6, no caso de usar um composto de co- ordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de co- 5 ordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um ele- mento de nitrogênio, a quantidade de desnaturação em um subproduto tal como um oligômero é suprimida quando comparado com o caso de usar os outros compostos de coordenação.
Isto revela que o composto de coordena- ção contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordena- lO ção em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, consideravelmente melhoram a estabilidade de um composto Iiti- ado mesmo sob cond ições suaves (0° C, -15° C). Exemplo 3 Sob uma atmosfera de nitrogênio, 1,60 g (10 mmols) de bis[2- 15 (N,N-dimetilamino)etil]éter foi dissolvido adicionando-se a 2 mL de hexano.
Depois de resfriar até -15° C, 6,25 mL (10 mmols) de n-butil lítio (solução de hexano a 1,6 mol/L) foram adicionados às gotas enquanto mantendo a -15° C a -5° C, seguido por agitação durante 15 minutos.
À esta mistura, 820 mg
WLN (5 mmols) de 4-f1uoro-benzotrifluoreto foram adicionados às gotas enquanto ", mantendo a -15° C a -5° C. Depois da conclusão da adição às gotas, a mis- tura foi reagida a -15° C durante 1,5 hora para obter uma soIução contendo " 2-fluoro-(5-trifluorometil)-fenil lítio. 5 À esta solução, 1,56 g (15 mmols) de trimetoxiborano foi adicio- nado às gotas a -15° C a -10° C. Depois da conclusão da adição às gotas, esta solução de reação foi aquecida até temperatura ambiente e 10 mL de ácido clorídrico a 1 mo1/L foram adicionados à esta. Depois da extração com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e 10 seca em sulfato de magnésio. O resíduo foi filtrado e concentrado para obter ácido 1-fluoro-(4-trifluorometil)fenilborônico em um rendimento de 69 °/0.
P Fórmula Química 9 f(OH)2 F3c)CrF n-BuLi » B(OMe)3 >- ~F Í^o^j F,CA aj Me2N NMe2 hexano, -15 _ -5° C Exemplo Comparativo 7 Na mesma maneira como no exemplo 3, exceto que bis[2-(N,N- 15 dimetilamino)etil]éter foi substituído por tetra-hidrofurano, uma tentativa foi feita para realizar uma reação. Como um resultado, a solução de reação o- casionou a mudança de cor em marrom. Depois que 30 minutos passaram desde o início da reação, a análise de HPLC foi realizada. Como um resulta- do, uma grande quantidade de subproduto, que não pode ser identificada, foi 20 produzida e apenas 43% de 4-fluoro-benzotrifluoreto existiram, e assim uma operação de isolamento 'foi abandonada. Como é evidente a partir de uma comparação entre o exemplo 3 e o exemplo comparativo 7, o uso de bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter permi- te a litiação e introdução de um eletrófilo sob condições suaves em uma 25 temperatura que não é a temperatura muito baixa. É considerado que o ren- dimento pode ser altamente mantido mesmo sob condições de reação sua- ves (-15° C) como o exemplo 3 visto que a estabilidade de um composto liti-
ado tal como 2-f|uoro-(5-trif|uorometjl)-feni| lítio produzido por litiação de
", bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter é melhorada.
Consequentemente, é consi- derado que o composto de coordenação capaz de melhorar a estabilidade " do composto litiado mostrado nos exemplos 1 e 2, isto é, um composto de 5 coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um e- lemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio 10 tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, permite a litiação e introdução de um eletrófilo sob condições suaves em m uma temperatura que não é a temperatura muito baixa.
Exemplo 4 - Em um reator do tipo fluxo tubular de 1,0 mmcp A ajustado em 15 uma temperatura de -4°C, uma solução de tetra-hidrofurano de 3,4-difluoro- benzotrifluoreto tendo a concentração de 1,76 moI/L e bis[2-(N,N-dime- tilamino)etil]éter tendo a concentração de 1,60 mol/L, e n-butil lítio tendo a concentração de 1,6 mol/L foram continuamente alimentados através de uma entrada (um diâmetro interno de uma porção de mistura: 3,6 mm) do reator A 20 em uma razão em volume de mistura de 1:1 de modo que o tempo de per- manência torna-se 6,6 minutos- Depois da reação, uma soIução contendo 2,3-difluoro-6-trifluorometil-benzeno lítio foi continuamente removida através de uma saída do reatorA.
Por outro lado, uma solução praparada dissolvendo-se 6,01 g 25 (100 mmols) de formiato de metila em 5 mL de tetra-hidrofurano e ajustando- se a temperatura para -8°C é carregada em um reator B.
A solução acima contendo 2,3-difluoro-6-trif1uorometil-fenil lítio a -4°C foi removida do reator A e depois imediatamente adicionada às gotas no reator B em uma taxa de 0,1 mL por 1 minuto. 30 Esta operação foi continuada durante 4 horas.
A reação pode ser continuamente realizada durante 4 horas sem causar transtornos tais como entupimento no reator do tipo fluxo tubularA.
No reator B, a agitação foi realizada durante 30 minutos depois
-, da conclusão da adição às gotas para obter uma solução contendo 2,3- difluoro-6-trifluorometilbenzaldeÍdo.
Uma razão de conversão em 2,3- . " djf|uoro-6-trifluorometi|benza|deÍdo a partir de 3,4-difluoro-benzotrifluoreto foi 5 82°/,. À solução obtida no reator B, 20 mL de etanol e 2,28 g (32,8 mmols) de cloridrato de hidroxilamina foram adicionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante 1,5 hora.
Depois da conclusão do refluxo, a solução de reação foi filtrada e concentrada para obter um cristal bruto de 10 2,3Aifluoro-6-trifluorometil-benzaldoxima como o produto objetivo.
Este cris- tal bruto foi analisado por HPLC e, como um resultado, o cristal bruto mos- . trou um rendimento de 77°6 e uma pureza de 97°6 com base na matéria-
n prima convertida.
Exemplo Comparativo 8
15 A mesma operação como no exemplo 4 foi realizada, exceto que bis[2-(N,N-dimetiiamino)etil]éter não foi usado.
Depois que 1,6 horas passa- ram deste o início da operação, o reator do tipo fluxo tubularA causou oclu- são e a reação teve que ser parada.
Embora a causa detalhada da oclusão seja incerta, é considerado que um oligômero ou similares foi produzido por
20 causa de estabilidade baixa de 2,3-difluoro-6-trifluorometikbenzeno lítio- Como é evidente a partir dos resultados acima, mesmo quando o composto aromático ou composto alifático insaturado halogenado é reagido com o agente de Iitiação sob condições comparativamente suaves na pre- sença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos 25 tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coorde- nação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um 30 grupo alcóxi terciário, o composto de organolítio pode ser obtido em um ren- dimento alto.
Também se descobriu que o composto aromático substituído pode ser obtido em um rendimento alto mesmo quando a reação do compos-
to de organolítio obtido no método acima com o composto eletrofíhco é reali-
-W zada sob condições comparativamente suaves.
De acordo com uma maneira convencional, quando a reação do ." composto aromático com o agente de litiação é realizada por um reator do 5 tipo fluxo tubular, o reator causa oclusão e assim a reação não pode ser con- tinuada (exemplo comparativo 8). Entretanto, quando a reação do composto aromático com o agente de litiação é realizada por um reator do tipo fluxo tubular na presença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo 10 menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma - capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação ^ sendo um grupo alcóxi terciário, o reator é menos provável a causar oclusão, 15 e assim a reação pode ser eficientemente realizada continuamente durante um tempo longo (exemplo 4). Como descrito acima, um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma mo- lécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou 20 um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigên io tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, pode ser usado como um a- gente de prevenção de oclusão para uma tubulação ou similares, um agente 25 de prolongamento do tempo de permanência em um reator do tipo fluxo con- tínuo, ou um inibidor de aceleração de reação ou um inibidor de expansão, na produção do composto de organolítio, ou na produção do composto aro- mático substituído pela reação do composto de organolítio com o composto eletrofÍlico. 30 Exemplos 5 a 6 e Fxemplos Comparativos 9 a 14 (Método de Teste B) Sob uma atmosfera de nitrogênio, 30 mL de tetra-hidrofurano
(contendo 6 g de o-xileno como um padrão interno), 35,0 mmols de um com-
-+ posto de coordenação mostrado na tabela 2 (um composto de coordenação não é usado no exemplo comparativo 9) e 6,06 g (33,3 mmols) de 3,4- : difluoro-benzotrifluoreto foram carregados em um vaso de reação equipado
5 com um funil de gotejamento e um agitador e depois esfriados até -50°C.
Depois de adicionar às gotas 15,1 g (35,0 mmols) de n-butil litio (solução de hexano a 1,6 mol/L) a -50°C, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora para obter uma soIução contendo 2,3-difluoro-6-trifluorometil- fenil lítio.
Uma quantidade pequena de uma amostra foi extraída da solução 10 a -50°C e foi adicionada a uma solução de tetra-hidrofurano/hexano de iode- to (quantidade em excesso), praparada separadamente.
Pela adição à solução de iodo, 2,3-difluoro-6-trifluorometil-fenil lí- tio (LDFBT) foi iodado para obter um produto contendo 2-iodo-3,4-difluoro- - benzotrifluoreto (IDFBT) como um componente principal.
A quantidade de 15 produção (°/0) de IDFBT foi quantitativamente analisada por HPLC.
Em seguida, esta solução foi aquecida até O°C e agitada na mesma temperatura durante 4 horas.
Depois disso, a quantidade residual (°/0) de IDFBT foi quantitativamente analisada na mesma rnaneira como aci- ma.
Além disso, a solução foi deixada repousar a -15°C durante o tempo 20 mostrado na tabela 2. Depois, a quantidade residual (°/0) de IDFBT foi quanti- tativamente analisada na mesma maneira como acima.
A partir dos resultados analíticos acima, a quantidade residual (°/0) de 2,3-difluoro-6-trifluorometil-fenil lítio (LDFBT) foi calculada pela equa- ção seguinte. 25 "Quantidade residual (°/0) de LDFBT = "quantidade residual (°/0) de IDFBT depois que um tempo predeterminado passou desde a elevação da temperatura"/"quantidade de produção (°/0) de IDFBT a -50° C] x 100 Os resultados são mostrados na tabela 2.
Tabela 2 Composto de coor- Quantidade residual de LDFBT (°/0) denação Depois de agitar a 0° Depois de deixar repousar a - C durante 4 horas 15°C (Tempo de repouso é - mostrado em parênteses.) ~ í^Ô^j 87 53 (32 horas) Exemplo 5 Me2N NMe2
Exemplo 6 Me 91 61 (22 horas) (^À^j Me2N NMe2
Exemplo com- Nenhum 84 9 (18 horas) parativo 9 Exemplo com- /_\ 77 3 (22 horas) MeM NMe2 parativo 10 Exemplo com- i-Pr,NH 57 0 (22 horas) parativo 11 Exemplo com- Cq^] 60 parativo 12 MeO OMe
Exempb com- C°^) 18 parativo 13 CM, m 0°)
Exemplo com- /"\ 30 Me2N cEt oarativo 14
Exemplos 7 a 10 Na mesma maneira como no método de teste B, exceto que a solução depois da análise quantitativa do quantidade (°/0) de IDFBT produzi- 5 do foi aquecida até 0° C e agitada na mesma temperatura durante 4 horas, e também a solução foi deixada repousar a 0° C durante o tempo mostrado na tabela 3, uma reação foi realizado.
Os resultados são mostrados na tabela 3. Tabela 3 Quantidade residual de LDFBT (°/0) Composto de coor- Depois de deixar repousar a denação Depois de agitar a 0" 0° C (T dr C durante 4 horas empo e epouso é mostrado em parênteses.) Exemplo 7 M,r^z% 94 45 (28 horas) tj' Exemplo 8 <Nl,Ê, NMQ 82 33 (28 horas)
Exemplo 9 "fo^j 89 68 (28 horas) Kj4 NMq
Exempb 10 ,-^-Áf" 80 23 (28 horas)
Exemplos 11 a 13 e Exemplo Comparativo 15 * h Na mesma maneira como no método de teste B, exceto que a solução depois da análise quantitativa da quantidade (°/0) de IDFBT produzi- ." do foi aquecida até 20" C e agitada na mesma temperatura durante 1 hora, e 5 também a solução foi deixada repousar a 20" C durante o tempo mostrado na tabela 4, uma reação foi realizada. Os resultados são mostrados na tabe- la 4. Tabela 4 Composto de Quantidade residual de LDFBT (°/0) coordenação Depois de agitar a Depois de deixar repousar 20°C durante 1 hora a 20°C (Tempo de repou- so é mostrado em parên- teses.) Exemplo 11 J^°7m% 63 21 (4 horas) 81 36 (4 horas) Exemplo 12 4-A" M0N NMe2 Exemplo 13 59 48 (4 horas) Y"o^j ~1 NMe2 Exemplo com- /"\ 24 0 (4 horas) parativo 1 5 MqN NMe2 10 Exemplo 14 Na mesma maneira como no método de teste B, exceto que a reação foi realizada em um solvente de hexano, uma reação foi realizada.
Os resultados são mostrados na tabela 5.
Tabela 5 Composto de co- Quantidade residual de LDFBT (°/0) I ordenação I Depois de agitar a Depois de deixar repousar a I O°C durante 4 horas -1 5"C(Tempo de repouso é mostrado em parênteses-) Exemplo 14 I m, Á"O7NM,, I 94 80 (22 horas) 15 Como é evidente a partir de uma comparação entre o exemplo 5 e o exemplo 14, o composto Iitiado pode ser estavelmente mantido não ape- nas em um soIvente polar aprótico tal como tetra-hidrofurano, mas também em um soIvente não polar tal como hexano. Exempb 15
Sob uma atmosfera de nitrogênio, 3,4-difluoro-benzotrifluoreto -. (DFBT) (6,06 g, 33,3mmols) e bis[2-(N,N-dimetilamino)etil]éter (5,87 g, 36,6 mmols) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano em um frasco de : fundo redondo de 100 mL (reator A) fabricado de vidro equipado com uma 5 ponta agitadora e um termômetro. Depois de resfriar até 1O°C, n-butil lítio (solução de hexano a 1,6 mol/L) (21,9 ml-, 14,5 g, 35,0 mmols) foi adiciona- do às gotas durante 34 minutos enquanto mantendo a 8 a 1O°C, seguido por agitação durante 60 minutos. Por outro lado, uma solução preparada dissolvendo-se iodo 10 (16,8 g, 66,2 mmols) e o-xileno (padrão interno, 6,01 g) em tetra-hidrofurano (60 mL, 53,2 g) e ajustando-se uma temperatura para -15" C é carregada em .. um reator B. A quantidade inteira da solução contendo 2,3-difluoro-6- trifluorometil-fenil lltio (LDFBT) a 1O"C foi removida do reator A e depois im- . ediatamente adicionada às gotas durante 50 minutos enquanto mantendo a 15 temperatura interna do reator B a -13 a -17"C, seguido por agitação adicional na mesma faixa de temperatura durante 10 minutos. Esta solução de reação foi quantitativamente analisada por HPLC e, como um resultado, o 2-iodo- 3,4-difluoro-benzotrifluoreto (IDFBT) objetivo mostrou um rendimento de 74 °/).
20 'H-RMN (cDcb) 7,27 ppm (q, J = 8,3 Hz, IH), 7,48 (ddd, j = 8,9, 4,8, 1,7 Hz, IH) Ponto de ebulição: 49 a 55°C/7 mmHg Exemplo Comparativo 16 Na mesma maneira como no exempío 15, exceto que bisj2-(N,N- 25 dimeti1amino)etil]éter não foi adicionado, uma reação foi realizada. Depois da reação, a análise quantitativa foi realizada por HPLC e, como um resultado, o 2-iodo-3,4-difluoro-benzotrifiuoreto (IDFBT) objetivo mostrou um rendimen- tode1,4%. Exemplo 16 30 Produção de 1-[2-(dimeti|amino)etóxj]-N,N,2-trimeti|propano-2- amina Ao tolueno (100 ml), hidróxido de sódio (16,7 g, 418 mmols) e 2-
dimetilamino-2-metil-1-propanol (23,4 g, 200 mmols) foram adicionados e a -« mistura foi aquecida no refluxo durante 2 horas. Depois de resfriar até 70°C, cloridrato do cloreto de l3-dimeti|aminoetila (28,8 g, 200 mmols) foi adiciona- : do, Depois, a mistura foi aquecida no refluxo durante 5,5 horas. Depois de 5 resfriar até temperatura ambiente, os insolúveis foram separados por filtra- ção e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para obter 10,3 g (em um rendimento de 27%) do composto objetivo como um líquido incolor. 'H-RMN (CDC|3) 10 1,03 ppm (s, 6H), 2,27 (s, 12H), 2,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H)
W Ponto de ebulição: 75 a 77° C/6 mmHg Produção de 1,1'-oxibis(N,N,2-trimetilpropano-2-amina) 15 Ao tetra-hidrofurano (100 mL), hidreto de sódio oleoso (pureza de 60 °/) em peso, 6,6 g, 99 mmols) foi adicionado e depois 2-dimeti!amino- 2-metil-1-propanoi (11,7 g, 99,8 mmols) foi adicionado às gotas a O°C, De- pois de aquecer até o refluxo, a mistura foi agitada durante 3 horas. Uma soIução de tetra-hidrofurano (25 mL) de cIoreto de p-toluenossulfonila (9,53 20 g, 50 mmols) foi adicionada às gotas em uma temperatura de refluxo. De- pois, iodeto de potássio (3,75 g, 22,6 mmols) e tolueno (100 mL) foram adi- cionados e a mistura foi submetida ao refluxo durante a noite. Depois de ser deixada repousar para resfriar até a temperatura ambiente, água foi adicio- nada e a soIução foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi Iavada 25 com água, seca em um pó de sulfato de magnésio anidro e depois concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi desti|adQ sob pressão reduzida para obter 4,69 g (43 °/0) do composto objetivo como um líquido incolor. 'H-RMN (CDClj 1,06 ppm (s, 12H), 2,29 (s, 12H), 3,27 (s, 4H) 30 Ponto de ebulição: 85 a 88° C/7 mmHg Exemplo 18 Produção de 2-(2-(dimeti|amino)etóxj)-N,N-dimeti|cjc|o-hexano-
amina Ao tetra-hidrofurano (100 mL), hidreto de sódio oleoso (pureza . ""\
60% em peso, 18 g, 450 mmols) foi adicionado e 2-(dimetilamino)etanol : (16,1 g, 180 mmols) foi adicionado às gotas a O°C, e depois a mistura foi
5 submetida ao refluxo durante 3 horas.
À esta suspensão, tolueno (80 mL) e tetra-hidrofurano (25 mL) foram adicionados- Uma solução mista de tolueno (200 mL)/tetra-hidrofurano (25 mL) de cloreto de p-toluenossulfonila (37,2 g, 195 mmols) foi adicionada às gotas a 0 a 5°C, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora.
Depois de agitar ainda durante 1 hora 10 sob aquecimento no refluxo, a mistura foi deixada repousar para resfriar até a temperatura ambiente.
Depois de adicionar às gotas 2-(dimetilamino)ciclo- - hexanol (21,5 g, 150 mmols) na temperatura ambiente, iodeto de potássio (29,9 g, 180 mmols) foi adicionado.
Depois de agitar durante 9 horas sob .^ aquecimento no refluxo, a solução de reação foi deixada repousar para res- 15 friar até a temperatura ambiente.
Água foi adicionada e a soIução foi extraída com acetato de etila, e depois a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada.
Esta fase orgânica foi seca em um pó de sulfato de magné- sio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi destila- do sob pressão reduzida para obter 2,3 g (em um rendimento de 7 °/0) do 20 composto objetivo como um Iíquido amarelo. 'H-RMN (CDC|3) 1,11 - 1,26 ppm (m, 4H), 1,67 - 1,78 (m, 3H), 2,09 - 2,12 (m, IH), 2,26 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,39 - 2,42 (m, IH), 2,51 (td, J = 6,4, 1,3 Hz, 2H), 3,25 (td, J = 9,4, 4,1 Hz, IH), 3,53 (dt, J = 9,5, 6,4 Hz, IH), 3,68 (dt, J = 9,5, 25 6,4 Hz, IH) Ponto de ebulição: 91 a 93°C/5 mmHg Aplicabilidade lndustrial De acordo com o método para produzir um composto de organo- lítio da presente invenção, é possÍvel consideravelmente melhorar a estabili- 30 dade de um composto de organolítio produzido através de metalização por lítio.
Este método permite a produção de um composto de organolítio em um rendimento alto sob condições comparativamente suaves diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança.
- W Também, de acordo com o método para produzir um composto aromático substituído da presente invenção, é possÍvel obter um composto aromático 6 " substituído em um rendimento alto sob cond ições comparativamente suaves 5 diminuindo-se consideravelmente o ônus operacional e o ônus de medidas de segurança. lsto é, em um reator do tipo fluxo tubular tal como um micror- reator e um método em cascata, defeitos tais como ocIusão dos tubos de transferência entre um tubo, um reator e uma batetada são menos prováveis de surgir na reação contínua sob condições comparativamente suaves. No 10 caso de uma reação do tipo batelada, a geração da expansão do reator pode ser impedida e assim a reação pode ser facilmente controlada. No caso de - efeito de estabilização muito grande de um composto de organohtio ser e- xercido, a continuação por si pode ser evitada. Além disso, de acordo com o método de produção da presente invenção, visto que um equipamento espe- 15 cial não é necessário para resfriamento, custos de produção podem ser con- sideravelmente suprimidos. Em um reator do tipo fluxo tubular, visto que o diâmetro do tubo pode ser aumentado, custos de produção podem ser con- sideravelmente suprimidos.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES m
1. Método para produzir um composto de organolítio, que com- preende a etapa de reagir um composto aromático ou um composto alifático « " insaturado halogenado e um agente de Iitiação na presença de um composto 5 de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um e- lemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio 10 tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, em 'T . uma temperatura de -40° C a 40°C.
2. Método para produzir um composto de organolítio, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de coordenação é um composto - representado pela fórmula (1): 15 Fórmula Química 1 R1 R2 R3R4 R5R6 R7 R8 ,,jy,, v, ,, y ('Í;, (') em que, na fórmula (1), L 1, L 2, e L 3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio ou um grupo tendo um elemento de nitrogê- nio (contanto que pelo menos um de L1, L2, e L3 seja um grupo tendo um 20 elemento de nitrogênio) ou L', L 2, e L 3, cada, independentemente, represen- tam um grupo tendo um elemento de oxigênio (contanto que pelo menos um de L1 e L3 seja um grupo alcóxi terciário), n1 e n2, cada, independentemente, representam um número in- teirode1a3,e 25 R1 a R8, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila, e po- dem formar um anel entre (R1 ou R2) e (R3 ou R4), ou podem formar um anel entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), ou podem formar um anel entre (R3 ou R4) e (R5 ou R6), ou podem formar um anel entre (R1 ou R2) e L1, ou podem formar um anel entre (R7 ou R8) e L3,
3. Método para produzir um composto de organolítio, de acordo .m com a reivindicação 1, em que o composto de coordenação é um composto m " representado pela fórmula (2): 5 Fórmula Química 2 R1a, R2' R3a R4'R5a R6a R7', R8a ,,yn1a \( ,,Lj N;;, (2) em que, na fórmula (2), L2" representa -O- ou -N(-CH,-R11)-, R" representa átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6alquila, L1' representa -OR12 ou -N(R13)R14, 10 L 3' representa -OR'21 ou -N(R131)R141, R12 e R121, cada, independentemente, representam um grupo C1-6alquila, R13 e R131, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, 15 R" e R1", cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que, quando L2" é -O- e L 1' é -OR12, L3" é -N(R131)R141 e, quando L2' é -O- e L3' é -OR121, L1' é -N(R13)R14), n1' e n2', cada, independentemente, representam um número in- teirode1a3, 20 e R1' a R8", cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou um grupo fenila e podem formar um anel entre (R1' ou R2') e (R3' ou R4') ou podem formar um anel entre (R5" ou R6') e (R7' ou R8').
25 4. Método para pròduzir um composto de organohtio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto aromático é reagido com o agente de litiação na etapa acima.
5. Método para produzir um composto de organolítio, de acordo com a reivindicação 4, em que o composto aromático e o agente de Iitiação - W são submetidos a uma reação de litiação por desprotonação na etapa acima.
6. Método para produzir um composto aromático substituído, que % " compreende as etapas de: 5 reagir um composto aromático e um agente de litiação na pre- sença de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coorde- nação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade 10 de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um r" grupo alcóxi terciário, em uma temperatura de 40° C ou mais baixa para ob- ter um composto de organolítio, e « reagir o composto de organolítio obtido na etapa acima com um 15 composto eletrofüico em uma temperatura de -·40" C a 40° C.
7. Método para produzir um composto aromático substituído, de acordo com a reivindicação 6, em que o composto de coordenação é um composto representado pela fórmula (1): Fórmula Química 3 R1 R2 R3R4 R5R6 R7 R8 y,, V, ,,y Nn:, "' 20 em que, na fórmula (1), L 1, L 2, e L 3, cada, independentemente, representam um grupo tendo um elemento de oxigênio ou um grupo tendo um elemento de nitrogê- nio (contanto que pelo menos um de L{ L2, e L3 seja um grupo tendo um elemento de nitrogênio) ou L1, L 2, e L 3, cada, independentemente, represen- 25 tam um grupo tendo um elemento de oxigênio (contanto que pelo menos um de L1 e L3 seja um grupo alcóxi terciário), d e n2, cada, independentemente, representam um número in- teirode1a3, R1 a R8, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo arila, ou um grupo heteroarila e po- - Pb dem formar um anel entre (R1 ou R2) e (R3 ou R4), ou podem formar um anel entre (R5 ou R6) e (R7 ou R8), ou podem formar um anel entre (R3 ou R4) e : (R5 ou R6), ou podem formar um anel entre (R1 ou R2) e L1, podem formar 5 um anel entre (R' ou R8) e L3.
8. Método para produzir um composto aromático substituído, de acordo com a reivindicação 6, em que o composto de coordenação é um composto representado pela fórmula (2): Fórmula Química 4 - 10 )))ky',',j'"v:))' "' '"Y)2), (') em que, na fórmula (2), L 2' representa -O- ou -N(-CH2-R11)_, R11 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui- la, L1' representa -OR12 ou -N(R13)R14, 15 L 3' representa -OR121 ou -N(R131)R141, R12 e R121, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila, R13 e R131, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, 20 R1' e R1'1, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2" é -O- e L1' é -OR1', L3' é -N(R131)R141 e, quando L2" é -O- e L3' é -OR121, L1' é -N(R13)R14), n1' e n2", cada, independentemente, representam um número in- teirode1a3, 25 R1" a R8", cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6alquila, ou um grupo fenila e podem formar um anel entre (R1" ou R2') e (R3" ou R4"), ou podem formar um anel entre (R5' ou R6') e (R7" ou R8').
9. Método para produzir um composto aromático substituído, de . m acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, que compreende manter um estado onde o composto eletrofílico é mais excessivo do que o composto : de organolítio na etapa de reagir o composto de organolítio com o composto 5 eletrofhico.
10. Método para produzir um composto aromático substituído, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, em que o composto a- romático é reagido com o agente de litiação na etapa de obter o composto de organolítio. 10 11. Método para produzir um composto aromático substituído, de acordo com a reivindicação 10, em que o composto aromático e o agente de m litiação são submetidos a uma reação de litiação por desprotonação na eta-
N pa de obter o composto de organolítio.
12. Uso de um composto de coordenação contendo três ou mais 15 elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação 20 sendo um grupo alcóxi terciário, em um reator do tipo fluxo contínuo, como um agente de prevenção de oclusão ou um agente de prolongamento do tempo de permanência na produção de um composto de organolítio, ou na produção de um composto aromático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofílico. 25
13. Uso de um composto de coordenação contendo três ou mais elementos tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos mesmos sendo um elemento de nitrogênio, ou um composto de coordenação contendo três ou mais elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação em uma molécula, pelo menos um dos grupos 30 contendo os elementos de oxigênio tendo uma capacidade de coordenação sendo um grupo alcóxi terciário, como um inibidor de aceleração de reação ou um inibidor de expansão na produção de um composto de organolítio, ou na produção de um composto aromático substituído por uma reação de um composto de organolítio com um composto eletrofílico.
14. Ligante representado pela fórmula (3):
H Fórmula Qulmica 5 R1b, R2b R3b, Nj R5b, R6b R7bl R8b Ài\/ ,,, '\/ (3) L1b" L JAL2b "L 3b 5 em que, na fórmula (3), L 2b representa -O- ou -N(-CH2-R21)-, R2' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui- la, L 1b representa -OR22 ou -N(R23)R24, · 10 L 3b representa -OR221 ou -N(R231)R241, R22 e R221, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquüa, R23 e R231, cada, independentemente, representam um grupo metila, um grupo etila, ou um grupo n-propila, 15 R24 e R241, cada, independentemente, representam um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2b é -O- e L1b é -OR22, L3b seja - N(R231)R2'1 e, quando L2b é -O- e L3b é -OR221, L1b seja -N(R23)R24), n1b e n2b, cada, independentemente, representam um número in- teirode1a3, 20 R'b e R2' representam um grupo C1-6 alquila, R3b a R8b, cada, independentemente, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila (contanto que quando L2b é -N-CH3, L lb e L3b são -N(CH3)CH3 e n1b e n2b são 1, R1b a R8b não sejam simultaneamen- te grupos metila) e 25 podem formar um anel entre (R1b ou R2b) e (R3b ou R'b) ou po- dem formar um anel entre (R5b ou R6b) e (R7b ou R8b).
BRPI0923337A 2008-12-25 2009-12-25 processo para produzir composto de organolítio, processo para produzir composto aromático substituído e ligante BRPI0923337B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008329632 2008-12-25
JP2008-329632 2008-12-25
PCT/JP2009/007286 WO2010073714A1 (ja) 2008-12-25 2009-12-25 有機リチウム化合物の製造方法および置換芳香族化合物の製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0923337A2 true BRPI0923337A2 (pt) 2020-08-11
BRPI0923337B1 BRPI0923337B1 (pt) 2021-02-17
BRPI0923337B8 BRPI0923337B8 (pt) 2021-08-17

Family

ID=42287347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0923337A BRPI0923337B8 (pt) 2008-12-25 2009-12-25 processo para produzir composto de organolítio, processo para produzir composto aromático substituído e ligante

Country Status (8)

Country Link
US (2) US8871970B2 (pt)
EP (1) EP2371831B1 (pt)
JP (2) JP5441923B2 (pt)
KR (1) KR101279240B1 (pt)
CN (1) CN102245616B (pt)
BR (1) BRPI0923337B8 (pt)
IL (2) IL213044A (pt)
WO (1) WO2010073714A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012232924A (ja) * 2011-04-28 2012-11-29 Tosoh Corp 新規なナフチルボロン酸化合物及びその製造法
JP5790129B2 (ja) * 2011-04-28 2015-10-07 東ソー株式会社 新規なナフタレン金属化合物及びその製造法
MX2014003064A (es) * 2011-09-14 2014-05-07 Dow Agrosciences Llc Metodos y sistemas para formar acidos boronicos y sus intermedios.
JOP20190188A1 (ar) * 2017-02-01 2019-08-01 Rempex Pharmaceuticals Inc جهاز وعملية تدفق مستمرة لإنتاج مشتق حمض بورونيك

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3737458A (en) * 1963-03-13 1973-06-05 Exxon Product of alpha monolithiated amine and carbonyl compounds
US3663585A (en) 1964-04-13 1972-05-16 Exxon Research Engineering Co Process for lithiating ferrocene
DE2338216A1 (de) * 1972-07-31 1974-02-14 Exxon Research Engineering Co Optisch aktive chelate und ihre verwendung fuer die asymmetrische synthese optisch aktiver verbindungen
US4078019A (en) * 1972-11-24 1978-03-07 Exxon Research & Engineering Co. Process for polymer lithiation in graft polymerization
DE3223400A1 (de) 1982-06-23 1983-12-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Polyamine, verfahren zur herstellung von polyaminen und deren verwendung zur herstellung von polyurethanen
DE4301245A1 (de) 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Fluor-trifluormethylbenzoesäure-Derivate
TW369520B (en) 1996-06-14 1999-09-11 American Cyanamid Co Process for the preparation of 5-bromo-2-fluorobenzeneboronic acid
DE19858856A1 (de) 1998-12-19 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylmetallverbindungen und deren Umsetzung mit Elektrophilen
DE10243618A1 (de) * 2001-11-23 2003-06-05 Walter Hellermann Mikrostrukturregler zur Herstellung von Homo- und Copolymeren von Dienen und Vinylaromaten durch anionische Polymerisation
JP4300450B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-22 Ｄｉｃ株式会社 ベンゾニトリル誘導体及びその製造方法
JP4794873B2 (ja) 2005-03-03 2011-10-19 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 ハロゲン−リチウム交換反応を用いる有機化合物の製造法
JP2007262151A (ja) 2006-03-27 2007-10-11 Dainippon Printing Co Ltd 有機電荷輸送性重合体及びその製造方法、並びに有機デバイス材料
JP5061632B2 (ja) 2007-02-09 2012-10-31 和光純薬工業株式会社 ｏ−二置換芳香族化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5441923B2 (ja) 2014-03-12
IL213044A0 (en) 2011-07-31
EP2371831B1 (en) 2016-09-07
CN102245616A (zh) 2011-11-16
US9133098B2 (en) 2015-09-15
IL230831A0 (en) 2014-03-31
US8871970B2 (en) 2014-10-28
IL213044A (en) 2014-12-31
BRPI0923337B1 (pt) 2021-02-17
WO2010073714A1 (ja) 2010-07-01
KR101279240B1 (ko) 2013-06-26
BRPI0923337B8 (pt) 2021-08-17
JP5611437B2 (ja) 2014-10-22
JPWO2010073714A1 (ja) 2012-06-14
EP2371831A4 (en) 2012-07-25
CN102245616B (zh) 2016-03-30
KR20110083704A (ko) 2011-07-20
US20110224457A1 (en) 2011-09-15
US20150025276A1 (en) 2015-01-22
EP2371831A1 (en) 2011-10-05
IL230831A (en) 2016-10-31
JP2014028868A (ja) 2014-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jungbauer et al. Cationic multidentate halogen-bond donors in halide abstraction organocatalysis: Catalyst optimization by preorganization
BRPI0923337A2 (pt) processo para produzir composto de organolítico e processo para produzir composto aromático substituído.
Génisson et al. New chiral imidazolinic derivatives
BR112012004562B1 (pt) processo para preparar 1-fenilpirazóis e composto
JPS5835989B2 (ja) 置換ジフエニルエ−テル類
WO2023214552A1 (ja) トリフルオロメタンスルホニル化剤組成物、及び、トリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物またはトリフルオロメタンスルホニル化合物の製造方法
Efecik et al. Palladium (II) complexes bearing thioether-NHC ligand: Synthesis, characterization, and their application in Suzuki-Miyaura coupling
CN108689895B (zh) 一种硫代酰胺衍生物及其制备方法
CA2487475A1 (fr) Procede de formation d&#39;une liaison carbone-carbone ou carbone-heteroatome
CN108059591B (zh) 一种手性α-氟-β-乙炔基酮化合物的催化不对称合成方法
CN103804432B (zh) 基于二茂铁的双功能化胺‑硫脲有机催化剂及其制备方法和应用
Khorasani et al. Utilizing perhalopyridine-based alkynes as suitable precursors for the synthesis of novel poly (1, 2, 3-triazolyl)-substituted perhalopyridines
CN104011010B (zh) 二苯胺化合物及其制造方法
Doubsky et al. Synthesis of Fingolimod Employing Regioselective Aziridine Ring-Opening Reaction as a Key Step
US20250188106A1 (en) Substituted imidazo[1,5-a]pyridine n-heterocyclic carbene (nhc) ligands, catalyst complexes thereof, and methods using same
JP2011190240A (ja) アリール（ジオラート）ボラン類の製造方法
KR100586671B1 (ko) 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법
Ziarani et al. Green synthesis of 2-substituted benzothiazole derivatives under solvent-free conditions
Dwivedi et al. Pincer complexes of PNN ligands and NiII catalyzed Markovnikov-selective hydroboration of styrene
JP6664170B2 (ja) アミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法
Xiao Arylation Reactions Using Diaryliodonium Salts
Dang The Discovery, Development, and Mechanistic Investigations of Transition Metal-Catalyzed Organic Reactions
CN119948008A (zh) 一种以异腈和环丙烯为原料制备稠环芳胺的方法
CN106117203A (zh) 一种3‑芳硫基咪唑并杂环化合物的合成方法
WO2023171697A1 (ja) フッ素含有化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 17/02/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REF. RPI 2615 DE 17/02/2021 QUANTO AO TITULAR.