BRPI0923670A2

BRPI0923670A2 - inibidores da atividade de proteÍna tirosina quinase e seu uso, bem como composiÇço compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BRPI0923670A2
Application number: BRPI0923670-8A
Authority: BR
Inventors: Michael Mannion; Stephen William Claridge; Frederic Gaudette; Lijie Zhan; Ljubomir Isakovic; Oscar Mario Saavedra; Tetsuyuki Uno; Masashi Kishida; Arkadii Vaisburg; Stephane Raeppel
Original assignee: Methylgene Inc
Priority date: 2008-03-05
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2013-07-30
Also published as: US20110098293A1; EP2262815A1; RU2010145459A; UA101362C2; MX2010009729A; US20140179632A1; KR20100132068A; CN102161663B; IL207946A0; EP2332536A1; CO6290684A2; CN102015723A; ZA201005868B; NZ589336A; IL208882A0; NZ588355A; RU2533827C2; TWI438205B; RU2010140668A; WO2009109035A1

Abstract

Patente de Invenção: "INIBIDORES DA ATIVIDADE DE PROTEÍNA TIROSINA QUINASE E SEU USO, BEM COMO COMPOSIÇçO COMPREENDENDO OS MESMOS". A presente invenção refere-se aos compostos que inibem a atividade de proteína tirosina quinase. Em particular a invenção refere-se aos compostos que inibem a atividade de proteína de tirosina quinase de receptores de fator de crescimento, resultando na inibição da sinalização do receptor, por exemplo, a inibição da sinalização do receptor de VEGF. A invenção também fornece compostos e composições para uso no tratamento de doenças e condições proliferativas celulares e doenças, distúrbios econdições oftalmológicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DA ATIVIDADE DE PROTEÍNA TIROSINA QUINASE E SEU USO, BEM COMO COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO OS MESMOS".

Dividido do Pl 0908573-4, depositado em 27.02.2009.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisional U.S. Número de Série 61/034.005, depositado em 5 de março de 2008. As instru- ções completas do pedido acima referenciado estão incorporadas aqui por referência.

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se aos compostos que inibem a atividade de proteína tirosina quinase. Em particular a invenção refere-se aos compos- tos que inibem a atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fa- tor de crescimento, resultando na inibição da sinalização do receptor, por exemplo, a inibição da sinalização do receptor de VEGF e sinalização do receptor de HGF. Mais particularmente, a invenção refere-se aos compostos e composições para a inibição da sinalização do receptor de VEGF e sinali- zação do receptor de HGF. Sumário da Técnica Relacionada

Tirosina quinases podem ser classificadas como quinases recep- toras de fator de crescimento (por exemplo, EGFR, PDGFR, FGFR e erbB2) ou não receptoras (por exemplo, c-src e bcr-abl). As tirosina quinases do tipo receptoras compõem cerca de 20 subfamílias diferentes. As tirosina quina- ses do tipo não receptoras compõem numerosas subfamílias. Estas tirosina quinases têm atividade biológica diversa. Tirosina quinases receptoras são grandes enzimas que transpõem a membrana celular e possuem um domí- nio de ligação extracelular para fatores de crescimento, um domínio trans- membrana, e uma porção intracelular que funciona como uma quinase a fos- forilar um resíduo de tirosina específico em proteínas e consequentemente a influenciar a proliferação celular. A atividade de proteína quinase anormal ou inadequada pode contribuir para o aumento de estados de doença associa- dos com tal atividade de quinase anormal.

A angiogênese é um componente importante de certos proces- sos fisiológicos normais tais como embriogênese e cicatrização de ferida, mas a angiogênese anormal contribui para alguns distúrbios patológicos e em particular para o crescimento de tumor. VEGF-A (fator A de crescimento endotelial vascular) é um fator-chave que promove a neovascularização (an- giogênese) de tumores. VEGF induz proliferação e migração celulares endo- teliais por sinalização através de dois receptores de alta afinidade, o receptor de tirosina quinase do tipo fms, Flt-1, e o receptor contendo domínio de in- serção de quinase, KDR. Estas respostas de sinalização são extremamente dependentes da dimerização de receptor e ativação da atividade de tirosina quinase receptora (RTK) intrínseca. A ligação de VEGF como um homodí- mero ligado ao dissulfeto estimula dimerização de receptor e ativação do domínio de RTK. A atividade de quinase autofosforila resíduos de tirosina receptora citoplásmicos, que então servem como sítios de ligação para mo- léculas envolvidas na propagação de uma cascata de sinalização. Embora múltiplas séries de reações provavelmente devam ser elucidadas para am- bos os receptores, a sinalização de KDR é mais extensivamente estudada, com uma resposta mitogênica a qual sugeriu-se que envolve proteína quina- ses ativadas por mitógenos de ERK-1 e ERK-2.

A interrupção da sinalização do receptor de VEGF é um alvo te- rapêutico altamente atraente em câncer, assim como a angiogênese é um pré-requisito para todo desenvolvimento de tumor sólido, e que o endotélio maduro permanece relativamente inativo (com a exceção do sistema repro- dutor feminino e cicatrização de ferida). Vários métodos experimentais para inibição da sinalização de VEGF foram examinados, incluindo o emprego de anticorpos neutralizadores, antagonistas de receptor, receptores solúveis, construtos antissentido e estratégias negativas dominantes.

Apesar da atratividade da terapia antiangiogênica por inibição de VEGF somente, vários resultados podem limitar este método. Os níveis de expressão de VEGF podem eles mesmos ser elevados através de numero- sos estímulos diversos e talvez o mais importante, o estado hipóxico de tu- mores resultando da inibição de VEGFr1 pode conduzir à indução de fatores os quais eles mesmos promovem invasão e metástase de tumor por conse- guinte, enfraquecendo potencialmente o impacto de inibidores de VEGF co- mo terapêutica de câncer.

O HGF (fator de crescimento de hepatócitos) e o receptor de

HGF, c-met, estão implicados na capacidade de células tumorais para enfra- quecer a atividade de inibição de VEGF. Foi sugerido que o HGF derivado ou de fibroblastos estromais circundando células tumorais ou expresso pelo próprio tumor desempenha um papel crítico em angiogênese, invasão e me- tástase de tumor. Por exemplo, o crescimento invasivo de certas células cancerosas é drasticamente realçado por interações tumorais-estromais que envolvem a série de reações de HGF/c-Met (receptor de HGF). HGF, que foi identificado originalmente como um potente mitógeno para hepatócitos, é principalmente secretado de células estromais, e o HGF secretado pode promover motilidade e invasão de várias células cancerosas que expressam c-Met de uma maneira parácrina. A ligação de HGF a c-Met conduz à fosfori- lação de receptor e ativação da série de reações de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)/Ras, desse modo realçando compor- tamentos malignos de células cancerosas. Além disso, a estimulação da própria série de reações de HGF/c-met pode conduzir à indução da expres- são de VEGF, ela própria contribuindo diretamente para a atividade angio- gênica.

Por conseguinte, estratégias antiangiogênicas antitumor ou mé- todos que alvejam a sinalização de VEGF/VEGFr ou sinalização de HGF/c- met podem representar terapêuticas de câncer melhoradas.

Tirosina quinases também contribuem para a patologia de doen- ças, distúrbios e condições oftalmológicos, tais como degeneração macular relacionada com a idade (AMD) e retinopatia diabética (DR). A cegueira pro- veniente de tais doenças foi ligada às anomalias em neovascularização reti- niana. A formação de novos vasos sangüíneos é regulada por fatores de crescimento tais como VEGF e HGF que ativam tirosina quinases receptoras resultando no início de séries de reações de sinalização que conduzem a derrame de plasma na mácula, causando perda de visão. As quinases são por conseguinte alvos atraentes para o tratamento de doenças oculares en- volvendo neovascularização.

Por conseguinte, há uma necessidade de desenvolver uma es- tratégia para o controle da neovascularização ocular e desenvolver uma es- tratégia para o tratamento de doenças oculares.

Aqui serão descritas moléculas pequenas que são potentes ini- bidores da atividade de proteína tirosina quinase.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece novos compostos e métodos para o

tratamento de uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína ti- rosina quinase, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento, por e- xemplo, uma doença responsiva à inibição da sinalização de tirosina quinase do tipo receptora, ou, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da sinalização do receptor de VEGF. Em uma modalidade, a doença é uma do- ença proliferativa celular. Em outra modalidade, a doença é uma doença of- talmológica. Os compostos da invenção são inibidores da atividade de qui- nase, tal como atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo, atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento, ou por exemplo, sinalização de tirosina quinase do tipo receptora.

Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são úteis como inibidores de quinase:

D-M (I)

e N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, profárma- cos e complexos dos mesmos, e misturas racêmicas e escalêmicas, diaste- reômeros e enantiômeros dos mesmos, em que D, Μ, Z, Ar e G são tais co- mo definidos aqui. Em razão de os compostos da presente invenção serem úteis como inibidores de quinase eles são, por conseguinte, ferramentas de pesquisa úteis para o estudo do papel de quinases em ambos os estados normal e de doença. Em algumas modalidades, a invenção fornece compos- tos que são úteis como inibidores da sinalização do receptor de VEGF e, por conseguinte, são ferramentas de pesquisa úteis para o estudo do papel de VEGF em ambos os estados normal e de doença.

A referência a "um composto da fórmula (I)", (ou equivalente- mente, "um composto de acordo com o primeiro aspecto", ou "um composto da presente invenção", e outros mais), aqui é subentendida incluir referência aos N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, profár- maços e complexos dos mesmos, e misturas racêmicas e escalêmicas, dias- tereômeros, enantiômeros e tautômeros dos mesmos, a menos que de outra forma indicado.

Em um segundo aspecto, a invenção fornece composições que compreendem um composto de acordo com a presente invenção e um veí- culo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a invenção fornece composições que compreendem um composto que é um inibidor da sinalização do receptor de VEGF, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamen- te aceitável.

Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um método de inibi-

ção da atividade de quinase, por exemplo, proteína tirosina quinase, por e- xemplo, atividade de tirosina quinase de um receptor de fator de crescimen- to, o método compreendendo o contato da quinase com um composto de acordo com a presente invenção, ou com uma composição de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades deste aspecto, a invenção for- nece um método de inibição da sinalização de tirosina quinase do tipo recep- tora, por exemplo, inibição da sinalização do receptor de VEGF. A inibição pode ser em uma célula ou um organismo multicelular. Se em uma célula, o método de acordo com este aspecto da invenção compreende contactar a célula com um composto de acordo com a presente invenção, ou com uma composição de acordo com a presente invenção. Se em um organismo mul- ticelular, o método de acordo com este aspecto da invenção compreende administrar ao organismo um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição de acordo com a presente invenção. Em algumas mo- dalidades, o organismo é um mamífero, por exemplo, um primata, por exem- plo, um ser humano.

Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método de inibi-

ção de angiogênese, o método compreendendo administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de uma composição de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades deste aspecto, a angiogênese a ser inibida está envolvida em crescimento de tumor. Em algumas outras modalidades, a an- giogênese a ser inibida é angiogênese retiniana. Em algumas modalidades deste aspecto, o paciente é um mamífero, por exemplo, um primata, por e- xemplo, um ser humano. Em um quinto aspecto, a invenção fornece um método de trata-

mento de uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Em algumas modalidades deste aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de uma doença responsiva à inibição da sinalização de tirosina quinase do tipo receptora, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da sinaliza- ção do receptor de VEGF, o método compreendendo administrar a um orga- nismo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades deste aspec- to, o organismo é um mamífero, por exemplo, um primata, por exemplo, um ser humano.

Em um sexto aspecto, a invenção fornece um método de trata- mento de uma doença proliferativa celular, o método compreendendo admi- nistrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades deste aspecto, a doença proliferativa celular é câncer. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero, por exemplo, um primata, por exemplo, um ser humano.

Em um sétimo aspecto, a invenção fornece um método de tra-

tamento de uma doença, distúrbio ou condição oftálmica, o método compre- endendo administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades deste aspec- to, a doença é causada por angiogênese coroide. Em algumas modalidades deste aspecto, o paciente é um mamífero, por exemplo, um primata, por e- xemplo, um ser humano.

Em um oitavo aspecto, a invenção determina quanto ao empre- go de um composto de acordo com a presente invenção para ou na produ- ção de um medicamento para inibir atividade de quinase, por exemplo, para inibir atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo, para inibir ativida- de de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Em algumas modalidades deste aspecto, a invenção determina quanto ao em- prego de um composto de acordo com a presente invenção para ou na pro- dução de um medicamento para inibir sinalização de tirosina quinase do tipo receptora, por exemplo, para inibir sinalização do receptor de VEGF. Em algumas modalidades deste aspecto, a invenção determina quanto ao em- prego de um composto de acordo com a presente invenção para ou na pro- dução de um medicamento para tratar uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase. Em algumas modalidades deste aspecto, a doença é responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo, inibição da atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Em algumas modalidades deste aspecto, a doença é responsi- va à inibição da sinalização de tirosina quinase do tipo receptora, por exem- plo, sinalização do receptor de VEGF. Em algumas modalidades, a doença é uma doença proliferativa celular, por exemplo, câncer. Em algumas modali- dades deste aspecto, a doença é uma doença, distúrbio ou condição oftálmi- ca. Em algumas modalidades deste aspecto, a doença, distúrbio ou condi- ção oftálmica é causada por angiogênese coroide. Em algumas modalidades deste aspecto, a doença é degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética ou edema retiniano.

Em um nono aspecto, a invenção determina quanto ao emprego de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição do mesmo, para inibir atividade de quinase, por exemplo, para inibir ativida- de de tirosina quinase do tipo receptora, por exemplo, para inibir atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Em algumas modalidades deste aspecto, a invenção determina quanto ao emprego de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição do mesmo, para inibir sinalização de tirosina quinase do tipo receptora, por e- xemplo, para inibir sinalização do receptor de VEGF. Em um décimo aspecto, a invenção determina quanto ao em-

prego de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma compo- sição do mesmo, para tratar uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da atividade de proteína tirosina quinase de receptores de fator de crescimento. Em algumas modalidades deste aspecto, a invenção determina quanto ao emprego de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma composição do mesmo, para tratar uma doença responsiva à inibição da sinalização de tirosina quinase do tipo receptora, por exemplo, uma doença responsiva à inibição da sinalização do receptor de VEGF. Em algumas mo- dalidades deste aspecto, a doença é uma doença proliferativa celular, por exemplo, câncer. Em algumas modalidades deste aspecto, a doença é uma doença, distúrbio ou condição oftálmica. Em algumas modalidades deste aspecto, a doença, distúrbio ou condição oftálmica é causada por angiogê- nese coroide.

O antecedente simplesmente resume alguns aspectos da inven- ção e não se pretende que seja limitador por natureza. Estes aspectos e ou- tros aspectos e modalidades são descritos mais completamente abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A invenção fornece compostos, composições e métodos para i- nibição da atividade de quinase, por exemplo atividade de proteína tirosina quinase, por exemplo atividade de proteína quinase receptora, por exemplo o receptor KDR de VEGF. A invenção também fornece compostos, composi- ções e métodos para inibição de angiogênese, tratamento de uma doença responsiva à inibição da atividade de quinase, tratamento de doenças e con- dições proliferativas celulares e tratamento de doenças, distúrbios e condi- ções oftálmicas. A literatura de patente e científica referida aqui reflete o co- nhecimento que está disponível àqueles com versatilidade na técnica. As patentes emitidas, pedidos de patentes publicados, e referências que são citadas aqui estão por meio deste incorporados por referência na mesma medida como se cada qual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. No caso de inconsistências, a presente descrição prevalecerá.

Para propósitos da presente invenção, as definições seguintes serão empregadas (a menos que expressamente estabelecido de outra for- ma):

Para simplicidade, as porções químicas estão definidas e referi-

das em todas as partes principalmente como porções químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.). Não obstante, tais termos também são em- pregados para transportar correspondentes porções multivalentes sob as circunstâncias estruturais adequadas claras para aqueles versados na técni- ca. Por exemplo, embora uma porção de "alquila" geralmente se refira a um radical monovalente (por exemplo CH3-CH2-), em certas circunstâncias uma porção de ligação bivalente pode ser "alquila", em cujo caso aqueles versa- dos na técnica entenderão que a alquila é um radical divalente (por exemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo "alquileno". Similarmente, em cir- cunstâncias nas quais uma porção divalente é requerida e é especificada como sendo "arila", aqueles versados na técnica entenderão que o termo "arila" refere-se à correspondente porção divalente, arileno. Todos os áto- mos são subentendidos como tendo o seu número normal de valências para formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S1 dependendo do estado de oxidação do S). Ocasionalmente uma porção pode ser definida, por exemplo, como (A)a-B-, em que a é 0 ou 1. Em tais casos, quando a é 0 a porção é B- e quando a é 1 a porção é A-B-.

Para simplicidade, referência a uma "Cn-Cm"heterociclila ou "Cn- Cm"heteroarila quer dizer uma heterociclila ou heteroarila que têm de "n" pa- ra "m" átomos anelares onde "n" e "m" são números inteiros. Desse modo, por exemplo, um C5-Ceheterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menos um heteroátomo, e inclui pirrolidinila (C5) e piperazinila e piperidinila (C6); C6heteroarila inclui, por exemplo, piridila e pirimidila.

O termo "hidrocarbila" refere-se a uma alquila, alquenila ou al- quimia linear, ramificada ou cíclica, cada qual conforme definido aqui. Uma "CO" hidrocarbila é empregada para referir-se uma ligação covalente. Por conseguinte, "C0-C3 hidrocarbila" inclui uma ligação covalente de metila, eti- la, etenila, etinila, propila, propenila, propinila, e ciclopropila.

O termo "alquila" é pretendido para se referir a um grupo alifático de cadeia linear ou ramificado tendo de 1 a 12 átomos de carbono, alternati- vamente 1 a 8 átomos de carbono, e alternativamente 1 a 6 átomos de car- bono. Em algumas modalidades, os grupos alquila têm de 2 a 12 átomos de carbono, alternativamente 2 a 8 átomos de carbono e alternativamente 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquila incluem, sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila e outros mais. Uma "C0alquila" (como em "Co-C3alquila") é uma liga- ção covalente.

O termo "alquenila" é pretendido para se referir a um grupo alifá- tico de cadeia linear ou ramificado não saturado com uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, alternati- vamente 2 a 8 átomos de carbono, e alternativamente 2 a 6 átomos de car- bono. Exemplos de grupos alquenila incluem, sem limitação, etenila, prope- nila, butenila, pentenila, e hexenila.

O termo "alquinila" é pretendido para se referir a um grupo alifá- tico de cadeia linear ou ramificado não saturado com uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, alternativa- mente 2 a 8 átomos de carbono, e alternativamente 2 a 6 átomos de carbo- no. Exemplos de grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.

Os termos "alquileno", "alquenileno", ou "alquinileno" tais como empregados aqui são pretendidos para significar um grupo alquila, alquenila, ou alquinila, respectivamente, como aqui anteriormente definido que são po- sicionados no meio e serve para conectar dois outros grupos de substância químicas. Exemplos de grupos alquileno incluem, sem limitação, metileno, etileno, propileno, e butileno. Exemplos de grupos alquenileno incluem, sem limitação, etenileno, propenileno, e butenileno. Exemplos de grupos alquini- leno incluem, sem limitação, etinileno, propinileno, e butinileno.

O termo "carbociclo" tal como empregado aqui é pretendido para se referir a uma porção de cicloalquila ou arila.

O termo "cicloalquila" é pretendido para se referir a um grupo hi- drocarboneto saturado, parcialmente não saturado ou insaturado, mono, bi, tri ou policíclico tendo cerca de 3 a 15 carbonos, alternativamente, tendo 3 a 12 carbonos, alternativamente 3 a 8 carbonos, alternativamente 3 a 6 carbo- nos, e alternativamente 5 ou 6 carbonos. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é fundido com um grupo arila, heteroarila ou heterocíclico. E- xemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopenten-2-enona, ciclopenten-2-enol, cicloex-2-enona, cicloex-2-enol, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo- heptila, ciclo-octila, etc.

O termo "heteroalquila" é pretendido para se referir a um grupo alifático de cadeia linear ou ramificado não saturado ou parcialmente não saturado, em que um ou mais átomos de carbono no grupo são independen- temente substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, S, e N.

O termo "arila" é pretendido para se referir a uma porção aromá- tica mono, bi, tri ou policíclica, compreendendo um a três anéis aromáticos. Em algumas modalidades a arila é uma porção C6-C14aromática, alternati- vamente o grupo arila é um grupo C6-Ci0arila, alternativamente um grupo Cearila. Exemplos de grupos arila incluem, sem limitação, fenila, naftila, an- tracenila, e fluorenila.

Os termos "aralquila" ou "arilalquila" são pretendidos para signi-

ficar um grupo compreendendo um grupo arila covalentemente ligado a um grupo alquila. Se um grupo aralquila é descrito como "opcionalmente substi- tuído", se um grupo aralquila é descrito como "opcionalmente substituído", pretende-se que qualquer ou ambas as porções de arila e alquila possam independentemente ser opcionalmente substituídas ou não substituídas. Em algumas modalidades, o grupo aralquila é (Ci-C6)alc(C6-Cio)arila, incluindo, sem limitação, benzila, fenetila, e naftilmetila. Para simplicidade, quando es- crito como "arilalquila" este termo, e os termos relacionados a este, é pre- tendido que indica a ordem de grupos em um composto como "aril-alquila." Similarmente, "alquil-arila" é pretendido para indicar a ordem dos grupos em um composto como "alquil-arila."

Os termos "heterociclila", "heterocíclico" ou "heterociclo" são pre- tendidos para significar um grupo que é uma estrutura mono, bi, ou policícli- ca tendo de cerca de 3 a cerca de 14 átomos, alternativamente 3 a 8 áto- mos, alternativamente 4 a 7 átomos, alternativamente 5 ou 6 átomos em que um ou mais átomos, por exemplo 1 ou 2 átomos, são independentemente do grupo que consiste em N, O, e S, os átomos de constituição de anel restan- tes sendo átomos de carbono. A estrutura de anel pode ser saturada, não saturada ou parcialmente não saturada. Em algumas modalidades, o grupo heterocíclico é não aromático em cujo caso o grupo também é conhecido como uma heterocicloalquila. Em uma estrutura bicíclica ou policíclica, um ou mais anéis podem ser aromáticos; por exemplo, um anel de um heteroci- clo bicíclico ou um ou dois anéis de um heterociclo tricíclico podem ser aro- máticos, como em indano e antraceno de 9,10-di-hidro. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem, sem limitação, epóxi, aziridinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tiazolidinila, oxazolidinila, oxazolidinoni- la, morfolino, tienila, piridila, 1,2,3-triazolila, imidazolila, isoxazolila, pirazolila, piperazino, piperidila, piperidino, morfolinila, homopiperazinila, homopipera- zino, tiomorfolinila, tiomorfolino, tetra-hidropirrolila, e azepanila. Em algumas modalidades, o grupo heterocíclico é fundido a um grupo de arila, heteroari- Ia1 ou cicloalquila. Exemplos de tais heterociclos fundidos incluem, sem Iimi- tação, tetra-hidroquinolina e di-hidrobenzofurano. Especificamente excluído do escopo deste termo são os compostos onde um anelar de átomo de O ou S é adjacente a outro átomo de O ou S.

Em algumas modalidades, o grupo heterocíclico é um grupo he- teroarila. Tal como empregado aqui, o termo "heteroarila" é pretendido para se referir a um grupo mono, bi, tri ou policíclico tendo 5 a 14 átomos de anel, alternativamente 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel; tendo por exemplo 6, 10, ou 14 pi-elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além de átomos de carbono, entre um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S. Por exemplo, um grupo heteroarila inclui, sem limitação, pirimidinila, piridinila, benzimidazolila, tieni- la, benzotiazolila, benzofuranila e indolinila. Outros exemplos de grupos he- teroarila incluem, sem limitação, tienila, benzotienila, furila, benzofurila, di- benzofurila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, in- dolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, e isoxazolila.

Os termos "arileno", "heteroarileno" ou "heterociclileno" são pre- tendidos para se referir a um grupo arila, heteroarila, ou heterociclila, respec- tivamente, conforme definido aqui acima, que fica posicionado em posição intermediária e serve para conectar dois outros grupos químicos. Exemplos de heterociclilas e heteroarilas incluem, mas não es-

tão limitados a, azepinila, azetidinila, acridinila, azocinila, benzidolila, benzi- midazolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzofurila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, benzo- xazolila, benzoxadiazolila, benzopiranila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbo- linila, cromanila, cromenila, cinolinila, cumarinila, deca-hidroquinolinila, 1,3- dioxolano, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, di- hidroisoindolila, di-hidroquinazolinila (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo- quinazolinila), furanila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2- b]piridinila ou furo[2,3-b]piridinila), furila, furazanila, hexa-hidrodiazepinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, indazolila, IH-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolidinila, isotiazoli- Ia1 isoxazolinila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa- hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, oxetani- Ia, 2-oxoazepinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, pi- rimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piri- dila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolopiridila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra- hidro-1,1-dioxotienila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrofurila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidropiranila, tetrazolila, tiazo- lidinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila), tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfoluíla, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotia- zolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, triazinilazepinila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4- triazolila), e xantenila. O termo "azolila" como empregado aqui é pretendido para se re-

ferir a um grupo heterocíclico saturado ou não saturado de cinco membros contendo dois ou mais heteroátomos, como átomos de anel, selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que pelo menos um dos heteroátomos é um átomo de nitrogênio. Exemplos de grupos azolila incluem, mas não estão limitados a, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, e 1,3,4-oxadiazolila opcionalmente substituídas. Tal como empregado aqui, e a menos que de outra forma esta- belecido, quando uma porção (por exemplo, alquila, heteroalquila, cicloalqui- la, arila, heteroarila, heterociclila, etc.) é descrita como "opcionalmente subs- tituída" é significado que o grupo opcionalmente tem de um a quatro, alterna- tivamente de um a três, alternativamente um ou dois, substituintes de não hidrogênio independentemente selecionados. Substituintes adequados in- cluem, sem limitação, halo, hidróxi, oxo (por exemplo, um -CH- anelar substi- tuído com oxo é -C(O)-), nitro, halo-hidrocarbila, hidrocarbila, alquila, ciclo- alquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, arilóxi, amino, acila- mino, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, aminoalquila, acila, carbóxi, hidroxial- quila, alcanossulfonila, arenossulfonila, alcanossulfonamido, arenossulfona- mido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonila, acilóxi, ciano, e grupos ureídos.

Exemplos de substituintes, os quais não são eles próprios tam- bém substituídos (a menos que expressamente estabelecido de outra forma) são:

(a) halo, ciano, oxo, carbóxi, formila, nitro, amino, amidino, gua-

nidino,

(b) C-i-C5alquila ou alquenila ou imino de arilalquila, carbamoíla, azido, carboxamido, mercapto, hidróxi, hidroxialquila, alquilarila, arilalquila,

Ci-C8alquila, Ci-C8alquenila, C1-Csalcoxi, Ci-C8alquilamino, C1- C8alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, C2-C8acila, C2-C8acilamino, C1-Csalquiltio, arilalquiltio, ariltio, Ci-C8alquilsulfinila, arilalquilsulfinila, arilsulfinila, C1- C8alquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, carbamoíla de C0-C6N- alquila, C2-C15N,N-dialquilcarbamoíla, C3-C7 cicloalquila, aroíla, arilóxi, éter de arilalquila, arila, arila fundida com um anel de cicloalquila ou heterociclo ou outra arila, C3-C7heterociclo, C5-C15IieteroariIa ou quaisquer destes anéis fundidos ou espiro-fundidos com uma cicloalquila, heterociclila, ou arila, em que cada um dos antecedentes é também opcionalmente substituído com uma ou mais porções listadas em (a), acima; e (C)-(CR32R33)s-NR30R31,

em que s é de 0 (em cujo caso o nitrogênio é diretamente ligado à porção que é substituída) a 6, R32 e R33 são cada um independentemente hidrogênio, halo, hi- droxila ou Ci-C4alquila, e R30 e R31 são cada um independentemente hidro- gênio, ciano, oxo, hidroxila, C-i-C8alquila, C1-Ceheteroalquila, C1-Csalquenila, carboxamido, C1-Csalquil-Carboxamidol Carboxamido-C1-C3BlquiIa, amidino, C2-C8hidroxialquila, C1-Csalquilarila, aril- C1-Csalquila, C-i-C3alquil- heteroarila, heteroaril- C1-Csalquilal C1-Csalquileterociclila, heterociclil-Cr C3alquila, C1-Csalquilcicloalquila, cicloalquil-C-i-C3alquila, C2-C8aleóxi, C2- Cealcoxi-C1-C4BlquiIa, C1-Csalcoxicarbonilal ariloxicarbonila, Sril-C1- C3alcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, Iieteroaril-C1-Csalcoxicarbonila, C1- C8acila, C0-C8alquil-carbonila, aril-Co-C8alquil-carbonila, heteroaril-C0- C8alquil-carbonila, cicloalquil- C0-C8alquil-carbonila, C0-C8alquil-NH- carbonila, aril- C0-C8alquil-NH-carbonila, heteroaril- Co-Csalquil-NH-carbonila, cicloalquil- C0-C8alquil-NH-carbonila, C0-C8alquil-O-carbonila, aril- C0- C8alquil-0-carbonila, heteroaril- Co-C8alquil-0-carbonila, cicloaIquil-C0- Csalquil-O-carbonila, C0-C8alquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, he- teroarilalquilsulfonila, heteroarilsulfonila, C0-C8alquil-NH-sulfonila, arilalquil- NH-sulfonila, aril-NH-sulfonila, heteroarilalquil-NH-sulfonila, aroíla de hetero- aril-NH-sulfonila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, aril-CrCsalquila, cicloalquil-C-i-Csalquila, heterociclil-C-i-C3alquila, heteroaril-C-i-Csalquila, ou grupo de proteção, em que cada um dos antecedentes é também opcional- mente substituído com uma ou mais porções listadas em (a), sobre; ou

R30 e R31 considerados juntos com o N para o qual eles estão li- gados formam uma heterociclila ou heteroarila cada uma das quais é opcio- nalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em (a) acima, um grupo de proteção, e (X30-Y31-), em que a referida heterociclila pode ser em ponte (formando uma porção bicíclica com um me- tileno, etileno ou propileno em ponte); em que

X30 é selecionado do grupo que consiste em C1-Csalquila, C2- C8alquenila, C2-C8alquinila, -C0-C3alquil-C2-Csalquenil-Co-C3alquila, C C0- C3alquil-C2-C8alquinil- C0-C3alquila, C0-C3alquil-O-C C0-C3alquila, HO-C C0- Csalquila1 Co-Csalquil-N(R30)-, C0-C3alquila, N(R30)(R31)- C0-C3alquila, N(R30)(R31)- C0-Csalquenila, N(R30)(R31)- C0-C3alquinila, (N(R30)(R31))2-C=N, Co-C3alquil-S(0)o-2- C0-C3alquila, CF3- C0-C3alquila, Ci-C8heteroalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, aril- Co-C3alquila, cicloalquil- C0- C3alquila, heterociclil- C0-C3alquila, heteroaril- C0-C3alquila, N(R30)(R31)- heterociclil- C0-C3alquila, em que arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicila são opcionalmente substituídas com de 1 a 3 substituintes de (a); e

y31 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação direta, - O-, -N(R30)--C(O)-, -O-C(O), -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(0)-N(R30)-, -N(R30)- C(S), -C(S)-N(R30)1 -N(R30)-C(O)-N(R31)1 -N(R30)-C(NR30)-N(R31)1 -N(R30)- C(NR31)1 C(NR31)-N(R3d)-, -N(R30)-C(S)-N(R31)1 N(R30)-C(O)-O, -O-C(O)- N(R31)1 N(R30)-C(S)-O, -O-C(S)-N(R31)1 -S(O)0.2l SO2N(R31)1 -N(R31)-SO2- e N(R30)-SO2N(R31)-.

Uma porção que é substituída é uma em que uma ou mais (por exemplo um a quatro, alternativamente de um a três e alternativamente um ou dois), hidrogênios foram substituídos independentemente com outro substituinte químico. Como um exemplo não limitante, fenilas substituídas incluem 2-flurofenila, 3,4-diclorofenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 2-fluoro-3- propilfenila. Como outro exemplo não limitante, n-octilas substituídas incluem 2,4-dimetil-5-etil-octila e 3-ciclopentil-octila. Incluído dentro desta definição são metilenos (-CH2-) substituídos com oxigênio para formar carbonila -C0-. Quando houver dois substituintes opcionais ligados aos átomos

adjacentes de uma estrutura de anel, tal como por exemplo uma fenila, tiofe- nila, ou piridinila, os substituintes, juntos com os átomos para os quais eles são ligados, opcionalmente formam uma cicloalquila ou um heterociclo de 5 ou 6 membros que têm 1, 2, ou 3 heteroátomos anelares. Em algumas modalidades, um grupo hidrocarbila, heteroalquila,

heterocíclico e/ou arila é não substituído.

Em algumas modalidades, um grupo arila e/ou hidrocarbila, he- teroalquila, heterocíclico é substituído com 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados. Exemplos de substituintes em grupos alquila incluem, mas não

estão limitados a, hidroxila, halogênio (por exemplo, um substituinte de halo- gênio ou substituintes de halo múltiplo únicos; no caso posterior, grupos tais como CF3 ou um grupo alquila transporta Cl3), oxo, ciano, nitro, alquila, ci- cloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, heterociclo, arila, -ORa1 -SRa1 - S(=0)Re, -S(=0)2Re, -P(=0)2Re, -S(=0)20Re, -P(=0)20Re, -NRbRc1 - NRbS(=0)2Re, -NRbP(=0)2Re, -S(=0)2NRbRc, -P(=0)2NRbRc, -C(=0)0Re, - C(=0)Ra, -C(=0)NRbR°, -0C(=0)Ra, -0C(=0)NRbRc, -NRbC(=0)0Re, - NRdC(=0)NRbRc, -NRds(=0)2NRbRc, -NRdP(=0)2NRbRc, -NRbC(=0)Ra ou - NRbP(=0)2Re, em que Ra é hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, heterociclo ou arila; Rb, R0 e Rd são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclo ou arila, ou disse Rb e Rc junto com o N para o qual eles estão opcionalmente ligados formam um heteroci- clo; e Re é alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, heterociclo ou arila. Nos substituintes exemplares acima mencionados, grupos tais como alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila, heterociclo e arila po- dem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de substituintes em grupos alquenila e alquinila inclu-

em, mas não estão limitados a, alquila ou alquila substituída, assim como esses grupos relacionados como exemplos de substituintes de alquila.

Exemplos de substituintes em grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, nitro, ciano, alquila ou alquila substituída, assim como estes grupos relacionados acima como exemplos de substituintes de alquila. Outros exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, substi- tuintes cíclicos fundidos ligados por espiro, por exemplo, cicloalquila ligada por espiro, cicloalquenila ligada por espiro, heterociclo ligado por espiro (ex- cluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heterociclo fundido, ou arila fundida, onde os substituintes de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo e arila acima mencionada podem eles próprios ser opcionalmen- te substituídos.

Exemplos de substituintes em grupos cicloalquenila incluem, mas não estão limitados a, nitro, ciano, alquila, ou alquila substituída, assim como estes grupos relacionados como exemplos de substituintes de alquila. Outros exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, substi- tuintes cíclicos fundidos ou ligados por espiro, por exemplo cicloalquila liga- da por espiro, cicloalquenila ligada por espiro, heterociclo ligado por espiro (excluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heteroci- clo fundido, ou arila fundida onde substituintes de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo e arila acima mencionados podem ser eles mesmo opcionalmen- te substituídos.

Exemplos de substituintes em grupos arila incluem, mas não es- tão limitados a, nitro, cicloalquila ou cicloalquila substituída, cicloalquenila ou cicloalquenila substituída, ciano, alquila ou substituída alquila, assim como esses grupos acima recitados como exemplos de substituintes de alquila. Outros exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, gru- pos cíclicos fundidos, tais como cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heterociclo fundido, ou arila fundida onde os substituintes de cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo e arila acima mencionados podem eles mesmos ser opcionalmente substituídos. Ainda Outros exemplos de substituintes em grupos arila (fenila, como um exemplo não limitante) incluem, mas não estão limitados a, haloalquila e aqueles grupos relacionados como exemplos de substituintes de alquila.

Exemplos de substituintes em grupos heterocílicos incluem, mas não estão limitados a, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, nitro, oxo (isto é, = O), ciano, alquila, alquila subs- tituída, assim como aqueles grupos relacionados como exemplos de substi- tuintes de alquila. Outros substituintes de exemplos em grupos heterocíclico incluem, mas não estão limitados a, substituintes cíclicos fundidos ou ligados por espiro a qualquer ponto adequado ou pontos de ligação, por exemplo cicloalquila ligada por espiro, cicloalquenila ligada por espiro, heterociclo li- gado por espiro (excluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloaquenila fundida, heterociclo fundido e arila fundida onde os substituintes de cicloal- quila, cicloalquenila, heterociclo e arila acima mencionados podem eles mesmos ser opcionalmente substituídos. Em algumas modalidades, um grupo heterocíclico é substituído

em carbono, nitrogênio e/ou enxofre a uma ou mais posições. Exemplos de substituintes em nitrogênio incluem, mas não são limitados a alquila, arila, aralquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arilcarbonila, arilsulfonila, alcoxicar- bonila, ou aralcoxicarbonila. Exemplos de substituintes em enxofre incluem, mas não estão limitados a , oxo e Ci-6alquila. Em algumas modalidades, ni- trogênio e heteroátomos de enxofre podem independentemente ser opcio- nalmente oxidados e heteroátomos de nitrogênio podem independentemente ser quaternizados opcionalmente.

Em algumas modalidades, substituintes em grupos de anel, tais como arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila, incluem halogênio, alquila e/ou alcóxi.

Em algumas modalidades, substituintes em grupos alquila inclu-

em halogênio e/ou hidróxi.

Uma "halo-hidrocarbila" tal como empregado aqui é uma porção de hidrocarbila, em que de um a todos os hidrogênios foram substituído com um ou mais halo.

O termo" halogênio" ou "halo" como empregado aqui refere-se a

cloro, bromo, flúor, ou iodo. Tal como empregado aqui, o termo "acila" refe- re-se a um substituinte de alquilcarbonila ou arilcarbonila. O termo "acilami- no" refere-se a um grupo amida ligado ao átomo de nitrogênio (isto é, R-CO- NH-). O termo "carbamoíla" refere-se a um grupo de amida ligado ao átomo

de carbono de carbonila (isto é, NH2-CO). O átomo de nitrogênio de um substituinte de acilamino ou carbamoíla é adicionalmente opcionalmente substituído. O termo "sulfonamido" refere-se a um substituinte de sulfonami- da ligado pelo enxofre ou o átomo de nitrogênio. O termo "amino" é signifi- cado para incluir NH2, alquilamino, dialquilamino (em que cada alquila pode

ser a mesma ou diferente), arilamino, e os grupos amino cíclicos. O termo "ureído" tal como empregado aqui refere-se a uma porção de uréia não substituída.

O termo "radical" tal como empregado aqui significa uma porção química que compreende um ou mais elétrons não pareados.

Onde substituintes opcionais são selecionados de "um ou mais"

grupos será entendido que esta definição inclui todo os substituintes que são escolhidos dentro dos grupos especificados ou de dentro dos grupos especi- ficados nas combinações de todos grupos específicos.

Além disso, os substituintes em porções cíclicas (isto é, cicloal- quila, heterociclila, arila, heteroarila) incluem porções de 5 a 6 membros mo- no e 9 a 14 membros bicíclicas fundidas com porção de origem cíclica para formar um sistema de anel bi tricíclico fundido. Substituintes em porções cí- clicas também incluem porções de 5 a 6 membros mono e 9 a 14 membros bicíclicas ligadas à porção cíclica de origem por um ligação covalente para formar um sistema de anel bi ou tricíclico. Por exemplo, uma fenila opcio-

\ ί^Γ^Ί XX> AAA^ CK3 -O

Uma porção "não substituída" (por exemplo, cicloalquila não

substituída, heteroarila não substituída, etc.) significa uma porção como de- finida acima que não tem quaisquer substituintes opcionais.

Uma anel carbocíclico saturado de 3 a 8 membros não saturado ou parcialmente não saturado é por exemplo um anel carbocíclico de quatro a sete membros, alternativamente um de cinco a ou seis membros, saturado ou não saturado. Exemplos de anéis carbocíclicos de três a oito membros saturado ou não saturado incluem fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-heptila.

Um grupo carboxílico e heterocíclico saturado ou não saturado pode condensar com outro grupo saturado ou heterocíclico para formar um grupo bicíclico, por exemplo um grupo carbocíclico ou de nove a doze mem- bros saturado ou não saturado bicíclico. Grupos bicíclicos incluem naftila, quinolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolila, 1,4-benzoxanila, indanila, indolila, e 1,2,3,4-tetra-hidronaftila. Quando um grupo carbocíclico ou heterocíclico é substituído por

dois grupos C-i-C6alquila, os dois grupos alquila podem combinar juntos para formar uma cadeia de alquileno, por exemplo uma cadeia de C1-Csalquileno. Grupos carbocíclico ou heterocíclico tendo esta estrutura reticulada incluem biciclo[2,2,2]octanila e norbornanila. As expressões "inibidor de quinase" e inibidor de "atividade de quinase", e outros mais, são empregadas para identificar um composto que é capaz de interagir com uma quinase e inibir sua atividade enzimática.

A expressão "atividade enzimática de inibidor de quinase" é em- pregada para significar redução da capacidade de uma quinase para transfe- rir um grupo de fosfato de uma molécula de doador, tal como ATP, para uma molécula-alvo específica (substrato). Por exemplo, a inibição da atividade de quinase pode pelo menos ser aproximadamente de 10%. Em algumas mo- dalidades da invenção, tal redução de atividade de quinase é pelo menos cerca de 25%, alternativamente pelo menos cerca de 50%, alternativamente pelo menos cerca de 75%, e alternativamente pelo menos cerca de 90%. Em outras modalidades, atividade de quinase está reduzida antes de pelo me- nos 95% e alternativamente antes de pelo menos 99%. O valor de IC50 é a concentração de inibidor de quinase que reduz a atividade de uma quinase a 50% da enzima desinibida. Os termos "inibidor de sinalização de receptor de VEGF" são

empregados para identificar um composto tendo uma estrutura como defini- da aqui que, é capaz de interagir com um receptor de VEGF e inibir a ativi- dade do receptor de VEGF. Em algumas modalidades, tal redução de ativi- dade é pelo menos cerca de 50%, alternativamente pelo menos cerca de 75%, e alternativamente pelo menos cerca de 90%. Em algumas modalida- des, atividade está reduzida antes de pelo menos 95% e alternativamente antes de pelo menos 99%.

A expressão "quantidade eficaz de inibição" é significada para denotar uma dosagem suficiente para causar inibição da atividade de quina- se. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantida- de eficaz de inibição" variará, dependendo do composto, a quinase, e outros mais. A quantidade eficaz de inibição pode ser determinada habitualmente por alguém de ordinária versatilidade na técnica. A quinase pode estar em uma célula, que por sua vez pode estar em um organismo multicelular. O organismo multicelular pode, por exemplo, ser uma planta, um fungo ou um animal, por exemplo um mamífero e por exemplo um ser humano. Os fungos podem estar infectando uma planta ou um mamífero, por exemplo um ser humano, e poderia ser localizado então em e/ou na planta ou mamífero.

Em uma modalidade exemplar, tal inibição é específica, isto é, o inibidor de quinase reduz a capacidade de uma quinase para transferir um grupo fosfato de uma molécula de doador, tal como ATP, para uma molécu- la-alvo específica (substrato) a uma concentração que é menor do que a concentração do inibidor que é exigido para produzir outro, efeito biológico não relacionado. Por exemplo, a concentração do inibidor requerida para atividade inibidora de quinase é pelo menos 2 vezes menor, alternativamen- te pelo menos 5 vezes, alternativamente pelo menos 10 vezes menor, e al- ternativamente pelo 20 vezes menor que a concentração exigida para pro- duzir um efeito biológico não relacionado.

Por conseguinte, a invenção fornece um método para inibir ativi- dade enzimática de quinase, compreendendo contactar a quinase com uma quantidade eficaz de inibição de um composto ou composição de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, a quinase está em um organis- mo. Por conseguinte, a invenção fornece um método para inibir atividade de quinase enzimática em um organismo, compreendendo administrar ao orga- nismo uma quantidade eficaz de inibição de um composto ou composição de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, o organismo é um mamí- fero, por exemplo um mamífero domesticado. Em algumas modalidades, o organismo é um ser humano.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" como empre- gada aqui é uma quantidade de um composto da invenção que quando ad- ministrada a um paciente, produz o efeito terapêutico desejado. O efeito te- rapêutico depende da doença a ser tratada e os resultados desejados. Como tal, o efeito terapêutico pode ser tratamento de um estado de doença. Além disso, o efeito terapêutico pode ser inibição da atividade de quinase. A quan- tidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeu- ticamente eficaz" variará, dependendo do composto, do estado de doença e sua gravidade, a idade do paciente a ser tratado, e outros mais. A quantida- de terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por alguém de ordinária versatilidade na técnica. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é inibição de an- giogênese. A frase "inibição de angiogênese" é empregada para denotar uma capacidade de um composto de acordo com a presente invenção para retardar o crescimento de vasos sangüíneos, tal como vasos sangüíneos contactados com o inibidor quando comparado a vasos sangüíneos não con- tactados. Em algumas modalidades, angiogênese é angiogênese de tumor. A frase "angiogênese de tumor" é pretendida para se referir à proliferação de vasos sangüíneos que penetram em ou caso contrário contactar um cresci- mento canceroso, como um tumor. Em algumas modalidades, angiogênese é formação de vaso sangüíneo anormal no olho.

Em uma modalidade exemplar, angiogênese é retardada pelo menos 25% quando comparada à angiogênese de vasos sangüíneos não- contactados, alternativamente pelo menos 50%, alternativamente pelo me- nos 75%, alternativamente pelo menos 90%, alternativamente pelo menos 95%, e alternativamente, pelo menos 99%. Alternativamente, angiogênese é inibida por 100% (isto é, os vasos sangüíneos não aumentam em tamanho ou número). Em algumas modalidades, a frase "inibição de angiogênese" inclui regressão no número ou tamanho de vasos sangüíneos, quando com- parado aos vasos sangüíneos não contactados. Desse modo, um composto de acordo com a invenção que inibe angiogênese pode induzir interrupção de crescimento de vaso sangüíneo, interrupção de crescimento de vaso sangüíneo, ou pode induzir regressão de crescimento de vaso sangüíneo.

Por conseguinte, a invenção fornece um método para inibir angi- ogênese em um animal, compreendendo administrando a um animal com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção. Em algumas modalidades, o a- nimal é um mamífero, por exemplo um mamífero domesticado. Em algumas modalidades, o animal é um ser humano.

Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é tratamento de uma doença, distúrbio ou condição oftálmica. A frase "tratamento de uma doença, distúrbio ou condição oftálmica" é pretendida para se referir à capa- cidade de um composto de acordo com a presente invenção para tratar uma doença, distúrbio ou condição oftálmica exsudativa e/ou inflamatória, um distúrbio relacionado à permeabilidade e/ou integridade de vaso retiniano prejudicada, um distúrbio relacionado ao rompimento de microvaso retiniano conduzindo à hemorragia focai, uma doença da parte posterior do olho, uma doença retiniana, ou uma doença da parte anterior do olho, ou outra doença, distúrbio ou condição oftálmica.

Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição of- tálmica inclui, mas não está limitada a, Degeneração Macular Relacionada com a Idade (ARMD), degeneração macular exsudativa (também conhecida como degeneração macular relacionada com a idade "úmida" ou neovascu- Iar (AMD úmida)), edema macular, degeneração macular disciforme enve- lhecida, edema macular cistoide, edema palpebral, edema retiniano, retino- patia diabética, Neurorretinopatia Macular Aguda, Coriorretinopatia Serosa Central, coriorretinopatia, Neovascularização Coroide, maculopatia neovas- cular, glaucoma neovascular, retinopatias arteriais e venosas obstrutivas (por exemplo, Oclusão Venosa Retiniana ou Oclusão Arterial Retiniana), O- clusão da Veia Retinal Central, Coagulopatia Intravascular Disseminada, Oclusão da Veia Retinal Ramificada, Alterações de Fundo Hipertensivo, Sin- drome Isquêmica Ocular, Microaneurismas Arteriais Retinianos, Doença de Coat, Telangiectasia Parafoveal, Oclusão da Veia Hemirretinal, Papiioflebite, Oclusão da Artéria Retinal Central, Oclusão da Artéria Retinal Ramificada, Doença da Artéria Carótida (CAD), Angiite de Galho Congelado, Retinopatia Falciforme e outras Hemoglobinopatias, Estrias Angioides, edema macular que ocorre como resultado de etiologias tais como doença (por exemplo, Edema Macular Diabético), lesão ocular ou cirurgia ocular, isquemia ou de- generação retiniana produzidas por exemplo por lesão, trauma ou tumores, uveíte, irite, vasculite retiniana, endoftalmite, pan-oftalmite, oftalmia metastá- tica, coroidite, epitelite pigmentar retiniana, conjuntivite, ciclite, esclerite, e- pisclerite, neurite ótica, neurite ótica retrobulbar, ceratite, blefarite, descola- mento exsudativo da retina, úlcera da córnea, úlcera conjuntival, ceratite numular crônica, ceratite de Thygeson, úlcera de Mooren progressiva, uma doença inflamatória ocular causada por infecção bacteriana ou viral ou por uma operação oftálmica, uma doença inflamatória ocular causada por uma lesão física ao olho, e um sintoma causado por uma doença inflamatória ocular incluindo prurido, dilatação para fora, edema e úlcera, eritema, erite- ma exsudativo multiforme, eritema nodoso, eritema anular, escleroedema, dermatite, edema angioneurótico, edema laríngeo, edema de glote, Iaringite subglótica, bronquite, rinite, faringite, sinusite, Iaringite ou otite média.

Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição of- tálmica inclui, mas não está limitada a, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, edema retiniano, oclusão da veia retinal, glaucoma neovascular, retinopatia da prematuridade, degeneração retiniana pigmentar, uveíte, neovascularização corneana ou vitreorretinopatia prolife- rai iva.

Em algumas modalidades, a doença, distúrbio ou condição of- tálmica é degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabéti- ca ou edema retiniano.

Por conseguinte, a invenção fornece um método para o trata- mento de uma doença, distúrbio ou condição oftálmica em um animal, com- preendendo administrar a um animal com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção. Em algumas modalidades, o animal é um mamífero, por exemplo, um mamífero domesticado. Em algumas modalidades, o animal é um ser humano.

Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é a inibição de neovascularização retiniana. A frase "inibição de neovascularização retinia- na" é pretendida para referir-se à capacidade de um composto de acordo com a presente invenção para retardar o crescimento de vasos sangüíneos no olho, por exemplo, novos vasos sangüíneos que se originam de veias retinianas, por exemplo, para retardar o crescimento de novos vasos san- güíneos que se originam de veias retinianas e se estendem ao longo da su- perfície interna (vitreal) da retina.

Em uma modalidade exemplar, a neovascularização retiniana é retardada em pelo menos 25% quando comparada à neovascularização reti- niana de vasos sangüíneos não contactados, alternativamente pelo menos 50%, alternativamente pelo menos 75%, alternativamente pelo menos 90%, alternativamente pelo menos 95%, e alternativamente, pelo menos 99%. Al- ternativamente, a neovascularização retiniana é inibida em 100% (isto é, os vasos sangüíneos não aumentam em tamanho ou número). Em algumas modalidades, a frase "inibição de neovascularização retiniana" inclui regres- são no número ou tamanho dos vasos sangüíneos, quando comparados aos vasos sangüíneos não contactados. Por conseguinte, um composto de acor- do com a invenção que inibe a neovascularização retiniana pode induzir o retardamento do crescimento de vasos sangüíneos, interrupção do cresci- mento de vasos sangüíneos, ou induzir regressão do crescimento de vasos sangüíneos.

Por conseguinte, a invenção fornece um método para a inibição de neovascularização retiniana em um animal, compreendendo administrar a um animal com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto ou composição da invenção. Em algumas modalidades, o animal é um mamífero, por exemplo, um mamífero domesti- cado. Em algumas modalidades, o animal é um ser humano.

Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é a inibição de proliferação celular. A frase "inibição de proliferação celular" é empregada para denotar uma capacidade de um composto de acordo com a presente invenção para retardar o crescimento de células contactadas com o inibidor quando comparadas às células não contactadas. Uma avaliação de prolife- ração celular pode ser feita por contagem das células contactadas e não contactadas empregando-se um Contador de Células Coulter (Coulter, Mia- mi, Fia.) ou um hemocitômetro. Onde as células estão em um crescimento sólido (por exemplo, um tumor sólido ou órgão), uma tal avaliação de prolife- ração celular pode ser feita por medição do crescimento com calibrador ou comparação do tamanho do crescimento de células contactadas com células não contactadas.

Em uma modalidade exemplar, o crescimento de células contac- tadas com o inibidor é retardado em pelo menos 25% quando comparado ao g 28/149

crescimento de células não contactadas, alternativamente pelo menos 50%, alternativamente pelo menos 75%, alternativamente pelo menos 90%, alter- nativamente pelo menos 95%, e alternativamente, pelo menos 99%. Alterna- tivamente, a proliferação celular é inibida em 100% (isto é, as células contac- tadas não aumentam em número). Em algumas modalidades, a frase "inibi- ção da proliferação celular" inclui uma redução no número ou tamanho de células contactadas, quando comparadas às células não contactadas. Por conseguinte, um composto de acordo com a invenção que inibe proliferação celular em uma célula contactada pode induzir a célula contactada a sofrer retardamento de crescimento, a sofrer interrupção de crescimento, a sofrer morte celular programada (isto é, à apoptose), ou a sofrer morte celular ne- crótica.

Em algumas modalidades, a célula contactada é uma célula ne- oplásica. A expressão "célula neoplásica" é empregada para denotar uma célula que apresenta crescimento celular anormal. Em algumas modalida- des, o crescimento celular anormal de uma célula neoplásica é crescimento celular aumentado. Uma célula neoplásica pode ser uma célula hiperplásica, uma célula que apresenta uma deficiência de inibição por contato de cresci- mento in vitro, uma célula tumoral benigna que é incapaz de metástase in vivo, ou uma célula cancerosa que é capaz de metástase in vivo e que pode tornar a ocorrer depois de tentada a remoção. O termo "tumorigênese" é empregado para denotar a indução de proliferação celular que conduz ao desenvolvimento de um crescimento neoplásico.

Em algumas modalidades, a célula contactada está em um ani- mal. Por conseguinte, a invenção fornece um método para o tratamento de uma doença ou condição proliferativa celular em um animal, compreendendo administrar a um animal com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção. Em algumas modalidades, o animal é um mamífero, por exemplo, um mamífero domesticado. Em algumas modalidades, o animal é um ser humano.

A expressão "doença ou condição proliferativa celular" é preten- dida para se referir a qualquer condição caracterizada por crescimento celu- lar anormal, tal como proliferação celular anormalmente aumentada. Exem- plos de tais doenças ou condições proliferativas celulares sensíveis à inibi- ção e tratamento incluem, mas não estão limitados a, câncer. Exemplos de tipos particulares de câncer incluem, mas não estão limitados a, câncer de mama, câncer do pulmão, câncer de cólon, câncer retal, câncer da bexiga, câncer da próstata, leucemia e câncer renal. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para a inibição da proliferação de células neo- plásicas em um animal compreendendo administrar a um animal tendo pelo menos uma célula neoplásica presente em seu corpo uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição do mesmo.

O termo "paciente" tal como empregado aqui para os propósitos da presente invenção inclui seres humanos e outros animais, por exemplo, mamíferos, e outros organismos. Por conseguinte, os compostos, composi- ções e métodos da presente invenção são aplicáveis tanto à terapia humana quanto às aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero, por exemplo, um ser humano.

Os termos "tratando", "tratamento", ou similares, tal como em- pregados aqui abrangem o tratamento de um estado de doença em um or- ganismo, e inclui pelo menos um dentre: (i) impedir o estado de doença de ocorrer, em particular, quando tal animal está predisposto ao estado de do- ença mas ainda não foi diagnosticado como o tendo; (ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper parcialmente ou completamente seu desenvolvi- mento; (iii) aliviar o estado de doença, isto é, causar a regressão de sinto- mas do estado de doença, ou melhorar um sintoma da doença; e (iv) rever- são ou regressão do estado de doença, tal como eliminação ou cura da do- ença. Em algumas modalidades da presente invenção o organismo é um animal, por exemplo um mamífero, por exemplo um primata, por exemplo um ser humano. Como é conhecido na técnica, ajustes com relação à liberação sistêmica versus localizada, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação de fármaco, a gravidade da condição, etc., podem ser necessários, e serão determináveis com experimentação de rotina por alguém de ordinária versatilidade na técnica. Em algumas modali- dades, os termos "tratando", "tratamento", ou similares, tais como emprega- dos aqui abrangem o tratamento de um estado de doença em um organismo e incluem pelo menos um dentre (ii), (iii) e (iv) acima citados.

A administração para doenças, distúrbios ou condições não of-

tálmicas pode ser através de qualquer via, incluindo, sem limitação, parente- ral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, ou intrar- retal. Em algumas modalidades, os compostos da invenção são administra- dos intravenosamente em uma rotina de hospital. Em algumas modalidades, a administração pode ser pela via oral.

Exemplos de vias de administração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem mas não estão limitados a, sistêmicas, perio- culares, retrobulbares, intracanaliculares, injeção intravitreal, tópica (por e- xemplo, colírios), injeção subconjuntival, sub-Tenon, transcleral, intracame- ral, injeção sub-retiniana, eletroporação, e implante de liberação prolongada. Outras vias de administração, outros locais de injeção ou outras formas de administração para situações oftálmicas serão conhecidas ou contempladas por alguém versado na técnica e entende-se que estão dentro do escopo da presente invenção.

Em algumas modalidades da presente invenção, vias de admi-

nistração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem injeção tópica, injeção subconjuntival, injeção intravitreal, ou outras vias oculares, sistemicamente, ou outros métodos conhecidos por alguém versado na téc- nica para um paciente em seguida à cirurgia ocular. Em algumas outras modalidades da presente invenção, vias de

administração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem inje- ção tópica, intravitreal, transcleral, periocular, conjuntival, sub-tenon, intra- cameral, sub-retiniana, subconjuntival, retrobulbar, ou intracanalicular.

Em algumas modalidades da presente invenção, vias de admi- nistração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem adminis- tração tópica (por exemplo, colírios), administração sistêmica (por exemplo, oral ou intravenosa), injeção subconjuntival, injeção periocular, injeção intra- vitreal, e implante cirúrgico.

Em algumas modalidades da presente invenção, vias de admi- nistração para doenças, distúrbios e condições oftálmicas incluem injeção intravitreal, injeção periocular, e implante de liberação prolongada.

Em algumas modalidades da presente invenção, uma injeção in-

traocular pode ser no vítreo (intravitreal), sob a conjuntiva (subconjuntival), atrás do olho (retrobulbar), na esclera, sob a Cápsula de Tenon (sub-Tenon), ou pode ser em uma forma de depósito.

Os compostos da presente invenção formam sais que estão também no escopo desta invenção. Referência para um composto da inven- ção, por exemplo um composto de Fórmula (I), aqui é entendido para incluir referência aos sais do mesmo, a menos que de outra forma indicado.

O termo "sal(ais)", tal como empregado aqui, denota sais bási- cos e/ou acídicos formados com ácidos e bases orgânicas e/ou inorgânicas. Além disso, quando um composto da presente invenção contém ambos uma porção básica, tal como mas não limitada a uma piridina ou imidazol, e uma porção acídica tal como mas não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") pode ser formada e pode ser incluída no termo "sal(ais)" tal como empregado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxico (apresenta mínimo ou nenhum efeito toxicológico indesejado), fisiologica- mente aceitável) são preferidos, embora outros sais também são úteis, por exemplo, nas etapas de isolamento ou purificação que podem ser emprega- das durante a preparação. Sais dos compostos da invenção podem ser for- mados, por exemplo, por reação de um composto da presente invenção com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que os sais precipitam-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.

Os compostos da presente invenção que contêm uma porção básica, tal como mas não limitada a uma amina ou um anel de piridina ou imidazol, podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inor- gânicos. Exemplos de sais de adição de ácidos incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido trialoacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoa- tos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digliconatos, dodecilsulfatos, eta- nossulfonatos, fumaratos, glico-heptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, iodidratos, hidroxietanos- sulfanotos (por exemplo, 2-hidroxietanossulfonatos), lactatos, maleatos, me- tanossulfonatos, naftalenossulfonatos (por exemplo, 2-naftalenossulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por exemplo, 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salici- latos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tal como tosilatos, un- decanoatos, e outros mais.

Os compostos da presente invenção que contêm uma porção a- cídica, tal como mas não limitada a um ácido carboxílico, podem formar sais com uma variedade de bases orgânicas e inorgânicas. Exemplos de sais básicos incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalinoterroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas tais como benzatinas, diciclo-hexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N- bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D- glicamidas, aminas de t-butila, e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e outros mais. Grupos que contêém nitrogênio básico podem ser qua- ternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo metila, etila, propila e cloreto de butila, brometos e iodetos), sulfatos de dial- quila (por exemplo sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo brometos de benzila e fenetila), e outros.

Tal como empregada aqui, a expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" é pretendida para significar sais que mantêm a atividade biológi- ca desejada dos compostos acima identificados e exibem mínimo ou ne- nhum efeito toxicológico indesejado. Exemplos de tais sais incluem, mas não estão limitados a, sais formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e outros mais), e sais formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido palmoico, ácido algínico, ácido poliglutâ- mico, ácido naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido poligalacturônico. Outros sais incluem sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por a- queles versados na técnica, que especificamente incluem o sal de amônio quaternário da fórmula -NR+Z--, em que R é hidrogênio, alquila, ou benzila, e Z é um contraíon, incluindo cloreto, brometo, iodeto,--0-alquila, toluenos- sulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tal como benzoa- to, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartarato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato, e difenilacetato). Outro aspecto da invenção fornece composições que compreen-

dem um composto de acordo com a presente invenção. Por exemplo, em algumas modalidades da invenção, uma composição compreende um com- posto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou profármaco de um composto de acordo com a presente invenção presen- te em pelo menos cerca de 30% de excesso enantiomérico ou diastereomé- rico. Em algumas modalidades da invenção, o composto, N-óxido, hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou profármaco está pre- sente em pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 80%, ou ainda pelo menos cerca de 90% de excesso enantiomérico ou diastereomérico. Em algumas modalidades da invenção, o composto, N-óxido, hidrato, solva- to, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou profármaco está presente em pelo menos cerca de 95%, alternativamente pelo menos cerca de 98% e alternativamente pelo menos cerca de 99% de excesso enantiomérico ou diastereomérico. Em outras modalidades da invenção, um composto, N- óxido, hidrato, solvato, sal farmaceuticamente aceitável, complexo ou pro- fármaco está presente como uma mistura substancialmente racêmica.

Alguns compostos da invenção podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E e Z), e deve ser entendido que a invenção abrange todos os tais isômeros ópticos, enantioméricos, diaste- reoisoméricos e geométricos. A invenção também compreende todas as formas tautoméricas dos compostos descritos aqui. Onde os compostos da invenção incluem centros quirais, a invenção abrange os isômeros enantio- mericamente e/ou diastereomericamente puros de tais compostos, as mistu- ras enantiomericamente e/ou diastereomericamente enriquecidas de tais compostos, e as misturas racêmicas e escalêmicas de tais compostos. Por exemplo, uma composição pode incluir uma mistura de enantiômeros ou di- astereômeros de um composto de Fórmula (I) em pelo menos cerca de 30% de excesso diastereomérico ou enantiomérico. Em algumas modalidades da invenção, o composto está presente em pelo menos cerca de 50% de ex- cesso enantiomérico ou diastereomérico, em pelo menos cerca de 80% de excesso enantiomérico ou diastereomérico, ou ainda em pelo menos cerca de 90% de excesso enantiomérico ou diastereomérico. Em algumas modali- dades da invenção, o composto está presente em pelo menos cerca de 95%, alternativamente em pelo menos cerca de 98% de excesso enantiomérico ou diastereomérico, e alternativamente em pelo menos cerca de 99% de exces- so enantiomérico ou diastereomérico. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configura-

ção S ou R. As formas racêmicas podem ser resolvidas através de métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionária, separação ou cris- talização de derivados diastereoméricos ou separação através de cromato- grafia de coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem ser obtidos ou a partir de precursores/ intermediários quirais ou a partir dos racematos por qualquer método adequado, incluindo sem limitação, métodos conven- cionais, tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido opticamente ativo seguida por cristalização.

A presente invenção também inclui profármacos de compostos da invenção. O termo "profármaco" é pretendido para representar um com- posto covaIentemente ligado a um veículo, cujo profármaco é capaz de libe- rar o ingrediente ativo quando o profármaco é administrado a um paciente mamífero. A liberação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Os profármacos podem ser preparados por técnicas conhecidas por alguém versado na téc- nica. Estas técnicas geralmente modificam grupos funcionais adequados em um determinado composto. Entretanto, estes grupos funcionais modificados regeneram grupos funcionais originais através de manipulação de rotina ou in vivo. Profármacos de compostos da invenção incluem compostos em que um grupo hidróxi, amino, carboxílico, ou um similar é modificado. Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formiato e benzoato), carbamatos (por exemplo, N1N- dimetilaminocarbonil) de hidróxi ou grupos funcionais aminos em compostos da presente invenção), amidas (por exemplo, trifluoroacetilamino, acetilami- no, e outros mais), e outros mais.

Os compostos da invenção podem ser administrados, por exem- plo, como é ou como um profármaco, por exemplo na forma de um em éster hidrolisável in vivo ou em amida hidrolisável in vivo. Um em éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção que contém grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool de origem. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres de Ci-C6alcoximetila (por exemplo, metoximetila), ésteres de Cr C6alcanoiloximetila (por exemplo, por exemplo pivaloiloximetila), ésteres de ftalidila, ésteres de C3-C8cicloalcoxicarbonilóxi-Ci-C6alquiIa (por exemplo, 1- ciclo-hexilcarboniloxietila); ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila (por exemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de Ci-C6alcoxicarboniloxietila (por exemplo, 1-metoxicarboniloxietila) e pode ser formado em qualquer gru- po carbóxi adequado nos compostos desta invenção.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção que contém um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fos- fato e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados nos quais como um resultado da hidrólise in vivo da composição de éster produzem o grupo hidróxi de origem. Exemplos de éteres de α-aciloxialquila incluem acetoxime- tóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção dos grupos de formação de éster hidrolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilace- tila e benzoíla substituída e fenilacetila, alcoxicarbonila (para fornecer éste- res de carbonato de alquila), dialquilcarbamoíla e N-(N,N-dialquilaminoetil)- N-alquilcarbamoíla (para produzir carbamatos), Ν,Ν-dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes em benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados em um átomo de nitrogênio de anel por meio de um grupo metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoíla. Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de um composto da invenção que contém um gru- po carbóxi é, por exemplo, uma amida de N-Ci-C6alquila ou N,N-di-Ci- C6alquila tal como amida de N-metila, N-etila, N-propila, Ν,Ν-dimetila, N-etil- N-metila ou N,N-dietila.

Na administração a um paciente, o profármaco sofre conversão química através de processos metabólicos ou químicos para produzir um composto da presente invenção, por exemplo, um sal e/ou solvato do mes- mo. Os solvatos dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, hid ratos.

Ao longo do relatório descritivo, modalidades de um ou mais substituintes químicos são identificadas. Também abrangidas são as combi- nações de várias modalidades. Por exemplo, a invenção descreve algumas modalidades de D nos compostos e descreve algumas modalidades do gru- po G. Assim, como um exemplo, também contemplou como no escopo da invenção é composto em qual exemplos de D são como descrito e em qual exemplos de grupo que G são como descrito.

Compostos

De acordo com uma modalidade, a invenção fornece compostos

de Fórmula (I):

incluindo N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos e complexos dos mesmos, e misturas racêmicas e escalêmi- cas, diastereômeros e enantiômeros dos mesmos, em que,

D é selecionado do grupo que consiste em um sistema de anel aromático, heteroaromático, cicloalquila ou heterocíclico, cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1 a 5 R38 independentemente seleciona- dos;

M é uma porção heterocíclica fundida opcionalmente substituída; Z é -O-;

Ar é um sistema de anel aromático de 5 a 7 membros, que é op- cionalmente substituído com O a 4 grupos R2; e G é um grupo B-L-T, em que

B é -N(R13)- ou -C(=S)-;

L é selecionado do grupo que consiste em -C(=0)N(R13)-, - C(=O)C0-Cialquil-C(=O)N(R13)-, e -C(=0)-, em que um grupo alquila do gru- po L acima mencionado é opcionalmente substituído; e Té selecionado do grupo que consiste em -C0-C5alquila, -C0-

C5alquil-Q, -O-C0-C5alquil-Q, -O-C0-C5alquila, -C(=S)-N(R13)-C0-C5alquil-Q, - Co-C5alquil-S(0)2-Q, e -C(=S)-N(R13)-C0-C5alquila, em que cada C0-C5alquila é opcionalmente substituída; em que

cada R38 é independentemente selecionado do grupo que con-

siste em halo, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, -C0-C6alquil- (heterociclo opcionalmente substituído), -C2-C6alquenil=N-heterociclo-Ci- Cealquila opcionalmente substituída, -CH=N-heterociclo opcionalmente subs- tituído, -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36, (CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39C(O)(CH2)jO(CH2)jOR3, - (CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99 e - (CH2)jNR39(CH2)jCOOH; em que

cada j é um número inteiro que independentemente varia de 0 a 4, alternativamente 1 a 2,

η é um número inteiro que varia de 0 a 6, χ é um número inteiro que varia de 0 a 6, alternativamente 2 a 3, cada i é independentemente 2 ou 3, e

as porções de -(CH2)n- dos grupos R38 precedentes são opcio- nalmente substituídas com Ci-C6 alquila;

R36 é H ou -(CH2)n3OR37;

em que

n3 é um número inteiro que varia de O a 6;

com a condição de que quando R36 e R39 forem ambos ligados ao mesmo nitrogênio, então R36 e R39 não sejam ambos ligados ao nitrogê- nio diretamente através de um oxigênio; cada R37 é independentemente selecionado de H, Ci-C6 alquila, -

(CH2)nO(CH2)aO-Ci-C6alquila, -(CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C1-CeaIquiIa, (CH2)nCH(NH)(CH2)nC1-CeaIquiIal -(CH2)nO(CH2)aO-C3-C10cicloalquila, - (CH2)nCH(NH)(CH2)nO-C3-C10cicloalquila e -(CH2)nCH(NH)(CH2)nC3- ClOcicIoaIquiIa, em que cada η é um número inteiro que independentemente varia de 0 a 6 e a é um número inteiro que varia de 2 a 6, em que as porções de alquila e cicloalquila dos grupos R37 precedentes são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados;

R39 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquila, - SO2-C1-CeaIquiIa, -C(O)-C1-C6 alquila, -C(O)O-C1-CeaIquiIa, -C(O)-C1- CeaIquiI-NR3R31 -C1-CeaIquiI-O-C1-CeaIquiIa, -C(O)(CH2)CmO(CH2)1^OC1- C6alquila, -C(0)-CrC6alquil-0H, -C(O)-CF3 e -C(0)CH[CH(C1- C6alquil)2]NR3R3 e um grupo de proteção empregado para proteger grupos amino secundários com a condição de que quando R36 e R39 forem ambos ligados ao mesmo nitrogênio, então R36 e R39 não sejam ambos ligados ao nitrogênio diretamente através de um oxigênio;

R99 a cada ocorrência é independentemente -H1-NH2 ou -OR3;

R2 a cada ocorrência é independentemente selecionado de -H e

halogênio;

cada R3 é independentemente selecionado do grupo que consis- te em -H e R4;

R4 é (C1-C6JaIquiIa;

cada R13 é independentemente selecionado do grupo que con- 39/149

siste em -H1 -C(O)NR3R3 e C1-Cealquila;

Q é um sistema de anel de três a dez membros, opcionalmente substituído com entre zero e quatro de R20; e

cada R20 é independentemente selecionado do grupo que con- siste em -H1 halogênio, tri-halometila, -OR31 -S(0)o-2R3, -S(O)2NR3R31 - C(O)OR31 -C(O)NR3R31 -(CH2MheteroariIa)1 C1-C6 alquila, -(CH2)nP(=0)(Ci- C6alquil)2, em que η é um número inteiro que varia de O a 6, e a heteroarila e C1-Cealquila são opcionalmente substituídas.

Em algumas modalidades dos compostos de acordo com a pre- sente invenção, D é um sistema de anel aromático ou heteroaromático, cada um dos quais é substituído com 1 ou 2 grupos R38 independentemente sele- cionados.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é um sistema de anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é substituído com 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é um sistema de anel aromático de 6 membros ou heteroaromático de 6 membros, cada um dos quais é substituído com 1 ou 2 grupos R38 indepen- dentemente selecionados. Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção,

D é um sistema de anel aromático de 6 membros, substituído com 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é um sistema de anel heteroaromático de 6 membros, substituído com 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é um sistema de anel heteroaromático de 5 membros, substituído com 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é seleciona- do do grupo que consiste em $0

t ςΛΛΛ/ Ò ζ^ω W ι δ I «Λ ι ιΛΛΛ/ — -C- "χ iO TJ I δ «ΑΛΛ/ Λ> W ι «ΑΛΛ/ Λ k=/ δ ΧΓ χ: ΉΓ σ ο O JVVV Ò λ W ι d »ΛΛΛ/ ο I Ò σ> Ο) TJ Έ. jQ JQ I 6 ι ΛΛΛ/ <Αο W ι ΛΛΛ/ Z^W ύ JVW bJ ι »ΛΛΛ/ C ί= ο π CC £ & ò ι JWV Α, Ss=/ ι OVW ύ ι «ΛΛΛ/ C/Az W φ S Έ. Έ N JVVV 6 »A/VV £ I Λ Zx Z k=/ ι ΛΛΛ/ Λ Z-Z νΛΛΛ/ »ΛΛΛ/ Cl 'cõ E 'α > 'αΓ φ

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O "Ο CD C O O

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φ cο

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c ω ■ο

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E α)

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(I) ZJ CΓ

E ω

E

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CO CO C O O

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ZJ CT

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O Ό

O TJ CD C

ο ο ω ω

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φ >

c

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CD TJ CO Φ -σ CD Ό

CD TJ O

E

CO CD

E J=P

CD

E

LU

U

CT Ω. Q.

i/VW

3 3

CD CD CD

kJ

X X

N N

Φ

CO O "Ο CD CZ O

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φ

CO φ

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ÍZ φ

E φ

C φ

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C φ ο. φ

"Ο C

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Ο) CM U O

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CO O "Ο

CO _Ω ZJ CO

O 'CD CO

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CJ) O

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φ

L_

O TJ CO

ο

Jã

E φ

> >

CO

ο φ

ZJ Ο"

E φ Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é substituído com um grupo R38.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é fenila, piri- dila, imidazolila ou tetra-hidropiridila, cada um dos quais é substituído com 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção,

R38 é,

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é fenila, substituída com 1 grupo R38.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é piridila, substituída com 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecio- nados.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é piridila, substituída com um R38.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é imidazolila, substituída com um ou dois R38.

Em algumas modalidades de acordo com a presente invenção, D é imidazolila, substituída com dois R38. Em algumas modalidades da presente invenção, D é tetra-

hidropiridila substituída com 1 grupo R38.

Em algumas modalidades da presente invenção, cada R38 é in- dependentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-C6 alquila, - (CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH,

(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 e -C0-C6alquil- (heterociclo opcionalmente substituído).

Em algumas modalidades da presente invenção cada R38 é in- dependentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-C6 alquila, - (CH2)jNR39(CH2)j[0(CH2)i]x(CH2)jR99, e -(CH2)jNR39(CH2)nR36. Em algumas modalidades da presente invenção, cada R38 é in-

dependentemente -(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99 ou (CH2)jNR39(CH2)nR36.

Em algumas modalidades da presente invenção, R38 é - (CH2)jNR39(CH2)nR361 em que j é 1 e η é 2.

Em algumas modalidades da presente invenção, R38 é - (CH2)NR39(CH2)2OCH3.

Em algumas modalidades da presente invenção, R38 é - (CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99.

Em algumas modalidades da presente invenção, R38 é - (CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)j]x(CH2)jR99, em que j é 1, i é 2, e χ é 2 ou 3. Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila

substituída com um -(CH2)jNR39(CH2)nR36, alternativamente um - (CH2)jNR39(CH2)nR36, em que j é 1 e η é 2.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com um -(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99, alternativamente um -(CH2)jNR39(CH2)j[0(CH2)j]x(CH2)j0Me, em que j é 1, i é 2, e χ é 2 ou 3.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com um -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH).

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída por um -Co-C6alquil-(heterociclo opcionalmente substituído), por exemplo -C0-C6alquil-(heterociclo substituído com um oxo).

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com um -(CH2)iNR39(CH2)jCOOH.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com um -(CH2)jNR39C(O)(CH2)jO(CH2)jOR3. Em algumas modalidades da presente invenção, D é tetra-

hidropiridila substituída com um -CH=N-heterociclo opcionalmente substituí- do.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é tetra- hidropiridila substituída com um -C(O)(CH2)jNR39(CH2)nR36. Em algumas modalidades da presente invenção, D é imidazolila

substituída com uma C1-Cealquila e um -(CH2)jNR39(CH2)nR36.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é fenila subs- 43/149

tituída com um -(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)j]x(CH2)jR99

Em algumas modalidades da presente invenção, R39 é selecio- nado do grupo que consiste em H1 -C(O)-Ci-C6 alquila, -C(O)-O-Ci-Ce alqui- Ia1 -C(O)-C1-CeaIquiI-NH2, -SO2-Me, -C(O)(CH2)CMO(CH2)1^OC1-CeaIquiIa e - C(0)CH[CH(Ci-C6alquil)2]NR3R3.

Em outra modalidade da presente invenção, R39 é selecionado do grupo que consiste em H, -C(O)-Me1 -C(O)(CH2)O(CH2)2OCIaIquiIa e - C(O)CH(CHMe2)NH2.

Em algumas modalidades da presente invenção, R39 é H ou -

C(O)-Me.

Em algumas modalidades da presente invenção, R39 é H. Em algumas modalidades da presente invenção R36 é -OMe. Em algumas modalidades da presente invenção, R99 é -OMe.

Em algumas modalidades da presente invenção, M é ^^^^ em que

* representa o ponto de ligação a D; e t representa o ponto de ligação a Z.

Em algumas modalidades da presente invenção, Ar é seleciona- do do grupo que consiste em fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina, em que cada uma dentre as referidas fenila, pirazina, piridazina, pirimidina e piridina é opcionalmente substituída com O a 4 grupos R2.

Em algumas modalidades da presente invenção, Ar é fenila, op- cionalmente substituída com O a 4 grupos R2, alternativamente com 1 ou 2 grupos R2, alternativamente com O, 1 ou 2 halo. Em algumas modalidades da presente invenção, Ar é fenila

substituída com um halo, por exemplo um F.

Em algumas modalidades da presente invenção, G é seleciona- do do grupo que consiste em R13 R13 vVn? o R13 ^13 o O R13 W0H? ^ > E R13 R13 ^VVkQ O O Em algumas modalidades da presente invenção, G é seleciona- do do qrupo que consiste em H H \ T XV(R20)1^ O ^ H H X-Vr-V o O ^0 f HHa O H H Π O H H Π o H H VnYnV^ H H VN N O uOj Y-Y-^N 0 R20, O H Π o O νητ°>ο O H O J e H H

Em algumas modalidades da presente invenção, G é seleciona-

do do grupo que consiste em

N N^R- o N-o , o O e AsY 0

Em algumas modalidades da presente invenção, Q é seleciona- do do grupo que consiste em fenila, ciclopropila, isoxazolila, ciclo-hexila, tia- zolila, tetra-hidrofurano, pirazolila, ciclobutila e ciclopentila, opcionalmente substituída com entre zero e dois R20.

Em algumas modalidades da presente invenção, Q é fenila, op- cionalmente substituída com um ou dois R20.

Em algumas modalidades da presente invenção, Q é ciclopropi- la.

Em algumas modalidades da presente invenção, Q é tetra-

hidrofurano.

Em algumas modalidades da presente invenção, Q é pirazolila

opcionalmente substituída com um R20.

Em algumas modalidades da presente invenção, cada R20 é in- dependentemente selecionado do grupo que consiste em -P(=0)(Me)2, meti- la, halo, (por exemplo f) tri-halometila, metóxi, -C(O)NH2, heteroarila, - COOH, -SO2HN2, -C(O)NH2, -COOMe, -C(O)N(H)(Me)1 -C(O)N(Me)2 e - SO2Me.

Em algumas modalidades da presente invenção, Q é substituído com um R20 selecionado de -P(=0)(Me)2, metila e metóxi.

Em algumas modalidades da presente invenção, Q é fenila subs- tituída com um -P(=0)(Me)2.

Em algumas modalidades da presente invenção, Q é pirazolila, isoxazolila ou tiazolila substituída com uma metila.

Em algumas modalidades da presente invenção,

D é fenila, piridila, imidazolila ou tetra-hidropiridila, cada uma das quais é substituída com 1 ou 2 grupos R38 independentemente selecionados;

>ΛΛΛ/

Mé ^^V"';

Z é -O-;

Ar é fenila opcionalmente substituída com O a 4 halo; e

G é selecionado do grupo que consiste em R13 R13 vVU? O R13 R13 O O R13 -W0K? ^ j ^>13 VnYq O e Ri3 -Ri3 O O

em que Q é opcionalmente substituído com 0 a 4 R20 indepen- dentemente selecionados.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com -(CH2)jNR39(CH2)nR36, - (CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99, -C0-C6alquil-(heterociclo opcionalmente substituído com um ou dois oxo), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH,- (CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99 ou -(CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH);

JWV

M é ^ ^ ^N ; Z é -O-; Ar é fenila opcionalmente substituída com um F; e Gé R13 R13 O OU R13 R13 O O ;

em que Q é opcionalmente substituído com O a 4 R20 independentemente selecionado.

Em algumas modalidades da presente invenção,

D é piridila substituída com -(CH2)jNR39(CH2)nR361 -

(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99, -C0-C6alquil-(heterociclo substituído com um oxo), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, -(CH2)jNR39CH(CH3)(CH2)jR99 ou - (CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH); R" é OMe;

JWV Z é -O-;

Ar é fenila substituída com O a 4 grupos de R2, por exemplo feni- Ia substituída com um F; e Gé

R13 R13 R13 R13 YnYskQ O O ; O ou

em que

R13 é H; e

Q é fenila opcionalmente substituída com 1 ou 2 R20 indepen- dentemente selecionados, em que cada R20 é independentemente selecio- nado do grupo que consiste em -P(=0)(Me)2, metila, halo, (por exemplo F) tri-halometila, metóxi, -C(O)NH2, heteroarila, -COOH, -SO2HN2, -C(O)NH2, - COOMe, -C(O)N(H)(Me), -C(O)N(Me)2 e -SO2Me, ou Q é pirazolila opcio- nalmente substituída com metila, ou Q é ciclopropila, ciclobutila ou tetra- hidrofurano ou Q é isoxazolila substituída com metila.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com -(CH2)jNR39(CH2)nR361 -

(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99, -C0-C6alquil-(heterociclo substituído com um oxo), -(CH2)jNR39(CH2)jCOOH, ou (CH2)jNR39(CH2)j(CH)(NH2)(COOH);

R99 é OMe;

Z é -O-;

Ar é fenila opcionalmente substituída com O a 4 grupos de R2 por exemplo fenila substituída com um F; e Gé em que

R13 é Η; e

Q é ciclopropila.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com -C0-C6alquil-(heterociclo opcional- mente substituído);

10

Mé; Z é -O-;

Ar é fenila substituída com 0 a 4 grupos de R2,por exemplo fenila substituída com um F; e Gé

15

em que

R13 é H; e

Q é ciclopropila.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com -C0-C6alquil-(heterociclo opcional- mente substituído com um ou dois oxo), por exemplo -CH2-(heterociclila de 5 ou 6 membros substituída com O, 1 ou 2 oxo);

20

Mé

Z é -O-;

Ar é fenila opcionalmente substituída com O a 4 grupos de R2,por exemplo fenila substituída com um F; e Gé em que

R13 é Η; e

Q é ciclopropila.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com

Q* Hh, aç Cç Cç

1, * , * > * .OU <

10

Mé Z é -O-;

Ar é fenila substituída com O a 4 grupos de R2,por exemplo fenila substituída com um F; e Gé

' R13 R13

\-Y-Q

O OU

15

em que

R13 é H; e

Q é ciclopropila.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é piridila substituída com -(CH2)jNR39(CH2)i[0(CH2)i]x(CH2)jR99; R" é OMe;

20

Mé ~ "N ; Z é -O-;

em que

R13 é H; e

Q é ciclopropila.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é imidazolila substituída com uma Ci-C6alquila e um - (CH2)jNR39(CH2)nR36;

Z é -O-;

Ar é fenila opcionalmente substituída com 0 a 4 grupos de R2,por exemplo fenila substituída com um F; e Gé

em que Q é opcionalmente substituído com 0 a 4 R20 indepen- dentemente selecionado.

ΛΛΛ/

Z é -O-;

Ar é fenila substituída com um 0 a 4 grupos de R21 por exemplo fenila substituída com um F; e Gi 51/149

em que R13 é Η; e

Q é fenila opcionalmente substituída com de 0 a 4 R20 indepen- dentemente selecionados.

Em algumas modalidades da presente invenção, D é imidazolila substituída com uma CrC6alquila e um - (CH2)jNR39(CH2)nR36;

ΛΛ/V

Lt

Mé Z é -O-;

Ar é fenila substituída com um 0 a 4 grupos de R2,por exemplo

fenila substituída com um F; e Gé

em que R13 é H; e

Q é fenila opcionalmente substituída com um ou dois grupos in-

dependentemente selecionados do grupo que consiste em -P(O)Me2, metila, halo (por exemplo F), tri-halometila (por exemplo trifluorometila), metóxi, - C(O)NH2 e heteroarila (por exemplo oxazolila), ou Q é ciclopropila.

Os compostos das fórmulas acima geralmente podem ser prepa- rados de acordo com os Esquemas seguintes. Tautômeros e solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos das fórmulas acima estão também no es- copo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhe- cidos na técnica. Adequadamente, os compostos da presente invenção po- dem estar na forma de sal ou hidrato livre, e podem ser obtidos por métodos 52/149

exemplificados pelos esquemas seguintes abaixo.

Os exemplos seguintes e preparações descrevem a maneira e processo de fazer e empregar a invenção e são ilustrativos em vez de limita- dores. Deve ser entendido que podem haver outras modalidades como as que incluem-se no espírito e escopo da invenção como definido pelas reivin- dicações anexas até aqui.

Compostos de acordo com a invenção incluem mas não são limi- tados para aqueles descritos nos exemplos abaixo. Os compostos foram nomeados empregando-se Chemdraw Ultra version 10.0 ou version 8.0.3, que estão disponíveis por Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, ou foram derivados a partir destes.

Os dados apresentados aqui demonstram os efeitos inibidores dos inibidores de quinase da invenção. Estes dados levam alguém a esperar razoavelmente que os compostos da invenção sejam úteis não somente pa- ra a inibição da atividade de quinase, atividade de proteína tirosina quinase, ou modalidades das mesmas, tais como, sinalização de receptor de VEGF, mas também como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças proli- ferativas, incluindo câncer e crescimento de tumor e doenças oftalmológicas, distúrbios e condições. Esquemas Sintéticos e Procedimentos Experimentais

Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação ou os exemplos ilustrados abaixo utilizando métodos conhecidos para alguém de ordinária versatilidade na técnica. Es- tes esquemas servem para exemplificar alguns procedimentos que podem ser empregados para fazer os compostos da invenção. Alguém versado na técnica reconhecerá que outros procedimentos sintéticos gerais podem ser empregados. Os compostos da invenção podem ser preparados iniciando de componentes que são comercialmente disponíveis. Quaisquertipos de subs- tituições podem ser feitas aos componentes de partida para se obter os compostos da invenção de acordo com procedimentos que são bem- conhecidos por aqueles versados na técnica.

Exemplos particulares £3 53/149

Esquema 1

Cl

10 1.

N

7 jj ηBuLL -78 0C

nBuLi, -78 0C errtão ZnCI2

Me <Q

I VS J 2. Pd(PPh)4, THF,

N refluxo 39

-NO2

NaBH(OAcp, HOAC1 DCM

^,OMe Boc2O1DCM1RT

NH2

NH4Cl1 Zn MeOH1H2O

refluxo

45

4G

(2-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)-1-metil-1H- imidazol-5-ii)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (46)

Etapa 1. 5-(1.3-Dioxan-2-il)-1-metil-1H-imidazol (38) [Shafiee A., Rastkary N., Jorjani M., Shafaghi B., Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem. 2002, 2, 69-76]

A uma solução de 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldeído (2,9 g, 26,3 mmols) em tolueno (20 mL) foram adicionados propano-1,3-diol (4,01 g, 52,7 mmols) e CSA (0,306 g, 1,317 mmol) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo com a remoção azeotrópica da água evoluída durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com DCM e lavada com solução de NaHCO3. Ela foi em seguida secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação através da cromatografia de coluna (80% de EtOAc em Hexano para EtOAc) forneceu 38 (2,53 g, 57% de produção) como um óleo amarelo que se solidificou em repouso como um sólido amarelo. MS (m/z): 169,2 (M+H).

Etapa 2. 5-(1.3-Dioxan-2-il)-2-iodo-1-metil-1H-imidazol (39).

A uma solução do 38 (295 g, 1,754 mmol) em THF seco (10 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (0,772 mL, 1,929 mmol, solução a 2,5 M em hexanos) e a mistura reacional foi agitada durante 20 minutos, lodo (445 mg, 1,754 mmol) em THF (2 mL) foi lentamente adicionado gota a gota enquanto mantendo a temperatura a -78°C e a mistura reacional foi agitada durante um adicional de 30 minutos, e foi extinguida pela adição de água e em se- guida extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com solução de tios- sulfato de sódio, separada, secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada. A purificação através da cromatografia de coluna (20% de EtOAc/Hexano) for- neceu 39 (305 mg, 59% de produção) como um sólido branco. MS (m/z): 294,1 (M+H).

Etapa 3. 2-(5-(1.3-Dioxan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-7- clorotienof3,2-blpiridina (40).

A uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (1) [Klemm, L. H.; Louris, J. N.; Boisvert, W.; Higgins, C.; Muchiri, D. R.; J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 1249-1252] (11,7 g, 69,0 mmols) em THF (300 mL) foi adicionada, a -78°C, uma solução de n-BuLi (30,46 mL, 76 mmols, 2,5 M em hexanos) e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos. Uma solução de ZnCI2 (76,15 mL, 76 mmols, 1,0 M em Et2O) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Pd(PPh3)4 (2,287 mg, 0,104 mmol) foi adicionado junto com uma solução do 39 (5,82 g, 19,79 mmols) em THF (20 mL) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfe- ra de gás de N2 durante 4 horas. A reação foi em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e diluída com hidróxido de amônio e EtOAc. A fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O mate- rial resultante foi triturado com Et2O para fornecer o composto do título 40 (5,79g, 87% de produção) como um sólido branco. MS (m/z): 336,1 (M+H). ç>£ 55/149

Etapa 4. 2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-7-(2- fluoro-4-nitrofenóxi)tienoí3,2-b1piridiria, (41).

Uma mistura do 40 (5,9 g, 17,57 mmols), 2-fluoro-4-nitrofenol (5,52 g, 35,1 mmols) e NaHCO3 (1,346 g, 16,02 mmols) em Ph2O (7 mL) foi aquecida para 180°C durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com DCM, foi filtrada e concentrada. A pu- rificação do resíduo através da cromatografia de coluna (eluente EtOAc) for- neceu 41 (2,5 g, 31% de produção) como um sólido amarelo. MS (m/z): 457,1 (M+H).

Etapa 5. 2-(5-(Dimetoximetil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-7-(2-

fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-blpiridina (42).

A uma solução do 41 (2,5 g, 5,48 mmols) em MeOH (200 mL) foi adicionado CSA (127 mg, 0,548 mmol) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Ela foi em seguida resfriada para temperatura ambi- ente e NaHCO3 sólido foi adicionado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O sólido residual foi dissolvido em DCM, foi lava- do com água, secado sobre Na2SO4, filtrado e foi concentrado. O sólido re- sultante foi triturado com Et2O para fornecer o 42 (1,8 g, 74% de produção) que foi empregado sem qualquer purificação adicional. MS (m/z): 445,1 (M+H).

Etapa 6. 2-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tienor3,2-b1piridin-2-il)-1- metil-1 H-imidazol-5-carbaldeído (43).

A uma solução do 42 (1,8 g, 4,05 mmols) em acetona (100 mL) e água (100 mL) foi adicionado HCI diluído (20 mL, 2M, 40,0 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi em seguida concentrada até a secura. O sólido residual foi dissolvido em DCM, foi lava- do com água, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O sólido resul- tante foi triturado com Et2O para fornecer o 43 (1,3 g, 81% de produção) que foi empregado sem purificação adicional. MS (m/z): 399,2 (M+H). Etapa 7. N-((2-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3.2-blpiridin-2-il)-

1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-metoxietanamina (44)

A uma suspensão do 43 (1,3 g, 3,26 mmols) em DCM seco (50 mL) à temperatura ambiente foram adicionados 2-metoxietanamina (1,226 g, 16,32 mmols), ácido acético (0,98 g, 16,32 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (3,46 g, 16,32 mmols), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Foi em seguida diluída com DCM adicional e lavada com solução de NaHCO3 saturada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura para fornecer o 44 (1,5 g, 100% de produção) co- mo um óleo amarelo que foi empregado bruto na próxima etapa sem purifi- cação adicional. MS (m/z): 458,2 (M+H).

Etapa 8. (2-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tienoí3,2-blpiridin-2-il)-1 - metil-1 H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (45)

A uma solução do 44 (1,5 g, 3,28 mmols) em DCM (50 mL) à temperatura ambiente foi adicionado Boc2O (1,073 mg, 4,92 mmols) e a mis- tura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado através da cromato- grafia de coluna (eluente EtOAc) para fornecer o 45 (1,3 g, 71% de produ- ção) como um sólido amarelo. MS (m/z): 558,2 (M+H).

Etapa 9. (2-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)-1- metil-1H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (46).

A uma solução do 45 (1,1 g, 0,717 mmol) em MeOH (30 mL) e água (10 mL) foram adicionados cloreto de amônio (211 mg, 3,95 mmols) e zinco (1,61 g, 17,76 mmols) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambi- ente em seguida concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre DCM e água e a fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada para fornecer o composto do título 46 (1,04 g, 100% de produção) que foi empregado bruto na próxima etapa sem purificação adicional. MS (m/z): 528,1 (M+H).

Esquema 9 OHC

JrX

=N

■Br

NaBH(OAc)3, DCM

1) BuU1 THF1-78 0C

2) ZnCI2l -78 0C para t.a.

N 3) Pd(PPhj)4l 144, Refluxo

Boc

145

HO

NH2

t-BuOK DMSO1IOO0C

:xr

126

(6-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)piridin-3- il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (126)

Etapa 1. N-((6-Bromopiridin-3-il)metil)-2-metoxietanamina (143) A uma solução de 6-bromopiridina-3-carbaldeído (5 g, 26,9

mmols) em DCM (40 mL), foi adicionada 2-metoxietilamina (2,80 ml_, 32,3 mmols). Depois de 10 minutos, triacetoxiboroidreto de sódio (7,98 g, 37,6 mmols) foi adicionado à mistura e foi agitado à temperatura ambiente duran- te 17 horas. DCM (100 mL) água (50 mL) e NH4CI (50 mL) foram adiciona- dos à mistura reacional. A fase orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 100 mL). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna rápida, eluente 98/2 a 95/5 DCM/MeOH, para fornecer o título 143 (2,958 g, 45% de produção) como um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,31 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz1 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (t, J = 5,8 Hz1 2H), 3,22 (s, 3H), 2,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H). MS (m/z): 245,1 (M+H).

Etapa 2. (6-Bromopiridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (144) A uma solução do 143 (13,072 g, 53,3 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (14,86 mL, 64,0 mmols). A mistu- ra foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da cromatografia de colu- na rápida, eluente Hexano/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5, para fornecer o composto do título 144 (16,196 g, 88% de produção) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (pprn): 8,26 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 1,41 - 1,31 (m, 9H). MS (m/z): 345,2 (M+H).

Etapa 3. (6-(7-Clorotienof3,2-blpiridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-

metoxietiDcarbamato de terc-butila (145)

A uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]prridina (1) (8,84 g, 52,1 mmols) em THF (100 mL) a -78°C foi adicionado n-butil lítio (20,86 mL, 52,1 mmols). Depois de 30 minutos, cloreto de zinco (52,1 mL, 52,1 mmols) (1M em éter) foi adicionado a -78°C e a mistura reacional foi aquecida à tempera- tura ambiente. Depois de 1 hora, tetraquistrifenilfosfina de paládio (1,004 g, 0,869 mmol) e 144 (6 g, 17,38 mmols) em THF (25 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Ela foi em seguida dividida entre solução de NaHCO3 aquosa saturada e EtOAc. A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida, eluentes Hexano/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/10, para fornecer o com- posto 145 (5,41 g, 72% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 1,43 - 1,33 (m, 9H). MS (m/z): 434,2 (M+H).

Etapa 4. (6-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b1piridin-2- il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (126)

A uma solução de 4-amino-2-fluorofenol (1,933 g, 15,21 mmols) em DMSO (30 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,017 g, 17,97 mmols). Depois de 30 minutos, cloreto 145 (6 g, 13,83 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a IOO0C durante 45 minutos. A mistura foi resfriada em seguida vertida em água (250 mL) a 40 - 45°C e agitada duran- te 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (2 χ mL) e secado durante a noite. O sólido bruto foi triturado com EtaO (50 mL) durante 1 hora, para fornecer o composto do título 126 (4,18 g, 58% de produção) como um sólido marrom. MS (m/z): 525,2 (M+H).

Esquema 14

lM + Pd2(Ciba)3, Xantfos ^epMe ^ FelNH4CIi M eP^NH2

V^TNO2 H Me CS2C03. Dioxano 0 KJ MeOHiH2O 0 kj

McC1 3 hrs 2g6 287

FwNH21^Y0lP1 . - t! H

oP

V W -lA -* ^ PO Me2

Λ '>—Ci j 2) DIPEA POMe2

MeOj Boc Me0"

126

287

288

H H

TFA 0 "

Λ-ΝΗ N v^N

I

289: Exemplo 179

MeO-

Exemplo 179

1-(3-(Dimetilfosforil)fenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (289) Etapa 1. 1-(dimetilfosforil)-3-nitrobenzeno (286) A uma solução de 1-iodo-3-nitrobenzeno (2,4 g, 9,6 mmols) em 1,4-dioxano seco (24 ml) em uma garrafa de pressão sob nitrogênio à tem- peratura ambiente foram adicionados oxido de dimetiIfosfina [WO 2005/009348] (1,5 g, 19,2 mmols), Pd2(dba)3 (0,44 g, 0,48 mmol), Xantfos (0,56 g, 0,96 mmol) e cabonato de césio (4,38 g, 13,5 mmols). A mistura foi desgaseificada através de borbulhamento de nitrogênio na solução durante 10 minutos. A garrafa de pressão foi fechada e aquecida a 90°C durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purifica- * 60/149

do através de Biotage (gradiente linear 0 - 20%, metanol/ acetato de etila; coluna 25M) para fornecer o composto do título 286 como um sólido marrom (1,52 g, 7,63 mmols, 79%). MS (m/z): 200,1 (M+H).

Etapa 2. 3-(Dimetilfosforil)anilina (287) A uma solução do composto 286 (1,5 g, 7,5 mmols) em metanol

(62 ml) e água (12 ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente foram adicio- nados cloreto de amônio (0,604 g, 11,3 mmols) e ferro (1,68 g, 30,1 mmols). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 30 minutos em seguida filtrada através de celite. A almofada de celite foi enxaguada com metanol. O filtrado e lavagem foram combinados e concentrados e o resíduo foi purifica- do por meio de Biotage (gradiente linear 0 - 20%, metanol/diclorometano; coluna 25M) para fornecer o composto 287 como um sólido amarelo (1,27 g, 7,51 mmols, quantitativa). MS (m/z): 170,1 (M+H).

Etapa 3. (6-(7-(4-(3-(3-(Dimetilfosforil)fenil)ureido)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (288)

A uma solução do composto 126 (esquema 6 ou 9) (200 mg, 0,381 mmol) em tetra-hidrofurano seco (8 mL) sob nitrogênio a -20°C foi adi- cionado cloroformiato de 4-nitrofenila (115 mg, 0,572 mmol). A mistura rea- cional foi agitada a -20°C durante 2 horas. Uma solução de 3- (dimetilfosforil)anilina 287 (97 mg, 0,57 mmol) e Ν,Ν'-diisopropiletilamina (0,200 mL, 1,14 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano seco (2 mL) e Ν,Ν'-dimetilformamida seco (2 mL) foram adicionadas a -20°C, a mistura re- acional foi deixada aquecer para temperatura ambiente lentamente, e a agi- tação foi continuada durante um adicional de 16 horas. O solvente foi remo- vido sob pressão reduzida; o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, secado sobre sul- fato de sódio anidro e concentrado. A purificação por meio de Biotage (gra- diente linear 0 - 20%, metanol/diclorometano; coluna 25M) forneceu o com- posto 288 (230 mg, 0,32 mmol, 84%). MS (m/z): 720,4 (M+H).

Etapa 4. 1-(3-(Dimetilfosforil)fenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (289) A uma solução do composto 288 (230 mg, 0,32 mmol) em diclo- rometano (7 ml_) sob nitrogênio à temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (2,5 ml_, 32 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão re- duzida e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicio- nada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3X), as camadas or- gânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por meio de Biotage (gradiente linear 0 - 20%, metanol/diclorometano; coluna 25M) para fornecer o composto 289 como um sólido esbranquiçado (75,3 mg, 0,122 mmol, 38,0%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,15 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 3,78 (s, 2H), 3,54 - 3,34 (2H, escondido sob sinal de água), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 13,2 Hz, 6H). MS (m/z): 620,4 (M+H).

Exemplo 180

1-(4-(Dimetilfosforil)fenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenil)ureia (290) O composto 290 foi obtido seguindo os procedimentos descritos

acima para o composto 289 (Exemplo 179). A caracterização do composto 290 e compostos 295 - 300 são fornecidas na Tabela 1. Tabela 1

Com- posto Ex- emplo ESTRUTURA CARACTERIZAÇÃO 290 180 1-(4-(dimetilfosforil)fenil)-3-(3-fluoro-4- (2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin- 2-il)tieno[3,2-b]piridiri-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (400 MHz1 DMSO- d6)õ(ppm): 9,38 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,8 Hz1 1H), 7,28 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz1 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 13,2 Hz, 6H), um NH nãoé observado no espectro. MS (m/z): 620,3 (M+H). 295 185 ΧχΥτφ 1-(4-(2-(5-5,8,11-Trioxa-2- azadodecilpiridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(2- fluoro-5-(trifluorometil)fenil)ureia 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 1H:9,54(s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,58-8,56 (m, 2H); 8,51 (d, J = 5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22 (d, J = 8,4, 1H); 7,88 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H); 7,76 (dd, J= 12,9, 2,4, 1H); 7,53-7,41 (m, 3H); 7,26 -7,24 (m, 1H); 6,66 (d, J = 5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,50- 3,44 (m, 8H); 3,40 - 3,37 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,66-2,62 (m, 2H). MS (M/Z): (calcula- do) 718,2 (encontrado) 718,4 296 186 χWO N1-(4-(2-(5-5,8,11-Trioxa-2- azadodecilpiridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N3-metil- N3-fenilmalonamida 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 1H: 10,29 (s, 1H); 8,55 (d, J = 1,4, 1H); 8,49 (d, J = 5,5, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,21 (d, J = 7,8, 1H); 7,87 (dd, J = 8,2, 1H); 7,77 (d, J = 12,5, 1H); 7,49-7,29 (m, 7H); 6,64 (d, J = 5,3, 1H); 3,76 (s, 2H); 3,50 - 3,43 (m, 8H); 3,41 -3,38 (m, 2H); 3,22 - 3,18 (m, 8H); 2,63 (t, J = 5,9, 2H). MS (M/Z): (calcula- do) 688,3 (encontrado) 688,5 Com- posto Ex- emplo ESTRUTURA CARACTERIZAÇÃO 297 187 XrVio- 1-(4-(2-(5-5,8,11-Trioxa-2- azadodecilpiridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(5- metilisoxazol-3-il)ureia 1H RMN (400 MHz1 DMSO- d6) δ (ppm): 1H:9,69 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,52 (d, J = 5,3, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,92-7,88 (m, 1H); 7,74 (dd, J = 13,1, 2,5, 1H); 7,47 (t, J = 9,0, 1H); 7,30-7,26 (m, 1H); 6,66 (d, J = 5,9, 1H); 6,56 (d, J = 0,9, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,52 - 3,47 (m, 8H); 3,42 - 3,38 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,68 - 2,64 (m, 2H); 2,37 (d, J = 1,0, 3H). MS (M/Z): (cal- culado) 637,2 (encontrado) 637,4 300 190 "oYxr (E)-1 -(3-Fluoro-4-(2-(5-((4- metilpiperazin-1-ilimino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2- fluoro-5-(trifIuorometil)fenil)ureia 1H RMN (400 MHz1 DMSO- d6)õ(ppm): 1H: 9,73 (s, 1H); 9,20 (d, J = 2,5, 1H); 8,75 (d, J = 2,0, 1H); 8,57 (dd, J = 7,7, 2,2, 1H); 8,53 (d, J = 5,5, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,26-8,24 (m, 2H); 8,06 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H); 7,78 (dd, J = 13,1, 2,5, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,54- 7,43 (m, 3H); 7,30-7,26 (m, 1H); 6,67 (d, J = 5,5, 1H); 5,76 (s, 2H); 3,22-3,16 (m, 4H); -2,54 (m, 4H?, obscu- recido por pico de DMSO); 2,24 (s, 3H). MS: (calculado) 668,2 (encontrado) 668,3 (MH)+

Esquema 16 MeO

:xr

Me OCN "\le

DCM

MeO

H H F-y^-N ^N ^Me

„XJ 0

Me

4G

314

H H

TFA1 DCM

MeO

F -γ-^γ-Μ γ-Ν γΜθ

Me

XCF3COOH

315: Exemplo 202

Exemplo 202

Etapa 1. (2-(7-(2-fluoro-4-(3-isopropilureido)fenóxi)tienof3,2- blpiridin-2-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc- butila (314)

A mistura reacional de anilina 46 (200 mg, 0,379 mmol) e 2- isocianatopropano (64,5 mg, 0,758 mmol) foi aquecida para IOO0C durante minutos em um reator de micro-onda. A mistura reacional foi diretamente carregada em Biotage (Silicycle, HR, 12 g de coluna, 50 - 100% de E- A/Hexano, em seguida MeOH/EA, 0 - 20%). As frações coletadas produzi- ram o produto 314 desejado (150 mg, 0,245 mmol, 64,6% de produção) co- mo um sólido branco. MS: 613(MH) +, sinal muito fraco.

Etapa 2. 1-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-2-il)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)-3-isopropilureia (315) A solução de uréia 314 (150 mg, 0,245 mmol) e TFA (1 mL,

12,98 mmols) em DCM (20 mL) foi agitada 4 horas à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc/ solução de NaHCO3 satu- rada. O sólido foi coletado através de filtragem e combinado com camada orgânica. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de Biotage (EA/MeOH 0 - 40%, coluna de 12 g Silicycle HR). As frações coleta- das produziram o produto 315 desejado (70 mg, 0,137 mmol, 55,8% de pro- dução) como um sólido branco. 1HRMN (dmso-d6) δ (ppm) 1H: 8,67 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J1 = 13,7 Hz, J2 = 2,6 Hz), 7,32 (t, 1 Η, J = 9,0 Ηζ),7,07 (m, 2Η), 6,63 (d, 1Η, J = 5,5 Hz), 6,13 (d, 1 Η, J = 7,6 Hz), 4,04 (s, br, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,47 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,24 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 1,07 (s, 3H, 1,05 (s, 3H) (presumivelmen- te um sal de mono-TFA). MS: 513,4(MH) + Esquema 17

OHC

jcr

Br

HO

OH

CSA, Tolueno

HO

NaiCO3, Ph1O 180t

Cl

<s

316

1) BuLi1 THF ,-5Ϊ

2) ZnCI2, -5 parat.a.

3) Pd(PPha)I1 Refluxo

fXJnhj

t-BuOK DMSO1IOOBC

OsN ^^F

XX

Fe1 NHlCI1EtOHyHsO Refluxo

Etapa 4. 4-(2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)tienof3,2-b1piridin-7- ilóxi)-3-fluoroanilina (319)

Etapa 1. 2-Bromo-5-(1,3-dioxan-2-il)piridina (316) A uma solução de 6-bromopiridina-3-carbaldeído (25 g, 134

mmols) em tolueno (130 ml_) foram adicionados 1,3-propanodiol (20,45 g, 269 mmols) e ácido 10-canforsulfônico (3,12 g, 13,44 mmols). A mistura rea- cional foi aquecida ao refluxo, com a remoção azeotrópica da água evoluída, durante 50 minutos, resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc (150 ml_) e solução de NaHCO3 aquosa sa- turada (100 mL). A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 150 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um sólido marrom que foi triturado com Et2O e hexano (10/200 mL), para fornecer o intermediário 316 (27,7 g, 84% de produção) como um sólido bege. MS (m/z): 244,1, 246,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,40 (d, J = 2,4 Hz1 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 0,4 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,15 (ddd, J = 11,8, 5,0, 1,2 Hz1 2H), 3,98 - 3,91 (m, 2H), 2,028- 1,95 (m, 1H), 1,46 (d quinteto, J = 13,2, 1,2 Hz, 1H).

Etapa 2. 2-(5-(1.3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)-7-clorotienoí3,2- blpiridina (317)

A uma solução de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (1) (13,33 g, 79 mmols) em THF (204 mL) a -5 0C MO0C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 31,6 mL, 79 mmols) durante 50 minutos. Depois de 30 minutos, uma solução de cloreto de zinco em éter (1M, 79 mL, 79 mmols) foi adicionada a - 0C/ -10 0C durante 50 minutos e a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Depois de 45 minutos, 2-bromo-5-(1,3-dioxan-2- il)piridina (316) (15,98 g, 65,5 mmol) e tetraquistrifenilfosfina de paládio (2,27 g, 1,964 mmols) em THF (28 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, resfriada até temperatura ambiente, e concentra- da. O resíduo foi diluído com DCM (600 mL), H2O (500 mL) e NH4OH (100 mL), agitado à temperatura ambiente durante 1 hora e as fases foram sepa- radas. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 χ 100 mL); as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com MTBE (150 mL), para fornecer o intermediário 317 (12,796 g, 59% de produção) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 8,66 - 8,65 (m, 2H), 8,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,49 (d, J = 13,2 Hz, 1H). MS (m/z): 333,1 (M+H).

Etapa 3. 2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)-7-(2-fluoro-4- nitrofenóxi)tienof3.2-b1piridina (318)

A uma suspensão do 317 (22,48 g, 67,5 mmols) em éter de feni- Ia (65 mL) foi adicionado carbonato de sódio (14,32 g, 135 mmols) e 2- fluoro-4-nitrofenol (15,92 g, 101 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 180 0C durante 2 horas, resfriada até 40 0C, diluída com DCM (300 mL), agi- tada à temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrada. O filtrado foi cole- tado e concentrado a um volume mínimo; Et2Ü (200 ml_) foi adicionado e a suspensão formada foi agitada durante 30 minutos. O material sólido foi co- letado através de filtragem, para fornecer o intermediário 318 (25,20 g, 55,6 mmols, 82% de produção) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz1 DMSO- d6) δ (ppm): 8,63 - 8,62 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 10,8, 5,2 Hz, 2H), 3,98 (td, J = 12,0, 2,0 Hz, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,46 (d, J = 13,6 Hz, 1H). MS (m/z): 454,2 (M+H).

Etapa 4. 4-(2-(5-(1.3-dioxan-2-il)piridin-2-il)tienor3.2-b1piridin-7- ilóxi)-3-fluoroanilina (319)

Método A

A uma suspensão do 318 (10 g, 22,05 mmols) em EtOH (216 ml) e água (108 ml) foram adicionados pó de ferro (10,47 g, 187 mmols) e clore- to de amônio (1,015 g, 18,97 mmols). A mistura foi aquecida ao refluxo du- rante 30 minutos, filtrada enquanto quente e os sólidos foram lavados com éter (200 mL). O filtrado e lavagem foram combinados e concentrados para fornecer o composto do título 319 (9,62 g, 99% de produção) como um sóli- do bege. Este material foi empregado na próxima etapa (Esquema 18) sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz1 1H), 6,54 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,46 (ddd, J = 8,8, 2,8, 0,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 10,6, 5,0 Hz, 2H), 3,98 (td, J = 12,0, 2,5 Hz, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,49 (dt, J = 13,2, 1,3 Hz, 1H). MS (m/z): 424,1 (M+H).

Método B

A uma solução de 4-amino-2-fluorofenol (7,42 g, 58,4 mmols) em DMSO (65 mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (7,75 g, 69,0 mmols). Depois de 30 minutos, o intermediário 317 (17,67 g, 53,1 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 100 0C durante 1,5 horas, W 68/149

resfriada até temperatura ambiente, vertida em água (300 mL) a 40 - 45 0C e agitada durante 30 minutos. O sólido foi coletado através de filtragem, lava- do com água (2 χ 30 mL) e secado durante 2 horas. Este material foi tritura- do com éter (60 mL), para fornecer o composto do título 319 (19,80 g, 88% de produção) como um sólido marrom. MS (m/z): 424,1 (M+H).

Esquema 18

i) Trifi

i)Trifosgênio ; DIPEA; THF ... H3N.

i0 V

XrY^

319

Acetona/água/TFA a

320

H H

XrYx

NaBH(OAc)a; AcOH

ti H JM .

XrYv

i) fItalimida , DEAD; PPha EtOH ii) H3NNHj BOH em seguida HCI

322

Exemplo 203

1-(4-(2-(5-5,8,11,14-Tetraoxa-2-azapentadecilpiridin-2- il)tieno[3,2-blpiridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-ciclopropilureia (323)

Etapa 1: 1-(4-(2-(5-(1.3-Dioxan-2-il)piridin-2-intienor3,2-blpiridin- 7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-ciclopropilureia (320)

Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com o 319 (0,55 g, 1,3 mmol) e DIPEA (0,91 mL, 5,2 mmols) em tetra-hidrofurano seco (55 mL) para produzir uma solução incolor. A mistura reacional foi resfriada para O0C em seguida trifosgênio (0,154 g, 0,520 mmol) foi adicionado. A mis- tura reacional foi agitada durante 1 hora a O0C em seguida ciclopropilamina (1,8 mL, 26 mmols) foi adicionada. Finalmente a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas em seguida concentrada. 0 resíduo foi dividido entre água e acetato de etila, resultando na formação de um sóli- do branco grosso. Este foi isolado por filtragem de sucção, enxaguado com água e acetato de etila, e secado a vácuo para produzir o 320 bruto (0,65 g, 1,2 mmol, 99% de produção) que foi empregado sem purificação adicional. MS: 507,2 (M+H).

Etapa 2: 1-Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2- il)tieno[3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (321).

Uma suspensão do 320 (0,65 g, 1,3 mmol) em 5:2:1 aceto- na/água/TFA (100 mL) foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. A mistura foi em seguida resfriada e concentrada. O resíduo sólido resultante foi suspen- so em água, isolado por filtragem de sucção, lavado com acetato de etila e secado a vácuo produzindo o 321 (0,49 g, 1,1 mmol, 85% de produção) que foi empregado sem purificação adicional na próxima etapa. MS: 449,0 (M+H).

Etapa 3. 2,5,8,11-Tetraoxatridecan-13-amina (322)

Éter de monometila de tetraetileno glicol (10,0 mL, 47,5 mmols), ftalimida (7,20 g, 48,9 mmols), e trifenilfosfina (12,8 g, 48,8 mmols) foram suspensos em tetra-hidrofurano seco (200 mL) para produzir uma suspen- são incolor. Azodicarboxilato de dietila (8,0 mL, 50,5 mmols) foi adicionado gota a gota por meio de seringa, e a mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 18 horas. Em seguida etanol (50 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada durante um adicional de 30 minutos e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1:1 de acetato de eti- la/hexanos (100 mL), agitado a 0 0C durante 2 horas, e o precipitado branco resultante foi removido através de filtragem de sucção. O filtrado foi concen- trado (13,5 g, 40,0 mmols, 84% de produção) e empregado na próximo eta- pa sem purificação adicional.

O produto bruto acima referido foi dissolvido em etanol (100 mL) para produzir uma solução incolor. Hidrato de hidrazina (2,3 mL, 40 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Ela foi em seguida resfriada, HCI concentrado (10,0 mL) foi adicionado, e a mistura re- fluxada durante 1 hora a mais. Ela foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, o branco precipitado removido por filtragem de sucção, e o filtrado concentrado. O resíduo foi dividido entre água e éter de dietila. A fase aquo- sa foi extraída com éter (fase orgânica, contendo principalmente PPh3O por MS, foi descartada), em seguida basificada com NaOH a 3M (50 ml_) para pH = 13. A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída repeti- damente com diclorometano (~10 χ 50 mL). O extrato orgânico foi secado (MgSO4) e concentrado para produzir o 322 (7,0 g, 33,8 mmols, 84% de pro- dução, 71% durante 2 etapas). Isto foi empregado sem purificação adicional na etapa subsequente. MS (m+1) = 208,1.

Etapa 4: 1-(4-(2-(5-5,8,11,14-Tetraoxa-2-azapentadecilpiridin-2- il)tieno[3,2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-ciclopropilureia (323).

A uma suspensão de carboxaldeído 321 (0,45 g, 1,0 mmol) e amina 322 (1,4 g, 6,75 mmols) em diclorometano (75 mL) foi adicionado áci- do acético (0,12 mL, 2,0 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (0,64 g, 3,0 mmols) foi adicio- nado e a mistura resultante agitada durante 18 horas. A mistura foi em se- guida dividida entre água e diclorometano, lavada com NaOH a 1M e sal- moura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson (35 - 75% de Me- 0H/H20, Aquasil C18, 30 minutos) e liofilizado. O produto purificado (con- tendo algum ácido fórmico da HPLC) foi dividido entre diclorometano morno e NaOH a 1M. A fase orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada para produzir o composto do título 323 (0,264 g, 0,413 mmol, 41,1% de pro- dução). 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 8,80 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J = 5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,89 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J = 13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J = 9,0, 1H); 7,20 (d, J = 8,2, 1H); 6,67 (d, J = 2,7, 1H); 6,64 (d, J = 5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,56 - 45 (m, 12H); 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,66 (d, J = 5,7, 2H); 2,58 - 2,51 (m, 1H); 0,66 - 0,62 (m, 2H); 0,44 - 0,41 (m, 2H). LRMS: 640,5 (M+H).

Esquema 19 324: Exemplo 204

Exemplo 204

Ácido_(S)-2-amino-6-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureido)-2-

fluorofenóxiHienof3.2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metilamino)hexanoico (324) A uma suspensão do 321 (0,26 g, 0,58 mmol) e N-Boc-Iisina (1,1

g, 4,6 mmols) em diclorometano (75 mL) foi adicionado ácido acético (0,066 mL, 1,2 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (0,37 g, 1,7 mmol) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante 18 horas. A mistura foi em seguida dividida entre água e diclorometano, e o sólido precipitado removido por filtragem de suc- ção através de celite. O produto foi principalmente na massa filtrada sólida, assim este foi solubilizado por lavagem com 1:1 de diclorometano/metanol. Esta solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson (35 - 75% de Me0H/H20, Aquasil C18, 30 minutos) e Iiofiliza- da para produzir o produto BOC-protegido. Este foi dissolvido em diclorome- tano (75 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL), e agitado à temperatura ambien- te durante 3 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson (35 - 75% de Me0H/H20, Aquasil C18, 30 mi- nutos) e Iiofilizada para produzir o composto do título 324 (44 mg, 69% de produção). 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm) 1H: 9,02 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,53 (d, J = 5,3, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,28 (d, J = 8,4, 1H); 7,98 (d, J = 6,3, 1H); 7,72 (dd, J = 13,5, 2,3, 1H); 7,37 (t, J = 9,0, 1H); 7,21 (d, J = 10,0, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,68 (d, J = 5,3, 1H); 4,00 (s, 2H); 2,75 - 2,70 (m, 2H); 2,55 - 2,52 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 1,70 - 1,30 (m, 6H); 0,67 - 0,62 (m, 2H); 0,44 - 0,40 (m, 2H). LRMS: 579,5 (M+H).

Esquema 20

AcOH1 80% em água

,NO,

325

MeO-

326

NHT

NaBH(OAc)3;AcOH; OH2CI2

Boc2O; DMAP; Et3N; CH2CI2

MeO

327

Fe; NH4CIiMeOHZH2O

329

H H

MeO.

) Trifosgênio ; DIPEA; THF

ii) O-NH2

XrYv

330

H H

MeO

TFA; CH2Cb

-!-—-«- —NH ,S-

Gilson em seguida lavagem de NaOH N—('

331: Exemplo 205

Exemplo 205

1-Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-(2- metoxietóxi)etilamino)metil) piridin-2-ilHienof3.2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)ureia

Etapa 1: 6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2- ihnicotinaldeído (325).

Uma suspensão do 318 (2,64 g, 5,82 mmols) em 80% de ácido acético aquoso (42 mL) foi aquecida a 90 0C durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água. Os precipitados resultantes foram coletados através de filtragem de sucção. O sólido foi transferido para um frasco de fundo redondo, a água restante foi removida através de destilação azeotrópica com tolueno (4 vezes), e o sólido secado a vácuo produzindo o 325 (1,76 g, 76%). LRMS (M+H): 396,3 Etapa 2: 2-(2-Metoxietóxi)etanamina (326) Éter de monometila dietileno glicol (9,8 mL, 83 mmols), ftalimida (14,7 g, 100 mmols), e trifenilfosfina (26,2 g, 100 mmols) foram suspensos em tetra-hidrofurano seco (200 mL) para produzir uma suspensão incolor (veja esquema 18, etapa 3). Azodicarboxilato de dietila (15,8 mL, 100 mmols) foi adicionado gota a gota através de seringa, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Em seguida etanol (50 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada durante um adicional de 30 minutos e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1:1 de acetato de etila/hexanos (100 mL), agitado a 0 0C durante 2 horas, e o precipitado branco resultante foi removido através de filtragem de sucção. O filtrado foi concentrado e empregado na próxima etapa sem purificação adi- cional.

O produto bruto acima referido foi dissolvido em etanol (200 mL) para produzir uma solução incolor. Hidrato de hidrazina (5,1 mL, 104 mmols) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Foi em seguida resfriado, HCI concentrado (16 mL) foi adicionado, e a mistura reflu- xada durante 1 hora a mais. Ela foi em seguida resfriada para temperatura ambiente, o branco precipitado removido por filtragem de sucção, e o filtrado concentrado. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A fase a- quosa foi extraída com acetato de etila (fase orgânica, contendo principal- mente PPh3O por MS, foi descartada), em seguida basificada com NaOH a 74/149

3Μ (50 mL) para pH = 13. A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio e extraída repetidamente com diclorometano (-10 χ 50 mL). O extrato orgâni- co foi secado (MgSO4) e concentrado para produzir o 326 (6,6 g, 56 mmols, 67% de produção durante 2 etapas). Isto foi empregado sem purificação adi- cional na reação subsequente. MS (m+1) = 120,2.

Etapa 3: N-((6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tienor3,2-b1piridin-2- il)piridin-3-il)metil)-2-(2-metoxietóxi)etanamina (327).

Uma suspensão de carbaldeído 325 (0,50 g, 1,3 mmol), amina 326 (0,30 g, 2,5 mmols) e ácido acético (0,14 ml, 2,5 mmols) em diclorome- tano (20 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (0,80 g, 3,8 mmols) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma quantidade adicional de triace- toxiboroidreto de sódio (1,0 g) foi em seguida adicionada, e agitação conti- nuada durante 2 horas. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e NaOH a 1N. A suspensão amarela foi removida através de filtragem e enxa- guada com diclorometano e NaOH a 1 Ν. O extrato orgânico foi secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de Biotage (gradiente linear 0 - 20%, metanol/diclorometano; coluna de 100 g Snap) para produzir o 327 (280 mg, 0,562 mmol, 44%) como um sóli- do amarelo. LRMS (M+H): 499,4

Etapa 4: (6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tieno[3,2-b1piridin-2- il)piridin-3-il)metil(2-(2-metoxietóxi)etil)carbamato de terc-butila (328).

Ao composto 327 (0,28 g, 0,56 mmol) em diclorometano (100 mL) à temperatura ambiente foram adicionados trietilamina (0,25 mL, 1,7 mmol), DMAP (0,017 g, 0,14 mmol) e Boc2O (0,26 g, 1,1 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida a mistura foi lavada consecutivamente com água, cloreto de amônio saturado, e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentra- da. O resíduo foi purificado através da cromatografia em sílica-gel (acetato de etila) para fornecer o composto 328 (0,20 g, 60% de produção). LRMS (M+H): 599,5

Etapa 5: (6-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienor3,2-b1piridin-2- il)piridin-3-il)metil(2-(2-metoxietóxi)etil)carbamato de terc-butila (329)

Ao composto de nitro 328 (0,20 g, 0,33 mmol) em MeOH (75 ml_) foram adicionados pó de ferro (0,37 g, 6,7 mmols) e cloreto de amônio (0,089 g, 1,7 mmol) em água (5 mL). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 4 horas, em seguida resfriada, filtrada por celite e concentra- da. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água, lavado com salmou- ra, secado sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado. O pro- duto 329 (0,18 g, 95%) foi empregado bruto na próxima etapa. LRMS (M+H): 569,5

Etapa 6: (6-(7-(4-(3-Ciclopropilureido)-2-fluorofenóxi)tienor3.2-

b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-(2-metoxietóxi)etil)carbamato de terc-butila (330)

À amina 330 (0,17 g, 0,30 mmol) e DIPEA (0,16 mL, 0,12 g, 0,90 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) a O0C foi adicionado trifosgênio (0,035 g, 0,12 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 1 hora a 0 0C. Ciclo- propilamina (0,26 g, 4,6 mmols) foi adicionada e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água, a fase orgânica foi lavada com NH4CI (aq) saturado e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada, produzindo o 330 bruto (0,15 g, 77% de pro- dução). LRMS (M+H): 652,6

Etapa_T1_1-Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-(2-

metoxietóxi)etilamino)metil) piridin-2-il)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)ureia

(3311

O composto 330 (0,15 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em diclorome-

tano (20 mL) e ácido trifluoroacético (0,9 mL) e a mistura reacional foi agita- da durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson (40 - 80% de Me- 0H/H20, Aquasil C18, 30 minutos) e liofilizado. O produto purificado (con- tendo algum ácido fórmico do HPLC) foi dividido entre diclorometano morno e NaOH a 1M. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto do título 331 (0,110 g, 72% de produção) (um sal de mono-TFA a despeito do tratamento com NaOH). 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 8,84 (s, 1H); 8,65 (d, J = 1,3, 1H); 8,53 (d, J = 5,5, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,30 (d, J = 8,2, 1H); 7,99 (dd, J = 8,2, 2,0, 1H); 7,73 (dd, J = 13,7, 2,5, 1H); 7,38 (t, J = 9,0, 1H); 7,22 - 7,18 (m, 1H); 6,68 - 6,64 (m, 2H); 4,03 (s, 2H); 3,60 - 3,52 (m, 4H); 3,48 - 3,44 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 2,92 - 2,88 (m, 2H); 2,55 (septeto, J = 3,1, 1H); 0,69 - 0,62 (m, 2H); 0,44 - 0,40 (m, 2H). LRMS: (M+H): 552,5.

Esquema 21

fXrVaV

HO1C,

,NHj

NaBH(OAc)3; AcO Η; CHjClj

H H

HO1C

'χχΥν

H H

fXTmTkV

332: Exemplo 206

rN - Ν '

333: Exemplo 207

Exemplos 206 e 207

Ácido 4-((6-(7-(4-(3-Ciclopropilureido)-2-fluorofenóxi)tienor3,2- b1piridin-2-il)piridin-3-il)metilamino)butanoico (332). e 1-ciclopropil-3-(3- fluoro-4-(2-(5-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b1piridin-7- ilóxi)fenil)ureia (333)

A uma suspensão do carbaldeído 321 (0,20 g, 0,45 mmol) e áci-

do 4-aminobutírico (1,0 g, 9,7 mmols) em diclorometano (75 mL) foi adicio- nado ácido acético (0,051 mL, 0,89 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (0,38 g, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante 18 horas. A mistura foi em seguida dividida entre água e diclorometano, e o sólido precipitado re- movido por filtragem de sucção por meio de celite. Análise de MS indicou que o produto 333 ciclizado estava no filtrado, enquanto o produto 332 ácido estava principalmente na massa filtrada sólida. A fase orgânica do filtrado foi concentrada e o resíduo purificado através da cromatografia em sílica-gel (10% de MeOH /acetato de etila) para fornecer o purificado 333 (35 mg, 15% de produção). O produto na massa filtrada de celite foi solubilizado por lava- gem com 1:1 de diclorometano/metanol. Esta solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa Gilson (35 - 75% de Me- 0H/H20, Aquasil C18, 30 minutos) e Iiofilizado para fornecer ácido 332 (44 mg, 69% de produção). A caracterização dos compostos 332 e 333 é forne- cida abaixo.

O composto 332 (exemplo 206): 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm) 1H: 9,23 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,51 (d, J = 5,4, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,32 (s, 1H) 8,24 (d, J = 8,2, 1H); 7,91 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H); 7,74 (dd, J = 13,7, 2,3, 1H) 7,37 (t, J = 9,0, 1H); 7,22 (d, J = 9,0, 1H); 6,63 (d, J = 5,3, 1H); 3,79 (s, 2H) 2,56 (t, J = 5,1, 2H); 2,47 - 2,43 (m, 1H); 2,27 (t, J = 7,2, 2H); 1,65 (quinteto, J = 6,7, 2H); 0,66 - 0,61 (m, 2H); 0,44 - 0,40 (m, 2H). LRMS: (M+H) 536,4.

O composto 333 (exemplo 207):: 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 8,76 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,52 (d, J = 5,5, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,26(d, J = 8,2, 1H); 7,79 (dd, J = 8,2, 2,1, 1H); 7,73 (dd, J = 13,5, 2,5, 1H); 7,38 (t, J =

9.2, 1H); 7,20 (d, J = 8,4, 1H); 6,65 (d, J = 5,3, 1H); 6,62 (s, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,30 - 3,20 (t, 2H, obscurecido através de pico de água?); 2,55 (quinteto, J =

3.3, 1H); 2,31 (t, J = 7,8, 2H); 1,95 (quinteto, J = 7,6, 2H); 0,67 - 0,62 (m, 2H); 0,45 - 0,40 (m, 2H). LRMS: (M+H) 518,4

Esquema 22

MeO-

-NH2

>

Na B H( OAOta AoOH

MeO

DCM ^ ^ ^

321 334 Exemplo 208

HH

/Sc2O MeO

XjtY^

335: Exemplo 209

Exemplos 208 e 209

Etapa 1. (S)-1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((1-metoxipropan-2- ilamino)metil)-piridin-2-il)tieno[3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (334) A uma suspensão agitada de carbaldeído 321 (336 mg, 0,749 mmol), (S)-1-metóxi-2-aminopropano (200 mg, 2,248 mmols) e ácido acético (68 mg, 1,124 mmol) em DCM (20 ml) à temperatura ambiente sob nitrogê- nio foi adicionado NaBH(OAc)3 (418 mg, 1,873 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e extinguida com uma solu- ção de HCI a 10%. As camadas foram separadas; a camada aquosa foi cole- tada, lavada duas vezes com DCM e basificada com NaOH a 4N (pH 12) para formar uma suspensão que foi agitada durante 30 minutos. O sólido foi coletado através de filtragem, enxaguado com água e secado a ar e purifica- do através de cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (eluente 2% de hidróxido de amônio em MeOH/DCM: 10/90) para fornecer o composto do título 334 (182 mg, 0,35 mmol, 46% de produção) como um sólido macio amarelo. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,71 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz1 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz1 1H), 7,38 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m,1H), 6,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,57 (bd, J = 2,7 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 9,4, 6,3 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,19 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,36 - 2,10 (m,1H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,46 - 0,40 (m, 2H). MS (m/z): 522,4 (M+H).

Etapa_Z_(S)-N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2-

fluorofenóxi)tienor3,2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil)-N-(1-metoxipropan-2- iQacetamida (335)

Uma suspensão de uréia 334 (66 mg, 0,127 mmol) em anidrido acético (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi extinguida por adição de metanol e água, e dividida com AcOEt. Depois da separação, a camada orgânica foi coletada, lavada com água, NaOH a 1N (x4), água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio ani- dro, filtrada e concentrada. O sólido bruto foi purificado através de cromato- grafia de coluna rápida em sílica-gel (eluente 2% de hidróxido de amônio em MeOH/DCM: 05/90 a 10/90) para fornecer o composto do título 335 (46 mg, 0,08 mmol, 64% de produção) como um sólido macio esbranquiçado. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): mistura de rotâmeros, 8,70 (s, 1H), 8,58 - 8,48 (m, 2H), 8,34 e 8,30 (2s, 1H), 8,27 e 8,19 (2d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,69 (m, 2H), 7,38 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,20 (bd, J = 9,0 Hz, 1H), 6,67 - 6,54 (m, 2H), 4,74 - 4,16 (m, 3H), 3,41 - 3,22 (m, 2H), 3,15 e 3,13 (2s, 3H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,16 e 1,96 (2s, 3H), 1,09 e 1,04 (2d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,72 - 0,58 (m, 2H), 0,50 - 0,36 (m, 2H). MS (m/z): 564,4 (M+H). Esquema 23

LEGENDAS DA FIGURA:

337: Exemplo 210

Exemplo 210

N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tienoí3,2- b1piridin-7-ilóxi)fenil)ciclopropanocarboxamida (337)

Etapa_1_(6-(7-(4-(ciclopropanocarboxamido)-2-

fluorofenóxi)tienor3,2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (336)

A uma solução de anilina 126 (200 mg, 0,36 mmol) em DCM (10 mL) sob nitrogênio a O0C foram adicionados DIPEA (127 μΙ, 0,72 mmol) e cloreto de ciclopropilcarbonila (50 μΙ, 0,54 mmol). A mistura reacional foi dei- xada aquecer para temperatura ambiente lentamente e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída em AcOEt, e sucessivamente lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (x4), NaOH a 1N (x2), água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo bruto foi coprecipitado em um mínimo de AcOEt em hexano. O sólido foi coletado por filtragem, en- xaguado com hexano, secado a ar e secado sob vácuo elevado para forne- 3° 80/149

cer o composto do título A (produção quantitativa) como um sólido marrom- claro. MS (m/z): 593,4 (M+H).

(10 mL) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura reacional foi agitada à tempera- tura ambiente durante 2 horas, concentrada, dividida entre água e AcOEt, e basificada com solução de NaOH a 1N. Depois da separação de camadas, a camada orgânica foi coletada, lavada com NaOH a 1N (x2), água e salmou- ra, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resí- duo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida em sílica-gel (eluente 2% de hidróxido de amônio em MeOH/DCM: 05/95 a 15/95) para fornecer o composto do título 336 (87 mg, 0,177 mmol, 48% de produção) como um sólido pegajoso salmão. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,57 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9, 2,0, 1H), 6,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,79 (quint., J = 6,2 Hz, 1H), 0,90 - 0,80 (m, 4H), um NH está perdendo. MS (m/z): 493,4 (M+H). Esquema 24

5

Etapa 2. N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tienof3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenil)ciclopropanocarboxamida (337)

A uma solução de amida 336 (215 mg, mistura bruta) em DCM

H

126

338

DIPEft THF

333

340: Exemplo 211

341: Exemplo 212

Exemplos 340 e 341 9* 81/149

(6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2-fluorofenóxi)tienof3,2-b1piridin-2- il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de metila (340) e (R)-2-amino-N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil)-N-(2-metoxi metilbutanamida (341)

Etapa 1: (6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2-fluorofenóxi)tienor3,2- b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (338)

À amina 126 (0,24 g, 0,46 mmol) em tetra-hidrofurano (60 ml_) a 0 0C foi adicionado trifosgênio (0,054 g, 0,18 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 1 h a O0C. DIPEA (0,40 mL, 0,30 g, 2,3 mmols) e ciclopropi- Iamina (0,26 g, 4,6 mmols) foram adicionados consecutivamente e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas, em se- guida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclo- rometano e água, a fase orgânica foi coletada, lavada com NH4CI (aq) satu- rado e salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila pa- ra 5% de metanol/acetato de etila), produzindo 338 (0,19 g, 67% de produ- ção). MS (m/z): 608,4 (M+H).

Etapa_2:_1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-

metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (339)

Ao 338 (0,19 g, 0,31 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicio- nado TFA (3 mL). A solução foi agitada durante 6 horas, em seguida concen- trada. O resíduo foi dividido entre 98:2 de mistura de diclorometano/metanol e NaOH (aq) a 1M, lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O óleo resultante foi triturado com éter de dietila e acetato de etila fornecendo 339 (0,13 g, 82% de produção). 1H RMN (400 M Hz, DMSO- d6) δ (ppm): 1H: 8,80 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J = 5,5, 1H); 8,31 (s, 1H) 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,89 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J = 13,5, 2,2, 1H) 7,38 (t, J = 9,0, 1H); 7,20 (d, J = 8,2, 1H); 6,66 - 6,62 (m, 2H); 3,78 (s, 2H) 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,65 (d, J = 5,7, 2H); 2,57 - 2,51 (m, 1H) 0,66 - 0,62 (m, 2H); 0,44 - 0,41 (m, 2H). MS (m/z): 508,3 (M+H).

Etapa 3. (6-(7-(4-(3-Ciclopropilureído)-2-fluorofenóxi)tieno[3,2- β IL 82/149

b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de metila (340)

A uma solução do composto 339 (220 mg, 0,433 mmol) e cloro- formiato de metila (50,2 μΙ, 0,65 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado DIPEA (227 μΙ, 1,30 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi tritura- do com MeOH e a suspensão sólida foi coletada através de filtragem e puri- ficada através de Biotage (gradiente linear 0 - 20%, metanol/diclorometano; coluna de 25 g Snap) para fornecer o composto 340 (123,1 mg, 0,218 mmol, 50,2% de produção) como um sólido bege. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) ((ppm): 8,70 (s, 1H), 8,56 - 8,50 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 6,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,46 - 0,40 (m, 2H). MS (m/z): 566,4 (M+H). Etapa 4: (R)-2-Amino-N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2-

fluorofenóxi)tieno[3.2-blpiridin-2-il)piridin-3-il)metil)-N-(2-metoxietil)-3- metilbutanamida (341)

A uma solução do 339 (48 mg, 0,095 mmol), N-Boc-valina (41 mg, 0,19 mmol), e DIPEA (0,083 ml_, 0,47 mmol) em DMF (20 mL) foi adi- cionado HATU (90 mg, 0,236 mmol). A solução resultante foi agitada à tem- peratura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água, lavada com HCI a 1M e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o produto bruto, BOC-protegido. Este material foi dissolvido em diclorometano (75 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL), e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi em seguida concentrada e o resíduo foi purificado através de HPLC de fase re- versa de Gilson (35 - 95% de Me0H/H20, Aquasil C18, 30 minutos) e Iiofili- zado. O resíduo (contendo algum ácido fórmico do HPLC) foi dividido entre diclorometano e NaOH a 1M. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir 341 (18 mg, 50% de produção) como uma mistura de 7:3 de rotâmeros por 1H RMN. 1H RMN (DMSO-d6) õ(ppm) 1H: 8,73 (s, 1H); 8,57 - 8,51 (m, 2H); 8,36 (s, 0,3H); 8,32 (s, 0,7H); 8,29 - 8,24 (m, 1H); 83/149

7,84 - 7,71 (m, 2H); 7,38 (t, J = 8,8, 1H); 7,21 (d, J = 8,3, 1H); 6,66 - 6,64 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 4,90 (d, J = 17,6, 0,3H); 4,73 (d, J = 15,6, 0,7H); 4,64 (d, J = 17,1, 0,3H); 4,53 (d, J = 15,6, 0,7H); 3,73 - 3,39 (m, 5H); 3,25 (s, 2,2H); 3,22 (s, Ι,ΙΗ); 2,58 - 2,52 (m, 1H); 1,80 - 1,70 (m, 1H); 0,89 - 0,84 (m, 6H); 0,68 - 0,64 (m, 2H); 0,45 - 0,41 (m, 2H). LRMS: (M+H) 607,5. Esquema 25

O'

,s-A

fXJnh2 ^ryi

FrrYY0^

Jj o O

ν N n^Nx MeO-' Boc

126

Λ _ _

DCM /"Κ ^ "N

MeO-' Boc

THF1 Agua

HaN.

^jT oT soSwe

BOP.DIPEA

XrYiV.

/ Nt N w N MeO —' Boc

/=\ -S

SO2Me

TFA

//-γ_ „

DMF /-N N v

MeO-' Boe

344

XrYVSo--0* XrYfxrj

r-Qr^h -ry On

DCM j—NH MeO-/

345: Exemplo 213

SOtMe

346: Exemplo 214

Exemplos 213 e 214

A/f-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tienof3.2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(3-(metilsulfonil)feninmalonamida (345) e N1-(3-fluoro-4-(2-(5-((N-(2-metoxietil)acetamido)metil)piridin-2- il)tienoí3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(3-(metilsulfonil)fenil)malonamida (346)

Etapa_Ij_3-(4-(2-(5-((Terc-butoxicarbonil(2-

metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tienof3,2-b1piridin-7-ilóxi)-3- fluorofenilamino)-3-oxopropanoato de metila (342)

A uma solução do composto 126 (480 mg, 0,915 mmol) e DIPEA (479 μΙ, 2,74 mmols) em DCM (9 ml) à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de malonila de metila (196 μΙ, 1,83 mmol). A mistura foi agitada du- rante 18 h. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adiciona- da e a fase aquosa extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O resíduo foi purificado através de Biotage (gradiente linear 0 - 20%, meta- nol/diclorometano; Coluna de 50 g Snap) para fornecer o composto 342 (540 mg, 0,86 mmol, 94% de produção) como um óleo amarelo. MS (m/z): 625,5 (M+H).

Etapa 2. Ácido 3-(4-(2-(5-((terc-butoxicarbonil(2- metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)-3- fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (343)

A uma solução do composto 342 (540 mg, 0,864 mmol) em THF (12 ml) e água (6 ml) foi adicionado mono-hidrato de LiOH (363 mg, 8,64 mmols). A mistura foi agitada 48 horas à temperatura ambiente e THF foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi diluída com água (10 ml) e acidificada para pH 4 empregando HCI a 1N. A suspensão foi filtrada e o precipitado foi secado sob vácuo elevado para fornecer o composto 343 (485 mg, 0,79 mmol, 92% de produção) como um sólido bege. MS (m/z): 611,5 (M+H).

Etapas 3 e 4. A/r-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-

metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tienoí3.2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(3- (metilsulfonil)feniDmalonamida (345)

A uma solução do composto 343 (120 mg, 0,197 mmol), cloridra- to de 3-metilsulfonilanilina (82 mg, 0,393 mmol) e DIPEA (172 μΙ, 0,983 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado reagente de BOP (261 mg, 0,59 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Uma solu- ção aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e a fase aquosa extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de Biotage (gradiente linear 0 - 20%, metanol/diclorometano; coluna de 25 g Snap) para fornecer o composto 344 como sólido amarelo (não caracteriza- do) que foi dissolvido em DCM (10 ml) e tratado com TFA (4,5 mL, 59 mmols). A mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com aceta- to de etila e a camada orgânica foi extraída com NaOH a 1 Ν. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila e as camadas orgânicas combina- das foram concentradas. O resíduo foi purificado através de Biotage (gradi- ente linear O - 30%, metanol/diclorometano; Coluna de 50 g Snap) para for- necer o composto 345 (39 mg, 0,059 mmol, 29,9% de produção) como um sólido bege. 1H RMN (400 M Hz1 DMSOd6) δ (ppm): 10,65 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 3H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H). MS (m/z): 664,5 (M+H).

Etapa_5. _A/r-(3-fluoro-4-(2-(5-((N-(2-

metoxietil)acetamido)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-^ (metilsulfonil)fenil)malonamida (346)

drido acético (1,31 ml, 13,9 mmols) foi agitada à temperatura ambiente du- rante 60 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com água durante 3 horas. A suspensão sólida foi filtrada, o precipi- tado foi enxaguado com água e secado sob vácuo elevado para fornecer o composto 346 (6,4 mg, 9,07 pmols, 32,5%) como um sólido bege. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): mistura de rotâmeros, 10,64 (s, 1H), 10,60

(s, 1H), 8,55 - 8,49 (m, 2H), 8,38 - 8,21 (m, 3H), 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,78 (td, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 4,71 e 4,59 (2s, 2H), 3,58 - 3,23 (m, 14H), 3,21 (s, 3H), 2,13 e 2,05 (2s, 3H). MS (m/z): 706,5 (M+H).

Uma solução do composto 345 (18,5 mg, 0,028 mmol) em ani-

Esquema 26

THF.Trifosgênio

χττ*

HCl/Dioxano

DCM

347

[yyV^

25

348

343: Exemplo 215

Exemplo 215 N-((2-(7-(4-(3-Ciclopropilureído)-2-fluorofenóxi)tienof3,2-blpiridin- 2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-N-(2-metoxietil)metanossulfonamida (349) Etapa 1: (2-(7-(4-(3-Ciclopropilureído)-2-fluorofenóxi)tieno[3,2- b1piridin-2-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc- butila (347).

A uma solução de anilina 46 (400 mg, 0,758 mmol) foram adicio- nados trifosgênio (1125 mg, 5 eq, 3,79 mmols) e IPr2NEt (490 mg, 5 eq, 3,79 mmols) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Ciclopropilamina (6103 mg, 141 eq, 107 mmols) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mis- tura foi em seguida concentrada diluída com DCM e lavada com água. A fa- se orgânica foi coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resí- duo foi purificado através de cromatografia de coluna (eluente 20% de Me- OH em EtOAc) para fornecer o composto 347 desejado como um óleo ama- relo (426 mg, 92% de produção). MS (m/z) = 611,4 (M+H).

Etapa_2:_1-Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-

metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b1piridin-7- ilóxi)fenil)ureia (348)

A uma solução do 347 (426 mg, 0,698 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado HCI em dioxano (0,7 ml, 4,01 eq, 2,80 mmols, 4M em dioxano) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e NaHCO3 sólido foi adicionado. A mistura rea- cional foi bem extraída com EtOAc em seguida a fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna (eluente 25% de MeOH em EtOAc para 50% de MeOH em EtOAc) para fornecer o composto 348 desejado como um pó amarelo (211 mg, 59% de produção). MS (m/z) = 511,4 (M+H).

Etapa_3:_N-((2-(7-(4-(3-Ciclopropilureído)-2-

fluorofenóxi)tienoí3.2-b1piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-N-(2- metoxietiOmetanossulfonamida (349)

A uma suspensão do amina 348 (61 mg, 0,119 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados cloreto de metanossulfonila (20,53 mg, 1,5 eq, 0,179 mmol) e IPr2NEt (46,3 mg, 3 eq, 0,358 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc em seguida lavada com solução de NH4CI saturada, solução de NaHCOs saturada e salmoura. A fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia de coluna (eluente 25% de MeOH em EtOAc) para fornecer o compos- to 349 desejado como um sólido amarelo-claro (34 mg, 48%). 1H RMN (d6 DMSO) 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,95 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,24 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,12 (m, 3H), 0,23 (m, 2H), 0,00 (s, 2H).

Esquema 27

353: Exemplo 216

Exemplo 216

Etapa_Ij_(2-(7-(4-(3-(2,4-Difluorofenil)ureído)-2-

fluorofenóxi)tieno[3,2-b1piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil(2- metoxietiDcarbamato de terc-butila (350)

A uma solução de anilina 46 (500 mg, 0,948 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado 2,4-difluoro-1-isocianatobenzeno (441 mg, 3 eq, 2,84 mmols) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna (eluente 10% de MeOH em EtOAc) para fornecer 350 (600 mg, 93%) como um sólido branco. MS (m/z) = 683,7 (M+H)

Etapa 2: 1-(2,4-difluorofenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-

metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-imidazol-2-intienof3,2-b1piridin-7- ilóxi)fenil)ureia (351)

A uma solução de 350 (600 mg, 0,879 mmol) em DCM (15 ml)

foi adicionado HCI em dioxano (2 ml, 7,17 equivalente, 8 mmols, 4M em dio- xano) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e NaHCO3 sólido foi adicionado. A mis- tura reacional foi extraída com EtOAc em seguida a fase orgânica foi coleta- da, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A trituração do resíduo com EtOAc forneceu o composto 351 desejado como um sólido esbranqui- çado (314 mg, 61% de produção). 1H RMN (d6-DMSO): 10,90 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m,3H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,13 (m, 2H).

Etapa_3;_1-(((2-(7-(4-(3-(2,4-difluorofenil)ureído)-2-

fluorofenóxi)tieno[3.2-b1piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)(2- metoxietil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (352)

A uma solução do composto 351 (280 mg, 0,481 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- metilbutanoico (209 mg, 2 eq, 0,961 mmol), iPr2NEt (0,252 ml, 3 eq, 0,1,442 mmol) e HATU (365 mg, 2 eq, 0,961 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com á- gua, solução de NAHCO3 saturada em seguida salmoura. A fase orgânica foi coletada, secada sobre Na2SO4, filtrada em seguida concentrada. A purifica- ção do resíduo através de cromatografia de coluna (eluente 20% de MeOH em EtOAc) forneceu o composto 352 desejado como um sólido esbranqui- çado (200 mg, 53% de produção). MS (m/z) = 782,7 (M+H).

Etapa 4: (S)-2-amino-N-((2-(7-(4-(3-(2,4-difluorofenil)ureído)-2- fluorofenóxi)tienof3.2-b1piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-N-(2- metoxietil)-3-metilbutanamida (353)

A uma suspensão do composto 352 (200 mg, 0,256 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado HCI em dioxano (0,7 ml, 10,95 eq, 2,80 mmols, 4M em dioxano) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com água e NaHCO3 sólido foi adicio- nado. A mistura reacional foi extraída com EtOAc em seguida a fase orgâni- ca foi coletada, secada sobre NaaSO4, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna (eluente 30% MeOH em E- tOAc) forneceu o composto 353 desejado como pó amarelo-claro (155 mg, 89% de produção). 1H RMN (d6-DMSO) 9,36 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,99 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,65 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 15,65 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,39-3,295 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 0,81 (m, 6H).

Esquema 28

356 357: Exemplo 218

Exemplo 217

N1-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-2-il)tienor3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-fluorofenil)malonamida (355)

Etapa_1. (2-(7-(2-Fluoro-4-(3-(2-fluorofenilamino)-3-

oxopropanamido)fenóxi)tienor3,2-b1piridin-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5- il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (354) A uma solução de anilina 46 (300 mg, 0,569 mmol), ácido 2 (224 mg, 1,137 mmol), e DIPEA (0,397 mL, 2,274 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado HATU (540 mg, 1,422 mmol).. A mistura reacional foi agitada du- rante 16 horas à temperatura ambiente, em seguida dividida entre acetato de etila e água; a camada orgânica foi coletada, lavada com água, NaOH a 1M, e salmoura, secada (Na2SO^ e em seguida filtrada e concentrada. O resí- duo foi purificado através de Biotage (eluente 1 - 30% de MeOH/EA,coluna de 12 g Silicycle) para produzir o 354 (230 mg, 0,325 mmol, 57,2% de pro- dução) como um sólido bege. TLC: Rf = 0,35 (eluente 10% de MeOH/EtOAc),

Etapa 2. N1-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-2-il)tienof3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-N3-(2-fluorofenil)malonamida (355)

A uma solução do 354 (230 mg, 0,325 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada. A camada orgânica foi coletada, se- cada e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de Biotage (0 - 50% de MeOH/EA; coluna de 10 g SNAP) para fornecer um sólido avermelhado que foi purificado novamente através de cromatografia de coluna rápida (e- Iuente MeOH/EA, 20 - 25%) para produzir um sólido amarelado que foi tritu- rado com éter para fornecer o composto do título 355 (80 mg, 0,132 mmol, 40,5% de produção) como um sólido esbranquiçado. HRMN (dmso) d (ppm) 1H: 10,53 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 2H), 7,46 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,35 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,20 (s, 3H), 2,64 (t, 2H, J = 5,6Hz). MS: 607,2 (MH)+.

Exemplo 218

2-fluoro-N-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil-1H-

imidazol-2-il)tienof3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenil)benzamida (357)

Etapa 1. (2-(7-(2-Fluoro-4-(2-fluorobenzamido)fenóxi)tieno[3,2- b1piridin-2-il)-1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc- butila (356)

A uma solução de anilina 46 (300 mg, 0,569 mmol) em DCM (10 mL) a O0C foram adicionados DIPEA (0,199 mL, 1,137 mmol) e cloreto de 2- fluorobenzoíla (135 mg, 0,853 mmol) e a suspensão foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e o resí- duo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi coletada, secada e foi concentrada. O resíduo foi purificado empregando Biotage (eluente E- tOAc, coluna de 25 g Silicycle HR) para fornecer o composto do título 356 (400 mg, 0,616 mmol, produção quantitativa) como um sólido branco.

MS: 650(MH)+.

Etapa 2. 2-Fluoro-N-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)- 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tienoí3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenil)benzamida (357)

Uma solução do 356 (400 mg, 0,616 mmol) e TFA (0,047 mL, 0,616 mmol) em DCM (15 mL) foi agitada durante a noite à temperatura am- biente em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturada. O produto foi encontrado em ambas as camadas. As camadas foram combinadas e foram concentradas. O resíduo foi extraído com MeOH e o sólido inorgânico foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado empregando Biotage (eluente MeOH/EtOAc, 10 - 50%, coluna de 25 g Silicycle) para fornecer um sólido que foi triturado com uma mistura de EtOAc/éter para fornecer o 358 (40 mg, 0,073 mmol, 11,82% de produção) como um sólido branco. HRMN: (dmso) d (ppm) 1H: 10,77 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,94 - 7,91 (m, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), J = 8,8 Hz), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,89 (s, 3H),3,51 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,01 (m, 2H). MS: 550 (MH)+

Esquema 29 XX

ohc-4 ^—CJL J --"*

v^N NaB(OAc)jH, CH3COOH.

321

PCM

XT

'Xrí-v

N

353 360: Exemplo 219

Exemplo 219

1-Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-(morfolinometil)piridin-2- ihtienor3.2-blpiridin-7-ilóxi)fenil)ureia (360) Etapa 1. 4-((6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2-

il)piridin-3-il)metil)morfolina (358)

A uma suspensão de carbaldeído 321 (0,5 g, 1,265 mmol) em DCM (12,65 ml) foram adicionados morfolina (0,220 ml, 2,53 mmols) e ácido acético (0,145 ml, 2,53 mmols), e a mistura foi agitada durante 1 hora à tem- peratura ambiente antes que boroidreto de triacetóxi de sódio (0,804 g, 3,79 mmols) fosse adicionado. A agitação foi continuada durante a noite. A mistu- ra foi em seguida dividida entre DCM e NaOH a 1N. As fases foram separa- das; a camada orgânica foi coletada, secada sobre sulfato de sódio e con- centrada. O resíduo foi purificado através de Biotage (gradiente linear 0 - 20%, MeOH/EtOAc; coluna de 10 g SNAP) para fornecer o composto do títu- lo 358 (341 mg, 0,731 mmol, 57,8% de produção) como um sólido bege. MS: 467 (MH) +.

Etapa 2. 3-Fluoro-4-(2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)tieno[3,2- blpiridin-7-ilóxi)anilina (359) Uma mistura do composto nitro 358 (432 mg, 0,926 mmol), pó

de ferro (440 mg, 7,87 mmols), e cloreto de amônio (42,6 mg, 0,796 mmol) em uma mistura de água (3,00 mL) e etanol (6 mL) foi aquecida a 80°C du- rante 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida filtrada enquanto quen- te através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado empregando Biotage (eluente 0 - 20% de EtOAc/MeOH, coluna de 10 g SNAP) para fornecer a amina 359 (136 mg, 0,312 mmol, 33,6% de produção) como um sólido branco. MS: 437 (MH)+.

Etapa 3. 1 -Ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-(morfolinometil)piridin- 2-il)tieno[3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (360) A solução de anilina 359 (136 mg, 0,312 mmol) e DIPEA (0,218

ml_, 1,246 mmol) em THF (6 mL) foi resfriada para 0 0C1 e em seguida trifos- gênio (46,2 mg, 0,156 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0°C seguido por uma adição de ciclopropilamina (89 mg, 1,558 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante um adicional de 3 horas e em seguida concentrada, dividida entre água e acetato de etila. Um sólido grosso foi formado o qual foi isolado por filtragem de sucção, enxaguado com água e acetato de etila, e secado a vácuo. Este material foi em seguida purificado empregando Gilson (eluente 20 - 95% de Me0H/H20, 1h) para produzir o composto do título 360 (30 mg, 0,058 mmol, 18,53% de produção) como um sólido branco. 1HRMN (DMSOd6) d (ppm) 1H:HRMN 9,16 (s, br, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,6HZ), 8,11 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,46 (dd, 1H, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,2 Hz), 7,34 (dd, 1H, J1 = 2,6 Hz, J2 = 13,9 Hz), 6,97 - 7,45 (m, 2H), 6,84 - 6,81 (m, 1H), 6,23 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 3,18 (t, 4H), 3,14 (s, 2H), 2,15 - 2,12 (m, 1H), 1,98 (m, 4H), 0,23 - 0,19 (m, 2H), 0,02 - 0,005 (m, 2H). MS: 520,4 (MH)+.

Esquema 30

367 368: Exemplo 220 Exemplo 220

1 -(4-(2-(4-5.8.11 -Trioxa-2-azadodecilfenil)tienof3,2-b1piridin-7- ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)ureia (368)

Etapa 1: 4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tienof3.2-b1piridin-2- iDbenzaldeído (362)

Iodotienopiridina 361 (EUA 2006/0287343) (2,10 g, 5,05 mmols), ácido 4-formilfenilborônico (1,51 g, 10,1 mmols), e tetra- quis(trifenilfosfina)paládio (0,29 g, 0,25 mmol) foram dissolvidos em dioxano seco (80 ml_). Fluoreto de césio (0,92 g, 6,1 mmols) e bicarbonato de sódio (2,12 g, 25,2 mmols) foram dissolvidos em água (5 ml cada) e adicionados à mistura reacional, que foi desgaseificada com um fluxo de N2, em seguida aquecida ao refluxo durante 3 horas, resfriada, e concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água, resultando em um precipitado grosso. Este foi isolado através de filtragem de sucção e enxaguado com água e acetato de etila para fornecer o 362 (1,92 g, 96%). LRMS (M+H): 395,2

Etapa 2: N N-(4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2- il)benzil)-2-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)etanamina (364)

Uma suspensão do 362 (0,90 g, 2,3 mmols), amina 363 (0,93 g, 5,7 mmols) [amina 363 foi sintetizada de acordo com os procedimentos em- pregados para a síntese de aminas 322 (esquema 18) e 326 (esquema 20)] e ácido acético (0,26 ml, 4,6 mmols) em diclorometano (50 ml) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida triacetoxiboroidreto de só- dio (1,45 g, 6,85 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma quantidade adicional de triacetoxiboroidreto de sódio (1,5 g) foi em seguida adicionado, e a agitação continuou durante 2 horas. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e HCI a 1N. A fa- se orgânica foi descartada. A fase aquosa foi basificada (pH = 13) com Na- OH a 3M, e extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado, e concentrado para produzir o 364 (0,72 g, 58%) como um sólido amarelo. LRMS (M+H): 542,4

Etapa 3: 4-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)tienor3,2-b1piridin-2-

il)benzil(2-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (365) A uma solução do 364 (0,72 g, 1,3 mmol) em diclorometano (100 ml_) à temperatura ambiente foram adicionados DMAP (0,041 g, 0,33 mmol) e B0C2O (0,58 g, 2,7 mmols). A mistura reacional foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 horas em seguida a mistura foi lavada con- secutivamente com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio ani- dro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluente EtOAc em seguida 1% de MeOH em EtOAc) para for- necer o composto 365 (0,51 g, 60% de produção). LRMS (M+H): 642,5

Etapa 4: 4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b1piridin-2- il)benzil(2-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (366).

A uma solução do 365 (0,49 g, 0,76 mmol) em MeOH (100 mL) foram adicionados pó de ferro (0,43 g, 7,6 mmols) e cloreto de amônio (0,12 g, 2,3 mmols) em água (5 mL). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 4 horas, em seguida resfriada, filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água; a fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluente 2% MeOH em EtOAc) para produzir o 366 (0,41 g, 88% de produção). LRMS (M+H): 612,6

Etapa_5;_4-(7-(2-Fluoro-4-(3-(5-metilisoxazol-3-

il)ureído)fenóxi)tienoí3.2-b1piridin-2-il)benzil(2-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)etil)carbamato de terc-butila (367)

A uma solução do 366 (0,15 g, 0,25 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,080 g, 0,61 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) a 0°C foi adicionado trifos- gênio (0,029 g, 0,098 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 1 h a 0 0C. 3-amino-5-metilisoxazol (0,025 g, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas, em se- guida extinguida com 1 mL de água e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água; a fase orgânica foi coleta- da, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e foi concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluente 2% MeOH em EtOAc) para produzir o 367 (0,074 g, 4% de produção). Etapa 7: 1-(4-(2-(4-5.8.11-Trioxa-2-azadodecilfenihtieno[3,2- blpiridin-7-ilóxiV3-fluorofenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)ureia (368)

A uma solução do 367 (0,074 g, 0,10 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente em seguida concentrada e o resíduo foi dividido entre diclorometano e NaHCO3 saturado. A fase orgâ- nica foi coletada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e foi concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa de Gilson (35 - 75% de Me0H/H20, Aquasil C18, 30 minutos) e liofilizado. O produto purificado (contendo algum ácido fórmico do HPLC) foi dividido entre diclorometano e NaOH a 1M. A fase orgânica foi coletada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto 368 (0,033 g, 0,052 mmol, 52% de produção). 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 9,71 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 8,48 (d, J = 5,5, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,82 - 7,79 (m, 2H); 7,73 (dd, J = 13,1, 2,5, 1H)7,46 - 7,41 (m, 3H); 7,28 - 7,26 (m, 1H); 6,60 (d, J = 5,5, 1H); 6,54 (d, J = 0,8, 1H); 3,75 (s, 2H); 3,51 - 3,45 (m, 8H); 3,41 - 3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 2,63 (t, J = 5,7, 2H); 2,35 (d, J = 0,6, 3H). LRMS (M+H): 636,5 Esquema 31

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371: Exemplo 221

Exemplo 221

N-(4-(7-(2-Fluoro-4-(3-(5-metilisoxazol-3- ihureído)fenóxi)tieno[3.2-b1piridin-2-il)benzil)-N-(2-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)etil)acetamida (371) (ól 97/149

Etapa 1: N-(4-(7-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)tienoí3.2-b1piridin-2- il)benzil)-N-(2-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)etil)acetamida (369)

A uma solução do 364 (0,50 g, 0,92 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml_) foi adicionado anidrido acético (1,0 ml_, 11 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente em seguida concentrada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água; a fase or- gânica foi coletada, lavada com NaHCC>3 saturado, salmoura, secada (Mg- SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia em sílica-gel (eluente EtOAc) produzindo 369 (0,36 g, 67% de produção). LRMS (M+H): 584,4

Etapa 2: N-(4-(7-(4-Amino-2-fluorofenóxi)tienor3,2-b1piridin-2- il)benzil)-N-(2-(2-(2-metoxietóxi)etóxi)etil)acetamida. (370).

A uma solução do 369 (0,36 g, 0,62 mmol) em MeOH (100 mL) foram adicionados pó de ferro (0,68 g, 12 mmols) e cloreto de amônio (0,13 g, 2,5 mmols) em água (5 mL). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 4 horas, em seguida resfriada, filtrada através de celite e concentra- da. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água; a fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada. O produto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (eluente 2% de MeOH em EtOAc) para produzir o 370 (0,35 g, 100% de produção). LRMS (M+H): 554,4

Etapa_3j_N-(4-(7-(2-fluoro-4-(3-(5-metilisoxazol-3-

il)ureído)fenóxi)tienof3,2-b1piridin-2-il)benzil)-N-(2-(2-(2- metoxietóxi)etóxi)etil)acetamida (371) A uma solução do 370 (0,14 g, 0,25 mmol) e DIPEA (0,11 mL,

0,080 g, 0,61 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) a O0C foi adicionado trifos- gênio (0,030 g, 0,10 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 0,5 hora a 0 0C. 3-Amino-5-metilisoxazol (0,074 g, 0,76 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas, em seguida extinguida com 1 mL de água e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água; a fase orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e foi concen- trada. O produto foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (10% de MeOH em EtOAc), seguido por HPLC de fase reversa de Gilson (35 - 65% de acetonitrilo/H20, Aquasil C18, 30 minutos) e liofilizado. O resíduo (contendo algum ácido fórmico do HPLC) foi dividido entre diclorometano e NaOH a 1 Μ. A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o 371 (65 mg, 38% de produção) como uma mistura de 2:1 de ro- tâmeros por 1H RMN. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm) 1H: 9,64 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); 8,50 - 8,48 (m, 1H); 8,04 (s, 0,4H); 8,01 (s, 0,6H); 7,89 (d, J = 8,2, 0,4H); 7,82 (d, J = 8,2, 0,6H); 7,72 (dd, J = 12,9, 2,5, 1H); 7,45 (t, J = 9,2, 1H); 7,33 (d, J = 8,4, 2H); 7,27-7,24 (m, 1H); 6,61-6,59 (m, 1H); 6,54 (d, J = 0,8, 1H); 4,68 (s, 0,4H); 4,59 (s, 0,6H); 3,52 - 3,38 (m, 12H); 3,21 (s, 1,8H); 3,20 (s, 1,2H); 2,35 (d, J = 0,4, 3H); 2,12 (s, 1,8H); 2,00 (1,2 H). LRMS (M+H): 678,8

15

Esquema 32

-NBoc N

nXJ

1). CI3C-0Y0

MeO-' 2). F3C^OH

DIPEA

126

F y0vCF3 FY^N^O^CFa

nXJ o nXJ 0

MeO"^ MaO-

372 373: Exemplo 222

Exemplo 222

3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2- b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamato de 2.2,2-trifluoroetila (373)

Etapa 1. Metilcarbamato de 4-(2-(5-((terc-butoxicarbonil(2- metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tienof3,2-b1piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenila 2.2.2-trifluoroetila (372)

Difosgênio (0,017 ml, 0,143 mmol) foi adicionado a uma solução de anilina 126 (0,15 g, 0,286 mmol) em THF (2,86 ml) e a mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 2 horas. À mistura reacional foram adicio- nados 2,2,2-trifluoroetanol (0,042 ml, 0,572 mmol) e uma solução de DIPEA ρ* 99/149

(0,100 ml, 0,572 mmol) em THF (2,86 ml). A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante a noite, diluída com DCM, lavada com solução de cloreto de amônio saturada, secada sobre sulfato de sódio anidro e concen- trada até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (Biotage, coluna de 10 Snap, gradiente: 3% de 10 CV1 3% a 5% de 2 CV, e 5% de 10 CV de MeOH em DCM) produzindo 372 (0,1097 g, 0,169 mmol, 59,0% de produção) como sólido marrom-claro. m/z: 651,4 (M+H)+.

ml) foi adicionado TFA (1,0 ml, 12,98 mmols) e a mistura reacional foi agita- da à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em DCM, lavado com solu- ção de NaOH a 1N, água, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentra-

do sob pressão reduzida produzindo o 373 (0,0543 g, 0,097 mmol, 57,3% de produção) como sólido branco. 1H-RMN (DMSO-D6, 400 MHz) 10,55 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,85 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H). m/z: (M+H)+ 551,4.

Etapa 2. 3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-

10

il)tieno[3,2-b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamato de 2,2.2-trifluoroetila (373)

A uma suspensão do 372 (0,1097 g, 0,169 mmol) em DCM (1,0

Esquema 33

375

378: Exemplo 223 Exemplo 223

N-(3-fluoro^-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3.2- b1piridin-7-ilóxi)fenilcarbamoil)ciclopropanossulfonamida (376) Etapa 1: ciclopropilsulfonilcarbamato de etila (374) A uma solução de ciclopropanossulfonamida (Li, J., e outros;

Synlett 2006, 5, 725-728) (800 mg, 6,60 mmols) em acetona (25 ml) foram adicionados carbonato de potássio (2,738 g, 3 eq, 19,81 mmols) e clorofor- miato de etila (1,075 g, 1,5 eq, 9,90 mmols) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água e feita acídica (pH 1) com HCI concentrado em seguida extraída com EtOAc. O extrato foi coletado, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. A purificação do resíduo através de cromatografia de coluna (eluente 30% de EtOAc em hexanos) forneceu o 374 como um óleo incolor (800 mg, 63%). 1H RMN (DMSO, d6) 11,47 (s, 1H), 4,10 (q, J = 10,27 Hz, 2H), 2,90 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,24 Hz, 3H), 1,039 (m, 4H).

Etapa_2:_(6-(7-(4-(3-(Ciclopropilsulfonil)ureído)-2-

fluorofenóxi)tienor3.2-b1piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butila (375)

A uma solução da amina 126 (500 mg, 0,953 mmol) em DME (4 ml) foi adicionado o carbamato 374 (460 mg, 2,5 eq, 2,383 mmols) e a mistu- ra reacional foi aquecida a 120°C durante 1 dia. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e água e a fase orgânica foi co- letada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação do resí- duo através de cromatografia de coluna (eluente EtOAc para 50% de Aceto- na em EtOAc) forneceu o 375 como um óleo marrom (130 mg, 55%). MS (m/z) = 672,5 (M+H)

Etapa 3: N-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tienoí3,2-blpiridin-7-ilóxi)fenilcarbamoil)ciclopropanossulfonamida (376)

A uma solução do 375 (140 mg, 0,208 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado HCI em dioxano (0,5 ml, 2 mmols, 9,6 eq, 4M em dioxano) e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas. A mistura foi diluída com EtO- Ac, feita básica com solução de NaHCO3 e extraída com EtOAc/acetona. A Jii 101/149

fase orgânica foi coletada e foi descartada. A fase aquosa foi concentrada e o resíduo foi suspenso em uma mistura de DCM e acetona. A fase de solu- ção foi coletada, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o 376 como um sólido bege depois da trituração adicional com Et2O (produção 8 mg, 7%). 1H RMN (DMSO-d6): 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,28, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,59 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 0,75 (m, 2H), 0,65 (m, 2H). LRMS(ESI): (calcula- do) 571,64 (encontrado) 572,58 (MH)+.

Compostos adicionais de acordo com a presente invenção inclu-

em aqueles na Tabela 2. Tabela 2

Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 377 224 0XJ O KJ MeCX___, Λ / I H IHIJ N N 1-(3-(dimetilfosforil)fenil)-3-(3-fluoro-4- (2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1-metil- 1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 11-1:8,50 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,87 (s, 1H),7,84 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H1 J1 = 2,4 Hz1 J2 = 13,3 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,44-7,26 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,74 (m, 2H),3,38 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,22 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,62 (d,6H, J = 13,3 Hz). LRMS(ESI): (calculado) 622,2 (encontrado) 623,5 (MH)+ 378 225 H H "ι18 1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-o-tolilureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 1H: 9,37 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,48 Hz1 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,21 -7,12 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 6,64 (d, J = 5,48 Hz1 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,48 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), LRMS(ESI): (calculado) 560,64 (encontrado) 561,5 (MH)+ Com- Exem- Estrutura Caracterização posto plo 379 226 'ΧΤΓφ ■niíA N N 1 -(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-(2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,56 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,55 (d, 1 H1J = 7,3 Hz), 8,48 (d, 1 H1J = 5,3 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,73 (dd, J1 = 13,1 Hz, J2 = 2,3 Hz), 7,50-7,21 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,36 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,02 (s, br,1H). LRMS(ESI): (calculado) 632,2 (encontrado) 633,5 (MH)+ 380 227 H U--CXJ N N 1-(2,5-difluorofenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5- ((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,55 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (m,1H), 8,0) m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,64 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,36 (t, J = 5,67 hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,64 (t, J = 5,67 Hz, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 582,60 (encontrado) 583,5 (MH)+ Com- Exem- Estrutura Caracterização posto plo 381 228 ( XsYo^ H IfMJ^J N N 1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-3-(4-metoxifenil)ureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J1 =2,3 Hz, J2 = 13,3 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,33 - 7,31 (m, 2H), 7,21 -7,18 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85-6,83 (m, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,36 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,19 (s, 3H), 2,65 (t, 2H, J = 5,5 Hz). LRMS(ESI): (calculado) 576,2 (encontrado) 577,5 (MH)+ 382 229 χτΥ^* H |l /)—4 \ I) N ^^N 1-(3-bromofenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,15 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,99 Hz1 1H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (d, J = 5,28 Hz1 1H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,375 (t, J = 5,48 hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,48 Hz, 2H), LRMS(ESI): (calculado) 625,51 (encontrado) 625,4/627,4(MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 383 230 "^HT) N N 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(3- fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)- 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,35 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,99 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,63 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,35 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,64 (t, J = 5,67 Hz, 2H), LRMS(ESI): (calculado) 649,06 (encontrado) 649,5 (M)+ 384 231 XrYp S^Jk CONH2 H [I }—ll I I) N v^fT 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H- imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureído)benzamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,16 (s, br, 1H), 9,94 (s, br, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,98- 7,90 (m, 3H), 7,81 (dd, 1H, J1 =2,5 Hz, J2 = 13,2 Hz), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,36 - 7,32 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,69 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,35 (s, 3H), 2,69 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 1,81 (s, 1H). LRMS(ESI): (calculado) 589,2 (encontrado) 590,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 385 232 , DoVo^ M.O---S-^ik H ™ N 4-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureído)benzamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,16 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,48 hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,99 hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 (d, J = 5,28 hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,36 (t, J = 5,67 Hz1 2H), 3,2 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,67 Hz, 2H), LRMS(ESI): (calculado) 589,64 (encontrado) 590,4 (MH)+ 386 233 Me Y H 17^vX J N1 -(3-fluoro~4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)-1-metil-1H- imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)-N3-(3-(oxazol-5- il)fenil)malonamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,55 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,83 (m,2H), 7,61 (s, 1H), 7,53-7,39 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,34 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,67 Hz1 2H). LRMS(ESI): (calculado) 655,70 (encontrado) 656,6 (MH)+

Compostos adicionais de acordo com a presente invenção inclu-

em aqueles na Tabela 3. Tabela 3

Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 387 234 ) /-N v^N HN UeO 1 -(3-(d i metilfosfori l)fen i l)-3-(3-fl uoro-4- (2-(6-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,10 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,50 (d, IH1J = 5,5 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,89 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 2,6 Hz1J = 13,3 Hz), 7,62 (d, IH1J = 8,0 Hz), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 3,85 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 1,64 (s, 3H), 1,60 (s, 3H) LRMS(ESI): (calculado) 619,2 (encontrado) 620,4 (MH)+ 388 235 MeO^ XJ O o y —NH —N ^^N 1-(4-(2-(5-5,8,11-trioxa-2- azadodecilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin- 7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-ciclopropilureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,80 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J = 5,5, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,89 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H); 7,73 (dd, J = 13,5, 2,2, 1H); 7,38 (t, J = 9,0, 1H); 7,20 (d, J = 8,2, 1H); 6,67 (d, J = 2,7, 1H); 6,64 (d, J = 5,5, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,56-45 (m, 12H); 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,66 (d, J = 5,7, 2H); 2,58-2,51 (m, 1H); 0,66-0,62 (m, 2H); 0,44 - 0,41 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 595,7 (encontrado) 596,4 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 389 236 fs^YYV O-Y0 -Azj 0 N-O '"OvU mu Ν v^N 1-(4-(2-(5-5,8,11,14-tetraoxa-2- azapentadecilpiridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(5- meti I isoxazol-3-i I) u reia 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,66 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,52 (d, J = 5,3, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,0, 1H); 7,90 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H); 7,74 (dd, J = 13,1, 2,5, 1H); 7,47 (t, J = 9,0, 1H); 7,30-7,26 (m, 1H); 6,66 (d, J = 5,9, 1H); 6,56 (d, J = 0,9, 1H); 3,78 (s, 2H); 3,52 - 3,47 (m, 12H); 3,40 - 3,36 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,65 (t, J = 5,7, 2H); 2,37 (s, 3H). LRMS(ESI): (calculado) 680,8 (encontrado) 681,6 (MH)+ 390 237 VYYY^i MeO-γ^ O KJ ^ Sv^ POMe2 lNH N N 1 -(4-(2-(5-5,8,11 -trioxa-2- azadodecilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin- 7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(3- (dimetilfosforil)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,16 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,93- 7,84 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,49- 7,41 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 10,8, 7,6 Hz1 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 8H), 3,44 - 3,39 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 13,2 Hz, 6H). LRMS(ESI): (calculado) 707,23 (encontrado) 708,7 (MH)+ Com- Exem- Estrutura Caracterização posto plo 391 238 :xxYp MeO 9 T V-^ — S^rAs P0Me2 NH N N 1-(3-(dimetilfosforil)fenil)-3-(3-fluoro-4- (2-(5-((2-(2- metoxietóxi)etilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,12 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92- 7,83 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz1 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49- 7,41 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 10,8, 7,0 Hz1 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,52 - 3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,6 Hz1 2H), 1,64 (d, J = 13,2 Hz, 6H). LRMS(ESI): (calculado) 663,21 (encontrado) 664,4 (MH)+ 392 239 vASrv AJl O N-o' 1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-(2- metoxietóxi)etilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(5- metilisoxazol-3-il)ureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,64 (s, 1H), 9,23 (bs, 1H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz1 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz1 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz1 1H), 7,74 (dd, J = 13,0, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,8 Hz1 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 6,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,67 (t, J = 5,6 Hz1 2H), 2,38 (s, 3H). LRMS(ESI): (calculado) 592,19 (encontrado) 593,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 393 240 ;xrYxp /=\ S^·^ POMe2 νΛ J / N N n^N ΜθΟ >=0 N-((6-(7-(4-(3-(3- (dimetilfosforil)fenil)ureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil)-N-(2- metoxietil)acetamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): (mistura de rotâ- meros) 9,22 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56-8,48 (m, 2H), 8,38-8,32 (2s, 1H), 8,29 e 8,23 (2d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,87 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J = IOHz1 1H), 6,70- 6,65 (m, 1H), 7,71 e4,59 (2s, 2H), 3,54 - 3,36 (m, 4H), 3,24 e 3,21 (2s, 3H), 2,13 e 2,05 (2s, 3H), 1,64 (d, J = 13,6 Hz, 6H). LRMS(ESI): (calculado) 661,19 (encontrado) 662,6 (MH)+ 394 241 XrVtJi ,TA/S^Ã P(O)Me2 MeO 1-(5-(dimetilfosforil)-2-fluorofenil)-3-(3- fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (MeOH-d4) δ (ppm): duas ureias de NH estão ausentes, 8,73 (s, 1H), 8,62 (ddd, J = 12,9, 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,3 Hz1 1H), 8,34 (bs, 1H, sal deformiato), 8,19 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,7 Hz1 1H), 7,78 (dd, J = 12,9, 2,3 Hz, 1H), 7,55-- 7,45 (m, 1H), 7,41 -7,31 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,9, 1.4 Hz1 1H), 6,68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 13,5 Hz1 6H), um NH está ausente. LRMS(ESI): (calculado) 637,64 (encontrado) 638,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 395 242 .jÒY* MeO-^ | 1-ciclopropil-3-(2-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,56 (s, 1H); 8,52 (d, J = 8,5, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,25 - 8,18 (m, 2H); 7,89 (dd, J = 8,0, 2,1, 1H); 7,34 (dd, J = 11,7, 2,5, 1H); 7,09 (dd, J = 8,8, 1,8, 1H); 6,82 (d, J = 2,7, 1H); 6,69 (d, J = 5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,65 (t, J = 5,7, 2H); 2,56 (septe- to, J = 3,3, 1H); 0,67- 0,62 (m, 2H); 0,43 - 0,40 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 507,6 (encontrado) 508,4 (MH)+ 396 243 H H Γ T ^ V MeO-A 9 T^nwsYS ^=N 1 -ciclopropil-3-(4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,59 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz1 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,29 (s! H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 6,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,56 (bs, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz1 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,26 (bs, 1H), 0,68-0,60 (m, 2H), 0,44 - 0,39 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 489,18 (encontrado) 490,5 (MH)+ Com- Exem- Estrutura Caracterização posto plo 397 244 H H jprno- /—NH N MeO 1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(4- metiltiazol-2-il)ureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,40 (s, 1H), uma uréia de NH está ausente, 8,58 (bs, 1H), 8,53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 13,0, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (bd, J = 10,3, 1H), 6,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), um CH2 é masca- rado através de água, 3.25 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), um NH está ausente. LRMS(ESI): (calculado) 564,65 (encontrado) 565,4 (MH)+ 398 245 l' H H I ώΎ^φ -/r^v-V8 ~Τί Cp3 /-NH ^=N N MeO^ 1-(2-cloro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(2- fluoro-5-(trifluorometil)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,7 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 2,1 Hz1 J = 7,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,1 Hz1 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,2 Hz1 1H), 7,6 (d, J = 2,9 Hz1 1H), 7,53 (dd, J = 8,5 Hz1 J = 10,6 Hz, 1H), 7,44 -7,42 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 2,6 Hz, J = 9,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 5,5 Hz1 1H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,8 Hz1 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), m/z: (M+2)+212 323,7 (100%), (MH)+ 646,5 (32%) Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 399 246 ? H H JÒ-T-V MeO-7 1-(2-cloro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3- ciclopropilureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,56 (d, J = 2,0 Hz1 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,3 Hz1 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (dd, J = 2,1 Hz1 J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,9 Hz1 1H), 7,25 (dd, J = 2,9 Hz, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,59-2,55 (m, 1H), 0,67- 0,66 (m, 2H), 0,44 - 0,42 (m, 2H), m/z: (M+2)+212 262,7 (100%), 263,5 (42%); (M+1)+ 524,4 (50%), 526,4 (20%) 400 247 XrTp / NH ^=N MeO— 3-(3-(4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureído)benzamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,02 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,96- 7,87 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,38- 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,67 (t, J = 5,6 Hz1 2H). LRMS(ESI): (calculado) 568,19 (encontrado) 569,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 401 248 ΥϊΥν MeO o^^ 0 1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((3- metoxipropilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,77 (s, 1H); 8,63 (d, J = 1,4, 1H); 8,52 (d, J = 5,3, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,28 (d, J = 8,0, 1H); 7,97 (dd, J = 8,2, 2,0, 1H); 7,73 (dd, J = 13,7, 2,3, 1H); 7,38 (t, J = 9,2, 1H); 7,20 (d, J = 8,6, 1H); 6,65 (d, J = 5,3, 1H); 6,60 (d, J = 2,4, 1H); 3,94 (s, 2H); 3,38 (t, J = 6,3, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,72-2,68 (m, 2H); 2,55 (septeto, J = 3,1, 1H); 1,74 (quinteto, J = 6,9, 2H); 0,68-0,63 (m, 2H); 0,45 - 0,40 (m, 2H); LRMS(ESI): (calculado) 521,6 (encontrado) 522,4 (MH)+ 402 249 jprY-çj ^rVxsVSF C00H MeO— ácido 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureído)benzóico 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,85 - 9,68 (bs, 1H), 9,68-9,57 (bs, 1H), 8,59 (d, J = 1,2 Hz1 1H), 8,53 (d, J = 5,2 Hz1 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz1 1H), 7,80 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz1 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 6,68 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz1 2H), 3,25 (s, 3H), 2,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 587,16 (encontrado) 588,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 403 250 jçry-ç /T^vS^jA^ F SO2NH2 /-NhT^=N N MeO"^ 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureído)benzenossulfonamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,27 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 8,57 (d, J = 1,6, 1H); 8,53 (d, J = 5,5, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,23 (d, J = 8,2, 1H); 8,09 (s, 1H); 7,89 (dd, J = 8,0, 2,0, 1H); 7.77 (dd, J = 13,1, 2,3, 1H); 7,58 (d, J = 8,0, 1H); 7,52 - 7,44 (m, 3H); 7,38 (s, 2H); 7,38 - 7,31 (m, 1H); 6,67 (d, J = 5,5, 1H); 3.78 (s, 2H); 3,41 (t, J = 5,7, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,65 (t, J = 5,7, 2H); 2,33 (br s, 1H). LRMS(ESI): (calculado) 622,7 (encontrado) 623,3 (MH)+ 404 251 HJ\vsYS f C0NH2 3-(3-(4-(2-(5-5,8,11-trioxa-2- azadodecilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin- 7-ilóxi)-3-fluorofenil)ureído)benzamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,35 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 8,60 (d, J = 1,5, 1H); 8,53 (d, J = 5,5, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,25 (d, J = 8,0, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,91 (s, 2H); 7,77 (dd, J = 13,3, 2,5, 1H); 7,64 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H); 7,49- 7,43 (m, 2H); 7,38-7,33 (m, 2H); 7,29-7,26 (m, 1H); 6,68 (d, J = 5,3, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,52 - 3,49 (m, 6H); 3,43 - 3,40 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,75 - 2,70 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 674,7 (encontrado) 675,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 405 252 rrVp í-71 Syk F COOMe /—NH~~^=NN MeO metil 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureído)benzoato 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,14 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 -8,20 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz1 1H), 7,77 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,60 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz1 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz1 2H), 2,32 (bs, 1H). LRMS(ESI): (calculado) 601,18 (encontrado) 602,5 (MH)+ 406 253 XfYo /=W-TfS /—NH N N MeO— 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureído)- N-metilbenzamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,16 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz1 1H), 8,53 (d, J = 5,9 Hz1 1H), 8,44-8,40 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96-90 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz1 1H), 7,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49- 7,42 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz1 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 6,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,45 (t, J = 5,4 Hz1 2H), 3,26 (s, 3H), 2,89 - 2,75 (m, 5H). LRMS(ESI): (calculado) 600,20 (encontrado) 601,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 407 254 IXTsIs-O /-NÍr^Hí) MeO (R)-1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(tetra- hidro-3-il)ureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,83 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz1 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 8,04 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 13,7, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,18- 7,14 (m, 1H), 6,69-6,64 (m, 2H), 4,25- 4,18 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,83- 3,68 (m, 3H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz1 1H), 3,30 (s, 3H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,78- 1,70 (m, 1H) (presumi- velmente um sal de mo- no-TFA) LRMS(ESI): (calculado) 537,2 (encontrado) 538,3 (MH)+ 408 255 'xfr-Q (S)-1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(tetra- hidro-3-il)ureia (DMSO-de) δ (ppm) 1H: 8,77 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,51 (d, J = 5,4, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22 (d, J = 8,3, 1H); 7,89 (dd, J = 8,3, 1,5, 1H); 7,70 (dd, J= 13,7, 2,4, 1H); 7,38 (t, J = 8,8, 1H); 7,17-7,14 (m, 1H); 6,64 (d, J = 5,4, 1H); 6,61 (s, 1H); 4,23-4,21 (m, 1H); 3,82-3,68 (m, 3H); 3,79 (s, 2H); 3,54 - 3,48 (m, 1H); 3,41 (t, J = 5,4, 2H); 3,24 (s, 3H); 2,66 (t, J = 5,4, 2H); 2,16-2,11 (m, 1H); 1,76-1,72 (m, 1H). LRMS(ESI): (calculado) 537,2 (encontrado) 538,4 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 409 256 ν XrYp MeO—\ γ— γ T V^rAzsYS H2NaO 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((N-(2- metoxietil)acetamido)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureído)benzamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,09 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60-8,48 (m, 2H), 8,40-8,18 (m, 2H), 7,92 (bs, 2H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz1 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73- 6,64 (m, 1H), 4,71 e 4,59 (2s, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 4H), 3,24 e 3,21 (2s, 3H), 2,13 e 2,05 (2s, 3H). LRMS(ESI): (calculado) 628,67 (encontrado) 629,5 (MH)+ 410 257 MeOv_^^ °Λ H " O Wy1v- Vv0 oXT τ ^ χκή N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil)-N-(2,5,8,11 - tetraoxatridecan-13-il)acetamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,74 (s, 1H); 8,53- 8,50 (m, 2H); 8,34 (s, 0,3H), 8,31 (s, 0,7H); 8,27 (d, J = 8,3, 0,3H); 8,21 (d, J = 8,3, 0,7H); 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,37 (t, J = 8,8, 1H), 7,20 (d, J = 8,8, 1H); 6,66-6,63 (m, 2H), 6,59 (s, 1H); 4,75 (s, 0,6H); 4,60 (s, 1,4H); 3,55-3,45 (m, 14H); 3,40 (t, J = 4,9, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,56 - 2,50 (m, 1H); 2,14 (s, 2,2H); 2,06 (s, 0,8H); 0,67 - 0,64 (m, 2H); 0,44 - 0,40 (m, 2H). Mistura de rotâmeros, 7:3 por 1H RMN. LRMS(ESI): (calculado) 681,8 (encontrado) 704,5 (MNa)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 411 258 XrVty —NH —N "ν 1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(1- metil-1 H-pirazol-3-il)ureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,32 (bs, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 13,3, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 9,0 Hz1 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 2,2, 1H), 3.79 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz1 2H), 3,32 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,7 Hz1 2H). LRMS(ESI): (calculado) 547,6 (encontrado) 548,4 (MH)+ 412 259 ^YO /~\ 'MsJ J l /—NH N f\| MeO 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureído)- N,N-dimetilbenzamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 9,17 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,2 Hz1 1H), 8,53 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 1,2 Hz1 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz1 1H), 7,28 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 614,21 (encontrado) 615,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 413 260 XrVaTp \ /=\ S-^W SO2Me /=° N-((6-(7-(2-fluoro-4-(3-(3- (metilsulfo- nil)fenil)ureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin- 2-il)piridin-3-il)metil)-N-(2- metoxietil)acetamida 1HRMN (DMSO-d6) δ (ppm): mistura de rotâme- ros, 9,30 (bs, 1H), 9,23 (bs, 1H), 8,56-8,49 (m, 2H), 8,37 e 8,33 (2s, 1H), 8,29 e 8,23 (2d, J = 8,2 Hz1 1H), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82-7,67 (m, 3H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 6,71 - 6,66 (m, 1H), 4,71 e4,59 (2s, 2H), 3,53 - 3,41 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,13 e 2,05 (2s, 3H). LRMS(ESI): (calculado) 663,74 (encontrado) 664,4 (MH)+ 414 261 XTYO MeO s. Q 1-ciclobutil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,77 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz1 1H), 7,68 (dd, J = 2,3 Hz, J = 10,1 Hz1 1H), 7,36 (t, J = 10,1 Hz1 1H), 7,15 (m, 1H), 6,36 (d, J = 5,4 Hz1 1H), 6,60 (J=7,8 Hz1 1H), 4,13 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,5 Hz1 2H), 3,23 (s, 3H), 3,20 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,89- 1,85 (m, 2H), 1,64- 1,58 (m, 2H) m/z: (M+2)+2 /2 261,7(100%), (M+1)+ 522,5 (5%). Com- Exem- Estrutura Caracterização posto plo 415 262 XrVo r^ ^xX J 1 /-N N v^fT ΜθΟ >=0 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((N-(2- metoxietil)acetamido)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureído)- N,N-dimetilbenzamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): (mistura de rotâ- meros) 9,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,56-8,48 (m, 2H), 8,38-8,26 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz1 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz1 1H), 6,68 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 4,71 e 4,59 (2s, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 4H), 3,24 e 3,21 (2s, 3H), 2,98 e 2,93 (2s, 6H), 2,13 e 2,05 (2s, 3H). LRMS(ESI): (calculado) 656,22 (encontrado) 657,6 (MH)+ 416 263 O Me MeO-\ /—^ ^—^ jfj —NH N 1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3- isopropilureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 8,90 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 5,5), 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,0 Hz),7,87 (dd, 1H, J1 =2,2 Hz1 J2 = 8,3 Hz), 7,71 (dd,1H, J1 =2,3 Hz, J2 = 3,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 6,36 (d, 1 H1J = 7,4 Hz), 3,76 (m, 3H), 3,39 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,22 (s, 3H), 2,62 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 1,09 (s,3H), 1,08 (s, 3H). LRMS(ESI): (calculado) 509,2 (encontrado) 510,4 (MH)+ Com- Exem- Estrutura Caracterização posto plo 417 264 XjtYTSXf J NH —N vN MeO 1-(2,4-difluorofenil)-3-(3-fluoro-4-(2-(5- ((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm):9,38 (s, 1H), 8,69 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,62 (dd, 1H, J1 =0,4 Hz, J2 = 2,3 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,04- 7,99 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H, J1 =2,6 Hz, J2 = 13,1 Hz), 7,44 (t,1H, J = 9,0 Hz), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,08- 7,04 (m, 1H),6,68 (dd, 1H, J1 = 0,8 Hz1 J2 = 5,3 Hz), 4,22 (s, 2H), 3,57 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,30 (s, 3H), 3,12 (m, 2H) (presumi- velmente um sal de mo- no-TFA) LRMS(ESI): (calculado) 579,2 (encontrado) 580,4 (MH)+ 418 265 1-(4-(2-(5-(1,3-dioxan-2-il)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)- 3-ciclopropilureia 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz1 1H), 7,74 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21 (bd, J = 9,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 4,9 Hz1 1H), 6,63-6,57 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,23- 4,15 (m, 2H), 3,99 (td, J = 12,1, 2,5 Hz, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,11 -1,97 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 1H), 0,69- 0,62 (m, 2H), 0,46 - 0,40 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 506,55 (encontrado) 507,4 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 419 266 'XTaItP /=\ S^A1 CONH2 MeO— /=O (6-(7-(4-(3-(3-carbamoilfenil)ureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil(2- metoxietil)carbamato de metila 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (bs, 1H), 7,92 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,85-7,77 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 13,3, 2,5 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,31- 7,25 (m, 1H), 6,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,64 (bs, 3H), 3,44 (bs, 4H), 3,22 (s, 3H). LRMS(ESI): (calculado) 644,67 (encontrado) 645,5(MH)+ 420 267 /=\ /S-T^1 s0^we r\ 'ΗΛ J /-N N ^^hf MeO— J= O 0N (6-(7-(2-fluoro-4-(3-(3- (metilsulfo- nil)fenil)ureído)fenóxi)tieno[3,2-b]piridin- 2-il)piridin-3-il)metil(2- metoxietil)carbamato de metila 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,28 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86- 7,77 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 13,3, 2,5 Hz, 1H), 7,73- 7,67 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (tt, J = 7,6, 1,6 Hz1 1H), 7,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m,1H), 6,68 (d, J = 5,3 Hz1 1H), 4,54 (s, 2H), 3,64 (bs, 3H), 3,44 (bs, 4H), 3,22 e 3,21 (2s, 6H). LRMS(ESI): (calculado) 679,74 (encontrado) 680,3 Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 421 268 XrY^ MeO-^ )=0 } (6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil(2- metoxietil)carbamato de etila 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,70 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,81 (d, J = 8,0, 1H), 7,73 (dd, J = 13,6, 2,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 6,64 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz1 1H), 4,53 (s, 2H), 4,13- 4,03 (m, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 1,26-1,08 (m, 3H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,46 - 0,40 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 579,20 (encontrado) 580,5 (MH)+ 422 269 fXTsI0O MeO^ 3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamato de ciclopentila 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,98 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 9,1 Hz1 1H), 7,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 1,89- 1,88 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 6H), m/z: (M+2)+2 /2 269,2 (100%), (M+1)+ 537,5 (9%) Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 423 270 XxV0O MeO^ 3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamato de ciclo-hexila 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,01 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,65 (m,1H), 3,84 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,89 (m 2H), 1,72 (m, 2H), 1,51 (m, 1H), 1,43- 1,39 (m, 4H), 1,22 (m, 1H), m/z: (M+2)+212 276,2(100%), (M+1)+ 551,5(31%) 424 271 XrjlT0O MeO^ 3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenilcarbamato de ciclobutila 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 10,08 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,7 Hz1 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,42 (t, J = 5,9 Hz1 2H), 3,23 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,62-1,57 (m, 1H), m/z: (M+2)+2 /2 262,2(100%), (M+1)+ 523,4 (31%) Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 425 272 χτΐΥτχ /—NH r-0 MeO-7 N-(4-(2-(5-5,8,11-trioxa-2-azadodecilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,39 (s, 1H); 10,00 (s, 1H); 8,55 (d, J = 1,6, 1H); 8,50 (d, J = 5,3, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22-8,18 (m, 1H); 7,91 - 7,86 (m, 2H); 7,64 - 7,60 (m, 2H); 7,51 - 7,42 (m, 2H); 7,17 - 7,11 (m, 2H); 6,63 (s, J = 5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,50 - 3,43 (m, 6H); 3,49 (s, 3H); 3,39 - 3,37 (m, 2H); 2,66 - 2,62 (m, 2H); 1,45 (s, 4H). LRMS(ESI): (calculado) 717,8 (encontrado) 718,5 (MH)+ 426 273 ΧΤΪΥΊΟ /=VzsY^ O^NH2 /-NH ^-N ν MeO —' N1-(3-carbamoilfenil)-N3-(3-fluoro-4-(2- (5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)malonamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,62 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 12,8, 2,0 Hz, 1H), 7,81 -7,76 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz1 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,71 (d, J = 5,2 Hz1 1H), 4,22 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,2 Hz1 2H), 3,54 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,14-3,08 (m, 2H) (presumivelmente um sal de mono-TFA). LRMS(ESI): (calculado) 628,19 (encontrado) 629,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 427 274 HXlV / NH N N MeO N1 -ciclopropil-N3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)malonamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,11 (s, 1H), 8,16 (d, IH1J = 1,4 Hz), 8,10 (d, IH1J = 5,3 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 2H) 7,08 (t,1H, J = 9,0 Hz), 7,06-7,00 (m,1H),6,26 (d, IH1J = 5,5 Hz), 3,37 (s, 2H), 3,00 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 2,24 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 0,24 - 0,22 (m, 2H), 0,03 - 0,01 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 549,1 (encontrado) 550,4(MH)+ 428 275 H H JprVTo /-O^ISf /-NH N N MeO— N1-ciclobutil-N3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)malonamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 5,4HZ), 8,40 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,91 - 7,68 (m, 2H), 7,49 (t, 1H, J = 9,0 Hz),7,42 (d,1H, J = 8,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 4.9 Hz),4,20 (m, 1H), 3,78 (S,2H), 3,41 (t, 2H),3,24 (S, 3H), 3,23 (s, 2H), 2,65 (t, 3H), 2,17 (m,2H), 1,90 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 563,2 (encontrado) 564,5(MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 429 276 VJaY8-V r\h\A J r- N N ^^N MeO ^SO2 N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil)-N-(2- metoxietil)metanossulfonamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,71 (s, 1H), 8,61 (d, J = 1,2 Hz1 1H), 8,52 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz1 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz1 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,38-3,30 (m, 2H, escondido sob pico de água), 3,20 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,59-2,52 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46 - 0,40 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 585,15 (encontrado) 586,55 (MH)+ 430 277 0^MfyzrA N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil)-2-(2-metoxietóxi)-N- (2-metoxietil)acetamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,76 (s, 1H); 8,54- 8,51 (m, 2H); 8,36 (s, 0,3H); 8,32 (s, 0,7H); 8,28 (d, J = 8,2, 0,3H); 8,23 (d, J = 8,2, 0,7H); 7,84 - 7,76 (m, 1H); 7,72 (dd, J = 13,5, 2,5, 1H); 7,36 (t, J = 9,0, 1H); 7,20 (d, J = 9,0, 1H); 6,65-6,60 (m, 2H); 4,67 (s, 0,6H); 4,61 (s, 1,4H); 4,31 (s, 1,5H); 4,21 (s, 0,5H); 3,60-3,15 (m, 14H); 2,55 (septeto, J = 3,5, 1H); 0,68-0,62 (m, 2H); 0,45-0,41 (m, 2H). (mistura de dois rotâme- ros, aproximadamente 7:3 de relação por RMN. LRMS(ESI): (calculado) 623,2 (encontrado) 624,5 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 431 278 0^v0 ;XXYT? ^—NH /=\ SO2Me 1 -(4-(2-(5-5,8,11,14-tetraoxa-2-azapentadecilpiridin-2-il)tieno[3,2- b]piridin-7-ilóxi)-3-fluorofenil)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)ureia 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,34 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 8,18 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 9,0 Hz1 1H), 7,34 - 7,28 (m,1H), 6,67 (dd, J = 5,5, 0,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,54 - 3,46 (m, 12H), 3,42 - 3,38 (m, 2H), 3,31 (bs, 1H), 3,21 e 3,208 (2s, 6H), 2,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 753,86 (encontrado) 754,7(MH)+ 432 279 MeO— F=O OH N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2-fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil)-2-hidróxi-N-(2-metoxietil)acetamida 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): (mistura de rotâmeros), 8,69 (s, 1H), 8,53 - 8,48 (m, 2H), 8,34 e 8,31 (2s, 1H), 8,27 e 8,22 (2d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 6,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,80 - 4,58 (m, 3H), 4,22 e 4,12 (2d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 4H), 3,21 e 3,19 (2s, 3H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 0,67 - 0,60 (m, 2H), 0,44 - 0,38 (m, 2H). LRMS(ESI): (calculado) 565,18 (encontrado) 566,5 (MH)+

Combinações adicionais de acordo com a presente invenção in-

cluem aqueles na Tabela 4. Tabela 4

Com- posto Exem- plo Estrutura e Caracterização 433 280 YTiVY^) Meo^^ CT^ 0 ^r /=V S^JL POMe2 NH N 1-(4-(2-(4-5,8,11-trioxa-2-azadodecilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3- fluorofenil)-3-(3-(dimetilfosforil)fenil)ureia 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 9,14 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 11,2, 7,6 Hz1 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 6,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 6H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 13,2 Hz, 6H). LRMS(ESI): (calculado) 706,24 (encontrado) 354,3 (M+2/2) 434 281 c κ V ti ν XXAXIf N N-(4-(2-(4-5,8,11-trioxa-2-azadodecilfenil)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)-3- fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 1H RMN (DMSO-de) δ (ppm): 10,42 (s, 1H); 10,02 (s, 1H); 8,50 (d, J = 5,5, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,91 (dd, J = 13,1, 2,2, 1H); 7,83 (d, J = 8,2, 2H); 7,65 - 7,62 (m, 2H); 7,53 - 7,44 (m, 4H); 7,18 - 7,13 (m, 2H); 6,60 (d, J = 5,5, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,52 - 3,44 (m, 8H); 3,42 - 3,39 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 2,65 (t, J = 5,7, 2H); 1,48 -1,45 (m, 4H). LRMS(ESI): (calculado) 716,8 (encontrado) 717,6 (MH)+ 435 282 MeO—\ H V H 0X fYYnAn^i H N-(4-(2-(4-(2-acetil-5,8,11-trioxa-2-azadodecil)fenil)tieno[3,2-b]piridin- 7-ilóxi)-3-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,42 (s, 1H); 10,02 (s, 1H); 8,51 (d, J = 5,5, 0,4H); 8,50 (d, J = 5,5, 0,6H); 8,06 (s, 0,4H); 8,04 (s, 0,6H); 7,94 - 7,82 (m, 3H); 7,66 - 7,62 (m, 2H); 7,54 - 7,44 (m, 2H); 7,35 (d, J = 8,2, 2H); 7,18 - 7,13 (m, 2H); 6,62 - 6,59 (m, 1H); 4,70 (s, 0,7H); 4,60 (s, 1,3H); 3,55 - 3,40 (m, 12H); 3,23 (s, 3H); 2,13 (s, 2,1H); 2,03 (s, 0,9H); 1,46 (s, 4H). LRMS(ESI): (calculado) 758,8 (encontrado) 391,2 (M+H+Na/2)+

Combinações adicionais de acordo com a presente invenção in-

cluem aqueles na Tabela 5 Tabela 5

Com- posto Exem- plo Estrutura e Caracterização 437 284 xrVv ^NH N x^nN MeO^ cloridrato de 1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2- metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia (DMSO) δ (ppm) 1H: 9,55 (br, 2H), 9,38 (br, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 13,5, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 9,3 Hz1 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,82 (br, 1H), 4,35 - 4,20 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,1 Η, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,45 - 0,39 (m, 2H). 439 286 XTVO /=\ H2Xo r-NH N n^vN MeO-^ cloridrato de 3-(3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureído)benzamida (DMSO) δ (ppm) 1H: 9,75 (s, 1H), 9,39 (br, 3H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 8,18 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 7,94 (br, 2H), 7,81 (dd, J = 13,5, 2,7 Hz1 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz1 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 3H), 6,89 (d, J = 5,7 Hz1 1H), 4,40 - 4,21 (m, 2H), 3,65 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,20 - 3,12 (m, 2H). 440 287 XrVtJ J H~CI /—NH x^N N MeCW cloridrato de 1 -(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)ureia (DMSO) δ (ppm) 1H: 9,73 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,30 (br, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,7 Hz1 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 13,5, 2,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,61 - 7,43 (m, 3H), 7,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,7 Hz1 1H), 4,30 - 4,25 (m, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz1 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,19 - 3,12 (m,2H). Com- posto Exem- plo Estrutura e Caracterização 441 288 XrW MeO / | T H InHIJ 1 -(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)-1 -metil-1 H-imidazol-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)-3-isopropilureia (DMSO) δ (ppm) 1H: 8,70 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 2,4, 13,8 Hz1 1H), 7,37 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15- 7,10 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,65 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 6,17 (d, J = 7,8 Hz1 1H), 3,92 (s, 3H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,41 (t, 5,4 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 442 289 « fXTsIsV o-\ 9 ^LTWYS 1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-(2- metoxietóxi)etilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7- ilóxi)fenil)ureia (DMSO) δ (ppm) 1H: 9,00 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,8 Hz1 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz1 1H), 8,32 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,90 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz1 1H), 7,74 (dd, J = 13,5, 2,1, 1H), 7,38 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,9 Hz1 1H), 6,84 (s, 1H), 6,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,54 - 3,40 (m, 6H), 3,24 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 0,68 - 0,61 (m, 2H), 0,45 - 0,40 (m, 2H).

Combinações adicionais de acordo com a presente invenção in-

cluem aqueles na Tabela 5a. TABELA 5a

Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 443 290 'XrYv oo /-N M ^^N MeO >=0 FjC N-((6-(7-(4-(3-ciclopropilureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N- (2-metoxietil)acetamida 1H RMN (400 MHz1 DMSO- d6) δ (ppm): mistura de rotâ- meros, 8,71 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 8,38 e 8,35 (2s, 1H), 8,30 e 8,28 (2d, J = 8,8 Hz1 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz1 1H), 7,38 (t J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 4,84 e 4,75 (2s, 2H), 3,71-3,50 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,59-2,50 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,45-0,40 (m, 2H). LRMS (ESI): (calculado) 603,16 (encontrado) 604,6 (MH)+ 444 291 H H fTYn^nV N N 1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-5((2- oxo-1,3-oxzinan-3-il)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 1H: 8,65 (s, 1H), 8,54 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,26 Hz1 1H), 4,64 (s, 2H), 4,33 (d, J = 5,08, 2H), 3,35 (t, d = 6,06, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,799 (m, 2H) LRMS (ESI): (calculado) 533,37 (encontrado) 534,659 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 445 292 IXJnVbV 1 -ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-5(1\ 1 '- dioxotiomorfolinometil) piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 8,75 (s, 1H), 8,61 (bs, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz1 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,02,2 Hz1 1H), 7,73 (dd, J = 13,7, 2,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 6,65 (d, J = 5,3, 0,8 Hz1 1H), 6,61 (bd, J = 2,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 4H), ,59-2,52 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). LRMS (ESI): (calculado) 567,65 (encontrado) 568,6 (MH)+ 446 293 fTYnVrV Jh N r=\ S^L 0 mCMXJ N N 1-ciclopropil-3-(3-fluoro-4-(2-5((2- oxooxazolidin -3-il)metil)piridin-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-ilóxi)fenil)ureia 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 2 NH de uréia são perdidos, 8,56-8,53 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz1 1H), 8,09-8,02 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz1 1H), 7,26 (t, J = 89 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,62 (d, J = 5,6, 1,1 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,35-4,27 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 1H), 0,75-0,68 (m, 2H), 0,52-0,46 (m, 2H). LRMS (ESI):(calculado) 519,55 (encontrado) 520,5 (MH)+ 447 294 H H O Me MeO γθ ^ NS Me° ü. N (2-(7-2-fluoro-4-(3- isopropilureído)fenóxi)tieno[3,2- b]piridin-2-il)-1 -metil-1 H-imidazol-5- il)metil(2-metoxietil)carbamato de metila 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 1H: 8,96 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 9,0 Hz), 712-7,10 (m, 1H), 7,02 (s, br, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,78 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), LRMS (ESI): (calculado) 570,2 (encontrado) 571,6 (MH)+ Com- posto Exem- plo Estrutura Caracterização 448 295 C XrY^ MeO ν }=0 ? ν /=V^sVS N 2-amino-N-((6-(7-(4-(3- ciclopropilureído)-2- fluorofenóxi)tieno[3,2-b]piridin-2- il)piridin-3-il)metil)-N-(2- metoxietil)acetamida. 1H RMN (400 MHz1 DMSO- d6) δ (ppm): mistura de rotâ- mros 8,89 (s, 1H), 8,55-8,48 (m,2H), 8,36 e 8,33 (2s, 1H), 8,28 e 8,23 (2d, J = 8,0 Hz1 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 13,6, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,66 e 4,62 (2s, 2H), 3,55-3,14 (m, 9H), 2,59-2,50 (m, 1H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,46-0,40 (m, 2H). LRMS (ESI): (calculado) 564,2 (encontrado) 565,6 (MH)+

Composições farmacêuticas

Em algumas modalidades, a invenção fornece composições far- macêuticas compreendendo um composto de acordo com a invenção e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. Composições da invenção podem ser formuladas por qualquer método bem conhecido na técnica e podem ser preparadas para administração por qualquer rotina, in- cluindo, sem limitação, parenteral, oral, sublingual, transdermal, tópico, in- tranasal, intra-traqueal, ou intra-retal. Em algumas modalidades, composi- ções da invenção são administradas intravenosamente em uma rotina de hospital. Em algumas modalidades, administração pode ser pela rotina oral.

As características do veículo, excipiente ou diluente dependem da rotina de administração. Como empregado aqui, a expressão "farmaceu- ticamente aceitável" significa um material não tóxico que é compatível com um sistema biológico tal como uma célula, cultura de célula, tecido, ou orga- nismo, e que não interfere com a efetividade da atividade biológica do(s) in- grediente(s) ativo(s). Desse modo, composições de acordo com a invenção podem conter, além do inibidor, diluente, cargas, sais, tampões, estabilizan- tes, solubilizantes, e outros materiais bem conhecidos na técnica. A prepara- ção de formulações farmaceuticamente aceitáveis é descrita em, por exem- pio, Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.

O composto ativo é incluído no veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para liberar para um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz sem causar sérios e- feitos tóxicos no paciente tratado. A faixa de dosagem eficaz de um derivado farmaceuticamente aceitável pode ser calculado baseado no peso do com- posto origem a ser liberado. Se o derivado exibe atividade em si mesmo, a dosagem eficaz pode ser estimada como acima empregando o peso do deri- vado, ou por outros meios conhecidos por aqueles versados na técnica. Inibição da Sinalização do Receptor de VEGF

Em algumas modalidades, a invenção fornece um método de i- nibição da sinalização do receptor de VEGF em uma célula, compreendendo contactar uma célula na qual a inibição da sinalização do receptor de VEGF é desejada com um inibidor da sinalização do receptor de VEGF de acordo com a invenção. Pela razão dos compostos da invenção inibirem a sinaliza- ção do receptor de VEGF, eles são ferramentas de pesquisa úteis para es- tudo in vitro do papel da sinalização do receptor de VEGF em processos bio- lógicos.

Em algumas modalidades, a inibição da sinalização do receptor de VEGF causa uma inibição da proliferação celular das células contacta- das.

EXEMPLOS DE ENSAIOS

Inibição da Atividade de VEGF

O protocolo seguinte foi empregado para analisar os compostos da invenção.

Exemplo de Ensaio 1

Ensaio de Tirosina Quinase Receptora In Vitro (receptor KDR de

VEGF)

Este teste mede a capacidade dos compostos de inibirem a ati- vidade enzimática do receptor de VEGF humano recombinante.

Um cDNA de 1,6 kb que corresponde ao domínio catalítico de VEGFR2 (KDR) (aminoácidos 806 a 1356 de número de acesso AF035121 do Genbank) é clonado no sítio de Pst I do vetor pDEST20 Gateway (Invitro- gen) para a produção de uma versão rotulada por GST daquela enzima. Es- ta construção é empregada para gerar baculovírus recombinante empregan- do-se o sistema Bac-to-Bac® de acordo com as instruções do fabricante (In- vitrogen).

A proteína GST-VEGFR2806-1356 é expressa em células de Sf9 (Spodoptera frugiperda) em infecção com construção de baculovírus recom- binante. Resumidamente, células de Sf9 cultivadas em suspensão e manti- das em meio sem soro (Sf900 Il suplementado com gentamicina) a uma densidade celular de cerca de 2 X 106 células/ml são infectadas com os ví- rus acima mencionados a uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1 du- rante 72 horas a 27°C com agitação a 120 rpm em um agitador giratório. As células infectadas são colhidas através de centrifugação a 398 g durante 15 minutos. Péletes de células são congeladas a -80°C até que purificação seja executada.

Todas as etapas descritas em extração e purificação de células são executadas a 4°C. Péletes de células de Sf9 congeladas infectadas com o baculovírus recombinante GST-VEGFR2806-1356 são descongeladas e suavemente reSsuspensas em Tampão A (PBS pH 7,3 suplementada com pepstatina a 1 Mg/ml, Aprotinina e Ieupeptina a 2 Mg/ml, PMSF a 50 pg/ml, TLCK a 50 Mg/ml e E64 a 10 μΜ e DTT a 0,5 mM) empregando-se 3 ml de tampão por grama de células. A suspensão é Dounce homogeneizado e Tri- ton X-100 a 1% é adicionado ao homogeneizado após o que ele é centrifu- gado a 22500 g, 30 minutos, 4°C. O sobrenadante (extrato celular) é empre- gado como material de partida para a purificação de GST-VEGFR2806- 1356.

O sobrenadante é carregado em uma coluna de GST-agarose (Sigma) equilibrada com PBS pH 7,3. Em seguida a uma lavagem de quatro volumes de coluna (CV) com PBS pH 7,3 + Triton X-100 a 1% e lavagem de 4 CV com tampão B (Tris a 50 mM pH 8,0, glicerol a 20% e NaCI a 100 mM), as proteínas ligadas são eluídas em etapas com 5 CV de tampão B suple- mentado com DTT a 5 mM e glutationa a 15 mM. Frações enriquecidas com GST-VEGFR2806-1356 desta etapa de cromatografia são agrupadas com base em traço de U.V., isto é, frações com elevada O.D.280. As concentra- ções finais de preparações de proteína GST-VEGFR2806-1356 são aproxi- madamente 0,7 mg/ml com pureza que se aproxima de 70%. Matérias- primas de proteína GST-VEGFR2806-1356 purificadas são aliquotadas e congeladas a -80°C antes do emprego em ensaio enzimático.

A inibição de VEGFR/KDR é medida em um ensaio de DELFIA® (Perkin Elmer). O substrato poli(Glu4,Tyr) é imobilizado em placas pretas de 96 poços de poliestireno de ligação elevada. As placas revestidas são Iava- das e armazenadas a 4°C. Durante o ensaio, a enzima é pré-incubada com inibidor e Mg-ATP em gelo em placas de polipropileno de 96 poços, durante 4 minutos, e em seguida transferida para as placas revestidas. A subsequen- te reação de quinase ocorre a 30°C durante 10 a 30 minutos. As concentra- ções de ATP no ensaio são 0,6 uM para VEGFR/KDR (2X o Km). A concen- tração de enzima é 5 nM. Após a incubação, as reações de quinase são ex- tinguidas com EDTA e as placas são lavadas. O produto fosforilado é detec- tado através de incubação com MoAb antifosfotirosina rotulado por Europi- um. Após a lavagem das placas, MoAb ligado é detectado através de fluo- rescência resolvida com o tempo em uma leitora Gemini SpectraMax (Mole- cular Devices). Os compostos são avaliados em uma faixa de concentrações e os IC5O1S (concentração de compostos que produzem 50% de inibição da atividade enzimática) são determinados. Os resultados são apresentados na Tabela 6. Na tabela, "a" indica atividade inibidora a uma concentração de menos de 250 nanomolares; "b" indica atividade inibidora a uma concentra- ção > 250 mas < 500 nanomolares, "c" indica atividade inibidora a > 500 mas < 1000 nanomolares; e "d" indica atividade inibidora > 1000 nanomolares. Exemplo de Ensaio 2 Fosforilação de Erk dependente de VEGF Células e fator de crescimento: células HUVEC foram adquiridas de Cambrex Bio Science Walkersville, Inc e cultivadas de acordo com as instruções do fornecedor. A seqüência de codificação de tamanho natural de VEGF165 foi clonada empregando-se a Tecnologia de Clonagem Gateway (Invitrogen) para células de Sf9 de expressão de baculovírus. VEGFi6S foi purificado a partir de meios condicionados empregando-se uma eluição gra- diente de NaCI de uma coluna de heparina HiTrap (GE Healthcare Life Sci- ences) seguida por uma eluição gradiente de imidazol de uma coluna de quelação HiTrap (GE Healthcare Life Sciences), em seguida armazenado em tampão em PBS suplementado com BSA a 0,1% e esterilizado por filtra- gem.

Ensaios celulares: as células foram semeadas a 8000 células/ poço de uma placa de 96 poços e cultivadas durante 48 horas. As células foram em seguida cultivadas durante a noite em meio sem soro e fator de crescimento e expostas durante 1,5 hora à diluições de compostos. Em se- guida a uma incubação de 15 minutos em meio, células de VEGFi6S (150 ng/ml) foram Iisadas em tampão de Iise gelado (HEPES a 50 mM, pH 7,4, NaCI a 150 mM, MgCI2 a 1,5 mM, Triton X-100 a 1%, glicerol a 10%) con- tendo cloridrato de fluoreto de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonila a 1 mM, or- tovanadato de sódio a 200 μΜ, fluoreto de sódio a 1 mM, Ieupeptina a 10 pg/mL, aprotinina a 10 pg/mL, pepstatina a 1 pg/mL e cloridrato de cetona de clorometila de Na-p-tosil-L-lisina a 50 pg/mL e processadas como manchas do Oeste para detectar anti-fosfo ERK1/2 (T202/Y204)(Cell Signaling Tech- nologies).

Análise de mancha do Oeste: amostras de Iisados de poços de tratamento isoladas foram separadas em géis de SDS-PAGE a 5-20% e o imunomanchamento foi executado empregando-se membranas de difluoreto de polivinilideno Immobilon (Amersham) de acordo com as instruções do fabricante. As manchas foram lavadas em detergente de solução salina tam- ponada por Tris com Tween 20 a 0,1% (TBST) e sondadas quanto a anticor- pos contra fosfo-Thr202/Tyr204-ERK (Cell signaling technologies). A detec- ção de quimioluminescência (Amersham, ECL plus) foi executada de acordo com as instruções do fabricante empregando-se um densitômetro Storm (GE Healthcare; 800 PMT, resolução de 100 nM) para análise de imageamento e densitometria. Valores sobre a faixa de diluição foram empregados para pre- parar curvas de IC5o empregando-se um modelo de ajustamento de 4 parâ- metros. Estas curvas foram calculadas empregando-se o software GraFit 5.0. Os resultados são apresentados na Tabela 6. Na tabela, "a" indica ativi- dade inibidora a uma concentração de menos de 250 nanomolares; "b" indi- ca atividade inibidora a uma concentração > 250 mas < 500 nanomolares; "c" indica atividade inibidora a > 500 mas < 1000 nanomolares; e "d" indica atividade inibidora > 1000 nanomolares.

Tabela 6

Composto VEGFR2 IC50 (mM) Fosforilação de Erk de- pendente de VEGF IC50 (mM) -O^ XrVv a a jçrYv <TK\ii f V=N NH S 0X a a XrVv l JUMx J H a a XrVo \0 H2N-^O "V— NIH^- N N a a Composto VEGFR2 ICso (mM) Fosforilação de Erk de- pendente de VEGF IC50 (mM) XrYipo a-NH ^=N ^"^N o-* / a a JOVicJXf ArSx n-^n-^0^ l JCr~<N j h N N a a XrYÒ H IV-4 Jf J F a a H H YT T TI XJ o Il^Ao/ η Γ V-í T J a a W-V 1 JCriJ -s=o n N a a a pCrYo ΙιΛ /sT^l CANH2 H Ji /"A J J a a Composto VEGFR2 IC50 (mM) Fosforilação de Erk de- pendente de VEGF IC50 (mM) \ rX=J 0 I ^rz-W5YS b »ΤΌ /=X /-Λ cAcr" '/VA J /—NH N w^N /0^ a XrVO ^Λ J H /—NH ^-N o— / a "XrYt> o ^^ /-NH —N N O—' / d a >-Q rXTVV a a H H oXJ o o /—NH ^^CvP o— / b a Composto VEGFR2 IC50 (mM) Fosforilação de Erk de- pendente de VEGF IC50 (mM) OaTbXX \ /—NH ^rrN ^^N o— d a H N^^, F \ /—NH ^^f^ o— a a H H a a YtVY^ Vx V TAJ ° Τ a a —0 °"Λ H H \Vo O^Uf o V a a H H a a Composto VEGFR2 IC50 (mM) Fosforilação de Erk de- pendente de VEGF IC50 (mM) a a hs mjl j ι /-NH —N ^^N o— / XrYç x /=X S^X -r° 0^v h hjl j 0 r° a a H H a a Or s ijc \ /— NH^=N ^^N o— H H b a j^j o o ilj /=\ O^NH2 r^ '/"VA j /—NH —N v^N Z0"7 H H fWnWnY^I a a oaj o o hs mjl j 0 /—NH —N ^^H γ Composto

VEGFR2 IC50 (mM)

H H NL ^Nv

χτΥτχ

H H

Nk ^Nv

H H

XTT

H2N ^O Composto VEGFR2 IC50 (mM) Fosforilação de Erk de- pendente de VEGF IC50 (mM) XraIsIp \ /=\ /-A ~»=0 —o a a H H TT χ ν y—NH /=V S^-L r^KO a a YrY^ /- N x^N N O—' Wo ' oC a H H TT χ ν /Γ_Λ J /-N N N O^ >=0 > a a

Exemplo de Ensaio 3

Modelo de Doença de Tumor Sólido In vivo

Este teste mede a capacidade de compostos para a inibição de desenvolvimento de tumor sólido.

Xenoenxertos de tumor são estabelecidos no flanco de camun- dongos CD1 atímicos fêmeas (Charles River Inc.), através de injeção subcu- tânea de células de 1X106 U87, A431 ou SKLMS/ camundongo. Uma vez estabelecidos, os tumores são em seguida inoculados em série s.c. em hos- Jtf 147/149

pedeiros camundongos nus. Fragmentos de tumor destes animais hospedei- ros são empregados em subsequentes experimentos de avaliação de com- postos. Para experimentos de avaliação de compostos, camundongos nus femininos pesando aproximadamente 20 g são implantados s.c. através de implante cirúrgico com fragmentos de tumor de -30 mg de tumores doado- res. Quando os tumores têm aproximadamente 100 mm3 de tamanho (~ 7 a dias em seguida ao implante), os animais são randomizados e separados em grupos de tratamento e controle. Cada grupo contém 6 a 8 camundongos transportando tumor, cada um dos quais é etiquetado na orelha e acompa- nhado individualmente ao longo do experimento.

Os camundongos são pesados e medições de tumor são feitas por calibradores três vezes por semana, iniciando no dia 1. Estas medições de tumor são convertidas para volume de tumor pela fórmula (L+W/4)3 4/3π bem conhecida. O experimento está concluído quando os tumores de contro- Ie atingem um tamanho de aproximadamente 1500 mm3. Neste modelo, a mudança em volume de tumor médio para um grupo tratado com composto / a mudança em volume de tumor médio do grupo de controle (não tratado ou tratado com veículo) χ 100 (ΔΤ / AC) é subtraída de 100 para fornecer a ini- bição do crescimento do tumor em porcentagem (% TGI) para cada compos- to de teste. Além dos volumes de tumor, o peso corporal dos animais é mo- nitorado duas vezes por semana durante até 3 semanas.

Exemplo de Ensaio 4

Modelo de neovascularização coroide (CNV) in vivo

Este teste mede a capacidade de compostos para a inibição de progressão de CNV. CNV é a causa principal de perda de visão severa em pacientes que sofrem de degeneração macular relacionada com a idade (AMD).

Ratos marrons da Noruega machos (Japan Clea Co., Ltd.) foram empregados nestes estudos. Os ratos foram anestesiados através de injeção intraperitoneal

de pentobarbital, e a pupila direita foi dilatada com tropicamida a 0,5% e clo- ridrato de fenilefrina a 0,5%. O olho direito recebeu 6 queimaduras a laser entre os vasos retinianos empregando-se um sistema de liberação de lâm- pada de fenda de Fotocoagulador a LaserVerde (Nidex Inc., Japão), e lente corrediça de microscópio com Healon® (AMO Inc) empregada como uma lente de contato. A potência do laser foi 100 ou 200 mW durante 0,1 segun- do e diâmetro da mancha foi 100 μιτι. No momento da queimadura a laser, a produção de bolhas foi observada, que é uma indicação de ruptura da mem- brana de Bruch que é importante para a geração de CNV.

Os ratos foram divididos nos grupos com base em seu peso cor- poral empregando-se o software SAS (SAS institute Japan, R8.1) depois da irradiação a laser (Dia 0). Depois que os animais foram anestesiados, e a pupila direita dilatada (como acima mencionado), o olho direito do animal recebeu o composto ou veículo por meio de uma injeção (10 pL/olho) em doses de 30 nmol/olho no Dia 3. Os compostos foram dissolvidos ou sus- pensos em CBS, PBS, ou outros veículos adequados antes da injeção. No Dia 10, os animais foram anestesiados com éter, e isotiocia-

nato de fluoresceína (FITC)-dextrana de alto peso molecular (SIGMA, 2 χ 106 MW) foi injetado através de uma veia da cauda (20 mg/rato). Cerca de minutos após a injeção de FITC-dextrana, os animais foram eutanizados por éter ou dióxido de carbono, e os olhos foram removidos e fixados com solução de tamponamento neutra de formalina a 10%. Depois de mais de 1 hora da fixação, montagens planas de RPE-coróide-esclera foram obtidas por remoção da córnea, cristalino e retina dos globos oculares. As monta- gens planas foram montadas em glicerol a 50% em uma lâmina de micros- cópio, e a porção queimada por laser foi fotografada empregando-se um mi- croscópio de fluorescência (Nikon Corporation, filtro de estimulação: 465 a 495 nm, filtro de absorção: 515 a 555 nm). A área de CNV foi obtida por me- dição da área de hiperfluorescência observada na fotografia empregando imagem de Scion.

A área de CNV média de 6 queimaduras foi empregada como um valor individual de área de CNV, e a área de CNV média do grupo trata- do com composto foi comparada com a do grupo tratado com veículo. Os resultados com alguns compostos da presente invenção são apresentados na Tabela 7 e são indicados como % de inibição da progressão de CNV ("A" indica maior que ou igual a 60% de inibição, e "B" indica £ 40% a < 60% de inibição). Tabela 7

Composto N0 (EX. N0) Inibição de progressão de CNV 315(202) A 323(203) A 324(204) B 331(205) B 333(207) A 335(209) B 341(212) A 348(215) B 349(215) A 351(216) B 387(235) B 390(238) B 392(240) B 397(245) B 403(251) A 413(261) A 414(262) B 419(267) B 434(282) A

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 151</formula> <formula>formula see original document page 152</formula> hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos e com- plexos dos mesmos, e misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é: <formula>formula see original document page 152</formula>

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que é: <formula>formula see original document page 152</formula>

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é: <formula>formula see original document page 152</formula>

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é: <formula>formula see original document page 153</formula>

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é: <formula>formula see original document page 153</formula>

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é: <formula>formula see original document page 153</formula>

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é: <formula>formula see original document page 153</formula>

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é: <formula>formula see original document page 154</formula>

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como ingrediente ativo em uma composição útil para o tratamento de uma doença, condição ou distúr- bio oftálmico.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doen- ça, condição ou distúrbio oftálmico.

12. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

13. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, carac- terizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição para tra- tar uma doença, condição ou distúrbio oftálmico.

14. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente descrita no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.