BRPI1001321A2 - processo para a preparação de 1,4-quinonametìdeos substituìdos - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE 1,4-QUINONAMETIDEOS SUBSTITUìDOS. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 1 ,4-quinonametídeos substituidos de acordo com a fómrula (1) a partir de 4-hidroxibenzaldeidos 3,5-dissubstitu idos, como também a um processo para a preparação do 4-hidroxibenzaldeidos 3,5-dissubstituídos a partir de fenóis 2,6-dissubstituídos correspondentes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE 1,4-QUINONAMETÍDEOS SUBSTITUÍDOS".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçãode 1,4-quinonametídeos substituídos de acordo com a fórmula (I) de A-hidroxibenzaldeídeos 3,5-dissubstituídos, como também a um processo paraa preparação dos 4-hidroxibenzaldeídeos 3,5-dissubstituídos dos fenóis 2,6-dissubstituídos correspondentes.
1,4-quinonametídeos 7-metóxi- e 7-etóxi-substituídos são co-nhecidos como produtos intermediários isoláveis importantes para a síntesede substâncias ativas farmacêuticas na literatura técnica. Além disso, alguns
1.4-quinonametídeos são utilizados para evitar polimerização indesejada demonômeros olefinicamente insaturados.
A preparação de 2,6-di-terc-í?util-4-metoximetilenociclo-hexano-
2.5-dienona ou de 2,6-di-terc-butil-4-etoximetilenociclo-hexano-2,5-dienonasão descritas por Inagaki et al. sowohl in J. Org. Chem. 2002, 67, 125-128
como também no documento de patente EP 0 626 377 A1. Neste caso, amistura feita de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído é misturada com umexcesso de trimetilortoformiato, metanol absoluto e xilol na presença de clo-reto de amônio como catalisador formando o acetal correspondente, em quea mistura de reação é aquecida por algumas horas sob refluxo. Em seguidaé feita uma destilação, adicionado xilol como solvente adicional, resfriada, eentão o catalisador - o cloreto de amônio - é removido por filtração. Paraproceder a uma eliminação do álcool a partir do acetal em relação ao 1,4-quinonametídeo substituído, nas duas publicações o filtrado é aquecido eremovido por destilação metanol e xilol. Neste caso, o produto se concentra,é removido por filtração e em seguida recristalizado em hexano ou em umamistura feita de éter de petróleo e ligroína.
A preparação da acetal correspondente do 4-hidroxibenzaldeído3,5-dissubstituído mediante reação com ortoformiato e/ou alcoóis é descritapor inúmeras publicações:
Orlando descreve em J. Org. Chem. 1970, 35, 3714-3717 umprocesso praticamente idêntico para a preparação do acetal como Inagaki etal. Em suas duas publicações. Também neste caso, 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído é aquecido com um excesso de trimetilortoformiato e me-tanol absoluto na presença de cloreto de amônio como catalisador sob reflu-xo, sendo que porém não é utilizado nenhum solvente adicional neste pro-cesso. O Acetal é isolado após filtração por concentração e recristalização apartir de hexano.
Também Roth et al. descrevem em J. Med. Chem. 1988, 31,122-129 um processo para a preparação do acetal a partir de 4-hidroxiben-zaldeídos 3,5-dissubstituídos, sendo que neste caso também é aquecidauma mistura feita de 3,5-di-isopropil-4-hidroxibenzaldeído, trimetilortoformia-to, cloreto de amônio e metanol por algumas horas sob refluxo. Em seguida,a mistura de reação é resfriada, adicionada uma solução aquosa de hidróxi-do de amônio, exatrída com diclorometano, lavada e seca a fase orgânica econcentrada até formar matéria seca. O acetal desejado pode ser recristali-zado agora a partir de hexano quente.
A preparação de acetaleno de outros 4-hidroxibenzaldeídos comtrimetilortoformiato e/ou metanol na presença de diferentes catalisadores édescrita em inúmeras publicações. Assim sendo, Du et al. descrevem emSynthetic Communications 2005, 35, 2703-2708 o uso de líquidos iônicoscomo catalisadores. O uso de ácido amidossulfônico como catalisador édescrito por Gong et al. em Synthetic Communications 2004, 34, 4243-4247.O tetrafluoroborato de Iftio como catalisador adequado é descrito por Hama-da et al. em Synlett 2004, 6, 1074-1076. Enquanto Ranu et al. descrevem ouso de cloreto de índio como catalisador em Adv. Synth. Catai. 2004, 346(4),446-450. Gopinath et al. descrevem em J. Org. Chem. 2002, 67, 5842-5845um processo para a preparação de acetal na presença de cloreto de tetrabu-tilamônio como catalisador. O uso do decaborano altamente tóxico comocatalisador é descrito por Lee et al. em Tetrahedron Letters 2002, 43, 2699-2703. Um copolímero com tricloreto de gálio como catalisador adequado édescrito por Ruicheng et al. em J. MacromoL Sci.-Chem. 1987, A24(6), 669-679.
Na literatura técnica, são descritos muitos diferentes modos, pa-ra fabricar 4-hidroxibenzaldeídos 3,5-substituídos. Materiais de partida prin-cipais são neste caso os fenóis 2,6-dissubstituídos correspondentes ou 4-metilfenóis 2,6-dissubstituídos. Uma possibilidade para a preparação destes4-hidroxibenzaldeídos 3,5-substituídos é a formulação dos fenóis 2,6-dissubstituídos na para-posição com urotropina.
Assim sendo, Bolli et al. Descrevem nas duas publicações PCTWO 2006/100633 A1 e WO 2006/010544 A2 a reação de 2-etil-6-metilfenolou 2,6-dietilfenol com um excesso de urotropina na presença de ácido acéti-co. A mistura de reação é aquecida após remoção por destilação de umaprimeira fração de solvente por três horas sob refluxo, diluída com água eem seguida extraído o 4-hidroxibenzaldeído correspondente com etilacetato.Os rendimentos sitaum-se em 31% ou 40%.
Unangst et al. descrevem em J. Med. Chem. 1994, 37, 322-328a reação de 3,5-difenilfenol com um excesso de urotropina na presença deácido acético. Neste caso, a água é adicionada, a mistura de reação aqueci-da sob refluxo e o destilado removido e atingida até uma temperatura de114°C. O rendimento situa-se em 64%.
Um processo com um rendimento de 81% é descrito por Roth etal. em J. Med. Chem. 1988, 31, 122-129. Neste caso, 3,5-di-isopropilfenol éreagido com um excesso de urotropina na presença de ácido acético e água,sendo que neste caso também é primeiramente removido destilado, antes damistura de reação ser aquecida sob refluxo.
É tarefa da presente invenção, preparar um processo para apreparação de 1,4-quinonametídeos substituídos da fórmula (I), que sejaadequado para ser aplicado em escala industrial, e portanto de maneira e-conômica e e menos invasivo à instalação. Além disso, podem ser fabrica-dos não apenas 1,4-quinonametídeos 7-metóxi- e 7-etóxi-substituídos des-critos na literatura técnica, mas também outros 1,4-quinonametídeos substi-tuídos de acordo com a fórmula (I).
Normalmente, é descoberto um processo amplamente aplicávelpara a preparação de 1,4-quinonametídeos substituídos de acordo com afórmula (I), que se destaca pelo fato de primeiramente ser formado um (tio-)acetal a partir de 4-hidroxibenzaldeídos da fórmula (II), que pode ser reagi-do em uma outra etapa por eliminação induzida de álcool ou tiol diretamenteformando o 1,4-quinonametídeo desejado. Através deste processo, de acor-do com a invenção, podem ser fabricados não apenas os 1,4-quinoname-tídeos 7-metóxi- e 7-etóxi-substituídos descritos na literatura técnica, mastambém serem possíveis novos compostos.
No processo, de acordo com a invenção, podem ser utilizados para a forma-ção dos (tio)acetais, diferentemente do estado da técnica, catalisadores debaixo custo, não tóxicos e livres de halogênio como por exemplo ácidos sul-fônicos orgânicos, ácidos sulfúricos e/ou sulfatos de hidrogênio como catali-sadores. Desse modo, é possível uma preparação livre de halogênio. Preci-samente no caso de processos em escala industrial isto é uma importantevantagem devido ao risco de corrosão de fissura de tensão quando da utili-zação de haletos no reator. Foi totalmente surpreendente o fato de que po-dem ser utilizadas substâncias atóxicas, de baixo-custo, que catalizam for-mação de acetal, ao contrário do estado da técnica, com exceção de com-postos contendo halogênio, são propostos como catalisadores apenas com-postos CMR-ativos, e/ou tóxios e caros, tais como o decaborano.
Além disso, a porcentagem do catalisador em relação ao processo de acor-do com o estado da técnica pode ser reduzida sendo que surpreendente-mente a reação aumenta ligeiramente e não cai como se espera. Além dis-so, ao contrário de muitos processos do estado da técnica, a porcentagemdo eduto caro ortoformiato pode ser bastante reduzida, sendo que reaçõesconstantes de mais de 90% podem ser atingidas. Como o processo, de a-cordo com a invenção, no primeiro estágio pode gerenciar apenas um sol-vente adicional, o rendimento espaço-tempo pode ser bastante melhorado.
No caso do processo, de acordo com a invenção, 4-hidroxiben-zaldeídos 3,5-dissubstituídos da fórmula (II) são empregados como eduto,no âmbito desta invenção também pôde ser melhorada a etapa de processoprocedente a preparação do 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído a partirdo fenol 2,6-dissubstituído. Assim sendo, mostrou-se totalmente surpreen-dente o fato de tanto pela alteração da seqüência de dosagem como tam-bém pela atuação de uma temperatura de reação poderem ser atingido ren-dimentos acima de 80% abaixo da temperatura de refluxo. Além disso, foisurpreendente o fato de a quantidade molar de urotropina referente ao fenol2,6-dissubstituído utilizado poder ser diminuída para abaixo de 1:1, sem pre-cisar aceitar perdas no rendimento.
Portanto, é objeto da invenção um processo para a preparaçãode 1,4-quinonametídeos substituídos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
com R1, R2 = independentemente entre si hidrogênio, (CrC15)alquila,(C3-C15)cicloalquila ou (C6-C14)arila, sendo que estes são substituídos ounão-substituídos,
R7 = (CrC^alquila, (C3-C15)cicloalquila ou (C6-C14)arila, sendoque estes são substituídos ou não-substituídos, e
X = O, S,
que é caracterizado pelo 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído da fórmulaSendo que R1 e R2 possuem o mesmo significado como na fór-mula (I),
com ortoformiatos da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 7</formula>
com R4, Rs, Re = independentemente entre si (CrCi5)alquila, (C3-C15)cicloalquila ou (C6-C14)arila, sendo que estes são substituídos ou não-substituídos,
e alcoóis e/ou tioalcoóis da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 7</formula>
com R3 = (Ci-C-i5)alquila, (C3-Ci5)cicloalquila ou (C6-Ci4)arila, sendo que es-tes são substituídos ou não-substituídos, e
na presença de um catalisador, selecionado de ácidos sulfônicos orgânicosligados a uma fase sólida, ácido sulfúrico, sulfato de hidrogênio, ácidos con-tendo fósforo orgânicos ou inorgânicos, seus sais de hidrogênio e di-hidrogênio, assim como ácido nitroso fumegante e/ou ácido bórico, é reagidoem relação ao acetal correspondente e em seguida é feita uma eliminaçãodo álcool ou tiol, do acetal correspondente, formando o 1,4-quinonametídeosubstituído correspondente da fórmula (I).
Outro objeto desta invenção é um processo para a preparaçãodo 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído da fórmula (II), que se destacapelo fato de fenóis 2,6-dissubstituídos de acordo com a fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 7</formula>
sendo que R1 e R2 possuem o mesmo significado como na fórmula (I)são reagidos com urotropina em uma mistura de solvente com-posta de ácido acético e água sob temperaturas, que se situam durante todoo tempo de reação, pelo menos 2°C abaixo da temperatura de refluxo.
Também é objeto desta invenção um processo para a prepara-ção de 1,4-quinonametídeo substituído da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 8</formula>
com R1, R2 = independentemente entre si hidrogênio, (CrC^alquila, (C3-Ci5)cicloalquila ou (Ce-Cuíarila, sendo que estes são substituídos ou não-substitutídos,
Re = (C3-C15)alquila, (C3-C15)cicloalquila ou (C6-C14)arila, sendo10 que estes são substitutídos ou não-substituídos, eX = O, S,
que se caracteriza pelo fato de um 1,4-quinonametídeo substituído da fórmu-la (I) ser reagido com R7 = grupo arila de (C1-C2) não-substituído e X = O,sendo que R1 e R2 possuem o mesmo significado como na fórmula (V), napresença de um álcool ou tioálcool da fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 8</formula>
com R8 = (C3-Ci5)alquila, (C3-Ci5) cicloalquila ou (C6-C14)arila, sendo queestes são substituídos ou não-substituídos, eX = O, S.
Para a formação de acetal no processo, de acordo com a inven-ção, para a preparação de. 1,4-quinonametídeos substituídos da fórmula (I)são utilizados preferivelmente 4-hidroxibenzaldeídos 3,5-dissubstituídos dafórmula (II) como eduto, que apresentam os grupos (CrC^alquila, (C3-C15)cicloalquila e/ou (C6-C14)arila como substituintes R1 e R2, preferivelmenteos 4-hidroxibenzaldeídos 3,5-dissubstituídos apresentam os grupo (CrC4)alquila e/ou (C3-Ci5)cicloalquila como substituintes Ri e R2. São especial-mente preferivelmente empregados 4-hidroxibenzaldeídos 3,5-dissubstituí-dos com grupos (Ci-C4)alquila, totalmente preferivelmente com grupos (C3-C4)alquila ramificados, tais como grupos terc-butil- ou iso-propila, comosubstituintes Ri e R2.
Especialmente os 4-hidroxibenzaldeídos 3,5-dissubstituídos utili-zados apresentam como substituintes Ri e R2 grupos não-substituídos.
No sentido da invenção entende-se por substituintes grupos se-lecionados de -COOR, -OH, -OR1 -halogênio, -NR2, =O e -CO-NR2, sendoque R = hidrogênio, (CrCi5)alquila (C3-Ci5)cicloalquila e/ou (C6-Ci4)arila,que podem ser substituídos por sua vez com pelo menos um desses substi-tuintes.
Como outro eduto são utilizados para a formação de acetal, noprocesso de acordo com a invenção , ortoformiatos da fórmula (III), sendoque os substituintes R4, R5 e R6 são preferivelmente grupos (CrCisJalquilaou (C3-Ci5)cicloalquila e preferivelmente grupos (CrC4)alquila. Especialmen-te preferivelmente esses substituintes R4, R5 e R6 não são substituídos. Emuma forma de concretização especialmente preferida do processo de acordocom a invenção são utilizados ortoformiatos, que apresentam como substitu-intes R4, R5 e R6 grupos alquila de (CrC2). São totalmente especialmenteutilizados ortoformiatos, cujos substituintes R4, R5 e R6 são todos idênticos.Especialmente é utilizado trimetilortoformiato no processo de acordo com ainvenção.
Além dos 4-hidroxibenzaldeídos 3,5-dissubstituídos e os orto-formiatos, são utilizados para a formação de acetal do processo de acordocom a invenção também alcoóis e/ou tioalcoóis da fórmula (IV)1 sendo que osubstituinte R3 é preferivelmente não-substituído. Preferivelmente, o substi-tuinte R3 é um grupo (CrCi5)alquila ou (C3-Ci5)cicloalquila e especialmentepreferivelmente um grupo (CrC4)alquila.
Em uma forma de concretização especialmente preferida doprocesso de acordo com a invenção são utilizados alcoóis, especialmentepreferivelmente utilizados alcoóis com um grupo fenila ou (Ci-Ci5)alquila etotalmente especialmente com um grupo (C1-C^arila como substituinte R3.Especialmente é utilizado metanol ou etanol no processo de acordo com ainvenção.
No processo, de acordo com a invenção, são utilizados preferi-velmente ortoformiatos e/ou tioalcoóis, sendo que os substituintes FU, R5 eR6 do ortformiato são idênticos com os substituintes R3 do álcool e/ou tioál-cool.
Se os substituintes R3 e R4, R5 e R6 se diferenciarem, então po-derão ser formadas misturas de diferentes 1,4-quinonametídeos substituí-dos. No caso da utilização de um tioálcool o quinonametídeo se forma prin-cipalmente com X = S e R7 = R3 do tioálcool. Em contrapartida, no caso douso de ortoformiatos e (tio-)alcoóis com diferentes substituintes R3 e R4, R5 eR6 se forma preferivelmente o 1,4-quinonametídeo correspondentementesubstituído de acordo com a fórmula (I) do (tio)álcool pouco volátil.
Como catalisador são utilizados no processo, de acordo com ainvenção, preferivelmente ácidos sulfônicos orgânicos livres ou ligados afase sólida, ácidos sulfúricos, sulfatos de hidrogênio, ácidos contendo fósforoorgânicos ou inorgânicos, seus sais de di-hidrogênio ou hidrogênio, assimcomo ácidos nítricos fumegantes e/ou ácidos bóricos, preferivelmente sãoutilizados ácidos sulfônicos orgânicos livres ou ligados a uma fase sólida,ácido sulfúrico e/ou sulfato de hidrogênio e especialmente preferivelmentesão empregados ácidos alquilbenzolsulfônicos, polímeros, que apresentamgrupos ácido sulfônico, ou sulfato de hidrogênio dos metais alcalinos ou al-calinoterrosos. Totalmente especialmente preferivelmente são utilizados co-mo catalisadores sulfatos de hidrogênio dos metais alcalinos e alcalinoterro-sos, especialmente hidrogênio sulfato de potássio ou hidrogênio sulfato desódio.
Como ácido sulfônico orgânico podem ser empregados ácidosalquilbenzolsulfônicos', como por exemplo ácido p-toluenossulfônico ou ácidododecilbenzolsulfônico, ou polímeros,que apresentam grupos ácido sulfônico.A aplicação de substâncias sólidas como catalisador apresenta avantagem de que esse catalisador pode ser separado facilmente, por exem-plo por meio de filtração, da mistura de reação. Em comparação com os pro-cessos com cloreto de amônio - de acordo com o estado da técnica - o pro-cesso de acordo com a invenção possibilita um produto em escala industrialsem haleto e portanto não precisa de proteção contra a corrosão dispendio-sa dos componentes da instalação. Além disso, trata-se no caso dos catali-sadores empregados no processo de acordo com a invenção de ácidos ató-xicos e livres de halogênio, e de baixo custo.
A razão molar do 4-hidroxibenzaldeídos 3,5-dissubstituídos dafórmula (II) em relação ao catalisador é no processo de acordo com a inven-ção de preferivelmente 1:0,0002 a 1:0,5, preferivelmente de 1:0,0005 a1:0,2, especialmente preferivelmente de 1:0,001 a 1:0,1 e totalmente especi-almente preferivelmente de 1:0,005 a 1:0,05.
O processo de acordo com a invenção se caracteriza pelo fatode a razão molar dos 4-hidroxibenzaldeídos 3,5-dissubstituídos em relaçãoao ortoformiato ser preferivelmente de 1:0,5 a 1:10, a razão ser preferivel-mente de 1:0,9 a 1:5 e especialmente preferivelmente de 1:1 a 1:2. Atravésda diminuição do ortoformiato relativamente caro, os custos operacionais deuma instalação em escala industrial podem ser reduzidos, sem que as rea-ções sejam com isso estreitadas.
A formação de acetal pode ser realizada no processo de acordocom a invenção tanto com um solvente adicional (A) como também um sol-vente adiconal. Como solvente adicional (A) são indicados solventes, quesão inertes em relação aos edutos empregados 4-hidroxibenzaldeído, álcool,tiol e ortoformiato assim como em relação ao (tio-)acetal, preferivelmentesão utilizados solventes aromáticos, tais como tolueno, etilbenzeno e/ou xi-lóis.
Em uma forma de concretização especialmente preferida doprocesso, de acordo com a invenção, a reação do 4-hidroxibenzaldeídos em»relação ao (tio-)acetal é feita na ausência de um solvente adicional (A). Des-se modo, o rendimento espaço-tempo do processo de acordo com a inven-ção pode ser melhorado.
A reação do 4-hidroxibenzaldeído em relação ao (tio)acetal é fei-ta no processo de acordo com a invenção preferivelmente por aquecimentosob refluxo por alguns minutos até horas, preferivelmente por 0,5 a 10 horase especialmente preferivelmente por 1 a 5 horas.
A reação do 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído em forman-do o (tio-)acetal correspondente pode ser realizada com diferentes pressões,este estágio de processo é feito preferivelmente sob pressão atmosférica.No caso do uso de alguns tioalcoóis é recomendável operar sob pressãodevido aos seus baixos pontos de ebulição.
O (tio-)acetal formado pode ser isolado no processo de acordocom a invenção, através das etapas de isolamento convencionais, comoconcentração da solução, extração, filtração, cristalização, etc. Preferivel-mente, o (tio)acetal não é isolado antes da eliminação do álcool, mas simdiretamente a partir da solução formando o produto desejado - o 1,4-quinonametídeo substituído, de acordo com a fórmula (I).
No processo, de acordo com a invenção, o ortoformiato em ex-cesso e o álcool em excesso são removidos antes da eliminação do (tio-)álcool, a partir do (tio-)acetal - preferivelmente por destilação. Caso o (tio-)acetal não seja isolado, recomenda-se antes desta remoção por destilaçãodo ortoformiato e do álcool ou tioálcool adicionar um solvente adicional. Nes-te caso, pode-se conseguir que o (tio-)acetal também permaneça em solu-ção após a remoção por destilação do ortoformiato e do álcool.
Como solvente adicional (B) são indicados solventes que apre-sentam um ponto de ebulição maior do que o do álcool e/ou do tioálcool esão inertes em relação ao (tio-)acetal e ao 1,4-quínonametídeo substituído.
O ponto de ebulição do solvente empregado (B) deve ser pelo menos 100°C,'preferivelmente de 1100C a 250°C. Além disso, este solvente (B) está emcondições, dejnanter o acetal formado em solução. Principalmente, no pro-cesso, de acordo com a invenção, são utilizados solventes aromáticos, comopor exemplo tolueno, etilbenzeno, o-, m- ou p-Xilol, e mistura dos mesmos eoutros solventes aromáticos. Também podem ser empregadas misturas dehidrocarbonetos aromáticos com uma faixa de ponto de ebulição correspon-dente como solvente adicional (B).
Essa remoção por meio de destilação do ortoformiato em exces-so e do álcool em excesso ou tioálcool é realizada preferivelmente até a mis-tura de reação ter atingido o ponto de ebulição do solvente adicional (B). Es-ta remoção também pode ser feita tanto son pressão atmosférica como.tam-bém sob pressão reduzida.
No processo, de acordo com a invenção, o catalisador é removi-do também antes da eliminação térmica do (tio)álcool a partir do (tio-)acetal,por exemplo por meio de processos de separação mecânicos. Este processoé indicado sobretudo para catalisadores, que estão presentes como subs-tância sólida. Processos de separação mecânicos adequados são neste ca-so, filtração, sedimentação ou centrifugação com decantação subsequente.
Principalmente no caso de catalisadores, que estão presentes como subs-tância sólida, recomenda-se removê-los antes da eliminação térmica do(tio-)álcool a partir do (tio-)acetal, para que a coluna não seja purificada atra-vés de entradas de substância sólida.
No caso da utilização de um catalisador líquido ou para vestígiosnão separados de catalisadores estes são neutralizados preferivelmentecom uma base. Especialmente preferivelmente são empregadas aminas nãonucleófilas ou estericamente impedida assim como sais inorgânicos, comopor exemplo carbonato. Uma remoção do produto de neutralização não éimprescindível.
A seqüência da remoção ou neutralização do catalisador, da a-dição de um solvente (B) e da remoção do (tio)álcool em excesso e do orto-formiato em excesso pode variar em função do catalisador empregado, (tio-)álcool e ortoformiato sem perdas de reação conforme necessário.
Para realizar a eliminação do (tio-)álcool a partir do (tio-)acetal, amistura de^reação contendo acetal do processo, de acordo com a invenção,"é preferivelmente aquecida na temperatura de ebulição do solvente (B)1 pre-ferivelmente em pelo menos 100°C, especialmente preferivelmente a 110até 250°C, sendo que o (tio)álcool nascente é removido preferivelmente ime-diatamente após sua ocorrência por meio de processos químicos e/ou físicosa partir da mistura de reação. O (tio)álcool eliminado por indução térmicapode ser removido através de processos convencionais a partir da misturade reação. Assim sendo, o álcool nascente pode ser quimicamente ligadomediante adição de reagente adequados, como por exemplo anidridos. Po-rém, são possíveis também processos físicos, como por exemplo o uso deuma peneira molecular para (tio)alcoóis de cadeia curta.
No processo, de acordo com a invenção, a remoção do (ti-o)álcool é feita preferivelmente por meio de destilação. Neste caso, a misturade reação contendo acetal é aquecida a pelo menos 100°C, preferivelmentea 110 até 250°C, sendo que é adicionado continuamente em dose um sol-vente adicional (C)1 enquanto ao mesmo tempo o álcool nascente e/ou tioál-cool é removido juntamente com o solvente adicional (C) a partir da misturade reação. Especialmente preferivelmente, neste caso, é adicionado em do-ses solvente adicional (C) à mistura de reação, tanto quanto é removido pordestilação destilado, em grande parte composto de (tio-)álcool e solvente (A,B e C). O solvente adicional (C) serve neste caso para poder remover o ál-cool em excesso e/ou tioálcool da mistura de reação mais facilmente, e por-tanto obter a eliminação do (tio)álcool do (tio)acetal. Também é possível,realizar a eliminação do álcool a temperaturas mais baixas e sob redução depressão ao mesmo tempo. Esta etapa do processo, além do deslocamentodo equilíbrio, também apresenta a vantagem em relação ao 1;4-quinona-metideo substituído de acordo com a fórmula (I) de serem removidos vestí-gios de água também, da mistura de reação e, portanto, a reação reversa do1,4-quinonametídeo substituído é inibida em relação ao 4-hidroxibenzal-deído.
"Como solvente adicional (C) são indicados também solventesque apresentam um ponto de ebulição de pelo menos 100°C, preferivelmen-te de .7t10°C"a 250°C e são inertes em relação ao (tio-)acetahe ao 1,4-quininametídeo substituído de acordo com a fórmula (I). Especialmente, noprocesso de acordo com a invenção são utilizados solventes aromáticos,como por exemplo tolueno, etilbenzeno, o-, m- ou p-Xilol, e mistura dessessolventes aromáticos. Também podem ser utilizadas misturas de hidrocar-bonetos aromáticos com uma faixa de ponto de ebulição definida correspon-dente como solvente adicional (C). Em uma forma de concretização especi-almente preferida do processo, de acordo com a invenção, os solventes (A),(B) e (C) são indênticos.
Em uma outra forma de concretização do processo de acordocom a invenção, dois solventes diferentes são empregados sendo que o sol-vente (C) apresenta preferivelmente um ponto de ebulição maior do que osolvente (B). Isso é vantajoso se o 1,4-quinonametídeo substituído estiverpresente para uma outra aplicação em um solvente que menos é indicadopara a destilação do ortoformiato em excesso e do álcool em excesso ou dotioálcool.
Para a preparação de 1,4-quinonametídeos substituídos da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 15</formula>
com R1, R2 = independentemente entre si hidrogênio, (CrC15)alquila, (C3-C15)icloalquila ou (Ce-Cujarila, sendo que estes são substituídos ou não-substituídos,
R8 = (C3-C15)alquila, (C3-C15)CicIoaIquiIa ou (C6-C14JariIa, sendoque estes são substituídos ou não-substituídos, e
X = O,S,
o 1,4-quinonametídeo substituído da fórmula (I) - formado preferivelmentepelo-processo de acordo com a invenção - com R7 = grupo alquila de (C1-C2)não-substituído e X = O, sendo que R1 e R2 possuem o mesmo significadocomo na fórmula (V), na presença de um álcool ou tioálcool da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 16</formula>
pode ser reagido com R8 = (C3-Ci5)alquila, (C3-Ci5)cicloalquila ou (C6-Ci4)arila, sendo que estes são substituídos ou não-substituídos,
X = O,S,
Neste caso, a mistura de reação consistindo do 1,4-quinoname-tídeo substituído da fórmula (I) com R7 = grupo alquila de (C1-C2) não-substituído e X = O, sendo que Ri e R2 possuem o mesmo significado comona fórmula (V), e do (tio-)álcool da fórmula (VI) do processo de acordo com ainvenção é preferivelmente aquecida à temperatura de ebulição do solventecorrespondente, preferivelmente a pelo menos 100°C, especialmente prefe-rivelmente a 110 até 250°C, sendo que o metanol e/ou etanol é diretamenteremovido por meio de processos químicos e/ou físicos da mistura de reação.
O metanol eliminado por indução térmica e/ou etanol pode ser removido a-través de processos convencionais da mistura de reação. Portanto, o meta-nol nascente e/ou etanol pode ser quimicamente ligado mediante adição dereagentes adequados, como por exemplo anidridos. Porém, também sãopossíveis processos físicos, como por exemplo o uso de uma peneira mole-cular.
No processo, de acordo com a invenção, a remoção do metanolnascente e/ou etanol é feita preferivelmente por meio de destilação. Nestecaso, a mistura de reação é aquecida a pelo menos 100°C, preferivelmentea 110 até 250°C, sendo continuamente adicionado um solvente adicional(D), enquanto ao mesmo tempo o metanol nascente e/ou etanol é removidojuntamente com o solvente adicional (D) da mistura de reação. Especialmen-te preferivelmente um solvente adicional (D) é adicionado em doses à mistu-ra de reação, tanto quanto é removido em metanol e/ou etanol e solventes.
Como solvente adicional (D) são indicados também neste caso,solventes, que apresentam um ponto de ebulição de pelo menos 100°C, pre-ferivelmente de 110°C a 250°C e são inertes em relação a componentes dereação como também ao produto. No processo, de acordo com a invenção,são empregados solventes aromáticos como por exemplo tolueno, etilbenzol,o-, m- ou p-Xilol, e mistura destes solventes aromáticos. Podem ser utiliza-das também misturas de hidrocarbonetos aromáticos com uma margem deponto de ebulição definida correspondente como solvente (D). Em uma for-ma de concretização especialmente preferida do processo de acordo com ainvenção, os solventes empregados (A), (B), (C) e (D) são idênticos.
Desse modo, 1,4-quinonametídeos substituídos de acordo com afórmula (V) com um substituinte Rs, que apresenta mais de dois átomos decarbono, são facilmente acessíveis. Essa variante do processo, de acordocom a invenção apresenta vantagem de a partir de um produto intermediárioúnico do 1,4-quinonametídeo substituído da fórmula (I) com R7 = grupo al-quila de (CrC2) não-substituído e X = O uma pluralidade de derivados po-dem ser fabricados, sendo que os processos de preparação individuais sediferencial apenas na última etapa de processo.Esta é de especial interessena pesquisa de substância ativa farmacêutica.
Conforme a aplicação, a solução de quinonametídeo obtida pormeio do processo de acordo com a invenção pode continuar a ser direta-mente empregada. No caso de a solução de quinonametídeo não poder serdiretamente utilizada, o 1,4-quinonametídeo substituído pode ser isolado porresfriamento da mistura de produto, cristalização e remoção do produto eopcionalmente ser purificado, por exemplo por recristalização. Também po-dem ser útil remover completamente o solvente para o processo de cristali-zação, e trocar por um solvente no qual o 1,4-quinonametídeo substituídoapresente uma solubilidades mínima. Desse modo, o processo de cristaliza-ção pode ser simplificado ou acelerado. O 1,4-quinonametídeo substituídotambém pode ser obtido por uma remoção completa ou parcial do solvente.
O 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído utilizado no processode acordo com a invenção da fórmula (II) pode ser fabricado tanto a partir dofenol 2,6-dissubstituído como a partir do 4-metilfenol 2,6-dissubstituído deacordo com inúmeros processos de acordo com estado da técnica. Um pro-cesso mostrou-se como especialmente indicado, caracterizado' pelo fato defenol 2,6-dissubstituído de acordo com a fórmula (VII) ser reagido com uro-tropina em uma mistura de solvente composta de ácido acético glacial e á-gua sob temperaturas, que se situam durante o período de reação total pelomenos 2°C abaixo da temperatura de refluxo.
Como edutos são empregados para o processo de acordo com ainvenção, para fins de preparação do 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituídopreferivelmente fenol 2,6-dissubstituído ou misturas de tais compostos, sen-do que os substituintes que se encontram na posição 2 e 6 correspondemaos substituintes R-i e R2 na fórmula (II).
Preferivelmente são utilizados fenóis 2,6-dissubstituídos, que a-presentam grupos (CrCi5)alquila, (C3-Ci5)cicloalquila e/ou (C6-Ci4)arila, es-pecialmente preferivelmente grupos alquila de (CrC4) e/ou (C3-Ci5) cicloal-quila como substituintes Ri e R2. Totalmente especialmente preferivelmentesão empregados fenóis 2,6-dissubstituídos com grupos (CrC4JaIquiIa comsubstituintes Ri e R2. Em uma forma de concretização especialmente prefe-rida do processo de acordo com a invenção são utilizados fenóis 2,6-dissubstituídos, que apresentam grupos (C3-C4)alquila ramificados, comogrupos terc-butila ou iso-propila.
Especialmente, os fenóis 2,6-dissubstituídos utilizados apresen-tam como substituintes Ri e R2, grupos não-substituídos.
Este processo, de acordo com a invenção, destaca-se tambémpor ser livre de halogênio, uma vez que preferivelmente não são utilizadoscompostos contendo halogênio.
O processo, de acordo com a invenção, destaca-se pelo fato dea razão molar do fenol 2,6-dissubstituído ser em relação à urotropina preferi-velmente menor igual a 1:1, preferivelmente um processo no qual esta razãomolar é de 1:1 a 1:0,8.
A razão quantitativa de ácido acético glacial para água é preferi-velmente selecionada neste processo, de acordo com a invenção de modoque possa ser ajustada uma temperatura de reação de 115°C +/- 10°C, semque a água tenha que ser removida por destilação. Desse modo, é possíveldispensar uma etapa de processo muitas vezes citada rio estado da técnica,sendo que o processo, de acordo com a invenção, pode ser configurado demodo mais eficaz. Preferivelmente, no processo de acordo com a invenção,é ajustada uma razão molar de ácido acético em relação à água de 1:1 para20:1, especialmente preferivelmente de 1,1:1 a 10:1 e totalmente especial-mente preferivelmente de 1,2:1 a 5:1.
A mistura conjunta do fenol 2,6-dissubstituído, do ácido acéticoglacial, da água e da urotropina pode ser feita em qualquer seqüência. Pre-ferivelmente, o fenol 2,6-dissubstituído é dissolvido em ácido acético glacial,adicionada urotropina e finalmente a água. A mistura dos componentes tam-bém pode ser feita ou à temperatura ambiente ou sob temperaturas elevadas.
A reação do fenol 2,6-dissubstituído em relação ao 4-hidroxiben-zaldeído substituído é feita neste processo, de acordo com a invenção, du-rante todo o tempo de reação preferivelmente a uma temperatura algunsgraus abaixo da temperatura de refluxo, preferivelmente a temperatura dereação situa-se pelo menos 2°C, preferivelmente 3°C e especialmente prefe-rivelmente 5°C abaixo da temperatura de refluxo. Isso apresenta a vantagemde por um lado a temperatura de reação ser suficiente para uma reaçãoquase completa do fenol 2,6-dissubstituído em relação ao 4-hidroxiben-zaldeído 3,5-dissubstituído, por outro lado a temperatura não é suficientepara provocar refluxo da mistura de reação e assim sujar a coluna ou atémesmo bloqueá-la com o produto que se acumula preferivelmente na super-fície de líquido, que está presente freqüentemente como substância sólida.
Especialmente no caso de processos em escala industrial isso possui umefeito indesejado. Além disso, verificou-se que através de um processo, queopera com uma temperatura de reação abaixo da temperatura de refluxo, apureza do 1,4-quinonametídeo substituído também pode ser melhorada. Emuma forma de concretização especialmente preferida deste processo, deacordo com a invenção, a mistura de reação é aquecida durante todo o perí-odo de reação a uma temperatura de 115°C +/- 10°C. A temperatura de rea-ção situa-se durante todo o período de reação preferivelmente não inferior a10°C abaixo da temperatura de refluxo.
No âmbito desta invenção, entende-se.por todo o período de re-ação o intervalo no qual a temperatura de refluxo para a reação do fenol 2,6-dissubstituído é obtida e mantida com urotropina. A fase de aquecimento ede resfriamento não fazem parte no âmbito desta invenção de todo o períodode reação, ainda que nestas fases já possam ser observadas ou ainda rea-ções do fenol 2,6-dissubstituído.
Preferivelmente, a mistura de reação no caso da reação do fenol2,6-dissubstituído e da urotropina neste processo de acordo com a invençãoé aquecida por 1 a 10 horas, preferivelmente por 2 até 7 horas e especial-mente preferivelmente por 3 até 6 horas na temperatura de reação desejada.
Devido aos diferentes substituintes na posição Ri e R2 a solubili-dade ou o ponto de fusão do 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituídopodeser muito diferente. Dependendo do modelo de substituição do 4-hidroxiben-zaldeído podem ser utilizados diferentes processos para o isolamento do 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído neste processo de acordo com a in-venção.
(A) Remoção por filtração da substância sólida precipitada,sendo que após filtração o filtrado obtido pode ser conduzido a uma outrareação de fenóis 2,6-dissubstituídos formando 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dis-substituído.
(B) Adição de água, para precipitar desse modo o 4-hidroxi-benzaldeído 3,5-dissubstituído, sendo que o processamento seguinte deveser feito de acordo com (A).
(C) Extração com um solvente adequado, em seguida o extratoé lavado com água e o solvente removido por destilação. Como solventepodem ser utilizados solventes que não são miscíveis com água ou são pou-co miscíveis com água, sendo preferivelmente empregados solventes aro-máticos, tais como tolueno, etilbenzol, Xilol, ou misturas desses solventescitados.
(D) Remoção por destilação de ácido acético é água, sendoque em seguida o resíduo sobretudo feito do 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído, pode ser lavado com água para remover também os sais for-mados durante a reação.
Com base nos exemplos a seguir serão mais detalhadamenteesclarecidos os processos de acordo com a invenção sem que a invençãofique restrita a eles.
Exemplos 1-4:
7 g (30 mmols) de 3,5-Di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído sãocolocados em um balão de reação e misturados com uma mistura feita de14,5 ml de metanol e 14,2 g de trimetilortoformiato. Em seguida sãoadicionados 5 mmols do catalisador de acordo com a tabela 1. A mistura dereação é aquecida sob agitação em refluxo. Após três horas, a mistura dereação é resfriada à temperatura ambiente e a reação do aldeído determi-nada por meio de cromatografia a gás. As reações do aldeído são apresen-tadas na tabela 1 em função do catalisador utilizado.
VB: Exemplo comparativo.
Os exemplos de 1 até 4 mostram que especialmente ácidos sul-fônicos orgânico como também ácido sulfúrico assim como seus sais de hi-drogênio são catalisadores adequados para o processo de acordo com ainvenção. As reações do aldeído situam-se em todos os exemplos acima de90%. No exemplo 4, a reação situa-se na mesma ordem de grandeza comoem um catalisador de acordo com o estado da técnica (VB1), no exemplo 3 areação situa-se até em uma ordem superior.
Exemplos 3 - 6:
A realização do teste é a mesma já descrita nos exemplos de 1 -Tabela 1:
<table>table see original document page 21</column></row><table>4, naturalmente, o catalisador como também a quantidade do catalisadorpodem variar de acordo com a tabela 2.
Tabela 2:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
VB: Exemplo comparativo.
Os exemplos 3, 5 e 6 mostram claramente que as reações po-dem continuar sendo aumentadas pela diminuição da quantidade molar decatalisador no processo de acordo com a invenção. Em contrapartida, osexemplos comparativos 1 e 2 mostram que no caso da utilização de cloretode amônio - o catalisador de acordo com o estado da técnica - uma reduçãoda quantidade molar de catalisador produz reações menores.
Exemplos 7-11:
A realização do teste é a mesma conforme descrita no exemplo5, naturalmente a quantidade de metanol e trimetilortoformiato varia de acor-do com a tabela 3.
Tabela 3:
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
VB: Exemplo comparativo.
Os exemplos 7 a 11 mostram, que o teor de ortoformiato podeser reduzido até uma razão molar de aldeído em relação ao ortoformiato de1:1,1, sem que a reação do aldeído seja prejudicada.
Exemplo 12 - Preparação do quinonametídeo metóxi-substituído
Em um recipiente de vidro de 35 litros com agitador e refrige-rador são colocados 4,0 kg de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído, 2 kg detrimetilortoformiato e adicionados e misturados 6 kgs de metanol. Emseguida 45 g de hidrogênio sulfato de sódio. Então a mistura de reação éaquecida por aproximadamente 1 a 2 horas sob refluxo. Após uma hora, areação do aldeído é testada por meio de cromatografia a gás. O aldeídoutilizado já havia reagido completamente após uma hora.
A mistura de reação é resfriada e filtrada por um filtro Schenk. Oresíduo filtrado é posteriormente lavado com 8 kg de etilbenzol. O filtrado énovamente adicionado de volta ao recipiente agitador de vidro e a mistura demetanol, trimetilortoformiato e etilbenzol é removida por destilação o maisrapidamente possível. Em seguida inicia-se a destilação azeotrópica, sendoadicionados continuamente 300 a 500 ml de etilbenzol por hora e removidobastante destilado. Após 5 horas obtém-se uma reação de 70%, após9 horas a reação que forma o quinometídeo desejado aumenta em mais de 90%.A mistura de reação é resfriada. O quinometídeo precipitadurante o esfriamento e pode ser isolado com uma pureza de > 98%.
Exemplo 13 - Preparação do quinonametídeo butóxi-substituído a partir de3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído
7 g do 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído são misturados com3,5 g de trimetilortoformiato e 21 g de n-butanol. Em seguida 0,1 g dehidrogênio sulfato de potássio e a mistura de reação aquecida por 2 horassob refluxo. O aldeído utilizado reagiu quantitativamente.
Em seguida o hidrogênio sulfato de potássio é removido porfiltração e o resíduo filtrado lavado em seguida com 50 g de etilbenzol. Emseguida, a mistura de metanol, trimetilortoformiato e etilbenzol é removidapor destilação até atingir uma temperatura de ebulição de 130°C. Então, 100ml de etilbenzol é continuamente adicionado por hora e simultaneamenteremovida a mesma quantidade de destilado.
Após 6 horas, o quinonametídeo butóxi-substituído é formadoem 82%. Como produto secundário são formados 7% do 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído.
Exemplo 14 - Preparação do quinonametídeo butóxi-substituído a partir doquinonametídeo metóxi-substituído:
1 g do quinonametídeo metóxi-substituído (do exemplo 12) édissolvido em 20 g de etilbenzol. Em seguida, 1 g de n-butanol é adicionado.
A mistura de reação é aquecida por duas horas sob refluxo. Conformeanálise por meio de cromatografia a gás 73% do quinonametídeo metóxi-substituído são reagidos formando o quinonametídeo butóxi-substituído.
Exemplo 15 - Preparação de um quinonametídeo aróxi-substituído a partirdo quinonametídeo metóxi-substituído:
1 g do quinonametídeo metóxi-substituído é dissolvido em 35 gde etilbenzol. Em seguida, 0,65 g de 4-tert-butilcatequol é adicionado. A mis-tura de reação é aquecida por duas horas sob refluxo. Conforme análise pormeio de cromatografia a gás 77% do quinonametídeo metóxi-substituído sãoreagidos formando o quinonametídeo 4-ter-butilcatequol-substituído (arilóxi-substituído).Exemplos de 16 - 20 - Preparação do 3.5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído
2,6-Di-terc-butilfenol é dissolvido em ácido acético glacial. Emseguida, é adicionado uretropina e água e a mistura de reação aquecida por4 a 5 horas no máximo 2°C abaixo da temperatura de refluxo. O produtoprecipitado é removido por filtração e lavado com água e metanol e seco noevaporador rotatório. As razões molares dos edutos utilizados como tambémos rendimentos apurados de 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído em rela-ção ao 2,6-di-ter-butilfenol são apresentados na tabela 4.
Tabela 4:
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Os exemplos de 16 a 19 mostram surpreendentemente elevadosrendimentos, que não eram esperados devido à pequena quantidade de uro-tropina. Estes exemplos mostram que também um processo com uma razãomolar de urotropina em relação a fenol inferior a 1 produz reações e rendi-mentos bem-elevados.
Exemplo 21 - 25 - Preparação do 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzaldeído(Variação da temperatura de reação)
2,6-Di-terc-butilfenol é dissolvido em ácido acético glacial. Emseguida, a urotropina e água são adicionadas e a mistura de reação aqueci-da por 5,5 horas sob temperaturas diferentes. O produto precipitado é remo-vido por filtração e lavado com, água e metanol e seco no evaporador rotató-rio. A respectiva temperatura de reação, rendimentos e pureza são mostra-dos na tabela 5.Tabela 5
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Os exemplos de 21 - 25 mostram que sob temperaturas de rea-ção baixas ocorrem perdas de reação, sob temperatura de reação elevadas,ao contrário, ocorrem problemas de pureza. Adiconalmente, no caso de ele-vadas temperaturas de reação a partir da temperatura de refluxo existe orisco de substâncias sólidas entupirem a coluna.
Claims (10)
1. Processo para a preparação de 1,4-quinometídeos substituí-dos da fórmula <formula>formula see original document page 27</formula> com R1, R2 = independentemente entre si hidrogênio, (CrC-i5)alquila, (C3-Ci5)cicloalquila ou (C6-Ci4)arila, sendo que estes são substituídos ou não-substituídos,R7 = (Ci-Ci5)alquila, (C3-Ci5)cicloalquila ou (C6-Ci4)arila, sendoque estes são substituídos ou não-substituídos, eX = O, Scaracterizado pelo fato de, 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído <formula>formula see original document page 27</formula> em que R1 e R2 possuem o mesmo significado conforme acima,com ortoformiatos da fórmula <formula>formula see original document page 27</formula> com R4, R5, R6 = independentemente entre si (CrCi5)alquila, (C3-Ci5) ciclo-alquila ou (C6-Ci4)arila, sendo que estes são substituídos ou não-substituídos,e álcoois e/ou tioalcoois da fórmula <formula>formula see original document page 28</formula> com R3 = (CrCi5)alquila, (C3-Ci5)cicloalquila ou (C6-C14)arila, sendo que es-tes são substituídos ou não-substituídos, eX = O1 S,na presença de um catalisador, selecionado de ácidos sulfônicos orgânicoslivres ou ligados a fase sólida, ácido sulfurico, sulfato de hidrogênio, ácidosorgânicos ou inorgânicos contendo fósforo, seus sais de di-hidrogênio e dehidrogênio, assim como ácido nítrico fumegante e/ou ácido bórico, formandoo acetal correspondente e em seguida ser feita uma eliminação do álcool outiol do acetal correspondente formando o 1,4-quinonametídeo substituído dafórmula (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que como catalisador são utilizados ácidos sulfônicos orgânicos li-vres ou ligados à fase sólida, ácido sulfúrico e/ou sulfato de hidrogênio.
3. Processo de acordo com a revindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que a razão molar do 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituídoem relação ao catalisador ser de 1:0,001 até 1:0,1.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de que a razão molar do 4-hidroxibenzaldeído 3,5-dissubstituído em relação ao ortoformiato ser de 1:1 até 1:2.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, caracterizado pelo fato de que a mistura de reação contendo acetal é a-quecida a pelo menos 100°C, sendo que o (tio-)álcool nascente é removidoimediatamente após sua ocorrência por meio de processos químicos e/oufísicos, da mistura de reação.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que a mistura de reação contendoa acetal é aquecida a pelo menos-100°C, sendo adicionado solvente adicional (C) continuamente, enquanto oálcool e/ou tiol nascente é removido da mistura de reação juntamente com osolvente adicional (C).
7. Processo para a preparação de 1,4-quinonametídeos substitu-ídos da fórmula <formula>formula see original document page 29</formula> com R1, R2 = independentemente entre si hidrogênio, (CrCi5)alquila, (C3-C15)cicloalquila ou (C6-Ci4)arila, sendo que estes são substituídos ou não-substituídos,R8 = (C3-Ci5)alquila, (C3-C15)cicloalquila ou (C6-Ci4)arila, sendoque estes são substituídos ou não-substituídos, eX = O, S, caracterizado pelo fato de,um 1,4-quinonametídeo substituído da fórmula <formula>formula see original document page 29</formula> ser reagido com R7 = grupo alquila de (CrC2) não-substituído eX = O1sendo que Ri e R2 possuem o mesmo significado conforme acima,na presença de um álcool ou tiolalcool da fórmula <formula>formula see original document page 29</formula> com X = O, S,sendo que R8 possui o mesmo significado conforme acima.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o 1,4-quinonametídeo substituído com R7 = grupo (CrC2)alquilanão-substituído e X = O ser fabricado por meio de um processo conformedefinido pelo menos em uma das reivindicações de 1 a 6.
9. Processo para a preparação de 4-hidroxibenzaldéido 3,5-dissubstituído da fórmula <formula>formula see original document page 30</formula> com R1, R2 = independentemente entre si hidrogênio, (CrCi5)alquila, (C3-Ci5)cicloalquila ou (C6-Ci4)arila, sendo que estes são substituídos ou não-substituídos, caracterizado pelo fato de,fenol 2,6-dissubstituído de acordo com a fórmula <formula>formula see original document page 30</formula> sendo que R1 e R2 possuem o mesmo significado conforme acima,ser reagido com urotropina em uma mistura de solvente feita deácido acético glacial e água sob temperaturas que se situam durante todo otempo de reação pelo menos 2°C abaixo da temperatura de refluxo.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pe-Io fato de que a razão molar do fenol 2,6-dissubstituído em relação à urotro-pina ser de 1:1 até 1:0,8.
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