BRPI1001367A2 - composição para aplicação tópica - Google Patents

Abstract

COMPOSICãO PARA APLICACãO TóPICA. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica, para aplicação tópica, útil na administração de hormónios sexuais para o tratamento de hipogonadismo feminino. A composição da presente invenção apresenta uma formulação eficaz na liberação adequada de hormónios sexuais, mediante hidratação da pele no local de aplicação, promovendo a liberação de hormónios e evitando o ressecamento dos locais de aplicação.

Description

COMPOSIÇÃO PARA APUCACAO TÓPICA

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de uso tópico, para administração de hormônios sexuais, útil no tratamento de hipogonadismo feminino. Mais particularmente a presente invenção compreende uma composição farmacêutica eficaz na liberação adequada de hormônios sexuais, estrogênios (estradiol) e/ou androgênios (testosterona), promovendo ainda a hidratação da pele, evitando ressecamento dos locais de aplicação.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Os hormônios sexuais, em especial os estrogênios e os androgênios, desempenham funções estruturais periféricas e centrais, tal como modulação e funcionalidade de tecidos genitais (útero, vagina, glândulas periuretrais, vestíbulo vaginal, clitóris, pequenos e grandes lábios) e ainda, atuam no sistema nervoso central (córtex, em estruturas hipotalâmicas e límbicas) na liberação de neurotransmissores controlando funções relacionadas à sensibilidade e ao prazer.

Os estrogênios são hormônios esteroides formados por 18 átomos de carbono.

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Os androgênios referem-se, de maneira geral, a esteróides compostos por 19 átomos de carbono, tais como testosterona, androstenediona, dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), que atuam como precursores para a síntese de estrogênios. <formula>formula see original document page 3</formula> Testosterona

Esses esteroides sexuais são os mais abundantes na circulação sangüínea, tanto em homens quanto em mulheres, sendo que a testosterona é tida como a principal representante da androgenicidade plasmática em mulheres.

Na circulação a testosterona é, em grande parte, ligada a proteínas carreadoras, principalmente ò SHBG (Sex Hormone-Building Globulin}, sendo que a fração não ligada às proteínas transportadoras é a porção biologicamente ativa, referente à fração livre de testosterona. A SHBG é uma proteína produzida pelo fígado e se liga aos hormônios sexuais, e quando se dá essa ligação, os hormônios sexuais não são funcionais para exercer ação biológica nos receptores de hormônio sexual nos tecido alvo.

A fração da testosterona ligada à albumina é facilmente dissociada dessa, assim, presume-se que seja bioativa.

A porção da testosterona ligada ao SHBG não é considerada biologicamente ativa. As taxas de SHBG no soro e os níveis de testosterona total irão determinar a distribuição da parte bioativa e a não bioativa do androgênio.

A capacidade de ligação ao SHBG é alta na idade pré-puberbal, diminui durante a puberdade e vida adulta aumentando novamente durante décadas mais tardias da vida.

Aproximadamente 40% da testosterona no plamsa estão ligadas ao SHBG, sendo que 2% permanecem livres e o restante esta ligada à albumina e a outras proteínas.

A testosterona é metabolizada em vários 17-cetoesteróides por meio de duas vias diferentes, tendo como metabólitos mais ativos o estradiol e a dihidrotestosterona (DHT).

A Dihidrotestosterona (DHT) possui uma maior atividade de ligação aos hormônios SHBG quando comparada a testosterona, assim, em diversos tecidos a atividade da testosterona depende de sua redução a dihidrotestosterona, a qual se liga ao citosol das proteínas receptoras.

Esse complexo esteroide receptor é transportado até o núcleo onde se inicia a transcrição e as alterações celulares relacionadas à ação androgênica.

Nos tecidos reprodutivos a Dihidrotestosterona é posteriormente metabolizada em 3a e 3P-androstenediol.

Nas mulheres essa classe de compostos é sintetizada pelas glândulas adrenais e ovários, sendo que com o avançar da idade, os níveis circulantes de androgênios se reduz significativamente, como implicação da redução da produção adrenal e da diminuição do pico de secreção ovariana.

Em mulheres saudáveis, cada uma das fontes desse hormônio androgênico - glândulas adrenais ou ovários, contribuem com cerca de 50% para a produção de aproximadamente 300 Mg de testosterona diária.

Sabe-se que os níveis plasmáticos de testosterona reduzem progressivamente ao longo do ciclo reprodutivo da mulher, levando a uma síndrome de insuficiência androgênica.

Causas da deficiência androgênica em mulheres estão relacionadas com envelhecimento, ooforectomia, falências dos ovários, acarretando sintomas como disfunção sexual feminina, perda de desejo e enfraquecimento muscular.

A redução dos níveis de androgênios afeta igualmente a produção de estrogênios pelos ovários e pelos tecidos extragonadais, assim a testosterona é tida tanto como um hormônio, como um pré-hormônio.

Essas substâncias ainda são responsáveis por promover a retenção de nitrogênio, sódio, potássio e fósforo, além de diminuírem a excreção de cálcio pela urina, sendo responsável pelo anabolismo de proteínas, com a estimulação da produção de células vermelhas do sangue.

Estudos apreciados do estado da técnica demonstram que a reposição de testosterona pode trazer alívio aos sintomas acima relacionados, assim, tem sido propostos métodos de administração desse esteróide, tais como adesivos transdérmicos, injeções intramusculares, administração oral e na forma de géis.

Contudo todos esses métodos apresentam problemas e inconvenientes. No caso das injeções, por exemplo, há a necessidade de procedimento cirúrgico com acompanhamento médico, além de serem muito dolorosos.

A testosterona, administrada por via oral, é absorvida no trato intestinal, metabolizada e inativada no fígado, de modo que não atinge níveis sangüíneos suficientes para gerar o efeito terapêutico desejado, além de poder acarretar efeitos colaterais, principalmente no metabolismo lipídico e lipoproteico.

As fitas para administração transdérmicas, tais como patches, podem originar irritação sobre a pele, além de muitas vezes não serem farmacocineticamente efetivas e causarem certo embaraço pelo seu uso visível, ou ainda, não serem muito eficientes em sua adesão à pele, causando diversos desconfortos ao usuário. Os géis, de maneira geral, provocam um efeito refrescante sobre a pele, apresentando rápida secagem, o que acarreta a formação de películas quebradiças quando aplicadas à epiderme, desprotegendo-a.

Nas peles ressacadas ocorre o espessamento da camada córnea, causa do baixo teor aquoso epidérmico, sendo que essa desidratação pode ocasionar o aparecimento de rachaduras, servindo de porta de entrada para infecções, além de ser esteticamente desconfortável.

Ainda que muitas preparações de géis incluam compostos que tem a função de proteger melhor a pele, na grande maioria das vezes estas preparações não apresentam poder de penetração cutânea.

Assim os géis atualmente conhecidos para liberação de testosterona, além de não apresentarem formas muito consistentes, ainda causam irritação e ressecamento da pele, muitas vezes não sendo capazes de distribuir quantidades necessárias de testosterona pela pele.

Ponto de destaque na preparação de géis contendo androgênios é referente ao intensificador utilizado nas fórmulas, uma vez que a eficácia em distribuir o composto ativo é dependente do material utilizado e, se esse é capaz de ativar a passagem do composto ativo pela pele.

Devido ao fato de que os androgênios, mais especificamente a testosterona, serem praticamente insolúveis em água, é de fundamental importância que se escolha um veículo apropriado, bem como seus constituintes, pois as características desses compostos podem afetar grandemente a absorção e desempenho da substância ativa.

Assim, nas preparações tópicas o grau de penetração de um medicamento pode ser largamente afetado pela fórmula que a contem.

Desse modo, persiste a necessidade de uma composição farmacêutica tópica que possibilite um sistema de liberação da droga farmaceuticamente aceitável e que agregue vantagens de absorção cutânea, liberação transdérmica aceitável, proporcionando ainda um adequado potencial de sensibilização, tolerância dérmica, ao mesmo tempo que supera as desvantagens dos sistemas atuais.

A presente invenção, de uma forma geral, provê uma composição farmacêutica estável para aplicação tópica, contendo pelo menos um androgênio ou um estrogênio ou a mistura dos mesmos, um intensificador - tal como um composto que aumente a passagem do composto ativo pela pele, e ainda um componente capaz de promover a hidratação da pele onde a referida composição é aplicada, superando assim os inconvenientes anteriormente apontados.

A composição da presente invenção, para aplicação tópica, libera quantidades ideais de testosterona a qual é absorvida através da pele para a corrente sangüínea, mantendo os níveis normais no organismo.

E um objetivo principal da presente invenção gerar uma composição ativa, atuando sinergicamente para promover a absorção e as ações de um composto ou combinação de ativos, a absorção e as ações de um componente para hidratação da pele, assim como dos demais componentes relacionados.

De acordo com a presente invenção foi verificado que com a utilização de um veículo peculiar contendo uma associação de Dimetilsulfóxido (DMSO) e um agente de hidratação, é possível obter um meio de difusão tópica para a testosterona, garantindo uma melhoria em termos de estabilidade final do produto e funcionalidade melhorada, além da sinergia entre as substâncias com relação a penetração cutânea e liberação do(s) hormônio(s).

O Dimetilsulfóxido (DMSO) é um composto químico orgânico, com a fórmula (CH3)2SO, apresentando uma conformidade estrutural relativamente pequena e compacta, com átomo de enxofre ao centro, ligado a dois grupamentos metila e a um átomo de oxigênio, possuindo ainda um par de elétrons livres, o que lhe confere natureza polar e habilidade em aceitar ligações de hidrogênio, fatos esses, que estão diretamente relacionados com a sua capacidade de penetrar tecidos vivos sem causar danos.

O Dimetilsufóxido (DMSO) aplicado sobre a pele acarreta a desnaturação da queratina, resultando na abertura da matriz proteica, com o aumento da fluidez lipídica e consequentemente aumentando a permeação e difusão.

O agente de hidratação deve, em um primeiro momento, ajudar a hidratar a pele no local de aplicação, e restaurá-la, impedindo seu ressecamento e mantendo o tecido mais suave.

A formulação proposta é capaz de originar condições ótimas para o carreamento, difusão e absorção da substância ativa, além de propiciar a hidratação e proteção do local de aplicação.

Assim foi verificado que com a formulação da presente invenção foi possível uma maior penetração cutânea e absorção do principio ativo, comparado aos géis atualmente disponíveis, uma vez que temos um efeito imediato e prolongado por causa dos dois processos de ação diferentes, contudo afins, do Dimetilsulfóxido e agente de hidratação.

As propriedades únicas adicionais dessa composição são devido a particular combinação proposta, pois a ação emoliente do componente de hidratação complementa a funcionalidade do Dimetilsulfóxido (DMSO), garantindo a eficácia terapêutica, pois é possível alcançar uma estabilidade físico-química com uma viscosidade ideal, que garante a ótima espalhabilidade do produto, propicia condições que facilitam o transporte do principio ativo para o interior da derme, além de se mostrar conveniente em termos de aparência final, o que é determinante para adesão do paciente ao tratamento.

A presente invenção verificou que com a utilização da formulação composta por DMSO e um agente de hidratação é possível potencializar não somente o efeito do princípio ativo, mas também a ação hidratante sobre o local de aplicação, e esta por sua vez conjuga também um efeito potencializador de liberação e carreamento do principio ativo, fato que evidencia o sinergismo alcançado pela presente invenção.

Foi verificado que a ação do composto de hidratação não somente prove a hidratação da pele no local de aplicação, mas, sobretudo, suplementa a ação do Dimetilsufóxido (DMSO) resultando em uma maior absorção terapêutica das composições tópicas.

A funcionalidade da presente composição é uma função direta não somente da ação carreadora do DMSO, mas também da difusão acelerada que é adicionalmente obtida através do aumento da hidratação da pele pelo componente de hidratação utilizado, pois à medida que a pele encontra-se mais hidratada ocorre a maior absorção cutânea.

Surpreendentemente foi observado que o DMSO e o componente de hidratação não só atuam paralelamente no aumento da penetração cutânea e promoção da hidratação do local, respectivamente, mas, principalmente, ocorre uma atuação conjunta e cooperada dos citados componentes, pela atenuação da permeação da pele ao principio ativo e maior hidratação.

Assim o Dimetilsulfóxido potencializa a ação do principio ativo e também da ação umectante do composto de hidratação, e esse último, em sinergia, propicia a permeabilidade da pele permitindo complementarmente a passagem do principio ativo, além é claro de garantir a hidratação e maciez do local de aplicação.

O Dimetilsulfóxido deve estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 50% em peso da composição farmacêutica, preferencialmente entre 5 a 40% em peso da composição.

Foi verificado que o efeito resultante da ação do Dimetilsulfóxido com a agente de hidratação, os quais atuam de forma suplementar, apresentam um valor superior ao valor do conjunto desses agentes, se os mesmos atuassem individualmente.

Os agentes de hidratação do presente invento devem ser capazes de promover a maciez e suavidade aos locais de aplicação, mediante a intensificação da hidratação e da circulação local.

O agente de hidratação usado na presente invenção pode ser selecionado entre siloxanos polimerizados, de cadeia linear ou suas formas de cadeias cíclicas, podendo ser selecionados entre (Trimetil(trimetilsililoxi) silano), (2,2,4,4,6,6-hexametil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrisilinano), (dimetil-bis trimetilsililoxi)silano), (2,2,4,4,6,6,8,8-octametil- 1,3,5,7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocano), ([dimethil(trimethilsilyloxi)silil]oxi-dimethil- trimethilsililoxisilano) e (2,2,4,4,6,6,8,8,10,10-decametil-l ,3,5,7,9,2,4,6,8,10- pentaoxapentasilecano) bem como a mistura dos mesmos, presentes em uma quantidade de cerca de 0.1 a 50% em peso da composição.

O uso de uma molécula composta por siloxano também contribui grandemente para a estabilidade final do produto, devido a sua inércia química, relacionada especialmente à oxidação, uma vez que sua cadeia pouco oxigenada minimiza esses efeitos, quando comparado a moléculas que contêm grupos hidroxila que facilitam a oxidação, como também torna-se importante a conformação espacial que a cadeia de siloxano pode adotar, de forma a expor grupos metila para o exterior, com a conseqüente formação de barreiras hidrofóbicas protetoras.

Outra característica, que se mostrou interessante quanto a aplicação dos polímeros siloxanos nessa composição, foi notadamente seu desempenho em relação à proteção contra luz solar, mais especificamente na região do ultravioleta, onde observa-se uma diminuição na transmissão, devido a absorção que o esses compostos realizam.

Com a utilização desses agentes hidratantes é possível garantir a formulação da presente invenção diferenciais sobre as demais formulações em gel, ao fornecer maior suavidade, emoliência e umectância, com a redução de irritabilidade da pele, fornecendo composições com toque seco e menos pegajosas, com excelente espalhabilidade e um grau de proteção solar.

Persiste como diferencial da presente invenção a utilização dos compostos evidenciados como agente de hidratação, os quais apresentam um baixo valor de calor de vaporização o que não acarreta o resfriamento e ardor da pele quando de sua aplicação, como ocorre com outros fluídos voláteis, a exemplo dos alcoóis.

Além disso, a utilização desses agentes de hidratação nessa formulação ainda permite a obtenção de formulações sedosas, com sensação de suavidade, sem deixar resíduos oleosos.

Conforme já evidenciado, essa composição tópica apresenta um ótimo grau de espalhabilidade, bem como formação de um filme fino e uniforme, isso foi observado devido à baixa tensão superficial proporcionada pelos agentes de hidratação utilizados o que irá acarretar em uma maior cobertura da área superficial quando de sua aplicação garantindo assim maior eficácia.

Essa formulação ainda agrega outras vantagens, tais como a consistência, que permite a facilidade de aplicação sobre a área desejada, ótima adesividade em função da viscosidade da composição, obtida através de seus excipientes uma vez que os agentes de hidratação promovem a redução da viscosidade, além de promoverem α iubrificação da pele.

Outro ponto que merece destaque, quanto a aplicação tópica de testosterona, diz respeito a problemas associados com a transferência não pretendida de uma formulação farmacêutica.

Muitos dos produtos disponíveis no mercado destacam em suas informações ao paciente, o potencial de transferência de testosterona para outras pessoas e até mesmo para a roupa.

Há que se destacar que esses efeitos são grandemente minimizados pela presente composição farmacêutica, uma vez que é obtido um produto final com alto grau de penetração cutânea, além de uma ótima adesividade com um toque seco e menos pegajoso, reduzindo em grande parte os efeitos não desejados de uma forma de administração não oclusiva.

A formulação da presente invenção contém ainda um álcool C2-C6 como etanol, propanol. isopropanol. propan-2-ol. n-propanol, butanol, butan-l-ol. butan-2-ol. terc-butanol, pentanóis e hexanóis, que devem estar presentes e uma quantidade de cerca de 40.0 a 80.0% em peso da composição farmacêutica.

Adicionalmente a composição final obtida deve apresentar um pH de cerca de 3 a 8, sendo que pode ser utilizada uma base para conseguir esse ajuste. As bases utilizáveis na presente invenção são aminas orgânicas de alto poder neutralizante, tais como alcanolaminas primárias, as quais ainda agregam vantagens sobre a solubilidade, estabilização de pH e suavidade a pele. Preferencialmente é utilizada a AMP-95® (registrada por Angus Chemical Co.), em uma concentração que varia de 0.01 a 0,1% em peso da composição.

Os compostos ativos da presente invenção podem ser selecionados entre androgênios, estrogênios ou ainda a mistura dos mesmos, presente em uma quantidade de cerca de 0.5 a 5.0% em peso da composição.

Os androgênios passíveis de utilização podem ser selecionados entre: testosterona, dihidrostestosterona (DHT), como também seus precursores, sais, complexos e análogos de testosterona e dihidrostestosterona (DHT), tais como DHEA, pregnenolona, progesterona, 17-OH-progesterona, androsterona, ésteres de testosterona, por exemplo etanoato de testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona.

Os estrogênios da presente invenção podem ser selecionados entre estradiol, 17P-estradiol, etinilestradiol, valerato de 17£-estradiol, sendo preferido o uso do estradiol.

Essa formulação pode ainda conter agentes geleificantes, capazes de gerar a viscosidade desejada para essa aplicação, bem como pH específico da composição.

Atuam como agentes geleificantes da presente invenção, compostos de natureza polimérica, a exemplos dos polímeros preferencialmente utilizáveis temos os carboxivinílicos, sob a designação de Carbopol® (registrada por Goodrich Chemical Co.), por exemplo Carbopol 980, 940, 981, 941, derivados de celulose, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximeticelulose (CMC); demais agentes geleificantes como quitosanas, dextranas e pectinas, podendo ser utilizados sozinhos em combinação.

Os agentes geleificantes devem estar presentes em quantidade de cerca de 0.1 a 4.0% em peso da composição.

A formulação da presente invenção pode ser feita em várias formas de aplicação tópica, tal como gel, uma solução, um creme, uma loção, uma pomada, sendo preferivelmente na forma de um gel.

Adicionalmente, referida formulação pode compreender aditivos farmacêuticos, como sais, estabilizador (es), antimicrobiais, fragrância(s), etc.

A referida composição farmacêutica é útil no tratamento de hipogonadismo feminino, se mostrando adequada na liberação transdermica de testosterona.

Vantajosamente a composição proposta pela presente invenção pode ser aplicada pelo próprio paciente, não sendo necessárias intervenções médicas, cirurgias e/ou injeções.

Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica tópica para o tratamento de uma condição associada a uma deficiência de hormonais sexuais, bem como uma etapa para administrar o composto ativo.

A composição farmacêutica, de aplicação tópica, deve preferencialmente ser aplicada sobre área limpa e seca da pele, como em regiões como braços, antebraços, coxas, abdômen e nádegas, não sendo recomendável sua aplicação sobre a região das mamas e/ou mucosas, e, não é necessário realizar massagem após a aplicação.

Mediante a aplicação diária e contínua da composição tópica aqui proposta é possível manter os níveis normais de testosterona sistêmica, uma vez que são liberadas quantidades fisiológicas resultando em concentrações de testosterona circulante semelhantes dos níveis normais encontrados em indivíduos saudáveis, promovendo a melhora das alterações de humor em 30 dias, sendo que os pacientes se mostram mais alertas, dispostos, com mais energia e melhor sensação de bem-estar, além da restauração da satisfação, desempenho e motivação sexual, e ainda a partir do sexto mês de tratamento ainda é observado um aumento da densidade mineral óssea.

Em estudo com doses todos os pacientes demonstraram um aumento dos níveis de testosterona sérica em 30 minutos, sendo que após 4 horas foram verificados níveis normais de testosterona. A absorção de testosterona para a corrente sangüínea é contínua por 24 horas, sendo que ao final das primeiras 24 horas as concentrações séricas se aproximam do estado de equilíbrio, permanecendo neste estado até o segundo ou terceiro dia de dosagem.

Claims (12)

1. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, caracterizada por compreender pelo menos um hormônio sexual, Dimetilsufóxido e um agente de hidratação.

2. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos hormônios sexuais serem selecionados entre androgênios, estrogênios e a mistura dos mesmos, presente em uma quantidade de cerca de cerca de 0.5 a 5.0% em peso da composição

3. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as reivindicações 1 e -2, caracterizada pelos androgênios serem selecionados entre testosterona, dihidrostestosterona (DHT), como também seus precursores, sais, complexos e análogos de testosterona e dihidrostestosterona (DHT), tais como DHEA, pregnenolona, progesterona, 17-OH-progesterona, androsterona, ésteres de testosterona, por exemplo etanoato de testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona, preferencialmente testosterona.

4. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as reivindicações 1 e -2, caracterizada pelos estrogênios tais como estradiol, 17p-estradiol, etinilestradiol e valerato de 17(3-estradiol, preferencialmente o estradiol.

5. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as revindicações 1 a 4, caracterizada por conter Dimetilsulfóxido em uma quantidade de cerca de 0,1 a 50.0% em peso da composição farmacêutica, preferencialmente entre 5.0 a 40.0% em peso da composição.

6. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as revindicações 1 a 5, caracterizada pelo agente de hidratação ser selecionados entre siloxanos polimerizados, de cadeia linear ou suas formas de cadeias cíclicas, podendo ser selecionados entre (Trimetil(trimetilsililoxi) silano), (2,2,4,4,6,6-hexametil- -1,3,5,2,4,6-trioxatrisilinano), (dimetil-bis trimetilsililoxi) silano), (2,2,4,4,6,6,8,8- octametil-1,3,5,7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocano), (fdimethil(trimethilsililoxi)silil]oxi- dimethil-trimethilsililoxisilano) e (2,2,4,4,6,6,8,8,10,10-decametil-l,3,5,7,9,2,4,6,8,10- pentaoxapentasilecano), bem como a mistura dos mesmos, presentes em uma quantidade de cerca de 0.1 a 50% em peso da composição.

7. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as revindicações 1 a -6, caracterizada por poder ser feita nas formas de aplicação tópica gel, solução, creme, loção, pomada, sendo preferivelmente na forma de um gel.

8. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as revindicações 1 a -7, caracterizada por conter agentes geleificantes selecionados entre polímeros carboxiviníiicos, sob a designação de Carbopoí®, por exempio, Carbopoi 980, -940, 981, 941, derivados de celulose, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximeticelulose (CMC); demais agentes geleificantes como quitosanas, dextranas e pectinas, podendo ser utilizados sozinhos em combinação, presentes em quantidade de cerca de 0.1 a 4.0% em peso da composição.

9. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as revindicações 1 a -8, caracterizada por conter uma base selecionada entre aminas orgânicas, como alcanolaminas primárias, preferencialmente AMP-95, em uma concentração que varia de 0.01 a 0,1% em peso da composição.

10. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as revindicações 1 a -9, caracterizada por apresentar um pH de cerca de 3 a 8.

11. COMPOSIÇÃO PARA APLICAÇÃO TÓPICA, de acordo com as revindicações 1 a 10, caracterizada por ser aplicada em regiões como braços, antebraços. coxas, abdômen e nádegas.

12. USO de uma composição farmacêutica para aplicação tópica, caracterizado pelo fato de ser aplicada em regiões como braços, antebraços, coxas, abdômen e nádegas.