BRPI1003506B1 - composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a - Google Patents

composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a Download PDF

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Abstract

composto, composiçao farmacêutica, uso de um composto e método de tratamento dos disturbios associados aos receptores serotoninergicos 5-ht~ 2a~ e 5-ht~ 2a~ a presente invenção está relacionada aos compostos de alquilpiperazino-fenil 4(3h)-quinazolinona de fórmula geral (1), farmacologicamente ativos e capazes de atuar sobre os receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a de forma a promover o controle, alivio ou a cura de distúrbios associados a estes receptores e às composições farmacêuticas contendo os compostos para o tratamento de distúrbios associados a estes receptores. estes compostos e suas composições farmacêuticas são úteis no tratamento de distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, vícios,agressividades impulsividade, pânico, alimentares, do sono, psicóticos, transtorno obsessivo-compulsivo, disfunções sexuais femininas, entre outros distúrbios associados a estes receptores.

Description

COMPOSTO ALQUIL-PIPERAZINO-FENIL-4(3H)QUINAZOLINONAS E USO DO COMPOSTO ALQUIL-PIPERAZINO-FENIL-4(3H)QUINAZOLINONAS ASSOCIADO AOS RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS 5-HT1A E 5-HT2A CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção está relacionada aos compostos alquil-piperazino-fenil 4(3H)-quinazolinonas farmacologicamente ativos e capazes de interagir junto aos receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5-HT2A promovendo o controle, alívio ou a cura de desordens associadas a estes receptores e composições farmacêuticas contendo os compostos. A presente invenção também está relacionada ao uso destes compostos no tratamento de distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, vícios, agressividade, impulsividade, pânico, alimentares, do sono, psicóticos, transtorno obsessivo-compulsivo, disfunções sexuais femininas, entre outros distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5-HT2A.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, conhecidos por sua sigla em inglês como SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), consistem na classe de medicamentos mais empregada na atualidade para o tratamento dos distúrbios de depressão, ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo, fobias, fobia social e pânico.
[003] Estas drogas agem sobre o transportador da serotonina, uma proteína integrada à membrana cuja função é transportar o neurotransmissor - serotonina - dos espaços sinápticos para o interior dos neurônios pré-sinápticos. Sua inibição pelos SSRIs provoca o aumento da concentração da serotonina nas sinapses, proporcionando uma maior disponibilidade deste neurotransmissor para o acoplamento junto aos receptores serotoninérgicos dos neurônios contíguos, com a conseqüente propagação do impulso nervoso. [004] Embora os SSRIs ampliem a disponibilidade da serotonina nas sinapses, este neurotransmissor não é específico em sua ligação aos diferentes receptores serotoninérgicos existentes.
[005] Na atualidade são conhecidas sete famílias ou populações de receptores da serotonina, as quais foram classificadas de 5-HT1 a 5-HT7 a partir de suas diferentes características estruturais e operacionais. Múltiplas subpopulações ou subtipos (espécies homólogas e variantes conjugadas) existem para cada uma destas famílias. Enquanto alguns subtipos foram alvo de muitos estudos possibilitando sua caracterização em termos estruturais e funcionais, outros subtipos ainda não tiveram suas funções completamente elucidadas (Psychopharmacology - 4th Generation - Serotonin Receptors Subtypes and Ligands -Glennon et al, disponível em http://www.acnp.org/g4/GN401000039/Ch039.html).
[006] A serotonina, além de interagir com o transportador de serotonina, interage de forma indistinta com todas as populações e as respectivas subpopulações dos receptores serotoninérgicos. Se por um lado a elevação da concentração de serotonina proporciona um efeito terapêutico positivo e adequado no tratamento de determinadas disfunções, por outro lado, este aumento promove o aparecimento de efeitos colaterais indesejados, provavelmente resultantes da ativação indiscriminada de receptores não específicos e não relacionados aos distúrbios tratados.
[007] Diversos estudos descrevem a importância do agonismo dos receptores 5-HT1A, sendo a ativação destes receptores particularmente relevante no tratamento dos distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, pânico impulsividade, transtorno obsessivo-compulsivo, entre outros. Algumas drogas foram desenvolvidas possuindo como alvo específico estes receptores. É o caso da buspirona e da tandospirona que, apesar de funcionarem como agonistas parciais, possuem como alvo exclusivamente os receptores 5-HT1a, não apresentando afinidade significativa por outros receptores serotoninérgicos.
[008] Apesar de estas drogas terem como alvo os receptores 5-HTta, cuja ativação é reconhecida como importante no tratamento destes diversos distúrbios, elas não são consideradas drogas de primeira escolha, principalmente por seus efeitos no tratamento da depressão e de outros distúrbios associados serem significativamente inferiores aos apresentados pelos SSRIs. Entre as hipóteses formuladas para explicar este comportamento, ou deficiência de atividade, encontra-se o fato de elas agirem como agonistas parciais junto a estes receptores. Na realidade o mecanismo de ação da buspirona se dá pelo agonismo dos receptores 5-HT1a pré-sinápticos, enquanto que junto aos receptores 5-HTiA pós-sinápticos ela age como um agonista parcial (The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4th Edition, Chap. 25 - Buspirone and Gepirone - editado por Alan F.Schatzberg e Charles B. Nemeroff).
[009] Estudos recentes indicam que os receptores 5-HT1a e 5-HT2a estão particularmente envolvidos em distúrbios relacionados à depressão e à ansiedade. Enquanto o agonismo dos receptores 5-HT1a parece exercer um efeito terapêutico favorável no tratamento destes distúrbios, o antagonismo dos receptores 5-HT2a parece ser o responsável por desencadear efeito similar. Com isto, acredita-se que o efeito terapêutico decorrente do agonismo dos receptores 5- HT1a seja parcialmente neutralizado caso a substância promova paralelamente o agonismo dos receptores 5-HT2a, indicando a possível existência de um antagonismo funcional entre os dois receptores (Marek et al em Neuropsychopharmacology (2003) 28: 402-412; Celada et al em J. Psychiatry Neurosci. (2004) 29(4) : 252-265) .
[010] O longo tempo de latência existente entre o início do tratamento e o aparecimento dos primeiros efeitos observados nos pacientes sob tratamento com os SSRIs, pelo menos em parte, pode estar associado ao aumento da concentração de serotonina disponível aos receptores 5-HT2a. Suspeita-se, ainda, que o agonismo dos receptores 5-HT2a seja o responsável por uma parcela dos efeitos colaterais atribuídos aos SSRIs, entre eles a disfunção sexual.
[011] Recentemente uma droga em desenvolvimento renovou a atenção para a modulação conjunta dos receptores serotoninérgicos 5-HT1a e 5-HT2a, quando seu mecanismo dual de atividade desencadeou efeitos promissores no tratamento de disfunções sexuais femininas. Embora o mecanismo de atuação desta droga ainda não tenha sido elucidado, a participação destes dois receptores no funcionamento sexual feminino já havia sido abordada por Meston et al (Current Opinion in Urology (2001) 11: 603-609) que citaram existir evidências de que a ativação dos receptores 5-HT2 dificultaria o funcionamento sexual, enquanto que a estimulação dos receptores 5-HT1a o facilitaria, podendo ser este o motivo dos SSRIs produzirem efeitos colaterais. [012] Decorrente do que foi exposto, a busca por drogas que possam interagir simultaneamente com os receptores 5-HT1a e 5-HT2a pode proporcionar o controle ou o tratamento mais efetivo de diversos distúrbios, o que pode ser acompanhado de uma latência menor na instalação do efeito terapêutico e também a diminuição, moderação ou eliminação dos efeitos colaterais que são observados quando são empregados os SSRIs, agentes que, em decorrência de seu mecanismo de ação, promovem o aumento da concentração da serotonina que atua de forma não seletiva em todos os receptores serotoninérgicos.
[013] Várias propriedades farmacológicas são atribuídas às substâncias pertencentes à classe das quinazolinonas. Mais especificamente, em se tratando das alquil-fenilpiperazino-4(3H)-quinazolinonas, derivados deste tipo foram descritos no estado da técnica apresentando propriedades sedativas, hipnóticas, anti-hipertensivas e antiinflamatórias.
[014] A patente US 3.047.462 descreve 4(3H)-quinazolinonas, além de outras 4-quinazolinas, as quais apresentam propriedades antiinflamatórias.
[015] A patente US 3.073826 descreve 3-pirrolidilmetil-4(3H)-quinazolinonas, as quais apresentam propriedades antiinflamatórias.
[016] As patentes US 3.086.910, US 3.448.109 e US 3928.354 descrevem 4(3H)-quinazolinonas, 2-metil e 3-aril substituídas, as quais possuem atividades hipnóticas, relaxantes musculares e anti-espasmódicas. As substâncias descritas nestes documentos apresentam grande similaridade estrutural com a metaqualona e os seus derivados, agentes hipnóticos cuja comercialização foi suspensa devido ao seu alto potencial de desenvolver dependência e abuso.
[017] A patente US 3.231.572 descreve 4(3H) -quinazolinonas, 2-metil ou fenil substituídas e 3-alquil-piperazinil-fenil substituídas úteis como agentes antiinflamatórios ou agentes sedativos. Os testes efetuados com os compostos descritos neste documento demonstraram que estas substâncias possuem propriedades hipotensivas e anti- histamínicas, sem apresentarem qualquer propriedade sedativa (Journal of Organic Chemistry (1969), 12: 936-938, Shin Hayao et al) .
[018] Na patente US 3.984.555 são descritos derivados aril- substituídos de piperazinil-alquil-4(3H)quinazolonas que possuem propriedades hipotensivas, anti-histamínicas e analgésicas. A maioria dos compostos sintetizados neste documento são 4(3H)-quinazolinonas 6,7-metóxi di-substituídos, ligados na posição 2 da quinazolinona por uma cadeia alquílica de um, dois ou três átomos de carbono à porção piperazino-fenil substituída por 2, 3 ou 4 metil, metóxi, cloro ou flúor. Os autores afirmam que estes compostos possuem propriedades particularmente úteis no tratamento da hipertensão.
[019] A patente US 4.841.051 descreve 4(3H)-quinazolinonas etil-piperazino-fenil-2-etóxi substituídas que possuem atividade de bloqueio dos receptores a1 sendo úteis no tratamento da hipertensão.
[020] Compostos pertencentes à classe das quinazolinodionas foram descritos nas patentes US 3.274.194, US 3.726.979, US 4.335.127, 4.578.465 e US 5.264.438.
[021] Na patente US 3.274.194 são descritos derivados 2,4(1H,3H)-quinazolinodionas-3-substituídos, os quais são úteis como agentes antiinflamatórios e sedativos. Este documento descreve a pelanserina, um agente hipotensivo, que posteriormente descobriu-se ser um antagonista dos receptores 5-HT2 sem apresentar afinidade pelos receptores 5-HT1a. A descrição de que estes compostos são antagonistas da serotonina é efetuada na patente US 3.726.979.
[022] A patente US 4.335.127 descreve derivados 2,4-(1H,3H) quinazolinodionas-3-alquil-piperidino substituídos como compostos potentes antagonistas da serotonina. Dentre os compostos mais estudados descritos nesta patente encontram-se a ketanserina, a altanserina e a butanserina. Todos estes compostos possuem elevada afinidade junto aos receptores 5-HT2a, sem apresentarem qualquer afinidade pelos receptores 5-HT2a.
[023] A patente US 4.578.465 descreve compostos 2,4- (1H,3H)quinazolinodionas-alquil-metóxi-fenil-piperazino substituídos, com propriedades antagonistas da serotonina e de bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos.
[024] A patente US 5.264.438 descreve derivados pertencentes à família das 2,4(1H,3H)- quinazolinodionas, os quais possuem propriedades antagonistas da serotonina, particularmente atuando como antagonistas dos receptores 5-HT2, além de apresentar propriedades antagonistas junto aos receptores a1- adrenérgicos e agonistas junto aos receptores dopaminérgicos.
[025] Outros compostos que apresentam atividade serotoninérgica e os receptores envolvidos, sem pertencerem à classe das quinazolinonas ou quinazolinodionas, foram descritos nas patentes US 3.717.634, GB 2.023.594 e US 4.203.986.
[026] Na patente US 3.717.634 são descritos compostos N-heteroaril-cíclicos-piperazinil-alquil derivados da 8-azaspiro[4,5] decano-7,8-diona, os quais possuem atividade junto aos receptores 5-HT1a, sendo o seu principal representante a buspirona, um agente com propriedade ansiolítica. Esta substância age como um agonista parcial sobre os receptores 5-HT1a não apresentando interação ou afinidade pelos receptores 5-HT2a.
[027] Na patente GB 2.023.594 são descritas 4-(3- trifluoro- metil-tiofenil)-piperazinas-1-alquil substituídas às quais podem possuir substituições acopladas ao grupo alquila. Os compostos descritos apresentam atividade junto ao sistema nervoso central.
[028] Na patente US 4.203.986 são descritas m-trifluorometil fenilpiperazinas N-alquil e/ou cicloalquil substituídas que apresentam atividade junto ao sistema nervoso central e cardiovascular estando a elas associadas propriedades sedativas, tranqüilizantes a antitussivas.
[029] Entre os documentos que descrevem compostos com afinidade seletiva pelos receptores 5-HT1A e 5-HT2A existem as patentes US 5.576.318, US 6.586.435 e US 6.281.218 que descrevem benzimidazolonas N-substituídas por alquil fenilpiperazinas mono e di-substituídas, compostos estes que apresentam afinidade pelos receptores 5-HT1A e 5-HT2A úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, como por exemplo, o tratamento da depressão, ansiedade, doenças neurodegenerativas, psicoses, entre outras. O composto mais conhecido desta classe de substâncias descritas nestes documentos é a flibanserina, uma droga cujos testes clínicos demonstraram ser pouco eficiente no tratamento da depressão e que atualmente encontra-se em testes clínicos para o tratamento do transtorno do desejo sexual hipoativo e outras disfunções sexuais femininas.
[030] Kleven et al (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 282: 747-759) descrevem outras substâncias que apresentam afinidades pelos receptores 5-HT1A e 5-HT2A/2C e que podem ser úteis no tratamento de distúrbios de ansiedade e depressão. Estas substâncias, inicialmente propostas nas patentes US 4.797.489, US 5.166.157, US 5.565.455, US 4.604.397 e US 4.721.787, encontram-se em diversas fases de estudos para o tratamento de distúrbios relacionados à modulação destes receptores.
[031] Embora teorias existam defendendo as possíveis vantagens clínicas do desenvolvimento de drogas direcionadas aos receptores 5-HT1A e 5-HT2A, as substâncias até o momento desenvolvidas, apresentando este perfil de atividade, ainda não demonstraram a eficácia clínica adequada à suas aprovações pelas autoridades regulatórias, além de demonstram efeitos muito aquém dos efeitos obtidos com os SSRIs.
[032] Surpreendentemente, os presente inventores, sintetizaram uma família particular de compostos do tipo 4 (3H) -quinazolinonas-alquil-piperazino-fenil substituídos, cujos representantes apresentam alta afinidade pelos receptores 5-HT1A e 5-HT2A e, portanto, podem ser úteis no tratamento ou na cura dos diversos distúrbios associados a estes receptores.
[033] Até o presente momento, as 4(3H)-quinazolinonas similares às agora descritas demonstraram possuir propriedades anti-hipertensivas e/ou anti-histamínicas, não existindo indícios de que pudessem possuir utilidade para o tratamento de desordens atribuídas às modulações dos sistema serotoninérgico, mais especificamente, atuando sobre os receptores 5-HT1A e 5-HT2A.
[034] Os estudos efetuados com os compostos da presente invenção demonstraram que eles reúnem as características estruturais apropriadas ao acoplamento junto aos receptores 5-HT1a e 5-HT2a, propriedades estas que envolvem o tamanho adequado de cadeia alquílica de união da porção 4(3H)-quinazolinona com a porção fenilpiperazina, associado à necessidade da presença de grupos diretores adequados e corretamente orientados na porção fenila da fenilpiperazina para promover a ancoragem da conformação adequada destes compostos junto a estes receptores.
[035] Assim, a presente invenção trata dos compostos 4(3H)-quinazolinonas-alquil-piperazino-fenil substituídos que possuem afinidade pelos receptores serotoninérgicos 5-HT1a e 5-HT2a, sendo estes compostos úteis no tratamento de indivíduos acometidos por distúrbios associados a estes receptores, tais como os distúrbios de depressão, ansiedade, fobias, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios do pânico, da alimentação, do sono, psicóticos, transtorno obsessivo-compulsivo além de poderem atuar sobre o mecanismo da termorregulação, de apresentarem propriedades neuroprotetoras e de poderem atuar ou auxiliar no tratamento das disfunções sexuais femininas, as quais compreendem o transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual.
BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA
[036] A figura 1 refere-se a um gráfico obtido a partir das respostas do teste de eficácia in vivo para os compostos inventivos dos exemplos 1 e 2, e o composto comparativo do estado da técnica. Os valores quantificados correspondem ao número de observações efetuadas sobre os parâmetros: torção da cabeça (HT), estiramento das patas dianteiras (FPT), postura corporal achatada em relação ao chão (FBP), abertura das patas traseiras (HLS), retração do lábio inferior (LLR) e movimentos involuntários da cauda (STF) .
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[037] A presente invenção está relacionada aos compostos de fórmula geral (I) abaixo: onde, n = 2 ;
Ri é hidrogênio ou etila e R2 é selecionado do grupo consistindo de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil, 2-metoxifenil e 2- etoxifenil, os quais são úteis no tratamento dos distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5-HT2A.
[038] Os compostos preferidos específicos de fórmula geral (I) são: 3- (2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H) -ona; 3-(2-(4-o-tolilpiperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)-ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4 (3H) -ona ; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4 (3H)-ona; 3-(2-(4 - (2-cianofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4 (3H)- ona; 3- (2- (4- (2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H)- ona; 2- etil-3-(2-(4-(2-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona; 3- (2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)-2- etilquinazolin -4(3H)-ona; 3 - (2 - (4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil) -2- etilquinazolin-4(3H) -ona; 2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin -4 (3H) -ona; 3 - (2 - (4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin -4 (3H) -ona .
[039] Os compostos de fórmula geral (I) acima são de natureza básica sendo capazes de formar sais de adição com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Portanto, a presente invenção também compreende os sais farmacêuticos apropriados dos compostos de fórmula geral (I) , os quais podem ser formados com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos não tóxicos.
[040] Os compostos de fórmula geral (I), ou seus sais farmacêuticos apropriados, podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica. Assim, a presente invenção também possui como objetivo uma composição farmacêutica para tratar os distúrbios associados aos receptores 5-HT1A e 5-HT2A, a qual compreende pelo menos um dos compostos de fórmula geral (I) numa quantidade terapeuticamente eficaz, ou seus sais farmacêuticos apropriados, associado a pelo menos um excipiente farmacêutico apropriado.
[041] A presente invenção também está relacionada ao uso dos compostos de fórmula geral (I) ou de seus sais farmacêuticos apropriados para o tratamento ou a prevenção dos distúrbios associados aos receptores 5-HT1A e 5-HT2A, tais como: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos, distúrbios envolvendo o mecanismo da termorregulação, e como medicamento neuroprotetor e das disfunções sexuais femininas, as quais compreendem transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual.
[042] Outro objetivo da presente invenção é o uso dos compostos de fórmula geral (I) ou de seus sais farmacêuticos apropriados para preparar um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção dos distúrbios associados aos receptores 5-HT1A e 5-HT2A, tais como: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos, distúrbios envolvendo o mecanismo da termorregulação, e como medicamento neuroprotetor e das disfunções sexuais femininas, as quais compreendem o transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual.
[043] A presente invenção também tem como objetivo um método de tratamento de um indivíduo, um mamífero incluindo os seres humanos, que consiste em administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de seus sais farmacêuticos apropriados, para o tratamento de distúrbios selecionados do grupo constituído por: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos, distúrbios envolvendo o mecanismo da termoregulação, das disfunções sexuais femininas, as quais compreendem o transtorno de desejo sexual hipoativo, transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual, e também a sua utilização como neuroprotetor.
[044] Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção podem ser preparados por variadas rotas empregando métodos usuais de síntese. Na presente invenção estes compostos foram preparados através das etapas apresentadas no esquema 1 a seguir. ESQUEMA 1 [045] De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula geral (I) onde R1 é substituído por hidrogênio e R2 é como descrito anteriormente, foram preparados a partir do ácido antranílico, empregando ortoformato de etila e monoetanolamina para a formação do intermediário 3- (2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona. A reação deste intermediário com cloreto de tionila rendeu o derivado clorado o qual foi posteriormente condensado com a piperazina fenil substituída resultando nos compostos desejados.
[046] Os compostos de fórmula geral (I) onde R1 é etil substituído e R2 é como descrito anteriormente, foram preparados através da reação do cloreto de propanoíla com o ácido antranílico gerando o ácido 2-propionamidobenzóico. A reação deste intermediário com anidrido acético levou à formação da benzo-oxazinona-2-etil substituída que foi submetida à reação com monoetanolamina para a formação do intermediário 2-etil-3-(hidroximetil)quinazolin-4(3H) -ona. A reação deste intermediário com cloreto de tionila rendeu o derivado clorado, o qual foi posteriormente condensado com a piperazina fenil substituída resultando nos compostos desejados.
[047] Embora os compostos de fórmula geral (I) tenham sido preparados empregando as etapas reacionais descritas no Esquema 1, outras abordagens sintéticas podem ser empregadas para as suas obtenções sem o prejuízo dos resultados.
[048] A rota sintética empregada demonstrou ser bastante prática na obtenção dos compostos da presente invenção, os quais puderam ser facilmente isolados e purificados.
[049] Exemplos de síntese dos compostos estão descritos nos exemplos 1 a 11.
[050] Os compostos de fórmula geral (I) da presente invenção possuem natureza básica e podem formar sais de adição com diversos ácidos orgânicos e inorgânicos.
[051] Exemplos de ácidos orgânicos apropriados para serem empregados na formação dos sais farmacêuticos apropriados dos compostos de fórmula geral (I) são o fumárico, acético, propiônico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, oxálico, salicílico, malêico, tartárico, cítrico, lático, málico, esteárico, palmítico, benzenossufônico, p-toluenossulfônico, metanosulfônico, etanossulfônico, aspártico, mandélico, cinâmico, glicólico, glucônico, glutâmico, p-amino-benzóico, entre outros.
[052] Exemplos de ácidos inorgânicos apropriados para serem empregados na formação dos sais farmacêuticos apropriados dos compostos de fórmula geral (I) são o clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, entre outros.
[053] Os sais farmacêuticos dos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados através dos procedimentos usuais de obtenção descritos no estado da técnica, empregando as condições e solventes apropriados para as suas formações. Os sais de adição ácida dos compostos da presente invenção podem ser facilmente preparados através do tratamento do composto em sua forma de base com uma quantidade molar equivalente ou em excesso do ácido selecionado, empregando solventes orgânicos, misturas entre solventes orgânicos, e misturas entre solventes orgânicos e água.
[054] Os compostos da presente invenção, e/ou seus sais farmacêuticos apropriados, podem ser administrados sozinhos ou na forma de uma composição farmacêutica. Quando administrados na forma de uma composição farmacêutica, os compostos da presente invenção ou seus sais farmacêuticos apropriados estarão associados a pelo menos um excipiente farmacêutico convencional ou apropriado.
[055] De acordo com a presente invenção, considera-se um excipiente farmacêutico convencional ou apropriado qualquer substância, diferente do ingrediente farmacêutico ativo, que tenha sido avaliada apropriadamente quanto à sua segurança e que tenha sido intencionalmente incluída em uma forma de dosagem farmacêutica.
[056] A escolha dos excipientes a serem empregados no preparo de composições farmacêuticas é efetuada usualmente levando em consideração a via de administração, a compatibilidade físico-química do excipiente com o ingrediente ativo, a forma de preparo da apresentação farmacêutica e o efeito na eficácia. Tais excipientes são amplamente conhecidos no estado da técnica e estão descritos em literatura (Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Vol. 1 a 6 - 2004 - Sarfaraz K. Niazi - CRC Press e Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing), amplamente utilizados por técnicos no assunto.
[057] Os excipientes farmacêuticos são usualmente classificados ou sub-classificados de acordo com a função que eles exercem nas composições farmacêuticas e/ou em sua técnica de manufatura. Eles podem ser denominados como diluentes, aglutinantes, desintegrantes ou desagregantes, lubrificantes, agentes suspensores, agentes espessantes, solventes, surfactantes, deslizantes, antiaglomerantes ou agentes de fluxo, agentes de revestimento, plastificantes, edulcorantes, agentes de isotonicidade, corantes, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores ou de controle de pH, agentes complexantes empregados para mascarar o sabor, melhorar a solubilidade, promover a estabilidade da formulação, e modular a biodisponibilidade, agentes quelantes, aromatizantes e flavorizantes.
[058] Os diluentes são excipientes farmacêuticos incorporados às formas de dosagem sólidas como os comprimidos, cápsulas, drágeas, “pellets”, pós e grânulos, de forma a ampliar o volume ou o peso da forma de dosagem. Eles também podem ser empregados em formas farmacêuticas líquidas e semi-sólidas com o mesmo propósito. Exemplos de diluentes apropriados ao preparo das composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas sem limitar: carbonato de cálcio, os fosfatos de cálcio, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextrinas, dextrose, frutose, caulim, lactose anidra e/ou monohidratada, maltose, sorbitol, amidos diversos (de milho, trigo, batata, tapioca), amido pré-gelatinizado, sacarose e açúcar.
[059] Os aglutinantes são excipientes farmacêuticos que são incorporados às formulações de forma a facilitar a aglomeração dos pós, formando grânulos durante a etapa de mistura (ou granulação) empregando como fluido de granulação a água, misturas hidroalcoólicas, ou outros solventes. Os aglutinantes também podem ser empregados em processos de mistura seca, onde não há a necessidade de fluidos. Exemplos de aglutinantes apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: acácia, ácido algínico, copolímero metacrilato de amônio, carbômero copolímero ou homopolímero ou interpolímero, amidos (de milho, trigo, batata, tapioca), celulose microcristalina, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, dextrina, maltodextrina, maltose, sacarose, gelatina, glicose, goma guar e povidona. [060] Os desagregantes ou desintegrantes são excipientes farmacêuticos capazes de acelerar a desintegração ou a dissolução da formulação quando em contato com os fluidos biológicos. Exemplos de desagregantes ou desintegrantes apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: ácido algínico, amidos, alginato de sódio, croscaramelose sódica, glicolato de sódio, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina e crospovidona.
[061] Os lubrificantes são excipientes que promovem a redução do atrito entre as partículas presentes nas formulações e também reduzem o atrito das partículas com as paredes dos equipamentos empregados no preparo destas. Exemplos de lubrificantes apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, óleo mineral, polietilenoglicol, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, amido, ácido esteárico, talco e óleo vegetal hidrogenado tipo I.
[062] Agentes suspensores e agentes espessantes são excipientes empregados em formulações para promover a estabilidade de sistemas dispersos (por exemplo, suspensões e emulsões), para reduzir a velocidade de sedimentação de partículas, ou para decrescer a fluidez de formulações líquidas. Exemplos de agentes suspensores e agentes espessantes apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: acácia, Agar, ácido algínico, monoestearato de alumínio, bentonita, carbômero, carbômero copolímero, carbômero homopolímero, carbômero interpolímero, carboximetilcelulose cálcica ou sódica, carragenina, celulose microcristalina, dextrina, goma guar, goma gelana, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, alumínio silicato de magnésio, pectina, óxido de polietileno, álcool polivinílico, povidona, alginato de propileno glicol, alginato de sódio, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, amidos (milho trigo, batata, tapioca), goma adraganta, goma xantana.
[063] Os solventes são excipientes empregados para dissolver outras substâncias no preparo de composições líquidas, semi-sólidas e sólidas, nestas últimas, empregados para facilitar a mistura e/ou proporcionar um meio de mistura com concentração homogênea do ingrediente farmacêutico ativo ou de outro excipiente. Exemplos de solventes apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: água, etanol, isopropanol, óleos vegetais (milho, algodão, gergelim, soja), óleo mineral, glicerina, sorbitol e ácido oléico.
[064] Os surfactantes também conhecidos como agentes moduladores de tensão superficial são excipientes que possuem funcionalidades diversas, servindo como emulsificadores, umectantes e/ou agentes de solubilização. Exemplos de surfactantes apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, nonoxinol 9, octoxinol 9, polioxil estearato 50, polioxil éter oléico 10, polioxil éter cetoestearílico 20, óleo de rícino polietoxilado 35, óleo de rícino polietoxilado 40 hidrogenado, estearato polioxílico 40, éter lauril polioxílico, éter estearil polioxílico, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, cetoestearil sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio, monolaurato de sorbitano, monoleato de sorbitano, monoplamitato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, álcool cetílico, álcool oléico, poloxâmero monoestearato de propileno glicol, carbômero copolímero ou interpolímero, colesterol, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, estearatos de dietilenoglicol, docusato de sódio, estearatos de etilenoglicol, diestearatos de glicerila, monolinoleato de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, alcoóis da lanolina, lecitina, mono e diglicérides, estearato de sódio, ácido esteárico e cera emulsificadora.
[065] Agentes de fluxo, antiaglomerantes ou deslizantes são excipientes empregados em formulações para promover o fluxo e reduzir a formação de aglomerados em afunilamentos de condutores de sólidos durante o processamento e fluxo dos pós. Exemplos de agentes de fluxo, antiaglomerantes ou deslizantes, apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal e talco.
[066] Os agentes de revestimento são excipientes que são empregados com diversas funções, entre elas, mascarar sabores ou odores desagradáveis, controlar a velocidade de liberação da droga, melhorar a aparência, facilitar a deglutição e controlar a liberação da droga no trato digestivo (por exemplo, revestimento entérico). Exemplos de agentes de revestimento apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: copolímero metacrilato de amônio, carboximetilcelulose sódica, acetato ftalato de celulose, acetato de celulose, copovidona, etilcelulose e suas dispersões aquosas, gelatina, esmaltes farmacêuticos, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, maltodextrina, copolímero do ácido metacrílico e suas dispersões, metilcelulose, polietileno glicol, acetato ftalato de polivinila, shellac, amido pré-gelatinizado modificado, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba e cera microcristalina.
[067] Os plastificantes são excipientes adicionados a outras substâncias de forma a conferir a estas ultimas plasticidade e resiliência (elasticidade). São componentes importantes para conferir as propriedades físicas adequadas de sistemas poliméricos. Exemplos de plastificantes apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, óleo de rícino, monoglicerídeos diacetilados, sebacato de dibutila, sorbitol, dextrina, ftalato de dietila, glicerina, polietilenoglicol, monometil éter de polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzila, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila e clorobutanol.
[068] Para a administração parenteral, é usual empregar soluções isotônicas, ou seja, soluções que possuam pressão osmótica similar aos tecidos com os quais elas entrem em contato de forma a evitar a hemólise, reduzir a dor e o desconforto da administração. Exemplos de agentes de isotonicidade usualmente empregados para proporcionar a isotonicidade da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: dextrose, glicerina, manitol, cloreto de sódio, e cloreto de potássio.
[069] Os edulcorantes são agentes empregados para mascarar sabores desagradáveis e adoçar formulações orais. Exemplos de edulcorantes apropriados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: Acesulfame de potássio, aspartame, sal de acesulfame-aspartame, dextratos, dextrose, frutose, galactose, maltitol, maltose, manitol, sacarina, sacarina cálcica, sacarina sódica, sorbitol, sucralose, sacarose, açúcar e tagatose.
[070] Também fazem parte do escopo da composição da presente invenção os corantes farmacêuticos os quais são incorporados às formas de dosagem de forma a propiciar uma aparência distinta a cada medicamento, facilitando a diferenciação de uma formulação específica dentre as formulações com aspectos físicos similares. Exemplos de corantes farmacêuticos apropriados ao uso na composição da presente invenção incluem: óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, misturas de óxidos férricos, caramelo, dióxido de titânio, os corantes FD&C e os corantes D&C.
[071] Dependendo da via de administração e das propriedades físico-químicas inerentes aos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica preparadas com estes compostos poderá ser acrescida de substâncias capazes de estabilizar, preservar, impedir e/ou evitar a degradação prematura de seus constituintes. Estes excipientes adicionais podem atuar como antioxidantes, conservantes, reguladores ou modificadores de pH. Exemplos de excipientes empregados com estas propriedades que são adequados ao preparo da composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas sem limitar: ácido ascórbico, ácido sórbico, metabissulfito de sódio, alfa-tocoferol, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, sulfito de sódio, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), fenol, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, ácido benzóico, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido bórico e os agentes de controle de pH, estes últimos compreendendo os ácidos, bases e tampões orgânicos e inorgânicos usualmente empregados em composições farmacêuticas.
[072] A composição farmacêutica compreendendo os compostos da presente invenção pode ainda conter substâncias ou preparados: (a) complexantes para mascarar sabor, melhorar a solubilidade, promover estabilidade da formulação e/ou modular a biodisponibilidade, e (b) aromatizantes e flavorizantes empregados para corrigir ou mascarar odores e sabores desagradáveis, ou para conferir odores e sabores agradáveis. Diversas substâncias e preparados encontram-se disponíveis no mercado para tais aplicações, sendo o seu uso limitado aos agentes aprovados, ou devidamente certificados, que sejam compatíveis com os ingredientes da composição.
[073] Para a veiculação e administração terapêutica, os compostos da presente invenção ou os seus sais farmacêuticos apropriados, podem ser formulados na forma de composições adequadas à administração oral, parenteral, nasal, retal, transmucosal e transdermal, empregando técnicas convencionais e os excipientes apropriados. Assim, os compostos da presente invenção podem ser preparados na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, drágeas, grânulos, pós, pellets, aerossóis, elixires, soluções, liofilizados, suspensões, xaropes, supositórios e "patches", entre outras formas conhecidas e apropriadas às vias de administração.
[074] A dose terapêutica a ser empregada dos compostos da presente invenção deve ser planejada e calculada de acordo com a via de administração escolhida, o peso e condição do paciente e a severidade do distúrbio tratado. Em geral, os compostos da presente invenção são administrados em doses terapeuticamente eficazes que variam de cerca de 0,1 mg a cerca de 1.000 mg por dia, preferivelmente de 0,5 mg a 500 mg por dia, mais preferivelmente ainda de 1 mg a 250 mg ao dia, administrados em dose única ou fracionada.
[075] A determinação da atividade dos compostos sintetizados foi efetuada através de ensaios de afinidade junto aos receptores serotoninérgicos 5-HT1A e 5-HT2A. Os ensaios empregados se baseiam na competição da ligação de substâncias em teste em diferentes concentrações contra a afinidade em uma única concentração dos agentes radioligantes (marcadores) que possuem afinidade específica por estes receptores.
[076] Estes ensaios, conhecidos por ensaios de "Binding" e também chamados de experimentos por inibição, são capazes de determinar a afinidade de uma substância pelo receptor, desde que esta substância seja solúvel na condição do ensaio.
[077] Num experimento de inibição, a quantidade de uma substância inibidora (não radioativa - amostra ou composto em teste) incluída na incubação é a única variável sendo possível determinar, para cada concentração da droga teste, o percentual de inibição de acoplamento do agente radioligante.
[078] O CI5o é um valor definido como a concentração de uma substância não marcada (amostra do teste) requerida para inibir o acoplamento específico do radioligante em 50% dos receptores.
[079] Os ensaios de afinidade junto aos receptores 5- HT1a e 5-HT2a dos compostos da presente invenção foram efetuados pelo Laboratório de Farmacologia Bioquímica e Molecular do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), empregando protocolos próprios.
[080] Para o ensaio de eficácia os compostos da presente invenção foram submetidos ao ensaio de Irwin modificado. Os ensaios foram realizados pela Porsolt, empregando protocolo próprio para a avaliação.
[081] A seguir são apresentados exemplos não exaustivos que ilustram a preparação dos compostos da presente invenção, os ensaios aos quais eles foram submetidos e os resultados comentados dos testes de afinidade efetuados sobre os receptores 5-HT1a e 5-HT2a e do teste de eficácia aos quais os compostos foram submetidos, demonstrando a relevância e utilidade da presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação da 3- (2- (4- (3- (trifluorometil)fenil) piperazin-1-il)etil)quinazolin- 4 (3H) -ona 1a. 3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H) -ona [082] Uma mistura de ácido 2-amino benzóico (2g, 14,58 mmol), o-formato de trietila (6,07 mL, 36,4 mmol) e etanolamina (0,94 ml, 15,54 mmol) foi mantida sob refluxo por três horas. O meio reacional foi resfriado à temperatura ambiente e foram adicionados 50 mL de água. A suspensão resultante foi mantida sob agitação a 15oC por 4 horas e em seguida foi filtrada a vácuo. O produto bruto obtido foi recristalizado de etanol rendendo a 3-(2- hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (2,5g, rendimento = 90%) como um sólido branco. lb. 3- (2-cloroetil)quinazolin-4(3H) -ona [083] Em um reator foram adicionados cloreto de tionila (1,095 mL, 15 mmol) e 3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona (2,0 g, 10,52mmol), formando uma suspensão branca que aqueceu espontaneamente até 85oC. O meio reacional foi mantido nesta temperatura sob agitação por 30 minutos, após os quais foi deixado resfriar até cerca de 40oC. Em seguida foram adicionados 50mL de água, formando uma suspensão rósea a qual foi mantida sob agitação por 2 horas. Na seqüência, o produto foi filtrado a vácuo e lavado com três porções de 10 mL de uma mistura etanol/água (50% v/v) , rendendo o 3-(2-cloroetil)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco pálido (1,8g, 8,63 mmol, rendimento = 82%). lc. 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin -4(3H)-ona [084] Em um reator de 250mL foram adicionados 3-(2- cloroetil)quinazolin-4(3H)-ona (1 g, 4.79 mmol), 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina (1.103 g, 4.79 mmol), carbonato de sódio (0.762 g, 7.19 mmol), iodeto de sódio (0.072 g, 0.479 mmol), etanol (50 ml) e tolueno (150 ml). O meio reacional foi mantido sob agitação e refluxo por um período de 20 horas, ao longo das quais 150 ml do solvente foram removidos lentamente com o auxílio de um Dean-Stark. À mistura resultante foram adicionados 100 mL de uma solução aquosa de ácido acético a 10% e 150 mL de acetato de etila. A mistura foi agitada, a fase orgânica separada, lavada com 2 porções de 50 mL de uma solução de bicarbonato de sódio 5%, seca com MgSO4, filtrada e evaporada à secura rendendo o produto bruto como um óleo levemente amarelado. Este óleo foi dissolvido em isopropanol e à solução resultante foram adicionados 2mL de HCl concentrado sob agitação. A agitação foi mantida por duas horas para completar a precipitação do cloridrato. O sólido resultante foi filtrado e seco a vácuo rendendo 1,45g do cloridrato de 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin -4(3H)-ona (3,3 mmol, rendimento = 69%).
[085] A obtenção da 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin -4(3H)-ona em sua forma de base foi efetuada a partir do produto bruto resultante do tratamento do meio reacional empregando o seguinte procedimento: [086] 5,0g da 3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-1-il) etil) quinazolin -4(3H)-ona bruta isoladas do tratamento do meio reacional foram dissolvidas em 30mL de isopropanol a 60oC com agitação. A solução resultante foi mantida em repouso a uma temperatura de cerca de 5oC por um período de 12 horas para promover a precipitação. O sólido resultante foi filtrado a vácuo, lavado com duas porções de 10mL de isopropanol a 0oC e seco, rendendo o composto título como cristais brancos (4,2g; rendimento de 84%).
[087] RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.25-3.72 (4H, m, (CH2>2>, 3.25-3.98 (4H, m, (CH2>2), 3.61 (2H, br s, CH2), 4.50 (2H, m, CH2), 7.1 (1H, dd, J=1.9 and 8Hz), 7.3 (2H,m, (CH)2), 7.5 (1H, m, (CH), 7.55 (1H, m, (CH), 7.7 (1H, dd, J=1.9 and 8.0 Hz, CH), 7.80 (1H, m, CH), 8.20 (1H, dd, J=1.9 and 8.0 Hz, CH), 8.50 (1H, s, CH).
[088 ] RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): δ 40.3 (1C, CH2), 44.7 (2C, (CH2)2), 50.7 (2C, (CH2)2), 53.8 (C1, CH2), 111.6 (1C, CH), 112.2 (1C, CH), 119.2 (1C, CH), 120.8 (1C, qC), 122.4 (1C, CFs), 126.0 (1C, CH), 126.1 (2C, CH), 130.0 (1C, CH), 130.2 (1C, qC), 134.0 (1C, CH), 147.0 (1C, qC), 147.1 (1C, CH), 149.8 (1C, qC),160.0 (1C, C=O).
[089] EI-MS (70 ev): 402 [M]+, 243, 200, 172, 145, 102, 70 Exemplo 2 - Preparação da 3-(2- (4-o-toluilpiperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona [090] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 1c, empregando a 1-o-toluilpiperazina no lugar da 1- (3- (trifluorometil)fenil)piperazina .
[091] RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 2.27 (3H, s, CH3), 3.34 (2H, br s, CH2), 3.05-3.25 (4H, m, (CH2)2), 3.053.72 (4H, m, (CH2)z), 4.47 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 7.017.20 (4H, m, (CH)4), 7.58 (1H, dd, J=1.11 e 8.07 Hz, CH), 7.73 (1H, d, J=7.68 Hz, CH), 7. 89 (1H, dd, J=1.5 e 7.17 Hz, CH), 8.20 (1H, dd, J=1.23 e 8.01 Hz, CH), 8.48 (1H, s, CH).
[092] RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): δ 17.4 (1C, CH3), 40.0 (1C, CH2), 48.1 (2C, (CH2)2), 51.9 (2C, (CH2)2), 54.0 (C1, CH2), 118.9 (1C, CH), 121.5 (1C, qC), 123.7 (1C, CH), 124.0 (1C, CH), 126.0 (1C, CH), 126.6 (1C, CH), 127.1 (1C, CH), 130.9 (1C, CH), 132.0 (1C, qC), 134.5 (1C, CH), 147.6 (1C, CH), 147.8 (1C, qC), 149.5 (1C, qC), 160.7 (1C, C=O).
[093] EI-MS (70 ev): 348 [M]+, 215, 189, 146, 118, 92, 70 Exemplo 3 - Preparação da 3-(2-(4-(2,3- dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona [094] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 1c, empregando a 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina no lugar da 1-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina.
[095] RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ2.17 (3H, s, CH3), 2.22 (3H, s, CH3), 3.34 (2H, br s, CH2), 3.05-3.64 (4H, m, (CH2) 2), 3.05-3.72 (4H, m, (CH2)2), 4.68 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 6.91 (2H, m, (CH)2), 7.59 (1H, m, CH), 7.73 (2H, m, (CH)2), 7.85 (1H, m, CH), 8.20 (1H, m, CH), 8.48 (1H, s, CH).
[096] RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): δ14.7 (1C, CH3), 21.3 (1C, CH3), 40.0 (1C, CH2), 49.7 (2C, (CH2)2), 53.1 (2C, (CH2)2), 55.2 (1C, CH2), 117.8 (1C, CH), 122.7 (1C, qC), 126.8 (1C, CH), 127.0 (1C, CH), 127.2 (1C, CH), 128.4 (1C, CH), 131.8 (1C, qC), 135.7 (1C, CH), 138.7 (1C, qC), 148.8 (1C, qC), 149.0 (1C, CH), 150.8 (1C, qC), 162.0 (1C, C=O).
[097] EI-MS (70 ev): 362 [M]+, 217, 173, 147, 120 Exemplo 4 - Preparação da 3- (2- (4- (2- clorofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona [098] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 1c, empregando a 1-(2-clorofenil)piperazina no lugar da 1-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina.
[099] RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.18-3.35 (4H, m, (CH2)2), 3.18-3.73 (4H, m, (CH2)2), 3.63 (2H, br s, CH2), 4.49 (1H, t, J=6.0 Hz, CH2), 7.11 (1H, t, J=7.5 Hz, CH), 7.23 (1H, d, J=7.62 Hz, CH), 7.34 (1H, t, J=7.2 9 Hz, CH), 7.46 (1H, d, J=8.3 Hz, CH), 7.58 (1H, m, CH), 7.72 (1H, d, J=8.07 Hz, CH), 7.89 (1H, t, J=7.29 Hz, CH), 8.20 (1H, d, J=7.71 Hz, CH), 8.48 (1H, s, CH).
[100] RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): δ40.0 (1C, CH2), 47.5 (2C, (CH2)2), 51.6 (2C, (CH2)2), 53.9 (1C, CH2), 121.0 (1C, qC), 121.5 (1C, qC), 124.8 (1C, CH), 126.0 (1C, CH), 127.1 (1C, CH),127.2 (1H, CH), 127.5 (1C, CH), 128.2 (1C, CH), 130.4 (1C, CH), 134.4 (1C, CH), 147.7 (1C, CH), 147.8 (2C, qC), 160.6 (1C, C=O).
[101] EI-MS (70 ev): 368 [M] + , 223, 209, 166, 159, 138, 111, 70 Exemplo 5 - Preparação da 3-(2- (4- (2- cianofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona [102] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 1c, empregando a 2- (piperazin-1-il)benzonitrila no lugar da 1-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina.
[103] RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.65 (2H, br s, CH2), 3.36-3.65 (4H, m, (CH2)2), 3.36-3.80 (4H, m, (CH2)2), 4.52 (2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 7.21 (1H, m, CH), 7.28 (1H, m, CH), 7.56 (1H, m, CH), 7.65 (1H, m, CH), 7.72 (1H, t, J=7.74 Hz, CH), 7.7 (1H, d, J=1.53 e 7.69, CH), 7.87 (1H, td, J=1.53 e 7.23 Hz, CH), 8.20 (1H, dd, J=1.2 e 7.98 Hz, CH) , 8.58 (1H, s, CH).
[104] RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): δ40.8 (1C, CH2), 44.0 (2C, (CH2)2), 50.5 (2C, (CH2)2), 53.4 (1C, CH2), 105.1 (1C, qC), 117.8 (1C, CH), 119.4 (1C, CH), 121.4 (1C, qC), 123.0 (1C, C=N), 126.0 (1C, CH), 126.8 (1C, CH), 127.2 (1C, CH), 134.2 (1C, CH), 134.4 (1C, CH), 134.5 (1C, CH), 147.3 (1C, qC), 147.8 (1C, CH), 153.3 (1C, qC), 160.5 (1C, C=O).
[105] EI-MS (70 ev): 359 [M]+, 217, 200, 159, 157, 129, 108, 70 Exemplo 6 - Preparação da 3-(2-(4-(2- metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona [106] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 1c, empregando a 1-(2-metoxifenil)piperazina no lugar da 1-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina.
[107] RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.50 (2H, br s, CH2), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.26-3.53 (4H, m, (CH2)2), 3.26-3.68 (4H, m, (CH2)2), 4.49 (1H, t, J=6.0 Hz, CH2), 6.92 (1H, m, CH), 6.96 (1H, m, CH), 7.00 (1H, d, J=8.0 Hz, CH), 7.04 (1H, d, J=8.0 Hz, CH), 7.58 (1H, dd, J=1.53 e 8.13 Hz, CH), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz, CH), 7.86 (1H, td, J=1.53 e 8.13 Hz, CH), 8.18 (1H, dd, J=1.1 e 7.98 Hz, CH), 8.50 (1H, s, CH).
[108] RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): δ40.0 (1C, CH2), 46.7 (2C, (CH2)2), 51.5 (2C, (CH2)2), 53.8 (1C, CH2), 55.3 (1C, OCH3), 111.9 (C1, CH2), 118.9 (C1, CH2), 120.8 (1C, qC), 121.5 (C1, CH), 123.4 (C1, CH), 126.0 (C1, CH), 127.0 (C1, CH), 127.1 (C1, CH), 134.4 (C1, CH), 139.3 (1C, qC), 147.6 (1C, CH), 147.8 (1C, qC), 151.8 (1C, qC), 160.6 (1C, C=O).
[109] EI-MS (70 ev): 364 [M]+, 217, 205, 191, 162, 143, 120, 93, 70 Exemplo 7 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(3- (trifluorometil) fenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin- 4 (3H) -ona 7a. 2-etil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona [110] A uma solução de ácido antranílico (1g, 7,3 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de propanoíla (6,2g, 67 mmol). O meio reacional foi mantido sob refluxo e agitação sendo monitorado o término da reação por CG/MS. Após o término da reação, ao meio reacional foi adicionada uma solução de ácido clorídrico (20mL, 1M), a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100mL), o extrato foi seco com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionado anidrido acético (15 mL) e o meio reacional foi levado ao refluxo e acompanhado por CG/MS para monitorar a ciclização. Após o término da reação o meio reacional foi rotoevaporado à secura a uma temperatura de 65oC empregando porções de tolueno para facilitar a eliminação do anidrido. Foram obtidas 1,0 g do produto bruto 2-etil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte de reação. 7b. 2-etil-3-(2-hidroxietil) quinazolin-4(3H)-ona [111] Em 10mL de monoetanolamina foram adicionados 1g de 2-etil-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona e a mistura foi aquecida a 100oC por 40 minutos. Em seguida o aquecimento foi removido e o meio reacional foi mantido sob agitação por cerca de 8 horas (término da reação) . Ao meio reacional foram adicionados 100mL de água, a mistura extraída com três porções de 25mL acetato de etila , a fase orgânica separada, seca com sulfato de magnésio e rotoevaporada rendendo o composto 2-etil-3-(2-hidroxietil)quinazolin-4(3H)-ona como um óleo amarelado, que solidifica quando deixado em repouso em temperatura ambiente, o qual foi empregado na próxima etapa sem purificação.
[112] Rendimento: 0,95g (76%) 7c. 3-(2-cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H) -ona [113] Em um reator de 150mL foram adicionados a 2-etil- 3-(2-hidroxietil) quinazolin-4(3H)-ona (5,00 g; 22,91 mmol) e o cloreto de tionila (1,672mL, 22,91 mmol) em 60mL de clorofórmio. O meio reacional foi aquecido ao refluxo até se completar a reação que foi acompanhada por CG/MS. Após o término da reação foram adicionados 100mL de hexano e a solução foi agitada à temperatura ambiente para a precipitação do produto. A suspensão resultante foi filtrada a vácuo, lavada com duas porções de hexano e seca, rendendo a 3-(2-cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco (1,78g; 7,52 mmol; rendimento de 32,8%) . 7d. 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona [114] Em um reator de 100mL foram adicionados a 3-(2- cloroetil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona (1,5g; 6,34mmol), 1- (3-(trifluorometil)fenil)piperazina (1,459g; 6,34 mmol), carbonato de sódio (0,672g; 6,34 mmol), iodeto de sódio (0,95g; 6,34 mmol), etanol (100mL) e tolueno (200mL). O meio reacional foi aquecido ao refluxo e mantido sob agitação por um período de 24 horas, ao longo das quais 250mL de solvente foram removidos lentamente com o auxílio de um Dean Stark. A reação foi monitorada por CG/MS até o seu término. Após o término da reação, foram adicionados acetato de etila (250mL) e uma solução aquosa de ácido acético (100mL; 10%) . A mistura foi mantida sob agitação por um período de 30 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com duas porções de 50mL de NaHCO3 a 5%, seca com MgSO4 e evaporada à pressão reduzida, rendendo um óleo de coloração amarelo claro (2,7g da 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona bruta). Este óleo foi dissolvido em isopropanol e à solução resultante foram adicionados 2,0mL de HCl concentrado. A solução foi mantida sob agitação em temperatura ambiente até que se completasse a precipitação dos sólidos. Os sólidos foram filtrados à vácuo, lavados com duas porções de 5mL de isopropanol e secos rendendo o cloridrato de 2- etil- 3- (2- (4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco pálido (2,36g, 5,48mmol, rendimento de 87%).
[115] A 2-etil-3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona foi preparada a partir da dissolução do produto bruto isolado na forma de óleo como descrita acima, através da dissolução em isopropanol em ebulição, seguida de resfriamento à temperatura ambiente e depois mantida a 5oC por um período de 12 horas durante as quais o produto precipita.
[116] RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.34 (3H, t, J=6.96 Hz, CH3), 3.03 (2H, dd, J=6.75 e 13.86 Hz, CH2), 3.29-3.75 (4H, m, (CH2)2), 3.29-4.00 (4H, m, (CH2)2), 3.48 (2H, br s, CH2), 4.5 (2H, m, CH2), 7.17 (1H, d, J=7.35 Hz, CH), 7.3 (2H, d, J=9.48Hz, (CH)2), 7.5 (2H, m, CH), 7.6 (1H, m, CH), 7.82 (1H, m, CH), 8.13 (1H, d, J=7.74 Hz, CH).
[117] RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz): δ10.8 (1C, CH3), 27.2 (1C, CH2), 40.0 (1C, CH2), 44.7 (2C, (CH2)2), 50.6 (2C, (CH2)2), 52.0 (C1, CH2), 111.6 (1C, CH), 115.7 (1C, CH), 119.2 (1C, CH), 119.7 (1C, qC), 122.5 (1C, CF3), 126.0 (1C, CH), 126.4 (1C, CH), 126.7 (1C, CH), 130.1 (1C, qC), 130.2 (1C, CH), 134.5 (1C, CH), 146.0 (1C, qC), 146.7 (1C, qC), 149.8 (1C, qC), 161.3 (1C, C=O).
[118] EI-MS (70 ev): 430 [M]+, 256, 243, 200, 172, 145, 116, 70 Exemplo 8 - Preparação da 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil) piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona [119] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, empregando a 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina no lugar da 1-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina.
[120] EI-MS (70 ev): 390 [M]+, 203, 187, 160 Exemplo 9 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(2- metoxifenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona [121] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, empregando a 1-(2-metoxifenil)piperazina no lugar da 1-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina.
[122] EI-MS (70 ev): 392 [M]+, 205, 187, 162 Exemplo 10 - Preparação da 2-etil-3-(2-(4-(2- etoxifenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H)-ona [123] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, empregando a 1-(2-etoxifenil)piperazina no lugar da 1-(3- (trifluorometil)fenil)piperazina.
[124] EI-MS (70 ev): 406 [M]+, 219, 187, 176 Exemplo 11 - Preparação da 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4(3H)-ona.
[125] Este composto foi preparado conforme o procedimento descrito em 7d, empregando a 1-(2-clorofenil)piperazina no lugar da 1-(3-(trifluorometil)fenil)piperazina.
[126] EI-MS (70 ev): 396 [M]+, 223, 200, 195, 173.
[127] Testes de Afinidade “in vitro” - Receptores 5HT1A e 5-HT2A
[128] A afinidade dos compostos da presente invenção foi testada junto aos receptores 5-HT1A e 5-HT2A empregando metodologia desenvolvida pelo Laboratório de Farmacologia Bioquímica e Molecular do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). O desenvolvimento do protocolo experimental para a avaliação de compostos com afinidade pelos receptores 5-HT1A foi desenvolvido baseados nos experimentos conduzidos por Hall et al (Journal of Neurochemistry (1985) 44: 1685-1696); Mongeau et al (Brain Research (1992) 590: 229-238) e Peroutka (Journal of Neurochemistry (1986) 47: 529-540) . Para os receptores 5-HT2A foram baseados nos estudos conduzidos por Johnson et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1996) 354 (2): 205-209),; Leysen et al (Molecular Pharmacology (1982) 21: 301-314) e Nelson et al (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1993) 265: 1272-1279).
[129] A determinação da afinidade junto aos receptores 5-HT1A foi efetuada empregando como ligante a 3[H]-8-OH-DPAT (3[H]-8-hidroxi-N,N-dipropil-2-aminotetralina) (1nM) e a 5-HT (5-hidroxitiptamina - serotonina) (10pM) como ligante não específico. O tecido de ensaio foi o hipocampo de rato.
[130] Para a determinação da afinidade junto aos receptores 5-HT2A, foi empregado como ligante a 3[H]-ketanserina (1nM) e a ketanserina (1 μ M) como ligante não específico. O tecido de ensaio foi o córtex de rato.
[131] Os resultados obtidos das afinidades foram resumidos nas tabelas 1 e 2 abaixo.
[132] A tabela 1 apresentada abaixo resume os valores de CI50 obtidos para os compostos inventivos dos exemplos 1 e 8. Para a determinação das CI50 destes compostos, os ensaios de inibição foram realizados empregando os compostos nas concentrações de 3, 10, 30, 100, 300, 1000 e 3000 nM (em duplicata) para ambos os receptores.
Tabela 1: Determinação dos valores de CI50. * 1,3-Dihidro-1-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1-piperazinil)etil)-2H-benzimidazol-2-ona (Flibanserina) [133] De acordo com os dados apresentados na tabela 1, o composto inventivo do exemplo 1 apresentou o mesmo valor de CI50 que o composto comparativo do estado da técnica para o receptor 5-HT1A. Para os receptores 5-HT2A o composto inventivo do exemplo 1 apresentou um valor pouco maior do que o valor obtido para o composto comparativo.
[134] O composto do exemplo 7 apresentou um valor de CI50 na ordem de cinco vezes maior para os receptores 5-HT1A. Entretanto, para os receptores 5-HT2A este composto apresenta maior afinidade do que o composto comparativo e o composto do exemplo 1. Embora apresentando menor afinidade junto ao receptor 5-HT1A este composto demonstrou ser interessante por apresentar a menor razão 5-HT2a/5-HT1a de interação sobre estes receptores.
[135] A tabela 2 apresentada a seguir resume os resultados obtidos para as determinações das afinidades dos demais compostos da presente invenção. Os valores tabelados correspondem às concentrações de ensaio dos compostos e os respectivos percentuais de inibição observados.
Tabela 2: Percentuais de inibição Teste de eficácia “in vivo” [136] Para a determinação da eficácia “in vivo” dos compostos da presente invenção, foi empregado o Modelo da Síndrome Serotoninérgica em ratos. O modelo foi baseado no método de Irwin (Psychopharmacologia (1968), 13: 222-257) e adaptado para avaliar os efeitos de agonistas serotoninérgicos de acordo com Martin et al (Journal of Pharmacol. Meth. (1985), 13: 193-200) e Ortman ET al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (1981), 316: 225- 230).
[137] No experimento, os compostos em teste foram administrados em ratos (N = 6 por grupo) e os mesmos foram observados em comparação simultânea com um grupo de controle, ao qual foi administrado apenas o veículo como tratamento. Dois animais de cada grupo foram avaliados em séries de observações separadas. Escitalopram foi utilizado como controle positivo do estudo.
[138] Alterações comportamentais, fisiológicas e sintomas de neurotoxicidade, temperatura retal e diâmetro da pupila foram registrados.
[139] Adicionalmente, os sinais específicos e relacionados à estimulação dos receptores 5-HT foram observados e quantificados, sendo eles: torção da cabeça (head twiches - HT), estiramento das patas dianteiras (fore paw treading - FPT), postura corporal achatada em relação ao chão (flat body posture - FBP), abertura das patas traseiras (abdução) (hind-limb splay - HLS), retração do lábio inferior (lower lip retraction - LLR) e movimentos involuntários de cauda (Straub/spontaneous tail flicks -STF).
[140] As observações foram efetuadas nos tempos 15, 30 e 60 minutos após a administração dos compostos testados.
[141] Foram testados os compostos dos exemplos 1 e 7. Como composto comparativo foi empregada a 1,3-Dihidro-1-(2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1-piperazinil) etil)-2H-benzimidazol-2-ona (Flibanserina). Todos os compostos foram administrados na dose de 15mg/kg via intraperitoneal.
[142] As observações dos dados específicos de estimulação dos receptores 5-HT para cada composto são apresentados no gráfico da figura 1.
[143] Nesta dosagem foi possível observar que os compostos dos exemplos 1 e 7 desencadearam sinais de estimulação dos receptores 5-HT. Para o composto do exemplo 1 foram observados movimentos involuntários da cauda (STF), enquanto que o composto do exemplo 7 desencadeou o estiramento das patas dianteiras (FPT) e uma maior incidência de movimentos involuntários da cauda (STF). Estes dois efeitos são usualmente desencadeados por substâncias que agem como agonistas dos receptores 5-HT1A, sendo suas manifestações usualmente atribuídas à ativação pós-sináptica destes receptores. Dos animais testados com o composto comparativo do estado da técnica nesta concentração, apenas um apresentou sinais de estimulação dos receptores 5-HT, que foram os movimentos involuntários da cauda.
[144] Embora empregadas em doses terapêuticas equivalentes às da substância comparativa do estado da técnica, os compostos da presente invenção demonstram maior potência e eficiência quando empregados na mesma concentração terapêutica. Como estes compostos apresentam pesos moleculares próximos, sendo o menor peso molecular o do composto comparativo, esta diferença não pode ser simplesmente atribuída às eventuais concentrações molares empregadas.
[145] Se forem considerados os resultados obtidos nos testes de afinidade “in vitro” com os receptores 5-HT1A e 5-HT2a, a diferença dos efeitos alcançados para os compostos dos exemplos 1 e 7 são ainda mais marcantes e inesperadas, quando comparadas ao composto comparativo, especialmente em se tratando do composto do exemplo 7, cujas CI50 são mais elevadas do que as obtidas para os outros compostos. Entre as hipóteses para explicar esta atividade expressiva estariam o maior poder em alcançar o sistema nervoso central com uma permeação altamente eficaz através da barreira hematoencefálica, ou talvez esta atividade seja decorrente da menor razão entre as CI50 (5-HT2a/5-HT1a) , ou ainda a combinação destes fatores poderia ser responsável por desencadear este efeito surpreendentemente acentuado.
REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

1. COMPOSTO ALQUIL-PIPERAZINO-FENIL- 4(3H)QUINAZOLINONAS caracterizado por apresentar a fórmula geral (I): onde, n = 2, R1 é hidrogênio ou etila e R2 é selecionado do grupo consistindo de 3-trifluormetilfenil, 2-clorofenil, 2-metilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-cianofenil e 2-metoxifenil, ou um sal farmacêutico apropriado do mesmo.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: 3-(2-(4-(3-(trifluorometil) fenil) piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H) -ona; 3-(2-(4-o-toluilpiperazin-1-il)etil)quinazolin-4(3H) -ona; 3-(2-(4-(2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4 (3H) -ona ; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4 (3H)- ona; 3-(2-(4-(2-cianofenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin -4(3H) - ona; 3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil) quinazolin-4(3H) - ona; 2- etil-3-(2-(4-(2-trifluorometil)fenil) piperazin-1-il) etil) quinazolin- 4(3H) -ona; 3- (2-(4- (2,3-dimetilfenil)piperazin-1-il) etil)-2- etilquinazolin- 4 (3H) -ona; 3-(2-(4-(2-clorofenil)piperazin-1-il)etil)-2-etilquinazolin-4 (3H) -ona; e 2-etil-3-(2-(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)etil)quinazolin-4 (3H) -ona.
3. USO DO COMPOSTO ALQUIL-PIPERAZINO-FENIL-4(3H)QUINAZOLINONAS ASSOCIADO AOS RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS 5-HT1A E 5-HT2A, conforme definido em qualquer das reivindicações de 1 a 2, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar os seguintes distúrbios associados aos receptores serotoninérgicos 5-HT1a e 5-HT2a: depressão, ansiedade, fobias, pânico, vícios, agressividade, impulsividade, distúrbios de alimentação, distúrbios do sono, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbios psicóticos, distúrbios envolvendo o mecanismo da termorregulação, disfunções sexuais femininas associadas aos receptores 5-HT1A e 5-HT2A selecionadas de transtorno de desejo sexual hipoativo, o transtorno de aversão sexual, transtorno de excitação sexual feminina, a perda, inibição ou ausência de desejo sexual.
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