BRPI1004987A2 - prevenÇço e tratamento de doenÇas associadas as micoplasma - Google Patents
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Abstract
PREVENÇçO E TRATAMENTO DE DOENÇAS ASSOCIADAS AO MICOPLASMA. A presente invenção se refere à detecção e quantificação de arquéias patogénicas como um novo biomarcador para doenças associadas amicoplasmas, em graus variáveis de proliferação celular indesejável, tais como fibrose, calcificação e inflamação.
Description
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DOENÇAS ASSOCIADAS AO
MICOPLASMA CAMPO DE APLICAÇÃO
A presente invenção se relaciona à prevenção e ao tratamento de doenças associadas com proliferação celular indesejável incluindo agentes infecciosos e/ou células do hospedeiro, compreendendo a detecção precoce no sangue circulante de elementos derivados ou formas inteiras de agentes infecciosos em associação com a infecção pelo micoplasma. Dessa forma, a presente invenção se relaciona à caracterização de um novo biomarcador capaz de diagnosticar precocemente a doença, podendo preveni-la, bem como as suas complicações, levando a um melhor tratamento. A presente invenção está baseada, pelo menos em parte, na descoberta de que, em muitos casos, a infecção por micoplasma existe coincidentemente com a proliferação indesejável de células ou parte das células do hospedeiro, e com a proliferação de outros organismos infecciosos que estejam em íntima associação com o micoplasma. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
No pedido de patente BR PI-0300914-9, depositado, em 28/03/2003, pela ora requerente, foi descrito que a interação do micoplasma com outros microorganismos primitivos, tais como clamídias, archaeas e espiroquetas, poderia explicar vários processos mórbidos, dentre estes a proliferação celular anormal, calcificação, fibrose e inflamação crônica dos tecidos, levando a aterosclerose, neoplasias, vasculites, lesões articulares, lesões de pele do tipo psoríase, úlceras de pele, enfermidades com aspectos similares à doença de Lyme, além de outras. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Em continuidade aos aspectos já relatados no documento de patente anterior, foram evidenciados novos aspectos importantes da interação do micoplasma com outros agentes infecciosos, tais como clamídias, arquéias e espiroquetas. Verificamos que a proliferação de micoplasma e outros agentes primitivos, tais como clamídia e espiroqueta, ocorre quando há associação com arquéias patogênicas, que são passíveis serem detectadas e quantificadas no sangue circulante, podendo ser este um método de diagnóstico.
Assim, a presente invenção se refere à detecção e quantificação de arquéias patogênicas como um novo biomarcador para doenças associadas a micoplasmas, em graus variáveis de proliferação celular indesejável, tais como fibrose, calcificação e inflamação. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se relaciona à continuidade do pedido anterior BR PI-0300914-9, e se relaciona, pelo menos em parte, com a descoberta de que infecção pelo micoplasma está associada à proliferação e fusão com outros microorganismos, como clamídias, arquéias e espiroquetas, levando a alterações do tecido afetado com surgimento de inflamação e/ou fibrose e/ou calcificação e/ou espessamento de membrana basal, podendo causar doenças como, por exemplo, mas não exclusivamente, estenose das valvas cardíacas, ulcerações de pele, aterosclerose, ruptura da placa de ateroma, osteoartrites, glomeralonefrites, cardiomiopatias, miocardites, hepatites, doenças inflamatórias intestinais, doenças crônicas esclerosantes cerebrais e outras.
A presente invenção fornece métodos para prevenir e/ou para tratar desordens manifestadas por alterações decorrentes da presença de microorganismos e/ou fragmentos de microorganismos co-existentes fusionados com micoplasma. Particularmente, no escopo da presente invenção, os microorganismos que estão favorecendo a permanência e proliferação dos micoplasmas, espiroquetas e clamídias, nas lesões são arquéias. O aspecto da presente invenção está relacionado à idéia de que arquéias podem ser detectadas e quantificadas no sangue circulante e nas lesões, podendo este dado ser útil na prevenção e no tratamento dessas doenças. Isto se baseia na descoberta da ora inventora de que arquéias patogênicas têm morfologia peculiar, já descrita anteriormente, nos tecidos lesados de praticamente todas as doenças acima citadas, e que agora podem ser observadas no sangue circulante.
As desordens a serem tratadas, de acordo com a presente invenção, incluem, mas não estão limitadas, à estenose da valva aórtica, doença de Lyme, arterite crônica linfocitária, osteoartrites inflamatórias não purulentas, glomerulonefrites, hepatites, esclerose múltipla, neoplasias, aterosclerose, calvície e outras. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 ilustra a microscopia de fluorescência de soro de paciente com infarto agudo do miocárdio devido à ruptura de placa de aterosclerose revelando arquéia patogênica caracterizada por dupla membrana envoltória com moderada fluorescência e sem conteúdo fluorescente, e
A Figura 2 Ilustra a fotomicrografía eletrônica com dupla imunomarcação com ouro coloidal de 15nm para antígenos de MP (uma partícula positiva), e LDL oxidada com ouro coloidal de 5 nm (várias partículas), no interior de uma arqueia patogênica. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Arquéias são os mais antigos microorganismos existentes na natureza, porém, somente foram descritas recentemente (Woese CR & Fox GE. Proc Natl Acad Sci USA 74:5088-5090,1977). São caracterizadas por habitarem em locais que usualmente não permitem a vida, como águas extremamente salgadas, soluções com alta temperatura e em solventes. Recentemente, um novo tipo de archaea, extremamente pequena, dependente das archaeas maiores, foi descrito e denominado de nanoarchaea (Huber J e cols. Nature 417:63-67,2002). No documento de patente anterior BR PI0300914-9 foram descritas arquéias patogênicas em lesões do tipo calcificação de valva aórtica, neoplasias e fíbrose hepática esquistossomótica, tendo sido, em trabalhos posteriores, apresentados maiores detalhamentos das arquéias patogênicas em placas de ateroma vulneráveis (Higuchi e cols. Clinics 61:473-478, 2006), e na cardiopatia crônica chagásica (Higuchi e cols. Mem Inst Oswaldo Cruz. 104:199-207, 2009).
Agora, foi observado que estas arquéias patogênicas estão presentes no soro de pacientes com placa de ateroma rôto e infarto agudo do miocárdio, enquanto que pacientes com placas de aterosclerose estável apresentam nanopartículas lipídicas com antígenos de Micoplasma pneumoniae em correlação com proteína C reativa, mas não arquéias patogênicas. Além disso, foi observado que produtos de micoplasma e de clamídia estão dentro de arquéias, e que estas se associam com oxidação desses produtos lipídicos, que são os principais indutores de inflamação.
Segue abaixo descrição mais detalhada desses achados: Exemplo 1. Novos biomarcadores de aterosclerose e de eventos coronarianos - Detecção de nanopartículas infecciosas no soro.
Não obstante aos avanços nas técnicas de detecção de placas de aterosclerose, necessita-se ainda encontrar marcadores mais precisos de doença aterosclerótica coronariana (DAC) e de instabilidade da placa. Em trabalhos prévios, detectou-se a presença de antígenos de Mycoplasma pneumoniae (MP) e Proteína C Reativa (PCR) nas placas ateroscleróticas e, nas vulneráveis a presença de arquéias patogênicas. Aqui investigou-se se esses elementos podem ser detectados no soro de pacientes com DAC para utilizá-los como biomarcadores. Material e Métodos: Dois ml de soro de idosos, 13 indivíduos saudáveis e 12 com DAC, foram analisadas por imuno-microscopia eletrônica (ME) para detecção de partículas com antígenos de MP ou PCR, marcadas com ouro coloidal. Foram feitas 5 fotomicrografias/5.500x e obtidos os números médios de partículas positivas4im2.
Estudou-se o soro de 3 pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM) através da ME e microscopia de fluorescência /Qdots (MF). Resultados:
A média de idade dos pacientes com DAC foi de 75,8 anos e o do grupo saudável 70,4. O número médio de partículas positivas para PCR e MP foi mais alto no grupo DAC (1,45 ± 0,50 e 1,32 ± 1,35 respectivamente) do que nos saudáveis (1,05 ± 0,29 e 0,26 ± 0,20) (p<0,01). Houve correlação positiva entre PCR e MP somente no grupo DAC, onde também se observou por dupla marcação com partículas de ouro coloidal de 5 e IOnm complexos de PCR e MP.
O estudo no soro dos pacientes com LAM revelou, tanto pela ME quanto pela MF, grande quantidade de partículas globosas, semelhantes às arquéias patogênicas descritas nas placas vulneráveis,variando entre 10 e 500 nm, com dupla membrana envoltória e sem conteúdo, as quais não se achavam presentes nos soros dos pacientes com DAC sem IAM (figura 1). Conclusão:
O estudo morfológico de partículas infecciosas no soro pode ser um bom marcador de aterosclerose coronariana. A presença de arquéias patogênicas pode ser um diferencial para diagnosticar placa instável. Estes são dados preliminares que dão subsídios para um estudo com casuística maior para se chegar a resultados mais conclusivos. Exemplo 2 - Interação entre arquéias, bactérias, metaloproteases e LDL oxidada na placa vulnerável Placas vulneráveis são caracterizadas por matriz mixóide, centro necrótico lipídico, LDL oxidada (LDLox) e microorganismos. Em trabalho prévio foram estudados 13 produtos de aterectomia de placas vulneráveis e mostrou-se formas compatíveis com arquéias, Chlamydophila pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae (CP) e Mycoplasma pneumoniae (MP) em associação com matriz mixóide à microscopia eletrônica (ME) (Higuchi, Clinics 2006 - referência já citada acima). Sabe-se que arqueias produzem metaloproteases e podem causar oxidação.
No presente trabalho re-analisamos os produtos de aterectomia de placa vulnerável para analisar se há alguma correlação entre quantidades de: MP5 CP e arquéias versus MMP-9 (enzima que destrói colágeno) e LDLox, o que fortaleça a teoria de que estes agentes têm relação causai com o desenvolvimento da ruptura da placa. Métodos:
Foram estudados 13 produtos de aterectomia de placas vulneráveis, realizadas imuno-eletrônica contra os seguintes Ags: MP, CP, LDLox e metaloproteinase (MMP-9) e Hibridação in situ para DNA de arquéias. A positividade foi detectada pelo uso de anticorpo secundário marcado com ouro coloidal. Foram obtidas 5 fotomicrografias/24.000x ao ME. Os pontos presentes em cada microfotografia foram contados, obtendo-se a mediana de pontos^m2. Resultados:
As medianas de pontos positivos no meio extracelular μιη2 e de DNA de arquéias foram para antígenos de LDLox, MP, CP, e MMP9, respectivamente: 3,37; 0,97; 0,34; 3,38 e 1,36, e estavam em meio ao colágeno degradado. Houve correlação positiva entre número de pontos positivos para CP e arquéias (r=0,90), e MMP9 versus arquéias (r=0,60). Houve correlação positiva intracelularmente entre número de pontos positivos para MP e de LDLox, com medianas respectivamente de 0,73 e
3,15 (r=0,80) (Figura 2).
Conclusão:
A interação entre arqueia e antígenos de CP e MP e MMP9 sugere que as arqueias podem participar na oxidação da LDL que pelo fato de conterem antígenos de MP, sugerem ser derivados desse microorganismo. Além disso, destruição do colágeno por produção de metaloprotease, em associação com a LPS de CP, e esta em correlação com DNA de arqueia, são achados que falam a favor de uma participação simbiótica desses agentes no desenvolvimento da placa vulnerável.
Claims (6)
1. Prevenção e tratamento de doenças associadas ao micoplasma, caracterizado pelo fato de se basear em biomarcadores para a detecção e a quantificação morfomolecular de agentes infecciosos ou produtos por eles produzidos, no soro ou nas lesões, para diagnóstico, prevenção ou acompanhamento de doença associada a proliferação celular indesejável, relacionada a micoplasma e co-infecção, com pelo menos um segundo micróbio, levando a inflamação e fíbrose, calcifícação ou fragmentação da matriz extracelular do tecido subjacente.
2. Biomarcador, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente é um elemento derivado de ou o microorganismo completo.
3. Biomarcador, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente é uma arquéia.
4. Biomarcador, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente é uma nanopartícula derivada de micoplasma.
5. Biomarcador, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente é uma metaloprotease presente no interior da arqueia.
6. Biomarcador, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agentes é uma LDL oxidada no interior de arqueia.
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