BRPI1008556A2 - forma de dosagem farmacêutica sólida compreendendo linagliptina e 1-cloro-4-(b-d-glicopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno - Google Patents

Abstract

forma de dosagem farmacêutica sólida compreendendo linagliptina e 1-cloro-4-(b-d-glicopiranos1-il)-2-[4-((s)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno a presente invenção se refere a composições farmacêuticas de linagliptina, formas de dosagens farmacêuticas, sua preparação, seu uso e métodos para tratar distúrbios metabólicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO LINAGLIPTI- NA E 1-CLORO-4-(B-D-GLICOPIRANOS -1-IL )-2-[4-((S)-TETRA- HIDROFURAN-3-ILÓXI)-BENZIL]-BENZENO". Campo Técnico da Invenção A presente invenção se refere a composições farmacêuticas com- preendendo linagliptina como um primeiro produto farmacêutico ativo.

Além disso, a presente invenção se refere a uma forma de dosagem farmacêutica.

À invenção se refere, também, a um processo para a preparação de tal forma de dosagem farmacêutica.

Ainda, a invenção se refere ao uso da composição far- macêutica e da forma de dosagem farmacêutica no tratamento e/ou prevenção de doenças e condições médicas selecionadas, em particular de uma ou mais condições selecionadas entre outras de diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose comprometida, glicose no sangue, em jejum com- prometida e hiperglicemia.

Além do mais, a presente invenção se refere a mé- todos para tratar e/ou prevenir tais doenças e condições médicas, em que uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é administrada a um paciente que necessite dela.

Antecedentes da Invenção O composto linagliptina é um inibidor de DPP-IV.

A enzima DPP- IV (dipeptidil peptidase IV) também conhecida como CD26 é uma serina pro- tease conhecida por levar à clivagem de um dipeptídeo a partir da extremi- dade N-terminal de várias proteínas tendo na sua extremidade N-terminal resíduo de prolina ou de alanina.

Devido a essa propriedade, os inibidores de DPP-IV interferem com o nível plasmático de peptídeos bioativos, inclusi- ve o peptídeo GLP-1, e são considerados como fármacos promissores para o tratamento de diabetes melito, em particular diabetes melito tipo 2. Nas tentativas de preparar as composições farmacêuticas de inibidores de DPP-IV selecionados, tal como linagliptina, tem sido observado que os inibidores de DPP-IV com um grupo amino primário ou secundário mostram incompatibilidades, problemas de degradação, ou problemas de extração com vários excipientes de rotina tais como celulose microcristalina,

glicolato de amida sódica, croscarmelose sódica, ácido tartárico, ácido cítri- co, frutose, sacarose, lactose, maltodextrinas. Embora os próprios compos- tos sejam bastante estáveis, eles reagem com vários excipientes usados em formas de dosagem sólida e com impurezas de excipientes, especialmente em contato justamente proporcionados nos comprimidos e em altas razões de excipiente/fármaco. O grupo amino parece reagir com açúcares redutores e com outros grupos carbonila reativos e com grupos funcionais de ácido carboxílico formados, por exemplo, na superfície de celulose microcristalina por oxidação.

Essas dificuldades não previstas são, principalmente, observa- das em faixas de baixa dosagem, que são requeridas devido à potência sur- preendente dos inibidores selecionados, tal como linagliptina. Assim, as composições farmacêuticas são requeridas para resolver esses problemas técnicas associados à potência técnica de compostos de inibidor de DPP-IV selecionados. Composições farmacêuticas compreendendo linagliptina, co- mo o ingrediente farmacêutico, são descritas no WO2007/128724.

Diabetes tipo 2 é uma doença prevalente ascendente que devido à alta frequência de complicações leva a uma redução significante de expec- tativa de vida. Devido às complicações microvasculares associadas ao dia- betes, diabetes tipo 2 é correntemente a causa mais frequente de perda ini- cial de visão no adulto, insuficiência renal, e amputações no mundo indus- trializado. Além disso, a presença de diabetes tipo 2 está associada a um aumento de duas a cinco vezes no risco de doença cardiovascular.

Depois da longa duração da doença, a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 falhará eventualmente na terapia oral e se tornará de- pendentes de insulina com necessidade de injeções diárias e medições múl- tiplas e diárias de glicose.

Fármacos antidiabéticos orais usados em terapia (tal como, por exemplo, terapia de combinação de primeira ou de segunda linha ou (inicial ou adiciona))incluem, sem restrição aos mesmos, metformina, sulfonilureias, tiazolidinadionas, glinidas e inibidores de a-glicosidase.

A alta incidência de falha terapêutica é o maior contribuidor para WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 a alta taxa de complicações associadas à hiperglicemia de longo prazo ou lesões crônicas (incluindo complicações micro e macrovasculares tais como, por exemplo, nefropatia diabética, retinopatia ou neuropatia ou complicações cardiovasculares) em pacientes com diabetes tipo 2.

Portanto, há uma necessidade médica não satisfeita por méto- dos, medicamentos e composições farmacêuticas com boa eficácia com respeito ao controle glicêmico, com respeito às propriedades modificadoras de doença e com respeito à redução da morbidez e mortalidade vasculares, mostrando, ao mesmo tempo, um perfil de segurança aperfeiçoado.

Os inibidores de SGLT2 representam uma classe nova de agen- tes que está sendo desenvolvida para o tratamento ou aperfeiçoamento do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2. Derivados de benzeno substituído com glicopiranosila estão descritos na técnica anterior como ini- bidores de SGL2, por exemplo, em WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Os derivados de benzeno substituído com glicopiranosila são propostos como indutores de excreção urinária de açúcar e como medica- mentos no tratamento de diabetes.

Objetivo de Presente Invenção O objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica que compreende linagliptina que não mostra sinais ou só sinais marginais de linagliptina e assim permitem um prazo de validade de bom a muitobom.

Outro objetivo da invenção é proporcionar uma composição far- macêutica compreendendo linagliptina, que tem uma alta uniformidade, que permite uma produção eficaz com respeito ao tempo e custos das formas de dosagem farmacêuticas.

Outro objetivo da invenção é proporcionar uma forma de dosa- gem farmacêutica compreendendo linagliptina, com um bom prazo de vali- dade, que tem tempo de desintegração curto, com propriedades de dissolu- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 ção boas e/ou que permite alta biodisponibilidade da linagliptina em um pa- ciente.

Ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de inibidor de — DPP-IVe inibidor de DSGLT?2.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma compo- sição farmacêutica que compreende linagliptina com um inibidor de SGLT2, que não mostra sinais ou somente sinais marginais de degradação de lina- gliptina e assim permite um prazo de validade de bom a muito bom.

Outro objetivo da invenção é proporcionar uma composição far- macêutica compreendendo linagliptina em combinação com um inibidor de SGLT2, que tem alta uniformidade de conteúdo e/ou que permite produção eficaz com respeito ao tempo e custos das formas de dosagens farmacêuti- cas.

Outro objetivo da invenção é proporcionar uma forma de dosa- gem farmacêutica que compreende linagliptina em combinação com inibidor de SGLT2, que tem prazo de validade bom, que tem tempo de desintegra- ção curto, que tem boas propriedades de dissolução e/ou que permite alta biodisponibilidade da linagliptina no paciente.

Outro objetivo da invenção é proporcionar uma composição far- macêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, em que cada uma com- preende linagliptihna em combinação com inibidor de SGLT2, e um método para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar distúrbio metabó- lico, em particular, diabetes melito tipo 2.

Ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, em que cada uma compreende linagliptina em combinação com inibidor de SGLT2, e um método para aperfeiçoar o controle glicêmico no paciente que necessite deste, em particular em pacientes com diabetes melito tipo 2.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma compo- sição farmacêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, em que cada uma compreende linagliptina em combinação com inibidor de SGLT2, e um WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 método para aperfeiçoar o controle glicêmico em paciente com controle gli- cêmico insuficiente apesar da monoterapia com fármaco antidiabético, por exemplo, metformina ou um inibidor de SGLT2 ou um inibidor de DPPIV.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma compo- sição farmacêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, em que cada uma compreende linagliptina em combinação com inibidor de SGLT2, e um método para prevenir, desacelerar e retardar a progressão da tolerância à glicose (IGT) comprometida, glicose no sangue em jejum, comprometida (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica a diabetes melito tipo

2.

Ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, em que cada uma compreende linagliptina em combinação com inibidor de SGLT2, e um método para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar uma condição ou distúrbio do grupo que consiste em complicações de diabetes melito.

Também, outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, em que cada uma compreende linagliptiha em combinação com inibidor de S- GLT2, eum método para reduzir o peso ou prevenir aumento de peso do paciente que precise deste.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma nova composição farmacêutica e uma forma de dosagem farmacêutica, em que cada uma compreende linagliptina em combinação com inibidor de SGLT?2, com alta eficácia para o tratamento de distúrbios metabólicos, em particular de diabetes melito, tolerância à glicose comprometida (IGT), glicose no san- gue em jejum comprometida (IFG), e/ou hiperglicemia, que tem, boas a mui- to boas, propriedades farmacológicas e/ou farmacocinéticas e/ou físico químicas.

Outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, que é altamente eficaz em custos e/ou tempo.

WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

Outros objetivos da presente invenção tornar-se-ão aparentes àquele versado na técnica pela descrição acima e a seguir, e pelos exem- plos.

Sumário da Invenção Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende linagliptina como um primeiro ingrediente farmacêutico ativo e um ou mais excipientes, em particular um ou mais diluentes, um ou mais ligantes e/ou um ou mais desintegrantes. À composição farmacêutica, de acordo com a invenção é, preferivelmente, uma composição farmacêutica sólida, por exemplo, uma composição farma- cêutica para administração oral.

Dentro do escopo da presente invenção, foi constatado que uma composição farmacêutica compreendendo linagliptina como um ingrediente farmacêutico ativo com distribuição de tamanho de partícula de X90 < 200 um mostra um perfil de dissolução vantajoso e/ou boa disponibilidade e permite alta uniformidade de conteúdo e produção eficaz com respeito a tempo e custos das formas de dosagem farmacêuticas.

Portanto, em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende linagliptina como um primei- roingrediente farmacêutico ativo e um ou mais excipientes, em que o primei- ro ingrediente ativo tem distribuição de tamanho de partícula de X90 < 200 um. preferivelmente determinada por volume por método de difração a laser.

Além disso, dentro do escopo da presente invenção, foi consta- tado que a linagliptina combinada com certos excipientes não mostra sinais ou somente sinais marginais de degradação de linagliptina e assim permite um prazo de validade que vai de bom a muito bom. Em particular, foi consta- tado que os objetivos da presente invenção podem ser obtidos com uma composição farmacêutica conforme descrição acima, que compreende so- mente um diluente.

Ademais, dentro do escopo da presente invenção foi constatado que uma composição farmacêutica compreendendo linagliptina como o pri- meiro ingrediente farmacêutico ativo em combinação com derivado de ben- WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 zeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) conforme descrição abai- xo como um inibidor de SGLT2 não mostra sinais ou somente sinais margi- nais da degradação da linagliptina e assim permite que haja um prazo de validade de bom a muito bom. Esse resultado pode não ter sido previsto em vistada natureza química da linagliptina e os grupos funcionais do derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, em particular o anel glicopirano- zila e o grupos hidróxi nele.

Portanto, em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende linagliptina como um ingre- diente farmacêutico ativo, um derivado de benzeno substituído com glicopi- ranosila da fórmula (1): R' Rº

BA Ho" “oH

OH em que R' representa cloro ou metila; e Rº representa etila, etini- la, etóxi, (R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi ou (S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi, ou um pro- fármaco deste, como ingrediente ativo, um ou mais diluentes, um ou mais ligantese um ou mais desintegrantes.

Dentro do escopo da presente invenção, foi constatado que a composição farmacêutica que compreende o derivado de benzeno substituí- do com glicopiranosila como ingrediente farmacêutico ativo com distribuição de tamanho de partícula de 1 um < X90 < 200 um mostra um perfil de disso- lução vantajosa e/ou boa biodisponibilidade e permite alta uniformidade de conteúdo e uma produção eficaz com respeito ao tempo e custos das formas de dosagens farmacêuticas.

Portanto, em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo linagliptina como primeiro farmacêutico ativo e um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) conforme descrição abaixo como segundo ingrediente farma- cêutico ativo e um ou mais excipientes, em que o segundo ingrediente ativo tem uma distribuição de tamanho de partícula de 1 um < X90 < 200 um, pre- WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 ferivelmente determinada por volume por método de difração a laser.

As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, per- mitem alta uniformidade de conteúdo e produção eficaz com respeito ao tempo e custos das formas de dosagens farmacêuticas, tais como compri- —midose cápsulas, Além disso, essas formas de dosagens farmacêuticas, em particular comprimidos, tais como comprimidos de camada única ou compri- midos de duas camadas, de acordo com a invenção, não mostram sinais ou somente sinais marginais de degradação da linagliptina e assim permitem longo prazo de validade.

Portanto, em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem farmacêutica que compreende uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. As formas de dosagens farmacêuti- cas, de acordo com a invenção, são preferivelmente formas de dosagens farmacêuticas sólidas, ainda mais preferivelmente formas de dosagens far- —macêuticas sólidas para administração oral.

Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um proces- so para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, que compreende um ou mais processos de granulação, em que o um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, juntos com um ou mais excipientes, são granulados.

Além disso, pode ser constatado que a composição farmacêutica que compreende linagliptina em combinação com um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1), conforme descrição abaixo, pode ser usada, vantajosamente, para prevenir, desacelerar a progressão de,retardar ou tratar um distúrbio metabólico, em particular para aperfeiçoar o controle glicêmico em pacientes, por exemplo, em pacientes com controle glicêmico inadequado com terapia existente com produtos antidiabéticos o- rais. Isso abre um leque de novas possibilidades terapêuticas no tratamento e prevenção de diabetes melito tipo 2, sobrepeso, obesidade, complicações dediabetesmelito e de estados doentios próximos.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para prevenir, desacelerar a progressão de, retardar ou tratar um WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 distúrbio metabólico selecionado do grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose comprometida (IGT), glico- se no sangue em jejum comprometida (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica em paciente que necessite deste, caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêuti- ca ou forma de dosagem farmacêutica conforme definida acima e abaixo é administrada ao paciente.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para aperfeiçoar o controle glicêmico e/ou para reduzir a glicose plasmática em jejum, da glicose plasmática pós-prandial e/ou de hemoglobi- na (HbAlc) glicosilada em paciente que precise deste, caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêu- tica conforme definida acima ou a seguir é administrada ao paciente.

A composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, podem ter também propriedades modificado- ras de doenças, valiosas, com respeito às doenças ou condições relaciona- das à tolerância à glicose comprometida (IGT), glicose no sangue em jejum comprometida (IFG), resistência à insulina e/ou síndrome metabólica.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para prevenir, desacelerar, retardar ou reverter a progressão de tole- rância à glicose comprometida (IGT), glicose no sangue em jejum compro- metida (IFG), resistência à insulina e/ou da síndrome metabólica ao diabetes melito do tipo 2 em um paciente que necessite deste, caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, conforme definida acima ou abaixo, é administrada ao paciente.

Quando do uso de uma composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, é obtido um aperfei- çoamento do controle glicêmico de pacientes que necessitem dele, e tam- bém aquelas condições a/ou doenças relacionadas ou causadas por nível de —glicoseno sangue aumentado podem ser tratados.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para prevenir, desacelerar a progressão de, retardar ou tratar uma WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em complicações de diabetes melito tais como cataratas e doenças micro e macrovasculares, tais como neuropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia tecidual, pé de diabé- tico, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, an- ginade peito instável, angina do peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e reestenose vascular, em um paciente que ne- cessite deste, caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica conforme definida acima ou abaixo é administrada ao paciente. O termo "isquemia tecidual" compreende particu- larmente macroangiopatia diabética, microangiopatia diabética, cicatrização de ferimentos comprometida e úlcera diabética. Em particular, um ou mais aspectos da nefropatia diabética, tais como hiperperfusão, proteinúria e al- buminúria, podem ser tratados, sua progressão desacelerada ou seu início retardado ou prevenido. As expressões "doenças micro e macrovasculares" e "complicações micro e macrovasculares" são usadas intercambiavelmente neste relatório descritivo.

Por meio da administração de uma composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, e devido à atividade de inibidor de SGLT?2, níveis excessivos de glicose no sangue não são convertidos em formas de armazenagem insolúveis, como gordura, mas excretados através da urina do paciente. Portanto, não resulta em nenhum ganho de peso ou mesmo redução do peso corporal.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um — método para reduzir o peso corporal ou prevenir um aumento do peso corpo- ral ou facilitar a redução do peso corporal em um paciente que necessite deste, caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica ou for- ma de dosagem farmacêutica conforme definida antes ou abaixo é adminis- trada ao paciente.

O efeito farmacológico do derivado de benzeno substituído com glicopiranosila como um inibidor de SGLT2 na composição farmacêutica, de acordo com esta invenção, é independente de insulina. Portanto, um aper- WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 feiçoamento do controle glicêmico é possível sem tensão adicional nas célu- las beta pancreáticas. Por administração de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, a dege- neração das células beta e o declínio da funcionalidade das células beta, tal como, por exemplo, apoptose ou necrose das células beta pancreáticas, po- de ser retardada, ou prevenida. Além disso, a funcionalidade das células pancreáticas pode ser aperfeiçoada ou regenerada, e o número e o tamanho das células pancreáticas aumentados. Pode ser mostrado que o estado de diferenciação e hiperplasia das células beta pancreáticas interrompida pela hiperglicemia podem ser normalizados por tratamento com uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica de acordo com esta inven- ção.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para prevenir, desacelerar, retardar ou tratar a degeneração das cé- lulas beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou para aperfeiçoar e/ou regenerar a funcionalidade das célu- las beta pancreáticas e/ou regenerar a funcionalidade da secreção de insuli- na pancreática em um paciente que necessite deste, caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica conforme definida acima e abaixo é administrada ao paciente.

Pela administração da composição farmacêutica e forma de do- sagem farmacêutica, de acordo com a presente invenção, acúmulo anormal de gordura no fígado pode ser reduzido ou inibido. Portanto, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método para pre- venir, desacelerar, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas ao acúmulo anormal de gordura no fígado em um paciente que necessite deste, caracterizado pelo fato que uma composição farmacêutica ou forma de do- sagem farmacêutica conforme definida acima ou abaixo é administrada ao paciente. Doenças ou condições que são atribuídas ao acúmulo anormal de gordura no fígado são particularmente selecionadas do grupo que consiste, geralmente, em gordura no fígado, fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fígado gorduroso induzido por álcool WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 ou fígado gorduroso tóxico.

Em consequência destes, outro aspecto da invenção proporcio- na um método para manter e/ou aperfeiçoar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina em paci- ente que necessite deste, caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica conforme definida acima e abaixo é administrada ao paciente.

De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado o uso de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção na fabrica- çãodeum medicamento para: - prevenir, desacelerar a progressão de, retardar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado do grupo que consiste em diabetes melito tipo 1, diabetes melito tipo 2, tolerância à glicose comprometida (IGT), glico- se no sangue em jejum comprometida (IFG), hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica; ou - aperfeiçoar o controle glicêmico e/ou redução da glicose plas- mática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina (HbA1c) glicosilada; ou - prevenir, desacelerar, retardar ou reverter a progressão de tole- rância à glicose comprometida (IGT), glicose no sangue, em jejum, compro- metida (IFG), resistência à insulina e/ou de síndrome metabólica de diabetes melito tipo 2; ou - prevenir, desacelerar a progressão de, retardar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em complicações de diabetes melito tais como cataratas e doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, isquemia tecidual, pé de diabé- tico, arteriosclerose, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, an- gina do peito instável, angina do peito estável, acidente vascular cerebral, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e reestenose vascular; ou - reduzir o peso corporal ou prevenir aumento do peso corporal ou facilitar a redução do peso corporal; ou WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

- prevenir, desacelerar, retardar ou tratar células beta pancreáti- cas e/ou o declínio da funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou pa- ra aperfeiçoar e/ou regenerar a funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou regenerar a funcionalidade de secreção insulina pancreática; ou - prevenir, desacelerar, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas ao acúmulo anormal de gordura no fígado; ou - manter e/ou aperfeiçoar a sensibilidade à insulina e/ou tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência à insulina; em um paciente que necessite deste.

De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado o uso de uma composição farmacêutica ou de uma forma de dosagem farma- cêutica de acordo com a presente invenção na fabricação de um medica- mento para método terapêutico ou preventivo conforme descrição acima ou abaixo.

Definições O termo "ingrediente ativo" ou "ingrediente farmacêutico ativo" de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a presente invenção, significa linagliptina e opcionalmente um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1), de acor- docoma presente invenção, em particular o composto (1.3).

O termo "índice de massa corporal" ou "IMC" de paciente huma- no é definido como o peso dividido em quilogramas pelo quadrado da altura em metros, de modo que a unidade de IMC é kg/m?.

O termo "sobrepeso" é definido como a condição em que o indi- víduotem um IMC maior que 25 kg/m? e menor que 30 kg/m?. Os termos "sobrepeso" e "pré-obeso" são usados de modo intercambiável.

O termo "obesidade" é definido como a condição em que o indi- víduo tem um IMC igual a ou maior que 30 g/m?. De acordo com a definição de OMS, o termo obesidade pode ser categorizado como a seguir: o termo "obesidade classe |" é a condição em que o IMC é igual ou maior que 30 kg/m?, porém menor que 35 kg/m?; o termo "obesidade classe Il" é a condi- ção em que o IMC é igual ou maior que 35 kg/m?, porém inferior a 40 kg/m?; WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 o termo "obesidade classe Ill" é a condição na qual o IMC é igual ou maior que 40 kg/m?.

O termo "obesidade visceral" é definido como a condição em que a razão de cintura para quadril medida é maior que 1,0 em homens e 0,8nas mulheres. Ele define o risco de resistência à insulina e o desenvol- vimento de pré-diabetes.

O termo "obesidade abdominal" é usualmente definido como a condição na qual a circunferência é > 40 polegadas ou 102 cm em homens, e é > 35 polegadas ou 94 cm em mulheres. Com respeito à etnia japonesa ou pacientes japoneses, a obesidade abdominal pode ser definida como cir- cunferência da cintura > 85 cm nos homens e > 90 cm nas mulheres (vide, por exemplo, o comitê investigador para diagnóstico de síndrome metabólica no Japão).

O termo "euglicemia" é definido como a condição na qual um paciente tem concentração de glicose no sangue em jejum dentro da faixa normal de 70 mg/dL (3,89 mmols/L) e menor que 100 mg/dL (5,6 mmols/L). A palavra "jejum" tem o significado usual de termo médico.

O termo "hiperglicemia" é definido como a condição na qual um paciente tem uma concentração de glicose no sangue em jejum acima da faixa normal, maior que 100 mg/dL (5,6 mmols/L). A palavra "jejum" tem o significado usual de termo médico.

O termo "hipoglicemia" é definido como a condição na qual um paciente tem uma concentração de glicose abaixo da faixa normal, em parti- cular abaixo de 70 mg/dL (3,89 mmols/L).

O termo "hiperglicemia pós-prandial" é definido como a condição na qual o paciente tem uma concentração de glicose no sangue ou glicose sérica, 2 horas pós-prandial, maior que 200 mg/dL (11,11 mmols/L).

O termo "glicose no sangue em jejum comprometido" ou "IFG" é definido como a condição na qual um paciente tem a concentração de glico- seno sangue em jejum ou glicose sérica em jejum em uma faixa de 100 a 125 mg/dL (ou seja, de 5,6 a 6,9 mmols/L), em particular maior que 110 mg/dL e menor que 126 mg/dL (7,00 mmols/dL). Um paciente com "glicose WSDOCS/AJS P177248/RELATORIO/12419959v1 em jejum normal" tem uma concentração de glicose em jejum menor que 100 mg/dL, isto é menor que 5,6 mmols/L.

O termo "tolerância à glicose comprometida" ou "IGT" é definido como a condição na qual um paciente tem concentração de glicose no san- gue ou glicose sérica 2 horas pós-prandial maior que 140 mg/dL (7,78 mmols/L) e menor que 200 mg/dL (11,11 mmols/L). A tolerância à glicose normal, isto é, a concentração de glicose no sangue ou sérica 2 horas pós- prandial pode ser medida como o nível de açúcar no sangue em mg de gli- cose por dL de plasma 2 horas após ingerir 75 g de glicose após jejum. Um paciente com "tolerância normal à glicose" tem uma concentração de glicose no sangue ou glicose sérica 2 horas pós-prandial menor que 140 mg/dL (7,78 mmols/L).

O termo "hiperinsulinemia" é definido como a condição na qual um paciente com resistência à insulina, com ou sem euglicemia, tem con- centração de insulina sérica ou plasmática pós-prandial elevada acima da- quela de indivíduos magros, normais, sem resistência à insulina, com razão de cintura para quadril < 1,0 (para homens) ou < 0,8 (para mulheres).

Os termos "sensibilizando a insulina". "aperfeiçoando a resistên- cia à insulina" ou "reduzindo a resistência à insulina" são sinônimos e usa- dosde modo intercambiável.

O termo "resistência à insulina" é definido como um estado no qual os níveis de insulina circulante em excesso à resposta normal a uma carga de glicose são requeridos para manter o estado euglicêmico (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Um método para determinar a resistência à insulina é o teste do clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico. A razão de insuli- na para glicose é determinada dentro do escopo de uma técnica combinada de infusão de insulina-glicose. É constatado como sendo resistência à insuli- na se a absorção de glicose estiver abaixo do 25º percentil da população secundária investigada (definição de OMS). Bem menos trabalhosos que o testedeclamp são os assim chamados modelos mínimos, nos quais durante um teste de tolerância à glicose intravenosa, as concentrações de glicose e insulina no sangue são medidas em intervalos de tempo fixos e a partir da WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 mesmas a resistência à insulina é calculada.

Com este método, não é possí- vel distinguir entre resistência à insulina hepática e a periférica.

Além disso, a resistência à insulina, a resposta de um paciente com resistência à insulina à terapia, sensibilidade à insulina e hiperinsuline- mia podem ser quantificadas por determinação da classificação da "avalia- ção do modelo de homeostasia à resistência à insulina (HOMA-IR), um indi- cador confiável de resistência à insulina (Katsuki A, et al.

Diabetes Care 2001; 24: 362-5). Outra referência é feita aos métodos para a determinação do índice HOMA para sensibilidade à insulina (Matthews et al., Diabetologia 71985,28:412-19), da razão de pró-insulina para insulina (Forst et al., Diabe- tes 2003, 52(Supl.1): A459) e a um estudo de clamp euglicêmico.

Além dis- so, níveis de adiponectina plasmáticos podem ser monitorados como um substituto potencial de sensibilidade à insulina.

A estimativa de resistência à insulina pela classificação de modelo de avaliação de homeostasia (HOMA- IR) é calculada pela fórmula (Galvin P, et al.

Diabet Med 1992;9:921-8): HOMA-IR = [insulina sérica em jejum (uU/mL)] x [glicose plasmá- tica em jejum (mmol/L)/22,5] Em regra, outros parâmetros são usados na prática clínica diária para avaliar a resistência à insulina.

Preferivelmente, a concentração de tri- glicerídeos no paciente é usada, por exemplo, na medida em que os níveis de triglicerídeos aumentados se correlacionam significantemente com a pre- sença de resistência à insulina.

Pacientes com predisposição ao desenvolvimento de IGT ou IFG ou diabetes tipo 2 são aqueles tendo euglicemia com hiperinsulinemia e são, por definição, resistentes à insulina.

Um paciente típico com resistência à insulina está usualmente com sobrepeso ou obeso.

Se a resistência à insuli- na puder ser detectada, isso é uma indicação particularmente forte da pre- sença de pré-diabetes.

Assim, pode ser que para manter a homeostasia da glicose, uma pessoa precise tanto quanto de 2 a 3 vezes de insulina que uma pessoa saudável, sem que isso resulte em quaisquer sintomas clínicos.

Os métodos para investigar a função das células beta pancreáti- cas são similares aos métodos acima com respeito à sensibilidade à insuli- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 na, hiperinsulinemia ou resistência à insulina: Um aperfeiçoamento na fun- ção de células beta pode ser medido, por exemplo, por determinação do ín- dice HOMA para função de células beta (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), a razão de pró-insulina intacta (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Supl.1):A459), a secreção de insulina/peptídeo C depois do teste de tole- rância à glicose, oral, ou uma teste de tolerância à comida, ou empregando- se um estudo de clamp hiperglicêmico e/ou de modelos mínimos depois de um teste de glicose intravenosa frequentemente com amostras (Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81).

O termo "pré-diabetes" é a condição em que um indivíduo é pre- disposto ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Pré-diabetes amplia a defi- nição de tolerância à glicose para incluir indivíduos com glicose no sangue em jejum com a faixa normal alta > 100 mg/dL (J. B. Meigs, et a/. Diabetes 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia em jejum (concentração de insulina plasmática elevada). A base científica e médica para identificar pré-diabetes como uma séria ameaça à saúde é uma Declaração de Posicionamento inti- tulada The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" editada em conjunto pe- la American Diabetes Association e o National Institute of Diabetes and Di- gestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Indivíduos com probabilidade de terem resistência à insulina são aqueles que têm dois ou mais dos seguintes atributos: 1) sobrepeso ou obe- so. 2) pressão sanguínea alta, 3) hiperlipidemia, 4) um ou mais de 1º catego- ria relativa ao diagnóstico de IGT ou IFG ou diabetes tipo 2. Resistência à insulina pode ser confirmada nesses indivíduos calculando-se a classificação deHOMA-IR. Para a finalidade da mesma invenção, resistência à insulina é definida como a condição clínica na qual um indivíduo tem uma classificação HOMA-IR > 4,0 ou uma classificação HOMA-IR acima do limite superior do normal conforme definição para o laboratório que realiza ensaios de glicose e de insulina.

O termo "diabetes tipo 2" é definido como a condição na qual um paciente tem concentração de glicose no sangue ou sérica em jejum maior que 125 mg/dL (6,94 mmols/L). A medição dos valores de glicose no sangue WSDOCS/AJS P177248/RELATORIO/12419959v1 é um procedimento padrão em análise médica de rotina.

Se um teste de tole- rância à glicose é efetuado, o nível de açúcar no sangue de um diabético estará em excesso de 200 mg de glicose por dL (11,1 mmols/L) de plasma 2 horas depois de 75 g de glicose terem sido ingeridas com estômago vazio.

Emunm teste de tolerância à glicose 75 g de glicose são administrados oral- mente ao paciente em teste após 1-12 horas de jejum e o nível de açúcar no sangue é registrado imediatamente antes da ingestão da glicose e 1 e 2 ho- ras depois de ingeri-la.

Em uma pessoa saudável, o nível de açúcar no san- gue antes de ingerir a glicose estará entre 60 e 110 mg por dL de plasma, menos que 200 mg por dL 1 hora depois de ingerir a glicose e menos que 140 mg por dL depois de 2 horas.

Se depois de 2 horas o valor ficar entre 140 e 200 mg, isto é considerado como tolerância à glicose anormal.

O termo "diabetes melito tipo 2 no estágio recente" inclui pacien- tes com falha a fármacos secundários, indicação para terapia de insulina e progressão para complicações micro e macrovasculares, por exemplo, ne- fropatia diabética ou doença cardíaca coronária (CHD). O termo "HbA1c" se refere ao produto de glicação não enzimáti- ca da cadeia de hemoglobina B.

Sua determinação é bem conhecida daque- le versado na técnica.

No monitoramento do tratamento de diabetes melito, o valordeHbAlc é de importância excepcional.

Como sua produção depende essencialmente do nível de açúcar no sangue e da vida dos eritrócitos, a HbA1c no sentido de "memória de açúcar no sangue" reflete os níveis médi- cos de açúcar no sangue das 4-6 semanas precedentes.

Pacientes diabéti- cos cujo valor de HDA1c está consistentemente bem ajustado por tratamento de diabetes intensivo (isto é < 6,5% da hemoglobina total na amostra), são significantemente mais bem protegidos contra a microangiopatia diabética.

Por exemplo, a metformina por ela mesma consegue um aperfeiçoamento medido de valor de HbAlc no diabético da ordem de 1,0-1,5%. Essa redu- ção do valor de HDAlc não é suficiente em todos os diabéticos para obter a faixa-alvo desejada de < 6,5% e, preferivelmente, < 6% de HbAlc.

O termo "controle glicêmico insuficiente" ou "controle glicêmico inadequado" no escopo da presente invenção significa uma condição na WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 qual os pacientes mostram valores de HDAlc acima de 6,5%, em particular acima de 7,0%, ainda mais preferivelmente acima de 7,5%, especialmente acima de 8% A "síndrome metabólica", também denominada "síndrome X" (quando usada no contexto de um distúrbio metabólico), também denomina- da "síndrome dismetabólica", é um complexo de síndromes com a caracte- rística cardinal sendo a resistência à insulina (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). De acordo com as diretrizes do ATP II/NCEP (Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Educa- tion Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Jour- nal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), o di- agnóstico da síndrome metabólica é feita quando três ou mais dos seguintes fatores de risco estão presentes:

1. Obesidade abdominal, definida como circunferencial de cintu- ra > (40 polegadas) ou 102 cm nos homens, e (> 35 polegadas) ou 94 cm nas mulheres; ou com respeito à etnia japonesa ou pacientes japoneses, definida como circunferência de cintura > 85 cm nos homens e > 90 cm nas mulheres;

2. Triglicerídeos: > 150 mg/L;

3. HDL -colesterol < 40 mg/L em homens;.

4, Pressão sanguínea > 130/85 mmHg (PSS > 130 ou PSD > 85

5. Glicose no sangue em jejum > 100 mg/dL.

As definições de NCEP foram validadas (Laaksonen DE, et al.

AmdJ Epidemiol 2002;156:1070-7). Triglicerídeos e HDL colesterol no san- gue podem ser também determinados por métodos padrão de análise médi- ca e são descritos, por exemplo, por Thomas L (Editor): "Labor und Diagno- se", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

De acordo com a definição comumente usada, hipertensão é diagnosticada se a pressão sanguínea sistólica (SBP) excede o valor de 140 mmHg e a pressão sanguínea diastólica excede o valor de 90 mmHg. Se o paciente está sofrendo de diabetes manifesta é correntemente reco- WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 mendado que a pressão sanguínea sistólica seja reduzida para um nível a- baixo de 130 mmHg e a pressão sanguínea sistólica seja reduzida para me- nos que 80 mmHg.

Os termos "tratamento" e "tratar" compreendem tratamento tera- —pêuticode pacientes que tenham desenvolvido a dita condição, em particular da forma manifesta. O tratamento terapêutico pode ser sintomático para ali- viar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal para rever ou reverter parcialmente as condições da indicação ou para interromper ou de- sacelerar a progressão da doença. Assim, as composições e as formas de dosagens eos métodos da presente invenção podem ser usados, por exem- plo, como tratamento terapêutico por um período de tempo bem como para terapia crônica.

Os termos "tratar profilaticamente", "tratar preventivamente" e "prevenir" são usados de modo intercambiável e compreendem o tratamento de pacientes que estão em risco de desenvolver uma condição mencionada acima e assim reduzir o referido risco.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, se refere a uma quantidade ou dose do ingrediente farmacêutico ativo que realiza a resposta terapêutica desejada, por exemplo, redução dos níveis de glicose no sangue, redução de HbAlc ou redução de peso, em um indivíduo ou paciente mamífero, mas preferencialmente não provoca hipoglicemia no indivíduo ou paciente. No caso de a composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica compreender dois ingredientes farmacêuticos ativos, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, se refere a uma quantidade ou dose do respectivo ingrediente farmacêutico ativo que em combinação com ou outros ingredientes farmacêutico ativos efetua a resposta terapêutica desejada, por exemplo, redução dos níveis de glicose no sangue, redução de HLAic ou redução de peso, em um indivíduo ou pa- ciente mamífero, mas preferivelmente não provoca hipoglicemia no indivíduo oupaciente.

O termo "comprimido" compreende comprimidos com revesti- mento e comprimidos com um ou mais revestimentos. Além disso, o "termo" WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 comprimido engloba comprimidos com uma, duas, três ou mais camadas e comprimidos revestidos em prensa, em que cada um dos tipos de comprimi- dos mencionados acima pode estar sem ou com um ou mais revestimentos. O termo "comprimido" engloba ainda comprimidos míni, derretíveis, mascá- veis, efervescentes e oralmente desintegráveis.

O termo "farmacopeias" se refere a farmacopeias padrão tais como o "USP 31-NF 26 through Second Supplement" (United States Phar- macopeial Convention) ou a "European Pharmacopoeia 6.3" (European Di- rectorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009).

Breve Descrição das figuras A figura 1 mostra um difratograma de raios X de pó da forma cristalina (1.3X) do composto (1.3).

A figura 2 mostra a termoanálise e determinação do ponto de fu- são via DSC da forma cristalina (I3.X) do composto (1.3).

A figura 3 mostra a excursão da glicose conforme quantificada pela AUC da glicose reativa depois do desafio da glicose em quatro grupos diferentes de raios ZDF, que receberam controle, linagliptina (Comp. A), o composto (1.3) (Comp. B) ou uma combinação de linagliptina e o composto (1.3) (Combinação A + B).

A figura 4 mostra perfis de dissolução de comprimidos de acordo com o Exemplo 4 e o Exemplo 6, em que API 1 é o composto (1.3) e o API 2 é a linagliptina.

A figura 5 mostra perfis de dissolução de comprimidos de acordo com o Exemplo 8, em que API 1 é o composto (1.3) e API 2 é a linagliptina.

Descrição Detalhada Os aspectos de acordo com a presente invenção, em particular as composições farmacêuticas, formas de dosagens farmacêuticas, métodos e usos, se referem à linagliptina e derivados de benzeno substituído com glicopiranosila conforme definidas acima e abaixo.

O termo "linagliptina", conforme empregado aqui, se refere à |i- nagliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, incluindo hidratos e solvatos destes, e formas cristalinas destes. As formas cristalinas destes WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 estão descritas no WO 2007/128721. As formas cristalinas preferidas são os polimorfos A e B descritos nele. Métodos para a fabricação de linagliptina estão descritos nos pedidos de patente WO 2004/018468 e WO 2006/048427, por exemplo. A linagliptina é distinguida de inibidores de DPPP IV estruturalmente comparáveis, na medida em que ela combina po- tência excepcional e um efeito de longa duração com propriedades farmaco- lógicas favoráveis, seletividade de receptor e perfil de efeito colateral favorá- vel ou produz vantagens e aperfeiçoamentos terapêuticos inesperados, quando usada com um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, de acordo com esta invenção. O derivado de benzeno substituído com glicopiranosila é definido pela fórmula (1) & v e Ho" “oH

OH em que R' é cloro ou metila; e Rº é etila, etinila, etóxi, (R)-tetra- hidrofuran-3-ilóxi ou (S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi; ou um profármaco deste. Os compostos da fórmula (Il) e os métodos de sua síntese são, descritos, por exemplo, nos seguintes pedidos de patente WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2008/049923. Nos derivados de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula(l), as seguintes definições dos substituintes são preferidas. Preferivelmente, R' é cloro. Preferivelmente, Rº é etinila, (R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi ou (S)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi. Mais preferivelmente, Rº é (R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi ou (S)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi. Derivados de benzeno substituído com glicopiranosila preferidos da fórmula (1) são selecionados do grupo de compostos (1.1) a (1.5): WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

(11) Cc Gm Ho o. O O Ho" “oH

OH 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)-benzeno, (12) fe) O.

TT O.

HO Ho" “oH

OH 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-il)-2-[4-((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]- benzeno, (13) Cc O.

C O.

HO Ho" > “or

OH 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]- benzeno, (14) O.

TC O.

HO Ho" Nor

OH 1-metil-2-[4-((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzyi]l-4-(B-D-glicopiranos-1-il)- benzeno, (15) O.

C O.

HO Ho" > “or

OH 1-metil-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-4-(B-D-glicopiranos-1-il)- benzeno.

Ainda, os compostos de derivados de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) mais preferidos são selecionados dos compos- tos (1.2) e (1.3).

De acordo com a invenção, deve ser entendido que as defini- ções dos derivados de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) listados acima compreendem também seus hidratos, solvatos e formas poli- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 mórficas, e seus profármacos.

Com respeito ao composto preferido (1.1), uma forma cristalina vantajosa está descrita no pedido de patente interna- cional WO 2007/028814, aqui incorporado a título de referência, na íntegra.

Com respeito ao composto preferido (1.2), uma forma cristalina vantajosa preferida está descrita no pedido de patente internacional WO 2006/117360, aqui incorporado a título de referência, na íntegra.

Com respeito ao compos- to preferido (1.3), uma forma cristalina vantajosa está descrita no pedido de patente internacional WO 2006/117359, aqui incorporado a título de referên- cia, na íntegra.

Com respeito ao composto preferido (1.5), é descrita uma forma cristaliha vantajosa no pedido de patente internacional WO 2008/049923, aqui incorporado a título de referência na íntegra.

Essas for- mas cristalinas possuem boas propriedades de solubilidade, que permitem boa biodisponibilidade do derivado de benzeno substituído com glicopirano- sila.

Além disso, as formas cristalinas são físico-quimicamente estáveis e assim proporcionam boa estabilidade no prazo de validade da composição farmacêutica.

Uma forma cristalina preferida (1.83X) do composto (1.3) pode ser caracterizada por padrão de raio X de pó que compreende picos em 18,84, 20,36 e 25,21 graus 20 (+t0,1 grau 20), em que o padrão de difração de raio Xdepó(XRPD) é feito usando-se radiação de CuKao,. Em particular o padrão de difração de raio X de pó compreende picos em 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 e 25,21 graus 20 (+0,1 grau 20), em que o padrão de difração de raio X de pó (XRPD) é feito usando-se radi- ação de CuKa.

Em particular, o dito padrão de difração de raio X de pó compre- ende picos em 14,69, 17,95, 18,43, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81 e 25,65 graus 20 (+0,1 grau 20), em que o padrão de difração de raio X de pó (XRPD) é feito usando-se radiação de CuKa'. Mas especificamente, a forma cristalina (1.3X) é caracterizada porpadrão de difração de raio X de pó, feita usando radiação de CuKa, que compreende picos em graus 20 (+0,1 grau 20), conforme mostrado na Ta- bela 1. WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

Tabela 1: Padrão de difração de raio X de pó da forma cristalina (1.8X) (somente picos para 30º em 20 são listados): 1 [A] [%)]

EXCEL E E 1620 BB Lagar BO Ainda mais especificamente, a forma cristalina (1.8X) é caracteri- zada por um padrão de difração de raio X de pó, feito usando radiação de CuKu, que compreende picos em graus 20 (+0,1 grau 20), conforme mos- trado na figura 1.

Além disso, a forma cristalina (i.3) é caracterizada por um ponto de fusão de cerca de 149ºC + 3ºC (determinado via DSC; avaliado como temperatura inicial; taxa de cicatrização de 10 kK/min.). A curva de DSC obti- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 da é mostrada na figura 2. Os padrões de difração de raio X de pó são registrados, dentro do escopo da presente invenção, usando-se um difractômetro STOE-STADI P em modo de transmissão acoplado a um detector sensível à localização (OED)eunm anodo de Cu como fonte de raio X (radiação CuKa, à = 1,54056 À, 40 kV, 40 mA). Na Tabela 1 acima, os valores de "26 [º]" representam o ângulo de difração em graus e os valores "d[Á]" representam as distâncias especificadas em À entre os planos do retículo cristalino. A intensidade mos- trada na figura 1 é dada em unidades de cps (contagens por segundo).

Para possibilitar um erro experimental, os valores 20 descritos acima devem ser considerados precisos para +0,1 grau 20, em particular + 0,05 grau 20. Isso significa que quando se avalia se uma dada amostra de cristais do composto (1.3) é a forma cristalina de acordo com a invenção, um valor de 20 que é experimentalmente observado para a amostra deve ser considerado idêntico a um valor característico descrito acima se ele se en- quadra dentro de + 0,1 grau 20 do valor característico, em particular se ele fica dentro de + 0,05 grau 20 do valor característico.

O ponto de fusão é determinado por DSC (calorimetria de varre- dura diferencial), usando-se um DSC 821 (Mettler Toledo).

Com respeito aos ingredientes farmacêuticos, pode ser consta- tado que as propriedades de dissolução da composição farmacêutica e a forma de dosagem, e assim a biodisponibilidade dos ingredientes ativo, são afetadas, entre outros, pelo tamanho de partícula e a distribuição de tama- nho de partícula do respectivo ingrediente farmacêutico ativo. Na composi- ção farmacêutica e na forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, os ingredientes farmaceuticamente ativos têm preferivelmente uma distribuição de tamanho de partícula tal que pelo menos 90% das res- pectivas partículas de ingrediente farmacêutico ativo, com respeito à distribu- ição por volume, tem um tamanho de partículas menor que 200 um, isto é, X90<200 um, ou seja, X90 < 200 um.

Em particular, na composição farmacêutica e na forma de dosa- gem farmacêutica, de acordo com a invenção, a linagliptina, por exemplo, WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 uma forma cristalina da mesma, tem, preferivelmente, uma distribuição de tamanho de partícula (por volume) tal que pelo menos 90% do respectivo ingrediente farmacêutico ativo têm um tamanho de partícula menos que 200 um, isto é, X90 < 200 um, mais preferivelmente X90 < 150 um, ainda mais preferivelmente X90 < 75 um. Além disso, a distribuição de tamanho de par- tícula é, preferivelmente, tal que X90 > 0,1 um, mais preferivelmente X90 > 1 um, mais preferivelmente X90 > 5 um. Portanto, as distribuições de tamanho de partícula preferidas são tais que 0,1 um < X90 < 200 um, particularmente 0,1 um < X90 < 150 um, mais preferivelmente 1 um < X90 < 100 um. Um exemplo preferido de uma distribuição de tamanho de partícula de linaglipti- na é tal que X90 < 50 um ou 10 um < X90 < 50 um.

Além disso, na composição farmacêutica e na forma de dosa- gem farmacêutica, de acordo com a invenção, a linagliptina, por exemplo, uma forma cristalina da mesma, tem preferivelmente uma distribuição de tamanho de partícula (por volume) de modo que X50 < 90 um, mais preferi- velmente X50 < 75 um, ainda mais preferivelmente X50 < 50 um, de maior preferência X50 < 40 um. Além disso, a distribuição de tamanho de partícula é preferivelmente tal que X50 > 0,1 um, mais preferivelmente X50 > 0,5 um, ainda mais preferivelmente X50 > 4 um. Portanto, as distribuições de tama- nho de partícula preferidas são tais que 0,1 um < X50 < 90 um, particular- mente 0,5 um < X50 < 75 um,m, mais preferivelmente 4 um < X50 < 75 um, ainda mais preferivelmente 4 um < X50 < 50 um. Um exemplo preferido é 8 um < X50 < 40 um.

Além disso, na composição farmacêutica e na forma de dosa- gem farmacêutica, de acordo com a invenção, a linagliptina, por exemplo, uma forma cristalina da mesma, tem, preferivelmente, uma distribuição de tamanho de partícula (por volume) tal que X10 > 0,05 um, mais preferivel- mente X10 > 0,1 um, ainda mais preferivelmente X10 > 0,5 um.

Em particular, com respeito ao derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1), em particular o composto (1.3), foi surpre- endentemente constatado que tamanhos de partículas muito pequenos influ- enciam a capacidade de fabricação, por exemplo, por formação de palitos ou WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 de filmes. Por outro lado, partículas muito grandes afetam negativamente as propriedades de dissolução da composição farmacêutica e a forma de dosa- gem e, assim, a biodisponibilidade. A seguir, estão descritas as faixas prefe- ridas da distribuição de tamanho de partícula.

Na composição farmacêutica e na faixa de dosagem farmacêuti- ca, de acordo com a invenção, o derivado de benzeno substituído com glico- piranosila da fórmula (1), em particular o composto (1.3), por exemplo, sua forma cristalina (13X), tem preferivelmente uma distribuição de tamanho de partícula (por volume) tal que pelo menos 90% do respectivo ingrediente farmacêutico ativo têm um tamanho de partícula menor que 200 um, isto é X90 < 200 um, preferivelmente X90 < 150 um. Mais preferivelmente, a distri- buição de tamanho de partícula é tal que X90 < 100 um, ainda mais preferi- velmente X90 < 90 um. Além disso, a distribuição de tamanho de partícula é tal que X90 > 1 um, mais preferivelmente X90 > 5 um, ainda mais preferi- velmente X90 > 10 um. Portanto, as distribuições de tamanho de partícula preferidas são tais que 1 um < X90 < 200 um, particularmente 1 um < X90 < 150 um, mais preferivelmente 5 um < X90 < 150 um, ainda mais preferivel- mente 5 um < X90 < 100 um, ainda mais preferivelmente 10 um < X90 < 100 um. Um exemplo preferido X90 < 75 um. Outro exemplo preferido é 20 um < X90<50 um.

Além disso, na composição farmacêutica e na forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, o derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da formula (1), em particular o composto (1.3), por exemplo, sua forma cristalina (13.X), tem preferivelmente uma distribuição de tamanho de partícula (por volume) tal que X50 < 90 um, mais preferivelmente X50 < 75 um, ainda mais preferivelmente X50 < 50 um, de maior preferência X50 < 40 um. Além disso, a distribuição de tamanho de partícula é preferivelmente tal que X50 > 1 um, mais preferivelmente X50 > 5 um, ainda mais preferivel- mente X50 > 8 um. Portanto, as distribuições de tamanho de partícula preferi- dassãotaisque1um+<X50 < 90 um, particularmente 1 um < X50 < 75 um, mais preferivelmente 5 um < X50 < 75 um, ainda mais preferivelmente 5 um < X50 < 50 um. Um exemplo preferido é 8 um < X50 < 40 um.

WSDOCS/AJS P177248/RELATORIO/12419959v1

Além disso, na composição farmacêutica e na forma de dosa- gem farmacêutica, de acordo com a invenção, o derivado de benzeno substi- tuído com glicopiranosila da fórmula (1), em particular o composto (1.3), por exemplo, sua forma cristalina (I3.X), tem preferivelmente uma distribuição de tamanho de partícula (por volume) tal que X10 > 0,1 um, mais preferivelmen- te X10 > 0,5 um, ainda mais preferivelmente X10 > 1 um.

Portanto, uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, pode ser preferivelmente carac- terizada pelas distribuições de tamanho de partícula especificadas acima —X90,X50 e/ou X10 ou uma das seguintes modalidades: Modalidade Linagliptina Derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, em particular o composto (1.3 X90 < 200 um X90 < 200 um E.2 0,1 um < X90 < 150 um 1 um < X90 < 150 um [E8 —[o1um<X90<150um 5 um < X90 < 150 um | [EM ——Jotum<X90<150um 10 um < X90 < 100 um E.5 0,1 um < X90 < 150 um X90 < 150 um 1 um < X50 <75 um E.6 0,1 um < X90 < 150 um X90 < 150 um 5 um < X50 < 50 um E.7 0,1 um < X90 < 150 um X90 < 150 um 1 um < X50 <75 um X10>0,1 um E.8 0,1 um < X90 < 150 um X90 < 150 um 5 um < X50 < 50 um X10>0.5 um E.9 0,1 um < X90 < 150 um X90 < 100 um 5 um < X50 < 50 um X10>0,5 um E.10 5 um < X90 < 100 um X90 < 100 um 5 um < X50 < 50 um X10>0,5 um E.11 X90 < 150 um X90 < 100 um 4 um < X50 <75 um 5 um < X50 < 50 um X10>0,5 um E.12 X90 < 100 um X90 < 100 um 4 um < X50 <75 um 5 um < X50 < 50 um X10>0,05 um X10>0,5 um E.13 X90 < 100 um X90 < 100 um 4 um < X50 < 50 um 5 um < X50 < 50 um X10>0,1 um X10>0,5 um WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

O valor de X90 se refere ao valor de 90% da distribuição medida usando-se difractômetro a laser. Em outras palavras, para os propósitos da presente invenção, o valor de X90 representa o tamanho de partícula em que 90% da quantidade de partículas são encontrados com base na distribu- içãode volume, De modo análogo, o valor de X50 se refere ao valor de 50% (médio) da distribuição de volume medida usando-se um difractômetro a la- ser. Em outras palavras, para os propósitos da presente invenção, o valor de X50 representa o tamanho de partícula abaixo do qual 50% da quantidade de partículas são encontrados com base na distribuição de volume. De modo análogo, o valor de X10 se refere ao valor de 10% da distribuição de volume medida usando-se um difractômetro a laser. Em outras palavras, para os propósitos da presente invenção, o valor de X10 representa o tamanho de partícula abaixo do qual 10% da quantidade de partículas são encontrados com base na distribuição de volume.

Preferivelmente, todos os valores de X90, X50 e X10 acima e a- baixo estão em volume e determinados por método de difração a laser, em particular difusão de luz laser com ângulo pequeno, isto é, difração Fraunho- fer. Um teste preferido está descrito na seção experimental. O método de di- fração a laser é sensível ao volume de uma partícula e proporciona um tama- —nhode partícula médio em volume, que é equivalente ao tamanho de partícula médio em peso se a densidade for constante. Aquele versado na técnica sabe que os resultados da determinação de tamanho de partícula por uma técnica podem ser correlacionados àqueles de outra técnica, por exemplo, em uma base empírica por experimentação de rotina. Alternativamente, a distribuição de tamanho de partícula na composição farmacêutica ou na forma de dosa- gem farmacêutica pode ser determinada por microscopia, em particular mi- croscopia eletrônica ou microscopia eletrônica com varredura.

De modo a proporcionar material de partida adequado consistin- do no ingrediente farmacêutico ativo, tal como linagliptina ou o derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, em particular o composto (1.3) e sua forma cristalina (1.3X) é triturado, por exemplo, triturado a jato ou tritura- do com pino.

WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

A seguir, os excipientes preferidos e veículos das composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, estão descritos com mais deta- lhes. Preferivelmente, os excipientes são farmaceuticamente estáveis.

Preferivelmente, os excipientes são escolhidos de modo que e- les sejam compatíveis com a linagliptina, isto é, de modo que não haja de- gradação ou somente degradação marginal na composição farmacêutica. À degradação pode ser testada em testes padrão, por exemplo, depois de 6 meses de armazenagem a 40ºC, e 75% de umidade relativa. Nesse contex- to, o termo "degradação marginal" significará uma degradação química da linagliptina de menos que 5%, preferivelmente menos que 3%, ainda mais preferivelmente menos que 2% em peso da linagliptina. O teor e assim a degradação podem ser determinados por métodos analíticos bem conheci- dos, por exemplo, usando-se métodos de HPLC ou de UV.

Na composição farmacêutica, de acordo com a invenção, os ex- cipientes preferivelmente compreendem um ou mais diluentes.

Além disso, na composição farmacêutica, de acordo com a in- venção, os excipientes compreendem preferivelmente um ou mais diluentes e um ou mais aglutinantes.

Ademais, na composição farmacêutica, de acordo com a inven- ção,os excipientes compreendem preferivelmente um ou mais aglutinantes e um ou mais desintegrantes e outros ingredientes opcionais.

Também, na composição farmacêutica, de acordo com a inven- ção, os excipientes compreendem ainda mais preferivelmente um ou mais diluentes e um ou mais aglutinantes e um ou mais desintegrantes e um ou mais lubrificantes e outros ingredientes opcionais.

Alguns dos excipientes podem ter duas ou mais funções ao mesmo tempo, por exemplo, podem agir como um diluente ou como um a- glutinante ou como um aglutinante e como um desintegrante ou como um diluente, como um aglutinante e como um desintegrante.

O um ou mais diluentes, outro termo é carga, são adicionados quando a quantidade de o(s) ingrediente(s) ativo(s) é pequena para obter assim um peso de comprimido mínimo (por exemplo, 100 mg ou mais) e uni- WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 formidade de conteúdo satisfatória (por exemplo < 3% de desvio-padrão) de acordo com as farmacopeias. Observou-se que diluentes comuns, como, por exemplo, lactose, sacarose, e celulose microcristalina não são compatíveis com a linagliptina.

Preferivelmente, o um ou mais diluentes adequados para uma composição farmacêutica, de acordo com a invenção, são selecionados do grupo que consiste em celulose, em particular pó de celulose, fosfato de cál- cio dibásico, em particular fosfato de cálcio dibásico anidro ou di-hidratado, erítritol, manitol, amido, amido pré-gelatinizado, e xilitol, incluindo derivados e hidratos das substâncias mencionadas acima. O diluente amido pré- gelatinizado mostra propriedades de aglutinante adicionais. Dentre os diluen- tes listados acima manitol e amido pré-gelatinizado são particularmente pre- feridos.

No caso da composição farmacêutica, de acordo com a inven- ção, compreender um diluente, então o diluente é, preferivelmente, manitol ou amido pré-gelatinizado, mais preferivelmente manitol.

No caso da composição farmacêutica, de acordo com a inven- ção, compreender um ou mais diluentes, então o primeiro diluente é, preferi- velmente, manitol e o segundo diluente é selecionado do grupo de diluentes conforme descrição acima, ainda mais preferivelmente amido pré-gelatini- zado que mostra propriedades de aglutinante adicionais.

Manitol, conforme mencionado acima e abaixo é, preferivelmen- te, um grau com tamanho de partícula pequeno adequado para granulação. Um exemplo é Pearlitolº 50C (Roquette).

Amido pré-gelatinizado, conforme mencionado acima e abaixo, pode ser qualquer um dos graus comercialmente disponíveis. Um exemplo é Starch 1500º (Colorcon).

A composição farmacêutica, de acordo com a presente inven- ção, preferivelmente, não compreende uma substância selecionada do grupo de glicose, frutose, sacarose, lactose e maltodextrinas, em particular lactose. Preferivelmente, não compreende uma substância do grupo mencionado acima, em particular lactose, acima de uma quantidade de 2% em peso da WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 composição total, ainda mais preferivelmente acima de uma quantidade de 0,5% em peso da composição total. O um ou mais ligantes na composição farmacêutica proporcio- nam adesividade à composição farmacêutica, por exemplo, durante a granu- lação, e ao comprimido prensado. Eles agregam resistência coesiva já dis- ponível no diluente. Ligantes comuns são, por exemplo, sacarose e celulose microcristalina, que mostraram não serem compatíveis com a linagliptina. Preferivelmente, o um ou mais ligantes adequados para uma composição farmacêutica, de acordo com a invenção, são selecionados do grupo que consistem em copovidona, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) e polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, e hidroxipropilcelulose com pouca substituição (L-HPC), incluindo derivados e hidratos das substâncias mencionadas acima. Um aglutinante ainda mais preferido é copovidona e/ou amido pré-gelatinizado.

A copovidona conforme mencionada acima e abaixo é, preferi- velmente, um copolimerizado de vinilpirrolidona com acetato de vinila, prefe- rivelmente com peso molecular de cerca de 45.000 a cerca de 70.000. Um exemplo é Kollidonº VA 64 (BASF).

Hidroxipropil metilcelulose (também chamada de HPMC ou hi- promelose) conforme mencionada acima e abaixo é, preferivelmente, hipro- melose 2910. Hidroxipropil metilcelulose tem, preferivelmente, uma viscosi- dade na faixa de cerca de 4 a cerca de 6 cps. Um exemplo “Methocelº E5 Prem LV (Dow Chemicals).

Hidroxipropil celulose (também chamada de HPC), conforme mencionada acima e abaixo tem, preferivelmente, uma faixa de viscosidade na faixa de cerca de 300 a cerca de 600 mPa*s. Hidroxipropil celulose tem, preferivelmente, um peso molecular de cerca de 60.000 a cerca de 100.000, por exemplo, em torno de 80.000. Um exemplo é Klucelº EF (Aqualon).

Polivinilpirrolidona (também chamada de PVP, polividona ou po- vidona), conforme mencionada acima e abaixo, tem preferivelmente peso molecular de cerca de 28.000 a cerca de 54.000. Polivinipirrolidona tem, pre- ferivelmente, uma viscosidade na faixa de cerca de 3,5 a cerca de 8,5 WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 mPa*s. Um exemplo é Kollidonº 25 ou Kollidonº 30 (BASF).

Hidroxipropilcelulose com baixa substituição (também chamada de L-HPC) conforme mencionada acima e abaixo tem, preferivelmente, teor de hidroxipropóxi em uma faixa de cerca de 5 a cerca de 16% em peso.

Os aglutinantes mencionados acima, amido pré-gelatinizado e L- HPC, mostram propriedades adicionais de diluentes e de desintegrantes e podem ser usados também como o segundo diluente ou o desintegrante.

O um ou mais agentes desintegrantes servem para ajudar na fragmentação da composição farmacêutica e da forma de dosagem após a administração. Um desintegrante comum é, por exemplo, celulose microcris- talina, que foi constatado que não é compatível com linagliptina.

Preferivelmente, o um ou mais desintegrantes adequados para uma composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, são se- lecionados do grupo que consiste em crospovidona, hidroxipropilcelulose (L- HPC) de baixa substituição (L-HPC), e amidos, tais como amidos nativos, em particular amido de milho e amido pré-gelatinizado, incluindo derivados e hidratos das substâncias mencionadas acima. Dentre os desintegrantes mencionados acima, amido de milho, amido pré-gelatinizado e crospovidona são ainda mais preferidos.

Surpreendentemente, foi constatado que pelos menos dois de- sintegrantes são preferidos, se linagliptina e um derivado de benzeno substi- tuído com glicopiranosila da fórmula (1) são combinados em uma composi- ção farmacêutica, de acordo com a invenção, em particular em uma forma de dosagem, por exemplo, um comprimido ou cápsula. Desintegrantes prefe- ridossão amido de milho e crospovidona.

Ainda mais preferível é uma combinação de pelo menos três in- gredientes, se o inibidor linagliptina e um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) são combinados em uma composição far- macêutica, de acordo com a invenção, em particular em uma forma de do- sagem, por exemplo, comprimido ou cápsula. Desintegrantes preferidos são amido de milho, amido pré-gelatinizado e crospovidona.

Copovidona conforme mencionada acima e abaixo é preferivel- WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 mente uma polividona insolúvel, ou seja, uma forma reticulada de PVP. Um exemplo é Kollidonº CL ou Kollidonº CL-SF (BASF).

O amido de milho conforme mencionado acima e abaixo é prefe- rivelmente amido nativo. Um exemplo, é amido de milho Maize (extra bran- co) (Roquette).

Os desintegrantes mencionados acima, amido e amido pré- gelatinizado mostram propriedades de diluente adicionais, e, assim, podem ser também usados, por exemplo, como o segundo diluente.

O um ou mais lubrificantes na composição farmacêutica redu- zemo atrito na preparação do comprimido, isto é, durante o ciclo de com- pressão e ejeção. Além disso, eles auxiliam a eliminar a aderência do mate- rial de comprimido nas matrizes e perfuradores.

Preferivelmente, a composição farmacêutica, de acordo com a invenção, compreende adicionalmente um ou mais lubrificantes. Preferivel- mente, o um ou mais lubrificantes adequados para uma composição farma- cêutica de acordo com a invenção são selecionados do grupo que consiste em talco (por exemplo, da Luzenac), polietileno glicol, em particular polietile- no glicol com peso molecular na faixa de cerca de 4.400 a cerca de 9.000, óleo de mamona hidrogenado, ácido graxo e sais de ácido graxo, em parti- cularos seus sais de cálcio, magnésio, sódio ou potássio, por exemplo, bee- nato de cálcio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio ou estearato de magnésio (por exemplo, HyQaulº, Mallinckrodt ou Ligamedº, Peter Gre- ven). Os lubrificantes mais preferidos são estearato de magnésio e talco.

Foi surpreendentemente constatado que pelo menos dois lubrifi- cantessão preferidos, se a linagliptina e um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) são combinados em uma composição far- macêutica de acordo com a invenção, em particular em uma forma de dosa- gem, por exemplo, comprimido ou cápsula. Lubrificantes preferidos são talco e estearato de magnésio. A combinação de os dois ou mais lubrificantes permite baixas forças de ejeção e permite a liga da mistura final da fabrica- ção de comprimidos, por exemplo.

O um ou mais deslizantes são agentes que melhoram a fluidez WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 do pó na composição farmacêutica.

A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente um ou mais deslizantes. Preferivelmente, o um ou mais deslizantes adequados para uma composição farmacêutica, de acordocom a invenção, são selecionados do grupo que consiste em talco e dióxido de silício coloidal (por exemplo, Aerosil? 200 Pharma (Evornik)).

É preferido que os excipientes, em particular o um ou mais dilu- entes, tal como manitol, tenham tamanho de partícula de 1 a 500 um. É pre- ferido um tamanho de partícula de 25 a 160 um nos processos de granula- ção. Um tamanho de partícula de 180 a 500 um é preferido em processos diretos de formação de comprimidos. O tamanho de partícula é, preferivel- mente, analisado via peneiração. Preferivelmente, pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95% em peso das partículas estão na faixa dada.

De acordo com uma primeira modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende somente um ingrediente ativo que é a linagliptina.

Uma composição preferida, de acordo com a primeira modalida- de da presente invenção, compreende um diluente, um aglutinante e um de- sintegrante. Preferivelmente, a dita composição compreende somente um diluente. Ainda mais preferivelmente, a dita composição compreende somen- te um diluente e somente um aglutinante. Ainda mais preferivelmente, a dita composição compreende somente um diluente, somente um aglutinante e somente um desintegrante. A composição pode compreender adicionalmen- tepelomenos um lubrificante. Além disso, a composição pode compreender adicionalmente pelo menos um deslizante.

Uma composição farmacêutica, de acordo com a primeira moda- lidade, compreende preferivelmente em que as percentagens estão em peso da composição total.

WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

As seguintes faixas são ainda mais preferidas 0,5-10% ingrediente farmacêutico ativo, 50-75% um ou mais, preferivelmente um diluente 1-15% um ou mais aglutinantes, 115% em que as percentagens estão em peso da composição total.

Outra composição farmacêutica de acordo com a primeira moda- lidade compreende preferivelmente 0,5-20% ingrediente farmacêutico ativo, 40-88% um ou mais, preferivelmente um diluente 0,5-20% 0,5-20% 0,1-4% um ou mais lubrificantes emqueas percentagens estão em peso da composição total.

As seguintes faixas são ainda mais preferidas: 0,5-10% ingrediente farmacêutico ativo, 50-75% um ou mais, preferivelmente um diluente 1-15% 115% 0,5-3% um ou mais lubrificantes, em que as percentagens estão em peso da composição total.

Nas composições farmacêuticas, o diluente preferido é o mani- tol.

O aglutinante preferido é copovidona.

O desintegrante preferido é amido de milho.

Um lubrificante preferido é estearato de magnésio.

No caso em que a composição farmacêutica compreende um segundo diluente, o amido pré-gelatinizado seria preferido.

Ele tem propriedades adicionais de agluti- nante.

Uma forma de dosagem farmacêutica, por exemplo, um compri- mido ou cápsula, preparada com uma composição farmacêutica de acordo a primeira modalidade, contém linagliptina como o ingrediente ativo, preferi- velmente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Uma faixa de dosa- gem preferida é de 0,1 a 100 mg, mais preferivelmente de 0,5 a 20 mg, ain- da mais preferivelmente de 1 a 10 mg.

As dosagens preferidas são, por e- xemplo, 0,5mg,1mg,2,5mg,5mg,e10mg.

De acordo com uma segunda modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende dois ingredientes farmacêuticos WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 ativos, que são a linagliptina e um derivado de benzeno substituído com gli- copiranosila da fórmula (1) conforme definição acima e abaixo, em particular La inagliptina e o composto (1.3). Surpreendentemente, pode ser observado que um derivado de — benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1), em particular o com- posto (1.3), embora tenha uma fração glicopiranosila com grupos hidroxila livres, é compatível com a linagliptina, ou seja, a linagliptina combinada com o derivado de benzeno substituído com glicopiranosila não mostra ou mos- tra somente degradação marginal.

Uma composição farmacêutica preferida, de acordo com a se- gunda modalidade, compreende a linagliptina e o composto (1.3), como os dois ingredientes farmacêuticos ativos. Preferivelmente, a composição far- macêutica ou a forma de dosagem compreende a linagliptina e o composto (1.83), em que pelo menos 50% em peso do composto (1.3) está na forma de sua forma cristalina (1.3X), conforme definição acima. Mais preferivelmente, na dita composição farmacêutica ou forma de dosagem, pelo menos 80% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% em peso do composto (1.3) está na forma de sua forma cristalina (1.8) conforme definição acima. Preferivelmente, a composição farmacêutica ou a forma de dosagem com- preende a linagliptina em uma ou mais das formas cristalinas, em particular os polimorfos A e B, conforme descrição no WO 2007/128721, aqui incorpo- rado, na íntegra.

Uma composição farmacêutica, de acordo com a segunda mo- dalidade da presente invenção, compreende um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes e um ou mais desintegrantes. Uma composição farmacêu- tica ainda mais preferida, de acordo com a segunda modalidade da presente invenção, compreende um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes, um ou mais desintegrantes e um ou mais lubrificantes. Preferivelmente, a dita composição compreende um ou dois diluentes. Ainda mais preferivelmente, aditacomposição também compreende um ou dois diluentes e um agluti- nante. Ainda mais preferivelmente, a dita composição também compreende um ou dois diluentes, um aglutinante e um desintegrante. Ainda mis preferi- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 velmente, a dita composição compreende um ou dois diluentes, um agluti- nante e pelo menos dois desintegrantes. Ainda mais preferivelmente, a dita composição compreende um ou dois diluentes, um ou dois aglutinantes e pelo menos dois desintegrantes.

Ainda mais preferivelmente, a dita composição compreende um ou dois diluentes, um ou dois aglutinantes, pelo menos dois desintegrantes e um lubrificante. Ainda mais preferivelmente, a dita composição compreende um ou dois diluentes, um ou dois aglutinantes, pelo menos dois desintegran- tes e um ou dois lubrificantes. Ainda mais preferivelmente, a dita composição compreende um ou dois diluentes, um ou dois aglutinantes, pelo menos dois desintegrantes e dois lubrificantes. Ainda mais preferivelmente, a dita com- posição preferivelmente compreende um ou dois diluentes, um ou dois aglu- tinantes, três desintegrantes e dois lubrificantes. Além disso, a composição pode compreender adicionalmente pelo menos um deslizante. Diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes preferidos são des- critos acima e abaixo.

Uma composição farmacêutica, de acordo com a segunda mo- dalidade, compreende preferivelmente em que as percentagens estão em peso da composição total. As seguintes faixas são ainda mais preferidas: 50-75% um ou mais diluentes, em que as percentagens estão em peso da composição total. Adicionalmente, a dita composição farmacêutica pode compre- ender um ou mais lubrificantes em uma faixa de 0,1-15% em peso da com- posição total.

Uma composição farmacêutica, de acordo com a segunda mo- dalidade, compreende preferivelmente WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

0,5-25% ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s), 40-88% 0,5-20% 0,5-20% 0,1-15% um ou mais lubrificantes, em que as percentagens estão em peso da composição total.

Nas composições farmacêuticas acima, o diluente preferido é manitol, o aglutinante preferido é copovidona e os desintegrantes preferidos são selecionados de amido de milho e crospovidona. Lubrificantes preferidos — são selecionados de estearato de magnésio e talco. No caso em que a com- posição farmacêutica compreende um segundo diluente, o amido pré- gelatinizado é preferido. Amido pré-gelatinizado tem propriedades adicionais de aglutinantes e de desintegrantes.

Portanto, as composições farmacêuticas preferidas, de acordo coma segunda modalidade, são caracterizadas pela seguinte composição: 1-20% ingredientes farmacêuticos ativos, 50-75% 8-12% amido de milho, em que as percentagens estão em peso da composição total.

Outras composições farmacêuticas preferidas, de acordo com a segunda modalidade, são caracterizadas pela seguinte composição: 1-20% ingredientes farmacêuticos ativos, 50-75% manitol, 0-15% amido pré-gelatinizado, 8-12% amido de milho, em que as percentagens estão em peso do peso da composição total.

Preferivelmente, as composições farmacêuticas descritas acima compreendem, adicionalmente, um lubrificante. O lubrificante é, preferivel- mente, estearato de magnésio em uma quantidade de 0,5-2% em peso da composição total.

Preferivelmente, as composições farmacêuticas descritas acima compreendem, adicionalmente, pelo menos dois lubrificantes. O primeiro lubrificante é, preferivelmente, estearato de magnésio em uma quantidade de 0,5-2% em peso da composição total. O segundo lubrificante é, preferi- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 velmente, talco em uma quantidade de 0,5-10% em peso da composição total.

Portanto, as composições farmacêuticas preferidas, de acordo com a segunda modalidade, são caracterizadas pela seguinte composição: 1-20% ingredientes farmacêuticos ativos, 50-75% 0-15% amido pré-gelatinizado, 8-12% amido de milho, 0,5-2% emqueas percentagens estão em peso do peso da composição total.

Outras composições farmacêuticas preferidas, de acordo com a segunda modalidade, são caracterizadas pela seguinte composição: 1-20% ingredientes farmacêuticos ativos, 50-75% 0-15% amido pré-gelatinizado, 2-4% copovidona, 8-12% amido de milho, 0,5-2% 0,0-10% em que as percentagens estão em peso do peso da composição total.

A composição farmacêutica, de acordo com a invenção, pode compreender adicionalmente um ou mais agentes mascaradores de sabor, por exemplo, adoçantes ou aromas, e pigmentos.

A composição farmacêutica, de acordo com a invenção, pode compreender adicionalmente um ou mais revestimentos. Revestimentos não funcionais são preferidos.

As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, são preferivelmente composições farmacêuticas sólidas, em particular destina- das à administração oral. Uma forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a presente invenção, que compreende uma composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, é, preferivelmente, uma forma de dosa- gem farmacêutica, em particular para administração oral. Exemplos incluem cápsula, comprimido, por exemplo, comprimido revestido com um filme, ou um granulado.

WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

Uma forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a primeira modalidade da invenção, por exemplo, cápsula ou comprimido, compreende somente um ingrediente farmacêutico ativo, que é a linagliptina. Uma forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a segunda — modalidade da invenção, por exemplo, cápsula ou comprimido, compreende dois ingredientes farmacêuticos ativos que são a linagliptina e um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) conforme definida acima ou abaixo, em particular a linagliptina e o composto (1.3). O comprimi- do pode ser um comprimido de uma camada, no qual os dois ingredientes farmacêuticos ativos estão presentes em a uma camada. Alternativamente, o comprimido pode ser um comprimido de duas camadas, no qual um dos dois ingredientes farmacêuticos ativos está presente em uma primeira camada e o outro ingrediente farmacêutico ativo está presente na segunda camada. Alternativamente, a formulação pode ser um comprimido revestido com fil- me, no qual um dos dois ingredientes farmacêuticos ativos está presente no comprimido núcleo e o outro ingrediente farmacêutico ativo está presente na camada de revestimento de filme. Alternativamente, o comprimido pode ser um comprimido de três camadas, no qual as duas camadas contendo so- mente um ingrediente farmacêutico ativo são, cada uma, separada por uma terceira camada, que não contém qualquer ingrediente farmacêutico ativo. Alternativamente, o comprimido pode ser um comprimido revestido por pren- sa, isto é, um comprimido no qual o um ingrediente farmacêutico ativo está contido em pequenos comprimidos, por exemplo, com diâmetro de 2-6 mm, e o outro ingrediente farmacêutico ativo está contido em uma segunda gra- nulaçãoe comprimidos juntos com um pequeno comprimido para um com- primido, revestido por prensa, grande. Todos os tipos dos comprimidos men- cionados acima podem ficar sem revestimento ou podem ter um ou mais revestimentos, em particular revestimentos de filme. Revestimentos não fun- cionais são preferidos.

Será apreciado que a quantidade de o um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, de acordo com esta invenção, a serem administrados ao paciente e requeridos para uso no tratamento ou profilaxia de acordo com WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 a presente invenção variará conforme a via de administração, a natureza e a gravidade da condição para o qual o tratamento ou a profilaxia é requerido, a idade, o peso e a condição do paciente, medicação concomitante e será, por fim variada de acordo com os critérios do clínico responsável.

Contudo, em geral, uma quantidade preferida é tal que pela administração da forma de dosagem farmacêutica o controle glicêmico no paciente a ser tratado é aper- feiçoado.

A seguir estão descritas as faixas preferidas da quantidade de |i- nagliptina e o derivado de benzeno substituído com glicopiranosila a ser em- pregada na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção.

Es- sas faixas se referem às quantidades a serem administradas por dia com respeito a um paciente adulto, em particular a um ser humano, por exemplo, de aproximadamente 70 kg de peso corporal, e, por conseguinte, podem ser adaptadas com respeito a uma administração de 2, 3, 4 ou mais vezes diari- amentee com respeito a outras vias de administração e com respeito à ida- de do paciente.

As faixas da dosagem e quantidades são calculadas para a fração ativa individual.

Uma forma de dosagem farmacêutica preferida, de acordo com a segunda modalidade, contém linagliptina em uma quantidade terapeutica- mente eficaz e o derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, em particular o composto (1.3)) em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Uma quantidade de linagliptina preferida está na faixa de 0,1 a 30 mg, prefe- rivelmente de 0,5 a 20 mg, ainda mais preferivelmente de 1 a 10 mg, mais preferivelmente de 2 a 5 mg.

Dosagens preferidas são, por exemplo, 0,5 mg, 1mg,2,5Mmg,5mge 10 mg.

Uma quantidade preferida do derivado de ben- zeno substituído com glicopiranosila (em particular o composto (1.3) está na faixa de 0,5 a 100 mg, preferivelmente de 0,5 a 50 mg, ainda mais preferi- velmente de 1 a 25 mg, ainda mais preferivelmente de 5 a 25 mg, mais pre- ferivelmente de 10 a 25 mg.

As dosagens preferidas do derivado de benzeno — substituído com glicopiranosila são, por exemplo, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg e 50 mg.

Uma dosagem far- macêutica, de acordo com a segunda modalidade, contem, por exemplo, WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 uma combinação de dosagens selecionada das modalidades conforme ilus- tração na tabela a seguir: Modalidade | Quantidade de linagliptina | Quantidade do derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, em particular do composto (1.3 10 mg a 25 mg l6 jamasmo [75mp 8 2mga5mg 12,5 mg 18 lamgasmg [smp | .16 5 mg 12,5 mg 17 18 19 O comprimido de acordo com a invenção pode ser revestido com filme.

Tipicamente, um revestimento de filme representa 2-5% em peso da composição total e compreende, preferivelmente, um agente formador de filme, um plastificante, um deslizante e, opcionalmente, um ou mais pigmen- tos.

Uma composição de revestimento pode compreender hidroximetilpro- pilmetilcelulose (HPMC), polietileno glicol (PEG), talco, dióxido de titânio e, opcionalmente, óxido de ferro vermelho e/ou amarelo.

Uma composição de revestimento exemplar pode compreender hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polietileno glicol (PEG), talco, dióxido de titânio, manitol e, opcio- nalmente, óxido de ferro, inclusive óxido de ferro vermelho e/ou amarelo.

A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, tem propriedades de dissolução tais que depois de 45 minutos para cada umade o um ou dois ingredientes farmacêuticos ativos, pelos menos 75%, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% em peso dos respectivos ingre- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 dientes farmacêuticos ativos são dissolvidos. Em uma modalidade mais pre- ferida, depois de 30 minutos para cada um de o um ou dois ingredientes ati- vos farmacêuticos ativos, pelo menos 75%, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% em peso dos respectivos ingredientes farmacêuticos ativos, são dissolvidos. Na modalidade mais preferida, depois de 15 minutos para cada um de o um ou dois ingredientes farmacêuticos ativos, pelo menos 75%, a- inda mais preferivelmente pelo menos 90%, em peso dos respectivos ingre- dientes farmacêuticos ativos são dissolvidos. As propriedades de dissolução podem ser determinadas em um teste de dissolução padrão, por exemplo, conforme descrito em farmacopeias, tal como a USP31-NF26 S2, capítulo 711 (dissolução), Um teste preferido está descrito na seção experimental.

A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, tem, preferivelmente, propriedades de desintegração tais que dentro de 40 minutos, mas preferivelmente dentro de 30 minutos, ainda mais preferivel- mente dentro de 20 minutos, mais preferivelmente dentro de 15 minutos, a forma de dosagem farmacêutica é desintegrada. O processo de desintegra- ção pode ser determinado em um teste de desintegração padrão, por exem- plo, conforme descrito em farmacopeias, tal como a USP31-NF26 S2, capí- tulo 905 (uniformidade de unidades de dosagem).

A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, tem, preferivelmente, uniformidade de conteúdo alta, preferivelmente na fai- xa de 85 a 115%, mais preferivelmente de 90 a 110%, ainda mais preferi- velmente de 95 a 105% em peso com respeito a cada de o um ou dois in- gredientes farmacêuticos ativo. A uniformidade de conteúdo pode ser deter- minadaem um teste padrão que usa, por exemplo, aleatoriamente 30 formas de dosagens farmacêuticas selecionadas, por exemplo, conforme descrição em farmacopeias, tal como a USP31-NF26 S2, capítulo 905 (uniformidade de unidades de dosagem.

Uma forma de dosagem de acordo com esta invenção, tal como — comprimido, cápsula ou comprimido revestido com filme, pode ser preparada por métodos bem conhecidos daquele versado na técnica.

Os métodos preferidos para a fabricação de um comprimido são WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 compressão da composição farmacêutica na forma de pó, isto é, compres- são direta, ou compressão da composição farmacêutica na forma de grânu- los, e se necessário com excipientes adicionais.

Os grânulos da composição farmacêutica, de acordo com a in- venção, podem ser preparados por métodos bem conhecidos daquele ver- sado na técnica. Os métodos preferidos para a granulação de o um ou mais ingredientes ativos juntamente com os excipientes incluem granulação a ú- mido, por exemplo, granulação a úmido com alto cisalhamento ou granula- ção a úmido em leito fluidizado, e granulação a seco, também chamada de compactação com laminador.

Em um processo de granulação a úmido preferido, o líquido de granulação é justamente o solvente ou a mistura de solventes ou uma prepa- ração de um ou mais aglutinantes em um solvente ou mistura de solventes. Aglutinantes adequados são descritos acima. Um exemplo é copovidona.

Solventes adequados são, por exemplo, água, etanol, metanol, isopropanol, acetona, preferivelmente água purificada, inclusive misturas destes. O um ou mais ingredientes ativos e os outros excipientes, em particular o um ou mais diluentes, opcionalmente o um ou mais aglutinantes e, opcionalmente, o um ou mais desintegrantes, usualmente com exceção do lubrificante, são pré- misturados e granulados com o líquido de granulação, por exemplo, usando- se um granulador de alto cisalhamento. A etapa de granulação a úmido é usualmente seguida por uma ou mais etapas de secagem e peneiração. Op- cionalmente, uma etapa de peneiração a úmido é inserida, seguida por se- cagem e peneiração a úmido dos grânulos. Por exemplo, um secador de leitofluidizado pode ser então usado para a secagem.

O processo para a preparação, de acordo com esta invenção, é preferivelmente caracterizado por um processo de granulação em que o pri- meiro e o segundo ingredientes farmacêuticos ativos juntos com um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes e um ou mais desintegrantes são granu- lados.

O processo para a preparação, de acordo com esta invenção, é preferivelmente caracterizado por pelos menos dois processos de granula- WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 ção, em que em um processo de granulação o primeiro ingrediente farma- cêutico ativo junto com um ou mais diluentes, um ou mais aglutinantes e um ou mais desintegrantes é granulado e em outro processo de granulação o segundo ingrediente farmacêutico ativo junto com um ou mais diluentes, um oumais aglutinantes eum ou mais desintegrantes é granulado.

Preferivelmente, nos processos acima, o granulado obtido por um ou mais processos de granulação é opcionalmente misturado com um ou mais desintegrantes adicionais e é misturado com um ou mais lubrificantes.

Os grânulos secos são peneirados através de peneira apropria- da Depois da adição dos outros excipientes, em particular um ou mais de- sintegrantes e o deslizante e, opcionalmente, o talco lubrificante, com exce- ção do lubrificante, em particular estearato de magnésio, a mistura é mistu- rada em um misturador adequado, por exemplo, misturador sem queda, se- guido por adição de o um ou mais lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, e misturação final no misturador.

Assim, um exemplo de processo para granulação a úmido para a preparação de grânulos compreendendo a composição farmacêutica de a- cordo com a presente invenção, compreende a. opcionalmente dissolver o um ou mais aglutinantes em um solvente ou mistura de solventes, tal como água purificada, na temperatura ambiente, para produzir um líquido de granulação; b. misturar o um ou mais ingredientes farmacêuticos ativo, o um ou mais diluentes, opcionalmente o um ou mais aglutinantes e, opcio- nalmente, o um ou mais desintegrantes em um misturador adequado, para produziruma pré-mistura; c. umedecer a pré-mistura com o líquido de granulação e, sub- sequentemente, granular a pré-mistura umedecida, por exemplo, em um misturador de alto cisalhamento; d. opcionalmente peneirar a pré-mistura granulada através de uma peneiracom tamanho de malha de pelo menos 1,0 mm e preferivelmen- te 3 mm; e. secar o granulado em cerca de 40-75ºC e, preferivelmente, WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

55-65ºC de temperatura de ar de entrada, por exemplo, em um secador de leito fluido até que a perda desejada de valor de secagem na faixa de 1-5% é obtida; f. desengrumar o granulado seco, por exemplo, por peneira- ção, através de uma peneira com um tamanho de malha de 0,6 mm-1,6 mm, preferivelmente 1,0 mm; e g. adicionar, preferivelmente, lubrificante(s) ao granulado para misturação final, por exemplo, em um misturador de cuba.

Em um processo alternativo, parte dos excipientes, tal como par- tedeoum ou mais desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou um de- sintegrante adicional, por exemplo, crospovidona, e/ou o um ou mais diluen- tes, por exemplo, amido pré-gelatinizado, pode ser adicionado extra granu- larmente antes do misturação final da etapa 9.

Em outra versão alternativa do processo, o granulado produzido nas etapas (a) a (e) é produzido em um processo de granulação de alto cisa- lhamento em pote e secagem subsequente em um granulador de pote. Por- tanto, um aspecto da presente invenção refere-se a grânulos que compreen- dem a composição farmacêutica da mesma invenção.

Um exemplo de processo de granulação a seco para a prepara- çãode grânulos compreendendo a composição farmacêutica, de acordo com a invenção, compreende: (1) misturar o um ou dois ingredientes farmacêuticos ativos ou com todos ou com uma porção dos excipientes em um misturador. (2) compactar a mistura da etapa (1) em um compactador com laminador adequado; (3) reduzir as fitas obtidas durante a etapa (2) a pequenos grâ- nulos por etapas de trituração ou de peneiração; (4) opcionalmente misturar os grânulos da etapa (3) com os excipientes remanescentes em um misturador para obter a mistura final; (5) formar comprimidos com os grânulos da mistura final da e- tapa (4) por compressão da mesma em um prensa para comprimidos ade- quada para produzir os núcleos dos comprimidos; WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

(6) opcionalmente revestir com filme os núcleos dos comprimi- dos da etapa (5).

Os grânulos, de acordo com a primeira modalidade da mesma invenção, compreendem somente um ingrediente farmacêutico ativo (fárma- co), queéalingliptina.

Os grânulos, de acordo com a segunda modalidade da mesma invenção, compreendem dois ingredientes farmacêuticos ativos, que são a linagliptina e um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (i), conforme definição acima e abaixo, em particular a linagliptina e ocomposto (1.3).

Um tamanho preferido dos grânulos está na faixa de 25 a 800 um, ainda mais preferivelmente de 40 um a 500 um. Preferivelmente, o ta- manho é medido via análise de peneira, por exemplo, com um crivo cônico. Preferivelmente pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95% em peso dos grânulos estão na faixa dada.

Para a preparação das cápsulas, os grânulos ou a mistura final, por exemplo, conforme descrição acima nas etapas (f.) e (g.) são ainda pre- enchidos em cápsulas.

Para a preparação das cápsulas, de acordo com a segunda mo- dalidade da invenção, os grânulos de acordo com a segunda modalidade da invenção, isto é os grânulos, compreendendo os dois ingredientes farmacêu- ticos ativos, podem ser usados. Alternativamente, os grânulos, de acordo com a primeira modalidade da invenção, ou seja, grânulos que compreen- dem |linagliptiha como o um ingrediente farmacêutico ativo, e grânulos que compreendem derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fór- mula (1), conforme definido acima e abaixo, em particular o composto (1.3), podem ser usados.

Para a preparação de comprimidos ou núcleos de comprimidos, os grânulos ou a mistura fina, por exemplo, da etapa (9g.) acima, são ainda comprimidos para formar comprimidos do peso do núcleo de comprimido alvo com tamanho apropriado e resistência ao esmagamento, usando-se WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 uma prensa para comprimido adequada. A mistura final compreende grânu- los, de acordo com a invenção e um ou mais lubrificantes e, opcionalmente, um ou mais desintegrantes e o um ou mais deslizantes opcionais. Por e- xemplo, tal desintegrante adicional é crospovidona.

Para a preparação de comprimidos de uma camada, de acordo com a segunda modalidade da invenção, os grânulos, de acordo com a se- gunda modalidade da invenção, ou seja, grânulos, compreendendo os dois ingredientes farmacêuticos ativos, podem ser usados. Alternativamente, de acordo com a primeira modalidade da invenção, ou seja, grânulos compre- endendo linagliptina como o um ingrediente farmacêutico ativo, e grânulos compreendendo derivado de benzeno substituído com glicopiranosila da fórmula (1) conforme definição acima e abaixo, em particular o composto (1.3) pode ser usado.

Para a preparação dos comprimidos de duas camadas, de acor- docom a segunda modalidade da invenção, os grânulos de acordo com a primeira modalidade da invenção, ou seja, grânulos compreendendo linaglip- tina como o um ingrediente farmacêutico ativo, podem ser usados em uma primeira camada e grânulos compreendendo derivado de benzeno substituí- do com glicopiranosila da fórmula (1) conforme definição acima e abaixo, em particularo composto (1.3) pode ser usado na segunda camada.

Um comprimido, por exemplo, um comprimido de uma camada, de acordo com a segunda modalidade da invenção compreende, preferivel- mente, 40-88% um ou mais diluentes, 0,5-20% um ou mais aglutinantes, 0,5-20% um ou mais desintegrantes, em que as percentagens são em peso da composição total.

As seguintes faixas são ainda mais preferidas: WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 em que as percentagens são em peso da composição total. Além disso, os seguintes excipientes e faixas são preferidos: 0,5-20% | ingredientes farmacêuticos ativos, 50-75% manitol, (por exemplo, Pearlitol 50C, Roquette), 0-15% amido pré-gelatinizado (por exemplo, amido Maize 1500 INT (Colorcon)), copovidona (por exemplo, Polividona VA 64 INT (Colorcon)), 8-12% amido de milho (por exemplo, Amido de milho Maize não se- cado (Roquette)), 0,5-2% estearato de magnésio (por exemplo, HyQual, (Mallinckrodt)), em que as percentagens são em peso da composição total. Um desintegran- te adicional, por exemplo, crospovidona, em uma quantidade de O a 2% em peso da composição total pode ser usada, em particular em casos em que um peso de comprimido maior é obtido, tal como em comprimidos de uma camada, que são feitos de dois tipos de grânulos (um para cada um dos in- gredientes ativos) ou em comprimidos de duas camadas conforme descritos acima.

Além disso, os seguintes excipientes e faixas são mais preferi- dos; 0,5-20% ingredientes farmacêuticos ativos, 50-75% manitol, (por exemplo, Pearlitol 50C, Roquette), 0-15% amido pré-gelatinizado (por exemplo, amido Maize 1500 INT (Co- lorcon)), copovidona (por exemplo, Polividona VA 64 INT (Colorcon)), 8-12% amido de milho (por exemplo, amido Maize não secado (Roquet- te)), 0,5-2% estearato de magnésio (por exemplo, HyQual, (Mallinckrodt)), 0-10% Talco (Talco, (Luzenac; em que as percentagens são em peso da composição total.

Para reduzir a quantidade requerida de lubrificante nos compri- midos, é opcional o uso de um sistema de lubrificação externo.

Para a preparação de comprimidos revestidos com filme, uma suspensão de revestimento é preparada e os núcleos de comprimidos pren- sados são revestidos com a suspensão de revestimento para ganho de peso de cerca de 2-5%, preferivelmente cerca de 3%, usando-se um revestidor de filme padrão. O solvente de revestimento de filme é um componente volátil, que não permanece no produto final. Em uma modalidade alternativa, o re- vestimento de filme pode compreender um dos dois ingredientes farmacêuti- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 cos ativos.

Alternativamente, os comprimidos de acordo com a invenção podem ser preparados por compressão direta. Um processo de compressão direta adequado compreende as seguintes etapas: (1) pré-misturar o um ou dois ingredientes ativos e a porção prin- cipal dos excipientes em um misturador para obter uma pré- mistura; (2) opcionalmente peneirar a seco a pré-mistura através de uma peneira para segregar partículas coesivas e para aperfeiçoar a uniformidade do conteúdo; (3) misturar a pré-mistura da etapa (1) ou (2) em um misturador, opcionalmente adicionando-se os excipientes remanescentes à mistura e continuar a misturar; (4) formar os comprimidos da mistura final da etapa (3) por com- pressão da mesma em uma prensa para comprimido adequa- da para produzir os núcleos de comprimidos; (5) opcionalmente revestir com filme os núcleos da etapa (4) com um revestimento não funcional.

As composições farmacêuticas e as formas de dosagens, em particular comprimidos ou cápsulas, de acordo com esta invenção, podem ser embalados usando-se materiais para embalagem conhecidos, tais como blisters de PVC, blisters de PVDC, blisters de PVC/PVDC ou um material para embalagem à prova de umidade, tais como embalagens de folha de alumínio, blister de alu/alu, blister de polímero transparente ou opaco com bolsa, tubos de polipropileno, garrafas de vidro, garrafas de PP e garrafas de HDPE, opcionalmente contendo uma característica resistente à criança (por exemplo, com uma tampa de pressão e rotação) ou pode ser de falsificação evidente. O material de embalagem primária pode compreender um desse- cante, tal como peneira molecular ou sílica-gel para aperfeiçoar a estabilida- de química do(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s). A embalagem opa- ca, tais como materiais de blister coloridos, tubos, garrafas de vidro marrom ou similares, pode ser usada para prolongar o prazo de validade do(s) ingre- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 diente(s) ativo(s) por redução de fotodegradação. Um artigo para distribuição pode compreender a composição ou forma de dosagem farmacêutica emba- lada em um material de embalagem conforme descrição acima e um rótulo ou bula para a embalagem, que se referem a instruções comumente incluí- dasem embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que podem conter informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, con- traindicações e/ou advertências com respeito ao uso de tais produtos tera- pêuticos. Em uma modalidade, o rótulo ou bula para embalagem indica que a composição pode ser usada para quaisquer dos propósitos descritos aqui. As composições farmacêuticas e formas de dosagens farmacêu- ticas, de acordo com esta invenção, mostram efeitos no tratamento e na pre- venção daquelas doenças e condições, conforme descrição acima em com- paração com monoterapias antidiabetes. Efeitos vantajosos podem ser vis- tos, por exemplo, com respeito à eficácia, resistência à dosagem, frequência da dosagem, propriedades farmacodinâmicas, propriedades farmacocinéti- cas, menos efeitos adversos, conveniência, complacência, etc.

A composição farmacêutica e a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, aperfeiçoam significantemente o controle glicê- mico, em particular em pacientes, conforme descrição abaixo, em compara- çãocom monoterapia, usando-se ou um inibidor de SGLT2 ou um inibidor de DPP IV sozinho ou monoterapia de metformina. O controle glicêmico aper- feiçoado é determinado como uma diminuição da glicose no sangue e uma redução aumentada de HbAtc. Com monoterapia em um paciente, em parti- cular em pacientes conforme descritos abaixo, o controle glicêmico usual- mente não pode ser ainda aperfeiçoado significantemente por administração do fármaco acima de certa dose já mais alta. Além disso, o tratamento de longo prazo, usando-se uma dose mais alta, pode ser indesejado em vista dos efeitos colaterais potenciais. Portanto, um controle glicêmico satisfatório não pode ser obtido em todos os pacientes via monoterapia usando-se o inibidor de SLGT2 ou o inibidor de DPP IV sozinho ou outro fármaco antidia- bético, tal como metformina. Em tais pacientes, a progressão do diabetes melito pode continuar e complicações associadas ao diabetes melito podem WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 ocorrer, tais como complicações macrovasculares. A composição farmacêu- tica e a forma de dosagem farmacêutica bem como os métodos de acordo com a presente invenção possibilitam um redução do valor de HbAlc para uma faixa-alvo desejada, por exemplo, < 7% e, preferivelmente < 6,5%, para um número mais alto e por um tempo mais longo de tratamento terapêutico em comparação com a monoterapia antidiabetes.

A composição farmacêutica e a forma de dosagem terapêutica, de acordo com a presente invenção, possibilitam uma terapia bem tolerável para o paciente e um aperfeiçoamento na complacência dos pacientes.

A monoterapia usando inibidor de DPP IV não é independente da capacidade secretora de insulina ou da sensibilidade ao fármaco de um paciente. Por outro lado, o tratamento com a administração de um inibidor de SGLT2 não depende da capacidade secretora de insulina ou da sensibilida- de à insulina do paciente. Portanto, qualquer paciente independente dos ní- veis de insulina prevalentes ou resistência à insulina e/ou hiperinsulinemia pode se beneficiar de uma terapia que use a composição farmacêutica e uma combinação de dosagem farmacêutica de acordo com esta invenção. Independente de seus níveis de insulina prevalentes ou de sua resistência à insulina ou hiperinsulinemia, esses pacientes podem ser tratados ainda com uma composição farmacêutica e uma dosagem farmacêutica devido à admi- nistração combinada ou alternada do inibidor de SGLT2.

A linagliptina, de acordo com a presente invenção, é capaz — via os aumentos de níveis de GLP-1 ativo — de reduzir a secreção de glucagon no paciente. Portanto, isso limita a produção de glicose hepática. Além dis- so,osníveisde GLP-1 ativo elevados produzidos por linagliptina terão efei- tos benéficos sobre a regeneração de células beta e neogênese. Todas es- sas características tornam a composição farmacêutica e a dosagem farma- cêutica bastante úteis e terapeuticamente relevantes.

Quando esta invenção se refere aos pacientes que requerem tratamento ou prevenção, ela se refere principalmente ao tratamento e pre- venção em seres humanos, mas a composição farmacêutica pode ser tam- bém usada, por conseguinte, na medicina veterinária, em mamíferos. No WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 escopo da mesma invenção, pacientes adultos são preferivelmente humanos com 18 anos de idade ou mais velhos. Também no escopo da mesma in- venção, os pacientes são seres humanos adolescentes, ou seja, pessoas com idade de 10 a 17 anos, preferivelmente com 13 a 17 anos. É assumido que na população adolescente, em particular em pacientes com sobrepeso e/ou obesos, uma perda de peso acentuada pode ser observada.

Conforme descrição acima, por meio da administração de uma composição farmacêutica e uma dosagem farmacêutica e, em particular, em vista da alta atividade inibidora de SGLT2 do derivado de benzeno substituí- do com glicopiranosila nele, glicose no sangue excessiva é excretada atra- vés da urina do paciente de modo que ganho de peso ou mesmo redução do peso corporal não pode ocorrer. Portanto, o tratamento ou profilaxia de a- cordo com esta invenção é vantajosamente adequado naqueles pacientes que precisam de tal tratamento ou profilaxia, os quais foram diagnosticados com uma ou mais das condições selecionadas do grupo que consiste em sobrepeso e obesidade, em particular obesidade classe |, obesidade classe Il, obesidade classe Ill, obesidade visceral e obesidade abdominal. Além disso, o tratamento ou profilaxia de acordo com esta invenção é vantajosa- mente adequado naqueles pacientes nos quais aumentos de peso é con- traindicado.

A composição farmacêutica e a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, exibem uma eficácia muito boa com respeito ao controle glicêmico, em particular em vista da redução da glicose no san- gue em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicosilada (Hb1Ac). Por administração de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, pode ser obtida uma redução de HbAlc igual ou maior que preferivelmente 1,0%, mais preferi- velmente igual ou maior que 2,0%, ainda mais preferivelmente igual ou maior que 3,0%, e a redução está, particularmente na faixa de 1,0% a 3,0%.

Além disso, o método e/ou uso, de acordo com esta invenção, é vantajosamente aplicável naqueles pacientes que mostram uma, duas ou mais das seguintes condições: WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

(a) uma concentração de glicose sérica em jejum ou glicose sérica maior que 100 mg/dL, em particular maior que 125 mg/dL; (b) uma glicose plasmática pós-prandial igual ou maior que 140 mg/dL; (c) um valor de HbAlc igual ou maior que 6,5%, em particular igual a ou maior que 7,0%, especialmente igual a ou maior que 7,5%, ainda mais preferivelmente igual a ou maior que 8,0%.

A presente invenção também descreve o uso da composição farmacêutica ou a forma de dosagem farmacêutica para aperfeiçoar o con- trole glicêmico tendo diabetes tipo 2 ou mostrar os primeiros sinais de pré- diabetes. Assim, a invenção inclui também a prevenção de diabetes, Se, por- tanto, uma composição farmacêutica ou a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, é usada para aperfeiçoar o controle glicêmico tão logo um dos sinais de pré-diabetes mencionados acima apareça, o início dodiabetes melito tipo 2 manifesto pode ser retardado ou prevenido.

Além disso, a composição farmacêutica e a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, são particularmente adequadas no tratamento de pacientes com dependência de insulina, isto é, em pacien- tes que são tratados ou de outro modo seriam tratados ou necessitariam de tratamento com insulina ou um derivado de insulina ou um substituto de in- Sulina ou uma formulação que compreende uma insulina ou um derivado ou substituto destes. Esses pacientes incluem pacientes com diabetes tipo 2 e pacientes com diabetes tipo 2.

Portanto, de acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, é proporcionado um método para aperfeiçoar controle glicêmico e/ou para reduzir a glicose plasmática em jejum, de glicose plasmática pós- prandial e/ou hemoglobina glicosilada HDAitc, em um paciente em necessi- dade deste, que é diagnosticado com tolerância à glicose comprometida (IGT) com resistência à insulina, com síndrome metabólica e/ou com diabe- tes melito tipo 2 ou tipo 1, caracterizado pelo fato de que uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem farmacêutica conforme definida a- cima ou abaixo são administradas ao paciente.

WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

De acordo com outra modalidade preferida da presente inven- ção, é proporcionado um método para aperfeiçoar o controle glicêmico em pacientes, em particular em pacientes adultos, com diabetes melito tipo 2 como auxílio à dieta e exercício.

Pode ser constatado que pelo uso da composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, um aper- feiçoamento do controle glicêmico pode ser obtido mesmo naqueles pacien- tes que têm controle glicêmico insuficiente, em particular, apesar do trata- mento com fármaco antidiabético, por exemplo, apesar da dose máxima re- comendada ou tolerada de monoterapia oral com metformina, um inibidor de SGLT2 ou um inibidor de DPPIV. A dose máxima recomendada com respeito à metformina é, por exemplo, 2.000 mg por dia ou 850 mg três vezes ao dia ou qualquer equivalente da mesmas. A dose máxima recomendada com respeito a um inibidor de SGLT2, de acordo com esta invenção, em particu- larcom respeito ao composto (1.3), é, por exemplo, 100 mg, preferivelmente 50 mg ou ainda 25 mg uma vez ao dia ou qualquer equivalente da mesma. À dose máxima recomendada com respeito à linagliptina é, por exemplo, 10 mg, preferivelmente 5 mg uma vez ao dia ou qualquer equivalente da mes- mas.

Portanto, o método e/ou uso, de acordo com esta invenção, é vantajosamente aplicável naqueles pacientes que mostram uma, duas ou mais das seguintes condições: (a) controle glicêmico insuficiente com dieta e exercício ape- nas; (b) controle glicêmico insuficiente, apesar da monoterapia oral com metformina, em particular apesar da monoterapia oral em um dose re- comendada máxima ou tolerada de metformina; (c) controle glicêmico insuficiente, apesar da monoterapia oral com outro agente antidiabetes, em particular apesar da monoterapia oral em uma doserecomendada máxima ou tolerada do outro agente antidiabetes; (d) controle glicêmico insuficiente apesar da monoterapia com inibidor de SGLT2, em particular apesar da monoterapia oral em uma dose WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 recomendada máxima ou tolerada do inibidor de SGLT2; (e) controle glicêmico insuficiente apesar da monoterapia oral com o inibidor de DPPIV, em particular monoterapia oral em uma dose re- comendada máxima ou tolerada do inibidor de DPPIV.

A redução do nível de glicose no sangue pela administração de um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila, de acordo com esta invenção, é insulino-independente. Portanto, a composição farmacêutica, de acordo com esta invenção, é particularmente adequada no tratamento de pacientes que são diagnosticados tendo uma ou mais das seguintes condi- ções: - resistência à insulina, - hiperinsulinemia, - pré-diabetes, - diabetes melito tipo 2, particularmente estando em um estágio recente de diabetes melito tipo 2, - diabetes metlito tipo 1.

Além disso, uma composição farmacêutica e uma forma de do- sagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, é particularmente ade- quada para o tratamento de pacientes que são diagnosticados como tendo umaoumaisdas seguintes condições: (a) obesidade (inclusive obesidade tipo |, Il e/ou Ill), obesidade visceral e/ou obesidade abdominal, (b) nível de triglicerídeo no sangue > 150 mg/dL, (c) nível de HDL-colesterol no sangue < 40 mg/dL, em pacien- tesmulheres e <50 mg/dL em pacientes homens; (d) pressão sanguínea sistólica > 130 mmHg e pressão san- guínea diastólica > 85 mmHg, (e) nível de glicose no sangue em jejum > 100 mg/dL.

É assumido que os pacientes diagnosticados com tolerância à glicose comprometida (IGT), glicose no sangue em jejum comprometida (IFG), resistência à insulina e/ou com síndrome metabólica sofrem de risco aumentado de desenvolver doença cardiovascular tais como, por exemplo, WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 infarto do miocárdio, doença cardíaca coronariana, insuficiência cardíaca, eventos tromboembólicos. O controle glicêmico, de acordo com esta inven- ção, pode resultar na redução dos riscos cardiovasculares.

A composição farmacêutica e a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com «esta invenção, exibem um bom perfil de segurança. Portanto, um tratamento ou profilaxia, de acordo com esta invenção, é vantajosamente possível naqueles pacientes, para quem a monoterapia com outro fármaco antidiabético, tal como, por exemplo, é contraindicado e/ou quem tem uma intolerância contra tais fármacos em doses terapêuticas. Em particular, o tratamento ou profilaxia, de acordo com esta invenção, pode ser vantajosa- mente possível naqueles pacientes que exibem ou têm risco aumentado pa- ra um ou mais dos seguintes distúrbios: insuficiência renal ou doenças re- nais, doenças cardíacas, insuficiência cardíaca, doenças hepáticas, doenças pulmonares, estados catabólicos e/ou perigo de acidose por lactato, ou paci- entesmulheres que estão grávidas ou amamentando.

Além disso, pode ser constatado que a administração de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, resulta em ausência de risco ou risco baixo de hipogli- cemia. Portanto, o tratamento ou profilaxia, de acordo com esta invenção, é também vantajosamente possível naqueles pacientes que exibem ou têm risco aumentado de hiperglicemia.

A composição farmacêutica ou dosagem farmacêutica, de acor- do com esta invenção, é, particularmente, adequada ao tratamento de longo prazo ou profilaxia das doenças e/ou condições, conforme descrição acima e abaixo, em particular no controle glicêmico de longo prazo em paciente com diabetes melito tipo 2.

O termo "longo prazo", conforme usado acima e abaixo, indica um tratamento ou administração em um paciente dentro de um período de tempo maior que 12 semanas, preferivelmente maior que 25 semanas, ainda mais preferivelmente maior que 1 ano.

Portanto, uma modalidade particularmente preferida da presen- te invenção proporciona um método para terapia, preferivelmente terapia WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 oral, para aperfeiçoamento, especialmente aperfeiçoamento de longo prazo, de controle glicêmico de pacientes com diabetes melito tipo 2, especialmente em pacientes com diabetes melito tipo 2 em estágio recente, em particular, em pacientes, também diagnosticados com sobrepeso, obesidade (inclusive obesidade classe |, classe |l e/ou classe Ill), obesidade visceral e/ou obesi- dade abdominal.

Em todos os métodos e usos descritos acima e abaixo, em parti- cular os métodos para tratar, prevenir, etc., a composição farmacêutica ou a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com esta invenção, é adminis- tradaao paciente, preferivelmente, uma vez ao dia.

Quaisquer das composições e formas de dosagens menciona- das acima dentro do escopo da invenção podem ser testadas em modelos animais conhecidos da técnica, bem como em estudos clínicos. A seguir, são descritos experimentos in vivo, que são adequados para avaliar as pro- priedades farmacologicamente relevantes de composições farmacêuticas e formas de dosagens de acordo com esta invenção: as composições farmacêuticas, formas de dosagens e métodos, de acordo com esta invenção, podem ser testadas em animais geneticamen- te hiperinsulinêmicos ou diabéticos como camundongos db/db, camundon- gos ob/ob, ratos Gordos Zucker (fa/fa) ou ratos Gordos Diabéticos Zucker (ZDF). Além disso, eles podem ser testados em animais com diabetes indu- zido experimentalmente como ratos HanWistar ou Sprague Dawley, pré- tratados com estreptozotocina.

O efeito no controle glicêmico das composições farmacêuticas e formas de dosagens, de acordo com esta invenção, pode ser testado em um teste de tolerância à glicose oral nos modelos animais descritos acima. O curso de tempo da glicose no sangue é seguido depois de um desafio com glicose oral em animais jejuados durante a noite. As composições e formas de dosagens, de acordo com a presente invenção, aperfeiçoam significan- temente a excursão da glicose em comparação com cada monoterapia con- forme medição por redução das concentrações de glicose no pico ou redu- ção da AUC da glicose. Além disso, depois de dosagem múltipla dos ingre- WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 dientes farmacêuticos ativos e a composições farmacêuticas ou formas de dosagens nos modelos animais descritos acima, o efeito do controle glicêmi- co pode ser determinado por medição do valor de HDAic no sangue. As composições e formas de dosagens, de acordo com esta invenção, reduzem signifcantemente a HDAlc em comparação com cada monoterapia.

A independência aperfeiçoada de insulina do tratamento de a- cordo com esta invenção pode ser mostrada após dosagem única em testes de tolerância à glicose nos modelos animais descritos acima. O curso de tempo da insulina plasmática é seguido depois de desafio de glicose em a- nimais jejuados durante a noite. As composições e as formas de dosagens, de acordo com esta invenção, exibirão concentrações de picos de insulina mais baixos ou AUC da insulina em excursão de glicose no sangue mais baixa que a linagliptina sozinha.

O aumento dos níveis de GLP-1 ativo por tratamento, de acordo com esta invenção, depois da dosagem única ou múltipla, pode ser determi- nado medindo-se aqueles níveis no plasma de modelos animais descritos acima tanto no estado em jejum como no pós-prandial. Igualmente, a redu- ção dos níveis de glucagon no plasma pode ser medida pelas mesmas con- dições. As composições e formas de dosagens, de acordo com esta inven- ção, exibirão concentrações de GLP-1 ativo mais altas e concentrações de glucagon mais baixas que o derivado de benzeno substituído com glicopira- nosila.

O efeito superior das composições e formas de dosagens, de acordo com a presente invenção, na regeneração e neogênese de células beta, pode ser determinado depois de dosagem múltipla nos modelos ani- mais descritos acima, medindo-se o aumento de teor de insulina pancreáti- ca, ou medindo-se a massa de células beta aumentada por análise morfo- métrica depois da coloração imuno-histoquímica de secções pancreáticas, ou medindo-se a secreção de insulina estimulada com glicose em ilhotas pancreáticas isoladas.

Exemplos Farmacológicos Os exemplos a seguir mostram o efeito benéfico sobre o controle WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 glicêmico da combinação de acordo com a presente invenção. Exemplo |: De acordo com o primeiro exemplo, é realizado um teste de tole- rância à glicose oral em camundongos, machos, Zucker Diabetic Fatty (ZDF) (ZDF/Crl-Leprº), com 9 semanas de idade, jejuados durante a noite. Uma amostra de sangue de pré-dose é obtida por sangria da cauda. A glicose no sangue é medida com um glicosímetro, e os animais são aleatorizados para glicose no sangue (n = 5 / grupo). Subsequentemente, os grupos receberam administração oral única tanto do apenas do veículo (0,5% de hidroxietilcelu- lose aquosa contendo HCI 3mM e 0,015% de Polissorbato 80) como do veí- culo contendo tanto o inibidor de SGLT2 como o inibidor de DPPIV ou a combinação do inibidor de SGLT2 mais o inibidor de DPPIV. Os animais re- cebem uma carga de glicose oral (2 g/kg) 30 minutos depois da administra- ção do composto. A glicose no sangue é medida no sangue da cauda 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos e 180 minutos depois do de- safio com glicose. A excursão da glicose é quantificada calculando-se a AUC da glicose reativa. Os dados são apresentados com média + SEM. O teste t de Student é usado para comparação estatística do grupo de controle e dos grupos ativos.

O resultado é mostrado na figura 3. "Comp. A" é a linagliptina em uma dose de 1 mg/kg. Comp. B é o composto (1.3), isto é 1-cloro-4-(B-D- glicopiranos-1-i1)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno, em uma dose de 3 mg/kg. A combinação A + B é a combinação de linagliptina e o composto (1.3) nas mesmas doses. Valores P versus controle são indicados pelos símbolos acima das barras. Os valores P da combinação versus as monoterapias são indicados abaixo da figura (*, p < 0,05; **, p < 0,01; **“, p < 0,001). A linagliptina reduz a excursão da glicose em 56%, o composto (1.83) reduz a excursão da glicose em 51%. A combinação diminuiu a excur- são da glicose no teste de tolerância à glicose oral em 84%, e esta redução —naAUC de glicose é estatisticamente significante versus cada monoterapia. Exemplo Il: De acordo com um segundo exemplo, é realizado um teste de WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 tolerância à glicose oral em ratos machos Sprague Dawley (Crl:CD(SD)), jejuados durante a noite com peso corporal de cerca de 200 g. Uma amostra de sangue de pré-dose é obtida por sangria na cauda. A glicose no sangue é medida com um glicosímetro, e os animais são aleatorizados para glicose no sangue (n=5/ grupo). Subsequentemente, os grupos recebem uma admi- nistração oral única ou do veículo sozinho (0,5% de hidroxietilcelulose aquo- sa contendo 0,015% de Polissorbato 80) ou do veículo contendo o inibidor de SGLT2 ou o inibidor de DPPIV ou o terceiro agente antidiabético ou a combinação do inibidor de SGLT2 mais o inibidor DPPPIV mais o terceiro agente antidiabetes. Alternativamente, os grupos recebem uma administra- ção oral única ou do veículo sozinho ou do veículo contendo ou o inibidor de SGLT?2 ou o inibidor de DPPIV mais o terceiro agente antidiabético ou o ter- ceiro agente antidiabético ou a combinação do inibidor de SGLT2 mais o inibidor de DPP IV mais o terceiro agente antidiabético. Os animais recebem uma carga de glicose oral (2 g/kg) 30 minutos após a administração do com- posto. A glicose no sangue é medida no sangue da cauda 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos e 120 minutos depois do desafio de glicose. A excursão da glicose é quantificada calculando-se a AUC da glicose reativa. Os dados são apresentados como média + S.E.M. Comparações estatísticas são con- duzidas por teste tde Student.

Exemplo Ill: Tratamento de pré-diabetes A eficácia da composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, no tratamento de pré-diabetes ca- racterizado por tolerância à glicose em jejum patológica e/ou tolerância à glicose comprometida pode ser testada usando-se estudos clínicos. Em es- tudos sobre um período mais curto (por exemplo, 2 a 4 semanas), o sucesso do tratamento é examinado por determinação dos valores de glicose em je- jum e/ou os valores de glicose depois de uma refeição ou depois de um teste de carga teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância a alimento depoisde uma refeição definida) após o final do período de terapia para o estudo e comparação destes com os valores antes do início do estudo e/ou com aqueles de um grupo de placebo. Além disso, o valor de frutosamina WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 pode ser determinado antes e depois da terapia e comparado com o valor inicial e/ou o valor de placebo.

Uma queda significante nos níveis glicose em jejum ou não em jejum demonstra a eficácia do tratamento por um período mais longo (12 semanas ou mais), o sucesso do tratamento é testado de- terminando-se o valor de HbAlc, por comparação com o valor inicial e/ou com o valor do grupo de placebo.

Alteração significante do valor de HDAtc em comparação com o valor inicial e/ou o valor de placebo demonstra a efi- cácia da composição ou da forma de dosagem de acordo com a invenção para tratamento de pré-diabetes.

Exemplo IV: Prevenção de diabetes tipo 2 manifestada O tratamento de pacientes com glicose em jejum e/ou tolerância à glicose comprometida (pré-diabetes) é a busca de uma meta na prevenção da transição para a manifestação do diabetes tipo 2. A eficácia de um trata- mento pode ser investigada em estudo clínico comparativo no qual os paci- entes com pré-diabetes são tratados por um período de tempo (por exemplo, 1-5 anos) ou com uma composição farmacêutica de acordo com a invenção ou com placebo ou com uma terapia sem fármaco ou outras modalidades.

Durante a terapia e no final dela, determinando-se a glicose em jejum e/ou um teste de carga (por exemplo, oGTT), é efetuada uma checagem para avaliar quantos pacientes exibm a manifestação do diabetes tipo 2, por e- xemplo, nível de glicose em jejum de > 125 mg/dL e/ou um valor de 2 h de acordo com oGTT de > 199 mg/dL.

Uma redução significante no número de pacientes que exibem diabetes tipo 2 manifestada, quando tratados com uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, de acordo com esta invenção, em comparação com uma das outras formas de tratamento, de- monstra a eficácia da prevenção da transição do pré-diabetes para diabetes manifestado.

Exemplo V: Tratamento de diabetes tipo 2 O tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com a composi- ção farmacêutica ou a forma de dosagem, de acordo com a invenção, além de produzir um significante aperfeiçoamento na situação metabólica da gli- cose, previne a deterioração na situação metabólica a longo prazo.

Isso po- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 de ser observado em pacientes que são tratados por um período mais longo, por exemplo, 3 meses até 1 ano ou de 1 a 6 ano, com a composição farma- cêutica ou forma de dosagem, de acordo com a invenção ou são compara- dos com pacientes que foram tratados com placebo ou outros medicamentos antidiabéticos.

Há evidência de sucesso terapêutico em comparação com pacientes tratados com placebo ou outros medicamentos antidiabéticos se nenhum ou somente um leve aumento glicose em jejum e/ou valor de HDA1c é observado.

Ainda, evidência de sucesso terapêutico é obtida se uma per- centagem significantemente menor dos pacientes tratados com uma compo- sição farmacêutica ou forma de dosagem, de acordo com a invenção, em comparação com pacientes que foram tratados com outros medicamentos, sofrem uma deterioração na posição metabólica da glicose (por exemplo, um aumento do valor de HbAic para > 6,5% ou > 7%) para o ponto onde o tra- tamento com um medicamento antidiabético oral ou como insulina ou com análogo de insulina é indicado.

Exemplo VI: Tratamento de resistência à insulina Em estudos clínicos efetuados para diferentes períodos de tem- po (por exemplo, 2 semanas a 12 meses), o sucesso do tratamento é che- cado usando-se um estudo de clamp de glicose euglicêmico hiperinsulinêmi- co.

Um aumento significante da taxa de infusão de glicose no final do estu- do, em comparação com o valor inicial ou em comparação com um grupo placebo, ou um grupo ao qual foi administrada uma terapia diferente, prova a eficácia de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem de acordo com a invenção no tratamento de resistência à insulina.

Exemplo VII: Tratamento de hiperglicemia Em estudos clínicos efetuados em diferentes tipos de tempo (por exemplo, 1 dia a 24 meses), o sucesso do tratamento em pacientes com hi- perglicemia é checado por determinação da glicose em jejum ou glicose não em jejum (por exemplo, após uma refeição ou um teste de carga com oGTT ouuma refeição definida). Uma queda significante nesses valores de glicose durante ou no final do estudo, em comparação com o valor inicial ou em comparação com um grupo placebo, ou um grupo ao qual foi administrada WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 uma terapia diferente, prova a eficácia de uma composição farmacêutica ou forma da dosagem, de acordo com a invenção no tratamento de hiperglice- mia.

Exemplo VIII.

Prevenção de complicações micro ou macrovascu- lares O tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 ou pré-diabetes com uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, de acordo com a invenção, previne ou reduz o risco de desenvolver complicações microvas- culares (por exemplo, neuropatia diabética, retinopatia diabética, nefropatia diabética, pé de diabético, úlcera diabética) ou complicações macrovascula- res (por exemplo, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina do peito instável, angina do peito estável, doença oclusiva arterial periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco, reeste- nose vascular). Pacientes com diabetes tipo 2 ou com pré-diabetes são tra- tados a longo prazo, por exemplo, por 1 a 6 anos, com uma composição farmacêutica ou forma de dosagem, de acordo com a invenção ou uma combinação de ingredientes ativos de acordo com a invenção e comparados com pacientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos ou com placebo.

Evidência do sucesso terapêutico em comparação com pa- cientes que foram tratados com outros medicamentos antidiabéticos ou com placebo pode ser vista pelo menor número de complicações simples ou múl- tiplas.

No caso de eventos macromoleculares, pé de diabético e/ou úlcera diabética, os números são contados por anamnese e vários métodos de tes- te.

No caso de retinopatia diabética, o sucesso do tratamento é determinado poriluminação controlada por computador e avaliação de fundo do olho ou outros métodos oftálmicos, no caso de neuropatia diabética.

Além da anam- nese e exame clínico, a taxa de condução de nervo pode ser medida usan- do-se um garfo de sintonização calibrado, por exemplo.

Com respeito à neu- fropatia diabética, os seguintes parâmetros podem ser investigados antes do início, durante e no final do estudo: secreção de albumina, depuração de creatinina, valores de creatinina sérica, tempo gasto para duplicar os valores de creatinina sérica, tempo que leva até a diálise se tornar necessária.

WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

Exemplo IX; Tratamento de Síndrome Metabólica A eficácia de uma composição farmacêutica ou forma de dosa- gem, de acordo com a invenção, pode ser testada em estudos clínicos com tempos de corrida variáveis (por exemplo, 12 semanas a 6 anos) por deter- minação de glicose em jejum ou glicose em não jejum (por exemplo, depois de uma refeição ou teste de carga com oGTT ou uma refeição definida) ou o valor de HDAtc.

Uma queda significante nesses valores de glicose ou valo- res de HDAtc durante ou no final do estudo, em comparação com o valor inicial ou comparado com um grupo placebo, ou um grupo ao qual! foi admi- nistrado uma terapia diferente, prova a eficácia de uma composição farma- cêutica ou forma de dosagem, de acordo com a invenção, no tratamento de Síndrome Metabólica.

Exemplos destes são a redução da pressão sanguí- nea sistólica e/ou diastólica, redução dos triglicerídeos plasmáticos, redução do colesterol total ou do LDL colesterol, um aumento do HDL colesterol ou redução de peso, ou comparado com valor de partida no início do estudo ou em comparação com um grupo de pacientes tratados com placebo ou com uma terapia diferente.

Exemplos de Composições Farmacêuticas e Formas de Dosagens Far- macêuticas A seguir, o termo "API 1" significa um derivado de benzeno substituído com glicopiranosila (1), em particular o composto (1.3), preferivel- mente em sua forma cristalina (I3.X), e o termo "API 2" significa linagliptina.

Os ingredientes farmacêuticos ativos, i.e, a linagliptina e o com- posto (1.3), preferivelmente na forma cristalina (I3.X), são triturados com um triturador adequado tal como triturador de pinos ou triturador de jato para obter a distribuição de tamanho de partícula desejada antes da fabricação da composição farmacêutica ou forma de dosagem.

Exemplos de valores de distribuição de tamanho de partícula tí- pica X90, X50 e X10, para os ingredientes farmacêuticos, de acordo com a invenção, são mostrados na tabela abaixo.

WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

| — Lâselagas [Botelada2 | Baladas | Batóiadas | Batelada 1 | Batelada 2 | Batelada1 |Batelada2 Exemplo 1: Comprimido de monocamada, com uma granulação Copovidona é dissolvida em água purificada, na temperatura ambiente (cerca de 20ºC) para produzir um líquido de granulação.

O API 2 e oAPI1,manitol, amido pré-gelatinizado e amido de milho são misturados em um misturador adequado, para produzir uma pré-mistura.

A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e, subsequentemente, granulada.

O granulado úmido é peneirado através de uma peneira adequada.

O granula- do é secado na temperatura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um se- cador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obtida.

O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tama- nho de malha de 1,0 mm.

Estearato de magnésio é passado através de uma peneira de desgrumar e adicionado ao granulado.

Subsequentemente, a mistura final é produzida por misturação final em um misturador adequado, por três minutos e comprimida para formar núcleos de comprimidos redondos de 8 mm com força de compressão de 15 kN.

Hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, talco, dióxido de ti- tânio e óxido de ferro são suspensos em água purificada em um misturador adequado, à temperatura ambiente, para produzir uma suspensão de reves- timento.

Os núcleos de comprimido são revestidos com a suspensão de re- vestimento para ganho de peso de cerca de 3% para produzir comprimidos revestidos com filme.

As seguintes variantes de formulação são obtidas: WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

Img / com-mg / com-Img / com-Img / com-Img / com ingrediente primido — forimido — lprimido — lprimido — fprimido Ber es — po Too —Pso Foo perez po E o bo bo Amido pré-gelati- [18,0 18,0 18,0 18,0 hizado Amido de milho [18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 Maize Estearato de 7 7 2,7 P,7 P7 magnésio Revestimento de 15,0 15,0 5,0 filme Os comprimidos resultantes têm uma dureza de comprimido de cerca de 85N, a friabilidade é abaixo de 0,5%. A uniformidade do conteúdo preenche a exigência de acordo com a USP.

O tempo de desintegração é de cercade?7 minutos e a dissolução tanto do API 1 como da API 2 é > 85% depois de 15 minutos, por exemplo, 95% de API 1 e 101% de API 2. Exemplo 2: Comprimido de monocamada, uma granulação Copovidona é dissolvida em água purificada, à temperatura am- biente, para produzir um líquido de granulação.

O API 1, API 2, manitol, ami- do pré-gelatinizado e o amido de milho são misturados em um misturador adequado, para produzir uma pré-mistura.

A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e subsequentemente granulada.

O granulado úmido é peneirado através de uma peneira adequada.

O granulado é secado na tem- peratura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidiza- do até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obtida.

O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm.

Estearato de magnésio é passado através de uma peneira de desengrumar e adicionado ao granulado.

Subsequentemente, a mistura final é produzida por misturação final em um misturador adequado, por três minu- tos e comprimida para formar núcleos de comprimidos redondos de 8 mm com força de compressão de 17 kN.

WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

Hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, talco, dióxido de ti- tânio e óxido de ferro são suspensos em água purificada em um misturador adequado, à temperatura ambiente, para produzir uma suspensão de reves- timento.

Os núcleos de comprimido são revestidos com a suspensão de re- vestimento para ganho de peso de cerca de 3% para produzir comprimidos revestidos com filme.

As seguintes variantes de formulação podem ser obti- das: Img / com-lmg / com-lmg / com-jmg / com-lmg / com- ingrediente lorimido lprimido lorimido primido lorimido ae per Fo Bo Ei E lAmido pré-gelati- [18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 inizado lAmido de milho — 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 IMaize Estearato de 3,6 B,6 B,6 B,6 magnésio Revestimento de 5,0 15,0 5,0 15,0 ilme A dureza do comprimido, a friabilidade, a uniformidade de conte- údo, o tempo de desintegração e as propriedades de dissolução são deter- minados conforme descrição acima.

Exemplo 3: Comprimido de monocamada, uma granulação Copovidona é dissolvida é dissolvida em água purificada, à tem- peratura ambiente, para produzir um líquido de granulação.

API 1, API 2, manitol, amido pré-gelatinizado e amido de milho são misturados em um misturador adequado, para produzir uma pré-mistura.

A pré-mistura é mistu- rada com o líquido de granulação e subsequentemente granulada.

O granu- lado úmido é peneirado através de uma peneira adequada.

O granulado é secado na temperatura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obti- do.

O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm.

Crospovidona é adicionada ao granulado seco e mistura- da por 5 minutos para produzir a principal mistura.

Estearato de magnésio é WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 passado através de uma peneira de desengrumar e adicionado ao granula- do. Subsequentemente, a mistura final é produzida por misturação final em um misturador adequado, por três minutos e comprimida para formar nú- cleos de comprimidos redondos de 8 mm com força de compressão de 16 kN Hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, talco, dióxido de ti- tânio e óxido de ferro são suspensos em água purificada em um misturador adequado, à temperatura ambiente, para produzir uma suspensão de reves- timento. Os núcleos de comprimido são revestidos com a suspensão de re- vestimento para ganho de peso de cerca de 3% para produzir comprimidos revestidos com filme. As seguintes variantes de formulação são obtidas: Img / com-Img / com-lmg / com-jmg / com-lmg / com- ingrediente primido — fprimido — lprimido — lprimido — Jorimido

RP ria Bo po Bo Bo Bo Amido pré-gelati- 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 Inizado lamido de milho — 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 IMaize prescovisana Bo po E E E IEstearato de 3 3,6 B.6 B,6 B.6 magnésio Revestimento de 5,0 15,0 5,0 15,0 filme A dureza do comprimido, a friabilidade, a uniformidade de conte- údo, o tempo de desintegração e as propriedades de dissolução são deter- minados conforme descrição acima. Exemplo 4: Comprimido de monocamada, duas granulações Duas granulações separadas contendo somente um ingrediente farmacêutico ativo são, cada uma, preparadas. Para ambas as granulações, copivodona é dissolvida em água purificada na temperatura ambiente para produzir um líquido de granulação. O API 2, manitol, amido pré-gelatinizado e amido de milho são misturados em um misturador adequado, para produzir uma pré-mistura. À WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e, subsequentemente, granulada. O granulado úmido é peneirado através de uma peneira adequa- da. O granulado é secado na temperatura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de1ad4d4%é obtida. O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm.

O API 1, manitol, amido pré-gelatinizado, amido de milho e, op- cionalmente, pigmentos como óxidos de ferro são misturados em uma mistu- rador adequado, para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é umedecida como líquido de granulação e, subsequentemente, granulada. O granulado umedecido é peneirado através de uma peneira adequada. O granulado é secado na temperatura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obti- da. O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malhade1,0mm.

Os dois granulados são combinados, crospovidona é adicionada e todos componentes são misturados por 5 minutos em um misturador ade- quado para produzir a mistura principal. O estearato de magnésio é passado através de uma peneira para desengrumar e adicionado à mistura principal.

Subsequentemente, a mistura final é produzida por misturação final em um misturador adequado por três minutos e comprimida em núcleos de compri- midos de formato oval de 15xX6 mm com força de compressão de 17 kN. As seguintes variantes de formulação podem ser obtidas: ingrediente Img / com- [mg /com- Img/com- Img/com- |Mg/com- primido primido primido primido primido

E

APT Manto fss Amido pre-gelatinizado [Amido de amido Vaíze Vermelho de óxido de ferro e granaação O FE EEE E bo amido pre-gelatmizado — fiao — iso Tiso Treo Tiso WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 istara final Matar Bo são —Esmo —ESOo —õ—Besoo | Os comprimidos resultantes têm uma dureza de comprimido em torno 105 N.

A uniformidade do conteúdo satisfaz a exigência de acordo com a USP.

A friabilidade fica abaixo de 0,5%. O tempo de desintegração é de cerca de 5 minutos e a dissolução de ambos APIs é > 85% depois de 15 mi- nutos.

Exemplo 5: Comprimido de monocamada, duas granulações Duas granulações separadas contendo somente um ingrediente farmacêutico ativo, cada, são preparadas.

Copovidona é dissolvida em água purificada na temperatura am- biente para produzir um líquido de granulação.

O API 2, manito|l, amido pré- gelanitizado e amido de milho são misturados em uma misturador adequado, para produzir uma pré-mistura, A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e subsequentemente granulada.

O granulado umedecido é pe- neirado através de uma peneira adequada.

O granulado é secado na tempe- ratura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obtida.

O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm.

O API 1, manitol, celulose microcristalina, amido pré-gelatini- zado, amido de milho, hidroxipropil celulose, e, opcionalmente, pigmentos como óxido de ferro vermelho são misturados em uma misturador adequado, para produzir uma pré-mistura.

A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e, subsequentemente, granulada.

O granulado umedecido é pe- neirado através de uma peneira adequada.

O granulado é secado na tempe- —ratura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obtida.

O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm.

WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

Os dois granulados são combinados, crospovidona é adicionada e todos componentes são misturados por 5 minutos em um misturador ade- quado para produzir a mistura principal.

O estearato de magnésio é passado através de uma peneira para desengrumar e adicionado à mistura principal. — Subsequentemente, a mistura final é produzida por misturação final em um misturador adequado por três minutos e comprimida em núcleos de compri- midos de formato oval de 15x6 mm com força de compressão de 15 kN.

As seguintes variantes de formulação podem ser obtidas:

Img/com- Mmg/com- Imgícom- Img/com- I|mg/com- ingrediente lprimido primido lorimido primido — lprimido o ranatação O Be ls Bo fi eso bo Manor fes fem fre foro Celtose micracnistaima — — fieo — Boo so so Geo óxido de ferro vermelho Fidroxipropl celulose Eraranatação BE E BEE Ee âmido pre-gelantizado âmido de milho Maize [50 fio eo iso fio Mistura fa A"

A dureza do comprimido, a friabilidade, a uniformidade do conte- údo,otempo de desintegração e as propriedades de dissolução são deter- minados conforme descrição acima.

Exemplo 6: Comprimido de bicamada, duas granulações As duas granulações separadas contendo somente um ingredi- ente farmacêutico ativo são, cada, preparadas.

Para ambas as granulações, acopovidona é dissolvida em água purificada, na temperatura ambiente para produzir um granulado líquido.

O API 2, manitol, amido pré-gelatinizado e amido de milho são misturados em um misturador adequado, para produzir uma pré-mistura.

À pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e, subsequentemente, WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 granulada. O granulado úmido é peneirado através de uma peneira adequa- da. O granulado é secado na temperatura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obtida. O granulado seco é peneirado através de uma peneira comtamanho de malha de 1,0 mm.

O API 1, manitol, amido pré-gelatinizado, amido de milho e, op- cionalmente, pigmentos como óxidos de ferro são misturados em uma mistu- rador adequado, para produzir uma pré-mistura. A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e, subsequentemente, granulada. O granulado umedecido é peneirado através de uma peneira adequada. O granulado é secado na temperatura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obti- da. O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm, crospovidona é adicionada e os componentes são mistu- rados em um misturador adequado por 5 minutos.

Estearato de magnésio é passado através de uma peneira para desengrumar e adicionado às duas granulações separadamente. Subse- quentemente, duas misturas finais são produzidas por misturação final em um misturador adequado, por três minutos. A mistura final contendo API 1 é usada para a primeira camada e a mistura final contendo API 2 é usada para a segunda camada do comprimido de bicamada. Os comprimidos de bica- mada são produzidos em uma prensa para comprimidos adequada com uma primeira força de compressão de 2 kN para a primeira camada e uma força de compressão principal de 12 kN para produzir núcleos de comprimidos redondos de 10 mm. As seguintes variantes de formulação podem ser obti- das: acamaga — — | q q PS Ber is EB e eso o Manto fiass Tim fee foro Foo amido pre-gelatmmizado — fieo —frao free raso Tras amido de mino Maze iso iso res Treo Treo WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

Esso emanso E E EB EB EO Far IT AP Bo Bo Bo Bo Bo | [Mantor = p3o9 309 h309 309 —fiso9 Amido pr-gelatinizado po tão eo eo Teo | Amido de milho Maize so fo Tso Tiso Tiso Pata so são sono so —EBsoo | Os comprimidos resultantes têm dureza de comprimido em torno de 120 N, a friabilidade é abaixo de 0,5%. A uniformidade do conteúdo satis- faz a exigência de acordo com a USP.

O tempo de desintegração é em torno de 6 minutos e a dissolução de ambos os APIs é > 85%, após 15 minutos.

Exemplos 7: Comprimido de bicamada, duas granulações Duas granulações separadas contendo somente um ingrediente farmacêutico ativo, cada, são preparadas.

Copovidona é dissolvida em água purificada na temperatura am- biente para produzir um líquido de granulação.

O API 2, manitol, amido pré- gelanitizado e amido de milho são misturados em um misturador adequado, para produzir uma pré-mistura, A pré-mistura é umedecida com o líquido de granulação e subsequentemente granulada.

O granulado umedecido é pe- neirado através de uma peneira adequada.

O granulado é secado na tempe- ratura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obtida.

O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm.

O API 1, manitol, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose e, opcionalmente, pigmentos como óxido de ferro vermelho são misturados emum misturador adequado, para produzir uma pré-mistura.

A pré-mistura é umedecida com água purificada e, subsequentemente, granulada.

O granu- lado umedecido é peneirado através de uma peneira adequada.

O granulado é secado na temperatura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obti- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 da. O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm, crospovidona é adicionada e os componentes são mistu- rados em um misturador adequado por 5 minutos. Estearato de magnésio é passado através de uma peneira para desengrumar e adicionado às duas granulações separadamente. Subse- quentemente, duas misturas finais são produzidas por misturação final em um misturador adequado, por três minutos. A mistura final contendo API 1 é usada para a primeira camada e a mistura final contendo API 2 é usada para a segunda camada do comprimido de bicamada. Os comprimidos de bica- mada são produzidos em uma prensa para comprimidos adequada com uma primeira força de compressão de 2 kN para a primeira camada e uma força de compressão principal de 12 kN para produzir núcleos de comprimidos redondos de 10 mm. As seguintes variantes de formulação podem ser obti- das: Img/com- Img/com- — mmg/com- Img/com- Img/com- ingrediente primido primido — Jorimido — Jorimido — primido Fam CT TT AT TA

FP Manor fes fem fo form celtose mieaenstamma — — feo — so eo bo bao óxido de ferro vermelho Hidroxipropil celulose Estearato de magnésio ps is ls Es Es a camada A FPI Bo bo Ee E o | Manor — fo faso iso fans faos Amido pre-gelatinizado [amido de milho Vaíze [so Teo Teo Teo Tso Estearato de magnésio Petar Boo Esso —EBsco —EBsoo Beco | A dureza do comprimido, a friabilidade, a uniformidade de conte- údo, o tempo de desintegração e as propriedades de dissolução são deter- minados conforme descrição acima Exemplo 8: Comprimido de monocamada, uma granulação Copovidona é dissolvida em água purificada na temperatura am- WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1 biente (cerca de 20ºC) para produzir um líquido de granulação. O API 1, API 2, manitol, amido pré-gelanitizado e amido de milho são misturados em um misturador adequado, para produzir uma pré-mistura, A pré-mistura é ume- decida com o líquido de granulação e subsequentemente granulada. O gra- nulado umedecido é peneirado através de uma peneira adequada. O granu- lado é secado na temperatura de ar de entrada de cerca de 60ºC em um secador de leito fluidizado até que uma perda no valor de secagem de 1 a 4% é obtida. O granulado seco é peneirado através de uma peneira com tamanho de malha de 1,0 mm.

Crospovidona e talco são adicionados ao granulado seco e mis- turados por 5 minutos para produzir a mistura principal. Estearato de mag- nésio é passado através de uma peneira para desengrumar e adicionado à mistura principal. Subsequentemente, a mistura principal é produzida por misturação final em um misturador adequado por três minutos e comprimida para formar núcleos de comprimidos redondos de 8 mm com força de com- pressão de 16 kN. Verificou-se que a combinação dos dois lubrificantes, tal- co e estearato de magnésio, era especialmente útil quando API 1 e API 2 eram combinados em uma granulação e, subsequentemente, em um com- primido para permitir forças de ejeção baixas e evitando-se a aderência da misturafinal às perfurações de comprimido.

Hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, talco, óxido de titã- nio, manitol e óxido de ferro são suspensos em água purificada em um mis- turador adequado, na temperatura ambiente, para produzir uma suspensão de revestimento. Os núcleos de comprimido são revestidos com a suspen- são de revestimento para um ganho de peso de cerca de 3% para produzir comprimidos revestidos com filme. As seguintes variantes de formulação podem ser obtidas: Pra BO Bo Bo Bo Bo |âmido pré-gelatinizado — fio neo Meo so seo WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1 possa — Es E E E Ee A dureza do comprimido, a friabilidade, a uniformidade de conte- údo, o tempo de desintegração e as propriedades de dissolução são deter- minados conforme descrição acima Exemplos de Testes com respeito às Propriedades de Composições — Farmacêuticas e Formas de Dosagens Farmacêuticas

1. Teste de Desintegração Teste de desintegração foi realizado conforme descrito em USP31-NF26 S2, capítulo 701 (desintegração).

2. Teste de Dissolução O teste de dissolução padrão está descrito em USP31-NF26S2, capítulo 711 (dissolução). Foi usado o método de pás (Aparelho 2) com ve- locidade de agitação de 50 rpm. O meio de dissolução contém 900 mL de tampão de fosfato de potássio 0,05M, pH 6,8, em uma temperatura de 37ºC. Amostras foram retiradas depois de 10, 15, 20, 30 e 45 minutos. As amos- tras são analisadas via HPLC.

Um perfil de dissolução dos comprimidos, de acordo com o e- xemplo 4 e o exemplo 6, em que API 1 é o composto (1.3) e o API 2 é a lina- gliptina, é mostrado na figura 4.

Um perfil de dissolução dos comprimidos, de acordo com o e- xemplo8,em que API 1 é o composto (1.83) e o API 2 é a linagliptina é mos- trado na figura 5.

3. Medição de Distribuição de Tamanho de Partícula por Difra- ção a Laser WSDOCS/AIS P177243/RELATORIO/12419959v1

A medição de distribuição de tamanho de partícula foi realizada, por exemplo, via técnica de difusão de luz ou de difração a laser. Para de- terminar o tamanho de partícula, pó é alimentado em um espectrofotômetro de difração a laser, por exemplo, por meio de uma unidade de dispersão. O — método de teste é descrito abaixo em detalhes: Equipamento: Espectrômetro de Difração a Laser Sympatec HELOS Particle Sizer. Lente: R31(0,5/0,9 um — 175 um) Unidade de Dispersão de Amostra: Dispersador seco RODOS/M Vácuo: Nilfisk Alimentador: ASPIROS Velocidade de Alimentação: 60,00 mm/s Pressão primária: 200 kPa (2,00 bar) Depressão do injetor: maximizar (mbar)2 Medição de Referência: 10 segundos Tempo de Ciclo: 100 milissegundos Condições de Disparo: Iniciar 0,0 segundo após concentração óptica > 1% validar sempre Interro mper após 5,0 segundos concentração óptica < 1% ou depois de 30 segundos de tempo real Concentração óptica: Faixa de aproximadamente 3 — 12% Avaliação: HRLD Tamanho da Amostra: Aproximadamente 100 mg Número de medições: 2 (duplicata) O instrumento é ajustado de acordo com a recomendação do fa- bricantee usa-se o software fornecido pelo fabricante. O recipiente da amos- tra é, inteiramente, misturado e colocado em tambor antes de remover uma porção da amostra para assegurar que uma amostra representativa seja tes- tada. As amostras em duplicata são preparadas usando-se uma espátula para transferir aproximadamente 100 mg de uma amostra em ampolas de vidro ASPIROS e tampar as ampolas. As ampolas de vidro são colocadas no alimentador.

4. Dureza e friabilidade dos comprimidos WwSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

O teste de dureza e friabilidade do comprimido foram realizados conforme descrito na USP31-NF26 S2, capítulo 1217 (força de ruptura do comprimido). WSDOCS/AJS P177243/RELATORIO/12419959v1

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem farmacêutica sólida, caracterizada pelo fa- to de que compreende linagliptina, como um primeiro ingrediente farmacêuti- co ativo em uma quantidade de 5mg e 1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4- ((S)tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]-benzeno, como um segundo ingrediente farmacêutico em uma quantidade de 10mg ou 25mg e um ou mais excipien- tes, em que o termo “linagliptina”, conforme empregado aqui, se refe- re à linagliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, incluindo hidratos esolvatos destes, e formas cristalinas destes, e em que a definição “1-cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4-((S)- tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]|-benzeno" também compreende seus hidratos, solvatos e formas cristalinas destes.

2. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende linagliptina como um primeiro ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade de 5mg e 1- cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]- benzeno como um segundo ingrediente farmacêutico em uma quantidade de 10mg.

3. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende linagliptina como um primeiro ingrediente farmacêutico ativo em uma quantidade de 5mg e 1- cloro-4-(B-D-glicopiranos-1-i1)-2-[4-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-benzil]- benzeno como um segundo ingrediente farmacêutico em uma quantidade de 25mg.

4. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo apresenta uma distribuição de tamanho de partícula de X90 < 200 um.

5. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo apresenta uma distribuição de tamanho de partícula de 1 um < X90 < 200 um.

6. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes compreendem um ou mais diluentes e um ou mais agluti- nantes.

7. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes compreendem um ou mais diluentes, um ou mais aglutinan- tes e um ou mais desintegrantes.

8. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compre- ende: sendo que as porcentagens estão em peso da composição total.

9. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compre- ende: sendo que as porcentagens estão em peso da composição total.

10. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o um ou mais diluentes são selecionados do grupo que consiste em celulose, fosfato de cálcio dibásico, eritritol, manitol, amido, amido pré-gelatinizado, e xilitol, incluindo derivados e hidratos das substâncias mencionadas acima.

11. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual-

quer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o um ou mais aglutinantes são selecionados do grupo que consistem em copovidona, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), polivinilpirro- lidona, amido pré-gelatinizado, e hidroxipropilcelulose com pouca substitui- ção (L-HPC), incluindo derivados e hidratos das substâncias mencionadas acima.

12. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o um ou mais desintegrantes são selecionados do grupo que consiste em crospovi- dona, hidroxipropilcelulose (L-HPC) de baixa substituição (L-HPC), e amidos, tais como amidos nativos, em particular amido de milho e amido pré- gelatinizado, incluindo derivados e hidratos das substâncias mencionadas acima.

13. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- queruma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o um ou mais lubrificantes são selecionados do grupo que consiste em talco, polieti- leno glicol, em particular polietileno glicol com peso molecular na faixa de cerca de 4.400 a cerca de 9.000, óleo de mamona hidrogenado, ácido graxo e sais de ácido graxo, em particular os seus sais de cálcio, magnésio, sódio ou potássio, por exemplo, beenato de cálcio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio ou estearato de magnésio.

14. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula, comprimido ou um comprimido revestido com filme.

15. Forma de dosagem farmacêutica sólida de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o com- primido de uma camada, no qual os dois ingredientes farmacêuticos ativos estão presentes na uma camada.