BRPI1008779A2 - Compostos como antagonistas de bradiquinina-b1 - Google Patents

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BRPI1008779A2
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Angelo Ceci
Henri Doods
Ingo Konetzki
Juergen Mack
Henning Priepke
Annette Schuler-Metz
Rainer Walter
Dieter Wiedenmayer
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Boehringer Ingelheim International Gmbh.
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Abstract

compostos antagonistas de bradiquinina-bi, sais fisiologicamente toleráveis destes, uso dos mesmos, medicamento e processo para a produção de um medicamento. o objeto da presente invenção são compostos da fórmula geral l na qual n, r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r8, r9, r10, r11 e x são definidos tal como descrito a seguir, seus enanitiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, especialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos, os quais apresentam valiosas propriedades, sua preparação, os medicamentos contendo os compostos farmacologicamente eficazes, sua produção e seu uso.

Description

- 1/383 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ANTAGONISTAS DE BRADIQUININA-B1, SAIS FISIOLOGICAMEN- TE TOLERÁVEIS DESTES, USO DOS MESMOS, MEDICAMENTO E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM MEDICAMENTO”. ' 5 O objeto da presente invenção são compostos da fórmula geral | ' add laDd:
RES TX oR RR bed, no RS qe gR o na qual n, Rº, R?, R?, R$, Ré, Rº, R/, Rº, Rº, R'º, R? e X são definidos tal como descrito a seguir, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas mis- turas e seus sais, especialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ' 10 ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos, os quais apresentam valiosas propriedades, sua preparação, os medicamentos contendo os compostos farmacologicamente eficazes, sua produção e seu uso.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Na fórmula geral | acima, em uma forma de concretização 1, n representa um dos números 0, 1 ou 2, R' representa (a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical RO, (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (c)um grupo Cz.e-cicloalquila eventualmente substituído com um radical RR, no qual uma unidade -CH7 pode ser substituída por um grupo -C(O), (d) um grupo aril-Co.2-alquileno eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 ra- dicais R**?, (e) um radical heteroaril-C,o.2-alquileno de cinco membros que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que eventualmente adicionalmente, contém um, dois ou três outros átomos de N e que adicionalmente pode ser benzo- condensado, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R'*, (N) um radical heteroaril-Co.-alquileno de seis membros, que contém um,
- 1/383 dois ou três átomos de N e que adicionalmente pode ser benzo-condensado, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**º, (g) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, ' 5 (h)um heterociclo de 5 ou 6 membros, eventualmente substituído com 1 ou . 2 radicais R$, no qual uma unidade -CH,2 pode ser substituída por um grupo -C(O), O! -O-R, Ó -NR$BRHH ou (k)-C(ENR')-CN, R* representa halogênio, -NO>, -CN, Ca.e-cicloalquita, -OR**, - SR, -C(O)Rt!!, -S(0)2-R?, -O-S(0)a-R* +, -CORA, -O-C(O0)-R, - NRSRIH4, NR -C(O0)-R1H, “NR 2-C(0)-R1, -NR$-CO-R1O ou - C(O)-NR!13R11A, R** representa (a) H, (b) Ci4-alquila, (c) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R' 4, (e) Ca.e-cicloalquila ou (fN) um grupo piridila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R'!?, R! +11 independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO,, -CN, -OH, -O-Ci,4-alquila, Ca.e-cicloalquila, C14-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R!-1? independente um do outro, representa halogênio ou C14- alquila, : R!!? representa
. 2/383 (a) C14-alquila, (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, | 5 (0)-O-Cisalquila ou . (d) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R'**, R!13, R414 independentes uns dos outros, representam (a) H, (b) um grupo C14-alquila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais
RA (c) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R'*, : (d) Ca.e-cicloalquila ou R**3 e R!*º juntos com o átomo de N, ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que adicionalmente pode conter um outro heteroátomo selecionado de N, O e S ou R**3 e R1*º juntos com o átomo de N, ao qual estão ligados, formam uma imida cíclica, R'! 4! independente um do outro, representa halogênio, -NH,, - NH(C14-alquila), -N(C14-alquila)] ou -SOz-R!*?, R*? representa halogênio, -NO,, -CN, OH, -O-CH; ou fenila, R'*? representa (a) halogênio, -NO>, -CN, -OR! 1, -SR! 1, -CO2aR A, Ci.e-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R** independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO2, -CN, -OR*!!, -SR', -S(O0)-R1?, -S(0)-R'?, - NR! SRH, -N(R1H)-C(0)-C14-alquila, C1.6-alquila, (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1 ou? átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor ou (c) um grupo oxo,
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R'**! representa H ou C1,4-alquila,
Rº representa -OH ou -O-C,.3-alquila,
R? representa (a) H,
: 5 (b)Crralquila, . (c) C1.4-alquila-C(O)-,
R? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.«-cicloalquileno eventualmente substituído por um radical Rº*, no qual uma unidade -CH72 pode ser substituída por um heteroá-
tomoO,N,S ou por um grupo CO, SO ou SO,,
R? representa H, -OH,
R$ representa (a) H,
(b) C141-alquila,
(c)um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
R$ independente um do outro, representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, C1.-alquila, Ca-7-cicloalquila, -O-C1-4-alquila, -O-
CF3,-O-Cae-cicloalquila, -N(C1.3-alquila)2, -C(O)-NHa, -SO2-C1.3-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
R' representa
(a), H, halogênio, -CN,-OH,
(b) C1.6-alquila
(c) C1.3-alguila ou -O-C;.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 20u 3 átomos de flúor,
(d)C37-cicloalquila,
(e) -O-C1.5-alquila, : (f) -O-C3a-7-cicloalquila,
- 4/383 (g) -NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1-3-alquila),, (h) -C(O)-R”, () -S-C1.,-alquila, -SO2-R”?, (i) um grupo heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com ' 5 um ou dois grupos C;3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em . pirrolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila ou (k) um grupo heteroarila de seis membros eventualmente substituído com um ou dois grupos C1.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e triazinila,
R”' representa -NH2, -NH(C1.5-alquila), -N(C1.5-alquila),, N- acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.8 -alquila ou -O-C3.7-cicloalquila,
R”? representa -NH2, -NH(C1.5-alquila), -N(C1.6-alquita),, Nº
—acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila ou N-morfolinila e
Rº representa H, halogênio, C1-alquila, mo
Rº representa (a) H, halogênio, -CN, -OH,
(b) C1.6-alquila
(c) Ci3-alguila ou -O-C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) C3a.7-cicloalquila, (e) Ca,1-alquinita,
(N-O-Ciegalquila, (9) -O-C;3.7-cicloalquila, (h) -NH>, -NH(C,1--alquila), -N(C1-3-alquila),, (0) -C(O)-R*, (1) -S-C1.4-alquila, -SO-C14-alquila, -SO2-C14-alquila,
R** representa -NH>, -NH(Ci.5-alguila), -N(C1.5-alquila)o, Nº acetidinila, N-prrrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.5-alguila ou. . -O-C;.7-cicloalquila,
R'º representa H, halogênio, C1.,-alquila, R"' representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b) C1.6-alquila, ' 5 (c) Ci3-alguila ou -O-C;3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser . substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 0u 3 átomos de flúor, (d) Ca.;-cicloalquila, (e) -O-C1.5-alquila, (N-O-Cz7-cicloalquila, (g) -NH>2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1-3-alquila),, (h) -C(O)-R**, () -S-C1.3-alquita, -SO2-R'*?, ()) um grupo heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com um ou dois grupos C,.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em pirrolila, oxazolila; isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, =. ' imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila ou (k) um grupo heteroarila de seis membros eventualmente substituído com um ou dois grupos C;.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e triazinila, R'** representa -NH>, -NH(C1e-alquila), -N(C1.5-alquila)o, N- acetidinila, N-prrrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.5-alquila ou -O-C;.7-cicloalquila, R'*? representa -NH>, -NH(Ci.5-alguila), -N(C1.6-alquila)., N- acetidinila, N-prrrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, X independente um do outro, representa C-Rº ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 2 da presente invenção consiste nos. compostos da fórmula geral | acima, nos quais R?, Rº, Rº, Ró, Rº, Rº, Rº, Rº, RYº, R, n e X são definidos tal como acima sob a forma de concretiza-
ção 1e R' representa
(a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical RO,
(b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído ' 5 com$1ou?2 átomos de flior e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de . flúor,
(c) um grupo Cz.s-cicloalquita eventualmente substituído com um radical R*?
no qual uma unidade -CH,7 pode ser substituída por um grupo -C(O),
(d) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR,
(e) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que eventualmente adicionalmente contém um, dois ou três outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- cais RÉ,
(f) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á-
tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**º,
(g) um radical heteroarila de dez membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**º,
(h) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R$, no qual uma unidade -CH,2 pode ser substituída por um grupo-
C(O),
(0) -O-R** ou Õ -NRH2RIHHA, R' representa -CN, C;.e-cicloalquila, -OR**1, -NR/ RIA, R'*! representa (a)H, (b) Ci4-alquila, (c) um grupo C.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
R'13, R+ 4 independentes uns dos outros, representam
... (a) H,. o (b) um grupo C14-alquila,
(c) C3.e-cicloalquila ou R!13 e R1º juntos com o átomo de N, ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que adicionalmente pode conter um outro heteroátomo selecionado de N, O e S ou ' 5 R!*? representa halogênio, -NO,, -CN, -OH, -O-CH; ou fenila, . R'*? independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO>, -CN, -OR*:*!, C,.5-alquila ou (b) um grupo C;.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R'* independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO,, -CN, -OR! 1, -NR SRH, “N(R/É)-C(0)-C14-alquila, C1.6-alquila ou (b) um grupo C;.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1ou2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, — R** representa H ou C14-alquila, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cosouinorgânicos.
Uma forma de concretização 3 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R?, Rº, Rº, Rº, Rº, R7, Rº, Rº, Rºº, R, n e X são definidos tal como acima sob a forma de concretiza- ção 1. R' representa (a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical RR", (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR, (c) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que eventualmente adicionalmente contém um, dois outrês outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- . . caisR'º, (d) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á-
tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**º, (e) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 ' 5 radicais R$, no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um grupo- - C(O), R** representa -CN, Ca.-cicloalquila, -OH, -OCH3, -NH>, - NHCH;3, -N(CH3)2, R*? independente um do outro, representa (a)F,CI,Br,-OH,-OCH;z,-C;i.5-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R'* independente um do outro, representa (a)F,CI, Br, -OH, -OCH3, -NH>2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC2.3-alquila, -N(C2.3- alquila)., -NH-C(O0)-C1.,-alquila, C1.6-alquila ou q.
(b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 4 da presente invenção consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R?, R?, R$, Rº, Rº, R7, Rº, Rº R"º,R",neX são definidos tal como acima sob a forma de concretiza- ção le R' representa (a) um grupo C,.5-alquila eventualmente substituído com um radical RO, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R**?, (c)um radical heteroarila de cinco membros eventualmente substituído com : 1, 2 ou 3 radicais R'?, que é selecionado do grupo consistindo em
PD o. o Nº N N + LH. GE. DR o
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NÃO N : =. Ns (d) um radical heteroarila de seis membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'4, que é selecionado do grupo consistindo em NÓS Ex Ds Ut Ds | > N TD
N N N N. bx Es Nº (e) um radical heteroarila de nove membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, que é selecionado do grupo consistindo em
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NE NANA (PN um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, que é selecionado do grupo consistindo em
N N N
GS AD O [NS É Oo o R** representa -CN, ciclopropila, -OH, -OCHa, -NH2, -NHCH;, - N(CH)2, R'**? independente um do outro, representa (a)F,CI,Br,-OH,-OCHz3, -OCF3, Ci4-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído o com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos. Uma forma de concretização 5 da presente invenção consiste ' 5 —noscompostos da fórmula geral | acima, nos quais R?, Rº, R$, Rº, Rº, R”, Rº, : Rº, Rº, RU, n e X são definidos tal como acima sob a forma de concretiza- ção le R' é selecionado do grupo consistindo em Ê om FADO FO N >. N * CH; CH, HO. Nx, CH, No ANA f ANA, | HC “* Noz [2X PP.
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TO OD O A, FP. ne PP. seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 7 da presente invenção consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R' é definido tal como acima sob a forma de concretização 1, 2, 3, 4, 50u6B e n representa um dos números O, 1 ou 2, R? representa (a) H, (b)Ci,alquila, Rº e Rº, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.e-cicloalquileno eventualmente substituído por um radical Rº*, no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um heteroá- tomo O, N, S ou por um grupo CO, SO ou SO»,
R?'* representa H, -OH, Rº representa (a) H, (b) C14-alquila, (c)um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído . com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, Rô independente um do outro, representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, C1.5-alquila, Ca.7-cicloalquila, -O-C1,4-alquila, -O- CF3, -O-Ca.e-cicloalquila, -N(C1-3-alquila)2o, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-C1-3- alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R' representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b) C1.6-alquila (c) C1.3-alguila ou -O-C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) Ca-7-cicloalquila, (e) -O-C1.5-alquila, (fN) -O-C3.7-cicloalquila, (g) -NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1.3-alquila),, (h)-C(O)R", (1) -S-C14-alquila, R” representa -NH2, -OH, -O-C1.5-alquila, Rº representa H, halogênio, C1,-alquila, Rº representa (a)H, halogênio, -CN,-OH, (b) C1.6-alquila . | (c) C1.3-alquila ou -O-C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) Ca.7-cicloalquila, (e) Ca1-alquinila, (N-O-Ciegalquila, - (g) -O-C3.7-cicloalquila, (h) -NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1.3-alquila),, (0) -C(O)-R*, (1) -S-C1.4-alquila, -SO-C14-alquila, -SO2-C14-alquila, Rº' representa -NH>, -OH, -O-C1.3-alquila, R'*º representa H, halogênio, C1,4-alquila, R*' representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b) C1.6-alquila,
15. (c) Ci3-alguila ou -O-C,.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) C3a.7-cicloalquila, (e) -O-C,+-alquila, (N-O-C3a7-cicloalquila, (g) -NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1.3-alquila),, (h) -C(O)-R*, (1) -S-C1.3-alquila, R'* representa -NH2, -OH, -O-C,.s-alquila e X independente um do outro, representa C-Rº ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 8 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R', Rº, R$, Rº, Rº, R7, Rº, Rº, Rºº, RU, n e X são definidos tal como acima sob a forma de concretiza- : ção 1,2,3,4,5,6ou7ze
R? representa H ou CHs, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos. ' 5 Uma forma de concretização 9 da presente invenção, consiste . nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R', Rº, R$, Rº, Rº, R', R$, Rº, Rº, RU, n e X são definidos tal como acima sob a forma de concretiza- ção 1,2,3,4,5,6ou7e R? representa H, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 10 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R', R?, Rº, Rº, R”, Rº, Rº, RR", neXsão definidos tal como acima sob a forma de concretização 1, 2,3,4,5,6,7,80u9e Rº e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo C3.-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH, pode ser substituída por um átomo de oxigênio, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 11 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R', Rº, Ró, Rº, R”, Rº, Rº, R"º,R',nexXsão definidos tal como acima sob a forma de concretização 1, 2,3,4,5,6,7, 8ouge Rº? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo selecionado de a. PN a. x x &S seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni-
cos ou inorgânicos. Uma forma de concretização 12 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R', R?, Rº, Rº, Rº, R”/, R?, Rº, Rºº, R, n e X são definidos tal como acima sob a forma de concretiza- ção12,34,5,6,7,8,9 100u11le - R$ representa H ou CH;s, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 13 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R', R2?, Rº, Rº, Rº, R, R?, Rº, Rºº, RU, n e X são definidos tal como acima sob a forma de concretiza- ção 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10, 11ou12e R$ representa H, F, CI ou metila, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- 7 cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 14 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral | acima, nos quais R', R2, Rà, R$, R$, R$, ne Xsão definidos tal como acima sob a forma de concretização 1,2,3,4,5,6, 7,8,9, 10,11, 12o0u 13e R? representa H F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF>, Rº representa H, Rº representa F, Cl, Br, Ci-alquila, -O-Ci,-alquila, -S-C14- alquila, R'º representa H e R*' representa F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF>, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cosouinorgânicos.
Uma forma de concretização 15 da presente invenção, consiste : o nos compostos da fórmula geral la | nº o R Rº Ve DOS i O R Rê LJ N Rº nº ; (a) na qual R' representa (a) um grupo C1.6-alquila eventualmente substituído com um radical RO, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R?, (c)um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que eventualmente adicionalmente contém um, dois ou três outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- cais RÉ, (d) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*, . (e) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**, (f) um heterociclo de 5 ou 8 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R$, no qual uma unidade -CHz pode ser substituída por um grupo -
15. C(O), R** representa -CN, Csa-cicloalquila, -OH, -OCH3, -NH>2, - NHCH;3, -N(CH;3)2, R'*? independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH;3, C1.6-alquila ou (b)um grupo C1.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R** independente um do outro, representa (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH;3, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C14-alquita, Caie-alguila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CHs, R? e R$, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, . representam um grupo C3.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, - R$ representa H ou C1.,-alquila, Rô representa H, F, CI, Br ou C1.4-alquila, R' representa H, F, CI, Br, -CN, Ci4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci,alquila, -O-Ci4-alquila, -S-C14- alquila, R*' representa F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF> e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cosou inorgânicos.
Uma forma de concretização 16 da presente invenção, consiste co nos compostos da fórmula geral la, nos quais R' representa (a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical RR, (b)um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR, (c) um radical heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R'*?, que é selecionado do grupo consistindo em AP O.
O Pr O, NE. (CP.
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Ps .N (d) um radical heteroarila de seis membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*4, que é selecionado do grupo consistindo em oo
N N N
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N NA (e) um radical heteroarila de nove membros eventualmente substituído com ' 1 ou 2 radicais R'$, que é selecionado do grupo consistindo em
ANN UR, (fN) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, que é selecionado do grupo consistindo em + +
N N . 1 Y e R** representa -CN, ciclopropila, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH,, - N(CH3)2, R** independente um do outro representa (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C1.4-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1 ou?2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CHs, Rº e R$, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.s-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, R$ representa H ou CHz, R$ representa H, F, Cl ou metila, R representa H, F, CI, Br, -CN, C1,4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-Ci,4-alquila, -S-C14-
alquila, R'' representa F, Cl, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, . seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- —cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- ] cos ou inorgânicos. Uma forma de concretização 17 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral la, nos quais R' representa um grupo selecionado de (Ss os EO Re NA, NO CH, E Foi E S Ns HC” NAO NV Z HC ADA AP.
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HNA R? representa H ou CHs, RºeR, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo C;.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH2z pode ser substituída por um átomo de oxigênio, Ró representa H ou CHs, R$ representa H, F, Cl ou metila, R representa H, F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci,4-alquila, -O-C;,4-alguila, -S-C14- alquila, R*' representa F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF2 e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 18 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral la, nos quais R' representa um grupo selecionado de Pr. QD. EO “ >. ne” Ny CH, . PS me Hs ”P HC A ” A . Í 2 DZ + ne Ros, o hr OQ : OQ. Ro - es É TA ne ZÃ No No * H nºs a | Ns Fe [ Ne Rh Í Ne Rel, A QU CU | H CH, Nã o N. -N NR Ns / N * NOS
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R? representa H ou CHs, Rº? e R$, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, Rº representa H ou CHs, R$ representa H, F, Cl ou metila,
R' representa H, F, Cl, Br, -CN, C14+-alguila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-C1,4-alguila, -S-C14- alquila, : R''* representa F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, . seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 19 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral lb 1 H " Tá o
ANA O R o Ré 7 ps. R? Rº ; (1h) na qual R' representa (a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical RR", (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R**?, (c) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que contém eventualmente adicionalmente um, dois ou três outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- cais RÉ, (d) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais RR, (e) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*É, (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R$, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um grupo - C(O), R** representa -CN, Ci.-cicloalquila, -OH, -OCH3, -NH>, - NHCH;3, -N(CH;3)2,
R** independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH;3, C1.6-alquila ou (b) um grupo C,.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de i 5 flúor, - R'* independente um do outro representa (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C1-4-alquila, C1.6-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1ou?2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CH. Rº representa H ou C1,4-alquila, R$ representa H, F, CI, Br ou C1,-alquila, R representa H, F, CI, Br, -CN, Ci4-alquila, CF3, CHF>2, Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-C14-alquila, -S-C14- alquila, R"' representa F, Cl, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 20 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral lb, nos quais R' representa (a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical RO, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR, (c) um radical heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R'4, que é selecionado do grupo consistindo em
O. O. FP N
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NÃO N : Oo (d) um radical heteroarila de seis membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, que é selecionado do grupo consistindo em NS “ “* Lt + | DT N FT N N "N
N bh. Em Nº (e) um radical heteroarila de nove membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*?, que é selecionado do grupo consistindo em N —N
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N UR. (Num heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'?, que é selecionado do grupo consistindo em N N. N
FD O nº 7 + | * " | o Õ R** representa -CN, ciclopropila, -OH, -OCH;s, -NH2, -NHCH;, - N(CH3)2, R'? independente um do outro, representa (a)F,CI,Br,-OH,-OCHz3, -OCF3, Ci4-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
R** independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci4-alquila, -N(C14-alquila),, - NH-C(0)-C14-alquila, C1.5-alquila ou (b) um grupo C.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído ' 5 com1ou?2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de . flúor, R? representa H ou CHs, Rº representa H ou CHs, Rº representa H, F, Cl ou metila, R” representa H, F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-Ci,4-alquila, -S-Ci4- alquila, R'' representa F, CI, Br, -CN, C1,4-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 21 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral lb, nos quais R' representa um grupo selecionado de
SA OS SO NA, NO CH, E “O. E O nO O No Ho AOAO: A. oH E: He Hg. A. CH, * HCO ns PF Ns S> SE >
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R? representa H, Rº representa H ou CH;s, R$ representa H, F, Cl ou metila, R representa H, F, CI, Br, -ON, C,,4-alquila, CF3, CHF>, ' 5 Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-Ci,-alquila, -S-Ci4- . alquila, R*' representa F, Cl, Br, -CN, C1.,4-alguila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 23 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral Ic o RR Y NT = O o nº Prá AS Rº Rº ; (lo) na qual R' representa (a) um grupo C.5-alquila eventualmente substituído com um radical RR, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RP, (c) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que contém eventualmente adicionalmente um, dois outrês outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- cais Rº, (d) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, (e) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**º, (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*?4, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um grupo - C(O), R** representa -CN, Cae-cicloalquila, -OH, -OCH3, -NH,, - : NHCH;3, -N(CH3)2, R**º independente um do outro, representa . (a) F, CI, Br, -OH, -OCH;s3, C1.5-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R** independente um do outro representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -NH>, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C1-4-alquila, C1.6-alquila ou (b) um grupo C;.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CHs, Rº representa H ou C,,4-alquila, R$ representa H, F, CI, Br ou C14-alquila, R' representa H, F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF, Rº representa F, Cl, Br, Ci,alquila, -O-C,,4-alquila, -S-Ci4- alquila, R*' representa H, F, CI, Br, -CN, C14-alguila, CF3, CHF27 e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma forma de concretização 24 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral lc, nos quais R' representa (a)um grupo Ci.s-alquila eventualmente substituído com um radical R*, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR, (c) um radical heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com
1, 2 ou 3 radicais R$, que são selecionados do grupo consistindo em A O. o
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CG né (e) um radical heteroarila de nove membros eventualmente substituído com-- 1ou2radicais R'*, que são selecionados do grupo consistindo em
N UR. (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'º, que são selecionados do grupo consistindo em
SAD OO
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N N o o R** representa -CN, Cae-cicloalquila, -OH, -OCH3, -NH>, - NHCH;3, -N(CH3)2, R**? independente um do outro, representa Ú (a) F, CI, Br, -OH, -OCH;3, C14-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R!*º independente um do outro representa . (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C1.4-alquila, -N(C1.4-alquila),, - NH-C(0)-Ci4-alquila, C,.5-alquila ou . (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CH;, R$ representa H ou CHs, R$ representa H, F, Cl ou metila, R representa H, F, Cl, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF, Rº representa F, Cl, Br, Ci.4-alquila, -O-,.4-alquila, -S-C14-aquila, R*' representa F, CI, Br, -CN, Ci4-alguila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos. Uma forma de concretização 25 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral lc, nos quais R' representa um grupo selecionado de Noz N + EH, SH, Ho As GH, Ne ne. O. ne OD: CO. oH Fo: HEX Hg, AN. CH, * He 44 EX S> Sh p—
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ON R? representa H ou CH;s, R$ representa H ou CHs, R$ representa H, F, Cl ou metila, R representa H, F, CI, Br, -ON, C1,4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, CI, Br, C1.4-alquila, -O-,.2-alquila, -S-C14-aquila, R*' representa F, CI, Br, -CN, C1,4-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ouinorgânicos. Uma forma de concretização 26 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral Ic, nos quais R' representa um grupo selecionado de FP. PD. AZ As DP.
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R? representa H ou CH;s, R$ representa H ou CHs, R$ representa H, F, Cl ou metila, R' representa H, F, CI, Br, -CN, Ci4-alquita, CF3, CHF>, ' 5 Rº representa F, Cl, Br, C14-alquila, -O-,4-alquila, -S-C14-aquila, . R'' representa F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cosou inorgânicos. Uma forma de concretização 27 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral Id o RR 1 H 7 AAA, Xx R i om Rº É O? Fa ad) na qual R' representa um grupo selecionado de H,N ( Ns ( Ns RO es TM e. O.
H HN " NA, o R? e R$, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo C3.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, R$ representa H ou CHs, R$ representa Cl ou CHs, R' representa H ou F, X representa CH ou N,
seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos. Uma forma de concretização 28 da presente invenção, consiste nos compostos da fórmula geral |, la, Ib, lc ou Id, nos quais n, R', Rº, R$, R$, . Rô, Rº, Rà, Rº, Rº, RU e X são definidos tal como descrito acima na forma de concretização 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,19, 20, 21,22,23,24,25,26 ou 27 e R? representa H, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Como compostos muito particularmente preferidos da fórmula geral | acima, sejam mencionados, por exemplo, os seguintes: MM] Eme 1 N ——
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Rº independente um do outro, representa (a) H, halogênio, -CN,-OH, C1.6-alquila, Ca.7-cicloalquila, -O-C1.4-alquila, -O- ' CF3, -O-Ca.e-cicloalquita, -N(C1.3-alquila)a, -C(O)-NH>2, -(SO2)NH>2, -SO2-C1-3- alquila ou (b)um grupo C1.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, .
R' representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b)Ci1e-alquila, (c) um grupo C1.3-alquila ou -O-C,.3-alquila, no qual cada grupo metileno po- de ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) C3a.7-cicloalquila, (6)-O-Cis-alquila, (f) -O-C3.7-cicloalquila, (g) -NH>, -NH(C1-3-alquila), -N(C1.3-alquila),, (h) -C(O0)-R”, (1) -S-C1.4-alquila, -SO2-R”?, ()) um grupo heteroarila de cinco membros eventualmente substituído com um ou dois grupos C1.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em pirrolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila ou | (k) um grupo heteroarila de seis membros eventualmente substituído com um oudois grupos C1.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e triazinila, R”' representa -NH2, -NH(Ci1.5-alguila), -N(Ci1.5-alquila),, N- acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.8-alquila ou -O-C;3-7-cicloalquila, R”? representa -NH2, -NH(Ci.5-alguila), -N(C1.6-alquila),, N- acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila ou N-morfolinila e " Rº representa H, halogênio, Ci4-alquita,
Rº representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, . (b) C1-.6-alquila, (c) C1.3-alquila ou -O-C1.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser ' 5 — substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 20u 3 átomos de flúor, (d) Ca-7-cicloalquila, (e) C2.4-alquinila, (fN) -O-C1.6-alquila, (g)-O-C37-cicloalquila, (h) -NH>, -NH(C1.3-alquila), -N(C1.3-alquila),, (1) -C(O)-R*, (1) -S-C1.4-alquila, -SO-C14-alquila, -SO2-C14-alquila, R** representa -NH>», -NH(C,.s-alquila),-N(C1.5-alquila)., — N- —acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.8-alquila ou -O-C3.7-cicloalquila, R"º representa H, halogênio, C1.,4-alquila, R"' representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b)Cis-alguila, (c) C1.3-alguila ou -O-C,.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) C3a-;-cicloalquila, (6)-O-Cis-alquila, (f) -O-C3.7-cicloalquila, (g) -NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1-3-alquita),, () -C(O)-R"*, () -S-C1.3-alquila, -SO2-R"*?, ()) um grupo heteroarila de cinco membros eventualmente substituído com um ou dois grupos C1.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em . pirrolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila,
imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila ou (k) um grupo heteroarila de seis membros eventualmente substituído com
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] 5 R'"' representa -NH2, -NH(C1.:-alquila),-N(C1.6-alquila),, N- acetidinila, A-pirrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.5-alquila ou -O-C3.7-cicloalquila,
R'*? representa -NH>o, -NH(C;.6-alquila),-N(C1.5-alquila)., N- acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila ou N-morfolinila e X independente um do outro, representa C-Rº ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma outra forma de concretização da presente invenção, consis- tenos compostos da fórmula geral Il, na qual . n representa um dos números 0, 1 ou 2, R? representa H ou CHs, R$ representa H ou CHs, R$ representa H, F, CI ou metila, R representa H, F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF>, Rº representa H, Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-Ci4-algquila, -S-C14- alquila, R'º representa H, R"* representa F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF? e X independente um do outro, representa C-Rô ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Como compostos da fórmula geral Il acima muito particularmen- te preferidos, sejam mencionados, por exemplo, os seguintes compostos: 2»
DIET as TO . CH, N. C! “o . (11) PU
H
FPF CH, (12) Av
H
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O (1.3) Ê N
FDF CH, N. F .. O. (1.4) PS
H V N CH,
HN Í NS (1.5) AZ 2
H FPF
F "O (1.6) N
FPF N. F “O (1.7) x"
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FDF (1.10) É)
FTF (1.11) F N
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(1.12) F y
FPF (1.13) DÊ)
FPF 7 Ol F (1.14) FOÉ
FÓDE (1.15) FOÊ
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FTF seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos. Uma outra forma de concretização do presente pedido refere-se ao uso dos compostos da fórmula geral 1, na qual R?, Ró, Rº, R, Rº, Rº, R'º e R'' são definidos tal como citado preliminarmente, seus diastereômeros, ' seus enantiômeros e seus sais, especialmente seus sais fisiologicamente : toleráveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos para a preparação de compostos da fórmula geral |, os quais possuem propriedades antagôni- cas ao B1. Uma outra forma de concretização da presente invenção consis- te nos compostos da fórmula geral Ill AS ou oR R na qual R' representa (a) um grupo C,..-alquila eventualmente substituído com um radical R**, (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, " 15 (c)um grupo C3.e-cicloalquila eventualmente substituído com um radical R?, no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um grupo -C(O), Ú (d) um grupo aril-C,7.2-alquileno eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 ra- dicais R**?, (e) um radical heteroaril-Co.-alquileno de cinco membros que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que eventualmente adicionalmente, contém um, dois ou três outros átomos de N e que adicionalmente pode ser benzo- condensado, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R**, (f) um radical heteroaril-Co.-alquileno de seis membros, que contém um, dois ou três átomos de N e que adicionalmente pode ser benzo-condensado, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*, (g) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*º, (h) um heterociclo de 5 ou 6 membros, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R$, no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um grupo
-C(O), (6) -O-R, - 6) -NRÍ RH ou : (k) -C(ENR')-CN, R* representa halogênio, -NO,, -CN, Ca.e-cicloalquila, -OR"*, - SR, -C(O)Rt!, -S(0)2-R1?, -O-S(O0)a-R' 1, -COR, -O-C(O)-R*, - NRÍSRHHA, “NR P-C(0)-R1, -NR$-C(0)-R1H, -NR1-CO2-R1H! ou - C(O)-NR' RA, R** representa (a)H, (b) Ci4-alquila, (c) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d)um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R''*, (e) Caz.e-cicloalquila ou ac (9) um grupo piridila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R1 1? . R! 1! independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO>, -CN, -OH, -O-C,,-alquila, C3.g-cicloalquila, C1.4-alquila " 20 ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R!:112 independente um do outro, representa halogênio ou C1.4- alquila, R!? representa (a) Ci4-alquila, (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, ao . (0) -O-C1,4-alquila ou . (d) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R' 1,
R113, R+*4 independentes uns dos outros, representam (a) H, . (b) um grupo C14-alquila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RU 41, Ú 5 (c)umgrupofenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R' 1, (d) Cz.e-cicloalquila ou : R!3 e R4º juntos com o átomo de N, ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que adicionalmente pode conter um outro heteroátomo selecionado de N, O e S ou R** e R1 + juntos com o átomo de N, ao qual estão ligados, formam uma imida cíclica, R*-41 independente um do outro, representa halogênio, -NH,, - NH(C14-alquila), -N(C14-alquila)] ou -SO2-R!*?, R!? representa halogênio, -NO>z, -CN, OH, -O-CH;s ou fenila, R**? representa (a) halogênio, -NO,, -CN, -OR* 11, -SR11, -COR* A, Ca.e-alquita ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído : com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, - 20 i R* independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO>, -CN, -OR!*1, -SR, -S(O0)-R11?, -S(0)-R'*?, - NR! SRI, -N(R1É)-C(0)-C14-alquila, C1.5-alquila, (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúóorou (c) um grupo 0x0, R'-*! representa H ou C1,4-alquila, R!* representa -OH ou -O-C.3-alquila, R? representa (a)H, (b) Ci4-alquila, (c) Cialquila-C(O)-,
R? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.s-cicloalquileno eventualmente substituído por um ' radical Rº*, no qua! uma unidade -CH2 pode ser substituída por um heteroá- tomo O, N, S ou por um grupo CO, SO ou SO; e R** representa H, -OH, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos. Uma outra forma de concretização da presente invenção, consis- tenos compostos da fórmula geral Ill acima, na qual R' é selecionado do grupo consistindo em
GS A AOS O NA, N + CH, BO NS E (Ss HC O: d A. Ho ADADÔA A.
OH : E: He HO, AN CH, * - AA: He N . ne À AX > Ss > : NO: HC : *N He FC * DP + N N—| N 1 ES N A no< | 4d A o" A. : “A && F.C NR HN os He SC Ol Le . No NAS, +
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O A TO . HC * NA, R? representa H ou CHs, ReR, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.-cicloalquileno eventualmente substituído por um radical R**, no qual uma unidade -CH7 pode ser substituída por um heteroá- tomoO,N, Sou por um grupo CO, SO ou SO; e R?** representa H, -OH, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Como compostos muito particularmente preferidos da fórmula geral Ill acima, sejam mencionados, por exemplo, os seguintes compostos: o ET DEE: (2.1) NA, ON ou o Ns o
LA (2.2) HN rio) o o N.
AA (2.3) Ê "A OH o
O
[TO es . (Ss nu (2.4) unODÊ Non . o Ne Ns o < 1 NH (2.5) NOSSA DN Sor o o
H
AN ON HC VS nu 9 (2.6) NAS IN OH o o
HC N 3 À ES H o 27) ANO ou o Oo
ON D o | N (2.8) A “A OH 7 o o . HAN Ns, o | N (2.9) Ê "KO OH o Oo uns o
N (2.10) DA “AO OH o o "ess o (2.11) NO dor o seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma outra forma de concretização do presente pedido, refere-se ao uso dos compostos da fórmula geral Ill, na qual R?, R? e Rº são definidos - tal como citado preliminarmente, seus diastereômeros, seus enantiômeros e seus sais, especialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ' 5 ou bases inorgânicos ou orgânicos, para a preparação de compostos da fórmula geral |, que possuem propriedades antagônicas ao B1.
Uma outra forma de concretização da presente invenção, consis- te nos compostos da fórmula geral IV Rx o KW Rº NS SA RR Rº N Í à RR Da Rº | (RA, qn RO o) na qual n representa um dos números 0, 1 ou 2, R? representa (a) H, (b) Cr1-alquita, - (c) Ci4-alquila-C(O)-, Rº e R$, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo C3.É-cicloalquileno eventualmente substituído por um radical R**, no qual uma unidade -CH, pode ser substituída por um heteroá- tomo O, N, S ou por um grupo CO, SO ou SO», R?* representa H, -OH, R$ representa (a) H, (b) C14-alquila, (c) ) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flóor, Rº independente um do outro, representa
(a) H, halogênio,, -CN, -OH, C1.6-alquila, C3.7-cicloalquila, -O-C14-alquila, -O- CF3, -O-Ca.e-cicloalquila, -N(C1.3-alquila)a, -C(O)-NH2, (SO2)NH>2, -SO2-C1.3- ' alquila, (b) um grupo C1.3-alquila, no qua! cada grupo metileno pode ser substituído comT1 ou? átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
R' representa
(a) H, halogênio, -CN, -OH, (b) C1.e-aiquila,
(c)um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com. 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
(d) Ca.7-cicloalquila, (e) -O-C1.+-alquila, (N-O-Ca7-cicloalquila, (g) -NH>2, -NH(C1.3-alquila), =N(C1.3-alquila), (h) -C(0)-R"*, ' (1) -S-C1.4-alquila, -SO2-R”?, () um grupo heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com ' 20 um ou dois grupos C;.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em pirrolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila ou (k) um grupo heteroarila de seis membros eventualmente substituído com um ou dois grupos C1.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e triazinila,
R”* representa -NH2, -NH(C1.5-alguila), -N(Ci.6-alquila), N- acetidinila, N-pirrolidinila, A-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.5 -alquila ou -O-C3.7-cicloalquila,
R”? representa -NH>, -NH(Ci.6-alquila), -N(Ci.6-alquila)o, N-
—acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila ou N-morfolinila e
Rº representa H, halogênio, C14-alquila, o
Rº representa
(a) H, halogênio, -CN, -OH, (b) C1.6-alquilta 7 (c) C1.3-alguila ou -O-C;,.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) Ca.7-cicloalquila, (e) Ca,4-alquinila, (f) -O-C1.6-alquila, (9) -O-C3.7-cicloalquila, (h)-NH>2, -NH(C1--alquila), -N(C1.3-alquila), (à -C(O)-R*, () -S-C1.4-alquila, -SO-C.4-alquila, -SO2-C 14-alquila, Rº* representa -NH2, -NH(C1.5-alquila), -N(C1.5-alquila),, N- acetidinila, N-prrrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.g-alquila ou -O-Ca,7-cicloalquila, R'º representa H, halogênio, C1,-alquila, — R* representa . (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b) C1.e6-alquila,
. 20 (c) Ci3-alguila ou -O-C,.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
(d) Ca.7-cicloalquila, (e) -O-C1.6-alquila, (N-O-C37-cicloalquila, (g) -NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1-3-alquila),, (h) -C(O)-R"", (i) -S-C1.3-alquila, -SO2-R'*?, () um grupo heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com um ou dois grupos C;.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em pirrolila,. oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, -- .. - imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila ou
(k) um grupo heteroarila de seis membros eventualmente substituído com um ou dois grupos C;.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em ' piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e triazinila, . R'** representa -NH2, -NH(C,.5-alguila), -N(C1.6-alguila),, N- acetidinila, N-prrrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.5-alquila ou -O-C3 7-cicloalquila, R'*? representa -NH2, -NH(C1.6-alquila), -N(C1.5-alquila),, N- acetidinila, N-prrrolidinila, N-piperidinila ou N-morfolinila, X independente um do outro, representa C-Rº ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
Uma outra forma de concretização da presente invenção, consis- te nos compostos da fórmula geral IV acima, na qual n representa um dos números 0, 1 ou 2, R? representa H ou CHsz, m— R? e R$, juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, - representam um grupo Cz.«-cicloalquileno eventualmente substituído por um radical Rº*, no qual uma unidade -CH7z pode ser substituída por um heteroá- ' 20 tomoO,N,S ou por um grupo CO, SO ou SO», R? representa H, -OH, Rº representa H ou CHs, R$ representa H, F, Cl ou metila, R representa H, F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa H, Rº representa F, CI, Br, Ci,-alquila, -O-Ci,4-alquila, -S-C14- alquila, R*º representa H, R*'* representa F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF? e X independente um do outro, representa C-Rº ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, .espe- —. cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni-
cos ou inorgânicos. Como compostos da fórmula geral IV acima muito particularmen- ' te preferidos, sejam mencionados, por exemplo, os seguintes compostos: — [Eee o HAN. y Ns Cc!
RD 31) A
H
FCF o HN. N Ns F "O (3.2) Ars
H
FTF o ANA, Ns F
O (3.3) |. d A ,
FODE ' o HAN. N Ns Br "O (3.4) As
H
FTF o ENA Ná, F O. (3.5) og e DÊ
FPF o ENA Ns F
3.6 O (3.6) d e y
FCF
: 115/383 [DTL ee o H,N. N. F. : O (37) F x" - FCF o (3.8) o N FCF ' o (3.9) d F N
FTF o "AO. F (3.10) - a
FCF o (3.11) d e Y
FCF o “AO. (3.12) F
FCF o ts Ns F
O (3.13) O a
H
FCF o : HENLÃA, F ll Eos " FTF . HN v Ns (3.15) PDA
FF o NA, NS F ll cão
FF o a "AO o
H (3.17) d xs
FPF o - “A fe del og
FPF o HN. N Ns F
FPF . HN. N No, (3.20) Ds
FÓDF
[Te o . e O. Cc! |
FODE o HAN. o F N
FCF seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos. Uma outra forma de concretização do presente pedido, refere-se —aousodos compostos da fórmula geral IV, na qual R?, Ró, Rº, R”, Rº, Rº, R'º e R"* são definidos tal como citado preliminarmente, seus diastereômeros, seus enantiômeros e seus sais, especialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, para a preparação ' de compostos da fórmula geral |, que possuem propriedades antagônicas ao . 10 B1.
TERMOS E CONCEITOS USADOS A não ser que seja indicado de outro modo, todos os substituin- tes são independentes uns dos outros. Se em um grupo, por exemplo, vários grupos C,.s-alquila estão presentes como substituintes, então no caso de três substituintes C,..-alguila, independentes uns dos outros, podem repre- sentar uma vez metila, uma vez n-propila e uma vez terc-butila.
No contexto desse pedido, na definição de possíveis substituin- tes, esses também podem ser representados na forma de uma fórmula es- trutural. Nesse caso, caso presente, uma estrela (*) na fórmula estrutura do substituinte é entendida como sendo o ponto de união ao radical da molécu- la.
Do mesmo modo, o objeto dessa invenção compreende os com- : postos de acordo com a invenção, inclusive seus sais, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio, por exemplo, um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio, são trocados por deutério. . Pelo termo "C1.3-alquila" (também a não ser que seja componen- te de outros radicais) são entendidos grupos alquila com 1 a 3 átomos de ' 5 carbono, pelo termo "C,,4-alquila", grupos alquila ramificados e não ramiífica- dos com 1 a 4 átomos de carbono, pelo termo "C1.6-alquila", grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C,.8-alquila", grupos alquila ramificados e não ramíficados com 1 a 8 átomos de carbono. Para esse fim, são mencionados, por exemplo: metila, etila, n- propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, ferc-butila, n-pentila, neo- pentila, n-hexila, n-heptila e n-octila. Para os grupos mencionados acima utilizam-se eventualmente também as abreviações Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i- Bu, terc.-Bu e assim por diante. A não ser que seja descrito de outro modo, as definições propila e butila compreendem todas as formas isoméricas con- cebíveis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propila com- preende n-propila e iso-propila, butila compreende iso-butila, sec-butila e terc-butila.
Além disso, os termos mencionados acima compreendem tam- i bém aqueles radicais, nos quais cada grupo metileno pode ser substituído - 20 com até doise cada grupo metila com até três átomos de flúor.
Pelo termo "C,.>-alquileno" são entendidos grupos alquileno ra- mificados e não ramificados com O a 2 átomos de carbono, em que um gru- po Co-alquileno representa uma ligação. Para esse fim, são mencionados, por exemplo: metileno, etileno e etan-1,1-diila. Além disso, os termos men- cionados acima compreendem também aqueles radicais, nos quais cada grupo metileno pode ser substituído com até dois átomos de flúor.
Pelo termo "C3.;-cicloalquila" (também a não ser que seja com- ponente de outros radicais) são entendidos grupos alquila cíclicos com 3 a 6 átomos de carbono. Para esse fim, são mencionados, por exemplo: ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. A não ser que seja descrito de outro modo, os grupos alquila cíclicos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila,
iso-propila, ferc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "Cz.e-cicloalquileno" (também a não ser que seja : componente de outros radicais) são entendidos grupos alquileno cíclicos : com 3 a 6 átomos de carbono. Para esse fim, são mencionados, por exem- plo: ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno ou ciclo-hexileno. A não ser que seja descrito de outro modo, os grupos alquileno cíclicos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.
Pelo termo "C2,4-alquinila" (também a não ser que seja compo- nente de outros radicais) são entendidos grupos alquinila ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono, a não ser que apresentem pelo menos uma ligação tripla. Para esse fim, são mencionados, por exemplo: etinila, propinila ou butinila. A não ser que seja descrito de outro modo, as definições propinila e butinila compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radicais. Dessa maneira, por exemplo, propinila 7 compreende 1-propinila e 2-propinila, butinila compreende 1-butinila, 2- butinila e 3-butinila e assim por diante.
- "Halogênio" representa, no contexto da presente invenção, flúor, cloro, bromo ou iodo. A não ser que seja indicado o inverso, flúor, cloro e ' 20 —bromo valem como halogênios preferidos.
Pelo termo "anéis heterocíclicos" ou "heterociclos" são entendi- dos sistemas de anel monocíclicos estáveis de 5 ou 6 membros, que podem ser tanto saturados, quanto também uma ou duas vezes insaturados e além de átomos de carbono, podem portar um ou dois heteroátomos, que são se- —lecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Nesse caso, tanto os heteroátomos de nitrogênio, quanto também os de enxofre, podem ser opcionalmente oxidados. Os heterociclos mencionados acima podem estar unidos com a molécula residual através de um átomo de carbo- no ou através de um átomo de nitrogênio. Como exemplos sejam menciona- dososseguintes compostos:
+ N N. N. N SOS DO Qd O O O O à À
N N À N & k Ss o. O. 2 P q O O 8 -O o HN. o "Imidas cíclicas" compreendem, por exemplo, succinimida, ma- leimida e ftalimida. 7 Pelo termo "arila" (também a não ser-que seja componente de outros radicais) são entendidos sistemas de anel aromáticos com 6 ou 10 ' 5 átomos de carbono. Para esse fim, são mencionados, por exemplo: fenila, 1- * naftila ou 2-naftila; radical arila preferido é fenila. A não ser que seja descrito " de outro modo, os compostos aromáticos podem ser substituídos com um ou mais radicais selecionados do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, flúor, cloro, bromo e iodo, sendo que os radicais podem ser iguais ou diferentes.
Pelo termo "heteroarila" são entendidos compostos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros, que podem conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogê- nio e adicionalmente contêm tantas ligações duplas conjugadas, que se for- ma um sistema aromático. Essas heteroarilas podem ser adicionalmente benzo-condensadas com um anel fenila, de maneira que se formam heteroa- rilas bicíclicas de nove ou dez membros. Como exemplo de compostos hete- roaromáticos de cinco ou seis membros sejam mencionados:
o S, H AP AP N nÔôs nO À Re À PL. (CP, IOF + TIO ' o Ss. AP AR N N NT INH Õ oO SN
GG O Q 1 H O. O. S S. S. NON Nº “ E A o (A fe a N N N N - . h N À N N | * EM oo (o (e * N AR
QD Ç Nã Nº Nº nº Como exemplos de compostos aromáticos heterocíclicos de no- ve ou dez membros sejam mencionados: No N
BR OR OR WN * N + Nx
H H
OF OF O Ss * = SS
S N A não ser que seja descrito de outro modo, as heteroarilas men- cionadas acima podem ser substituídas com um ou mais radicais seleciona- dos do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, metóxi, trifluormetóxi, flúor, cloro, bromo e iodo, sendo que os radi- cais podem ser iguais ou diferentes. Além disso, um átomo de nitrogênio presente no radical heteroarila pode ser oxidado, pelo que se forma um N- óxido.
Pelo termo "grupo oxo" é entendido um substituinte de oxigênio em um átomo de carbono, o que leva à formação de um grupo carbonila - C(O). A introdução de um grupõ óxo como substituinte em um átomo de car- bono não aromático leva a uma transformação de um grupo CH; em um grupo -C(O). A introdução de um grupo oxo em um átomo de carbono aro- mático leva à transformação de um grupo -CH em um grupo -C(O) e como - consequência pode ter a perda da aromaticidade. Compostos da fórmula geral | podem, a não ser que contenham : 5 funções básicas adequadas, por exemplo, grupos amino, especialmente pa- ra aplicações farmacêuticas, ser transformados em seus sais fisiologicamen- te toleráveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidos inorgânicos, para esse fim, são incluídos, por exemplo, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico, co- mo ácidos orgânicos são incluídos, por exemplo, ácido málico, ácido succí- nico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido lático, ácido tartárico ou ácido cítrico.
Além disso, os compostos da fórmula geral |, a não ser que con- tenham funções de ácido carboxílico adequadas, especialmente para aplica- ções farmacêuticas, podem ser convertidos em seus sais fisiologicamente toleráveis com bases inorgânicas ou orgânicas. Como bases inorgânicas : incluem-se, nesse caso, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de po- . 20 tássio ou carbonatos, amoníaco, hidróxidos de zinco ou amônio; como ami- nas orgânicas incluem-se, por exemplo, dietilamina, trietilamina, etanolami- na, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamina ou diciclo-hexilamina.
Os compostos de acordo com a invenção, podem estar presen- tes como racematos, a não ser que possuam apenas um elemento de quira- lidade, mas eles também podem ser obtidos como enantiômeros puros, isto é, em forma (R) ou (S).
Contudo, o pedido compreende também os pares de antípodas diastereoméricos individuais ou suas misturas, que estão presentes, quando mais do que um elemento de quiralidade está presente nos compostos da fórmula geral |, bem como os enantiômeros oticamente ativos individuais, a partir dos quais se compõem os racematos mencionados.
É Compostos com uma ligação dupla de carbono podem estar presentes tanto na forma E, quanto também na Z. Caso um composto possa estar presente em várias formas tau- ' toméricas, então o composto mostrado não está limitado a uma forma tau- tomérica, mas sim, compreende todas as formas tautoméricas. Isso se aplica í 5 especialmente também no caso de heteroarilas nitrogenadas: o * ao * * > . » Ao + * .
PROCESSOS DE PREPARAÇÃO De acordo com a invenção, obtêm-se os compostos da fórmula geral | por processos em si conhecidos, por exemplo, de acordo com os se- gintes processos: (A) copulação de amida: R Rº m— 7 o HA Sor + AA no — ) - o RR (Rº, e no ' oO) (1) A união mostrada de ácidos carboxílicos da fórmula geral Il, na qual todos os radicais são definidos tal como citado acima, com aminas da fórmula geral Ill, na qual todos os radicais são definidos tal como citado aci- ma, com formação de amidas de ácido carboxílico da fórmula geral |, na qual todos os radicais são definidos tal como citado acima, pode ser efetuada com métodos tradicionais para a formação de amida.
A copulação é preferivelmente efetuada com o uso de processos conhecidos da química dos peptídeos (vide, por exemplo, Houben-Weyl, Me- thoden der Organischen Chemie, volume 15/2), no qual, por exemplo, são usadas carbodiimidas, tais como, por exemplo, diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), di-isopropilcârbodiimida (DIC) ou etil(3-dimetilamino-propil)- TO carbodiimida, — hexafluorfosfato — de — O-(1H-benzotriazol-1-il)-N, N-N', Nº tetrametilurônio (HBTU) ou tetrafluorborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N, N- N' Nitetrametilurônio (TBTU) ou hexafluorfosfato de 1H-benzotriazol-1-il-ó6xi- - tris-(dimetilamino)-fosfônio — (BOP). Através da adição de 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) ou de 3-hidróxid-oxo-3,4-di-hidro-1,2,3- 7 5 benzotriazina (HOObt), a velocidade de reação pode ser aumentada. As co- pulações são normalmente efetuadas com frações equimolares dos compo- nentes de copulação bem como do reagente de copulação em solventes, tais como diclorometano, tetra-hidrofurano (THF), acetonitrila, dimetilforma- mida (DMF), dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) ou misturas desses. A não ser que seja necessário, utiliza-se adicionalmente uma base auxiliar, tal como, por exemplo, di-isopropiletilamina (DIPEA, base de Húnig).
(B) Copulação de amida: RR o Mw nº NDA MN Rn? Rº 1 PÉ Nº í * + so! R KA Z N Rº o E— (1) (9, ARO (V) VV) i Um método alternativo para a preparação de compostos da fór- . mula geral |, consiste na união de ácidos carboxílicos da fórmula geral V, na —qualtodos os radicais são definidos tal como citado acima, com aminas da fórmula geral IV, na qual todos os radicais são definidos tal como citado aci- ma.
Os compostos da fórmula geral V ou podem ser obtidos comer- cialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura.
Além disso, é possível converter os ácidos carboxílicos da fór- mula geral V em cloretos de ácido carboxílico e, em seguida, reagi-los com aminas da fórmula geral IV. A síntese de cloretos de ácido carboxílico é efe- tuada por processos conhecidos da literatura (vide, por exemplo, Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, voluem E5/1). me (C) Redução do grupo nitrila:
nº nº nº Não x, RR Rº A Rº Rn
PRE XdZ N nº R XL A N no , (AR A AO (A, RR RA (VI) (1) A redução de uma nitrila da fórmula geral VI para uma amina da fórmula geral Ill, na qual o radical R? no nitrogênio amínico representa hidro- gênio e todos os radicais restantes são definidos tal como citado acima, po- de ser efetuada em condições padronizadas da hidrogenólise catalítica com um catalisador, tal como, por exemplo, níquel de Raney, em um solvente, tal como metanol ou etanol amoniacal ou com um agente de redução, tal como hidreto de lítio e alumínio ou borohidreto de sódio em um solvente, tal como tetra-hidrofurano, eventualmente na presença de um ácido de Lewis, tal co- mo cloreto de alumínio.
Compostos dá fórmula geral III, na qual o radical Rº? no nitrogê- nio amínico não representa hidrogênio, mas sim, por exemplo, um radical - alquila, podem ser igualmente preparados a partir de compostos da fórmula geral VI. Dessa maneira, por exemplo, de uma reação de uma nitrila da fór- ' mula geral VI com um reagente de alquilgrignard são obtidas cetonas, que por meio de aminação redutora podem ser convertidas nos compostos da fórmula geral Ill. A aminação redutora é efetuada por processos conhecidos, por exemplo, com um agente de redução, tal como triacetoxiborohidreto de sódio, borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio, convenientemente em um solvente, tal como tetra-hidrofurano ou diclorometano, eventualmente com adição de ácido acético.
Alternativamente, as cetonas obtidas também podem ser conver- tidas em oximas. A subsequente redução das oximas fornece, então, com- postos da fórmula geral III.
(D) Substituição aromática nucleofílica ou copulação catalisada com metal detransição - en
Rº nº Nã x A nº RX A nº SN OO — JA, . Hal HN nº N R (Rº% & RR (Rº, we RR , VN (VI) (VI) A reação de uma anilina da fórmula geral VIII, na qual todos os radicais são definidos tal como definido acima, com uma nitrila da fórmula geral VII, na qual X, Rs e n são definidos tal como citado acima e Hal repre- senta um átomo de flúor, cloro ou bromo, é efetuada por processos conheci- dos, por exemplo, em um solvente, tal como tetra-hidrofurano, dimetilforma- mida ou dimetilsulifóxido e convenientemente na presença de uma base, tal como trietilamina, soda cáustica ou carbonato de potássio, a uma temperatu- ra de 20ºC a 160ºC. Se a anilina da fórmula geral VIII é líquida, a reação também pode ser efetuada sem solvente e base adicional.
Um método alternativo para a preparação de compostos da fór- mula geral VI é representado pela reação catalisada com paládio de uma = nitrila da fórmula geral VII, na qual Hal representa bromo ou cloro, com uma anilina da fórmula geral VIII. Condições de reação para essa reação também conhecida como reação de Buchwald-Hartwig são conhecidas da literatura. - 15 Descrição dos métodos para a ligação ao receptor cynoBK1 Células CHO, que exprimem o receptor cinomolgus B1, são cul- tuvadas em "meio HAM'S F-12". O meio é removido de culturas confluentes, as células sal lavadas com tampão PBS, raspadas e separadas com Verse- ne e isoladas por centrifugação. Em seguida, as células são homogeneiza- dasem suspensão, o homogenado é centrifugado e ressuspenso. Após de- terminar a taxa de proteína, 200 ul do homogeneizado (50 a 250 ug de pro- teína/ensaio) são incubados por 60-180 minutos à temperatura ambiente com 0,5 a 5,0 nM de calidina (DesArg10,Leu9), [3,4-prolil-3,43H(N)]- e cres- centes concentrações da substância do teste, em um volume total de 250 ul.
—Aincubação é concluída através de rápida filtração através de filtros de fibra de vidro GF/B, que foram previamente tratados com polietilenimina (0,3%):-A radioatividade ligada à proteína é medida com um TopCount NXT. A radioa-
tividade ligada na presença de 1,0 uM (DesArg10) de calidina é definida co- 4 mo ligação não específica. A análose da curva de ligação da concentração ' pode ser efetuada com auxílio de uma adaptação de curvas não linear su- ' portada por computador, para determinar o valor K; correspondente para a substância do teste. Resultados do teste de ensaio de ligação ao receptor cynoBK1: a a | aj PC gg ln 7 Fo 75 ()) TB mao (o) : BO 7 E (1) noi La | (14) 84 Lo (as) Eos (e) 1 Lo
O Fa E To (19) sê FE si LEE Le e E (22) 60 23 110 (24) For ço) Fo + ns =
' (28) 101 0,6 9) deaBo 62 0 ' (30) 111 DB (31) 112 13 (32) 93 200 3) 110 | 12 | B (34) 94 | >500 (35) 111 70 7 7
FE Fo A ss am. 108 " 2,6 go (43) a ag | Pa a o (ão) (ar) (49) 103 365 — 1 o7 (52) 63 312 197 5) 108 ó (57) 11 77 ! Te ra i (62) 60 PL ' (63) 108 6 JT 109 (65) 76 (66) 81 (67) 63 & os (69) 42 vor Fo (71) a mo a a da E (75) 71 76) | o Ps a as e Fo Ta e o A 6 Ar o Pra o) . o Lo Rr e a Doe Ts ço) BO (91) 100 da am e (83) aa | o) | ea es
' (97) 132 (99) 96 — s (100) 103 oa 105 Po gg (103) 87 Bo [Ti [rn as o E bo (111) 200 a A aa os a Ts : am ção s (119) 82 375 (121) 113 | 2 | [Ba Os (129) ao a Ro 2) E 7 dm [o a | (129) v (130) a OA
: wo 180 : (133) ot " (134) 1 47 (59) 5 36) 2 a o [67 (139) 28 (ao) Ns aa (142) 106 sos asa) (145) 99 28 (146). 107 At (a as ra ra a o (150) : a arm so , (153) 106 asa 101 | 8 || (156) 85 — (157) 1 e | 56 (158) 101 (159) 1 97 | (160) 106 17 so vos nv 7 106 sa noi =
Bene MEET o (167) 104 19 . (168) so | 235 (169) | "9 292 (7o) os o (171) 97. 7a | 100 (7a) 27 dão a — tas OO (178) oo | amo a (179) 101 18 106 Bo ção o (182) 99 20 (184) 99 a so EE (187) 100
AAA sa ss [eo (191) 56 (192) 95 | (94) 5 (eo 2 96 8 | 350 om a (198) 64 >500 (200) 92 "
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| eme TEST o | | aaa — 209) | (205) — 17 (206) 51 (207) ' 84 (209) 73 ra AA (211) Pa | emo 8 (213) Ag 15) E 35 ee da em a re AAA . (220) : 15 emo E " e ss (225) 68 e | (228) s 78 229 es es Ea as o 134/383 eo : (237) PB (238) FÉ (239) 182 (240) — 506 (241) 68 (242) (243) | 2 | [Peg a (249) es a ren [aa asa eg a : Pes | 15 (257) [An SO [669 mm (259) 394 e as ea 456 a 8 (263) 485. (265) 75 " [res RR a
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Fm - - (304) 135 - o — ARO : (306) “EQ ra Ae (308) 427 [ey [ss Fri ss (311) 349 812) Po 57 ea Ts 814) Lo 15 (315) Lo | ao = (317) 30 (318) Po | 316 EESITO ND 58 ag cr 12 Poe e (325) Po | 374 (326) sa (328) | 33 (329) Po = 2] | (630) 35 (331) 66 BB 41 (333) 89 | (34) Lo | - 2 | e Os e A : em ae i
| Bene | METRT ã ' (338) oo BB 48 ' (340) 28 CCE Ds mm (342) (43) 1º Ea sm a | ren AA AAA (249) (350) 43 ea o | ea ea e (355) : Ec em aa | : eo OB a 125 [e es (361) 10 as (364) mo
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(372) 24 . G67) NS ] (374) 5,5 75) (376) 61 o (377) 45 78) Po | 46 ea 55 (380) Po | 6.5 Go FE e 88 (385) NS Mo (387) ] 10 ea E ess (389) FEET : 90) Foo Gon Eos 602) o 93) Lo o ea Bs (396) 6,6 INDICAÇÕES: Com base em suas propriedades farmacológicas, os novos compostos e seus sais fisiologicamente toleráveis são adequados para o tratamento de doenças e sintomas de doenças, que são provocadas, pelo menos, em parte, pela estimulação de receptores bradiquinina-B1 ou nos quais um antagonismo do receptor bradiquinina-1 pode causar uma melhora dos sintomas.
Um outro objeto da presente invenção compreende os compos-
tos de acordo com a invenção, da fórmula geral | citada preliminarmente,
. para o uso como fármaco.
Com base em seu efeito farmacológico, as substâncias são ade-
quadas para o tratamento (a) de dores agudas, tais como, por exemplo, dores de dente, dores peri- e pós-operatórias, dores traumáticas, dores musculares, dores de queimaduras, dores na queimadura solar, nevralgia do trigêmeo, dores nas cólicas, bem como no caso de espasmos do trato gastrointestinal ou do úte-
ro;
(b) de dores viscerais, tais como, por exemplo, dores pélvicas crônicas, dores ginecológicas, dores antes e durante a menstruação, dores na pancreatite, na úlcera péptica, na cistite intersticial, na cólica renal, cole-
| cistite, prostatite, na angina do peito, dores no cólon irritável, na dispepsia não ulcerosa e na gastrite, prostatite, dores toráxicas não cardiais e dores na isquemia miocardial e infarto do coração;
(c) de dores neuropáticas, tais como, por exemplo, polineuropa- ue tias dolorosas, dores na neuropatia diabética, dores neuropáticas associadas . à AIDS, na nevralgia não associada ao herpes, na nevralgia pós herpes zos- ter, nas lesões dos nervos, no trauma crânio-encefálico, dores em danos " 20 nervosos em consequência de toxinas ou quimioterapia, dores fantasmas, dores na esclerose múltipla, rutura da raiz nervosa e danos nervosos indivi- duais dolorosos induzidos traumaticamente, bem como dor central, tal como, por exemplo, após acidente vascular cerebral, lesões de medula ou tumores; (d) de dores inflamatórias/intermediadas pelo receptor da dor em conexão com doenças, tais como, por exemplo, osteoartrite, artrite reuma- toide, febre reumática, tendo-sinovite, bursite, inflamações de tendões, gota e artrite por gota, artritides traumáticas, vulvodynia, danos e doença dos músculos e fáscias, artrite juvenil, espondilite, artrite da psoríase, miositides, doenças dentárias, influenza e outras infecções virais, tais como resfriados,
lupus eritematoso sistêmico ou dores nas queimaduras;
(e) de dores tumorais em conexão com doenças do câncer, tais como, por exemplo, leucemia linfática e mieloide, doença de Hodgkin, linfo-
mas não Hodgkin, linfogranulomatose, linfossarcomas, tumores malignos . sólidos e metástases prolongadas; (f) de doenças de cefaleia de diferente causa, tal como, por e- ' xemplo, cefaleia em salvas, enxaqueca (com ou sem aura) e cefaleia de ten- são | (g) de estados dolorosos de causa mista, tais como, por exem- plo, dores crônicas nas costas, inclusive lumbago ou fibromialgia.
Além disso, os compostos são adequados para o tratamento (h) de doenças inflamatórias ou manifestações inflamatórias na queimadura solar e queimaduras, de inflamações da gengiva, edemas após traumas por queimaduras, edemas cerebrais e angioedemas, doenças intes- tinais, inclusive Morbus Crohn e colite ulcerosa, síndrome do intestino irrita- do, pancreatite, nefrite, cistite (cistite intersticial), uveite; doenças inflamató- rias da pele (tais como por exemplo, psoríase e eczemas), doenças vascula- resdo tecido de ligação, distensões musculares e fraturas, bem como doen- ças músculo-esqueléticas com mainfestações inflamatórias, tais como febre mma reumática aguda, polimialgia reumática, artritide reativa, artrite reumatoide, . espondiloartritide, mas também osteoartrite, bem como doenças inflamató- rias do tecido de ligação de outra gênese e colagenoses de qualquer gêne- : 20 se,tal como lupus eritematoso sistêmico, esclerodermia, polimiosite, derma- tomiosite, síndrome de Sjôgrebm Morbus Still ou síndrome de Felty; (i) de alterações inflamatórias em relação com doenças das vias respiratórias, tais como asma brônquica, inclusive asma alérgico (atópico e não atópico), bem como broncoespasmos no caso de esforços, asma profis- — sionalmente condicionado, exacerbação viral ou bacteriana de uma doença asmática existente e outras doenças asmáticas não condicionadas por aler- gia; (]) de bronquite crônica, bem como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) inclusive enfisema pulmonar, exacerbação viral ou bacteria- nade bronquite crônica ou bronquite obstrutiva crônica, síndrome da angús- tia. respiratória aguda do adulto (ARDS), bronquite, inflamação pulmonar, rinite alérgica (sazonal e anual), rinite vasomotora e doenças pulmonares causadas pela exposição excessiva ao pó, tais como aluminose, antracose, . asbestose, calicose, tabacose, bissinose, alveolitides alérgicas, fibrose pul- monar, bronquiectasias, doenças pulmonares na deficiência de alfa 1- ' antitripsina e tosse; (k) de diabetes mellitus e suas consequências (tais como, por exemplo, vasculopatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética) e de sintomas diabéticos na insulite (por exemplo, hiperglicemia, diurese, proteinúria e excreção de nitrito e calicreína renal aumentada); (1) de septicemia e choque séptico após infecções bacterianas ouapóstrauma; (m) de sintomas que causam prurido e reações cutâneas alérgi- cas; (n) de lesões do sistema nervoso central; (o) de feridas e danos teciduais; (p) de hiperplasia benigna da próstata e bexiga hiperativa; “=-(q) de doenças vasculares, tais como panarterite nodosa, poliar- trite nodosa, periarterite nodosa, arterite temporal, granulomatose de Weg- . ner, artrite de células gigantes, arteriosclerose, eritema nodoso; (1) de distúrbios da motilidade ou espasmos de estruturas e ór- ' 20 gãos respiratórios, geniturinários, gastrointestinais inclusive biliares ou vas- culares; (s) de febre pós-cirúrgica; (t) para o tratamento e prevenção de doenças cardiovasculares, tal como, por exemplo, hipertensão e doenças relacionadas; (u) para o tratamento e prevenção de câncer e doenças relacio- nadas; i (v) para o tratamento e prevenção de doenças psiquiátricas, tais como, por exemplo, depressões; (w) para o tratamento e prevenção de incontinência urinária e doenças relacionadas; ooo - (x) para o tratamento e prevenção de obesidade patológica e doenças relacionadas;
(y) para o tratamento e prevenção de arteriosclerose e doenças - relacionadas; e (z) para o tratamento e prevenção de epilepsia.
' As substâncias são adequadas para o tratamento causal no sen- tidodeum abrandamento ou interrupção do avanço de doenças cronicamen- te progressivas, especialmente de osteoartrite, artrite reumatoide e espondi- lartrites.
Um outro objeto da presente invenção compreende o uso dos compostos da fórmula geral | de acordo com a invenção, mencionada acima, paraa produção de um medicamento para a aplicação terapêutica nas indi- cações mencionadas acima.
Os compostos da fórmula geral | de acordo com a invenção, são empregados para o tratamento de osteoartrite, artrite reumatoide ou COPD.
Pela expressão "tratamento" ou "terapia" deve ser entendido um tratamento terapêutico de pacientes com indicação aguda ou crônica mani- festada, sendo incluído, por um lado, o tratamento sintomático (paliativo) para o alívio dos sintomas patológicos e, por outro lado, o tratamento causal ou curativo da indicação com o objetivo, de concluir o estado patológico, di- minuir a gravidade do estado patológico ou retardar a progressão do estado . 20 patológico, dependendo do tipo ou gravidade da indicação.
Um outro objeto da presente invenção é o uso de um composto da fórmula geral | para a produção de um medicamento para o tratamento agudo ou profilático de dores agudas, dores abdominais, dores neuropáticas, dores inflamatórias/mediadas pelo receptor de dor, dores tumorais, doenças de cefaléia e estados dolorosos de origem mista, bem como outras das do- enças mencionadas acima. Nesse caso, o uso é caracterizado pelo fato, de que este abrange a administração de uma quantidade eficiente de um com- posto da fórmula geral | ou de um sal fisiologicamente tolerável do mesmo a um paciente, que necessita de um tal tratamento.
Pelo termo "paciente" entende-se preferivelmente um ser huma- =. no. PES Além da aptidão como fármaco humano, essas substâncias também são úteis na terapia da medicina veterinária de animais domésticos, . animais exóticos e animais úteis.
COMBINAÇÕES: ' Para o tratamento de dores, pode ser vantajoso combinar os compostos de acordo com a invenção, com substâncias estimulantes ou ou- tras substâncias ativas que aliviam as dores.
Caso haja substâncias ativas à disposição adequadas para o tratamento da origem das dores, então essas podem ser combinadas com os compostos de acordo com a invenção.
Para uma terapia de combinação são incluídos, por exemplo, os seguintes compostos: antirreumáticos não esteroidais (NSAR), tais como, por exemplo, derivados de ácido propiônico, que podem ser selecionados do grupo con- sistindo em alminoprofeno, ácido bucloxínico, carprofeno, fenoprofeno, ibu- profeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno e ácido tiaprofênico; derivados de ácido acético, que podem ser selecionados do grupo consistindo em indometacina, acemetacina, alcofenaco, isoxepac, sulindac e tolmetina; derivados de ácido fenamínico, que podem ser selecio- . nados do grupo consistindo em ácido meclofenamínico, ácido mefenamínico e ácido tolfenamínico; derivados de ácido bifenil-carboxílico; oxicam, que ' 20 podem ser selecionados do grupo consistindo em meloxicam, piroxicam e tenoxicam; derivados de ácido salicílico, que podem ser selecionados do grupo consistindo em ácido acetilsalicílico e sulfasalazina; pirazolonas, que podem ser selecionadas do grupo consistindo em apazona e feprazona; co- xibs, que podem ser selecionados do grupo consistindo em celecoxib e eto- ricoxib.
Agonistas do receptor opiato, que podem se selecionados, por exemplo, do grupo consistindo em morfina, darvon, tramadol! e buprenorfina.
Agonistas canabinóides, tal como, por exemplo, GW-1000. Bloqueadores do canal de sódio, que podem ser selecionados, por exemplo, do grupo consistindo em carbamazepina, mexiletina, pregaba- . . lina, tectina e ralfinamida. . : Bloqueadores do canal de cálcio do tipo N, tal como, por exem-
plo, ziconotida. . Moduladores serotonérgicos e noradrenérgicos, que podem ser selecionados, por exemplo, do grupo consistindo em duloxetina e amitriptili- na.
Corticosteróides, que podem ser selecionados do grupo consis- tindo em betametasona, budenosida, cortisona, dexametasona, hidrocortiso- na, metilprednisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona.
Antagonistas do receptor histamina H1 que, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripe- lenamina, hidroxizina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, loratadina, cetirizina, desloratadina, fexo- fenadina e levocetirizina. Antagonistas de leucotrieno e inibidores de 5-lipoxigenase que, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em zafiriucast, e. montelucast, pranlucast e zileuton. ' CE Anestésicos locais, que, por exemplo, podem ser selecionados . do grupo consistindo em ambroxol e lidocaína. Antagonistas de TRPV1, que, por exemplo, podem ser selecio- ' 20 —nados do grupo consistindo em AZD-1386, JTS-653 e PHE-377. Agonistas do receptor nicotina, tal como, por exemplo, A-
366833. Antagonistas do receptor P2X3, tal como, por exemplo, A-
317491. Anticorpos anti-NGF e antagonistas de NGF, que, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em JNJ-42160443 e PPH 207. Antagonistas de NK1 e NK2, tal como, por exemplo, CP-728663. Antagonistas de NMDA, que, por exemplo, podem ser selecio- nados do grupo consistindo em CNS-5161, AZ-756 e V-3381. Moduladores do canal de potássio, tal como, por exemplo, CL- 2 888. Moduladores de GABA, tal como, por exemplo, baclofeno.
Fármacos anticefaleia, que, por exemplo, podem ser seleciona- dos do grupo consistindo em sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano e ele- ' triptano. - Para o tratamento de uma ou várias das doenças das vias respi- ratórias mencionadas acima, pode ser conveniente, combinar os compostos da fórmula geral | de acordo com a invenção, com outras substâncias ativas para o tratamento de doenças das vias respiratórias. Caso haja substâncias ativas à disposição adequadas para o tratamento da origem das doenças das vias respiratórias, então essas podem ser combinadas com os compos- tosde acordo com a invenção.
Eventualmente os compostos da fórmula geral | também podem ser empregados em combinação com outras substâncias ativas farmacologi- camente ativas. Preferivelmente, nesse caso, são aplicadas substâncias ati- vas que, por exemplo, podem ser selecionadas do grupo consistindo em be- tamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, outros inibidores de PDEA, me antagonistas do receptor de LTD4 (CysLT1, CysLT2, CysL:T3), inibidores de cinases MAP, tais como, por exemplo, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK?2, JNK3 ou SAP, antagonistas do receptor de LTB4 (BLT1, BLT2), inibidores de . EGFR, antagonistas do receptor H1, antihistamínicos, antagonistas do re- . 20 ceptorHA4, antagonistas de PAF e inibidores da cinase PI3, antagonistas do receptor CXCR1 e/ou CXCR?2 e substâncias contra tosse.
Os compostos da fórmula geral | também podem ser emprega- dos em forma de combinações duplas ou triplas desses, tais como, por e- xemplo, combinações de compostos da fórmula | com um ou dois compostos dogrupo consistindo em * —betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDEA, inibidores de EGFR e antagonistas de LTDA, * —anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDEA, inibidores de EGFR e antagonistas de LTDA, e inibidoresde PDEA, corticosteróides, inibidores de EGFR e antagonistas de LTDA, * inibidores de EGFR, inibidores de PDE4 e antagonistas de LTDA,
* inibidores de EGFR e antagonistas de LTDA, . * inibidores de CCR3, inibidores de iNOS (inibidores de inducible nitric oxide synthase), (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetra-hidrobiopterina (a seguir mencio- ] nada "BH4") e seus derivados, que são mencionados na WO 2006/120176 e inibidores de SYK (inibidores de spleen tyrosine kinase), * —anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4 e inibidores de MRP4. As combinações de três substâncias ativas para cada uma das classes de compostos mencionados acima é parte da invenção.
Como betamiméticos aplicam-se de acordo com a invenção, pre- ferivelimente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em ar- formoterol, carmoterol, formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterol, bambu- terol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenalina, ibuterol, sioetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, me- taproterenol, milveterol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimi- mn o terol, ritodrina, salmefamol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolu- buterol e zinterol ou . e G-hidróxi-B-(1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil)-4H- benzo[1,4]Joxazin-3-ona, ' 20 e. 8-(2[2-(24-diflior-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, e 8-(2-[2-(3,5-diflior-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi- 4H-benzo[1,4]Joxazin-3-ona, e B8-(2[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil)-S-hidróxi-4H- benzo[1,4Joxazin-3-ona, e 8-(2-[2-(4-flior-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi- 4H-benzo[1,4Joxazin-3-ona, e N-(5-(2-[3-(4,4-dietil-2-0x0-4H-benzo[d][1,3]Joxazin-1-i1)-1,1-dimetil- propilamino]-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida, e N-(5-(2-[3-(4,4-dietil-6-flior-2-0x0-4H-benzo[d][1,3]Joxazin-1-i1)-1,1- dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-netanossulfonamida, e N(5(2-[3-(4,4-dietil-6-metóxi-2-0x0-4H-benzo[d][1,3]Joxazin-1-il)-1,1-
dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-netanossulfonamida, e N-(5-(2-[1,1-dimetil-3-(2-0x0-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)- propilamino]-1-hidróxi-etil)-2-hidróxi-fenil)-metanossulfonamida, . e B8-(2-[1,1-dimetil-3-(2-0x0-2,3-di-hidro-benzoimidazo|-1-il)-propitamino]-1- hidróxi-etil)6-hidróxi-4H-benzo[1,4]Joxazin-3-ona, e 8-(2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-benzoimidazo|-1-i)- propilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, e 8-(2-[1,1-dimetil-3-(2-0x0-5-trifluormetil-2,3-di-hidro-benzoimidazo|-1-il)- propilamino]-1-hidróxi-etil)-86-hidróxi-4H-benzo[1,4Joxazin-3-ona, e 82/1,1-dimetil-3-(3-metil-2-0x0-2,3-di-hidro-benzoimidazo|-1-i1)- propilamino]-1-hidróxi-etil)-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, e N-[2-hidróxi-5-((1R)-1-hidróxi-2-(2-[4-(2-hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]- etilamino)-etil)-fenil)-formamida e B8-hidróxi-5-((1R)-1-hidróxi-2-(2-[4-(6-metóxi-bifenil-3-ilamino)-fenil]- etilamino)-etil)-1H-quinolin-2-ona, - e B8-hidróxi-5-[(1R)-1-hidróxi-2-(6-fenetilamino-hexilamino)-etil])-1H-quinolin- 2-o0na, e 5[(1R)-2-(2-(4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil)-etilamino)- , 1-hidróxi-etil])-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, . 20 e [3-(446-[2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]- hexiloxi)-butil)-5-metil-fenil]-ureia, e 4 ((1R)-246-[2-(2,6-dicloro-benzilóxi)-etóxi]l-hexilamino)-1-hidróxi-etil)-2- hidroximetíl-feno!, e 3-(4(6-[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]- hexilóxi-butil)-benzenossulfonamida, e 3-(3-[7-[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]- heptilóxi)-propil)-benzenossulfonamida, e 4-((1R)-246-[4-(3-ciclopentanossulfonil-fenil)-butóxi]l-hexilamino)-1- hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol, e N1-adamantanil-2(3-[(2R)-2-(((2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3- (hidroximetil)fenilJetilkamino)propil]fenil)Yacetamida, * (1R)-5-(2-[6-(2,2-diflúor-2-fenil-etóxi)-hexilamino]-1-hidróxi-etil)-B-hidróxi-
1H-quinolin-2-ona, W e (RS) 4-(24[6-(2,2-diflíor4-fenilbutóxi)hexiljlamino)-1-hidróxi-etil)-2- (hidroxilmetil)fenol, ' * (RS) 4-(24[6-(2,2-diflior-2-feniletóxi)hexiljamino)-1-hidróxi-etil)-2- (hidroxilmetil)fenol, e (RS) 4(24[4,4-diflior-6-(4-fenilbutóxi)hexiljamino)-1-hidróxi-etil)-2- (hidroxilmetil)fenol!, * (RS) 4-(24[6-(4,4-diflior-4-fenilbutóxi)hexillamino)-1-hidróxi-etil)-2- (hidroxilmetil)fenol, e (RS)5-(24[6-(2,2-diflior-2-feniletóxi)hexillamino)-1-hidróxi-etil)-8- hidroxiquinolin-2(1H)-ona, * (RS)-[2-(16-[2,2-diflior-2-(3-metilfenil)etóxilhexil)amino)-1-hidroxietil]-2- (hidroximetil)feno], e 4-(1R)-24[6-(2,2-diflúor-2-feniletoxi)hexilJamino)-1-hidroxietil)-2- (hidroxilmetil)fenol, e (R,S)-2-(hidroximetil)-4-(1-hidróxi-2-([4,4;515-tetraflúor-86-(3- fenilpropóxi)hexilJaminojetil)feno!, . e (RS)[5-(24[6-(2,2-diflíor-2-feniletóxi)hexiljamino)-1-hidróxi-etil)-2- hidroxifenilJformamida, « 20 e (RS) 4[2-((6-[2-(3-bromofenil)-2,2-difluoretóxilhexilkamino)-1-hidroxietil]- 2-(hidroximetil)fenol, e (RS)-NI3-(1,1-diflúor-2-([6-(f2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)fenil]- etillamino)hexillóxitetil)fenil]-ureia, e 3-[3-(1,1-diflior-2-f[[6-((2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil) fe- niletilamino)hexillóxitetil)fenillimidazolidin-2,4-diona, e (RS)4[2-((6-[2,2-diflúor-2-(3-metoxifenil)etóxilhexilkamino)-1-hidroxietil]- 2-(hidroximetil)fenol|, e 5-((1R)-2[6-(2,2-diflúor-2-feniletóxi)hexilJamino)-1-hidroxietil)-8- hidroxichinolin-2(1H)-ona, e 4((1R)-24[4,4-diflúor-6-(4-fenilbutóxi)hexilJamino)-1-hidróxi-etil)-2- : (hidroxilmetil)feno|, eo - * (RS) 4-(24/6-(3,3-diflúor-3-fenilpropóxi)hexiljamino)-1-hidróxi-etil)-2-
(hidroxilmetil)feno!, . * (RS)-(24[6-(2,2-diflúior-2-feniletoxi)-4,4-difluorhexilJamino)-1-hidroxietil)- 2-(hidroximetil)fenol, ] e (RS) 4-(24[6-(2,2-diflior-3-fenilpropóxi)hexiljamino)-1-hidroxietil)-2- (hidroxilmetiNfenol, e 3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-(2-[2-(4-hidróxi-2-0x0- 2,3-di-hidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil)-propionamida, e N-(2-dietilamino-etil)-N-(2-[2-(4-hidróxi-2-0x0-2,3-di-hidro-benzotiazol-7- i)-etilamino]-etil)-3-(2-naftalen-1-il-etóxi)-propionamida, e 7-[2-(243-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil)-etilamino)-1-hidróxi- etill-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona, eventualmente em forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica- mente toleráveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a invenção, preferi- velmente os sais de adição de ácidos dos betamiméticos são selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hi- ' drofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, . hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-o-toluenossulfonato.
x 20 Como anticolinérgicos aplicam-se de acordo com a invenção, preferivelmente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em sais de tiotrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais de oxitrópio, preferi- velmente o sal de brometo, sais de flutrópio, preferivelmente o sal de brome- to, sais de ipratrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais de aclidínio, pre- ferivelmente o sal de brometo, sais de glicopirrônio, preferivelmente o sal de brometo, sais e tróspio, preferivelmente o sal de cloreto, tolterodina, sais de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carbonilóxi)-1-azoniabiciclo[2,2,2Joctano. Nos sais mencionados acima, os cátions representam os componentes farmaco- logicamente ativos. Como ânions X, os sais mencionados acima podem conter preferivelmente cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul- fonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succina- to, benzoato ou p-toluenossulfonato, sendo que o cloreto, brometo, iodeto,
sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como con- ' traíons.
De todos os sais, os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfona- tos são particularmente preferidos.
Outros anticolinérgicos podem ser sele- cionados do grupo consistindo em e metobrometo de éster tropenólico de ácido 2,2-difenilpropiônico, * —metobrometo de éster escopínico de ácido 2,2-difenipropiônico, * —metobrometo de éster escopínico de ácido 2-flúor-2,2-difenilacético, + + metobrometo de éster tropenólico de ácido 2-flúor-2,2-difenilacético, * —“metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico, e metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico, * —metobrometo de éster tropenólico de ácido 4,4'-difluorbenzílico, * —metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3'-difluorbenzílico, * —metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3'-difluorbenzílico, e metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9- — carboxílico, * —“metobrometo de éster tropenótico de ácido 9-flúor-fluoren-9-carboxílico, * metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9- . carboxílico, * —metobrometo de éster escopínico de ácido 9-flúor-fluoren-9-carboxílico, 7 20 e metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, * —“metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico, * —metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido benzílico, * —“metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 2,2-difenilpropiônico, * “metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-xanten-9- carboxílico, * —“metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-fluoren-9- carboxílico, * “metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-xanten-9- carboxílico, e metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-fluoren-9- carboxílico, A o * —“metobrometo de éster metilesterciclopropiltropínico de ácido 4,4"
difluorbenzílico, . * metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-xanten-9- carboxílico, : * metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxixanten-9- carboxílico, * —“metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, * — metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico, * —metobrometo de ácido tropenólico de ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico, * —metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-difluormetil-xanten-9- carboxílicoe * —“metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidroximetil-xanten-9- carboxílico.
No contexto da presente invenção os compostos mencionados acima também podem ser usados como sais, nos quais, ao invés do meto- brometo, podem ser aplicados os sais meto-X, em que X pode ter os signifi- cados mencionados acima para:X”. ' Como corticosteroides aplicam-se de acordo com a invenção, preferivelmente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em : beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, deflaza- e 20 cort, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometa- sona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona e tipredane ou e pregna-1,4-dien-3,20-diona, 6-flúor-11-hidróxi-16,17-[(1-metiletiliden)- bis(óxi)]-21-[[4-[(nitro-óxi)Metil]benzoilJóxi]-, (6-alfa, 11-beta,16-alfa)-(9C1) (NCX-1024), e 16,17-butilidendióxi-6,9-diflúor-11-hidróxi-17-(metiltio)androst-4-en-3-ona (RPR-106541), e éster (S)-fluormetílico de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxil-11- hidróxi-16-metil-3-0x0-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico, e éster (S)-(2-oxo-tetra-hidrofuran-3S-ílico) de ácido 6,9-diflúor-11-hidróxi- 16-metil-3-0x0-17-propionilóxi-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico e * éster cianometílico.de ácido 6-alfa,9-alfa-diflúor-11-beta-hidróxi-16alfa- meo : metil-3-0x0-17alfa-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dien-
17beta-carboxílico, - eventualmente em forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereôme- ros e eventualmente em forma de seus sais e derivados, seus solvatos e/ou ' hidratos. Cada referência aos esteroides inclui uma referência aos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais de metais alcali- nos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fos- fatos, isonicotinatos, —acetatos, dicloroacetatos, propionatos, di- hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como inibidores de PDEA4 aplicam-se de acordo com a invenção, preferivelmente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilastpumafentrina, liri- milast, apremilast, arofilina, atizoram, oglemilast e tetomilast ou e —5-[(N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-carboxamid]-8-metóxi-quinolina (D-4418), e N-(3,5-dicloro-1-óxido-4-piridinil)-carboxamid])-8-metóxi-2-(trifluormetil)- quinolina (D-4396 (Sch-=351591)), = * amida de ácido N-(3,5-diclorpirid-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-hidróxi-indol-3- illglioxílico (AWD-12-281 (GW-842470)), ' e 9-[(2-fluorfenil)metil]-N-metil-2-(trifluormetil)-9H-purin-6-amina (NCS- - 20 613), e 4[(2R)-2-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil]-piridina (CDP-840), e NHSR)-3,4,6,7-tetra-hidro-9-metil-4-0x0-1-fenilpirrolo[3,2,1- jkI[1 4]benzodiazepin-3-il)-4-piridincarboxamida (PD-168787), e 4 [6,7-dietóxi-2,3-bis(hidroximetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoxietil)-2(1H)- piridinona(T-440), e 2-[4-[6,7-dietóxi-2,3-bis(hidroximetil)-1-naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)- 1(2H)-ftalazinona (T-2585), * (3-(3-ciclopentilóxi4-metoxibenzil)-B-etilamino-8-isopropil-SH-purina = (V- 11294A), e betal3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2- propanamida (CDC-801), - En - * imidazo[1,5-alpirido[3,2-e]pirazin-6(5H)-ona, 9-etil-2-metóxi-7-metil-5-
propil- (D-22888), - e B5-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-3-[(3-metilfenil)metil]-, (3S,58)-2- piperidinona (HT-0712), ' e 4 [1-[3,4-bis(difluormetóxi)fenil]-2-(3-metil-1-oxido-4-piridinil)etil]-alfa, alfa- bis(trifluormetil)-benzenometano! (1.-826141), e —N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3- ciclopropilmetoxibenzamida, * —()p-[4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a,10b-hexa-hidro-8-metóxi-2- metilbenzo[s]-[1,6]naftiridin-6-il]-N, N-di-isopropilbenzamida, e (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona, e 3-(ciclopentilóxi4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil- isotioureido]benzil)-2-pirrolidona, e ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-carboxíli- col, e 2-carbometóxi4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)- ciclohexan-1-ona;--:= mos e cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclo-hexan-1-o01], e (R)-(+)-etil4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato, ' e (S)-()-etill4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato, . 20 e 9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina e e —9-ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(fterc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina, eventualmente em forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica- mente toleráveis, solvatos ou hidratos.
De acordo com a invenção, são pre- feridos sais de adição de ácidos selecionados do grupo que consiste em clo- ridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossuifo- nato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p- toluenossulfonato. ce Como inibidores de EGFR aplicam-se de acordo com a inven-
ção, preferivelmente compostos, que são selecionados do grupo consistindo . em cetuximab, trastuzumab, panitumumab (= ABX-EGF), mab ICR-62, gefi- tinib, canertinib e erlotinib ou * 4[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-f[4-(morfolin-4-11)-1-0x0-2-buten-1- ilamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-f[[4-(N N-dietilamino)-1-0x0-2-buten-1- illamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, * 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6Y[4-(N, N-dimetilamino)-1-0x0-2-buten-1- illamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, e 4[(R)-(1-fenil-eti)>amino]-64[4-(morfolin-4-i1)-1-0x0-2-buten-1-iljamino)-7- ciclopentilóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro4-flúior-fenil)amino]-6-f[4-((R)-6-metil-2-o0xo0-morfolin-4-il)-1- ox0-2-buten-1-ilJamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, + 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-f[4-((R)-6-metil-2-0x0-morfolin-4-il)-1- oxo-2-buten-1-illamino)-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxil-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-f[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4- mTImTo iN)-10x0-2-buten-1-ilJamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-0xo-morfolin-4-il)-etóxi]- ' 7-metóxi-quinazolina, - 20 e 4l(3-cloro4-fluorfenil)>amino]-6-(f4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-ilYamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, * 4[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-([4-(N,N-dimetilamino)-1-0x0-2-buten-1- iljlamino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, * 4-[(R)-(1-fenil-eti)>amino]-6Y[4-(N N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1-0x0-2- buten-f-ilamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, * 4-[(R)-(1-fenil-eti)>amino]-6-(f4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-0x0-2- buten-1-ilYamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, + 4 [(R)-(1-fenil-eti)>amino]-6-((4-[N-(2-metóxi-etil)- N-metil-amino]-1-0x0-2- buten-1-il)amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, e 4[(R)-(1-fenil-eti)amino]-6-(f4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1- . .0x0-2-buten-1-ilkamino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, = . - * 4-[(3-cloro4-fluorfenil)amino]-6([4-(N N-dimetilamino)-1-0x0-2-buten-1-
illamino)-7-((R)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, . e —4[(3-cloro-4-fluorfenil)>amino]-6([4-(N,N-dimetilamino)-1-0x0-2-buten-1- illamino)-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, ' e 4 (3-cloro-4-fluorfenil)>amino]-6-((4-[N-(2-metóxi-etil)- N-metil-amino]-1- oxo-2-buten-1-ilkamino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-([4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-0x0-2- buten-1-ilJamino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, e 4 (3-cloro-4fluorfenil)amino]-S[4-(N,N-dimetilamino)-1-0x0-2-buten-1- ilamino)-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, e 4l(3-cloro-4-fluorfenil)>amino]-6Y[4-(N,N-dimetilamino)-1-0x0-2-buten-1- illamino)-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, e 4l(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metóxi-etoxi)-quinazolina, e 4 [(3-cloro-4-fluorfenil)>amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6- [(vinilcarbonil)-amino]-quinazolina, e 4[(R)-(1-fenil-eti)>amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, e 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-S4[4-(N, N-dimetilamino)-1-0x0-2-"=:""" buten-1-ilJamino)-7-etóxi-quinolina. e 44í[3-cloro-4-(3-flior-benzilóxi)-fenilJamino)-6-(Sf[(2-metanossulfonil- ' eti)amino]-metil)-furan-2-il) quinazolina, W 20 e 4[(R)(1-fenil-etidamino]-6-f[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-i1)-1-0x0-2- ' buten-1-ilJamino)-7 -metóxi-quinazolina, e —4(3-cloro-4fluorfenil)>amino]-S6-f[4-(morfolin-4-il)-1-0x0-2-buten-1-il]- amino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)>amino]-6-(f4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-0x0- — 2-buten-1-ilkamino)-7-[(tetra-hidrofuran-2-il)metóxil-quinazolina, e 4l(3-etinil-fenil)>amino]-6-([4-(5,5-dimetil-2-o0xo-morfolin-4-11)-1-0x0-2- buten-1-iljamino)-quinazolina, ' e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]- 7-metóxi-quinazolina, e 4l(3-cloro-4fluor-fenil))>amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]- “eo. 7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina, e - ' e 4[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-i1)-etóxi]-
6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il) metóxil-quinazolina, . e 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-[4-(2-0xo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]- etóxi)-7-metóxi-quinazolina, ] e —4[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4- iloxil-7-metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, * 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-
15. ilóxir-7-metóxi-quinazolina, e --A=[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-f1-[(metoximetil) carbonil]-piperidind=- ilóxi<)-7-metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, A 16 0060 4 fivorfenihamino)-6-[1-(2-acetitamino-eti)-piperidin-4-ilóxil-7- + 20 metóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi- quinazolina, e 4 [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi- quinazolina, e 4 (3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi- etóxi)-quinazolina, e 4[(3-cloro4flúor-fenil)amino]-6-ftrans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]- ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4 [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-ftrans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]- ciclo-hexan-1-ilóxi)à-7-metóxi-quinazolina, 1 e d4f(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-ftrans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]- ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina,
e 4[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2- . acetilamino-etóxi)-quinazolina, e 4 [(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2- ' metansulfonilamino-etoxi)-quinazolina, e 4[(3-cloro-4flior-fenil)>amino]-6-f1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4 [(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidin-4-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, e 4-[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-(cis-4-fN-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonil]- N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-[N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil- aminok-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-(N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclo- --:-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, TOS e 4[(3-cloro-4-flior-fenil)>amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7- etóxi-quinazolina, ' e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossuifonil-piperidin-4-ilóxi)-7-(2- . 20 metóxi-etóxi)-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7- (2-metóxi-etóxi)-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flior-fenil)>amino]-6-(cis4-acetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, e 4 f(3-etinilfeni)jamino]-6-[1-(ferc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7- metóxi-quinazolina, e 4l(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7 -metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-[N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N- metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-S-(cis-4fN-[(4-metil-piperazin-1- e - iDcarbonil]-N-metil-aminol-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, . e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-fcis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-
ciclo-hexan-1-ilóxi)-7 -metóxi-quinazolina, . e 4[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-[1-[2-(2-oxopirrolidin-1-il) etil)-piperidin-4- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, ' e 4[(3-cloro4-flúor-fenil)>amino]-8-[1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4- iloxir7-(2-metóxi-etoxi)-quinazolina, e 4[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7 -metóxi-quinazolina, e 4l(3-etinilfeni)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4l(3-etinilfeniamino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, e 4[(3-cloro4flúor-fenil)>amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi- etoxi)-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, . e 4[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-B-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, ==" e 4l(3-cloro4-flior-fenil)amino]-6-fcis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil- amino]-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4[(3-etinil-fenil)>amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, ' e 4[(3-etinil-feni)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxil-7-metóxi- : 20 quinazolina, e 4[(3-etinil-feni)amino]-S6(1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, * 4[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-(1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi)-7 -metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro4flúor-fenil)>amino]-6-(1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]- piperidin-4-ilóxi)-7 -metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-[(S,S)-(2-0xa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept- 5-i)-carbonil]-piperidin-4-ilóxi)-7 -metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-S-(1-[(N-metil-N-2-metoxietil- amino)carbonil|-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, . e 4[(3-cloro4-flúor-fenil)amino]-S-(1-etil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina,
e 4 (3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-(1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4- . ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, * —4[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-[1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]- ' piperidin-4-ilóxi)-7 -metóxi-quinazolina, e 4(3-cloro-4flior-fenil)amino]-S-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-ilóxil-7 -metóxi-quinazolina, * —4-[(3-cloro-4flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclo- hexan-1-ilóxil-7-metóxi-quinazolina, * 4[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, * 4 (3-cloro-4-flior-fenil)amino]-6-[trans4-(N-metanossulfonil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-ilóxil-7-metóxi-quinazolina, e 4 (3-cloro-4-flúior-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-1- ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, e 4f(3-cloro-4flior-fenil)>amino]-S-(trans-4-fN-[(morfolin-4-il)carbonil]-N- mr metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7 -metóxi-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]- 7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, ' e 4-[(3-cloro-4-flior-fenil)amino]-S-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7- . 20 metóxi-quinazolina, * 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, * 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-[[4-(N, N-dimetilamino)-1-0x0-2- buten-1-ilJamino)-7-etóxi-quinolina, e [4[(3-cloro4-fluorfenil)amino]-6f[4-(homomorfolin-4-il)-1-0x0-2-buten-1- il--amino)-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxil-quinazolina, * —4[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-(2-(4-[(S)-(2-0x0-tetra-hidrofuran-5- il)carbonil)-piperazin-1-il)-etóxi)-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina, * 4 (3-cloro-4-fluorfenil)>amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-0xo-morfolin-4-il)-etóxi]- G6-l(vinilcarbonil)>amino]-quinazolina, e 4[(3-cloro-4-fluorfenil)àamino]-7-[4-((R)-G-metil-2-0x0-morfolin-4-il)- butilóxil-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina,
e 4[(3-cloro-4-fluorfenil)>amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-0xo-morfolin-4-il)- . butilóxil-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina e e —4[(3-cloro-4-fluorfenil)>amino]-S6-[(4-[N-[2-(etoxicarbonil)-etil]-N- i ' [(etoxicarbonil)metilJamino)-1-0x0-2-buten-1-il)amino]-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina, eventualmente em forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereôme- ros, eventualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacologi- camente toleráveis, seus solvatos e/ou hidratos.
De acordo com a invenção, são preferidos sais de adição de ácidos selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometa- nossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofu- marato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro- p-toluenossulfonato. — Como antagonistas do receptor LTD4 aplicam-se de acordo com ainvenção, preferivelmente compostos, que são selecionados do grupo con- " sistindo em montelucast, pranlucast e zafirilucast ou (E)-8-[2-[4-[4-(4- . fluorfenil)butóxilfenilJetenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-4-0na (MEN- 91507), " e ácido4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidróxi-2-propilfeniltio)propóxi]-2-propilfe- . 20 —nóxil-butírico (MN-001), e ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)feni!)-3-(2-(2-hidróxi-2- propil)fenil)-tio)metilciclopropano-acético, * ácido1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-i1)-(E)-etenil)fenil)-3- (2-(1-hidróxi-1-metiletil)Yfenil)propil)tio)|metil)ciclopropanoacético e e ácido[2-[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranilJoximetillfenilJacético, e ciclopropilmetóxi-quinazolina, eventualmente em forma de seus racematos, enantiômeros ou diastereôme- ros e eventualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacolo- gicamente toleráveis, seus solvatos e/ou hidratos.
De acordo com a inven- ção, são preferidos sais de adição de ácidos selecionados do grupo consis- tindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidro- metanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hi-
drofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e . hidro-p-toluenossulfonato. Por sais ou derivados para cuja formação os an- tagonistas do receptor LTD4 são eventualmente capazes, são entendidos, ' i por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metais alcalinoterrosos, sulfobenzoatos, fosfatos, isoni- cotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Como antagonistas do receptor histamina H1 aplicam-se de a- cordo com a invenção, preferivelmente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levo- carbastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofeno- xiamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratidina e meclozina, eventualmente em forma de seus racematos, e- —nantiômeros, diastereômeros e eventualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a invenção, são preferidos os sais de adição de ácidos selecio- nados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfa- to, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroace- - 20 tato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, hidrossuccina- to, hidrobenzoato e hidro-o-toluenossuifonato.
Como antagonistas do receptor histamina H4 aplicam-se de a- cordo com a invenção, preferivelmente compostos, tais, como, por exemplo, (5-cloro-1H-indol-2-iI)-(4-metil-1-piperazinil)-netanona (JNJ-7777120), even- tualmente em forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica- mente toleráveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a invenção, são pre- feridos os sais de adição de ácidos selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossul- fonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidro-oxalato, .hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-o- toluenossulfonato.
Como inibidores de cinase MAP aplicam-se de acordo com a in- . venção, preferivelmente compostos, que são selecionados do grupo consis- tindo em: ] * —“bentamapimod (AS-602801) e doramapimod, * —B5-carbamoilindóis (SD-169), e —6-[(aminocarbonil)(2,6-difluorfenil)amino]-2-(2,4-difluorfenil)-3- piridincarboxamida (VX-702), e alfa[2-[[2-(3-piridinil)etilJamino]-4-pirimidinil])-2-benzotiazolacetonitrila (AS-601245), e ácido9,12-epóxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kKIJpirrolo[3,4-i][1,6]benzodia- zocin-10-carboxílico (CEP-1347) e e 4-[3-(4-clorofenil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H-pirazol-4-i]-pirimidina (SC- 409), eventualmente em forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente em forma de seus sais-de adição de ácidos farmacologica- mente toleráveis, profármacos, solvatos ou hidratos.
Como antagonistas de neuroquinina (NK1 ou NK2) aplicam-se de acordo com a invenção, preferivelmente compostos, que são seleciona- “ 20 dos do grupo consistindo em: saredutant, nepadutant e figopitant, eventual- mente em forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e even- tualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente toleráveis, profármacos, solvatos ou hidratos.
Como substâncias contra tosse aplicam-se de acordo com a in- venção, preferivelmente compostos, que são selecionados do grupo consis- tindo em hidrocodone, caramifeno, carbetapentano e dextrametorfano, even- tualmente em forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacologica- mente toleráveis, profármacos, solvatos ou hidratos.
Como substâncias de antagonistas de CXCR1 ou CXCR?2 apli- cam-se de acordo com a invenção, preferivelmente compostos, tais como, por exemplo, 3-[[3-[(dimetilamino)carbonil]-2-hidroxifenilJamino]-4-[[(R)-1-(5-
metilfuran-2-il)propilJamino]Jciclobut-3-en-1,2-diona (SCH-527123), eventual- mente em forma de seus racematos, enantiômeros, diastereômeros e even- tualmente em forma de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente - toleráveis, profármacos, solvatos ou hidratos. A dosagem necessária para a obtenção de um efeito analgésico na administração intravenosa, importa convenientemente em 0,01 a 3 mg/kg de peso corporal, preferivelmente 0,1 a 1 mg/kg e na administração oral, 0,1 a 8 mg/kg de peso corporal, preferivelmente 0,5 a 3 mg/kg, em cada caso 1 a 3 vezes ao dia. Os compostos preparados de acordo com a invenção, po- dem ser administrados por via intravenosa, subcutânea, intramuscular, retal, nasal, através de inalação, via transdérmica ou oral, sendo que para a inala- ção prestam-se especialmente formulações de aerossol. Eventualmente, ; elas podem ser incorporadas junto com um ou vários excipientes inertes convencionais e/ou diluentes, por exemplo, com amido de milho, lactose, cana-de-açúcar, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpir- rolidona, ácido cítrico, ácido tartárica;- água, água/etanol, água/glicerina, á- gua/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilesteárico, car- boximetilcelulose ou substâncias contendo gordura, tal como gordura sólida . ou suas misturas adequadas, em preparações galênicas convencionais, tais como comprimidos, drágeas, cápsulas, pós, suspensões, soluções, aeros- : sóis dosadores ou supositórios.
PARTE EXPERIMENTAL Para os compostos preparados há geralmente espectros de massa e/ou espectros de RMN-'H. As proporções indicadas nas fases mó- veisreferem-se a unidades de volume dos respectivos solventes. As unida- des de volume indicadas no amoníaco referem-se a uma solução concentra- da de amoníaco em água. Salvo disposição em contrário, as soluções áci- das, básicas e salinas usadas nos processamentos das soluções de reação, são sistemas aquosos das concentrações indicadas. Para as purificações cromatográficas, utiliza-se sílica gel da Mil- lipore (MATREXTY, 35.a. 70 um) ou Alox (E..Merck, Darmstadt, óxido de alu- — mínio 90 padronizado 63 a 200 um, artigo número: 1.01097.9050).
Nas descrições dos testes, são usadas as seguintes abrevia- . ções: DC cromatograma de camada fina ' DIPEA di-isopropiletilamina DMA N N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido HATU hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N', N'-tetrametilu- rônio RP fase reversa R: tempo de retenção tert terciário TBTU tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-iI)-1,1,3,3-tetrametilurônio TEA trietilamina THF tetra-hidrofurano — cinco Foram usados os seguintes métodos analíticos de HPLC: Método 1: coluna: Interchim Strategy C18, 5 uM, 4,6 x 50 mm ' detecção: 220 - 320 nm . 20 fase móvel A: água/0,1% de ácido acético fase móvel B: acetonitrila Gradiente: | oo — eso sr [| oa — Jeso so] Ns | 245 — eso so 28 Jesojso | Uso | Método 2: Merck Cromolith Flash RP 18e, 4,6 x 25 mm fasemóvel A:-água/0,1% de ácido fórmico m— fase móvel B: acetonitrila/0,1% de ácido fórmico
Gradiente: : o Tao l | az 1oo [ea A ao too Teo Ag [Bs soe os A Método 3: coluna: YMC-Pack ODS-AQ, 3 uM, 4,6 x 75 mm fase móvel A: água/0,15% de ácido fórmico fase móvel B: acetonitrila Gradiente: | oo | Poa e efe is [se 100 fo A [ss [so ro | Gs Método 4: coluna: Zorbax Stable Bond C18, 1,8 uM, 3 x 30 mm fase móvel A: água/0,15% de ácido fórmico . fase móvel B: acetonitrila Gradiente: | [o Dose Os ao — froo eoe ag [as ros Fo [|O [ as —josojso Pag Método5: coluna: Sunfire C18, 3,5 uM, 4,6 x 50 mm detecção: 180 - 820 nm fase móvel A: água/0,1% de ácido trifluoracético fase móvel B: acetonitrila/0,1% de ácido trifluoracético temperatura: 40ºC Gradiente : A :
| oo Lots | [as oo ro [as Jeso e Método 6: coluna: coluna: Sunfire C18, 3,5 uM, 4,6 x 50 mm detecção: 180 - 820 nm fase móvel A: água/0,1% de ácido trifluoracético fase móvel B: acetonitrila/0,1% de ácido trifluoracético temperatura: 40ºC Gradiente: [o else [Os [ro a es [Bo es . Método 7: coluna: YMC-Pack ODS-AQ, 3 uM, 4,6 x75 mm ' fase móvel A: água/0,15% de ácido fórmico . 10 fase móvel B: acetonitrila Gradiente: [oo Jeso se ag [as Ta e [sa me e Os [ss o e Os Método 8: coluna: Zorbax Stable Bond C18, 1,8 uM, 3 x 30 mm fase móvel A: água/0,15% de ácido fórmico fase móvel B: acetonitrila Gradiente:
[ow e O so Bs sa Ts Os Bs ma es e ras e Te e as eso Ps Método 9: coluna: Zorbax Stable Bond C18, 1,8 uM, 3 x 30 mm fase móvel A: água/0,15% de ácido fórmico fase móvel B: acetonitrila Gradiente:
O E ECO A CO Rs neo As [eso oo [ao | Método 10: coluna: Zorbax Stable Bond C18, 3,5 UM, 4,6 x 75 mm . fase móvel A: água/0,15% de ácido fórmico fase móvel B: acetonitrila ' Gradiente: oo eso Ps [as Ts o O se oo eo Pe [so oo [os TOO Método11: coluna: X Terra C18, 3,5 UM, 4,6 x 50 mm detecção: 180 - 820 nm fase móvel A: água/0,1% de ácido trifluoracético fase móvel B: acetonitrila/0,1% de ácido trifluoracético . temperatura: 40ºC Gradiente:
: | ao | eso Ps [ao oo To as : [so eo ros [aa eso Ps Ag Método 12: coluna: Merck Cromolith Flash RP 18e, 4,6 x 25 mm fase móvel A: água/0,1% de ácido fórmico fase móvel B: acetonitrila/0,1% de ácido fórmico Gradiente: [o [ow [ns az [1a e A | ao Jeso so ag as eso so Método13: coluna: Merck Cromolith SpeedROD RP-18e, 4,6 x 50 mm “fase móvel A: água/0,1% de ácido fórmico VV fase móvel B: acetonitrila/0,1% de ácido fórmico . Gradiente: | [o Se ms [as TT e ne Os [ss e e Os [ss TA se se Tas Método 14: coluna: Zorbax Stable Bond C18, 3,5 UM, 4,6 x 75 mm fase móvel A: água/0,15% de ácido fórmico fase móvel B: acetonitrila Gradiente: | o o asa se ag eo es as se ne a Os
. [| sso Jena [o Os seguintes métodos preparatórios foram usados para a cro- ' matografia de inversão de fases: Método 1: coluna: Atlantis C18, 5 uM, 100 x 30 mm detecção: 210 - 500 nm fase móvel A: água/0,1% de ácido trifluoracético fase móvel B: acetonitrila Gradiente: oo eso [se Lasso [60 | 8 | so | pos
E [as so [so TO [o [so [50 TO | [o ssa [se Ts . Método 2: coluna: Varian Pursuit 5 uM, 50 x 200 mm fase móvel A: água/0,1% de ácido trifluoracético - 10 fase móvel B: acetonitrila/0,1% de ácido trifluoracético Gradiente: [ow Pesos TO o 115 fase so PB asa faso so ag sa esse ss TO Método 3: coluna: YMC-Pack ODS-AQ 5 uM, 30 x 100 mm fase móvel A: água/0,15% de ácido fórmico fase móvel B: acetonitrila Gradiente:
' | oo Josojilso | so | | so 100 feno Ps [A 00 Tre FO Preparação dos compostos de partida: Os compostos da fórmula geral | podem ser preparados a partir dos seguintes intermediários A, Be C: RP o RR nº 1 N. 7 o Nie | o R Ls KA N Pu) Í : Po RN O de Roo Li : B: Lo : ; A Lo
C Ê o ' AAVI é ava RNSN
A - B R o RR R AAA Rº Rº AAV — 1 + AAV3 nÚWR LA, ão 8 do go Cc RR o R& Re Rn RÉ [E À az . O . Ron ANA, x RS R EE R — * E LA. Rº e” 6 A, Rº RN do qo mM do qo Cc R RW RR o R ro Rº nº At ON Rº R A ES — NS TR É É A, no fr & Pu no AR de Àº RW do gq
B A —AAV1:copulação de amida
Uma solução do componente de ácido carboxílico (1 mol- . equivalente), trietilamina (2,5 mol-equivalente) e TBTU (1,1 mol-equivalente) em THF foram agitados à temperatura ambiente por 30 minutos.
Depois, o : componente de amina (1,1 mol-equivalente como cloridrato) foi acrescenta- doe agitado ulteriormente durante a noite.
Depois, a mistura foi evaporada, adicionada à água, alcalinizada com solução diluída de carbonato de potás- sio e extraída com éster etílico de ácido acético.
Por meio de cromatografia de coluna (ou sílica-gel ou cromatografia de fase reversa) o produto foi iso- lado e purificado.
AAV2: Hidrólise de éster A uma solução do éster (1 mol-equivalente) em metanol foi a- crescentada soda cáustica 2N (2 mol-equivalente) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 a 5 horas.
Depois, esta foi acidificada com ácido acético e a mistura evaporada no vácuo até a secura.
O produto bruto obtido dessa maneira foi purificado de forma convencional por meio de cromatogra- fia de coluna em sílica-gel. ' : AAV 3: Dissociação do grupo protetor ferc-butiloxicarbonila Uma solução do composto amino ferc-butiloxicarbonila (1 mol- i equivalente) em diclorometano foi adicionada ao ácido trifluoracético (3 a 10 - 20 molequivalentes) e agitada à temperatura ambiente, até a completa dissoci- ação do grupo protetor.
Depois, a mistura de reação foi evaporada até a se- cura e o produto bruto obtido dessa maneira foi cromatograficamente purifi- cado.
AAV 4: Preparação dos intermediários A
Rº Ne x R Rº o + DX — . PF nuN nº (89%, RR FE Rn rs N nº nº a N nº R i All nº Ali Rº rs 4 nº o rá N Rº
I Algl Rn e NE ' ; Uma solução do componente anilina (1 mol-equivalente) e de . uma base forte, tal como, por exemplo, ferc-butilato de potássio (1 mol- equivalente) em DMSO foi agitada à temperatura ambiente por uma hora, depois, adicionada ao componente 4-flúor-benzonitrila (1 mol-equivalente) e agitada ulteriormente a cerca de 80ºC durante a noite. Para o processamen- to, a mistura foi filtrada através de Alox e evaporada no vácuo até a secura. Em seguida, o grupo nitrila do produto intermediário de difenila- mina obtido dessa maneira foi reduzido para o grupo aminometila com adi- ção de níquel de Raney a 55ºC e 0,3 MPa (3 bar) de superpressão de hidro- gênioeo produto obtido foi cromatograficamente purificado. Para a prepara- ção dos intermediários A com grupo alfa-alquilbenzila (por exemplo, A1, A4, AS), o derivado nitrila (1 mol-equivalente) foi dissolvido em éter dietílico e a O até 5ºC, sob agitação, acrescentado às gotas a uma solução de brometo de alquilmagnésio (4 mol-equivalente) em éter dietílico e, em seguida, agitado aproximadamente por mais 30 minutos.
Depois, a mistura de reação foi in- . corporada a ácido clorídrico 1M a -5ºC e a alquilcetona obtida dessa maneira foi cromatograficamente isolada e purificada de maneira convencional.
Uma solução da cetona obtida dessa maneira (1 mol- equivalente) em acetonitrila foi adicionada à trietilamina (2 mol-equivalentes) e cloridrato de hidroxilamina (1,3 mol-equivalentes) e aquecida ao refluxo por 4 horas.
Depois, foi acrescentada água e extraída com diclorometano.
A o- xima resultante da fase orgânica por processo convencional, foi isolada e purificada.
Uma solução da oxima (1 mol-equivalente) em metanol foi adi- cionada ao ácido clorídrico metanólico (6,6 mol-equivalentes). Após adicio- nar pó de zinco (1,4 mol-equivalentes), esta foi aquecida ao refluxo por 3 horas sob agitação.
Após resfriar, a mistura foi adicionada à água e extraída com diclorometano.
Quando necessário, a amina obtida dessa maneira é cromatograficamente purificada.
Uma outra possibilidade, de reduzira oxima à amina correspon- dente, consiste na hidrogenação catalítica.
Para isso, a oxima é hidrogenada em solução metanólica de amoníaco após a adição de níquel de Raney a 50ºC e uma superpressão de hidrogênio de 0,34 MPa (50 psi) até a comple- - 20 ta absorção de hidrogênio.
Quando necessário, a amina obtida dessa manei- ra é cromatograficamente purificada.
Preparação dos intermediários À 3 RR q AS RÍ R FR A, Rº (Rh & RR Os seguintes intermediários A1 até A31 foram preparados de acordo com o seguinte procedimento de trabalho: Intermediário A1: [6-(1-amino-etil)-5-flúor-piridin-3-il]-(4-cloro-2-trifluormetil- fenil)-amina
CH, F CÁ N . H
FCF HPLC: R; = 1,98 minutos (método 2) Espectro de massa (ES!): [M+H]* = 334 Intermediário A2: (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-isopropil-2-trifluormetil-fenil)- amina oH, Í Ns, CH, A"
FCF HPLC:R:i=1,95 minutos (método 2) Espectro de massa (ES!I): [M+H]* = 310 o Intermediário A3: (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-ami- na . A T - Z N
H
FCF HPLC: R; = 1,74 minutos (método 13) Espectro de massa (ESI): [M+H]" = 302 Intermediário A4: 2-[6-(1-amino-etil)-5-flúor-piridin-3-ilamino]-5-flúor-benzoni- trila Hs N. F “O á
Z N H U!
N HPLC: R; = 1,39 minutos (método 2) '
Espectro de massa (ES!): [M+H]* = 275; [M-H]- = 273 Intermediário A5: [6-(1-amino-etil)-5-flúor-piridin-3-il]-(4-bromo-2-trifluormetil- fenil)-amina - CH, So ET “H
FTF HPLC: R; = 1,92 minutos (método 2) Intermediário A6: (4-aminometil-fenil)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)- amina “O. S á
H
PF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 285 Cromatograma de camada fina (sílica-gel, CH2Cl7/etanol 19:1): R = 0,16 Intermediário A7: (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-amina A 5 . ra N - . F F HPLC: R; = 2,06 minutos (método 3) Espectrode massa (ESI): [M+H]+ = 286]; [M-H]- = 284. Intermediário A8: (6-aminometil-5-cloro-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fe- nil)-amina cr FAN
H
FF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 320; [M-H]- = 320. Intermediário A9: (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-ami- na '
N Br O. . As f )
H . FCF HPLC: R; = 1,97 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 346. Intermediário A10: (6-aminometil-5-cloro-piridin-3-il)-(2-trifluormetil-fenil)-ami- na . N. a Fo
H F
F Cromatograma de camada fina (sílica-gel, CH2Cl7/etanol/NH,OH 9:1:0,1): R =0,52 Intermediário A11: (4-aminometil-3-flúor-fenil)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-a- mina
F "A SS ' F N
H : EF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 303 Cromatograma de camada fina (sílica-gel, CH2Cl7/etanol 19:1): R; = 0,08. Intermediário A12: (4-aminometil-3-flúor-fenil)-(2-trifluormetil-fenil)-amina "IO. e
N H
FF Espectro de massa (ESI): [M-H]- = 283 Cromatograma de camada fina (sílica-gel, CH2Cl7/etanol 19:1): R; = 0,09. Intermediário A13: (6-aminometil-5-cloro-piridin-3-il)-(2-flúor-6-trifluormetil- fenil)-amina EN o
OSS . FF 7 N . PF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 320 Cromatograma de camada fina (sílica-gel, CH2Cl/etanol/NH,OH 9:1:0,1): Re = 0,58. Intermediário A14: (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fe- nil-amina
N F "O F Ú N
FTF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 304 Cromatograma de camada fina (sílica-gel, CH2Cly/etanol/NH,OH 9:1:0,1): R« = 0,56. 7 Intermediário A15: (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(4-cloro-2-trifluormetil-fe- nil<--amina ' N. Cc! "O - FÓDÉN
H
FPF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 320; [M-H]- = 318. Intermediário A16: (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(2-flúor-6-trifluormetil-fe- nil)-amina N F. Cá N
H
FF HPLC: R« = 1,44 minutos (método 2) Intermediário A17: (4-aminometil-fenil)-(2-trifluormetil-fenil)- amina SNS -
“OO . N
H : FODE HPLC: R; = 1,36 minutos (método 1) Espectro de massa (ESI): [M+H-NH;3]+ = 250. Intermediário A18: (6-aminometil-5-cloro-piridin-3-il)-(4-cloro-2-trifluormetil-fe- nil)-amina N Cc! Cr ZD N
H
FCF Intermediário A19: (4-aminometil-3-flúor-fenil)-(6-flúor-2-trifluormetil-fenil)-a- mina F. ' : N '
H
E F - Cromatograma de camada fina (sílica-gel, CH2Cl7/etanol 9:1): R; = 0,18 Intermediário A20: 2-(6-aminometil-5-flúor-piridin-3-ilamino)-benzonitrila
F ZD N H I
N HPLC: R« = 1,14 minutos (método 2) Espectrode massa (ESI): [M+H]+ = 243. Intermediário A21: (6-aminometil-5-metil-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fe- nil)-amina ” Cc N Ha H HPLC: R; = 1,79 minutos (método 2)
Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 300. . Intermediário A22: (4-aminometil-fenil)-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-amina "O. 2
N H
FTF Espectro de massa (ESI): [M+H-NH3]+ = 284/286. Intermediário — A23: (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(2-trifluormetil-fenil)- amina
N FAN H
F Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 286. Intermediário A24: (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorfenil)- amina Ns. F r . Ps
H Cc HPLC: R: = 1,87 minutos (método 2) Espectrode massa (ESI): [M+H]+ = 330. Intermediário A25: (6-aminometil-piridin-3-il)-(2-bromo-6-flúor-fenil)-amina N, E.
HN Í E “" Br HPLC: R; = 2,18 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 296. Intermediário A26: (6-aminometil-5-metil-piridin-3-il)-(4-cloro-2-trifluormetil-fe- nil-amina
N Ci
DD . Z H,C' N . FO NF HPLC: R; = 2,22 minutos (método 2). Intermediário A27: (6-aminometil-5-metil-piridin-3-il)-(2-trifluormetil-fenil)-ami- na N. ”
HC N
FCF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 282. Intermediário A28: (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-cloro-2-difluormetil-fenil)-ami- na N. cl “O
PFN
H . FO E HPLC: R; = 1,66 minutos (método 2) ' Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 284. Intermediário A29: (4-aminometil-3-flúor-fenil)-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-a- mina : Cc! H,N Í À
F N
H FTF : HPLC: R; = 1,83 minutos (método 2) Intermediário A30: 2-(4-aminometil-3-flúor-fenilamino)-benzonitrila "TO. : H
H N
HPLC: R: = 1,38 minutos (método 2) Intermediário A31: (4-aminometil-fenil)-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-amina Br
FODE HPLC: R;« = 1,81 minutos (método 2) Preparação dos intermediários B '
R | t —N x OH oR R Os seguintes intermediários B1 até B11 foram preparados atra- vés da copulação da amida de acordo com o procedimento de trabalho A- AV1 e subsequente esterificação do éster de acordo com o procedimento de trabalho AAV2: Intermediário B1: Ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarbo- xílico Ci . ú H
OA ' Oo Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 208; [M-H]- = 206. Intermediário B2: Ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetra- hidrofuran-3-carboxílico N. bs o
LA o HPLC: R; = 0,85 minutos (método 7) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 252. Intermediário B3: Ácido (S)-3-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran- 3-carboxílico
N. fu : Noz N., oH Oo Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 238; [M-H]- = 236. Intermediário B4: Ácido 1-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclopropano- carboxílico
N Ds o | À À
INT DSÊ OH Oo Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 222. Intermediário B5: Ácido (S)-3-[(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil)-amino]- tetra-hidrofuran-3-carboxílico No—€s SÃO 8d N 7 e OH Oo HPLC: R; = 1,49 minutos (método 3) . Espectro de massa (ESI): [M-H]- = 275. Intermediário B6: Ácido (S)-3-[(2-metilamino-pirimidin-5-carbonil)-amino]-te- ' 10 tra-hidrofuran-3-carboxílico
H AN ON. ” "" OH o
O HPLC: R; = 0,47 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 267. Intermediário B7: Ácido (S)-3-[(2-metil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-tetra-hi- drofuran-3-carboxílico es o : As - Oo HPLC: R; = 0,43 minutos (método 2) Espectro de massa (ES!): [M+H]+ = 252; [M-H]- = 250. Intermediário B8: Ácido (S)-3-[(5-hidróxi-piridin-3-carbonil)-amino]-tetra-hi- drofuran-3-carboxílico Ns, o | N AE” o
O —HPLC:R:=0,48 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 253. Intermediário B9: Ácido (S)-3-[(6-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetra-hidro- furan-3-carboxílico H,N S Nas ty o : Z ”. o HPLC: Ri = 0,33 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 252; [M-H]- = 250. Intermediário B10: Ácido (S)-3-[(6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4-carbonil)-ami- nol-tetra-hidrofuran-3-carboxílico ans H o AA "< OoH o
O HPLC: R: = 0,33 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 254. Intermediário B11: Ácido 1-[(2-metil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopro- panocarboxílico es ! H O, . O Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 222; [M-H]- = 220. De maneira análoga, podem ser preparados os seguintes inter- mediários B12 até B15: Intermediário B12: 2O, —N Z oH
O Intermediário B13:
H —N N ANA
ZD OH o Intermediário B14:
N
CARA : Ss OH o Intermediário B15: ans " A > oH o Preparação dos intermediários C Rn o nº Ho XxX. Rº Rº N Í Di | RR OR XxX N Ro (Rº), RP no Os seguintes intermediários C1 até C22 foram preparados atra- . vés de copulação da amida de acordo com o procedimento de trabalho A-
AV1 e subsequente dissociação do grupo protetor ferc-butilóxi-carbonila de . acordo com o procedimento de trabalho AAV3: Intermediário C1: [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico o O. TV H |
A
FTF HPLC:R:=1,55 minutos (método 13) Espectro de massa (ESI): [M-H]- = 383. Intermediário C2: [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico o es ks F 8H |
ZD N H FO DF
F - HPLC: R; = 2,33 minutos (método 7) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 369; [M-H]- = 367. " Intermediário C3: [3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil] -amida de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o ENA Ns, F H | > o a N
FTF Espectro de massa (ESI!): [M+H]+ = 433. Intermediário C4: [5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-ami- dade ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico o HN. N Br N bs : O.
Z N 2 H
FTF HPLC: R; = 1,65 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 429. Intermediário C5: [3-cloro-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- til--amida de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o
HAN KA |
FZ o O N
FF — Espectrode massa (ESI): [M+H]+ =433. Intermediário C6: [3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- amida de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico HAN. N Ns F - H | >
FTF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 417. Intermediário C7: -[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- til-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico o HN ê N Ns, F. 4H |
Z N H
FTF HPLC: R; = 1,50 minutos (método 2) Intermediário C8: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 3-amino- oxetan-3-carboxílico
, º N
FTF (a) 3-dibenzilamino-oxetan-3-carbonitrila Uma solução de 3-oxetanona (908 mg, 12,6 mmol), dibenzilami- na (6,08 ml, 31,6 mmol) e cianeto de trimetilsílila (2,00 ml, 15,8 mmol) em 20 ml de ácido acético concentrado foi agitada a 60ºC durante a noite. Depois de esfriar, foi ajustado para pH 10 com amoníaco concentrado e a solução foi extraída com clorofórmio. Depois de evaporar, obteve-se o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia através de sílica-gel. Ci1sH18N2O (278,35) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 279. (b) Ácido 3-dibenzilamino-oxetan-3-carboxílico Uma solução de 3-dibenzilamino-oxetan-3-carbonitrila (370 mg, 1,33 mmol) e 5 ml de soda cáustica 4M em 20 ml de etanol foi aquecida ao refluxo durante a noite, em seguida, neutralizada com ácido clorídrico IM e ' evaporada até a secura. O produto bruto obtido dessa maneira foi purificado cromatograficamente. C18H1oNO; (297,35) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 298. (c) 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 3-dibenzilamino- oxetan-3-carboxílico Preparado a partir do ácido 3-dibenzilamino-oxetan-3-carboxílico e 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamina através de copulação da amida de acordo com o procedimento de trabalho AAV1 geral. C32H3oF3N3O, (545,59) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 546. (d) 4-(2trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 3-amino-oxetan-3- carboxílico 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 3-
dibenzilamino-oxetan-3-carboxílico (32,0 mg, 0,059 mmol) foi dissolvida em . 10 ml de metanol, adicionada a 20mg de Pd/carvão (10%) e debenzilada à temperatura ambiente e 0,3 MPa (3 bar) de pressão de hidrogênio. ' CisHisF3N3O> (365,35) HPLC:R:i=1,93 minutos (método 5) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 366. Intermediário C9: 2-flúor-4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o HN,, N F O.
O F N
FF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 416. Intermediário C10: 2-flúor-4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico o AO o
H F N
H - FPF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 386. Intermediário C11: 2-flúor-4-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o
TOO o N
F
F Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 416. Intermediário C12: 2-flúor-4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico o - XI
H F N
FTF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 368. Intermediário C13: [3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- til--amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico
A F |
FODA H
FTF Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 387. Intermediário C14: 4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o
AO F | o 2
FTF HPLC: R« = 1,99 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 398. Intermediário C15: [3-cloro-5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--ami- dade ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico H |
CI Z N H F
E Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 385. Intermediário C16: [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmeti]-amida ' de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico
OO º | Pr - 0 N
FIDF HPLC: R; = 1,34 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 399. Intermediário C17: [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilme- til-amida de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o HN., N No, ea H | z
O F N
EF HPLC:Ri=2,35 minutos (método 2). Intermediário C18: 4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o
H . o N
F F : F HPLC: R; = 2,41 minutos (método 2). Intermediário C19: [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil-piridin-2-ilme- til-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico "AO |
Z HC N
F HPLC: R« = 1,24 minutos (método 2) Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 383. mess Intermediário C20: [3-metil-5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-ami-
da de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico " O tn Ns H | z He N
FF HPLC: R:« = 1,30 minutos (método 2) : Espectro de massa (ESI): [M+H]+ = 365. Intermediário C21: [5-(4-cloro-2-difluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-ami- dadeácido1-amino-ciclopropanocarboxílico o HAN. N Ns ot 4H |
FAN H
F HPLC: R« = 1,48 minutos (método 2) Espectro de massa (ES!): [M+H]+ = 367. Intermediário 022: 2-flúor-4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido : (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o | ENA
H o F N
F F : Espectrode massa (ESI): [M+H]+ = 398. De maneira análoga, podem ser preparados os seguintes inter- mediários C23 até C25: Intermediário C23: HAN, N Nes Cl H 1 >
É - : E F Intermediário C24:
o . Rs Ns Cc N a Z N
H
FCF Intermediário C25:
O Ho e se o o
H
FTF Preparação dos Compostos Finais: Exemplo 1: N-(1-(4-(2,3-diclorofenilamino)benzil-carbamoil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
O E Cc 1a) Éster etiico de ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]-ciclopropano- : carboxílico . Uma solução de 15,74g (126,9 mmol) de ácido pirimidin-5- carboxílico, 43,57 ml (312,6 mmol) de trietilamina e 44,61g (138,9 mmol) de TBTU em 460 ml de THF foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, foram acrescentados 9,11g (127,3 mmol) de cloridrato de éster etílico de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico e continuou-se a agitar du- | rante a noite. Em seguida, a mistura foi evaporada e o resíduo adicionado a 200 ml! de água, alcalinizado com solução diluída de carbonato de potássio e extraído com éster etílico de ácido acético. Por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano + 0,4% de metanol), o produto intermediário foi purificado. Rendimento: 95% da teoria C11H13N303 (235,24) R: = 1,23 min. método 1.
1b) Ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico M A uma solução de 13,36g (56,79 mmol) de éster etílico de ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico em 240 ml de meta- nol foram acrescentados 28,39 ml! de soda cáustica 2N e a mistura foi agita- da à temperatura ambiente por uma hora.
Em seguida, foi acidificado com ácido acético concentrado e evaporado no vácuo até a secura.
O produto bruto obtido dessa maneira foi purificado por meio de cromatografia de colu- na (sílica-gel, diclorometano + 5-30% de ácido acético a 10% em metanol). Rendimento: 100% da teoria CaHaN3O;3 (207,19) R:=1,23 min método 1. 10) Trifluoracetato de N-(4-aminometil)fenil)-2,3-dicloroanilina Uma solução de 32mg (0,2 mmol) de 2,3-dicloroanilina e 22mg (0,2 mmol) de terc-butilato de potássio em 9 m! de DMSO foi agitada à tem- peratura ambiente por uma hora, depois adicionada a 24mg (0,2 mmol) de 4- fluorbenzonitrila e ulteriormente agitada a 80ºC durante a noite.
Para o pro- mo cessamento, a mistura de reação foi filtrada sobre Alox B, lavada com DMF e evaporada no vácuo até a secura.
O resíduo é hidrogenado em 100 ul de i solução metanólica de amoníaco com 20mg de níquel de Raney como cata- - 20 lisadora55ºC e com uma pressão de hidrogênio de 0,3 MPa (3 bar) durante 5 horas.
Em seguida, o catalisador foi filtrado, o filtrado libertado do solvente e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC (método 1). Rendimento: 47% da teoria C13Hi2ClaN> (267,15). 1d) N-(1-(4-(2,3-diclorofenilamino)benzilcarbamoil)-ciclopropil)-amida de áci- do pirimidin-5-carboxílico A uma solução de 250mg (1,2 mmol) de ácido 1-[(pirimidin-5- carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b) em 15 ml de tetra hidrofurano, foram acrescentados 0,5 m! (3,6 mmol) de trietilamina, 433mg (1,35 mmol) de TBTU e 326mg (1,2 mmol) de trifluoracetato de N-(4- aminometil)fenil)-2,3-dicloroanilina (de 1c). A mistura foi agitada à temperatu- - ra ambiente durante a noite, em seguida, concentrada até a secura e purifi-
cada por meio de HPLC (método 1). M Rendimento: 16% da teoria ' Ca2Hi9CINsO3 (456,32) Exemplo 2: N-(1-(4-(2-clorofenilamino)benzilcarbamoil)-ciclopropil)amida de ácido pirimidin-S-carboxílico É 4
E a De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 2- cloroanilina, 4-fluorbenzonitrila e níquel de Raney, preparou-se o composto do título. Ci3HÓCIN> (228,68). 2b) N-(1-(4-(2-clorofenilamino)benzilcarbamoil)ciclopropijamida de ácido pirimidin-S-carboxílico ... De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de N-(4-. aminometil)fenil)-2-cloroanilina (de 2a) e ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)- amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. : 15 CoH2CINsO? (421,88) - R'=2,13 minutos = método 6 Exemplo 3: N-(1-(4-(fenilamino)benzilcarbamoil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Êo Í Ned "O O 8 3a) 4-(aminometil)-N-fenilanilina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 4- fluorbenzonitrila e níquel de Raney, preparou-se o composto do título. Ci3HuN2 (199,26). 3b) N-(1-(4-(fenilamino)benzilcarbamoil)ciclopropil)-amida de ácido pirimidin- O 5-carboxílico i ' De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 4-
(aminometil)-N-fenilanilina (de 3a) e ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]- ' ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. . C22H20CIN5O2 (421,88) R; = 82 minutos método 5. Exemplo 4: N-(1-(4(2-(trifluormetil)fenilamino)benzil-carbamoil)ciclopropil- amida de ácido pirimidin-5-carboxílico N, XD 2
N
FE 4a) N-(4-(aminometil)fenil)-2-(trifluormetil)anilina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 2- (trifluormetiN)anilina, 4-fluorbenzonitrila e níquel de Raney, preparou-se o composto do título. CiaH13F3N> (266,26). o 4b) N-(1-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)benzil-carbamoil)ciclopropilamida — de ácido pirimidin-S-carboxílico ' De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de N-(4-(4- aminometil)fenil)-2-(trifluormetianiliha (de 4a) e ácido 1-[(pirimidin-5- carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. Ca3H20F3N5sO>2 (455,43) R:=2,27 minutos método 6. Exemplo 5: (1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)- amida de ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
A Y O
F 5a) 1-amino-N-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida Uma solução de 376mg (1,87 mmol) de ácido 1-(ferc- ' butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico em 20 mt! de DMF foi adiciona-
da a 0,4 ml (2,85 mmol) de trietilamina e 600mg (1,87 mmol) de TBTU e agi- : tada à temperatura ambiente por 5 minutos. Em seguida, foram acrescenta- dos 500mg de N-(4-(aminometil)fenil)-2-(trifluormetil)anilina (de 4a) e deixou- se agitar à temperatura ambiente durante o final de semana. Em seguida, a mistura foifiltrada através de Alox B, lavada com DMF:metanol = 9:1 e eva- porada no vácuo até a secura. O resíduo foi adicionado a uma mistura 1:1 de diclorometano e ácido trifluoracético e agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi evaporada no vácuo até a secura e o produto bruto purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, di- clorometano + 2-8% de metanol:amoníiaco = 9:1). Rendimento: 16% da teoria C22H18ClaN5sO;3 (456,32). 5b) f1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-amida — de ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico De maneira análoga a (1d), a partir de 1-amino-N-(4-(2- - (trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida (de 5a) e ácido 5- oxopirrolidin-2-carboxílico, preparou-se o composto do título. CasHo3F3N%4O;3 (460.46) ' R: = 1,89 minutos = método 5 . 20 Os seguintes exemplos 6 a 22 listados foram preparados de ma- neira análoga ao procedimento (1d) a partir de 1-amino-N-(4-(2- (trifluormetiN)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida e os ácidos corres- pondentes: Exemplo 6: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-(4- dimetilamino-butirilamino)-ciclopropanocarboxílico AXO, Q 8
FE F C2aH29F3N4O02 (462.5) - R: = 1,67 minutos método 5. . Exemplo 7: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-(3,3,3-
trifluor-propionilamino)-ciclopropanocarboxílico | e A À F o 8
FTF C21H19F6N3O,2 (459,4) R:=2,21 minutos método 5 Exemplo 8: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-(3-dimeti- —lamino-propionilamino)-ciclopropanocarboxílico CH, o Ko ne” Y O.
N
FTF Ca3H27F3N4O?2 (448,5) ——- Ri=1,67 minutos método 5. 7. Exemplo 9: (1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil])-ciclopropil)-ami- da de ácido 2,4-dihidróxi-pirimidin-5-carboxílico . HO N
É : De, ox O '
N H
F CosHzoF3aNsOas (487,4) R: = 1,93 minutos = método 5. Exemplo 10: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-(5- dimetilamino-pentanoilamino)-ciclopropanocarboxílico eH, o A ú ne AOAIOA W o
H i FTF CasH31FaN4O> (476,5)
R: = 1,69 minutos = método 5. ' Exemplo 11: N-(1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)- . nicotinamida N.
E sh, A | 8 o
N
H T+ C24H21F3N4O0,2 (454,4) R=179minutos método5S Exemplo 12: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-(2- dimetilamino-acetilamino)-ciclopropanocarboxílico o
H HÃC. N ex, O
N
H - FE Cr2HasF3N4O2 (434,5) . R: = 1,68 minutos = método 5 Exemplo 13: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-propionila- ' mino-ciclopropanocarboxílico fo
N AXO, q
N H
FTF C21H22F3n302 (405,4) R: = 2,09 minutos método 5. Exemplo 14: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-(2-metóxi- acetilamino)-ciclopropanocarboxílico
HC. N s.
N s H
FMF
F C21H22F3N3O;3 (421,4) R: = 2,07 minutos = método 5. Exemplo 15: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-(ciclopropa- nocarbonil-amino)-ciclopropanocarboxílico
A x
N H
FE —CroH2rF3aN3O> (4174) R:=2,13 minutos método 5. o Exemplo 16: 4-(2-triluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-penta- noilamino-ciclopropanocarboxílico H o | AXO, 8
FTF
F Co3H26F3N3O2 (433,5) R=2,24minutos método 5. Exemplo 17: (1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-a- mida de ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico He ú
N SA A x Nº N
N H FTF
F Ca3H22F3N5O2 (457,5)
R:=1,73 minutos método 5. .. Exemplo 18: (1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)- amida de ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico . à o
HN N
Í H ne 9 O.
À
FT CasH22F3N5O, (457,5) R=1,88minutos método5. Exemplo 19: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-(2-ciclo- propil-acetilamino)-ciclopropanocarboxílico o
XX
N o
N H
F ms F Ca3H24F3N30,2 (431,5) R: = 2,18 minutos = método 5. . 10 Exemplo 20: N-(1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil])-ciclopropil)- benzamida
IA N H Y O. N
FTF CasH22F3N3O, (453,5) R:=2,18 minutos método 5. Exemplo 21: (1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-a- midade ácido piridin-2-carboxílico
AF o À à
N . o "
N H FTF
F Cr4H21F3N4O2 (454,4) R: = 2,20 minutos = método 5. Exemplo 22: (1-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-a- mida de ácido 1-metil-piperidin-4-carboxílico
HE o
H N.
O SÊ o
RH
FPF —CosHooF3N4O, (474,5) R: = 1,68 minutos = método 5 A Exemplo 23: 1-(2,2,2-trifluoracetamido)-N-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)ben- Zzil)ciclopropanocarboxamida . F o
F KR
EO . o
Y
FTF De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 1-amino- N(4-(2-(triluormeti)fenilamino)ciclopropanocarboxamida (de 5a) e ácido trifluoracético, preparou-se o composto do título. CroH17FeN3O> (445,37) R:=2,27 minutos método 5. Exemplo 24: N-(1-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)benzilcarbamoil)-ciclopro- piDNisoxazol-S-carboxamida
FER A uma solução de 35mg (0,1 mmol) de 1-amino-N-(4-(2- (trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida (de 5a) e 70 ul (0.50 mmol) trietilamina em 1 ml de DMF foram acrescentados 20mg (0,15 mmol) de cloreto de isoxazol-5-carbonila e foi agitada à temperatura ambien- te durante a noite. A mistura de reação foi purificada por meio de uma RP- HPLC-MS preparatória com gradiente de fase móvel (água:acetonitrila+ 0,1% de ácido trifluoracético = 95:5 a 5:95). Rendimento: 29% da teoria C22H19F3N4O;3 (444.41) Re242minutos método6. Exemplo 25: N-(1-(1-(4-(4-(difluormetóxi)fenilamino)fenil)-etilcarbamoil)ciclo- propil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Ol 1 ot Pr
ATOS : N 25a) 1-(4-(4-(difluormetóxi)fenilamino)fenil)etanona A reação realiza-se sob gás protetor (argônio). Uma mistura de 2,39g (12 mmol) de 1-(4-bromofenil)etanona, 0,99 ml! (8 mmol) de 4- (difluormetóxi)anilina, 2,219 (16 mmol) de carbonato de potássio, 150mg (0,8 mmol) de iodeto de cobre e 180mg (1,6 mmol) de L-prolina em 12 ml de DMSO foi agitada a 95ºC por 72 horas. A mistura de reação foi colocada em água, adicionada com um pouco de amoníaco e extraída duas vezes com éter terc-butil-metílico. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas no vácuo até a secura. O resíduo foi purifica- do por meio de cromatografia de coluna (sílica-gel, éter de petróleo + 30% de éster etílico de ácido acético). O produto foi diretamente subsequente- - mente reagido.
Rendimento: 33% da teoria .. C1sHi3F2NO> (277.27) . R: = 1,98 minutos = método 1. 25b) (2)-1-(4-(4-(difluormetóxi)fenilamino)fenil)hexanon-oxima Uma mistura de 1,089 (3,9 mmol) de 1-(4-(4-(difluor- metóxi)fenilamino)fenil)etanona e 0,92 ml (15,58 mmol) de solução aquosa de hidroxilamina a 50% em 10 ml de etanol foi agitada a 100ºC por 3 horas.
A mistura de reação foi evaporada no vácuo até a secura e o resíduo foi pu- rificado por meio de HPLC preparatória (método 2). Rendimento: 19% da teoria Ci15H14F2N2O? (292,28) Ri= 1,95 minutos — método 1. 25c) 4-(1-aminoetil)- N-(4-(difluormetóxi)fenil)anilina 0,229 (075 mmol) de (2)1-(4-(4-(difluormetóxilfenila- mino)feni)etanon-oxima em 20 ml de solução metanólica de amoníaco foi hidrogenada por 5 horas com adição de 50mg de níquel de Raney a 50ºC e uma pressão de hidrogênio de 0,34 MPa (50 psi). Em seguida, o catalisador foi filtrado e o filtrado evaporado até a secura.
O produto bruto obtido dessa ' maneira foi diretamente subsequentemente reagido.
CisHisF2N2O, (278,3) R: = 1,37 minutos método 1 25d) N-(1-(1-(4-(4-(difluormetóxi)fenilamino)fenil)etilcarbamoil)-ciclopropil) amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 4-(1- aminoetil)-N-(4-difluormetóxi)-fenil)anilina (de 25c) e ácido 1-[(pirimidin-S- carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título.
C2aH23F2N5O;3 (467,47) R:=1,78 minutos = método 1. Exemplo 26: 5-(trifluormetil)-N-(1-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)-benzilcarba- moil)ciclopropil)nicotinamida Ae:
Ao
F H
FÍEF 26a) Ácido 5-(trifluormetil)nicotínico A uma mistura de 9,96 ml (15,9 mmol) de solução de butil-lítio 1,6 molar em hexano e 3,98 ml (8 mmol) de solução de cloreto de butilmag- nésio 2 molar em éter dietílico e 10 ml! de THF foi acrescentada às gotas, a - 75ºC, uma solução de 1,5g de 3-bromo-5-(trifluormetil)piridina em 50 ml de tolueno. Após 20 minutos, foram acrescentados 20g (454 mmol) de gelo se- co e agitado mais uma vez por 20 minutos a -75ºC e 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a 50 ml de soda cáustica 1 molar e extraída duas vezes com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 4 molar e extraída três vezes com éter dietílico. As fa- ses orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evapora- das no vácuo até a secura. O resíduo foi adicionado a diclorometano e o precipitado separado foi aspirado e secado a 55ºC na estufa de secagem de . ar circulante. Rendimento: 9% da teoria C7HaF3NO> (191,11). 26b) 5-(trifluormetil)-N-(1-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)-benzilcarbamoil)ciclo- propilnicotinamida De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 1-amin-N- (4 (2-(triluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida (de 5a) e ácido S-(trifluormetil)nicotínico (de 26a), preparou-se o composto do título. C22H2oF3N5O;3 (459,42) R:=2,41 minutos método 6. Exemplo 27: 5-metil-N-(1-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)-benzilcarbamoil)ci- —clopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida e AA HT Oo O. Q
FÍFF 27a) 5-metil-N-(1-(4-(2-(trifluormeti)fenilamino)benzilcarbamoil)-ciclopropil)- 1,3,4-0xadiazol-2-carboxamida De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 1-amin-N- (4-(2-(trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida (d 5a) e ácido 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico, preparou-se o composto do título. C22H20F3N5O;3 (459,42) R: = 1,66 minutos = método 6. Exemplo 28: N-(1-(4-(4-(metiltio)-2-(trifluormetil)fenil-amino)benzilcarba- moil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
MN Md Q Ê ' '
F
F ' 10 28a) N-(4-(aminometil)fenil)-4-(metiltio)-2-(trifluormetil)anilina - De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 4- (metiltio)-2-(trifluormetil)anilina e 4-fluorbenzonitrila, preparou-se o composto do título. C1sH1sF3N2S (312,35) R'.=1,88minutos método2. 28b) N-(1-(4-(4-(metiltio)-2-(trifluormetil)fenilamino)-benzilcarbamoil)ciclopro- pil)>amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de N-(4- (aminometil)fenil)-4-(metiltio)-2-(trifluormeti)anilha (de 28a) e ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. CraH22F3N5O2S (501,53) EO R: = 2,33 minutos = método 2.
i Exemplo 29: N-(1-(4-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)-benzilcarbamoil)ciclo- .. propil)tiazol-5-carboxamida
N ' é AAA F
N
FTF 29a) N-(4-(aminometil)fenil)-2-(trifluormetil)anilina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 2- trifluormetil-4-fluoranilina e 4-flúor-benzonitrila, preparou-se o composto do título. Ci1aHgFaNo (280,22) R: = 0,38 minutos = método 4. 29b) terc-butil 1-(4-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)-benzilcarbamoil)ciclo- propilcarbamato A uma solução de 710mg (3,52 mmol) de ácido 1-(terc- memo butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico em 60 ml de DMF foram acres- centados 0,98 ml (7,04 mmol) de trietilamina e 1,249 (3,87 mmol) de TBIU e . foi agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. Em seguida, acrescen- tou-se 1g de N-(4-(4-aminometil)fenil)-2-(trifluormetil)anilina e agitou-se à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada no vá- cuo até a secura. O resíduo foi retomado em éster etílico de ácido acético e lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio a 5%. A fase orgâ- nica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada no vácuo até a secura. Rendimento: 96% da teoria CasHasF4aN3O;3 (467,46) R: = 1,50 minutos método 4. 29c) 1-amino-N-(4-(4-flúor-2-(trifluormetiN)fenilamino)benzil)-ciclopropanocar- boxamida
1.579 (3.38 mmol) de ferc-butil 1-(4-(4-flúor-2- (trifluormetil)fenilamino)benzilcarbamoil)ciclopropilcarbamato em 10..ml de . éter dietílico foram adicionados a 20 ml de cloreto de hidrogênio 4 molar em dioxano e agitados à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de VU reação foi adicionada a éster etílico de ácido acético e alcalinizada com so- . lução saturada de carbonato de potássio. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada no vácuo até a secura. Rendimento: 101% da teoria Ci18H17F4aN3O (367,34) R:=1,33 minutos = método 4. 29d) N-(1-(4-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)benzilcarbamoil)-ciclopro- piltiazol-5-carboxamida De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 1-amino- N-(4-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida — (de 29c) e ácido tiazol-5-carboxílico, preparou-se o composto do título. C22H18FaN403S (478.46) R: =2,76 minutos = método 3. Exemplo 30: N-(4-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamin)benzil)-1-(3,3,3-trifluorpro- panamido)ciclopropanocarboxamida mo o F, KR F
TEOR
N - F F 30a) N-(4-(4-flúor-2-(trifluormeti)fenilamin)benzil)-1-(3,3,3-trifluorpropanami- do)ciclopropanocarboxamida A uma solução de 110,2mg (0,3 mmol) de 1-amino-N-(4-(4-flúor- 2-(trifluormetilYfenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida (de 29c) e 80 ul (0.6 mmol) de trietilamina em 10 ml de diclorometano, foram acrescentados às gotas 44,0mg (0,15 mmol) de cloreto de 3,3,3-trifluorpropionila, dissolvi- dos em 5 ml de diclorometano. Em seguida, deixou-se agitar à temperatura ambiente durante o final de semana e purificou-se a mistura de reação, em seguida, através de uma RP-HPLC-MS preparatória (método 3). O produto de partida foi alcalinizado com amoníaco concentrado e a acetonitrila foi des- " filada. A mistura aquosa foi extraída com éster etílico de ácido acético-e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e evaporada no vácuo até a secura. "OU Rendimento: 44% da teoria - C21H18F7N30,2 (477,38) R: = 2,85 minutos = método 3. Exemplo 31: N-(1-(4-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamin)-benzilcarbamoíil)ciclo- propil)isoxazol-5-carboxamida de F o ' Í ( De maneira análoga ao procedimento (30a), a partir de N-(4-(4- flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida (de 29c) e cloreto de isoxazol-5-carbonila, preparou-se o composto do título.
CooHisFaN4O;z (462,4) Ri = 2,79 minutos = método 3. A Exemplo 32: N-(1-(4-(4-(metilsulfonil)-2-(trifluormetil)fenilamin)-benzilcarba- moil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico N. bs o
MESAFUSA &
F A 66mg (0,13 mmol) de N-(1-(4-(4-(metiltio)-2-(trifluorme- ti)Dfenilamino)benzilcarbamoil)ciclopropiljamida — de ácido —pirimidin-5- carboxílico (de 28b), dissolvido em 5 ml de diclorometano, foram acrescen- tados 34mg (0,2 mmol) de ácido 3-cloroperoxibenzoico e foi deixado agitar durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, a preparação foi colo- cada na solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída por agitação com diclorometano. A fase orgânica foi secada sobre um cartucho de sepa- ração de fases e o filtrado foi evaporado no vácuo até a secura. —. ., Rendimento: 40% da teoria : O CoaHFaNsOsS — (533,52) "a
Ri= 1.84 min.método 2 VU Exemplo 33: N-(1-(4-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamin)-benzilcarbamoíil)ciclo- . propil)amida de ácido pirimidin-S5-carboxílico N. Ddr F o Y í
FÓ DE De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 1-amino- N-(4-(4flior-2-(trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida — (de 29c) e ácido pirimidin-5-carboxílico, preparou-se o composto do título. CasHiaFaN5sO, (473,42) Ri= 2,09 minutos — método 2. Exemplo 34: 1-(2-(pirimidin-5-il)acetamido)-N-(4-(2-(trifluormetil)-fenilami- no)benzil)ciclopropanocarboxamida o x a NS O! OO
H : FEF : De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 1-amino- N-(4-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida — (de 29c) e ácido pirimidin-5-carboxílico, preparou-se o composto do título. CaaH22F3N5O> (469,46) Re2,21minutos método6. Exemplo 35: N-(1-(4-(2-cianofenilamin)benzilcarbamoi!l)-ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
AO FATO. 7
N
K 35a) terc-butil-4-aminobenzilcarbamato
A 61,859 (424,5 mmol) de 4-aminometil-anilina, dissolvidos em “o 850 ml! de clorofórmio, foram acrescentados 92,65g (424,5 mmol) de di-terc- . butil-dicarbonato e foi agitado à temperatura ambiente até não haver mais qualquer produto de partida.
A preparação foi evaporada no vácuo até a se- curae o resíduo, recristalizado em éster etílico de ácido acético/hexano (cerca de 3 ml/g). Rendimento: 66% da teoria C12H18N2O>2 (222,28) R== 0,49 —hexano: éster etílico de ácido acético (1/1). 35b) terc-butil-4-(2-cianofenilamino)benzilcarbamato A reação realizou-se sob gás protetor (nitrogênio). A 100mg (0,45 mmol) de ferc-butil-4-aminobenzilcarbamato, 138mg (0,63 mmol) de sulfato de potássio e 98mg (0,54 mmol) de 2-bromobenzonitrila em 5 ml! de tolueno, foram acrescentados 8mg (0,01 mmol) de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio e 17mg (0,04 mmol) de xantofos.
Dei- - — xou-se agitar a 110ºC durante a noite e, em seguida, filtraram-se os sais i- norgânicos.
O filtrado foi evaporado no vácuo até a secura e o resíduo foi purificado através de uma coluna RP com gradiente de fase móvel (á- ' gua/acetonitrila + 0,1% de ácido trifluoracético). ' 20 Rendimento: 82% da teoria C19H21N302 (323,39) Re 2,57 minutos — método 2 35c) 2,2,2-trifluoracetato de 2-(4-(aminometil)-fenilamino)benzonitrila 119mg (037 mmoll de ferc-butl 4-(2-cianofenila- —mino)benzilcarbamato foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano e adicio- nados a 1 ml (13,06 mmol) de ácido trifluoracético.
A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, evaporada no vácuo até a secura.
Rendimento: 99% da teoria —CiuHeN3"C2HF30,2 (337,3) R: = 1,30 minutos = método 2. 35d) N-(1-(4-(2-cianofenilamin)benzilcarbamoil)ciclopropil)>amida de ácido pirimidin-5-carboxílico CGU De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir 2,2,2- . trifluoracetato de 2-(4-(aminometil)fenilamino)benzonitrila (de 35c) e ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b) preparou-se o composto do título. Ca3H20N6O> (412,44) Ri= 1,84 minutos — método 2. Exemplo 36: N-(1-(4-(2-ciano-4-fluorfenilamin)-benzil-carbamoil)ciclopro- pil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
A F VAO N
N 36a) Terc-butil-4-(2-cian4-fluorfenilamino)benzilcarbamato De maneira análoga ao procedimento (35b), a partir de ferc-butil- ” 4-aminobenzilcarbamato (de 35a), sulfato de potássio, 2-bromo-5- fluorbenzonitrila, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e xantofos, preparou-se : o composto do título. CisHooFNsO2(341,38) ' R: = 2,61 minutos = método 2. 36b) 2,2,2-trifluoracetato de 2-(4-(aminometil)fenilamino)-5-fluorbenzonitrila De maneira análoga ao procedimento (35c), a partir de terc-butil- 4-(2-cian-4-fluorfenilamino)benzilcarbamato e ácido trifluoracético, preparou- seocomposto do título. C1aHi2FN3*C2HF3O,2 (355,29) Ri= 1,39 minutos — método 2. 36c) N-(1-(4-(2-ciano-4-fluorfenilamin)benzilcarbamoil)ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 2,2,2- trifluoracetato de 2-(4-(aminometil)fenilamino)-5-fluorbenzonitrila (de 36b) e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b) prepa- . rou-se o composto do título.
Ca3H1oFN5SO,2 (430,43) DC R: = 1,91 minutos = método 2. - Exemplo 37: N-(1-(4-(4-fluorfenilamino)benzilcarbamoil)-ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico (Ia Pedra F 1
N 37a) De maneira análoga ao procedimento (1c). a partir de 2-brom-4-flúor- anilina, 4-fluorbenzonitrila e níquel de Raney, preparou-se o composto do título. Ci3Hi3FN> (216,25). 37b) N-(1-(4-(4-fluorfenilamino)benzilcarbamoil)ciclopropijamida de ácido pirimidin-5-carboxílico o De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 4- (aminometil)-N-(4-fluorfenil)anilina (de 37a) e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)- amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. C22H30FNsO> (405,43) : 15 espectroscopia de massa [M+H]* = 406. Exemplo 38: N-(1-((5-(2-clorofenilamino)-3-fluorpiridin-2-il)-metilcarbamoil)ci- clopropil)amida de ácido pirimidin-S-carboxílico MPeSSCUOS
N 38a) 6-(aminometil)-N-(2-clorofenil)-5-fluorpiridin-3-amina De maneira análoga ao procedimento(1c), a partir de 2-cloro- anilina, 2-ciano-3,5-difluorpiridina e níquel de Raney, preparou-se o compos- to do título. C12HyFN;3 (251,69) Ri= 1,295 minutos método 1. TS 38b) — N-(1-((5-(2-clorofenilamino)-3-fluorpiridin-2-il)]metilcarbamoil)-ciclopro-
pil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico VU De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- - (aminometil)-N-(2-clorofenil)-5-fluorpiridin-3-amina (de 38a) e ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. C21H18FN6SO>2 (440,86) Ri= 1,73 minutos — método 1. Exemplo 39: N-(1-((5-(2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)-metilcarbamoil)ci- clopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico . Na N.
EIOÇO
F Y a 39a)6-(aminometil)-N-(2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 2- (trifluormetiN)anilina, nitrila de ácido 5-flúor-picolínico e níquel de Raney, pre- parou-se o composto do título. C13H12F3N;3 (267,25) ' 15 Ri=1,29 minutos método 1. - 39b) N-(1-((5-(2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i)metilcarbamoil)-ciclopro- pil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- - (aminometil)-N-(2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 39a) e ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. Cr2H19F3N6O> (456,42) Ri= 1,39 minutos — método 1. Exemplo 40: N-(1-(1-(5-(2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)-etilcarbamoil)ci- —clopropiljamida de ácido pirimidin-5-carboxílico oe Ca
ALOOS N F
F 40a) Nitrila de ácido 5-(2-(trifluormetil)fenilamino)picolínico 820mg (6,72 mmol) de nitrila de ácido 5-fluorpicolínico e 0,84 ml (6,72 mmol) de 2-(trifluormetil)-anilina em 10 m! de DMSO foram adicionados a 1,51g (13,43 mmol) de ferc-butilato de potássio e agitados à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi vertida sobre uma solução aquosa de cloreto de sódio e extraída com éter terc-butilmetílico. A fase orgânica foi evaporada no vácuo até a secura e o produto bruto obtido dessa maneira foi purificado por meio de HPLC (método 2). Rendimento: 54% da teoria CisHáF3N3 (263,22). 40b) 1-(5-(2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)etanona A reação realizou-se sob gás protetor (nitrogênio). A 9,34 ml (13.07 mmol) de uma solução 1,4 molar de brometo de metilmagnésio em ' tolueno/THF (3:1) foram acrescentados por gotejamento 860mg (3,27 mmol) . 15 denitrila de ácido 5-(2-(trifluormetil)fenilamino)picolínico em 5 ml! de éter die- tílico a -10ºC e deixou-se agitar nessa temperatura por 15 minutos. A mistura de reação foi adicionada à solução saturada de cloreto de amônio, neutrali- zada com ácido clorídrico aquoso 1 molar a -5ºC e extraída com éter ferc- butilmetílico. A fase orgânica foi evaporada no vácuo até a secura. Rendimento: 96% da teoria C14H1F3N2O (280,25) Ri= 1,97 minutos — método 1. 40c) (2)-1-(5-(2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i)etanon-oxima A 870mg (3,1 mmol) de 1-(5-(2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2- iletanona em 5 ml de etanol, acrescentaram-se 0,73 ml (1242 mmol) de uma solução aquosa de hidroxilamina a 50%. Deixou-se agitar a 100ºC por 2 horas e depois destilaram-se os solventes.
Rendimento: 98% da teoria O C1aH12F3N;3O (295,26) . R:=1,75 minutos = método 1. 40d) 6-(1-aminoetil)- N-(2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina 900mg (3,05 mmol) de (2)-1-(5-(2-(trifluormetil)fenilamino)piridin- 2-i)etanon-oxima e 100mg níquel de Raney em 25 ml de amoníaco metanó- lico foram hidrogenados por 1,5 dias à temperatura ambiente e 0,34 MPa (50 psi) de pressão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, evaporada até a secura e, em seguida, diretamente ulteriormente reagida. Rendimento: 96% da teoria C1aHiaF3N;3 (281,28) Rê 1,33 minutos — método 1. 40e) N-(1-(1-(5-(2-(trifluormetiN)fenilamino)piridin-2-il)etilcarbamoil)-ciclopro- pil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6-(1- aminoetil)-N-(2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 40d) e ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. ' Ca3H21F3NsO> (470,45) . 20 R;=146minutos método 1. Exemplo 41: N-(1-((5-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)-metilcar- bamoil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
DO No Z N. N. F AO, "
FODE 41a) 6-(aminometil)-N-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 2- trifluormetil-4-flúor-anilina, 2-ciano-5-fluorpiridina e níquel de Raney, prepa- rou-se o composto do título. CisHuFaN3 (285,24) Ri= 1,50 minutos — método 9.
41b) N-(1-((5-(4-flúor-2-(trifluormeti)fenilamino)piridin-2-il)-metilcarbamoil)ci- .. clopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao exemplo (1d), a partir de 6-(aminometil)- N-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 41a) e ácido 1-[(pirimidin-5- carbonil)--aminol-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. C22H18F4N5O>2 (474,41) Ri= 2,96 minutos — método 7. Exemplo 42 N-(1-((5-(5-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)]metilcarba- moil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Oy o F
COS A N F.
FF 42a) 6-(aminometil)-N-(5-flúor-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina De maneira análoga ao. procedimento (1c), a partir de 2-flúor-6- (trifluormetil)anilina, 2-cian-5-fluorpiridina e níquel de Raney, preparou-se o composto do título. . 15 CiaHnFaN;3 (281,24) Re 1,95 minutos — método 8. ' 42b) N-(1-((5-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)-metilcarbamoil)ci- clopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- (aminometil)-N-(4-flúior-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 41a) e ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. Ca2HisFaNSO,? (474,41) Ri= 3,10 minutos — método 7. Exemplo 43 N-(3-((5-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)metilcarba- moib)tetra-hidrofuran-3-il)amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico
Ê o If AN NO.
FÇF 43a) (S)-fenetil-3-aminotetra-hidrofuran-3-carboxilato 19,37g (50 mmol) de (S)-2-hidróxi-2-fenilacetato de (S)-fenetil-3- aminotetra-hidrofuran-3-carboxilato foram suspensos em 75 ml de THF e 75 ml! de água, adicionados a 6,3g (75 mmol) de bicarbonato de sódio e agita- dos ãàtemperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram lavadas com solução de clore- to de sódio a 14%, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas no vácuo até a secura. O produto bruto obtido dessa maneira foi diretamente ulterior- mente reagido. Rendimento: 85% da teoria C13H17NO;3 (235,28) R:=1,19 minutos método 1. 43b) (S)-fenetil-3-(pirimidin-5-carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxilato A uma solução de 2g (16,1 mmol) de ácido pirimidin-5- ' 15 carboxílico em 50 ml de DMF, foram acrescentados 4,43 ml (40,3 mmol) de - N-metilmorfolina e 5,699 (17,7 mmol) de TBTU. Deixou-se agitar à tempera- tura ambiente por 30 minutos e depois adicionaram-se 3,89 (16,16 mmol) de (S)-fenetil-3-aminotetra-hidrofuran-3-carboxilato. A mistura foi agitada à tem- peratura ambiente durante a noite e, em seguida, concentrada até a secura. O produto bruto obtido dessa maneira foi purificado por meio de HPLC (mé- todo 2). Rendimento: 93% da teoria CisH1oN30,4 (341,36) Ri= 1,60 minutos — método 1. 430) Ácido (S)-3-(pirimidin-5-carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxílico A uma solução de 5,14g (15,1 mmol) de (S)-fenetil-3-(pirimidin-5- carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxilato em 97 ml de etanol, acrescenta- OS ram-se 60,24 ml (60,24 mmol) de uma soda cáustica 1 molar. Foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora e depois, acidificado com ácido clorídrico 4 CU molar.
A purificação foi efetuada por meio de HPLC (método 2). - Rendimento: 93% da teoria CioH1N301 (237,21) R=0,87minutos método 1. 43d) (S)-N-(3-((5-(4-flúor-2-(trifluormeti)fenilamino)piridin-2-i)-metilcarba- moil)tetra-hidrofuran-3-i)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- (aminometil)-N-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 41a) e ácido (S)-3-(pirimidin-5-carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxílico (de 43c), prepa- rou-se o composto do título.
C2a3H20F4aN6O;s (504,44) Re 2,86 minutos — método 7. Exemplo 44: N-(1-((5-(2-flúor-6-(trifluormetil)fenitamino)piridin-2-il)]metilcarba- moil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico É y o : N.
F, ” FTF - De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 2- trifluormetil-5-flúor-anilina, 2-ciano-5-fluorpiridina e níquel de Raney, prepa- rou-se o composto do título.
C13H11FaN;3 (285,24) Re1,95minutos método 8. 44b) N-(1-((5-(2-flúor-6-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i))-metilcarbamoil)ci- clopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- (Aminometil)-N-(2-flúor-6-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amin (de 44a) e ácido 1- —[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título.
Cr2H18FaNSO> (474,41) - Re2,71 minutos — método 7.
Exemplo 45: N-(1-(1-(5-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-iN) etilcarba- VU moil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico | Qu LT sr
TETO NS
VF 45a) Nitrita de ácido 5-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)picolínico De maneira análoga ao procedimento (40a), a partir de niítrila de ácido 5-fltor-picolínico, 4-flúor-2-(trifluormetil)anilina e terc-butilato de potás- sio em DMSO, preparou-se o composto do título. Ci13HaFaN3 (281,21) Ri= 1,40 minutos — método 4. 45b) 1-(5-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i)etanona | De maneira análoga ao procedimento (40b), a partir de brometo de metilmagnésio e niítrla de ácido 5-(4-flior-2-(trifluormetil)fe- nilamino)picolínico, preparou-se o composto do título. C14H11FaN2O (298,24) R= 1,43 minutos — método 4. ' 15 450) (E)-1-(5-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i)etanon-oxima ” De maneira análoga ao procedimento (40c), a partir de 1-(5-(2- (trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i)etanona uma solução aquosa a 50% de hidroxilamina, preparou-se o composto do título. C1aH11FaN3O (313,25) Re1,31minutos método4. 45d) 6-(1 -aminoetil)-N-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina De maneira análoga ao procedimento (40d), a partir de (E)-1-(5- (4-flior-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)etanon-oxima e níquel de Raney, preparou-se o composto do título. CiaHi4FaN;3 (299,27) Re 1,65 minutos — método 9. 456) N-(1-(1-(5-(4-flúor-2-(trifluormetilfenilamino)piridin-2-il)-etilcarbamóil)ci- clopropil)>amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6-(1- OU aminoetil)-N-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina e ácido 1-[(pirimidin- ' S5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b) foram reagidos para for- mar o composto do título. CosHooFaNsO> (488,44) Ri= 3,01 minutos — método 7. Exemplo 46: N-(3-((5-(2-flúor-6-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il) etilcarba- moibtetra-hidrofuran-3-il)amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico Aude + 0 N
FPF De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- (aminometil)-N-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 41a) e ácido ' (S)-3-(pirimidin-5-carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxílico (de 43c), obte- : ve-se o composto do título. | CasH20oFaN6O3 (504,44) Re 2,74 minutos — método 7. Exemplo 47: N-(-3-(1-(5-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)etilcar- bamoil)tetra-hidrofuran-3-il)amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico : O, Q CH ' & L., O. F
F De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6-(1- aminoetil)-N-(4-flúor-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 45d) e ácido (S)- 3-(pirimidin-5-carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxílico (de 43c), preparou- seocomposto do título. CraH22F4aN5SO;3 (518,46) -— Re 3,00 minutos método 7. . .—- - Exemplo 48: N-(3-((5-(5-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il) metilcarba-
moil)tetra-hidrofuran-3-il)amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico CG Qu o r Prá [, AN. 4 F.
FODE N-(3-((5-(5-flúor-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2- i)metilcarbamoil)tetra-hidrofuran-3-il)amida (de 42a) e ácido (S)-3-(pirimidin- B5-carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxílico (de 43c), obteve-se o composto dotítulo. Ca3H20F4N5O3 (504,44) Ri 3,15 minutos — método 7. Exemplo 49: N-(1-((5-(2-metil-6-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i)metilcar- bamoil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico : O NÃo
VEN CEO ' 8
FÉ F 49a)6-(aminometil)-N-(2-metil-6-(trifluormetil)feni)piridin-3-amina De maneira análoga ao procedimento (1c). a partir de 2-metil-6- . (trifluormetil)-anilina e 2-ciano-5-fluorpiridina com níquel de Raney, preparou- se o composto do título. ' C1aH14F3N3 (281,28) S Re1,52minutos método?2. | 49b) N-(1-((5-(2-metil-6-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i)-metilcarbamoil)ci- clopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento(1d), a partir de 6- (aminometil)-N-(2-metil-6-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 49a) e ácido 1-I(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. — — CroHisFaNsO2 (470,45) Ri=1,57 minutos — método 2.
Exemplo 50: N-(1-((5-(4-metóxi-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i) metilcar- DO bamoil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico N. . * o do
FODE 50a) 6-(aminometil)-N-(4-metóxi-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 2-amino-5- metoxibenzotrifluoreto e 2-ciano-5-fluorpiridina com níquel de Raney como catalisador, preparou-se o composto do título. C1aH14F3N3O (297,28) R:=0,21 éster etílico de ácido acético/metanol/amoníaco = 9:1:0,1. 50b) N-(1-((5-(4-metóxi-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)-metilcarba- : 10 moil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- . (aminometil)-N-(4-metóxi-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 50a) e ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se : o composto do título. CosH2aiF3N5Os (486,45) . R: = 2,82 minutos = método 7. Exemplo 51: N-(1-((5-(4-metil-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)]metilcar- b bamoil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico » Ndee CH, õ 4" dO) ' Í o
FEF De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 2-amino-5- metilbenzotrifluoreto e 2-ciano-5-fluorpirimidina com o uso de níquel de Ra- ney, preparou-se o composto do título. | CraHraF3N;3 (281,28) R: = 1,63 minutos = método 2.
51b) N-(1-((5-(4-metil-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)-metilcarbamoil)ci- OC clopropil)>amida de ácido pirimidin-S5-carboxílico . A uma solução de 50mg (0,24 mmol) de ácido 1-[(pirimidin-5- carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b) em 2 ml de THF, foram a- crescentados 0,1 ml (0,56 mmol) de DIPEA e 87mg (0,27 mmol) de tetrafluo- roborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N' N'-tetrametilurônio, dissolvidos em 0,5 ml! de DMF.
Deixou-se agitar à temperatura ambiente por 15 minutos e depois acrescentaram-se 82mg (0,29 mmol) de 6-(aminometil)- N-(4-metil-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 51a) em 0,5 ml de DMF.
À mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, purificada por meio de HPLC (Microsorb C18; 41,4 x 250 mm com acetonitri- lafágua/ácido trifluoracético = 10/90/0,1 => 100/0/0,1). Rendimento: 33% da teoria CosH21F3NsO2 (470,45) . 15 Re1,663 minutos método2. Exemplo 52: N-(1-((5-(2,4-bis(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)-metilcarba- 7 moil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico > í Dedo, çÕ o * N F. . F 52a) 6-(aminometil)- N-(2 4-bis(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina ' De maneira análoga ao procedimento(1c), a partir de 2,4- bis(triluormeti)anilina e 2-ciano-5-fluorpiridina e usando níquel de Raney, preparou-se o composto do título.
Ci1aH1F6N3 (335,25). 52b) N-(1-((5-(2,4-bis(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-i)metilcarbamoil)ciclo- propil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- (aminometil)-N-(2,4-bis(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina (de 52a) e ácido 1- [(pirimidin-5S-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), obteve-se o —.. o composto do titulo.
Ca3H18F6eNsO> (524,42) VU Re 3,63 minutos — método 10. - Exemplo 53: N-(1-((5-(4-brom-2-metilfenilamino)piridin-2-il)-metilcarbamoil)ci- clopropil)>amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Dx à .
No I XX O. Ç 4 CH, De maneira análoga ao procedimento (40a), a partir de 2-ciano- 5-fluorpiridina, 2-amino-5-bromo-benzotrifluoreto e ferc-butilato de potássio com DMSO como solvente, preparou-se o composto do título.
C13H7BrF3N;3 (342,11) Ri=2,50 minutos — método 2. 53b-1)2,2,2-trifluoracetato de 6-(aminometil)-N-(4-brom-2-metilfenil)piridin-3- . amina me A uma solução de 564mg (1,65 mmol) de nitrila- de ácido 5-(4- ' bromo-2-(trifluormetil)fenilamino)picolínico em 5 ml! de THF foram acrescen- tados 1,65 ml (3,3 mmol) de solução de hidreto de lítio e alumínio 2 molar emTHF. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 mi- nutos e depois adicionada à água. Os sais foram aspirados e o filtrado con- . centrado no vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (com gradien- te de fase móvel, acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracético). ' Formaram-se dois produtos. Rendimento: 65% da teoria C13H4BrN3"C2HF302 (406,2) Ri=1,63 minutos — método 2. 53b-2) 6-(aminometil)- N-(4-brom-2-(trifluormetifenil)piridin-3-amina Rendimento: 11% da teoria Ci3HABreF3N3 (346,15) Ri=1,72 minutos — método 2. R 53c) N-(1-((5-(4-brom-2-metilfenilamino)piridin-2-il)-metilcarbamoil)ciclopro- pilamida de ácido pirimidin-S5-carboxílico
De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 2,2,2- "CU triluoracetato de 6-(aminometil)-N-(4-brom-2-metilfenil)piridin-3-amina (de - 53b-1) e ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. CH BrNsO> (481,35) R:= 1,61 minutos = método 2. Exemplo 54: N-(1-((5-(4-brom-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)metilcar- bamoil)ciclopropil)amida de acido pirimidin-S-carboxílico O a
PESOS Ne
FODE De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- (aminometil)-N-(4-brom-2-(trifluormetil)fenilpiridin-3-amina (de 53b-2) e ácido - 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se == o composto do título. mo : Cr2HisBrFaN5O2 — (535,32) Ri= 1,82 minutos = método 2. Exemplo 55: N-(1-((5-(4-cloro-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)metilcar- bamoil)ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico - No. : nO
FÉ 55a) 5-(4-cloro-2-(trifluormetilfenilamino)picolin-nitrila A reação realizou-se sob gás protetor (nitrogênio). A uma solu- ção de 100mg (0,55 mmol) de 5-bromo-2-cianopiridina, 93 ul (0,668 mmol) de 2-amino-5-clorobenzotrifluoreto e 167mg (0,77 mmol) de fosfato de potássio em 5 ml de tolueno, foram acrescentados 21mg (0,04 mmol) de xantofos e 10mg (0,01 mmol) de tris(dibenzilidenacetona)paládio. Deixou-se agitar a : 110ºC durante a noite, os sais foram filtrados e o filtrado foi concentrado no vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por meio de HPLC (com gradi-
ente de fase móvel, acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracético). .. Rendimento: 68% da teoria C13H7CIF3N;3 (297,66) R:=2,53 minutos = método 2. 55b)6-(aminometil)-N-(4-cloro-2-(trifluormetil)fenil)piridin-3-amina De maneira análoga ao procedimento (53b), a partir de nitrila de ácido 5-(4-cloro-2-(trifluormetil)fenilamino)picolínico e solução de hidreto de lítioalumínio 2 molar, preparou-se o composto do título. C13HuCIF3N3 (301,69) R=1,72minutos método 2. 55c) N-(1-((5-(4-cloro-2-(trifluormetil)fenilamino)piridin-2-il)-metilcarbamoil)ci- clopropil)>amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 6- (aminometil)-N-(4-cloro-2-(trifluormetil)fenilpiridin-3-amina (de 55b) e ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), obteve-se o o composto do título. - - C22HisCIF3NÃO2 — (490,87) R:=1,76 minutos = método 2. Exemplo —56: 5-oxo-N-((S)-3-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)-benzilcarba- moiltetra-hidrofuran-3-il)pirrolidin-2-carboxamida : KIA Ta S ' o N
FF 56a) (S)-fenetil-3-(ferc-butoxicarbonilamino)tetra-hidrofuran-3-carboxilato A uma solução de 1,8g (7,85 mmol) de (S)-fenetil 3-aminotetra- hidrofuran-3-carboxilato (de 43a) em 30 ml de diclorometano foram acres- centados 2g (9,18 mmol) de di-terc-butildicarbonato e 11,29 ml (9,18 mmol) deTEA Deixou-se agitar à temperatura ambiente durante a noite e depois acrescentaram-se outra vez di-terc-butildicarbonato e 50mg de dimetilami- nopiridina. A mistura de reação foi concentrada no vácuo até a secura e o" - resíduo foi retomado em 50 ml de dioxano e agitado a 60ºC por 6 horas. O solvente foi destilado e o resíduo dividido entre éster etílico de ácido acético VU e solução de hidrogenossulfato de potássio 0,5 molar.
A fase orgânica foi - lavada com solução de hidrogenossulfato de sódio, secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo até a secura.
O resíduo foi purificado por meio desílicagel com éter de petróleo/éster etílico de ácido acético na proporção de 4:1. Rendimento: 63% da teoria C18H2sNOs (335,39) R:= 2,05 minutos — método 1. 56b) Ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino)tetra-hidrofuran-3-carboxílico A uma solução de 1,59 (4,47 mmol) de (S)-fenetil-3-(ferc- butoxicarbonilamino)tetra-hidrofuran-3-carboxilato em 20 ml de etanol, foram acrescentados 8,94 ml (17,89 mmol) de soda cáustica 2 molar.
Deixou-se agitar à temperatura ambiente por 2 horas e depois acrescentaram-se 8,94 . 15 ml(17,89 mmol) de ácido clorídrico 2 molar.
A preparação foi concentrada, o resíduo suspenso em etanol e os sais aspirados.
O filtrado foi libertado do ' solvente e em estado bruto, ulteriormente reagido.
Rendimento: 100% da teoria C1oHI7NOs (231,25) R;=1,53minutos método 1. ' 56c) (S)-ferc-butil-3-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)-benzilcarbamoil)-tetra-hi- drofuran-3-ilcarbamato De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de N-(4- (aminometil)fenil)-2-(trifluormetil)Janiliha (de 4a) e ácido 1-[(pirimidin-5- —carbonil)-aminol-ciclopropanocarboxílico (de 56b), obteve-se o composto do título.
CraHogF3N3O,4 (479,49). 56d) (S)-3-amino-N-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)benzil)-tetra-hidrofuran-3- carboxamida 29 (4,17 mmol) de (S)-ferc-butil-3-(4-(2-(trifluormetil)-fenilami- Ao no)benzilcarbamoil)-tetra-hidrofuran-3-ilcarbamato foram agitados em 15 ml " de uma mistura 1:1 de diclorometano e ácido trifluoracético por 30 minutos à temperatura ambiente. Depois de concentrar a mistura de reação, o resíduo "o foi dissolvido em diclorometano, ajustado para a escala básica com soda . cáustica 4 molar e colocado em um cartucho de separação de fases. O fil- trado foi libertado do solvente e o produto bruto foi cromatografado por meio de sílica-gel com ciclohexano/éster etílico de ácido acético na proporção de 1:1 e depois, uma segunda vez com diclorometano/metanol! na proporção de
291. Rendimento: 77% da teoria C19H2oF3N3O> (379,38) R:=1,97 minutos método 6. 56e) (S)-5-oxo-N-(-3-(4-(2-(trifluormeti)fenilamino)benzilcarbamoil)-tetra-hi- drofuran-3-il)pirrolidin-2-carboxamida De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de (S)-3- amino-N-(4-(2-(trifluormetil)fenilamino)benzil)tetra-hidrofuran-3-carboxamida . 15 (de 56d) e ácido 5-oxopirrolidin-2-carboxílico, preparou-se o composto do título. mo 7 CaosHosF3N4O4 (490,49) R:= 1,84 minutos = método 5. Os exemplos 57 a 107 listados a seguir, foram obtidos de manei- ra análoga ao procedimento de execução (1d) a partir de (S)-3-amino-N-(4- . (2-(trifluormetil)fenilamino)benziN)tetra-hidrofuran-3-carboxamida e os ácidos correspondentes. M Exemplo 57: (S)-6-amino-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]- tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida HAN. Pá
ETF —CosHosF3N5sO;z (499,5) R:= 1,66 minutos = método 5. - Exemplo 58: (S)-6-metil-N-(3-[4-(2-triluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]- tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida
HO o A O. - b "
FTF CosHasF3N4O;3 (498,5) R:= 1,69 min método 5. Exemplo 59: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido 3-(2-piridin-2- il-acetilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico x A
ISTO N
FTF —CosHasFaN.4O;s (498,5) R:= 1,64 minutos = método 5. Exemplo 60: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-I(tetra- - hidrofuran-3-carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico O, AA,
Ô H
N - F F CaaH2a6F3N3O4 (477,5) ' 10 Ri=1,96 minutos método 5. Exemplo 61: (S)-2-cloro-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]- tetra-hidrofuran-3-il)-isonicotinamida nÓÔ
SA AÇÃO e SH o
N
FTF CasH22CIF3NÃ03 — (518,9) : R:=2,15 minutos método 5. Ú
Exemplo 62: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- "o ran-3-il-amida de ácido (S)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-3-carboxílico o, -
LA AA o “O. e O-
H F
F C24aH22F3N5sO4 (501,5) R:= 1,91 minutos = método 5. Exemplo 63: (S)-2-amino-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]- tetra-hidrofuran-3-il)-isonicotinamida d rs Liza SN ôN ISO:
Y : FTr CasHo4F3NsO;3 (499,5) ] R:= 1,64 minutos = método 5. Exemplo 64: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il--amida de ácido (S)-piridazin-4-carboxílico
NE . Não OS
N . H
FME C2aH22F3N5O3 (485,5) R: = 1,92 minutos método 5. Exemplo 65: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il--amida de ácido (S)-tetra-hidropiran-4-carboxílico i o 1
N o N : FTr
CaosHasF3aN3O,s (491,5) DOU R:=1,97 minutos = método 5. - Exemplo 66: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(2-cian- 2-hidróxi-imino-acetilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico HO.
N | do EAST, Oo
H
FME CooHooF3aNsO, (475,4) R:=2,07 minutos método 5. Exemplo 67: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il--amida de ácido (S)-6-cloro-piridin-2-carboxílico
SL so À cr N x
N - FTF CosHa2CIF3N4O03 — (518,9) R=2,25minutos método5. Exemplo 68: 3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra- . hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-5-metóxi-furan-2-carboxílico es Z | o . sd F. H o N
FE CasH24aF3N3O5 (503,5) R:=2,12 minutos método 5. Exemplo 69: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-[(3-0x0- ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico
H o H - fo N
FTF CosHagF3N3O4 (503,5) R:= 2,00 minutos = método 5. Exemplo 70: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-6-hidróxi-piridin-2-carboxílico = La Pra o H o N
FE — CosHaosFaN%4O4 (500,5) . R:= 1,94 minutos = método 5. Exemplo 71: 13-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra- ' hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico ne RN o o =. | À o H . pi
F DF CosHorFaNsOs4 — (604,5) R:=1,85minutos método 5. Exemplo 72: 13-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il;-amida de ácido (S)-6-amino-piridin-2-carboxílico ” ls o o N
FTF CasH2aF3N5O;3 (499,5) . ; R:= 1,72 minutos método 5.
Exemplo 73: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra- -. hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-5-hidróxi-1H-pirazol-3-carboxílico : 4 lt un
N
FDF CosH22F3N5sO,4 (489,5) R:= 1,89 minutos método 5. Exemplo 74: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)--amida de ácido (S)-piridazin-3-carboxílico sd
N F De C2aH22F3N5O3 (485,5) , R:= 2,02 minutos = método 5. Exemplo 75: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-[(3- metóxi-ciclobutanocarbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico neo o : PIA, . N
FDF CasHasF3N3O,a (491,5) R:= 2,02 minutos = método 5. Exemplo 76: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidro- furan-3-il)--amida de ácido (S)-6-oxo-piperidin-3-carboxílico o. * DA IT : º Y
FTF CasHa7F3N4O4 (504,5) R:= 1,81 minutos = método 5. Exemplo 77: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il--amida de ácido (S)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico N. É” R No E O.
NY FTe —CosHaF3N5sO;s (499,5) ' R:=1,96 minutos = método 5. - Exemplo 78: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-[(3-0x0- ciclopentanocarbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o O: H AA, o H
N . H
FTF CosHasFaN3Os — (489,5) Ri=1,97minutos método 5. Exemplo 79: (S)-2-metóxi-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- moil]-tetra-hidrofuran-3-il)-isonicotinamida = | o
H ES x sd o H Nº
H
F F CosHasF3N4O4 (514,5) ” R:=2,11 minutos = método 5.
' Exemplo 80: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- -. ran-3-il)-amida de ácido (S)-2,4-dimetil-pirimidin-5-carboxílico esa ' Não | Â À o H
N
F CosHosF3N5O;3 (513,5) R:=1,95 minutos = método 5. Exemplo 81: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il--amida de ácido (S)-2-metóxi-pirimidin-5-carboxílico
O AN ne É o
AA ED N Y O.
Y : FTF CasH24F3N5sO, (515,5) ' R:=2,04 min método 5. Exemplo 82: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il-amida de ácido (S)-2-metilamino-pirimidin-S-carboxílico Nox ne É | os
ESTO - Oo N
FTF
F CasHasF3N6Os (514,5) R:=1,91 minutos = método 5. Exemplo 83: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il--amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico
HO —N. o SeLROI - b "
FTF CasH24F3N5O;3 (499,5) R:= 1,97 minutos = método 5. Exemplo 84: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidro- furan-3-il-amida de ácido (S)-1-metil-2-0x0-1,2-di-hidro-piridin-4-carboxílico Hx Ex o AAMA A, o H 9 N
EF —CosHosF3aN4O,s (514,5) R:= 1,90 minutos = método 5. . Exemplo 85: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il--amida de ácido (S)-oxazol-5-carboxílico qo o As Y GS O. £&? O- N . H
FTF ' Cas3H21F3N4O4 (474,4) i Ri=1,97 minutos método5. Exemplo 86: (S)-2-hidróxi-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- moil]-tetra-hidrofuran-3-il)-isonicotinamida =
A A Ho SAE
SON N H
EF CasHasF3N4O4 (500,5) . R:= 1,85 minutos = método 5.
Exemplo 87: (S)-5-hidróxi-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- "OU moil]-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida
N
CA - | " o AI, o
N H
FPF CasHa3F3N4O4 (500,5) R:= 1,72 minutos método 5. Exemplo 88: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il)-amida de ácido (S)-1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico ne ? o
À H SALA, o H
K
F CosHa3F3NsO;z (488,5) ' R:= 1,99 minutos = método 5. Exemplo 89: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il--amida de ácido (S)-tiazol-5-carboxílico ne
N o : SA Às o
FPF CaaH21 FaN403S (490,5) R:=2,01 minutos = método 5. Exemplo 90: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il)-amida de ácido (S)-2-hidróxi-pirimidin-5-carboxílico 8 o No Ad
SN N Pa “O. q?
O H FTF
C24H22F3N5O4 (501,5) CU R:=1,79 minutos = método 5. , Exemplo 91: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(3,3,3- trifluor-2-metil-propionilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico
PA D N
F DEF —CosHasF6N3Os (503,4) R:=2,18 minutos = método 5. Exemplo 92: (S)-5-metóxi-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- moill-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida e Pa º KH
EF CasH2a5F3N4O4 (514,5) R;=1,85minutos método 5. : Exemplo 93: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il)-amida de ácido (S)-furan-3-carboxílico N. ' CA No, FP? FTe Cr4H22F3N3O,4 (473,4) R:=2,09 minutos = método 5. Exemplo 94: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- ran-3-il)-amida de ácido (S)-furan-2-carboxílico
Y O. , N FTF
F CaaH22F3N3O,4 (473,4) R:= 2,08 minutos — método 5. Exemplo 95: (S)-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hi- drofuran-3-il)-isonicotinamida 7 1 ' o SS O,
FTF —CosHosF3aN.4Os (484,5) R:= 1,71 minutos método 5. ' Exemplo 96: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidrofu- . ran-3-il--amida de ácido (S)-pirazin-2-carboxílico nO | o SS TO, O o H
N
K - F F F C2aH22F3N5O;3 (485,5) ' 10 Ri=2,06minutos método 5. Exemplo 97: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(3-hi- dróxi-benzoilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico Qt Não F os O.
N H
FF CasH24F3N3O4 (499,5) R:= 2,03 minutos = método 5. Exemplo 98: (S)-6-hidróxi-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba-
moil]-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida ADA,
N H
FTF CasHasF3N4O4 (500,5) R:= 1,84 minutos = método 5. Exemplo 99: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(4- metóxi-benzoilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico HO, N == | o Preta
H ? N
FT ' Ca7H26F3N3O, (513,5) R:=2,16 minutos = método 5. ' Exemplo 100: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(3- metóxi-benzoilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico OH, o o o H
N . H
FTF Co7rHasF3aN3O, (513,5) R:=2,18 minutos = método 5. Exemplo 101: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(2- metóxi-benzoilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico o e. o O. 7
N H EF
Ca7H26F3N3O,4 (513,5) o R:=2,22 minutos = método 5. : Exemplo 102: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(3,5- dihidróxi-benzoilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico O q. HÃO o N
EE —CosH2oaF3N3Os (515,5) R:= 1,93 minutos = método 5. Exemplo 103: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(3,5- dimetóxi-benzoilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico
H
H o H
O N
H ' FTF CogHagF3N3Os5 (543,5) R;=2,20minutos método5. Exemplo 104: 4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilamida de ácido (S)-3-(2- ' piridin-3-il-acetilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxílico eH
H Os OO. 7
N
H : FTF CasHasF3N4O;3 (498,5) R:= 1,64 minutos = método 5. Exemplo 105: (S)-5-amino-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- moil]-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida
- N. CA ] o o N
FDE
F CaosHa4F3N5O3 (499,5) R:= 1,65 minutos = método 5. Exemplo 106: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoi!)-tetra-hidro- furan-3-il)-amida de ácido (S)-1H-pirazol-3-carboxílico == o NM o “e O
N
FTF CosH>2F3NsO;3 (473,5) R:= 1,96 minutos = método 5. : Exemplo 107: (S)-6-flúor-N-[3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]- . tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida F. =” Os
O N
TO o N - FTF . CasH22FaN4O;3 (502,5) R=2,10minutos método5. Exemplo 108: 1-(3-etilureido)-N-(4-(2-(trifluormetil)-fenilamino)benzil)ciclopro- panocarboxamida ce À
F Uma solução de 55mg (0,18 mmol) de 1-amin-N-(4-(2- (trifluormetil)fenilamino)benzil)ciclopropanocarboxamida (de 5a) em 2 ml de diclorometano foi adicionada a 68 ul (0,49 mmol) de TEA e 16 ul (0,2 mmol) "o de etilisocianato e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Etilisoci- . anato ainda foi acrescentado por três vezes e agitado ainda à temperatura ambiente ou a 60ºC. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada no vácuo até a secura e purificada por meio de uma RP-HPLC-MS com gradi- ente de fase móvel (água/acetonitrila = 1:1 a 1:20 + 0,1% de ácido trifluora- cético). Rendimento: 79% da teoria C21H23 F3N4O02 (420,43) R=2,27 minutos método 5. Exemplo 109: N-(1-(4-(metil(fenil)amino)benzilcarbamoil)-ciclopropil)amida de ácido pirimidin-S5-carboxílico
MELSSOUO . N 2 CH, . 109a) 4-(aminometil)- N-metil-N-fenilanilina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de N- metilanilina e 4-fluorbenzonitrila, preparou-se o composto do título. CauHieN? (212,3) ' 109b) N-(1-(4-(metil(fenil)amino)benzilcarbamoil)ciclopropi>amida de ácido pirimidin-5-carboxílico ' De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 4- (aminometil)-N-metil-N-fenilanilina (de 109a) e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)- amino]-ciclopropano-carboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. Ca3H23N5O>2 (401,47) Ri= 2,87 minutos — método 5. Exemplo 110: N-(1-(4-((2-clorofenil)(metil)amino)benzilcarbamoil)-ciclopro- pilamida de ácido pirimidin-5-carboxílico o PÇ h x
ANXTO LO i ds a 110a) N-(4-(Aminometil)fenil)-2-cloro-N-metilanilina De maneira análoga ao exemplo (1c), a partir de 2-cloro-N- metilanilina e 4-fluorbenzonitrila, preparou-se o composto do título. C14H15CIN> (246,74) 110b) N-(1-(4-((2-clorofenil)(metil)>amino)benzilcarbamoil)-ciclopropil)>amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao exemplo (1d), a partir de N-(4- (aminometil)fenil)-2-cloro-N-metilanilina (de 110a) e ácido 1-[(pirimidin-5- carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. . Ca3H22CIN5O,2 (435,91) R:=2,23 minutos = método 11. ' Exemplo 111: N-(1-(4-(etil(fenil)amino)benzilcarbamoil)-ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico FP ] Í
NEIOÇO 7 N . “os 111a) 4-(aminometil)-N-etil-N-fenilanilina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de N- etilanilina e 4-fluorbenzonitrila, preparou-se o composto do título. CisHisN2 — (226,32) 111b) N-(1-(4-(etil(ffeni)amino)benzilcarbamoil)ciclopropi)>amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 4- (aminometil)-N-etil-N-fenilanilina (de 111a) e ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)- amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. ' ' CaaH25N5O>2 (415,49)
' 246/383 R:=2,26 minutos = método 11. e. Exemplo 112: N-(1-(4-((4-metoxifenil)(metil)amino)benzilcarbamoil)-ciclopro- pil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico . P DANO DS" & 112a) 4-(aminometil)- N-(4-metoxifenil)-N-metilanilina De maneira análoga ao procedimento (1c), a partir de 4-metóxi- N-metilanilina e 4-fluorbenzonitrila usando níquel de Raney, preparou-se o composto do título. CisHisN2O (242,32). 112b) N-(1-(4-((4-metoxifenil)(metil)amino)benzilcarbamoil)-ciclopropil)>amida deácido pirimidin-5-carboxílico . De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de 4- (aminometil)-N-(4-metoxifenil)-N-metilanilina (de 112a) e ácido 1-[(pirimidin- ' B5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico (de 1b), obteve-se o composto do título. CraHosN5Os (431,49) i R:= 2,13 minutos = método 11. - Exemplo 113: N-(1-(4-(metil(o-tolil)amino)benzilcarbamoi!l)-ciclopropil)amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
O
Y CH, CH, 113a) N-(4-(aminometil)fenil)-2-cloro-N-metilanilina De maneira análoga ao procedimento (1c), a N-metil-o-toluidina e 4-fluorbenzonitrila, usando níquel de Raney, foram reagidas para formar o composto do título. CisHisNo (226,32).
113b) N-(1-(4-(metil(o-toli)amino)benzilcarbamoil)ciclopropi)>amida de ácido “o pirimidin-5-carboxílico . De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de N-(4- (aminometil)fenil)-2-cloro-N-metilanilina (aus 113a) e ácido 1-[(pirimidin-5- —carbonil)-amino]l-ciclopropanocarboxílico (de 1b), preparou-se o composto do título. C24H25N5O2 (415,49) R:=2,26 minutos = método 11. Exemplo 114: (1-[4-(2-cian-5-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)- amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Ç 1 9º N
H | . N 114a) Éster ferc-butílico de ácido [4-(2-cian-5-flúor-fenilamino)-benzil]- ' carbâmico Preparação de maneira análoga ao procedimento (55a) a partir de 2-bromo-4-flior-benzonitrila e éster ferc-butílico de ácido (4-amino- benzil)-carbâmico. . Rendimento: 60% da teoria C19H20FN3O> (341,38) R:=2,65 minutos = método 12. 114b) Di-trifluoracetato de 2-(4-aminometil-fenilamino)-4-flúor-benzonitrila 92mg (0,27 mmol) de éster ferc-butílico de ácido [4-(2-cian-5- flúor-fenilamino)-benzil]-carbâmico foram agitados em 1 ml de ácido trifluora- cético e 5 ml! de diclorometano por 1 hora à temperatura ambiente. Em se- guida, a mistura de reação foi evaporada no vácuo até a secura. Rendimento: 96% da teoria
25. CiuHBFN;3*2CHF;O02 (469,31) R:= 1,41 minutos = método 12. - - 114c) (1-[4-(2-cian-5-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico "OU A uma solução de 54mg (0,26 mmol) de ácido 1-[(pirimidin-5- . carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico em 5 ml de DMF foram acrescenta- dos 83mg (0,21 mmol) de TBTU, 146 ul (1,0 mmol) de trietilamina e 122mg (021 mmol) de di-trifluoracetato de 2-(4-aminometil-fenilamino)-4-flúor- benzonitrila. Deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente e em seguida, destilaram-se os solventes no vácuo. O resíduo foi cromatografica- mente purificado (RP com gradiente de fase móvel, acetonitrila e água com i 0,1% de ácido trifluoracético). Rendimento: 69% da teoria Ca3H1oFN65O>2 (430,44) R:=1,91 minutos = método 12. Exemplo 115: (1-[4-(2-cian-3-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil])-ciclopropil)- amida de ácido pirimidin-5-carboxílico P lou | i MOÇA.
N F l
N 115a) Éster fere-butílio de ácido 4-(2-cian-3-flior-fenilamino)-benzil]- . carbâmico O composto do título foi obtido a partir de 2-bromo-6-flúor- ' benzonitrila e éster ferc-butílico de ácido (4-amino-benzil)-carbâmico, de maneira análoga ao procedimento (55a). CioH2oFN3;O> (341,38) R:=2,65 minutos = método 12. 11b) Di-trifluoracetato de 2-(4-aminometil-fenil)-6-flúor-benzonitrila A partir de éster ferc-butílico de ácido [4-(2-cian-3-flior- fenilamino)-benzil]-carbâmico, o composto do título foi preparado de maneira —análogaao procedimento (114b). - Ci4Hi2FN3*2C2HF307 — (469,31) - : R:= 1,46 minutos = método 12.
' 115c) (1-[4-(2-cian-3-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-amida de .. ácido pirimidin-S-carboxílico O composto do título foi obtido de maneira análoga ao procedi- ' mento (114c) a partir de di-trifluoracetato de 2-(4-aminometil-fenilamino)-6- flúor-benzonitrila e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocar- boxílico.
Rendimento: 44% da teoria Ca3H19FN5SO>2 (430,44) R:= 1,94 minutos — método 12. Exemplo 116: (1-[4-(2-cian-6-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-a- mida de ácido pirimidin-5-carboxílico Pç ha q o 8 : Ú ' 116a) Éster ferc-butílico de ácido [4-(2-cian-6-flúor-fenilamino)-benzil]- carbâmico O composto do título foi preparado a partir 2-bromo-3-flúor- benzonitrila e de éster ferc-butílico de ácido (4-amino-benzil)-carbâmico de acordo com o procedimento (55a). C19H29FN3O, (341,38) - R:=2,50 minutos = método 12. 116b) Di-trifluoracetato de 2-(4-aminometil-fenilamino)-3-flúor-benzonitrila Preparação do composto do título a partir de éster ferc-butílico de ácido [4-(2-cian-6-flúor-fenilamino)-benzil)-carbâmico de maneira análoga ao procedimento (114b). C14H12FN;3 * 2 CHF302 — (469,31) R:= 1,27 minutos = método 12. 1160) (1-[4-(2-cian-B6-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico : O composto do título foi preparado de maneira análoga ao pro-
: cedimento (114c) a partir de di-trifluoracetato de 2-(4-aminometil-fenilamino)- e. 3-flúor-benzonitrila e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocar- boxílico. Ca3H19FN6sO>2 (430,44) R=1,78minutos método 12. Exemplo 117: (1-[4-(4-etóxi-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclo- propil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico No 7 N n o. y OI kh F.
F 117a) 4-(4-etóxi-2-trifluormetil-fenilamino)-benzonitrila 276mg (2,28 mmol) de 4-flúor-benzonitrila e 550mg (2,28 mmol) de cloridrato de 4-etóxi-2-trifluormetil-fenitamina foram dissolvidos em 10 ml! - de DMSO e sob esfriamento, adicionados a 639mg (5,69 mmol) de ferc- butilato de potássio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente ' durante a noite, diluída com água e extraída com éter dietílico. A fase orgâ- nica foi secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi cromato- graficamente purificado através de sílica-gel (éter de petróleo/éster etílico de ácido acético = 9:1). : Rendimento: 20% da teoria Ci6H13F3N2O (306,28) ' Espectroscopia de massa [M+H]"* = 307. 117b) (4-aminometil-fenil)-(4-etóxi-2-trifluormetil-fenil)-amina 140mg (046 mmol) de 4-(4-etóxi-2-trifluormetil-fenilamino)- benzonitrila em 10 ml! de amoníaco metanólico foram hidrogenados com ní- quel de Raney como catalisador a 0,34 MPa (50 psi) de pressão de hidrogê- nio O catalisador foi filtrado e o filtrado libertado do solvente. CisHF3lN20(310,31). 1170) f1-[4-(4-etóxi-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-a- mida de ácido pirimidin-5-carboxílico | Ácido 1-f(pirimidin-S-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico e
(4-aminometil-fenil)-(4-etóxi-2-trifluormetil-fenil)-amina foram reagidos de O maneira análoga ao procedimento (1d). Após o término da reação, o solven- . te foi destilado e o resíduo adicionado a éster etílico de ácido acético, extraí- do com bicarbonato de sódio e secado com sulfato de sódio. A solução foi concentrada no vácuo e o resíduo purificado através de uma coluna de sílica gel (diclorometano/etanol = 19:1). CasH24F3N5O;3 (499,49) Espectroscopia de massa [M+H]* = 500. Exemplo 118: (1-(4-[4-(2,2-diflúor-etóxi)-2-trifluormetil-fenilamino]-benzilcar- bamoil--ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-S-carboxílico cloridrato QD À e
F
F ' O composto do título foi obtido em analogia com o procedimento (117a) a partir de 4-flúor-benzonitrila e 4-(2,2-diflúor-etóxi)-2-trifluormetil- i fenilamina. Rendimento: 32% da teoria ' CisHFsN20(342,26) Espectroscopia de massa [M+H]* = 343. ' 118b) (4-aminometil-fenil)-[4-(2,2-diflúor-etóxi)-2-trifluormetil-fenil)-amina . O composto do título foi preparado de maneira análoga ao pro- cedimento (117b) a partir de 4-[4-(2,2-diflúor-etóxi)-2-trifluormetil-fenilamino]- benzonitrila. Ci16H15F5N2O (346,30) Espectroscopia de massa [M+H-NH3]* = 330. 118c) (1-(4-[4-(2 2-diflúor-etóxi)-2-trifluormetilfenilamino]-benzilcarbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico cloridrato (4-aminometil-fenil)-[4-(2,2-diflúor-etóxi)-2-trifluormetil-fenil]- amina e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (1d). Em seguida, a mistura Ts es er de reação foi cromatograficamente purificada (RP, acetonitrila/água + 0,15%
de ácido fórmico). As frações contendo produto foram concentradas, alcalini- "OU zadas com solução aquosa de amoníaco e extraídas com éster etílico de . ácido acético. Em seguida, as fases orgânicas foram concentradas, o resí- duo dissolvido em éster etílico de ácido acético, ajustado para um valor de —pHácidocom ácido clorídrico e o solvente foi destilado. Rendimento: 56% da teoria CasH22FsN5O;3 * HCI(571,93) R: = 3,96 min método 10. Exemplo 119: (1-[4-(4-isópropóxi-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]- ciclopropil--amida de ácido pirimidin-S-carboxílico ” O. CH,
OS F.
FODE - 119a) 4-(4-Isopropóxi-2-trifluormetil-fenilamino)-benzonitrila Preparação análoga ao procedimento (117a) a partir de 4- i isopropóxi-2-trifluormetil-fenilamina. Rendimento: 37% da teoria Ci7HisF3N20(320,31) Espectroscopia de massa [M+H]* = 321. 7 119b) (4-aminometil-fenil)-(4-isopropóxi-2-trifluormetil-fenil)-amina O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento (117b) a partir de 4-(4-isopropóxi-2-trifluormetil-fenilamino)-benzonitrila. Ci7HF3N20 (324,34) Espectroscopia de massa [M+H-NH;3]* = 308. 119c) f1-[4-(4isopropóxi-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-ciclo- propil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico (4-aminometil-fenil)-(4-isopropóxi-2-trifluormetil-fenil)-amina e á- cido 1-l(pirimidin-S-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (1d). Após a purificação cromatográfi- ca (RP, acetonitrila/água + 0,15% de ácido fórmico) da mistura de reação, o. e cloridrato foi preparado tal como descrito no procedimento (118c).
Rendimento: 28% da teoria ..” CosHasF3NsOz * HCI(549,97) R,=2,72 min método 14. Exemplo 120: -(1[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-S-carboxílico Out Prá N. F. NA o F 8
FX F 120a) 3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila A uma solução de 6,00g (42,8 mmol) de 3,5-diflúor-piridin-2- carbonitrila e 7,67g (42,8 mmol) de 2-flúor-6-trifluormetil-fenilamina em 240 ml de DMSO, acrescentaram-se sob esfriamento 7,21g (64,2 mmol) de ferc- butilato de potássio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente . por 2 horas, adicionada à água e extraída com éter dietílico. As fases orgâ- : nicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi cromatograficamente purificado (sílica-gel, éter de petróleo com 0-15% de éster etílico de ácido acético). 120b) (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)-amina A 3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila ' foi hidrogenada de maneira análoga ao procedimento (1c). O produto obtido . foi diretamente subsequentemente reagido. 120c) (14[3-flúor-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- —moill-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)- amina e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (1d). Para o processamento, destilou-se o solvente. Em seguida, o resíduo foi adicionado à água, alcalini- —zadocom solução de carbonato de potássio e extraído com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas foram lavadas com água, secadas com sulfato de sódio e concentradas. O produto bruto remanescente foi cromato-
graficamente purificado. O C22H17F5NsO, (492,40) : Espectroscopia de massa [M+H]* = 493. Exemplo 121: (1-(1-[3-flúor-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-e- tilcarbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico o, O cn No OO o JÔ | Z” o
FF 121a) 1-[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il--etanona A 12 ml de uma solução de brometo de metilmagnésio 3 molar em 50 ml de éter dietílico, acrescentou-se por gotejamento, a -25ºC, uma solução de 2,70g (9,02 mmol) de (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(2-flúor-6- trifluormetil-fenil))-amina em 50 ml de éter dietílico. A mistura de reação foi ' aquecida a 5ºC e em seguida, sob esfriamento, adicionada ao ácido clorídri- . co aquoso 1 molar. Em seguida, a fase orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi empregado na reação seguinte sem outra purificação. CuHaFsNoO (316,23) Espectroscopia de massa [M+H]" = 317. ' 121b) 1-[3-flúor-5-(2-fluor 6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il)-etanon-oxima . 1-[3-flúor-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il)-etanona foi reagida de maneira análoga ao procedimento(40c). Para o processamen- to,a mistura de reação foi concentrada, adicionada à água e extraída com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio e secadas com sulfato de sódio. Após a destila- ção do solvente, o resíduo foi cromatograficamente purificado (sílica gel, di- clorometano com 2-6% de metanol). CiuHioFsN3O0(331,24) Espectroscopia de massa [M+H]* = 332. 121c) 6-(1-amino-etil)-5-flúor-piridin-3-i1]-(2-flúor-8-trifluormetil-fenil)-amina i A reação de 1-[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-
2-il--etanon-oxima foi efetuada de maneira análoga ao procedimento (40d). "OC O produto bruto foi cromatograficamente purificado (sílica-gel, éster etílico de BR ácido acético com 0-10% de metanol/amoníaco = 9:1). C1aHi2F5N;3 (317,26) — Espectroscopia de massa [M+H]" = 318. 121d) (141-[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico 6-(1-amino-etil)-5-flúor-piridin-3-il]-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)- amina e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico foram reagidos de maneira análoga ao procedimento(1d). Para o processamento, a mistura de reação foi concentrada e alcalinizada com solução de carbonato de potássio. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado. Em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em uma coluna de sílica-gel e as frações contendo produto foram libertadas do solvente. O cloridrato foi ' 15 obtido, dissolvendo o resíduo em um pouco de éster etílico de ácido acético e adicionando ácido clorídrico etéreo. ' Ca3H1oFsN6O> * 2 HCI (579,35) Espectroscopia de massa [M+H]* = 507. O enantiômero (R) e (S) do exemplo 121 foi obtido do composto racêmico por meio de HPLC (SFC) quiral (coluna: Daicel AD-H, 250 x 20 . mm, fase móvel: 80% de dióxido de carbono supercrítico e 20% de isopro- panol com 0,2% de dietilamina, vazão: 70 mi/min). , Exemplo 122: 5-amino-N-(1-(1-[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-il]--etilcarbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida 2º | O? cn
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FODE 122a) Éster terc-butílico de ácido (1-(1-[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil- fenilamino)-piridin-2-il]--etilcarbamoíil)-ciclopropil)-carbâmico : neo Ácido 1-ferc-butoxicârbonilamino-ciclopropanocarboxílico e 6-(1- - : amino-etil)-5-flúor-piridin-3-il]-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)-amina foram reagi-
dos tal como descrito no procedimento (121d) e processados. Na purificação ... cromatográfica definitiva, foi usada uma coluna de sílica gel (éter de petróleo com 30-50% de éster etílico de ácido acético). 122b) (1-[3-flúor-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il)-etil)-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico 400mg (0,80 mmol) de éster ferc-butílico de ácido (1-(1-[3-flúor- 5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il)-etilcarbamoil)-ciclopropil)- carbâmico em 10 ml de diclorometano foram adicionados a 3 ml de ácido clorídrico 4 molar em dioxano e agitados à temperatura ambiente por duas horas. Em seguida, os solventes foram destilados. O resíduo foi diretamente subsequentemente reagido. 122c) S5-amino-N-(1-(1-[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- il-etilcarbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida (1-[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etil)- amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxítlico dicloridrato e ácido 5- amino-nicotínico foram reagidos tal como descrito no procedimento (121d) e . processados. Na purificação cromatográfica através de sílica-gel, foi usado diclorometano com 0-15% de metano! para eluir. CraH21F5N5O, * 2 HCI (593,38) Espectroscopia de massa [M+H]* = 521. . Exemplo 123: (1-(1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico - No o TA" (L ?
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FCF 123a) 1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il--etanona 39,7 ml! de uma solução de brometo de metilmagnésio 1,4 molar em tolueno/THF (3:1) e 200 ml de éter dietílico foram previamente introduzi- vue vasos » dos e esfriados a -30ºC. Em seguida, gotejaram-se 3,90g (13,9 mmol) de 5- (2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila em 100 ml de éter die-
tílico e deixou-se agitar a mistura de reação sob esfriamento à temperatura "OU ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi adicionada ao ácido clori- . drico aquoso 1 molar e agitada por algum tempo.
A fase orgânica foi separa- da, secada com sulfato de sódio e concentrada.
O produto bruto foi empre- gadonareação seguinte sem outra purificação. ' C1aH1oFaN2O>? (298,24) Espectroscopia de massa [M+H]* = 299. 123b) 1-[5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il--etanon-oxima A 1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il--etanona foi reagida de maneira análoga ao procedimento (121b) e processada.
Na sub- sequente cromatografia de coluna através de sílica-gel, foi eluído com diclo- rometano/etanol 50:1. C1aH1FaNSO (313,25). 123c) [6-(1-amino-etil)-piridin-3-il]-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)-amina . 15 A 1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-i]]-etanon-oxima é hidrogenada de maneira análoga ao procedimento (40d). O produto bruto " foi cromatograficamente purificado (sílica-gel, diclorometano com 2 a 5% de metanol/amoníaco 10:1). C1aH13FaN;3 (299,27) R=2,76minutos método 7. . 123d) (1-(1-[5-(2-flúor-S-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico ' [6-(1-amino-etil)-piridin-3-il]-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)- amina e ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico reagidos de maneira análoga ao procedimento(1d). Para o processamento, a mistura de reação foi concentrada, adicionada ao éster etílico de ácido acético e lavada com solução de bicarbonato de sódio.
A fase orgânica foi secada com sulfa- to de sódio e o solvente destilado.
O resíduo foi purificado por meio de cro- matografia (sílica-gel, diclorometano/etanol = 50:1). —CosHooFaNsO> (488,44) Espectroscopia de massa [M+H]* = 489. A — OO Exemplo 124: 5-amino-N-(1-(1-[5-(2-flor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- o ill-etilcarbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida . . 2N ; o e,
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FODE 124a) Éster terc-butílico de ácido (1-(1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-il|-etilcarbamoil)-ciclopropil)-carbâmico Ácido 1-ferc-butoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxílico e [6-(1- amino-etil)-piridin-3-il)-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)-amina foram reagidos e processados tal como descrito no procedimento (123d). O produto bruto foi empregado na reação seguinte sem purificação cromatográfica de coluna. CasHa6sFaN4O;3 (482,47) Espectroscopia de massa [M+H]" = 483. 124b) (1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il)-etil)-amida de ácido ' 1-amino-ciclopropanocarboxílico cloridrato . Reação de éster ferc-butílico de ácido (1-(1-[5-(2-flúor-6- trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarbamoil)-ciclopropil)-carbâmico — de maneira análoga ao procedimento (122b). CigHisFaNÃO * HCI (418,82) Espectroscopia de massa [M+H]" = 383. 124c) 5-amino-N-(1-(1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcar- - bamoil)-ciclopropil)-nicotinamida (1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-i)-etil-amida = de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico cloridrato e ácido 5-aminonicotínico foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (1d). Para o processa- mento, a mistura de reação foi concentrada, adicionada ao éster etílico de ácido acético e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e o solvente, destilado. O resíduo foi purifi- —cadopormeio de cromatografia (sílica-gel, diclorometano/etanol = 9:1). CraH22F4aN5O?2 (502,46) Espectroscopia de-massa [M+H]* =503-- 7 eco Exemplo 125: 5-amino-N-(14[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piri-
din-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida "OU Í Ne o AAA psbe
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FE 125a) Éster ferc-butílico de ácido (14[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil- fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico Reação de (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(2-flúor-6-trifluorme- tilfenil)-amina e ácido 1-ferc-butoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxílico de maneira análoga ao procedimento (1d). Após o término da reação, a solução foi concentrada e alcalinizada com solução de carbonato de potássio. O pre- cipitado foi filtrado, lavado com água e secado. Ca2H2o3FsN4O3 (486,44). . 10 125b) £1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etil)-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico " O éster ferc-butílico de ácido (1-([3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil- fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico foi reagido de maneira análoga ao procedimento(122b). Ci7HisFsNÃO0* 2 HC] (459,24). . 125c) 5-amino-N-(1-1[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il- metil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida ' O ácido 5-amino-nicotínico e (1-[5-(2-flúor-6-trifluormetil-feni- lamino)-piridin-2-il)-etil-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico fo- ram reagidos tal como descrito no procedimento (121d). Na purificação cro- matográfica através de sílica gel, foi eluído com diclorometano e 0 a 15% de metanol. CasHioFsN5O,2 * 2 HCI (579,35) Espectroscopia de massa [M+H]* = 507. Exemplo 126: (1-([5-(4-brom-2-cloro-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil)- ciclopropil)-amíida de ácido pirimidin-S-carboxílico gue -
. es .. Ad, A.
Br : ' é vel a 126a) 5-(4-brom-2-cloro-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila A uma solução de 423mg (2,0 mmol) de 4-bromo-2-cloroanilina e . 459mg (4,0 mmol) de ferc-butilato de potássio em 4 ml de DMSO, acrescen- taram-se à temperatura ambiente, 250mg (2,0 mmol) de 5-flúor-piridin-2- — carbonitrila.
A mistura de reação foi agitada durante a noite, depois adicio- nada à solução de cloreto de sódio e extraída com éter ferc-butil-metílico.
As fases orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas.
C12H7BrCIN;3 (308,56) Espectroscopia de massa [M+H]" = 308. 126b) (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-brom-2-cloro-fenil)-amina . A 0,8 ml! de uma solução 2 molar de hidreto de líticalumínio em THF, gotejou-se, à-temperatura ambiente, uma solução de 250mg de 5-(4- meo . brom-2-cloro-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila em 4 ml de THF.
Em seguida, deixou-se refluxar a mistura de reação por 20 minutos.
Cuidadosamente, foi hidrolisada com água e extraída com THF.
As fases orgânicas foram lavadas com solução de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentra- . das.
O resíduo foi cromatograficamente purificado (RP, fase móvel: acetoni- trila e água com 0,1% de ácido trifluoracético). " C12HBrCIN; (312,59) Espectroscopia de massa [M+H]* = 311. 126c) (14[5-(4-brom-2-cloro-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopro- pil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Preparação de maneira análoga ao procedimento (51b) a partir de (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-brom-2-cloro-fenil)-amina = e ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico.
C2:HisBrCINSO2 — (501,76) Espectroscopia de massa [M+H]" = 501.
' Exemplo 127: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidro- -.. furan-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico
Ê RE À - n .
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FER Ácido (S)-3-(pirimidin-5-carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxíli- co e N-(4-(aminometil)fenil)-2-(trifluormetil)anilina foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (51b). A purificação definitiva foi efetuada por meio de cromatografia (RP, fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). CaaH22F3N5O3 (485,46) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 486. Exemplo 128: (1-([3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- ' carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido piridazin-4-carboxílico - eo . A NF Ne
FO DE . 128a) Éster ferc-butílico de ácido (14[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil- fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico " Reação de éster ferc-butílico e ácido (1-carbamoil-ciclopropil)- carbâmico e (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)- amina de maneira análoga ao procedimento (1d). Para o processamento, a mistura de reação foi concentrada e alcalinizada com solução de carbonato de potássio. O produto precipitado foi filtrado, lavado com água e secado. C22H23FsN4O;3 (486,44) R=2,30minutos método 12. 128b) [3-flúor-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetill-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico dicloridrato TRANS au O éster terc-butílico de ácido (1f[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-
fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico foi reagido tal O como descrito no procedimento (122b). ' C17H15FsN,ÃO * 2 HCI (459,24) R:= 1,50 minutos = método 12. 1280) (14[3-flior-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetill-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido piridazin-4-carboxílico [3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico dicloridrato e ácido pirida- zin-4-carboxílico foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (1d) e, em seguida, purificados por meio de cromatografia (RP, fase móvel: acetoni- trila e água com 0,1% de ácido trifluoracético). Rendimento: 47% da teoria C22H17F5N5O, (492,40) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 493. . 15 Os seguintes exemplos 129 a 137 foram obtidos de maneira análoga ao procedimento (128c) a partir de [3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil---- 7 fenilamino)-piridin-2-il-metil]-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico dicloridrato e o ácido carboxílico correspondente. Exemplo 129: (1-f[3-flúor-5-(2-flúor-6B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil--ciclopropil)-amida de ácido 2-metóxi-pirimidin-S-carboxílico : CH, Es : | Da, Ns E Oo
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FO DEF CoaHi9FsN6sOs3 * CaHF3O02 (636,45) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 523. Exemplo 130: N-(14[3-flúior-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-2-hidróxi-isonicotinamida nÉ ; K o
Õ SONS : Õ SP He
FODE : CasHisFsNsO;z (507,41) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 508. Exemplo 131: N-(1-f[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- til--carbamoil)-ciclopropil)-5-metil-nicotinamida AD o : À. N E ó O o OS
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FF —CraHooFsNsO> (505,44) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 506. ] Exemplo 132: (1f[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- - carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 1-metil-2-0x0-1,2-dihidro-piridin-4- carboxílico He bg ÍA A ha, + o ' | ” . F Ne
FO DE CaH2oFsN5O;3 (521,44) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 522. Exemplo 133: (14[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metilamino-pirimidin-5-carboxílico No e " Ds No N N. F. N bs
FANIA Nr o . FÓDF CasHaoFsN;O> (521,44)
- 264/383 ' Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]"* = 522. .. Exemplo 134: (1-f[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-S-carboxílico 7 HC AN P TI +
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EE CaosHi9FsN5O2 (506,43) — Espectroscopia de massa (ES!I): [M+H]* = 507. Exemplo 135: (1-([3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido tiazol-5-carboxílico Ss o As = N. N. F. N * O. o
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F ' C21HisF5N5O02S — (497,44) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 498. Exemplo 136: (14[3-flúor-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 6-hidróxi-piridin-2-carboxílico : AF o sh Ns E - Ho N O. O Fe
F N;
F C3H18FsN5Oz3 (507,41) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 508. Exemplo 137: (14[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilme- til-carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico
A DO =. o ae N, FE F N r
FODE CaiHi6FsN5O;3 (481,38) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 482. Exemplo 138: (14[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metóxi-pirimidin-5-carboxílico seo | o Ad N& Pr
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5. 138a) Éster ferc-butílico de ácido (14[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)- - piridin-2-ilmetil|-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico Reação de (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-brom-2-trifluormetil- fenil)-amina e ácido 1-ferc-butoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxílico de maneira análoga ao procedimento (1d). Em seguida, a mistura de reação foi : 10 concentrada e o resíduo cromatografado (RP, fase móvel: acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracético). - Ca2H24BrF3N.O03 — (529,35) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 529. 138b) [5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 1- amino-ciclopropanocarboxílico trifluoracetato 150mg (0,28 mmol!) de éster terc-butílico de ácido (14[5-(4-brom- 2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico em 2,5 ml de diclorometano foram adicionados a 1 ml! de ácido trifluoracético e agitados à temperatura ambiente por uma hora. O solvente foi destilado e oresíduo diretamente subsequentemente reagido. Rendimento: 100% da teoria
' Ci17Hi6BrF3N4O * CoHF30, (543,26) . R:= 1,59 minutos = método 12. 138c) (14[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido 2-metóxi-pirimidin-S-carboxílico O produto foi preparado de acordo com o procedimento (1d) a partir de [5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico triacetato e ácido 2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico. Co3HooBIFaNgO; — (565,34) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 565.
Os seguintes exemplos 139 a 141 foram preparados a partir de [5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1- amino-ciclopropanocarboxílico trifluoracetato e do ácido carboxílico corres- : pondente de acordo com o procedimento (1d). Exemplo 139: 2-(14[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- ” carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido -metil-pirimidin-5-carboxílico - rev o No, N. Br fo,
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E ] Cao3H20oBIrF3NãO, — (549,34) . Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 549. Exemplo 140: (1([5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carba- moil--ciciopropil)-amida de ácido 6-hidróxi-piridin-2-carboxílico Ze ; o LA, WAS o
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FE F CosHIsBrF3N5sO3 =— (550,33) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 550.
Exemplo 141: N-(14[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- ' carbamoil)-ciclopropil)-S-hidróxi-nicotinamida
AM ' PINA N. Br
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FE F CasHIsBrF3N5O3 — (550,33) Espectroscopia de massa (ES!I): [M+H]* = 550. Exemplo 142: 5-amino-N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- imetill-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida (4 x “o
FODE — 142a) Éster benzílico de ácido 1-[(5-amino-piridin=3-carbonil)-amino]-ciclo- ' propanocarboxílico O ácido 5-amino-nicotínico e o cloridrato de éster benzílico de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico foram copulados de acordo com o procedimento (1d). Para o processamento, a mistura de reação foi concen- . trada, adicionada ao carbonato de potássio e extraída com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas foram lavadas com água, secadas com ] sulfato de sódio e libertadas do solvente no vácuo. O resíduo foi cromatogra- fadoem uma coluna de sílica-gel (fase móvel: diclorometano com 0-10% de metanol). 142b) Ácido 1-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico 1,90g (6,1 mmol) de éster benzílico de ácido 1-[(5-amino-piridin- 3-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico foram dissolvidos em 70 ml de metanol e hidrogenados com paládio sobre carvão (a 10%) como catalisa- dor, a 0,3 MPa (3 bar) de pressão de hidrogênio. O catalisador foi filtrado e o filtrado, concentrado. Para a purificação, o resíduo foi misturado com éter dietílico, filtrado e secado.
268/383 ; Rendimento: 85% da teoria ] CioHUN30;3 (221,21) . Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 222. 142c) 5-amino-N-(1-1[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- —bamoil)-ciclopropil)-nicotinamida Ácido —1-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-ciclopropanocarbo- xílico e (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-amina foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (1d). Em seguida à purifica- ção cromatográfica (RP, fase móvel: acetonitrila e água com 0,15% de ácido fórmico), as frações contendo produto foram alcalinizadas com solução de carbonato de potássio. Em seguida, destilou-se a acetonitrila e extraiu-se com éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas foram secadas com sulfato de sódio, libertadas do solvente e trituradas com éter di-isopropílico. CasHaoF4aNsO,2 (488,44) . 15 — Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 489. Exemplo 143: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenitamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- ' moil)-ciclopropil)-amida de ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico KN | Ns Ad
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FGF 143a) Éster benzílico de ácido 1-[(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil)- amino]-ciclopropanocarboxílico Preparação a partir de ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- carboxílico e éster benzílico de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico clori- drato de maneira análoga ao procedimento (1429). CisH1eN4O03 (336,35) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 337. 143b) Ácido 1-[(3H-imidazo[4,5-b]lpiridin-6-carbonil)-amino]-ciclopropano- carboxílico A e. Obtido da reação de éster benzílico de ácido 1-[(3H-imidazo[4,5-
blpiridin-S-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico de acordo com o proce- ] dimento (142b). : C11H1oN4O;3 (246,22) R:= 1,64 minutos = método 10. 1430) (14[5-(4-flior-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico O composto foi obtido da reação de ácido 1-[(3H-imidazo[4,5- b]piridin-8-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico e (6-aminometil-piridin-3- i)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)- amina, de maneira análoga a (1420). CxHioFaN;O, (513,45) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 514. Exemplo 144: (1-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moii-cialopropil-amida. de ácido 6-amino-pirazin-2-carboxílico
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FF 144a) Éster ferc-butílico de ácido (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2ilmetill-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico - Ácido 1-ferc-butoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxílico e (6- aminometil-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)- amina foram copulados de ' maneira análoga ao procedimento (1d) com TBTU. A mistura de reação foi concentrada, adicionada ao éster etílico de ácido acético e lavada com solu- ção de bicarbonato de sódio. Em seguida, a fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e libertada do solvente. O resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica-gel com diclorometano/etanol como fase móvel, na proporção de 1:50 a 1:20. CroH24FaN4O3 (468,45) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 469. 144b) [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1- amino-ciclopropanocarboxílico cloridrato
1,00g (2,14 mmol) de éster terc-butílico de ácido (1-f[5-(4-flúor-2- : trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]|-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico foi . dissolvido em 30 ml de dioxano e após adicionar 3,2 ml de solução de clori- drato 4 molar, foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. O solvente — foi destilado no vácuo e o resíduo, diretamente subsequentemente reagido. C1i7Hi6FaN4O - HCI (404,79) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 369. 144c) (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido 6-amino-pirazin-2-carboxílico Obtida de maneira análoga ao procedimento (142c) a partir de [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-amida de ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico cloridrato e ácido 6-amino-pirazin-2-carboxílico. Ca2H19FaN7O> (489,43) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 490. . 15 Exemplo 145: (1f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil])-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metilamino-pirimidin-5-carboxílico i “Oo o Ns. E Nos er
KR - F F F 145a) Éster ferc-butílico de ácido (1-f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil)-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico Ácido 1-(terc-butoxicarbonilamino)-ciclopropanocarboxílico e (6- aminometil-piridin-3-il)-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-amina foram copulados tal como descrito no procedimento (1d). Para o processamento, a mistura de reação foi adicionada à água e extraída com diclorometano. As fases orgâni- cas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. Ca2H2aCIF3NÃO3 — (484,90) R=2,23minutos método 12. 145b) [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 1- — amino-ciclopropanocarboxílico trifluoracetato
906mg (1,40 mmol) de éster ferc-butílico de ácido (1-([5-(4-cloro- , 2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-carbâmico ' em 5 ml de diclorometano foram adicionados a 2 ml de ácido trifluoracético e agitados à temperatura ambiente por uma hora. Em seguida, o solvente foi filtrado no vácuo e o resíduo, reagido sem outra purificação. C17H16CIF3NÃO * C2HF30,> (498,81) R:= 1,54 minutos = método 12. 145c) — (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carbamoil)- ciclopropil)-amida de ácido 2-metilamino-pirimidin-S-carboxílico [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il-metil-amida — de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico trifluoracetato e ácido 2-metilamino- pirimidin-5-carboxílico foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (1d). Em seguida, a mistura de reação foi cromatograficamente purificada (RP, fase móvel: acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracético). . 15 CosHXCIFaN;O02 — (519,91) Espectroscopia de massa (ESI):-I[M+HJ" = 520.
: Os exemplos 146 a 149 foram obtidos de maneira análoga a par- tir de 5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1- amino-ciclopropanocarboxílico e o ácido carboxílico correspondente.
Exemplo 146: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- ' moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metóxi-pirimidin-5-carboxílico o. . e Ds N a "O.
FF Ca3H20CIF3NÃO3 — (520,89) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 521. Exemplo 147: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- —moil--ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico
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S H FÍtr Ca3HaCIF3N5O2 — (504,89) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 505. Exemplo 148: (1-f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida = de ácido — 1-metil-2-0x0-1,2-di-hidro-piridin-4- carboxílico HE * SAIO x H ] o SS N
FER ' CoaH21CIF3N5O3 — (519,90) ' Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 520 R:= 1,74 minutos método 13. Exemplo 149: (1-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido tiazol-S5-carboxílico N o ' <A AN N a Ss N = H | . & Y
FE E C21Hi7CIF3N5O02S (495,91) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 496 R:= 1,84 minutos = método 13. Exemplo 150: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)--ciclopropil)-amida de ácido 3-amino-isoxazol-5-carboxílico
N-. - A N F
FTF Preparada de acordo com o procedimento (142c) a partir de 5- (4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil-amida de ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico cloridrato e ácido 3-amino-isoxazol-5-carboxílico. C21H18FaNsO;3 (478,40) — Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 479. Exemplo 151: (1-([3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico dicloridrato Ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico e (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-amina foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (1d). A mistura de reação foi concentrada, adicionada .à solução de carbonato de potássio e extraída com — . éster etílico de ácido acético. As fases orgânicas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e libertadas do solvente. Após a purificação cromatográfica do resíduo (RP, fase móvel: á- guae acetonitrla com ácido fórmico), as frações contendo produto foram .: alcalinizadas com amoníaco, a acetonitrila foi destilada e extraída com éster etílico de ácido acético. O produto foi precipitado da solução orgânica, após " secagem com sulfato de sódio com solução de cloridrato etérea. C22Hi7F5NÃO>2* 2 HCI (565,32) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 493. Exemplo 152: 5-amino-N-(14[3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida dicloridrato Ca À Dad, N e
O FÊ EF.
FE Obtida de maneira análoga ao procedimento do exemplo 147 a partir de ácido 5-amino-nicotínico e [3-flior-5-(4-flior-2-trifluormetil- ' fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico. . Desviando, para a purificação cromatográfica foi usada uma coluna de sílica- gel (fase móvel: diclorometano com 5 a 12% de metanol). —CosHFsNsO2*2HCI (579,35) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 507. Exemplo 153: (3-([3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico dicloridrato (í bs HW o O XT. o F G y :
FODE Preparação a partir de ácido (S)-3-(pirimidin-5- . carboxamido)tetra-hidrofuran-3-carboxílico e (6-aminometil-5-flúor-piridin-3- iN)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)- amina de maneira análoga ao exemplo 150. ——=— ' Na purificação cromatográfica de coluna foi usada uma coluna de sílica-gel e diclorometano com O a 7% de metanol como fase móvel. Co3HFsNsO3*2 HCI (595,35) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 523. . Exemplo 154: (S)-5-amino-N-(3-f[[3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida Ou
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FÓ DF 154a) Éster butílico de ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetra- hidrofuran-3-carboxílico Ácido 5-amino-nicotínico e éster butílico de ácido (S)-3-amino- tetra-hidrofuran-3-carboxílico foram copulados com TBTU de maneira análo- ga ao procêdimento (1d). Para o processamento, a mistura de reação foi ... concentrada, adicionada à solução de carbonato de potássio e extraída com éster etílico de ácido acético.
As fases orgânicas foram lavadas com água e : solução de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e libertadas do solvente.
O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (fase móvel: diclorometano com 5 a 10% de metanol). CisH2N304(307,35) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 308. 154b) Ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3- carboxílico 2,459 (7,97 mmol) de éster butílico de ácido (S)-3-[(5-amino- piridin-3-carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico em 50 ml de metanol foram adicionados a 16 ml de soda cáustica 1 molar e agitados à temperatu- ra ambiente por uma hora.
Após adicionar 16 ml de ácido cloridrico 1 molar, os solventes foram destilados no vácuo.
O resíduo foi dissolvido em etanol e os sais inorgânicos, filtrados.
Em seguida, o filtrado foi concentrado.
Rendimento: 99% da teoria CnHaNsOz7-(251,24) | — . Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 252. 1540) (S)-5-amino-N-(3-f[3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- il-metil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida dicloridrato o ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetra- . hidrofuran-3-carboxílico e (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(4-flúor-2- trifluormetil-fenil)-amina foram reagidos tal como descrito no procedimento ' (154a) e purificados.
Em seguida à purificação cromatográfica, o produto foi dissolvido em éster etílico de ácido acético e precipitado com solução de cloridrato etérea.
C24H21F5N6O;3 * 2 HCI (609,38) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]"* = 537. Exemplo 155: carboxílico (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-te- tra-hidrofuran-3-il)--amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico
] N * o : (A e NA PAO | Ns - º F FAN Oo N
FÓ DE Uma solução de 64mg (0,27 mmol) de ácido (S)-3-[(5-amino- piridin-3-carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico, 93mg (0,28 mmol) de tetrafluorborato de O-[(etoxicarbonil)ciano-metilenamino]-N,N,N' N'-tetra- metilurônio (TOTU) e 139 uL (0,81 mmol) de DIPEA em 1 ml de DMF foi agi- tada à temperatura ambiente por 1 hora, em seguida, adicionada a 144mg (0,41 mmol) de N-(4-(aminometil)fenil)-2-(trifluormetil)anilina e deixada em repouso durante a noite. Em seguida, a mistura é cromatograficamente puri- ficada (RP com gradiente, fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). Rendimento: 18% da teoria : C2aH22F3N5O;3 (485,46) e . Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 486 R:=2,15 minutos = método 12. Exemplo 156: (S)-5-amino-N-(3-f[3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2ilmetil--carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida dicloridrato
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FF Ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran- 3-carboxílico e (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)- amina foram reagidos tal como descrito no procedimento (154a) e purifica- dos. Em seguida à purificação cromatográfica, o produto foi dissolvido em éster etílico de ácido acético e precipitado com solução de cloridrato etérea. Ca4H21F5NÃO3* 2 HCI (609,38) : Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]"* = 537.
Exemplo 157: (S)-5-amino-N-(3-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin- ' 2-il-metil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida No o | [A N F
HN N AO o do o F N He
FODE Obtida a partir de ácido (S)-3-[(5-amino-piridin-3-carbonil)- amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico e (6-aminometil-piridin-3-il)-(4-flúor-2- trifluormetil-fenil)-amina de acordo com o procedimento (142c). C2aH22F4N6O;3 (518,46) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 519. Exemplo 158: (3-f[3-flúor-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-S-carboxílico dicloridrato ' N. . Ss o . : Á à F par DÊ AOS S SC o o N
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FE . Preparação de maneira análoga ao procedimento (154a), a partir de ácido (S)-3-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico e ' (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(2-flúor-6-trifluormetil-fenil)-amina. Ca3HioF5N5O3 * 2 HCI (595,35) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 523. Exemplo — 159: (3-1[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-3H-Imidazo[4,5-b]piridin- 6-carboxílico
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FO OE 159a) Éster butílico de ácido (S)-3-[(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil)- amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico Preparação a partir de ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- carboxílico e éster butílico de ácido (S)-3-amino-tetra-hidrofuran-3- carboxílico, tal como descrito no procedimento (154a), tendo sido dispensa- da a purificação cromatográfica. CisH2oN4O4 (332,36) Ri=1,99 minutos = método 13. | 159b) Ácido (S)-3-[(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil)-amino]-tetra-hidrofu- ran-3-carboxílico ' co 400mg (1,20 mmol) de éster butílico de ácido (S)-3-[(3H- : imidazo[4,5-b]piridin-S-carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico foram dissolvidos em 10 ml! de THF e 5 ml de etanol, adicionados a 1,2 ml de solu- ção de hidróxido de lítio 2 molar e agitados à temperatura ambiente durante anoite. Em seguida, destilaram-se os solventes e adicionou-se o resíduo a 2,4 ml de ácido clorídrico aquoso 1 molar. A mistura foi concentrada no vá- , cuo e resíduos de água foram removidos com etanol através de destilação BR azeotrópica repetida. C12H12N404 (276,25) Espectroscopia de massa (ES!): [M-H]" = 275. 159c) (34[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil-carbamoil)-te- tra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico Preparação a partir de ácido (S)-3-[(3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico e (6-aminometil-piridin-3-i1)-(4- flúor-2-trifluormetil-fenil)-amina de maneira análoga ao procedimento (154a). CasH21F4N7O3 (543,47) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 544. Exemplo 160: (14[5-(2-cian-4-flúor-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilmetil]-carba-
moil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-S5-carboxílico RN o | ad Ns F 8
EF 160a) Éster ferc-butílico de ácido (5-bromo-3-flúor-piridin-2-ilmetil)-carbâmico 581mg (2,41 mmol) de C-(5-bromo-3-flúor-piridin-2-il)-metilamina foram dissolvidos em 5 ml de trietilamina e 1,5 m! de água e com esfriamen- tocomo banho gelado, adicionados a 630mg (2,89 mmol) de di-terc-butil- dicarbonato. Em seguida, mistura de reação foi deixada agitar durante a noi- te. O solvente foi destilado e o resíduo cromatograficamente purificado (RP com gradiente de fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluo- racético). As frações contendo produto foram neutralizadas com trietilamina ' 10 econcentradas. . Rendimento: 40% da teoria CHu4BrFNO, (305,14) R:=2,29 minutos = método 12. 160b) Éster ferc-butílico de ácido 5-(2-ciano-4-flúor-fenilamino)-3-flúor- piridin-2ilmetill-carbâmico " 132mg (0,97 mmol) de 2-amino-5-fluorbenzonitrila e 295mg . (0,97 mmol) de éster terc-butílico de ácido (5-bromo-3-flúor-piridin-2-ilmetil)- carbâmico reagidos de maneira análoga ao procedimento (55a) e processa- dos. Rendimento: 15% da teoria Ci18H18F2N4O2 (360,36) R:=2,35 minutos = método 12. 160c) Trifluoracetato de 2-(6-aminometil-5-flúor-piridin-3-ilamino)-5-flúor- benzonitrila 51mg (0,14 mmol) de éster terc-butílico de ácido [5-(2-ciano-4- flúor-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilmetil)-carbâmico foram agitados com 1,5' - ml! de ácido trifluoracético e 2,5 ml! de diclorometano por 3 horas à tempera-
tura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada no vácuo e " diretamente subsequentemente reagida. J Rendimento: 94% da teoria Ci3H1oF2N4 * CoHF3O,2 (374,27) Re117minutos método 12. 160d) (1-f[5-(2-cian-4-flúor-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilmetil)|-carbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico 28mg (013 mmol) de 1-l(pirimidin-5-carbonil)-amino]- ciclopropanocarboxílico e 50mg (0,13 mmol) de 2-(6-aminometil-5-flúor- piridin-3-ilamino)-5-flúor-benzonitrila foram reagidos com TBTU com o uso de DMF como solvente, de maneira análoga ao procedimento (1d). Rendimento: 50% da teoria C22H17F2N7O2 (449,13) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 450 : 15 Ri=1,67 minutos método 12. Exemplo 161: (1-[4-(2-ciand-trifluormetóxi-fenilamino)-benzil-carbamoil]- . ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico No N. F F n . N | . 161a) Éster ferc-butílico de ácido (4-bromo-benzil)-carbâmico A uma solução de 2,00g (8,99 mmol) de cloridrato de 4- —bromobenzilamina e 6,26 ml! de trietilamina em 30 ml de diclorometano, gote- jaram-se, com esfriamento com o banho gelado, 2,35g (11 mmol) de di-terc- butil-dicarbonato em 20 ml de diclorometano. Em seguida, foi agitado duran- te a noite e depois concentrado. O resíduo foi dissolvido em éster etílico de ácido acético, acidificado com ácido cítrico e depois lavado com água e so- lução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e libertada do solvente.
“" Rendimento: 96% da teoria Ú ]
| Ci2HsBrNO, (286,17) í Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 286. . 161b) Éster ferc-butílico de ácido [4-(2-ciano-4-trifluormetóxi-fenilamino)- benzil)-carbâmico Éster terc-butílico de ácido (4-bromo-benzil)-carbâmico e 2- amino-5-trifluormetóxi-benzonitrila foram reagidos de maneira análoga ao procedimento (55a). CooH20F3N3O;3 (407,39) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 408 Ri=4,63minutos método 13. 161c) Trifluoracetato de 2-(4-aminometil-fenilamino)-5-trifluormetóxi-ben- zonitrila Para a dissociação do grupo protetor, o éster terc-butílico de á- cido [4-(2-ciano-4-trifluormetóxi-fenilamino)-benzil]-carbâmico foi tratado com ácido trifluoracético em diclorometano.
Em seguida, o solvente foi destilado e oO o resíduo cromatografado (RP com gradiente de-fase móvel, fase móvel: . acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). C1isHi2F3N3O0 * CaHF302 (421,29) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 308 R'=245minutos método 13. . 161d) (1-[4-(2-cian-4-trifluormetóxi-fenilamino)-benzilcarbamoil]|-ciclopropil)- amida de ácido pirimidin-5-carboxílico " 166mg (0,39 mmol) de trifluoracetato de 2-(4-aminometil- fenitamino)-5-trifluormetóxi-benzonitrila e 82mg (0,39 mmol) de ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico copulados de maneira análoga ao procedimento (1d). Rendimento: 33% da teoria C2aH19F3N6O;3 (496,44) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 497 R=2,24minutos método 13. Exemplo 162: (1-[4-(4-cloro-2-ciano-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)- amida de ácido pirimidin-S-carboxílico
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N Preparação de acordo com a mesma sequência reacional (rea- ção de Buchwald, dissociação do grupo protetor, ligação da amida) tal como no exemplo 161, partindo de éster terc-butílico de ácido (4-bromobenzil)- carbâmico. —Co3HisCINçO, (446,89) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 447 R:=2,10 minutos = método 13. Exemplo 163: (3-41-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]- etilcarbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico 2º o i Sos : e : OO ' N 1
N 163a) 1-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il--etanona - A uma solução de 2,2 ml de brometo de metilmagnésio 3 molar em éter dietílico, gotejaram-se a -5ºC, 500mg (1,688 mmol) de 5-(4-cloro-2- ' trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila em 5 ml de éter dietílico. A mis- tura de reação foi hidrolisada com solução de cloreto de amônio e adiciona- daa ácido clorídrico 1 molar e éter terc-butilmetílico. A fase orgânica foi se- parada, secada com sulfato de sódio e concentrada. Rendimento: 50% da teoria C14HoCIF3N2O (314,69) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 315. 163b) 1-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il--etanon-oxima 266mg (0,85 mmol) de 1-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-il--etanona, 73mg (1,04 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 238 uL (1,689 mmol) de trietilamina foram agitados ao refluxo em 15 ml de aceto- ' nitrila durante a noite.
Em seguida, a mistura de reação foi adicionada à á- . gua e extraída com diclorometano.
A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada.
O resíduo foi empregado na reação seguinte sem outra purificação.
Rendimento: 79% da teoria C1aHHCIF3N3O (329,71) R:=2,27 minutos = método 12. 163c) [6-(1-amino-etil)-piridin-3-il]-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-amina 220mg (0,67 mmol) de 1-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-il--etanon-oxima em 1 ml de metano! foram adicionados em porções a 50 ml de pó de zinco e 1,1 ml de ácido clorídrico 4 molar em metanol e depois agitados ao refluxo por 3 horas.
Em seguida, acrescentou-se água à mistura e extraiu-se com diclorometano.
As fases orgânicas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas.
Rendimento: 62% da teoria === . C1aHi3CIF3N3 (315,72) R:= 1,76 minutos — método 12. 163d) (3-[1-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarbamoil)-te- tra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico ' O composto foi obtido a partir de ácido (S)-3-[(pirimidin-5- carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico e [6-(1-amino-etil)-piridin-3-il]- " (4-cloro-2-trifluormetil-fenil)- amina de maneira análoga ao procedimento (51b). CrHoCIFadNsO;s — (534,93) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 535 R:= 1,86 minutos — método 12. Exemplo 164: (1-(1-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico trifluoracetato
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FODE Obtido de maneira análoga ao procedimento (1d) a partir de [6- (1-amino-etil)-piridin-3-il]-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)--amina = e ácido 1- [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico. Ca3H20CIF3N5O2 * CoHF30,2 (618,92) — Espectroscopia de massa (ES!): [M+H]" = 505 R:= 1,84 minutos = método 12. Exemplo 165: Éster ferc-butílico de ácido [5-(4-cloro-2-trifluormetil- fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilmetil)-carbâmico No o O N Cc
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F 165a) Éster ferc-butílico de ácido [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3- flúor-piridin-2-ilmetil]l-carbâmico Preparação análoga ao procedimento (55a) a partir de éster ferc- ' butílico de ácido (5-bromo-3-flúor-piridin-2-ilmetil)-carbâmico e 4-cloro-2- ' trifluormetil-fenilamina. CisHisCIFaN3O02 — (419,80) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 420. . 165b) Cloridrato de (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(4-cloro-2-trifluormetil- fenil)-amina 50mg (0,12 mmol) de éster ferc-butílico de ácido [5-(4-cloro-2- trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilmetil)-carbâmico em 3 ml de dioxa- noforam adicionados a 2 ml de ácido clorídrico semiconcentrado e agitados a 60ºC por duas horas. Após a concentração da mistura de reação, os resí- duos de água foram têmovidos através de destilação azeotrópica com tolue- . Ú no.
R:=1,73 minutos = método 12. : 165c) Éster ferc-butílico de ácido [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3- Ss flúor-piridin-2-ilmetill-carbâmico Preparado a partir de cloridrato de (6-aminometil-5-flúor-piridin- 3i)-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-amina e ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)- amino]-ciclopropanocarboxílico de maneira análoga ao procedimento (1d). C22H1I7CIFaNSGO, — (508,86) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 509 Ri=2,12minutos — método 12. Exemplo 166: (14[5-(2,4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclo- propil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico N. AA, Ne a
Í O . a 166a) 5-(2 4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila 1,33g (8,2 mmol) de 2,4-dicloroanilina em 30 ml! de DMSO foram adicionados a 1,389 (12,3 mmol) de ferc-butilato de potássio e agitados à temperatura ambiente por uma hora. Em seguida, acrescentou-se 1,00g (8,2 mmol) de 2-ciano-5-fluorpiridina em 20 ml! de DMSO e deixou-se agitar por º mais seis horas. Foi diluído com diclorometano, lavado com solução de clo- . reto de sódio, secado com sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel (fase móvel: éter de petró- leo/éster etílico de ácido acético = 4:1). Rendimento: 44% da teoria C12H;Cl2N;3 (264,11) Ri= 2,46 minutos — método 12. 166b) (6-aminometil-piridin-3-il)-(2,4-dicloro-fenil)-amina 3,56 ml! de uma solução 2 molar de hidreto de liticalumínio em THF foram acrescentados, a -10ºC, a 0,949 (3,6 mmol) de 5-(2,4-dicloro- o fenilamino)-piridin-2-carbonitrila em 60 ml! de THF. A mistura foi agitada à = temperatura ambiente por 30 minutos, depois adicionada à água e filtrada. O sólido foi lavado com THF e o filtrado evaporado até a secura. Ci2H,ClaN3 (268,14) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 268. 166c) (1-4[5-(2,4-dicloro-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)- * 5 amidadeácidopirimídin-5-carboxílico ; Obtido a partir de (6-aminometil-piridin-3-il)-(2,4-dicloro-fenil)- . amin e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico de ma- neira análoga ao procedimento(1d). C21H18ChlNsO,? (457,31) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 457. Exemplo 167: (14[5-(2-brom-4-cloro-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)- ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico N. ALA " a
O º É ve Br ' 167a) 5-(2-bromo-4-cloro-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila . Preparação a partir de 2-bromo-4-cloroanilina e 2-ciano-5- fluorpiridina de maneira análoga a (1669). C12H;BrCIN;3 (308,56) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 308. o : 167b) Trifluoracetato de (6-aminometil-piridin-3-iN)-(2-brom-4-cloro-fenil)- í amina - 20 5-(2-bromo-4-cloro-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila foi reduzida com hidreto de líiticalumínio de maneira análoga ao procedimento (166b). Desviando, a purificação definitiva foi efetuada por meio de cromatografia (RP com gradiente de fase móvel, fase móvel: acetoniítrila e água com 0,1% de ácido trifluoracético). CiHABrCIN; (312,59) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 312. 167c) (14[5-(2-brom-4-cloro-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopro- pil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
De maneira análoga ao procedimento (1d), a partir de trifluorace- tato de (6-aminometil-piridin-3-il)-(2-brom-4-cloro-fenil)-amina e ácido 1- . [(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico. C2:Hi8BrCIN5SO2 — (501,76) r 5 — Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 501. Exemplo 168: (1-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- ' moil)-ciclopropil)-amida de ácido 6-metilamino-pirazin-2-carboxílico Aa À Ha Ô Es Y
EF 61mg (0,40 mmol) de ácido 6-metilamino-pirazin-2-carboxílico, 162mg (0,40 mmol) de [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico cloridrato e 167 ul (1,20 mmol) de trietilamina foram previamente introduzidos em 7 ml de THF e 1 ml ' de DMF, adicionados a 154mg (0,48 mmol) de TBTU e depois agitados à BR temperatura ambiente por 4 dias. O THF foi destilado e o resíduo cromato- graficamente purificado (RP com gradiente de fase móvel, fase móvel: água e acetonitrila com ácido fórmico). Em seguida, as frações contendo produto foram alcalinizadas com solução de carbonato de potássio. Destilou-se a ' acetonitrila e extraiu-se com éster etílico de ácido acético. As fases orgâni- : cas foram secadas com sulfato de sódio, libertadas do solvente e trituradas com éter diisopropílico. Rendimento: 34% da teoria C23H21FaN7O2 (503,45) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 504. Exemplo 169: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-amino-oxazol-5-carboxílico
N o un Ao N. F o N Í bs "O
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FÓ DEF : F 169a) Éster ferc-butílico de ácido [5-(1-[[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- " piridin-2-ilmetil|-carbamoil)-ciclopropilcarbamoil)-oxazol-2-il)-carbâmico Obtido a partir de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-oxazol-5- carboxílico e [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácidoaus 1-amino-ciclopropanocarboxílico cloridrato, de maneira análoga ao procedimento para o exemplo 168. Desviando, no processamento foi dis- pensada uma purificação cromatográfica. CasH2a6sFaNsOs5 (578,52) R:=3,19 minutos método 14. 169b) (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido 2-amino-oxazol-5-carboxílico : O grupo protetor do composto éster terc-butílico de ácido [5-(1- : 1[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)- ciclopropilcarbamoil)-oxazol-2-il]-carbâmico foi dissociado de acordo com o processo descrito para o estágio intermediário (144b). C21H18FaN5O3 (478,40) . Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 479 7 R:= 2,71 minutos = método 7. Exemplo 170: [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 1-(2-ciano-2-metil-acetilamino)-ciclopropanocarboxílico CH, o A NR .
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E Reação de 40 ml (0,40 mmol) de ácido cianometil-acético e 162mg (0,40 mmol) de [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]- .— amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico cloridrato, de maneira aná-
loga ao procedimento para o exemplo 168. Rendimento: 28% da teoria C21Hi9F4aN5sO,? (449,40) Espectroscopia de massa (ES): [M+H]* = 450 ' 5 R=3,03minutos método 7. Exemplo 171: N-(14[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- ' carbamoil)-ciclopropil)-2-hidróxi-isonicotinamida '" Es IA a o o n
FEF A uma solução de 23mg (0,165 mmol) de ácido 2-hidróxi- isonicotínico, 56mg (0,174 mmol) de TBTU e 114 ul (0,681 mol) de DIPEA emoO,5mlde DMF acrescentaram-se, após agitar por 5 minutos à tempera- tura ambiente, 150mg (0,165 mmol) de [5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-.
' piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico — tri- R fluoracetato. Em seguida, a mistura de reação foi deixada em repouso du- rante a noite e depois cromatografada (RP com gradiente, fase móvel: ace- tonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético).
Rendimento: 69% da teoria Ú Cao3HIoBrF3NsO3 — (550,33) : Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 550 R«= 1,73 minutos = método 12.
De maneira análoga, os seguintes exemplos 172 a 179 foram preparados a partir de [5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico tri-fluoracetato e os ácidos correspondentes.
Exemplo — 172: (14[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)--ciclopropil)-amida de ácido tiazol-S-carboxílico
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N . FEF : Rendimento: 94% da teoria C2a1Hi7BrF3N5O2S (540,36) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 540 R:= 1,88 minutos — método 12. Exemplo 173: Trifluoracetato de 6-amino-N-(14[5-(4-brom-2-trifluormetil- fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida
HN N NS o "OU o d
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H ee F f F e Rendimento: 89% da teoria : C2a3H20BrFaNsO2 * CaHF3O, (663,37) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 549 Exemplo 174: (14[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- - moil)-ciclopropil)-amida de ácido piridazin-4-carboxílico
TA A ' No Z N N No, Br o ' | FA)
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FF Rendimento: 71% da teoria Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 535 R:= 1,80 minutos = método 12. Exemplo 175: (1([5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-dimetilamino-pirimidin-S-carboxílico cu
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FEF ' Rendimento: 67% da teoria C24H23BrF3aN;O2 — (578,39) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 578 R:= 1,99 minutos = método 12. Exemplo 176: (14[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2,6-dihidróxi-pirimidin-4-carboxílico
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FEF Rendimento: 46% da teoria C22Hi8BrF3NgOs — (567,32) Espectroscopia de massa [M+H]" = 567 - 10 Ri=1,74minutos método 12. Exemplo 177: (1-4([5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- ' moil)-ciclopropil)-amida — de — ácido — 1-metil-2-0x0-1,2-dihidro-piridin-4- carboxílico EANES uu 9
H
FÍFF Rendimento: 7 1% da teoria e. 15. —CosHoiBrFaNsO3; . (564,36) oo 2 . ENO Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 564
R:=1,78 minutos = método 12. Exemplo 178: 5-amino-N-(1-([5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida (Aa o 7 N
F EF Rendimento: 99% da teoria —CosHooBrFaNsãO2* CoHF30,2 (663,37) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 549 R:= 1,68 minutos = método 12. Exemplo 179: (1[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico P | nl 4
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H : de 179a) Obtida a partir de 2-ciano-3,5-difluorpiridina e 4-bromo-2-trifluormetil- fenilamina de maneira análoga ao procedimento(40a) ' C13HsBrF4N3 (360,11) : Espectroscopia de massa (ES!I): [M+H]" = 360 R:=2,68 minutos = método 12. 179b) (6-aminometil-5-flúor-piridin-3-il)-(4-brom-2-trifluormetil-fenil)-amina 171mg (0,48 mmol) de 5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-3- flúor-piridin-2-carbonitrila foram dissolvidos em 3 ml de piridina, 1,5 m! de ácido acético glacial e 1,5 ml de água e adicionados a 459mg (5,22 mmol) de hipofosfito de sódio e níquel de Raney. Em seguida, foi hidrogenado por trêshorasa55ºC e0,3MPa (3 bar) de pressão de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, o filtrado evaporado até a secura e o resíduo foi cromatografica- ' mente purificado (RP com gradiente, fase móvel: acetonitrila e água com - meo 0,2% de ácido trifluoracético).
C13HioBrFaN3 (364,14) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 364 R:= 1,79 minutos = método 13. 179c) (14[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilmetil]-carba- ' 5 moill-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico 54mg (0,26 mmol) de ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]- ciclopropanocarboxílico, 36 uL de trietilamina e 105mg (0,31 mmol) de TBTU em 4 ml! de DMF foram agitados à temperatura ambiente por 5 minutos e depois, adicionados a mais 144 ul de trietilamina e 95mg (0,26 mmol) de (6- aminometil-5-flúor-piridin-3-iI)-(4-bromo-2-trifluormetil-fenil)-amina.
A mistura de reação foi agitada durante a noite e depois evaporada até a secura.
O resíduo foi purificado por meio de cromatografia (RP com gradiente, fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). C22Hi7BrFaNSO2 — (553,31) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 553 ' R:=2,20 minutos = método 13. ' Exemplo 180: (1-(1-[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarba- - moil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Ç me IA a N NR ' Ne . FODE 180a) 1-[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il--etanona Uma solução de 3,27g (9,56 mmol) de 5-(4-bromo-2-trifluormetil- fenilamino)-piridin-2-carbonitrila em 100 mi de éter dietílico foi acrescentada às gotas, sob esfriamento com o banho gelado, a 5,42 ml de brometo de me- timagnésio 3 molar em éter dietílico.
Em seguida, a mistura de reação foi deixada chegar à temperatura ambiente e esta é agitada por mais uma hora.
Foram adicionados 2,5 ml de ácido clorídrico 1 molar e depois, evaporado até a secura.
O resíduo foi cromatograficamente purificado (RP com gradien- NS te, fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). "
CiaHioBrF3N2O (359,14) R:=2,57 minutos = método 12. 180b) 1-[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il)-etanon-oxima 702mg (1,96 mmol) de 1-[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)- ' 5 piridin-2-il-etanona, 182mg de cloridrato de hidroxilamina e 549 ul (3,91 - mmol) de trietilamina em 25 ml de acetonitrila foram aquecidos ao refluxo por 1,5 horas.
O solvente foi destilado e o resíduo adicionado a diclorometano e trietilamina e filtrado através de sílica-gel.
O filtrado foi libertado do solvente e diretamente subsequentemente empregado na reação seguinte. 870mg de produto. 180c) Trifluoracetato de [6-(1-amino-etil)-piridin-3-il]-(4-brom-2-trifluormetil- fenil)-amina Uma solução de 870mg (a aproximadamente 85%, 2,0 mmol) de 1-[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-i]--etanon-oxima em 20 ml! de metanol foi adicionada a 6 ml de ácido clorídrico 10 molar em metanol e 567mg de zinco e agitada ao refluxo por 3 horas.
Em seguida, esta foi filtra- da e o filtrado libertado do solvente.
O resíduo foi cromatograficamente puri- - ficado (RP com gradiente, fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). Rendimento: 78% sobre dois estágios : Ci1aHi3BrF3N;3 (360,17) Espectroscopia de massa (ESI) [M+H]" = 360 ' R:= 1,83 minutos = método 12. 180d) (1-[1-[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarbamoil)-ci- —clopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (179c) a partir de 190mg (0,92 mmol) de ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarboxílico e 330mg (0,69 mmol) de trifluoracetato de [6-(1-amino-etil)-piridin-3-i1]-(4- brom-2-trifluormetil-fenil)-amina.
Rendimento: 55% da teoria Ca3H2oBrF3NsO,2 - CaHF302(663,37) Espectroscopia de massa (ESI): [M+HH] = 549
R:= 1,92 minutos = método 12. O enantiômero (R) e (S) do exemplo 180 foi obtido por meio de HPLC quiral (SFC) do composto racêmico (coluna: Daicel ASH, 250 mm x 10 mm, vazão: 10 mi/min, fase móvel: 70% de dióxido de carbono supercrítico e ' 5 30% de isopropano! com 0,2% de trietilamina). À Exemplo 181: (1-[4-(2-ciano-4-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)- amida de ácido 2-metil-pirimidin-S-carboxílico AA o Di e
FATO DD N UV
N 181a) Éster ferc-butilico de ácido (1-[4-(2-ciano-4-flior-fenilamino)- benzilcarbamoil]-ciclopropil)-carbâmico 877mg (4,36 mmol) de ácido 1-ferc-butoxicarbonilamino- : ciclopropanocarboxílico e 2,58 (a 60%, 4,36 miíiol) de trifluoracetato de 2-(4- aminometil-fenilamino)-5-flúor-benzonitrila foram copulados de maneira aná- : loga ao procedimento (179c). Rendimento: 30% da teoria CosHosFN403(424,47) . Espectroscopia de massa (ESI): [M-H]" = 423 R:=2,39 minutos = método 13. ' 181b) 4-(2-ciano-4-flúor-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-amino-ciclo- propanocarboxílico trifluoracetato 560mg (1,832 mmol) de trifluoracetato de 2-(4-aminometil- fenilamino)-5-flúor-benzonitrila em 15 ml de diclorometano foram adiciona- dos a 15 ml de ácido trifluoracético e agitados à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi evaporada até a secura e cromatografica- mente purificada (RP com gradiente, fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). C18H17FN4O * CaHF302 — (438,38) Espectroscopia de massa (ESI): [M-H]" = 325
R:= 1,56 minutos = método 13. 181c) f(1-[4-(2-ciano-4-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-S-carboxílico De maneira análoga ao procedimento (179c) a partir de 42mg " 5 (0,29 mmol) de ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico e 167mg (a 75%, 0,29 . mmol) 4(2-cian-4-flior-fenilamino)-benzilamida “de ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico trifluoracetato. Rendimento: 83% da teoria C24H21FNSO> (444,46) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 445 R:= 1,92 minutos = método 13.
Os exemplos 182 e 183 foram obtidos de maneira análoga a par- tir de 4-(2-ciano-4-flior-fenilamino)-benzilamida de ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico trifluoracetato e dos ácidos carboxílicos correspon- dentes. : Exemplo 182: (1-[4-(2-cian-4-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)- amida de ácido 2-metóxi-pirimidin-S5-carboxílico - ne DN os Pena, TS o 8 : | - Rendimento: 28% da teoria C24H21FNSO; (460,46) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 461 R:= 2,03 minutos = método 13. Exemplo 183: (1-[4-(2-cian-4-flúor-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)- amida de ácido 2-metilamino-pirimidin-S-carboxílico
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N ' NV . Rendimento: 58% da teoria C2aH22FN7O>2 (459,48) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 460 ' R:=1,91 minutos = método 13. Exemplo 184: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-amino-tiazol-5-carboxílico
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N praça FF 184a) (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)--carbamoil)-ci- ' clopropil)-amida de ácido 2-acetilamino-tiazol-5-carboxílico A partir de [5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- amida de ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico cloridrato e ácido 2- - acetilamino-tiazol-5-carboxílico, de maneira análoga ao procedimento (1420). Rendimento: 51% da teoria CosH2oFANSO3S — (536,50) R:= 2,96 minutos = método 7. 184b) (14[5-(4-flóor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--carbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido 2-amino-tiazol-5-carboxílico 110mg (0,21 mmol) de (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-acetilamino-tiazol-5- carboxílico foram agitados durante a noite a 80ºC em 5 ml de ácido clorídrico 4 molar. Em seguida, a mistura de reação foi alcalinizada com solução de carbonato de potássio e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e ' secado.
Rendimento: 43% da teoria C21Hi8FaNSO2S (494,47) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 495 R:=2,73 minutos = método 7. ' 5 Os exemplos 185 e 186 foram preparados de maneira análoga, . a partir de 5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-amida de áci- do 1-amino-ciclopropanocarboxílico cloridrato e do ácido acetilamino- carboxílico correspondente. Exemplo 185: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 5-amino-2H-pirazol-3-carboxílico Aa N. F
Z
FOVCF C21H19FaN;O?2 (477,42) .. ' Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 478 - R;= 2,69 minutos = método 7. Exemplo 186: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-amino-4-metil-tiazol-S5-carboxílico nós o nal Sad N F . OH O.
R
FO DF Ca2H2aoFaNsO2S — (508,49) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]* = 509 R:= 2,67 minutos = método 7. Exemplo 187: (14[3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico dicloridrato
No 4 Nx F Cc N r . FO DEF 187a) 3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila ' Uma solução de 5,009 (28,9 mmol) de 3,5-dicloro-piridin-2- carbonitrila e 5,18g (28,9 mmol) de 4-flúor-2-trifluormetil-fenilamina em 75 mi de DMSO foi adicionada, sob esfriamento, a 5,05g (45,0 mmol) de ferc- —butilato de potássio e depois agitada à temperatura ambiente por 30 minu- tos.
A mistura de reação foi misturada em água e depois, extraída com éter dietílico.
As fases orgânicas foram lavadas com água e solução de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas.
O resíduo foi cromato- graficamente purificado através de uma coluna de sílica gel (éter de petróleo com5a15% de éster etílico de ácido acético). Rendimento: 45% da teoria. — ' 187b) (6-aminometil-5-cloro-piridin-3-il)-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil)-amina ' Uma solução de 100mg (0,32 mmol) de 3-cloro-5-(4-flúor-2- trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-carbonitrila em 3 ml! de THF foi adicionada à temperatura ambiente, a 31 ul de complexo de borano-dimetilsulfeto e de- pois, agitada durante a noite.
Em seguida, acrescentou-se cuidadosamente ' metanol e evaporou-se a mistura até a secura.
O resíduo foi empregado na - reação seguinte sem outra purificação. 187c) (14[3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carba- moill-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico dicloridrato A partir de (6-aminometil-5-cloro-piridin-3-il)-(4-flúor-2- trifluormetil-fenil)-amin e ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]- ciclopropanocarboxílico, de maneira análoga ao procedimento para o exem- plo 151. CooHI7CIFaNSO2*2HCI (581,78) Espectroscopia de massa (ES!): [M+H]* = 509 R:=3,68 minutos = método 10. Co Exemplo 188: (3-(1-[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcarba-
moil)-(S)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico P ; O CH NA A Br Eng . o N
FÍFIF Uma solução de 59mg (0,25 mmol) de ácido (S)-3-[(pirimidin-5- carbonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-carboxílico e 48mg (0,30 mmol) de N,N'- carbonildiimidazol em 5 m! de DMF foi agitada a 50ºC por uma hora e depois adicionada a 89mg (0,25 mmol) de [6-(1-amino-etil)-piridin-3-il]-(4-brom-2- trifluormetil-fenil)-amina e 45 ul (0,26 mmol) de DIPEA. Em seguida, deixou- se agitar à temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura de reação foi cromatograficamente purificada (RP com gradiente de fase móvel, fase mó- vel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). Rendimento: 41% da teoria . C2aH22BrF3NÃGO3 — (579,37) == Espectroscopia de massa [M+H]* = 579 ' R:= 1,93 minutos = método 12. Exemplo 188a: (3-[1-[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcar- bamoil-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico. . 2º 9g ecH Ss. < AN 2 O. T o D N
F F Separação diastereomérica por meio de HPLC quiral (coluna: Daicel ASH; 250 x 4,6 mm; 5 um; 25ºC; eluente CO7/(isopropanol + 0,2% de dietilamina) 80:20; fluxo: 10 mi/min) R; = 5,32 - 7,15 minutos. Exemplo 188b: (3-(1-[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il]-etilcar- bamoil-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
Não N,, N No Br
OS . FER Separação diastereomérica por meio de HPLC quiral (coluna: ' Daicel ASH; 250 x 4,6 mm; 5 um; 25ºC; eluente CO7/(isopropanol + 0,2% de dietilamina) 80:20; fluxo: 10 mi/min) R = 8,23 - 10,51 minutos. Exemplo 189: carboxílico (1-([5-(2-cloro-4-metil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]- carbamoili-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico A 11 No XT CH,
FEIOS Cl De maneira análoga ao exemplo 1d), o produto foi preparado a- través de copulação amídica do ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]- EO ciclopropano carboxílico e (6-aminometil-piridin-3-il)-(2-cloro-4-metil-fenil)- ' amina com o uso de TBTU como reagente de copulação e di- isopropiletilamina como base. C22H2:CINSO? (436,90) . Espectro de massa (ESI): [M+H]" = 437 [M-H] = 435 ' R:= 1,59 minutos - (método 2). Exemplo 190: (14[5-(2-cloro-4-flúor-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil)- ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Noz o Nos F
PONOLO 8 Cc De maneira análoga ao exemplo 1d), o produto foi preparado a- través de copulação amídica do ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]- ciclopropano-carboxílico e (6-aminometil-piridin-3-il)-(2-cloro-4-flúor-fenil)-
amina, sendo que o TBTU foi usado como reagente de copulação e a diiso- propiletilamina como base. C21H16sCIFNSO? (440,86) Espectro de massa (ESI): [M+H]* = 441 “5 R=1,50minutos (método2). . Exemplo 191: (14[5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil)- ciclohexil)-amida de ácido pirimidin-S-carboxílico Nx ro) N. N bs o "OO
H
FF 191a) [5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-amida de ácido 1-amino- ciclohexanocarboxílico 6img (0,25 mmol) de ácido 1-ferc-butoxicarbonilamino- : ciclohexanocarboxílico, 80mg (0,25 mmol) de TBTU e 53 ul (0,38 mmol) de —-—- trietilamina em 2 ml de DMF foram agitados à temperatura ambiente por 5 ' minutos e depois adicionados a 67mg (0,25 mmol) de (6-aminometil-piridin- 3-iI)-(2-trifluormetil-fenil)-amina. Em seguida, a mistura de reação é ulterior- mente agitada durante a noite e depois cromatograficamente purificada (RP . com gradiente de fase móvel, fase móvel: acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracético). 93mg da amina protegida por boc isolados foram agita- ' dos à temperatura ambiente por 2 horas em 5 ml! de uma mistura 1:1 de di- clorometano e ácido trifluoracético. A mistura de reação foi evaporada até a secura e depois purificada por meio de cromatografia (RP com gradiente de fase móvel, fase móvel: acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracéti- co). Rendimento: 68% da teoria (como trifluoracetato) Espectroscopia de massa [M+H]* = 393 R:=1,70minutos método6. — 191b). (1415-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclo- . hexil)-amida de ácido pirimidin-S-carboxílico
Preparação a partir de [5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- ilmetill-amida de ácido 1-amino-ciclo-hexanocarboxílico e ácido pirimidin-5- carboxílico de maneira análoga ao procedimento (191a). Rendimento: 37% da teoria ' 5 CosHosF3NçO> (498,51) Espectro de massa (ES!): [M+H]* = 499 [M-HF = 497 R:= 1,84 minutos = método 5. Exemplo 192: (3-hidróxi-1f[5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)--ciclopentil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Oia ar 4
N es FE
F 192a) [5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1-amino- | 3-hidróxi-ciclopentanocarboxílico ' Ácido 1-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-ciclopentanocar- boxílico e (6-aminometil-piridin-3-il)-(2-trifluormetil-fenil)-amina foram reagi- dosde maneira análoga ao procedimento 191a). ' Rendimento: 49% da teoria (como trifluoracetato) Espectroscopia de massa [M+H]* = 395 ' R:= 1,62 minutos método 6. 192b) (3-hidróxi-14[5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)- ciclopenti)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico O composto alvo foi preparado a partir de [5-(2-trifluormetil- fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1-amino-3-hidróxi-ciclopentano- carboxílico e ácido pirimidin-5-carboxílico, de maneira análoga ao procedi- mento 191a). Rendimento: 55% da teoria me CraHo3F3N6O; (500,48) satadds Sida Espectro de massa (ESI): [M+H]* = 501
R: = 1,66 minutos = (método 5). Exemplo 193: (3-0x0-1-([5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopentil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
N i (Ss
A EE : J 4 ZFs
H o
FCF 1omg de (3-hidróxi-14[5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- ilmetill-carbamoil)-ciclopentil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico em 1 ml de acetonitrila foram adicionados a 8mg de reagente de Dess-Martin- Periodinan e agitados à temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a mistura de reação foi cromatograficamente purificada (RP com gradiente de fase móvel, fase móvel: acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracéti- co. . Rendimento: 90% da teoria : i C24H21F3N65O;3 (498,46) Espectro de massa (ESI): [M+H]" = 499 [M-H] = 497 R=1,73 minutos (método 5). ' Exemplo 194: (1-0x0-3-f[5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- . moil)-tetra-hidro-1lambda*4*-tiofen-3-il)-amida de ácido pirimidin-5-carbo- xílico
N T *
O PA o W | PP
N x o H
FTOE
É 194a) [5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino- 1-oxo-tetra-hidrotiofen-3-carboxílico EA, O produto foi obtido a partir de ácido 3-ferc-butoxicarbonilamino- . 1-oxo-tetra-hidro-tiofen-3-carboxílico e (6-aminometil-piridin-3-il)-(2-trifluor-
metil-fenil)-amina em analogia com o procedimento 191a). Rendimento: 96% da teoria (como trifluoracetato) Espectroscopia de massa [M+H]* = 413 R:=1,62 minutos = método 6. " 5 194b) (1-o0x0-34[5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carbamoil)-te- . tra-hidro-tiofen-3-il)-amida de ácido pirimidin-S-carboxílico Preparado a partir de ido 3-amino-1-0x0-tetra-hidro-tiofen-3- carboxílico e ácido pirimidin-5-carboxílico, de maneira análoga ao procedi- mento 191a). Rendimento: 58% da teoria Ca3H2F3NsO;3S =— (518,52) Espectro de massa (ES!): [M+H]*" = 519 [M+H]* = 517 R:=1,66 minutos (método 5). Exemplo 195: Ácido 446-[(f1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopropano- carbonil)-amino)-metil]-pirídin-3-ilamino)-3-trifluormetil-benzoico Qu o o A o Nã oH 8
FF 469 (0,91 mmol) de éster metílico de ácido 4-16-[((1-[(pirimidin-5- ' carbonil)-amino]-ciclopropanocarbonil)-amino)-metil]-piridin-3-ilamino)-3- trifluormetil-benzoico são agitados à temperatura ambiente durante a noite em5mlde solução de hidróxido de sódio aquosa 1N e 20 ml de etanol. Em seguida, a mistura de reação é neutralizada em ácido clorídrico aquoso 1N e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em metano! e DMF, filtrado e depois cromatografado (RP com gradiente de fase móvel, fase móvel: ace- tonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). Rendimento: 69% da teoria “mo CasHisF3N6O, (500,44) o Espectro de massa (ESI): [M+H]* = 501
[M-H] = 499. Exemplo 196: Éster metílico de ácido 4-f6-[([1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]- ciclopropanocarbonil)-amino)-metil])-piridin-3-ilamino)-3-trifluormetil-benzoico O q : A ú ” N bs o
N
FF 196a) Éster metílico de ácido 4-(6-ciano-piridin-3-ilamino)-3-trifluormetil- — benzoico 1190mg (3,48 mmol) de 5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-carbonitrila, 221 ul (1,6 mmol) de trietlamina e 97mg (0,13 mmol) de Pd(ddpf)Cl2 em 10 ml! de metano! e 2 m! de DMF foram aquecidos a 50ºC em uma autoclave com uma pressão de monóxido de carbono de 0,5 MPa (5 bar) durante 60 horas. Após a destilação dos solventes, o resíduo foi dissol- vido em acetonitrila e metanol e filtrado. Em seguida, o filtrado foi concentra- do e cromatograficamente purificado (1º coluna: RP com gradiente de fase ' móvel, fase móvel: acetonitrila e água com 0,1% de ácido trifluoracético. 2º coluna: sílica-gel, fase móvel: diclorometano). Rendimento: 78% da teoria : Espectroscopia de massa [M+H]* = 322. 196b) Éster metílico de ácido 4-(6-aminometil-piridin-3-ilamino)-3-trifluor- metil-benzoico 860mg (2,7 mmol) de éster metílico de ácido 4-(6-ciano-piridin-3- ilamino)-3-trifluormetil-benzoico em 30 ml de amoníaco metanólico foram hidrogenados à temperatura ambiente e com uma pressão de hidrogênio de 0,34 MPa (50 psi) na presença de 100mg de níquel de Raney. O catalisador foi filtrado e o filtrado libertado do solvente. Rendimento: 76% da teoria — Espectroscopia de massa [M+H]'* = 326. 196c) Éster metílico de ácido 4-(6-[(11-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]-ciclopro- panocarbonil)-amino)-metil]-piridin-3-ilamino)-3-trifluormetil-benzoico
; 191mg (0,92 mmol) de ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]- ciclopropanocarboxílico, 305mg (0,95 mmol) de TBTU e 203 ul (1,85 mmol) de N-metilmorfolina em 3 ml de DMF foram agitados à temperatura ambiente por 5 minutos. A solução foi adicionada a 300mg (0,92 mmol) de éster metí- . 5 licode ácido 4-(6-aminometil-piridin-3-ilamino)-3-trifluormetil-benzóico e dei- xada em repouso durante o final de semana. Em seguida, a mistura de rea- ção foi purificada por meio de cromatografia (RP com gradiente de fase mó- vel, fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracético). i Rendimento: 62% da teoria CoaHiF3N65O,s (514,46) Espectro de massa (ESI): [M+H]" = 515 R:=1,73 minutos — (método 12). Exemplo —197: (14[5-(4-ciano-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoíil--ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Ds o o And, Ns, JAN — VOZ 8
FF 55mg (0,18 mmol) de (1-[(5-amino-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]- ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico, 33mg (0,18 mmol) de 4- ' flúor-3-(trifluormetil)benzonitrila e 42mg (0,35 mg) de terc-butilato de potás- . sio em 5 ml de DMSO, foram agitados a 50ºC por 1 hora. A mistura de rea- ção foi filtrada e o filtrado cromatograficamente purificado (RP com gradiente defasemóvel, fase móvel: acetonitrila e água com 0,2% de ácido trifluoracé- tico). Rendimento: 23% da teoria C23H18F3N;O, (481,44) Espectro de massa (ESI): [M+H]* = 482 [M-H]=480 R:= 1,69 minutos — (método 12). o
' Exemplo 198: (14[5-(4-carbamoil-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-S-carboxílico í Ns o o A ' | Y XT O. Fa. ' A
É F Uma solução de 50mg (0,10 mmol) de ácido 4-(6-[((1-[(pirimidin- 5-carbonil)-amino]-ciclopropanocarbonil)-amino)-metil]-piridin-3-ilamino)-3- trifluormetil-benzoico, 33mg (0,10 mmol) de TBTU e 12 ul (0,11 mmol) de N- metilmorfolina em 0,5 ml de DMF foi agitada à temperatura ambiente por 3 minutos, depois adicionada a 17 ul (0,11 mmol) de 2,4-dimetoxibenzilamina, agitada por mais 10 minutos e deixada em repouso durante a noite. Para a dissociação do grupo benzila, a mistura é adicionada a 10 ml de diclorome- tanoe10mlde ácido trifluoracético, deixada em repouso durante a noite e : evaporada até a secura. O resíduo foi filtrado e;-em seguida, cromatografi- camente purificado (RP com gradiente de fase móvel, fase móvel: acetonitri- ' la e água com 0,2% de ácido trifluoracético). Rendimento: 6% da teoria CosHooFaN;O;3 (499,45) : Espectro de massa (ES!): [M+H]* = 500 [M-H] = 498. S Exemplo 199: (1-[4-(4-metóxi-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Cia PrAÁNo º N
H Obtida a partir de ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]- ciclopropanocarboxílico e (4-aminometil-fenil)-(4-metóxi-fenil)-amina de ma- neira análoga ao procedimento 191a). Rendimento: 37% da teoria
' CasHa3N5O; (417,47) Espectro de massa (ESI): [M+H]* = 418 M-HY = 416 R:= 1,83 minutos = (método 12). - 5 Exemplo 200: (14[5-(2-cloro-6-flúor-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)- ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico - Ns o N bis
FAOOIO 8 a Copulação de ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]- ciclopropanocarboxílico e trifluoracetato de (6-aminometil-piridin-3-il)-(2- cloro-6B-flúor-fenil)-amina com TBTU de maneira análoga ao procedimento 191a). C2o1Hi8CIFNsO,? (440,86) Espectro de massa (ESI): [MHH] =441 7" [M-T=439 " R:= 1,38 min (método 2). Exemplo 201: (1-[4-(4-metóxi-2-metil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-ciclopro- pil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Noz o "O. CH, í e Preparada a partir de ácido 1-[(pirimidin-S-carbonil)-amino]- ciclopropanocarboxílico e (4-aminometil-fenil)-(4-metóxi-2-metil-fenil)-amina de acordo com o procedimento 191a). CoaHosN5O03(431,49) Espectro de massa (ESI): [M+H]* = 432 [M+H]* = 430 o R:= 1,97 minutos — (método 12).
' Exemplo 202: (1-f(4-[(4-metóxi-2-metil-fenil)-metil-amino]-benzilcarbamoil)-ci- clopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Ca | Nro o” . Y eHn, CH, 73mg (0,35 mmol) de ácido 1-[(pirimidin-5-carbonil)-amino]- ciclopropanocarboxílico e 57mg (0,35 mmol) de CDI foram agitados por 30 minutosa50ºCems5mlde DMF. 90mg (0,35 mmol) de (4-aminometil-fenil)- (4-metóxi-2-metil-fenil)-metil-amina e 101 ul de diisopropiletilamina foram acrescentados à temperatura ambiente e foi deixado agitar mais durante a noite. O solvente foi destilado e o resíduo dissolvido em metanol e cromato- graficamente purificado (RP com gradiente de fase móvel, acetonitrila e água comb0,2% de ácido trifluoracético). Rendimento: 19% da teoria no CasH27N5O3 (445,52) - Espectro de massa (ESI): [M+H]" = 446 R:=2,16 minutos — (método 12). Exemplo 203: (1-(1-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenitamino)-3-flúor-piridin-2-il]- etilcarbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Não o Nx Cl
E H
F E F Preparação a partir dos intermediários A1 e B1 de acordo com AAV1. Ca3H19CIF4NSO?2 (522,89) R' = 2,30 minutos = método 2. O racemato foi separado nos enantiômeros por meio de HPLC quiral (coluna: Daicel AD:H 250 x 20 mm; 5 pm; 25ºC; eluente ' CO,7/isopropanol (+0,2% de dietilamina) 80:20; vazão: 10 mi/min).
' Exemplo 203a: (1-(1-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-il]- etilcarbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido (R)-pirimidin-S-carboxílico | | OO º FOSÉÊ DN . H
FCF HPLC analítica quiral (coluna: Daicel AD-H; 250 x 4,6 mm; 5 um; 25ºC; elu- ente COz/isopropanol 80:20; vazão: 4 ml/minuto). R=1,62minutos. Exemplo 203b: (141-[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-il]- etilcarbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico Na Ã. Nx Cl 5 HN : FCF HPLC analítica quiral (coluna: Daicel AD-H; 250 x 4,6 mm; 5 um; 25ºC; elu- ente COz/isopropano!l 80:20; vazão: 4 mi/minuto). R.=2,29 minutos. | Exemplo 204: (14[5-(4-isopropil-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- : ' carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico N. - o “x CH, XT CH, o PP N
FCF Preparada a partir dos intermediários A2 e B1 de acordo com AAV1. CasH2asF3NsO, (498,51) R:=1,95 minutos (método2). ISS
' Exemplo 205: N-(1-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- ' bamoil)-ciclopropil)-S5-hidróxi-nicotinamida | SE | NR N cl Ho N o " [) | Fo
N H F
E F Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 5-hidroxinicotínico de acordo com AAV1. CosxHCIF;:N5SO3 — (505,88) R:=1,74 minutos (método 13). Exemplo 206: 6-amino-N-(1f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida HAN —N o SW | N N Cl . Ú N
H
FCF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 6-aminonicotínico de acordo comAAVI1. CosHooCIFHNeO2 — (504,90) - R: = 1,60 minutos (método 13). Exemplo 207: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil])- carbamoil)-ciclopropil)-2-hidróxi-isonicotinamida NÓ o sh, MN N e HO N | Di)
O A N
FCF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 2-hidróxi-isonicotínico de a- - oo cordo com AAV1.
- 313/383 Cao3HisCIF3N5O03 — (505,88) R:= 1,69 minutos (método 13). Exemplo 208: (1-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2,6-di-hidróxi-pirimidin-4-carboxílico ' oH
CSN N. a o
CÁ N H
FODF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 2,6-di-hidróxi-pirimidin-4- carboxílico de acordo com AAV1. C2a2Hi8sCIFaNÃGOa — (522,87) R:=1,70 minutos (método 13). Exemplo 209: (1-f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moill-ciclopropil)-amida de ácido piridazin-4-carboxílico i neo o tv N Cl XI,
O 7 N
H
FCF ' Preparada a partir do intermediário C1 e ácido piridazin-4-carboxílico de a- cordo com AAV1. Ca2Hi8CIF3NiO2 — (522,87) R:=1,76 minutos (método 13). Exemplo 210: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-dimetilamino-pirimidin-5-carboxílico
. 314/383
SH —N. Ho DA o Ns RA N e
NT
FCF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 2-dimetilamino-pirimidin-S- carboxílico de acordo com AAV1. CraHa3CIF3N;O2 — (533,94) Ri = 1,94 minutos (método 13). —Exemplo211: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carba- i moil)-ciclopropil)-amida de ácido 6-hidróxi-piridin-2-carboxílico É o NS | N N Cc! HO N O. [9)
Z N H
FF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 6-hidróxi-piridin-2-carboxílico de acordo com AAV1. Ca3Hi8CIF3N5O;3 — (505,88) R=1,75minutos método 13. - Exemplo 212: (1-(1-[5-(2-ciano-4-flúor-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-il]-etilcar- bamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico N. Ê : à 9 SH Na N O. F A NET" o pod VT
H !
N Preparada a partir dos intermediários A4 e B1 de acordo com AAV1. Ca3H19F2N;O,2 (463,45) - Ri=1,81 minutos método 2.
: 315/383 O racemato foi separado nos enantiômeros por meio de HPLC ' quiral (coluna: Daicel AD-H 250 x 20 mm; 5 um; 25ºC; eluente COy7isopropanol (+0,2% dietilamina) 80:20; vazão: 10 mi/min): Exemplo 212a: (1-(1-[5-(2-ciano-4-flúor-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-il]-etilcar- . 5 —bamoil--ciclopropil)-amida de ácido (R)-pirimidin-5-carboxílico
N , É | o CH, Não N AN F o TO
F Z N
H Il
N R: = 2,75 minutos. Exemplo 212b: (1-(1-[5-(2-ciano-4-flúor-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-il]-etilcar- bamoil)-ciclopropil)-amida de ácido (S)-pirimidin-S-carboxílico N. É H O CH, Na N Ns, F A H | z
F N H [
N R«= 5,12 minutos. Exemplo 213: (14(1-[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-i1]- etilcarbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-S-carboxílico . N. É O CH, lh HH Na N. N. Br o H | > F 7 N
H
FO TF Preparada a partir dos intermediários AS e B1 de acordo com AAV1. CosHisBrFaNSO2 — (567,34) R:=2,34 minutos (método 2). Oracemato foi separado nos enantiômeros por meio de HPLC quiral: : . Exemplo 213a: (1-(1-[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-il]-
. 316/383 etilcarbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido (R)-pirimidin-5-carboxílico ' N. Ê | Hd q E Nã N y A Br o . FODÉÊ
H . FODE HPLC analítica quiral. (coluna: Daicel AD-H 250 x 4,6 mm; 5 um; 25ºC; elu- ente COz/isopropanol 80:20; vazão: 4 mi/min). R:=1,78 minutos. Exemplo 213b: (141-[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-i1]- etilcarbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico
N Ê | q o H, Na NA Neo Br
[9]
OS N
FGF HPLC analítica quiral (coluna: Daicel AD-H 250 x 4,6 mm; 5 um; 25ºC; elu- ente CO7z/isopropano!l 80:20; vazão: 4 ml/min). R: = 2,55 minutos. Exemplo 214: (S)-5-amino-N-(3-4[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin- 2-il-metil|-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida SS KR. N F HN <KON * H | >
N 9 H
FÓFF Preparada a partir dos intermediários A6 e B2 de acordo com AAV1. CasHa3FaN5sO;3 (517,48) R:=3,33 minutos (método 7). . 15... Exemplo 215: .(1-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- . . moil)-ciclopropil)-amida de ácido 6-0x0-5,6-di-hidro-piridazin-4-carboxílico
. 317/383 uns | Pá KR N F o N Ds
[9] f | Prá
N H
FO TF ' Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 6-0x0-5,6-di-hidro-piridazin-4- carboxílico de acordo com AAV1. C22H18FaNsOs3 (490,42) R: = 2,80 minutos (método 7). Exemplo 216: (3-([3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico PP À AH 7 Na Nu Ns, F O 9 | cr Z N
FTF Preparada a partir dos intermediários A8 e B3 de acordo com AAV1. Co3HisCIFANGO;3 — (538,89) R:=3,86 minutos (método 7). Exemplo 217: 5-amino-N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida (A N N Ci
AXO Oo
Ú N H
FGF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 5-aminonicotínico de acordo com AAV1. CasH2aoCIF3N6O2 — (504,90) 77 15. Ri 2,01 minutos. (método.2). —— ' Co " a
: 318/383 Exemplo 218: 5-amino-N-(1-([3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- ' piridin-2-il-metil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida | S HU º e Z . H
FTF Preparada a partir dos intermediários A8 e B4 de acordo com AAV1. : C23Hi9CIFaNÇO, — (522,89) R=3,21minutos (método7). Exemplo 219: (S)-5-amino-N-(3-f[3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida
N ANA do :
ITA dg o NÃ N
FTF Preparada a partir dos intermediários A8 e B2 de acordo com AAV1. CaaH2:CIFaNEO3 — (552,91) R=3,22minutos (método7). Exemplo 220: (3-f[3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-3H-imidazo[4,5-b]pi- ridin-6-carboxílico No o NA, n - o dA N
FF Preparada a partir dos intermediários A8 e B5 de acordo com AAV1. “15 CosHooCIFaN7Os3 (57792) : " Aa R:=3,62 minutos (método 7).
A c 319/383 Exemplo 221: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil])-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4-carbo- xílico | HC Ns o AA. F o FM N SS
DF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-4-carboxílico de acordo com AAV1. Ca3H20FaN6O;3 (504,44) R: = 2,95 minutos (método 7). ' Exemplo 222: (S)-5-amino-N-(3-f[5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin- 2-il-metil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida TEN:
OA
FOGE Preparada a partir dos intermediários A9 e B2 de acordo com AAV1. CaaHo2BrF3NçO3 =— (579,37) R: = 1,88 minutos (método 2). Exemplo 223: (3-([5-(4-brom-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico
PF Q Ex N Br 1, N &
FGF Preparáda a partir dos intermediários A9 e B3 de acordo com AAV1. oO NA CasH2oBrF3NsãO3s — (565,35)
' R:=1,74 minutos (método 2). Exemplo 224: (3-f[3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metilamino-pirimi- Bina potica. “OD o . Ns N., N Nos F
SEO T O Cr N
FO TF Preparada a partir do intermediário C3 e ácido 2-metilamino-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. ' C2aH22CIFaN;O03 — (567,93) R: = 3,89 minutos — (método 7). Exemplo 225: [3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-a- : 10 mida de ácido (S)-3-(3,3,3-triflúor-propionilamino)-tetra-hidrofuran-3-carbo- xílico o F. RN. N F TIRO. e Fog a DAàÔ
H
FTF Preparada a partir do intermediário C3 e ácido 3,3,3-triflúor-propiônico de acordo com AAV1. CaiHigCIF7NÃ03 — (542,84) R;=4,18minutos (método 7). Exemplo 226: (S)-5-amino-N-(3-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin- 2-il-metil)-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida
. N. 2 o | K N cl 4 |
O MA N o H . FÓÇF . Preparada a partir dos intermediários A3 e B2 de acordo com AAV1. CraH22CIF3N5GO3 =— (534,92) R«=1,57 minutos (método 2). Exemplo 227: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- —moil-ciclopropil)-amida de ácido 6-metilamino-piridazin-4-carboxílico Dix
HE AA AN AN N N F H & H |
Ê N H
FTF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 6-metilamino-piridazin-4- carboxílico de acordo com AAV1. Ca3H21F4N7O>2 (503,46) R:=1,55 minutos (método 5). Exemplo 228: (34[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico PP 9 | A, As a o à o N
FTF Preparada a partir dos intermediários A3 e B3 de acordo com AAV1. CaosHaoCIF3NÃO3g — (520,90) R: = 1,74 minutos (método 2). Exemplo 229: (S)-5-amino-N-(3-f[3-cloro-5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin- : 2-il-metil|-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida
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FTF ' Preparada a partir dos intermediários A10 e B2 de acordo com AAV1. CaaH22CIF3NÃO3 =— (534,92) R:=3,19 minutos (método 7). Exemplo 230: (3-f[3-cloro-5-(4-flúor-2-triflúor-metil-fenilamino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metóxi-pirimidin-S- carboxílico “O o Oo o
FONE Preparada a partir do intermediário C3 e ácido 2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. C2aH2CIFANGOs — (568,91) R:=4,01 minutos (método7). Exemplo 231: (S)-5-amino-N-(3-[2-flúor-4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- benzilcarbamoil]-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida AN Oo
PIO Oo
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FO DF Preparada a partir dos intermediários A11 e B2 de acordo com AAV1. CasHa2FsN5O;z3 (535,47) " 15º “/Ri= 1,23 minutos (método 2): N É Exemplo 232: (1-f[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba-
moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-S-carboxílico HC —N Ta No Z N N F x [ - o ” N - Fr F Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico de acordo com AAV1. CasH20F4aN6O>2 (488,44) R=1,94minutos (método2). Exemplo 233: (1([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metóxi-pirimidin-S-carboxílico O. N HC” Dy
AS No Z Ro N. F
O AN H
FGF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-metóxi-pirimidin-S5- carboxílico de acordo com AAV1. CosHooFaNsOs (504,44) R: = 2,00 minutos (método 2). Exemplo 234: N-(14[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-6-hidróxi-nicotinamida HO, N > Oo Ox ” N N Br O.
O Z N H
FTF Preparada a partir do intermediário C4 e ácido 6-hidróxi-nicotínico de acordo * com AAV1. o B
324/383 ' i CosHIsBIFANsOs — (550,33) R:=1,79 minutos (método 2). Exemplo 235: N-(14[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-6-metóxi-nicotinamida no Nx - dr Br
O A N : ; F , Preparada a partir do intermediário C4 e ácido 6-metóxi-nicotínico de acordo com AAV1. C2raH2BrFaN5sO3 — (564,36) R:= 1,84 minutos (método 2). Exemplo 236: (S)-5-amino-N-[3-[2-flúor-4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzil- carbamoil--tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida 2º | o 9 F N
H
FO EF Preparada a partir dos intermediários A12 e B2 de acordo com AAV1. CasHa3FaN5sO3 (517,48) R:=3,07 minutos (método 3). Exemplo 237: (S)-5-amino-N-(3-f[3-cloro-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida AN | yu o o F OÔ Cc! o.
F Preparada a partir do intermediário C5 e ácido 5-aminonicotínico de acordo r ' com AAV1. CraH2:CIFANGO3 — (552,91) R: = 3,28 minutos (método 3). Exemplo 238: (3-f[3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- ' 5 carbamoil)--tetra-hidrofuran-3-il)--amida de ácido (S)-2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico O, —N H,C 2. o Nã N., $ N F À N Rs [) O FAN y
H
FF Preparada a partir do intermediário C6 e ácido 2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV 1. C24H21F5N6O4 (552,46) Ri=3,62minutos (método 3). Exemplo 239: N-(1-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-6-hidróxi-nicotinamida
HO AN | H 4H | ““"
FO VF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 6-hidróxi-nicotínico de acordo com AAV1. CosHICIFaN5SO; — (505,88) R«=1,71 minutos (método 2). Exemplo 240: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-6-metóxi-nicotinamida neo Ne Td Prá N N. Cl o
Z N H
FTF : Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 6-metóxi-nicotínico de acordo com AAV1. CroaH2CIF3N5O3 =— (519,91) = 1,75 minutos (método 2).
Exemplo 241: (3-([3-cloro-5-(2-flúor-B-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metilamino-pirimi- din-5-carboxílico
H N. N
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O Oo Cc! Z N
FGF Preparada a partir do intermediário C5 e ácido 2-metilamino-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CosHoCIFAN;O3 — (567,93) R: = 4,64 minutos — (método 3). Exemplo 242: (3-f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilme- til--carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico N.
Ê o DNA x a o Pra (o) F N
FE Preparada a partir dos intermediários A15 e B3 de acordo com AAV1. Co3HCIFANÃOs — (538,89)
R: = 2,15 minutos (método 2). Exemplo 243: N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-5-hidróxi-nicotinamida (> 1
NÓS F - Õ 2 N
EF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 5-hidroxinicotínico de acordo comAAVI. Ca3HioFaN5Os (489,43) Espectroscopia de massa (ES!I): [M+H]+ = 490 [M-H]- = 488. Exemplo 244: 6-amino-N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il- metill-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida HAN Ns o
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FF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 6-aminonicotínico de acordo com AAV1. CasHaooF4aNsO>2 (488,44) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 489 [M-H]-=487. Exemplo 245: (1([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-isopropil-pirimidin-5-carboxílico
Hs N. H,C Í Ds H o Ne Z N N. F XT.
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Ê N ' H - F FF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-isopropil- pirimidin-5-carboxílico de acordo com AAV1. CasH24F4aN6O?2 (516,50) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 517. Exemplo 246: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil-ciclopropil)-amida de ácido 2-trifluormetil-pirimidin-S-carboxílico
F F. F CS o No N N Ne, F
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F EF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-trifluormetil-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. Ca3H17F7N5O> (542,41) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 543. Exemplo 247: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-etilamino-pirimidin-5-carboxílico
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FTF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-etilamino-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1.
C2aH23F4aN;7O,2 (517,48) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 518 R: = 1,58 minutos — (método 5). Exemplo 248: (1-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- Ú 5 —moil-ciclopropil)-amida de ácido 2-piperidin-1-il-pirimidin-5-carboxílico x A, Nos F
SAXO Í J N
FGF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-piperidin-1-il-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. Ca7H27F4N7O? (557,55) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 558. Exemplo 249: 5-acetilamino-N-(1-f[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piri- din-2-il-metil)-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida N.
TO Õ AZ N
FGF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 5-acetilaminonicotínico de acordo com AAV1. CasH22FaNsO3 (530,48) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 531. Exemplo 250: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-pirrolidin-1-il-pirimidin-S-carboxílico
A NA, % e y "O - E F Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-pirrolidin-1-il-pirimidin-S5- carboxílico de acordo com AAV1. CasHasF4N;O> (543,52) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 544. Exemplo 251: 6-acetilamino-N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piri- din-2-i-metil-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida Cc. N N % [> La F o A N
PF Preparada a partir do intermediário C2 und ácido 6-acetilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CasH22FaN6SO;3 (530,48) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 531. Exemplo 252: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 6-dimetilamino-piridazin-4-carboxílico Aa
AS F PO H
FTF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 6-dimetilamino-piridazin-4- carboxílico de acordo com AAV1. CoaH2o3F4aN;O> (517,48)
Espectroscopia de massa (ES!): [M+H]+ = 518. Exemplo 253: 6-cloro-N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il- metil--carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida : CN AN o | PÁ K N F Fon.
ÚD N H
FGF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 6-cloro-nitotínico de acordo comAAVI1. CosHisCIFaN5O2 — (507,87) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 508. Exemplo 254: N-(1-f[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropi!)-6-trifluormetil-nicotinamida
F F. F Ns o : N F
O P N H
FOGE Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 6-trifluormetil-nicotínico de acordo com AAV1. C24H18F7N5O2 (541,43) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 542. Exemplo 255: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoill-ciclopropil)-amida de ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico
N RED o N Prá N N Ns F º Oo O.
FD H FO GF
Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- carboxílico de acordo com AAV1. CasH20oFaNsO>2 (512,47) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 513. ' 5 Exemplo 256: 6-ciano-N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il- - metil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida Ns N [ j dr y O Pr N
FTF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 6-ciano-nicotínico de acordo com AAV1. CraHi8FaNSO> (498,44) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 499. Exemplo 257: (1([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-acetilamino-tiazol-S-carboxílico
N A A Les é A XI, - Oo o FF N
FPF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-acetilamino-tiazol-5- carboxílico de acordo com AAV1. —CosHooFaNsO3S — (536,51) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 537. Exemplo 258: (3-f[3-cloro-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- til|-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico
« » 333/383 mo) H,C DA o Não Ne Ns, FE ; TOO O Cc! . DF ' Preparada a partir do intermediário C3 e ácido 2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CraH2CIFANGOs — (568,91) R: = 3,99 minutos - (método 3). Exemplo 259: (S)-N-(3-f[3-cloro-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- il-metil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-S-metilamino-nicotinamida Na o HC DA No FE N é N Ds | o O N
FTF Preparada a partir do intermediário C3 e ácido 5-metilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CosH23CIFaNGO; — (566,94) R.=3,59minutos (método3). Exemplo 260: (S)-N-(3([3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- il-metil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-S-metilamino-nicotinamida
AN NA, SN TETOS O F N
FTF Preparada a partir do intermediário C6 e ácido 5-metilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CosHosFsNsO;3 (550,49) : .-.- R: = 3,81 minutos (método 3).
Exemplo 261: [3-cloro-5-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-a- mida de ácido (S)-3-(3,3,3-triflúor-propionilamino)-tetra-hidrofuran-3-carboxi- lico o F RN Ná, E a, N NR A O. e É
H
FF Preparada a partir do intermediário C5 e ácido 3,3,3-trifluorpropiônico de a- —cordocomAAVI1. Co1HI8CIF;NÃ03 — (542,84) R:=4,11 minutos (método 3). Exemplo 262: (1-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 6-amino-piridazin-4-carboxílico nºs o Du N F " "CT
O 7 N
H
FO F Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 6-amino-piridazin-4- carboxílico de acordo com AAV1. C22H19F4N;7O>2 (489,43) R:=1,81 minutos (método 6). Exemplo 263: N-(1-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil--ciclopropil)-6-dimetilamino-nicotinamida CH, | ne" Í Ns H o Prá Ns Ns Cc! o 4 |
Z N H FTF
Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 6-dimetilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CasH24CIF3N5O2 — (532,95) R:= 1,90 minutos (método 2).
' 5 Exemplo 264: (1-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- . moil)-ciclopropil)-amida de ácido 1-metil-1H-benzimidazo!-5-carboxílico re < DD À N e Ns, el
N
PF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 1-metil-1H-benzimidazol-5- carboxílico de acordo com a AAV1. CosHa2CIF3NiO2 — (542,95) R:=1,72minutos (método 2). Exemplo 265: (1[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-amino-1H-benzimidazol-5-carboxílico H. “SAIA, Nx ci
F F Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 2-amino-1H-benzimidazol-5- carboxílico de acordo com a AAV1. CosHACIFAN;O, — (543,93) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 544. Exemplo 266: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 1H-benzimidazol-5-carboxílico
SO X N o Na ci
PF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 1H-benzimidazol-S- carboxílico de acordo com AAV1. CasHaoCIF3NÃO2 — (528,92) R:=1,79 minutos (método 2).
Exemplo 267: (34[3-flior-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-S-car- boxílico Rea | o
NRO OS Elaos
FF Preparada a partir do intermediário C6 e ácido (S)-2-metil-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CHFsN5O;3 (536,46) R:=3,91 minutos (método 3). Exemplo 268: N-(14f[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-6-dimetilamino-nicotinamida q ne f Ns ng? OA, Ne Br
FTF Preparada a partir do intermediário C4 e ácido 6-dimetilamino-nicotínico de —acordocom AAV1.
' : 337/383 CasH2o4BrF3NÃ5O2 — (577,40) R; = 2,09 minutos (método 2). ' Exemplo 269: (S)-N-(34[3-cloro-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- il-metil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-5-metilamino-nicotinamida - AN
O JF O Cr N
FGF Preparada a partir do intermediário C3 e ácido 5-metilaminonicotínico de a- cordo com AAV1. CasHa3CIFaNGO3 — (566,94) R: = 3,66 minutos (método 3). Exemplo 270: N-(1([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-5-metilamino-nicotinamida Ne o e AAA, % e
FGF Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 5-metilaminonicotínico de a- cordo com AAV1. CaaH22FaNSO>? (502,47) R:=1,97 minutos (método 2). Exemplo 271: (S)-5-amino-N-(3-f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor- piridin-2-ilmetil)-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida 2N | H o o ó F Pá N o eo FPF "
Preparada a partir dos intermediários A15 e B2 de acordo com AAV1. CaaH21CIFaNGO3 — (552,91) R:=2,48 minutos (método 2). Exemplo 272: N-(1-([3-flúor-5-(2-flúor-S-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- ' 5 til-carbamoil)-ciclopropil)-5-metilamino-nicotinamida . No o HC Dad No FE ' O o E Z” N
FF Preparada a partir do intermediário C7 e ácido 5-metilaminonicotínico de a- cordo com AAV1. C24H21F5N5O;3 (520,46) R:= 1,87 minutos (método 2). Exemplo 273: 5-amino-N-(3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-o- xetan-3-il)-nicotinamida (> 1 o N
H
FGF Preparada a partir do intermediário C8 e ácido 5-aminonicotínico de acordo com AAV1. ' C2aH22F3N5O;3 (485,46) Ri=2,17 minutos (método6). Exemplo 274: (3-[2-flior-4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- moil]-tetra-hidrofuran-3-il-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-S-carboxílico
H,C. 2N o
PACO ST o : o r H
FTF i Preparada a partir do intermediário C9 e ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico de acordo com AAV1. CosHa2FsN5O;z (535,47) R:=3,61 minutos (método 3). Exemplo 275: 5-acetilamino-N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piri- din-2-imetil-carbamoil-ciclopropil)-nicotinamida À As À N Cc! Oro o o Pr N
FO PF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 5-acetilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CasH22CIF3NgO3 — (546,93) R;=1,78minutos (método2). Exemplo 276: (3([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilme- til-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metilamino-pirimi- din-5-carboxílico H e 2 o ORAS o
OI O é F PÁ N
PF Preparada a partir dos intermediários A15 e B6 de acordo com AAV1. CoaHoXCIFaNçO3 — (567,93)
R: = 2,16 minutos (método 2). Exemplo 277: (3[5-(4-cloro-2-trifluormetilfenil-amino)-3-flúor-piridin-2-ilme- til|-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5- carboxílico : ea o : DN Ns Cc o O. S q
FÓRF — Preparada a partir dos intermediários A15 e B7 de acordo com AAV1. CraH2CIFANGÇO3 — (552,91) R: = 2,50 minutos = (método 2). Exemplo 278: (3-f[3-cloro-5-(4-cloro-2-trifluormetilfenilamino)-piridin-2-ilme- til-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-iI)-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico É o
H Ag eDNF Q
FF i 10 Preparada a partir dos intermediários A18 e B3 de acordo com AAV1. CosHisClFaNgO3z — (555,34) R: = 2,56 minutos (método 2). Exemplo 279: (3-[2-flúor-4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico H,C. AN
CO O Õ N
FO VF Preparada a partir do intermediário C22 e ácido 2-metil-pirimidin-5- " : carboxílico de acordo com AAV1.
CaosHo3F4aNsOsz (517,48) R: = 1,97 minutos (método 7). Exemplo 280: N-(1[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-5-metilamino-nicotinamida . No, o . HC AA | N cl
COS N
FGF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 5-metilaminonicotínico de a- cordo com AAV1. CraH22CIF3NÃO2 — (518,92) R: = 1,96 minutos (método 2). . Exemplo 281: (3-([3-cloro-5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metilamino-piri- midi parbosísl oo
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PF Preparada a partir dos intermediários A18 e B6 de acordo com AAV1. CraH2o2CI2FaN;O3 — (584,38) R: = 2,56 minutos (método 2).
Exemplo 282: (34[3-cloro-5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-i)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5- carboxílico
O o N | R Ci SS fo, N Ns O | PZ cl N : o H
PF i Preparada a partir dos intermediários A18 e B7 de acordo com AAV1. CraH21CIF3aNÃO3z — (569,37) R:=2,59 minutos (método 2). Exemplo 283: (1-[2-flúor-4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- — moill-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico '
A A NA, F
AKI o H
F N H
FF Preparada a partir do intermediário C10 e ácido 2-metil-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CaaH20oFsN5O>2 (505,44) R:=1,33 minutos (método 7). Exemplo 284: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4-carboxílico N. ANT S H o Tt AZ o Ns e
J Í x
FF Preparada a partir do intermediário C1 e ácido 6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4- carboxílico de acordo com AAV1. : C2oHisCIF3N5IO3 — (506,87) R=2,/13 minutos (método2). - Exemplo 285: (S)-5-amino-N-(3-f[3-cloro-5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-
piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida R N. Cc! H,N * ” N ] o | Pá : o O N ' : F FF Preparada a partir dos intermediários A18 e B2 de acordo com AAV1. CaaH2CILF3NsO3s — (569,37) R: = 2,34 minutos (método 2). Exemplo 286: (S)-N-(3-([3-cloro-5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2- il-metil]|-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-5-hidróxi-nicotinamida 2N (6) SS KR N Cc! HO ” N > H | > cr N o H
FO EF Preparada a partir dos intermediários A18 e B8 de acordo com AAV 1. CoaHaooClaFaNsOas — (570,35) R: =2,52 minutos (método 2) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 570; [M-H]- = 568. Exemplo 287: (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il;-amida de ácido (S)-pirimidin-5-carboxílico
N N . F RW . N o o N
FF Preparada a partir dos intermediários A6 e B3 de acordo com AAV1. CraH21FaNsO;3 (503,45)
15. R=2,43 minutos (método 2). | " : e
Exemplo 288: (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico H,C. E O o | Hd Nã N. y F º Ss q
FF Preparada a partir dos intermediários A6 e B7 de acordo com AAV1. CasHa3FaNsO;z (517,48) R=264minutos (método2). Exemplo 289: (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metilamino-pirimidin-5-carboxílico
H N. N H,CÓ NÃ | o Na K. F S, À i N
FF Preparada a partir dos intermediários A6 e B6 de acordo com AAV1. CasH24F4aN6O3 (532,50) Ri=2,44minutos (método2). Exemplo 290: (S)-5-amino-N-(3-[2-flúor-4-(2-flúor-6-trifluormetil-fenilamino)- benzil-carbamoil]-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida 2N o
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FGF Preparada a partir do intermediário C11 e ácido 5-aminonicotínico de acordo com AAV1. CosHo2FsNsOs (535,47)
R: = 1,63 minutos (método 7). Exemplo 291: (3-[2-flúor-4-(2-flior-6-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- moil]-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico HO —N DÁ i . | Hd Na 1 F. ' Oo DO 0 N
FÓBF Preparada a partir do intermediário C11 e ácido 2-metil-pirimidin-5- —carboxílico de acordo com AAV1. CasH22F5sN5O;z (535,47) R: = 1,83 minutos (método 7). Exemplo 292: (3-f[3-cloro-5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]|-carba- moil-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico HC —N É | Hd q Não N,. N Nx, o n | Prá O cr N
FGF Preparada a partir dos intermediários A10 und B7 de acordo com AAV1. CaaH22CIF3NO3 =— (534,92) R:=1,78 minutos (método 7). Exemplo 293: (S)-6-amino-N-(3-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor- piridin-2-ilmetil)-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida HAN N o o SS N..., y Ney c! Oo íi | Pr
F N o H
FF Preparada a partir dos intermediários A15 e B9 de acordo com AAV1. CaaH21CIFaNSO3 — (552,91)
| 346/383 R;=2,14 minutos (método 2). Exemplo 294: (1-[2-flúor-4-(2-trifluormetil-fenil-amino)-benzilcarbamoil]-ciclo- propil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico HC —N Tia | dA AN
TATO ] H Oo
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FGF Preparada a partir do intermediário C12 e ácido 2-metilpirimidin-S-carboxílico de acordocomAAVI1. C2aH21FaNsO?2 (487,45) R: = 1,91 minutos (método 7). Exemplo 295: (14[5-(2-ciano-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilmetil]-carbamoil)- ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico
CS | N N MIXTO, o
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H Il
N Preparada a partir dos intermediários A20 e B1 de acordo com AAV1. C22H18FN7O>2 (431,43) R:=1,62 minutos (método 2). Exemplo 296: (1-[4-(2-ciano-fenilamino)-2-flúor-benzil-carbamoil]-ciclopropil)- amida de ácido pirimidin-5-carboxílico N. (Ss ? NA A x Oo
F N
H Il
N ] 15 Preparada a partir dos intermediários A30 e B1 de acordo com AAV1: À : CasH1oFNSO>2 (430,44)
R: = 1,88 minutos (método 2). Exemplo 297: (S)-6-amino-N-(3([3-cloro-5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida HAN ON o . [O N Ne, cl
H
FODE Preparada a partir dos intermediários A18 e B9 de acordo com AAV1. CoHACLF3N5;O; (569,37) R; = 2,46 minutos (método 2). Exemplo 298: (14[3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-S5-carboxílico HO Ss ao A, Nx F
N
FF Preparada a partir do intermediário C13 e ácido 2-metil-pirimidin-5- —carboxílico de acordo com AAV1. Ca3H19F5N5O? (506,43) R:=1,74 minutos (método 7). Exemplo 299: (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-s-il)-amida de ácido (S)-tiazol-5-carboxílico AA Ã e Ss W N ! COS o H
PF Preparada a partir do intermediário C14 e ácido tiazol-5-carboxílico de acor- do com AAV1.
CaaH20F4aN403S (508,49) R«=2,43 minutos (método 2). Exemplo 300: carboxílico (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcar- bamoil]-tetra-hidrofuran-3-il-amida = de ácido (S)-2-metóxi-pirimidin-5- | 5 —carboxílico - O. N UNA e
H (o)
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FOSF Preparada a partir do intermediário C14 e ácido 2-metóxi-pirimidin-S5- carboxílico de acordo com AAV1. CasHa3FaN5O,4 (533,48) R«=2,61 minutos (método 2). Exemplo 301: (14[3-cloro-5-(2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-S-carboxílico Re AS o
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EF Preparada a partir do intermediário C15 e ácido 2-metil-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CasH2aoCIF3NsO2 — (504,90) R=1,/70minutos (método7). Exemplo 302: N-(1-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-5-metil-nicotinamida
N. (À 4 o
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FF ' Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 5-metil-nicotínico de acordo com AAV1. C24H21FaN5O?2 (487 45) R: = 1,96 minutos = (método 2). Exemplo 303: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-tiazol-5-carboxílico o cm H
A Hs A o Ns F o É |
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H | FÍ“F Preparada a partir do intermediário C2 e ácido 2-metil-tiazol-5-carboxílico de acordo com AAV1. Ca2Hi9F4aN5O2S (493,48) R;=2,07 minutos (método2). Exemplo 304: (3-f[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carba- moil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metilamino-pirimidin-5- carboxílico
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FF Preparada a partir dos intermediários A7 e B6 de acordo com AAV1. CraHosF4aN7O;s (63348) : R: = 1,88 minutos (método 2).
Exemplo 305: (S)-N-(3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]- tetra-hidrofuran-3-il)-5-metilamino-nicotinamida . HC DA, N F À o "O - N o H
FTF Preparada a partir do intermediário C14 e ácido 5-metilaminonicotínico de acordo com AAV1. —CosHosFaNsO;s (531,51) R: = 1,83 minutos — (método 7). Exemplo 306: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil-piridin-2-ilme- ti--carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Os SR AS. F Oo ”
HC N
FÍVF Preparada a partir dos intermediários A21 e B1 de acordo com AAV1. CosHooFaNsO>2 (488,44) R: = 1,81 minutos (método 2). Exemplo 307: (3-f[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil)-carba- moil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-S-carboxílico
HE N MN) ú - : o TO. o N
FF Preparada a partir dos intermediários A7 e B7 de acordo com AAV1. CoaHo2FaN6SO;3 (518,47) R'=2,32 minutos (método 2).
Exemplo 308: (S)-N-(3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]- tetra-hidrofuran-3-il)-5-metil-nicotinamida AN | o
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FGF Preparada a partir dos intermediários C14 e ácido 5-metilnicotínico de acor- do com AAV1. —CosHo4FaN4O;3 (516,49) R: = 2,45 minutos (método 2). Exemplo 309: (S)-6-amino-N-(3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenil-amino)-benzil- carbamoil]-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida
HAN N Ze | " o N, F º N 9 H
FO GF Preparada a partir dos intermediários C14 e ácido 6-aminonicotínico de a- —cordocomAAVI1. CasHo3FaN5O;3 (517,48) R: = 2,09 minutos (método 2). Exemplo 310: (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-isopropil-pirimidin-5-carboxílico CH, N. neo | Hu 7 N. N. F x 2. N 9 N o H ne F E F .— Preparada a partir dos intermediários C14 e ácido 2-isopropil-pirimidin-5-
carboxílico de acordo com AAV1. Ca7H27FaNsO; (545,53) R: = 2,60 minutos (método 2). Exemplo 311: (S)-N-(3-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-5-metilamino-nicotinamida . 2N HC NA N Nos F o d OO
H
FO BF Preparada a partir dos intermediários C16 e ácido 5-metilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CasH2aFaNSO3 (532,50) R'=2,22 minutos (método 2). Exemplo 312: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-6-metil-nicotinamida C. N * 12 À N Cl x (> 5 "O, 5 J
FF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 6-metil-nicotínico de acordo com AAV1. C2oaH2CIF3N5O02 — (503,91) R:=2,17 minutos (método 2). Exemplo 313: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-5-metóxi-nicotinamida
2º o HC DD N Cc! O XT. o A N
FF , Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 5-metóxi-nicotínico de a- cordo com AAV1.
CosHCIF3NSO3 — (519,91) R: = 2,29 minutos (método 2).
Exemplo 314: (3([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2-ilme- til--carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico | eo He A log AN cl 2º " Z ?
FÓFF Preparada a partir dos intermediários C17 e ácido 2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CoHCIFaANSOs — (568,91) R: =2,53 minutos (método 2). Exemplo 315: N-(14[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-6-metil-nicotinamida HC N o Ad, Na,
N
RF Preparada a partir dos intermediários C4 e ácido 6-metil-nicotínico de acordo comAAVI1. CaaH2:BrF3N5O2 — (548,36)
R«=2,24 minutos (método 2). Exemplo 316: N-(14[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-5-metóxi-nicotinamida
N
O i HC K x N B ' o
FAN
H FÍ“E Preparada a partir dos intermediários C4 e ácido 5-metóxi-nicotínico de a- cordocomAAVI1. CoaH2a:BrFaN5O3g — (564,36) R«=2,34 minutos (método 2). Exemplo 317: (3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il;-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico HC —N = o A e SS o, N 9 N o H
FTF Preparada a partir dos intermediários A22 e B7 de acordo com AAV1. CosHa3CIF3N5O3 — (533,94) R: = 2,60 minutos (método 2). Exemplo 318: (S)-6-amino-N-f3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil-amino)-benzil- carbamoil]-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida HAN ON o W | N Cl º N o H
FF Preparada a partir dos intermediários A22 e B9 de acordo com AAV1. CosHa3CIF3N5O3 — (533,94)
R: = 2,25 minutos - (método 2). Exemplo 319: (S)-N-(3-f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2- il-metil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-S5-metilamino-nicotinamida 2N HC DA N fo]
Ô F N
F Preparada a partir dos intermediários C17 e ácido 5-metilamino-nicotínico de acordocom AAVI1. CasHasCIFaNGO3 — (566,94) R: = 2,21 minutos (método 2). Exemplo 320: (S)-5-amino-N-(3-f[3-flúor-5-(2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin- 2-il-metil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida 2N | H DECO o , o O F DZ N
FO EF Preparada a partir dos intermediários A23 e B2 de acordo com AAV1. C24H22F4aN6O3 (518,47) R:=1,52 minutos (método 7). Exemplo 321: (S)-5-amino-N-(3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil- carbamoil|-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida o i o Aro a º &
FF Preparada a partir dos intermediários A22 e B2 de acordo com AAV1. CaosHasCIFaN5O3 — (533,94) : . R: = 2,36 minutos (método 2).
Exemplo 322: (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)--amida de ácido (S)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4-carboxílico nv" o o o ás O. F . : H . FODE Preparada a partir dos intermediários C14 e ácido 6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-4-carboxílico de acordo com AAV1. CoaHaFaN5sOs (519,45) R: = 2,39 minutos (método 2). Exemplo 323: (3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metilamino-pirimidin-5-carboxílico meo NA, AR, e “ro
N
FGF Preparada a partir dos intermediários A22 e B6 de acordo com AAV1.
CosHaCIF3NO3 — (548,95) R: =2,57 minutos (método 2). Exemplo 324: (3-([5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil-piridin-2-ilme- til--carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-pirimidin-S-carboxílico ÍRI je o HC N
FTF Preparada a partir dos intermediários A21 e B3 de acordo com AAV1.
CoaHo2FaN6O;s (518,47) R: = 1,80 minutos - (método 2) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 519 [M-H]- = 517.
' 357/383 Exemplo 325: (14[5-(4-brom-2-cloro-6-flúor-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico Po j 0 . ENA NF Br o Aoo nã Preparada a partir dos intermediários A24 e B1 de acordo com AAV1. C2o:Hi7BrCIFNÃGO2 (519,76) R;=2,01minutos (método2). Exemplo 326: (14[5-(2-brom-6-flúor-fenilamino)-piridin-2-il-metil)-carbamoil)- ciclopropil)-amida de ácido pirimidin-5-carboxílico PS 9
ELA N FATO, O
N r Preparada a partir dos intermediários A25 e B1 de acordo com AAV1. : C21H;sBrFNsO, (485,32) Ri=1,64minutos (método 2). Exemplo 327: (34[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida - de — ácido — (S)-2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico neo ) o o A aa
PF Preparada a partir dos intermediários C16 e ácido 2-metóxi-pirimidin-5- — carboxílico de acordo com AAV1. Cr4H22FaN6O4 (534,47) R: = 1,98 minutos (método 2). Exemplo 328: (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-etilamino-pirimidin-5-carboxílico
. 358/383
H He Aa . Na, | N. F º N 9 W . FF 4 Preparada a partir dos intermediários C14 e ácido 2-etilamino-pirimidin-5- i carboxílico de acordo com AAV1. CasHa6FaNsO;3 (546,52) R: = 2,62 minutos (método 2). Exemplo 329: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-6-etilamino-nicotinamida red 28 e. N ci O & o AM N
H
EF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 6-etilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CosHasCIF3NO2 — (532,95) R:=2,32minutos (método 2). Exemplo 330: N-(1([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-6-propilamino-nicotinamida nem A u N Ns, Cc 5 O. 2
ÊN H
FÍF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 6-propilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CosHosCIFadNiO2 — (546,98) R: = 2,04 minutos (método 2). e - : Exemplo 331: (S)-N-(3([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-flúor-piridin-2- il-metil]|-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-5-hidróxi-nicotinamida
AN OI
F ' Preparada a partir dos intermediários A15 e B8 de acordo com AAV1. . CraH20CIFaN5Os — (553,90) R:=2,48 minutos (método 2). Exemplo 332: (3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il;--amida de ácido (S)-pirimidin-S-carboxílico Não N.. fe
EN H
FIVF Preparada a partir dos intermediários C18 e ácido pirimidin-5-carboxílico de acordo com AAV1. C2aaH2:CIF3N5O03 — (519,91) R:=2,57 minutos (método 2). Exemplo 333: (3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metóxi-pirimidin-S-carboxílico ne oe! | n 9? Nero. a
FOBF Preparada a partir dos intermediários C18 e ácido 2-metóxi-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. : CasHasCIF3N5Os — (549,93) R=2,72minutos (método 2). Exemplo 334: N-(1X4[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-6-etilamino-nicotinamida
He AN Od, & &
OCO : Tr a Preparada a partir dos intermediários C4 e ácido 6-etilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CasHaaCBrF3NO>2 (577,40) R:=2,01 minutos (método 2). Exemplo 335: N-(1-([5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-6-propitamino-nicotinamida nen HA 2 | o Nro Br [) 7 N x
FTF Preparada a partir dos intermediáriosC4 e ácido 6-propilamino-nicotínico de acordo com AAV1. CosHosBrF3NsãO2 — (591,43) Ri=2,12minutos (método 2). Exemplo 336: (3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il-amida de ácido (S)-tiazol-S5-carboxílico EA A, a "TETANI
FF Preparada a partir dos intermediários C18 e ácido tiazol-5-carboxílico de a- cordo com AAV1. CosHooCIFaNÃO3S (524,95) R:=2,58 minutos (método 2). Exemplo 337: (S)-NX3-[4-(4-Cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarba- moil--tetra-hidrofuran-3-il)-5-metóxi-nicotinamida '
dra,
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FTF 7 Preparada a partir dos intermediários C18 e ácido 5-metóxi-nicotínico de a- s cordo com AAV1. CostHasCIF3N4O04s — (548,95) R: = 2,62 minutos - (método 2). Exemplo 338: (3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)--amida de ácido (S)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4-carboxílico anos o Mdro ei º o N |
FF Preparada a partir dos intermediários A22 e B10 de acordo com AAV1. C2oaH2:CIF3N504 — (535,91) R: = 2,28 minutos - (método 2). Exemplo 339: 5-cloro-N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il- metil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida 2 i o Pres E o =
EF Preparada a partir dos intermediários C2 e ácido 5-cloro-nicotínico de acordo com AAV1. CosHisCIFaN5SO2 — (507,87) R=2,/18minutos (método2). Exemplo 340: N-(1-f[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-5-trifluormetil-nicotinamida t TO.
N | FF Preparada a partir dos intermediários C2 e ácido 5-trifluormetil-nicotínico de % acordo com AAV1. C24aH1i8F7N5O? (541,43) R: = 2,32 minutos (método 2) Exemplo 341: N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-6-metil-nicotinamida HO —N. o Dad | ro Õ Prá ad
É F Preparada a partir dos intermediários C2 e ácido-6-metil-nicotínico de acordo com AAV1. Ca4H21FaN5O2 (487 45) Ri=1,85 minutos (método2). Exemplo 342: (S)-5-amino-N-(34[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida N. A A LX e no N
FODE Preparada a partir dos intermediários A21 e B2 de acordo com AAV1. CasH24F4aN6SO;3 (487,45) Ri=1,85 minutos (método2). Exemplo 343: N-(14[5-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-6-metilamino-nicotinamida no 2 À o Ns. e Frons - F : Preparada a partir dos intermediários C4 e ácido 6-metilamino-nicotínico de ' acordo com AAV1. C2oaH22BrF3Ns5O2 — (563,38) R: = 2,32 minutos - (método 2). Exemplo 344: (14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil-piridin-2-ilme- til-carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico ' HC —N
EA À F XT. FÍ“E Preparada a partir dos intermediários "C19 e ácido 2-metil-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. C24H22F4aN6SO?2 (502,47) R;=1,84minutos (método2). Exemplo 345: (3-f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil-amino)-3-metil-piridin-2-ilme- til-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5- carboxílico HO AN, pd " a
O o He MA
FF Preparada a partir dos intermediários A26 e B7 de acordo com AAV1. CosHaCIFalNsO; — (548,95) R:=2,16 minutos (método 2). Exemplo 346: (S)-5-amino-N-(3-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida
N. o nor SÊ q
FTF : Preparada a partir dos intermediários A26 e B2 de acordo com AAV1. " CosHaaCIF3N6O3 — (548,95) R:=2,23 minutos (método 2). Exemplo 347: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-S6-metilamino-nicotinamida mA Ds Ns cl
Y NL H
FTF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 6-metilamino-nicotínico de acordo com AAV1. ia CaaH22CIF3N5O, — (518,92) R: = 1,85 minutos (método 2). Exemplo 348: (S)-6-amino-N-(3[3-flúor-5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil--carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida (> 1
OS
FTF Preparada a partir dos intermediários A14 e B9 de acordo com AAV1. C24H21F5N6SO;3 (536,46) R: = 1,96 minutos (método 2) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 537 [M-H]- = 535. Exemplo 349: (S)-6-amino-N-(3-f[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin- 2-il-metil)-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-nicotinamida |
« . 365/383 HAN. | FP RL. O. F o ! DP
N . FCF Preparada a partir dos intermediários A7 e B9 de acordo com AAV1. . CraH22FaNSO;3 (518,47) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 519 [M-H]- = 517. Exemplo 350: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-hidróxi-pirimidin-S-carboxílico
OLA À Ho SS N. N. o q XI, a
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FÉ Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-hidróxi-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. Cao2HisCIFaN5GO3 — (506,87) R=2,42minutos (método 2). Exemplo 351: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-5-flúor-nicotinamida 2 o lh Hd AR N. Ns ci
SATO FW H
FF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 5-flúor-nicotínico de acordo com AAV1. Co3HisCIFAN5O2 — (507,87 R: = 1,96 minutos (método 2). Exemplo 352: 5-cloro-N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il- metil--carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida Do,
« ' 366/383
NAS
FER Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 5-cloro-nicotínico de acordo ' com AAV1. CosHisCloF3N5O2, — (524,33) R:=2,10 minutos (método 2). Exemplo 353: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-car- bamoil)-ciclopropil)-5-metil-nicotinamida OPErO o DZ
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F Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 5-metil-nicotínico de acordo com AAV1. C2oaH21CIF3N5O02 — (503,91) R;=1,86minutos (método2). Exemplo 354: N-(1X4[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-5-trifluormetil-nicotinamida 22 o
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F Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 5-trifluormetil-isonicotínico de acordo com AAV1. CoHIsCIFeN5SO2 — (557,88) R:=2,22 minutos (método 2). Exemplo 355: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-2-flúor-isonicotinamida o dação!
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N
FF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-flúor-isonicotínico de a- . cordo com AAV1. Co3HisCIFaN5O2 — (507,87) R:=2,02 minutos (método 2). Exemplo 356: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 3-metóxi-isoxazol-5-carboxílico o o nu 9 ra o
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FTF Preparada a partir dos. intermediários C1 e ácido 3-metóxi-isoxazol-5- — carboxílico de acordo com AAV1. CaoHIsCIF3N5Os — (509,87) Ri;=1,96minutos (método2). Exemplo — 357: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido isotiazol-5-carboxílico : ps o SO, a o | Pr Cv
RF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido isotiazol-5-carboxílico de acordo com AAV1. CHCIF3aN5SOrS (495,91) R:=1,88 minutos = (método 2). Exemplo —- 358: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido isotiazol-4-carboxílico
FAO, TV : N
EF " Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido isotiazol-4-carboxílico de : acordo com AAV1. C21H;7CIF3N5O02S (495,91) R: = 1,84 minutos (método 2). Exemplo 359: (S)-5-amino-N-(34[3-metil-5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin- 2-il-metil-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-i))-nicotinamida ÁAA " " Y “1, O. R o He N
F Preparada a partir dos intermediários A27 e B2 de acordo com AAV1. CosHosF3aNsO3z — = (514,51) — R:=1,51 minutos (método 2). Exemplo 360: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil-piridin-2-ilme- til-carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico H N. CNA a
DO S | ReOÊ
EF Preparada a partir dos intermediários A26 e B11 de acordo com AAV1. CoaH22CIF3NGO2 — (518,92) R:=2,11 minutos (método 2). Exemplo 361: 5-Amino-N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil-pi- ridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida ne É
FF Preparada a partir dos intermediários A26 e B4 de acordo com AAV1. . CaaH22CIF;NÃO2 — (518,92) R;=1,83 minutos (método 2). Exemplo 362: [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil|-amida de ácido1-(2,2,2-triflior-acetilamino)-ciclopropanocarboxílico dA o FÍ>E Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido trifluoracético de acordo com AAV1. : CioHIsCIFENÃO2 — (480,79) R:=2,15 minutos (método 2). Exemplo 363: [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1-(3,3,3-triflúor-propionilamino)-ciclopropanocarboxílico o F. N ct TRIO, e
H FÍ“E Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 3,3,3-triflúior-propiônico de acordo com AAV1. CooH17CIFeNÃ02 — (494,82) R;=2,07 minutos (método 2). Exemplo 364: [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-amida de ácido 1-(2-ciano-acetilamino)-ciclopropanocarboxílico o FNT O. e
FF ' Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-ciano-acético de acordo . com AAV1. CooHI7CIF3N5O2 — (451,83) R:=1,85 minutos (método 2). Exemplo 365: (3-[4-(4-flior-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico N.
CNS
FF Preparada a partir dos intermediários C14 e ácido 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6- ' carboxílico de acordo com AAV1. Ca7H23FaN5O;3 (541,50) Ri=2,14minutos (método2). Exemplo 366: (3-([3-metil-5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- Molise trata Shania de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5-carboxílico Pd X
DF Preparada a partir dos intermediários A27 e B7 de acordo com AAV1. CasHasF3N6O;3 (514,51) Ri=1,84minutos (método 2). Exemplo 367: [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1-ciano-1-(ciclopropanocarbonil-amino)-ciclopropanocarboxílico
FPLÊOO, Ss o DZ
F
FF ' Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 1-ciano-1-ciclopro- panocarboxílico de acordo com AAV1. Cr2Hi8CIF3N5O02 — (477,87) R: = 1,96 minutos (método 2). Exemplo 368: [5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil--amida de ácido 1-(2-ciano-2-metil-acetilamino)-ciclopropanocarboxílico o Ara o y 2 a
FÍF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-ciano-2-metil-acético de acordo com AAV1. C21Hi8CIF3N5O2 — (465,86) R:=1,92minutos (método 2). Exemplo 369: (1-f[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico NA N a o =”
H
F Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido isoxazol-5-carboxílico de acordo com AAV1. CoHICIF;ANsSO; (479,84) R:= 1,89 minutos (método 2). Exemplo — 370: (1-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-amino-pirimidin-S-carboxílico
HN ON. Pd, O cr
H o Pr e
F Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-amino-pirimidin-5- ' carboxílico de acordo com AAV1. C2ooHi8CIF3N;O02 — (505,89) R:=2,11 minutos (método 2). Exempo 371: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoíil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-etil-pirimidin-5-carboxílico
ONA Na, N. fe Pra ie
N
FE F Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-etil-pirimidin-S5-carboxílico de acordo com AAV1. CaoaH22CIF3N5O2 — (518,92) R;=2,38minutos (método2). Exemplo — 372: —(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbameíl)-ciclopropil)-amida de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico "a N ci o A” a
FF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 1H-pirazol-4-carboxílico de acordo com AAV1. CxHesCIFlNOr — (478,86) R: = 1,69 minutos (método 2). Exemplo — 373: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico ea a À, Ns ct
AS é F ' Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 1-metil-1H-pirazol-4- : carboxílico de acordo com AAV1. Co2H2aCIF;HNÃãO2 — (492,89) R:=1,74 minutos (método 2). Exemplo 374: (14[3-metil-5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico O ? Na, N.
X DO nen E
FF - Preparada a partir dos intermediários C20 e ácido 2-metil-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. C24H23F3N5O> (484,48) R:=1,81 minutos (método2). Exemplo 375: 5-amino-N-(14[3-metil-5-(2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il- metil]--carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida AD Oo DA x
H N Í S TÃO, ps Preparada a partir dos intermediários C20 e ácido 5-amino-nicotínico de a- cordo com AAV1. CoaHi3F3NsO2 (484,48) R:=1,29 minutos (método 2). Exemplo 376: N-(14[5-(4-flior-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil--ciclopropil)-5-metóxi-nicotinamida . ...
Log RO e Ne F Y O. Nº :
H
É F Preparada a partir dos intermediários C2 e ácido 5-metóxi-nicotínico de a- - cordo com AAV1. CraH21F4N5O3 (503,45) R: = 2,02 minutos - (método 2). Exemplo 377: N-(14[5-(4flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-6-metilamino-nicotinamida
H N. Ho lou o So SD XOÊL F | o Z
N
EF O Preparada a partir dos intermediários C2 e ácido 6-metilamino-nicotínico de acordo com AAV1. C2aH22F4NsO,2 (502,47) R=2,01minutos (método2). Exemplo 378: 6-amino-5-bromo-N-(1-([5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)- piridin-2-ilmetil]-carbamoil)-ciclopropil)-nicotinamida R HN AN o AA A Ns Cc! O. o =
H
F Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 6-amino-5-bromo-nicotínico de acordo com AAV1. CosHBrCIF;NçsO2 (583,79) R:;=1,91 minutos (método 2). Exemplo — 379: (14[5-(4-cloro-2-triflior-metil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida — de ácido —2-ciclopropilamino-pirimidin-S- carboxílico
H VARIA: Nãz Ns ci
NETO
H - FF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-ciclopropilamino- ' pirimidin-5-carboxílico de acordo com AAV1. CasHasCIF3N;02 — (545,95) R; = 2,29 minutos - (método). Exemplo 380: (1X4[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-prpilamino-pirimidin-5-carboxílico nem Aa | o AA x a FATO, q | N
FTF Preparada a partir dos intermediários 1 e ácido propilamino-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CasHasCIF3N;02 — (547,97) R;=242minutos (método2). Exemplo 381: (S)-N-(3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]- tetra-hidrofuran-3-il)-5-metóxi-nicotinamida (CS j ro F
H '
FF Preparada a partir dos intermediários C14 e ácido 5-metóxi-nicotínico de a- cordo com AAV1. CosHaaFaN4O,4 (532,49) R; = 2,50 minutos (método 2). Exemplo — 382: (1X4[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- | carbamoil)-ciclopropil))-amida = de ácido — 2-isopropilamino-pirimidin-5-
carboxílico He À Ns SAXO ç i N
É F º Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-isopropilamino-pirimidin- 5-carboxílico de acordo com AAV1. CosHasCIF3N;O02 — (547,97) R=241minutos (método2). Exemplo 383: (3-[4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico O j =
MEO x Preparada a partir dos intermediários C14 e ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-S- carboxílico de acordo com AAV1. Co7Ho3FaNsO3 (541,50) R:« = 2,48 minutos (método 2). Exemplo 384: (1-f[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-carba- moil)-ciclopropil)-amida de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-S-carboxílico N Es Qd o
K
PF Preparada a partir dos intermediários C2 e ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- —carboxílico de acordo com AAV1. CasH2ooF4aNsO,? (512,47) R.=2,27 minutos (método 2).
Exemplo — 385: (14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-ciano-pirimidin-5-carboxílico Não à OA x a h . FÓFF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-ciano-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CoxHICIFadN;O02 (515,88) R: =2,39 minutos (método 2). Exemplo — 386: (14[5-(4-cloro-2-difluormetil-fenil-amino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico Res o Os, Ns ci Oo FODE . Preparada a partir dos intermediários C21 e ácido 2-metil-pirimidin-5- —carboxílico de acordo com AAV1. CasH2CIF2NSO2 — (486,91) | Rr: = 1,68 minutos (método 2). Exemplo 387: (3-f[[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-3-metil-piridin-2-ilme- till-carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-il)-amida de ácido (S)-2-metil-pirimidin-5- carboxílico Res o Pd NX e
FPF Preparada a partir dos intermediários A21 e B7 de acordo com AAV1. CasHa4FaNSO3 (532,50) Ri=1,86 minutos . (método 2). ——. Exemplo 388: (3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra-
hidrofuran-3-il;-amida de ácido (S)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico kN ; Ns
X Prafraçg : 8
FOGE ' Preparada a partir dos intermediários C18 e ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- carboxílico de acordo com AAV1. Cao7Ha3sCIF3N5O3 — (557,96) — Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]+ = 558 [IM-H]- = 556. Exemplo 389: N-(14[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-ilmetil]- carbamoil--ciclopropil)-6-ciclopropilamino-nicotinamida VT OQ x Z DO. Ns fe
H
FTF ' Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 6-ciclopropilamino- —nicotínico de acordo com AAV1. CasH2sCIF3NGO2 — (544,96) R:=1,67 minutos (método 2). Exemplo 390: (1X[5-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il-metil]-car- bamoil)-ciclopropil)-amida de ácido 2-etóxi-pirimidin-5-carboxílico “OD À DZ” N ei Pro
N
EF Preparada a partir dos intermediários C1 e ácido 2-etóxi-pirimidin-5- carboxílico de acordo com AAV1. CaaH22CIF3NeO3 =— (534,92) R: = 1,99 minutos * (método 2. o Exemplo 391: 6-amino-N-(14[5-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-piridin-2-il-
metil]-carbamoil)-ciclopropil)-S5-metil-nicotinamida
HNÇ AN no Y O.
N . FCF - Preparada a partir dos intermediários C2 e ácido 6-amino-5-metil-nicotínico de acordo com AAV1. CraH22FaN6O> (502,47) R=1,38minutos (método2). Exemplo 392: (3-[4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzilcarbamoil]-tetra-hidro- furan-3-il-amida de ácido (S)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4-carboxílico mms o
PARTOS o 0 f
FTF Preparada a partir dos intermediários A17 e B10 de acordo com AAV1. CaaH22F3N5O4 (501,46) R;=2,09minutos (método 2). Exemplo 393: (3-[2-flúor-4-(4-flúor-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil- carbamoil)-tetra-hidrofuran-3-ilramida —de ácido (S)-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazin-4-carboxílico uns o
FOBDF Preparada a partir dos intermediários A11 e B10 de acordo com AAV1. CraHooFsNsO,s (537,44) R;= 2,15 minutos (método 2). Exemplo 394: (3-[4-(4-cloro-2-trifluormetil-fenilamino)-2-ftúor-benzil-carba- moil]-tetra-hidrofuran-3-il-amida de ácido (S)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4-- 0 carboxílico
Ns
COS
FF i Preparada a partir dos intermediários A29 e B10 de acordo com AAV1. ' . CoaHaooCIFaN5Os — (553,90) R«=2,31 minutos (método 2). Exemplo 395: (3-[4-(4-bromo-2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-te- tra-hidrofuran-3-ilramida de ácido (S)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4- carboxílico Ns o o
F Preparada a partir dos intermediários A31 e B10 de acordo com AAV1. . CoaHoBrF3N5Os — (580,35) R:=2,32 minutos (método 2). Exemplo 396: (3-[2-flior-4-(2-trifluormetil-fenilamino)-benzil-carbamoil]-tetra- hidro-furan-3-il--amida de ácido (S)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridazin-4-carboxílico ms H o PO, o ?
FORF Preparada a partir dos intermediários A12 e B10 de acordo com AAV1. CaaH21FaN5O4 (519,45) R:=1,35 minutos — (método 7) Espectroscopia de massa (ESI): [M+H]" = 520 [M-H] = 518. Os seguintes exemplos descrevem formas de dosagens farma- cêuticas, que contêm um composto desejado da fórmula geral | como subs- -——--—- tância ativa sem, contudo, restringir o escopo da presente invenção.
Exemplo | Ampola seca com 75mg de substância ativa para 100 ml Composição: substância ativa 75,0mg . 5 manitol 500mg água para injetáveis ad 10,0 ml. Preparação: ' : A substância ativa e o manitol são dissolvidos em água. Após o envasamento, é liofilizado. A dissolução para formar a solução pronta para o usoé efetuada com água para injetáveis. Exemplo || Comprimido com 50mg de substância ativa Composição: (1) substância ativa 50,0mg (2)lactose 98,0mg (3) amido de milho - 50,0mg - (4) polivinilpirrolidona 15,0mg (5) estearato de magnésio 2,0mg 215,0mg Preparação: (1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução a- quosa de (4). (5) é Incorporado ao granulado seco. Dessa mistura são pren- sados comprimidos, biplanos com faceta bilateral e entalhe monolateral.
Diâmetro dos comprimidos: 9 mm.
Exemplo!ll Comprimido com 350mg de substância ativa Composição: (1) substância ativa 350,0mg (2) lactose 136,0mg (3) amido de milho 80,0mg (4) polivinilpirrolidona A o 30,0mg (5) estearato de magnésio o Na 4,00
600,0mg Preparação: (1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução a- quosa de (4). (5) é incorporado ao granulado seco.
Dessa mistura são pren- ' 5 —sados comprimidos, biplanos com faceta bilateral e entalhe monolateral.
Diâmetro dos comprimidos: 12 mm.
Exemplo IV Cápsulas com 50mg de substância ativa Composição: (1) substância ativa 50,0mg (2) amido de milho seco 58,0mg (3) lactose pulverizada 50,0mg (4) estearato de magnésio 2,0mg 160,0mg Preparação: (1) é triturado com (3). Essa trituração é acrescentada à mistura => de (2) e (4) sob intensa mistura.
Em uma máquina para encher cápsulas, essa mistura em pó é enchida em cápsulas de gelatina dura do tamanho 3. Exemplo V — Cápsulascom350mg de substância ativa Composição: (1) substância ativa 350,0mg (2) amido de milho seco 46,0mg (3) lactose pulverizada 30,0mg (4) estearato de magnésio 4,0mg 430,0mg Preparação: (1) é triturado com (3). Essa trituração é acrescentada à mistura de (2) e (4) sob intensa mistura.
Em uma máquina para encher cápsulas, essa mistura em pó é enchida em cápsulas de gelatina dura do tamanho —Gr6Be 0. RR eo |
Exemplo VI Supositórios com 100mg de substância ativa 1 supositório contém: substância ativa 100,0mg . 5 — polietilenoglico! (M.G. 1500) 600,0mg polietilenoglico! (M.G. 6000) 460,0 7 monoestearato de polietilenossorbitano 840,0 2000,0 mg.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral | Rº F 7 É T o | Yet E LAO, : o x “ Rº " R O na qual n representa um dos números 0, 1 ou 2, R' representa (a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical R*, (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (c) um grupo Cae-cicloalquila eventualmente substituído com um radical R? no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um grupo -C(O), (d) um grupo aril-Co.2-alguileno eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 ra- dicais R'?, (e) um radical heteroaril-Co.7-alquileno de cinco membros que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que eventualmente adicionalmente, contém um, dois ou três outros átomos de N e que adicionalmente pode ser benzo- condensado, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR, (f) um radical heteroaril-Co.>-alquileno de seis membros, que contém um, doisoutrês átomos de N e que adicionalmente pode ser benzo-condensado, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*É, (g) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais RS, (h) um heterociclo de 5 ou 6 membros, eventualmente substituído com 1 ou 2radicais R$, no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um grupo -C(O), O -O-Rt, . Gb) -NR$ SRH ou
    (k) -CENRÍÓ)-CN, R* representa halogênio, -NO>, -CN, Ca.e-cicloalquila, -OR**, - SR, -C(O)R!!, -S(0)-R"?, -O-S(0)2-R**, “COR, -O-C(O)-RH, - NRHHBRIHA, “NR -C(O)-R, “NR 3-C(0)-R, NRÍH-.CO-RH! ou - . 5 C(O)-NR!3R1A, R'*-* representa | (a)H, (b) C14-alquila, (c) um grupo C;.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1 ou? átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
    (d) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R' 4, (e) Ca.e-Cicloalquila ou (f) um grupo pirídila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R'1*?,
    R!-*-+1 independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO>, -CN, -OH, -O-C1,-alquila, Ca.e-cicloalquila, Ci3-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
    R! 11? independente um do outro, representa halogênio ou C1.4- alquila,
    R'-*? representa (a) Ci4-alquila,
    (b)um grupo C;.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
    (c) -O-C14-alquila ou (d) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R' 1,
    R1:13, R$ independentes uns dos outros, representam (a) H,
    (b) um grupo C1,-alguila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais
    RA, (c) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R**, (d) C3.e-Cicloalquila ou R*13 e R1º juntos com o átomo de N, ao qual estão ligados, . 5 formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que adicionalmente pode conter um outro heteroátomo selecionado de N, O e S ou ' R!13 e R1*º juntos com o átomo de N, ao qual estão ligados, formam uma imida cíclica, R'!** independente um do outro, representa halogênio, -NH>, - NH(Ci,-alquita), -N(C,4-alquila)) ou -SO2-R!*?, R'? representa halogênio, -NO,, -CN, OH, -O-CH; ou fenila, R*? representa (a) halogênio, -NO>, -CN, -OR**1, -SR!!!, -COaR* HU, Ca.5-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1 ou? átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de ” flúor, R'* independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO2, -CN, -OR!*, -SR1*, -S(O0)-R1?, -S(0)-R1?, - NR! SRIHA4, N(R1I)-C(0)-C14-alquila, C1.5-alquila,
    (b)um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor ou (c) um grupo oxo,
    R!*! representa H ou C1,-alquila, R** representa -OH ou -O-C1.3-alquila, R? representa (a) H, (b) Ci4-alquila, (c) Ci4-alquila-C(O)-,
    R? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo C3.5-cicloalquileno eventualmente substituído por um radical Rº*, no qual uma unidade -CH>2 pode ser substituída por um heteroá-
    tomo O, N, S ou por um grupo CO, SO ou SO>, R** representa H, -OH, Rº representa (a) H, “ 5 (b)Ci,aiquila, (c) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído ' com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, Rº independente um do outro, representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, C1.5-alquila, C3.7-cicloalquita, -O-C14-alquila, -O- CF3, -O-Ca.e-cicloalquila, -N(C1-3-alquila)2, -C(O)-NH2, -SO2-C1.3-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R' representa ' (a), H, halogênio, -CN, -OH, (b) C1.6-alquila (c) C1.3-alquila ou -O-C1.3-alguita, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d) Ca.7-cicloalquila, (e) -O-C1.6-alquila, (f) -O-C3.7-cicloalquila, (g) -NH>, -NH(C1-3-alquita), -N(C1-3-alquila), (h)-C(O)R"', () -S-C14-alquita, -SO2-R”?, ()) um grupo heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com um ou dois grupos C1.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em pirrolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila ou (k) um grupo heteroarila de seis membros.. eventualmente substituído com um ou dois grupos C;.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e triazinila,
    R”' representa -NH>, -NH(Ci.e-alguila), -N(C1.5-alquila),, N- acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.8 -alquila ou -O-C;.7-cicloalquila,
    : 5 R”? representa -NH2, -NH(Ci.e-alguila), -N(Ci1.5-alquila),, N- acetidinila, N-pirrolidinila, N-piperidinila ou N-morfolinila e ' Rº representa H, halogênio, C1,-alquila, Rº representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b)Cie-alguila (c) C1.3-alguila ou -O-C;.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 20u 3 átomos de flúor, (d) Cz-7-cicloalquila, (e)Co,4alquinila, (fN) -O-C1.5-alquila, (g) -O-C3.7-cicloalquila, (h) -NH>, -NH(C1--alquila), -N(C1.3-alquila),, () -C(O)-R*, ())-S-Ci4alquila, -SO-C;4-alquila, -SO2-C14-alquila,
    Rº* representa -NH2, -NH(C,.5-alquila), -N(C1.5-alquila)., N- acetidinila, N-prrrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.3-alquila ou -O-C3.7-cicloalquila,
    R*º representa H, halogênio, C14-alquila,
    R*' representa
    (a) H, halogênio, -CN, -OH,
    (b) C1-.6-alquila,
    (c) C1.3-alguila ou -O-C1.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
    (d) Ca-7-cicloalquila, e
    (e) -O-C1.6-alquiia,
    (fN) -O-C3.7-cicloalquita, (g) -NH>, -NH(C1.3-alquila), -N(C1.3-alquila),, (h) -C(0)-R"*, () -S-C1.3-alquila, -SO2-R""?, ' 5 (])) um grupo heteroarila de cinco membros, eventualmente substituído com um ou dois grupos C1.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em i pirrolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila ou (k) um grupo heteroarila de seis membros eventualmente substituído com um ou dois grupos C,.3-alquila, que é selecionado do grupo consistindo em piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e triazinila, R'*' representa -NH2, -NH(C1.6-alquila), -N(C1.5-alquila)o, Nº acetidinila, N-prrrolidinita, N-piperidinila, N-morfolinila, -OH, -O-C1.38-alquila ou -O-C;.7-cicloalquila, R'*? representa -NH2, -NH(Ci.5-alguila), -N(C1.6-alquita)>, Nº acetidinila, N-prrrolidinila, N-piperidinila, N-morfolinila, X independente um do outro, representa C-Rº ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    2. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de que R?, Rº, R$, Rà, R$, R7, Rº, Rº, RI, Ri, ne X são definidos tal como na reivindicação 1 e R' representa (a) um grupo C,.5-alquila eventualmente substituído com um radical RO, (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1 ou2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (c) um grupo C3.e-cicloalquila eventualmente substituído com um radical R?, no qual uma unidade -CH, pode ser substituída por um grupo -C(O), (d) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR, (e) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que eventualmente adicionalmente contém um, dois ou três outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi-
    cais R*, (f) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*º, (g) um radical heteroarila de dez membros, que contém um, dois ou três á- ' 5 —tomosdeN, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**, (h) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*4, no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um grupo- C(O), O) -O-R* ou (O NRHSRHA, R* representa -CN, Ca.e-cicloalquila, -OR! 1-1, -NRH RH, R** representa (a) H, (b) Ci4-alquila,
    (c) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo:metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
    R1:13, R1 4 independentes uns dos outros, representam (a) H, (b)Ci,alquila, (c) Ca.e-cicloalquila ou R*13 e R1*º juntos com o átomo de N, ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que adicionalmente pode conter um outro heteroátomo selecionado de N, O e S ou
    R*? representa halogênio, -NO>, -CN, -OH, -O-CH; ou fenila,
    R*? independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO>, -CN, -OR!*, C,1.5-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
    R** independente um do outro, representa (a) halogênio, -NO,, -CN, -OR!!!, -NRH RH, -N(R1É9)-C(0)-C1-alquila,
    C1.6-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, . 5 R** representa H ou C1,4-alquila, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais. ' 3. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R?, Rº, Rº, Rº, R$, R7, Rº, Rº, RU, RU, ne X são definidos tal como na reivindicação 1 e R' representa (a) um grupo C.s-alquila eventualmente substituído com um radical RO, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RP, (c) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que eventualmente adicionalmente contém um, dois outrês outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- cais R, ao (d) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**º, (e) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º$, no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um grupo - C(O), R** representa -CN, Cz.e-cicloalquila, -OH, -OCH3, -NH>, - NHCH;s3,-N(CH3)2, R** independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH;3, C1.6-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flore R*? independente um do outro, representa — (a) F, CI, Br, -OH, -OCHz3, -NH>2, -NHCHs3, -N(CH3)2, -NHC>2.3-alquila, -N(C2.3-
    alquita)», -NH-C(O0)-C1.4-alquila, C1.6-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, ' 5 seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
    4. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R?, R, Rº, Ró, Rº, R/, Rº, Rº, RI, RÚ, ne Xsão definidos tal como na reivindicação 1 e R' representa (a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical Ro, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R"?, (c) um radical heteroarila de cinco membros eventualmente substituído com 1,20u3radicais R'º, que é selecionado do grupo consistindo em AN o o. Ps o. NOS ] Po N. E. XP (d) um radical heteroarila de seis membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*, que é selecionado do grupo consistindo em " E x ( bi f bs " [8 P ( r 2 Nº > (e) um radical heteroarila de nove membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*4, que é selecionado do grupo consistindo em ANN Ne Ns
    S
    UR (num heterociclo « de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 TO radicais R*?*, que é selecionado do grupo consistindo em
    WB O o R** representa -CN, ciclopropila, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH;s, - . N(CH;3)2, R'*? independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C14-alquila ou (b)um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúore R** independente um do outro, representa (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci4-alquila, -N(C1.4-alquila)?, - NH-C(O0)-Ci4-alquila, -C,.5-alguila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flãor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    5. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R?, Rº, Rº, Ró, Rº, R/, Rº, Rº, RU, R, ne X são definidos tal como na reivindicação 1 e R' é selecionado do grupo consistindo em Ne IL, O O. o +. * FL HO, H, RR O. et OL o ne Hg, A. He: AT A > me A ne
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    DO seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    6. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R?, R, R$, Ró, Rº, R7, R&E, Rº, RO, RÚ, ne X são definidos tal como citado na reivindicação 1 e R' é selecionado do grupo consistindo em nos uns He No OD MS A FPA PA : O. N. CH, FC AN no ss A A. ne À N. ED e DD NA, . O O ne, À Ne NAN NON “v O. n O. EM STO A. ep nºs [CN FO AN h Ne edad TU UU O
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    EO A Nos MAs Dl Wo r & Í vo UA e seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- Cos ou inorgânicos. :
    7. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de que R' é definido tal como na reivindicação 1, 2,3,4,50u6e n é um dos números O, 1 ou 2, R? representa (a) H, (b)Ci,alquila, Rº e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo C3.«-cicloalquileno eventualmente substituído por um radical R**, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um heteroá- tomo O, N, S ou por um grupo CO, SO ou SO,>, R? representa H, -OH, R$ representa (a) H, (b) C14-alquila, (c) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, Rº independente um do outro, representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, C1.5-alquila, Ca.7-cicloalquila, -O-C;1.4-alquila, -O- . 5 CF3,-O-Cae-cicloalquita, -N(C1.3-alquila)2, -C(O)-NH>, -SO2-C1.3-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído ' com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R' representa (a), H, halogênio, -CN,-OH, (b) C1.6-alquila (c) C1.3-alqguila ou -O-C,.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, (d)C3z7-cicloalquila, (e) -0:-C1.5-alquila, ' (fN) -O-C3.7-cicloalquila, (g) -NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1.3-alquila),, (h) -C(O)-R", (1)-S-Ci,alquila, R” representa -NH>, -OH, -O-C1.-alquila, Rº representa H, halogênio, -C14-alquila, Rº representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b)Ciealquila,
    ' (c) C1.3-alquila ou -O-C;.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor,
    (d) Ca.7-cicloalquila, (e)Car,4alquinila,
    (fN) -O-C1.5-alquila,
    (g) -O-C37-cicloalquila,
    (h) -NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1-3-alquila),, (0) -C(0)-R*, (6) -S-C1.4-alquila, -SO-C1,4-alquila, -SO2-C 14-alquila, Rº representa -NH, -OH, -O-C,.g-alquila, . 5 R'º representa H, halogênio, C1,-alquila, R"' representa (a) H, halogênio, -CN, -OH, (b) C1.6-alquila, (0) Ci3-alguila ou -O-C,3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 0u 3 átomos de flúor, (d) Ca.7-cicloalquila, (e) -O-C1.5-alquila, (f) -O-C3.7-cicloalquila, (g)-NH2, -NH(C1.3-alquila), -N(C1-.3-alquila)>, (1) -C(O)-R'", : (1) -S-C1.3-alquila, R** representa -NH>2, -OH, -O-C1.3-alquila e X independente um do outro, representa C-Rº ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    8. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R', Rà, R$, Ró, Rº, R/, Rº, Rº, RU, Ri, ne X são definidos tal como na reivindicação 1, 2, 3,4, 5,6 ou 7 e , R? representa H ou CH, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    9. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R', Rº, Rº, Ré, Rº, R(, Rº, Rº, RO, Ri, ne X são definidos tal como na reivindicação 1, 2, 3,4,5,6 ou7 e R? representa H, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    10. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R', R2, Rº, Rº, R/, Rº, Rº, RU, RU, ne X são definidos tal como na reivindicação 1, 2, 3, 4,5,6,7, 8ou9e : R? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.5-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, . 5 seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    11. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação ' 1, caracterizados pelo fato de que R', Rº, Ró, R$, R7, Rº, Rº, RO, RU, ne X . são definidos tal como na reivindicação 1, 2, 3, 4, 5,6,7, 8ou9e Rô e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo selecionado de seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    12. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R', R2, Rº, R$, R$, R(, Rº, Rº, RO, R, ne * X são definidos tal como na reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9,100u 11 e R$ representa H ou CH, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    13. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R', Rº, Rº, R$, Rº, R/, Rº, Rº, Rº, R, ne X são definidos tal como na reivindicação 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8, 9, 10, 11 ou 12 e R$ representa H, F, Cl ou metila, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    14. Compostos da fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R', R?, Rº, Rº, Ró, Rô, n e X são definidos talcomo na reivindicação 1, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,120u13e R” representa H, F, Cl, Br, -CN, Ci,4-alguila, CF3, CHF>, Rº representa H, Rº representa F, Cl, Br, Ci.-alquila, -O-Ci,4-alguila, -S-C14- - alquila, —— ' R'º representa H e
    RU representa F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3 ou CHF>2, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    15. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral la ' R o RW CIO id i oR RR R e. | PÁ DO R Es R R , (a) naqual Ri representa (a) um grupo C;.5-alquila eventualmente substituído com um radical Ro, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR, (c) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomodeN, OouSsS e que eventualmente adicionalmente contém um, dois ou três outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- cais R*º, (d) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*, (e) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*, (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'º, no qual uma unidade -CH,z pode ser substituída por um grupo- C(O), R*' representa -CN, Cse-cicloalquila, -OH, -OCHs, -NH>2, - NHCH;3, -N(CH3)2, R*? independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH;s, -C1.6-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1ouz2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R**º independente um do outro, representa
    (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -NH>2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C1.4-alquila, C1-6-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de 7 5 flúor, R? representa H ou CHs, Rº? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH7 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, Rº representa H ou C,,4-alquila, Rº representa H, F, Cl, Br ou C1,4-alquila, R representa H, F, Cl, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci,4-alguila, -O-Ci4-alquila, -S-C14- alquila, R'' representa F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF2 e - X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    16. Compostos da fórmula geral la de acordo com a reivindica- ção14, caracterizados pelo fato de que R' representa (a) um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical R*, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RP, (c) um radical heteroarila de cinco membros eventualmente substituído com 1,20u3radicais R$, que é selecionado do grupo consistindo em mo Ao A Soo (d) um radical heteroarila de seis membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R**, que é selecionado do grupo consistindo em i
    Sê Nº Ne N,
    SS
    CC . (e) um radical heteroarila de nove membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais RÉ, que é pelssionado do grupo consistindo em
    ANN (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º4, que é selecionado do grupo consistindo em o o R! representa -CN, ciclopropila, -OH, -OCH3, -NH>2, -NHCH;s, - N(CHs3)2, R!*º independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C14-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1 ou2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de fluor e R** independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-C14-alquila, -N(C14-alquila)2, - NH-C(0)-C14-alquila, C1.5-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de fluor, R? representa H ou CHs, R? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Ca.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH> pode ser substituída por um átomo de oxigênio,
    R$ representa H ou CHs, R$ representa H, F, CI ou metila, R” representa H, F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci4-alquila, -O-Ci,4-alquila, -S-Ci4- . 5 alquila, R'' representa F, Cl, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF; e ' X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas ou seus sais.
    17. Compostos da fórmula geral la de acordo com a reivindica- ção14,caracterizados pelo fato de que R' representa um grupo selecionado de N. HELEN, O», * "N Fem GQ 4 "E CH, HO, N CH, SH, x 5 & neto QD. ne O.
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    A R? representa H ou CHs, Rº? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Ca.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, 7 R$ representa H ou CHs,
    R$ representa H, F, Cl ou metila, R? representa H, F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci,alquila, -O-Ci,4-alguila, -S-C14- alquila, . 5 R'' representa F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, : seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas ou seus sais.
    18. Compostos da fórmula geral la de acordo com a reivindica- ção 15, caracterizados pelo fato de que R' representa um grupo selecionado de No un HE AN No TA, AA, dA, el,
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    R? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Ca.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH7 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, R$ representa H ou CHs, R$ representa H, F, CI ou metila, R representa H, F, CI, Br, -CN, Ci4-alguila, CF3, CHF>, Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-Ci,4-alquila, -S-C14- alquila, R*' representa F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas ou seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos.
    19. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral lb H o KR Rº xs, Rº Rº bi Vs O nº N Rº nº ; (6) na qual
    R' representa (a) um grupo C;.5-alquila eventualmente substituído com um radical R**, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RR, (c) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um - 5 átomodeN OousS e que contém eventualmente adicionalmente um, dois ou três outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- ' cais R'*, (d) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, (e)um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*, (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R*º, no qual uma unidade -CH7z pode ser substituída por um grupo - C(O), R'' representa -CN, Ca.;-cicloalquila, -OH, -OCH3, -NH>2, - NHCH;3, -N(CH;3)>, R*? independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH;s3, C1.5-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com1 ou? átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R'** independente um do outro representa (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCHs3, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C1.4-alquila, C1.6-alquila ou (b)um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CHz.
    R$ representa H ou C1,-alquila, Rº representa H, F, CI, Br ou C14-alquila, R” representa H, F, Cl, Br, -CN, C14-alguila, CF3, CHF, : Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-Ci4-alguila, -S-Ci4-
    alquila, R"' representa F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais. . 5 20. Compostos da fórmula gera! lb de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizados pelo fato de que R' representa (a) um grupo C..-alquila eventualmente substituído com um radical RO, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais RP, (c)um radical heteroarila de cinco membros eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R'4, que é selecionado do grupo consistindo em o. Gs O Q&
    A N (d) um radical heteroarila de seis membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R?, que é selecionado do grupo consistindo em N N "N N. &
    CD (e) um radical heteroarila de nove membros eventualmente substituído com 10ou2radicais R*, que é selecionado do grupo consistindo em
    OR SS » (f) um heterociclo com 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R$, que é selecionado do grupo consistindo em Er OD O nº =”
    R** representa -CN, ciclopropila, -OH, -OCH;s, -NH>, -NHCH;, - N(CHs)2, R'? independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -OCH;3, C14-alquila ou . 5 (b)um grupo C1.3-alguila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor e R!* independente um do outro, representa (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C1.,-alquila, —Cie-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CHs, R$ representa H ou CH, R$ representa H, F, Cl ou metila, ' R' representa H, F, Cl, Br, -CN, Ci 4-alquila, CF3, CHF2, Rº representa F, Cl, Br, Ci,alquila, -O-Ci,4-alquila, -S-C14- alquila, R"' representa F, CI, Br, -CN, C1,4-alquila, CF3, CHF? e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    21. Compostos da fórmula geral lb de acordo com a reivindica- ção 17, caracterizados pelo fato de que R' representa um grupo selecionado de o HEIN, Fe: RA, “o. & k HO AN. Hs, N. et O. ne AA: CG.
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    22. Compostos da fórmula geral lb de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizados pelo fato de que R' representa um grupo selecionado de AN. —N. HC, AN. N. bi HNº Ss NS “& TA, AA, AA, sea, O, .N. Cc! FC, H í ne O. “o OS ne À Pr no A NÇZ v = Ca *
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    23. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral lc o KR Bt x, Rº
    VOOS 9 N n . - Rn RAR (o) na qual R' representa (a)um grupo C1.5-alquila eventualmente substituído com um radical R*, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R*?, (c) um radical heteroarila de cinco membros, que contém pelo menos um átomo de N, O ou S e que contém eventualmente adicionalmente um, dois ou três outros átomos de N, eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radi- caisR'º, (d) um radical heteroarila de seis membros, que contém um, dois ou três á- tomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'*º, (e) um radical heteroarila de nove ou dez membros, que contém um, dois ou três átomos de N, eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais RR (ff) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'º, no qual uma unidade -CH>2 pode ser substituída por um grupo - C(O), R'' representa -CN, Cas-cicloalquila, -OH, -OCH3, -NH>, - NHCH;3, -N(CHs3),, R*? independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH;3, C1.5-alquila ou (b) um grupo C;.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R** independente um do outro representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(0)-C1.4-alquila, - Gie-alguila ou - : (b) um grupo C;.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CHs, R$ representa H ou C1,-alquila, . 5 R$ representa H, F, CI, Br ou C1.4-alquila, . R' representa H, F, Cl, Br, -CN, C1,4-alquila, CF3, CHF>, : Rº representa F, Cl, Br, Ci,-alquila, -O-Ci,4-alguila, -S-C14- alquila, R"' representa H, F, CI, Br, -CN, C14-alquila, CF3, CHF> e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais.
    24. Compostos da fórmula geral lc de acordo com a reivindica- ção 20, caracterizados pelo fato de que R' representa (a) um grupo C;.5-alquila eventualmente substituído com um radical R*, (b) um grupo fenila eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R**?, (c) um radical heteroarila de cinco membros eventualmente substituído com 1, 2 ou 3 radicais R*?, que é selecionado do grupo consistindo em A o. o Ps o O o 7 Es XX. (d) um radical heteroarila de seis membros eventualmente substituído com 1 ou2radicais R'*, que é selecionado do grupo consistindo em nO bx Ss Es (3 > y N Ny N. Ss 3 (e) um radical heteroarila de nove membros eventualmente substituído com “— 1ou2radicais R*, que é selecionado do grupo consistindo em tada dttetets
    AN (f) um heterociclo de 5 ou 6 membros eventualmente substituído com 1 ou 2 radicais R'º, que é selecionado do grupo consistindo em o | R* representa -CN, ciclopropila, -OH, -OCHs3, -NH2, -NHCHs, - N(CHs3)2, R'º independente um do outro, representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, C14-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, : 10 R'* independente um do outro representa (a) F, CI, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NH-C14-alquila, -N(C14-alquita)2, -NH-C(O)- C14-alquila, C1.5-alquila ou (b) um grupo C1.3-alquila, no qual cada grupo metileno pode ser substituído com 1 ou 2 átomos de flúor e cada grupo metila, com 1, 2 ou 3 átomos de flúor, R? representa H ou CHs, R$ representa H ou CHs, Rº representa H, F, Cl ou metila, R' representa H, F, CI, Br, -CN, C1.4-alquila, CF3, CHF>, Rº representa F, CI, Br, Ci,-alquila, -O-Ci,4-alquila, -S-C14- alquila, R"' representa F, CI, Br, -CN, C14-alguila, CF3, CHF> e X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais. —.... 25. Compostos da fórmula geral lc de acordo com a reivindica- | ção 20, caracterizados pelo fato de que
    R' representa um grupo selecionado de N. He. Pics NWA F. CO O “4 "“ GH, Ho, AN. GH, & : HO, H, O. Hg, . Cs & ne ne FA . a ' À VT” NO: He ES HO Fº, A QE uu $ No, o pp
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    26. Compostos da fórmula geral lc de acordo com a reivindica- ção 23, caracterizados pelo fato de que R' representa um grupo selecionado de AN>. AS HO, | —N.
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    27. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral ld Rº 1 À x Xa, Rº bx
    TODO 8 N CF; od) na qual — R' representa um grupo selecionado de N.. N. O. N.
    OD RO MT TO . y . > uN + N * o Rº? e Rº juntos com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam um grupo Cz.e-cicloalquileno, no qual uma unidade -CH2 pode ser substituída por um átomo de oxigênio, Rº representa H ou CHs, R$ representa CI ou CHs, R representa H ou F, X representa CH ou N, seus enantiômeros, seus diastereômeros, suas misturas e seus sais, espe- cialmente seus sais fisiologicamente toleráveis com ácidos ou bases orgâni- cos ou inorgânicos: -— - e mos,
    28. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral | de acordo com a reivindicação 1: e] seem N o — pp) Sos : PP
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    29. Sais fisiologicamente toleráveis dos compostos, como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 28 caracterizados pelo fato de —quesãocom ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos.
    30. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28 ou um sal fisiologicamente tolerável como definido na reivindicação 29, além de eventualmente um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
    31. Composto da fórmula geral | de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou como definido na reivindicação 29 caracterizado pelo fato de ser para o uso como medicamento.
    32. Composto da fórmula geral | de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou como definido na reivindicação 29 caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento agudo e profilático de dores agudas, dores abdominais, dores neuropáticas, dores inflamatórias/mediadoras do receptor de dor, dores tu- moraise doenças de cefaleia.
    33. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento agudo e profilático de osteoartrite.
    34. Processo para a produção de um medicamento como defini-
    do na reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que, por método não quíi- mico, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29 é incorporado em um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
    35. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
    Í
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