BRPI1009382B1 - método para a fabricação de derivados de 2,2-difluoretilamina por meio de hidrogenação de imina - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “MÉTODO PARA A FABRICAÇÃO DE DERIVADOS DE 2,2-DIFLUORETILAMINA POR MEIO DE HIDROGENAÇÃO DE IMINA” A presente invenção se refere a um método para fabricação de derivados de 2,2-difluoretilamina partindo de derivados de 2,2-difluoretilimina. Objetos adicionais da presente invenção são os derivados de 2,2-difluoretilimina empregados nesse método de acordo com a invenção como compostos de partida, sua fabricação, bem como seu uso para a fabricação de derivados de 2,2-difluoretilamina.
Derivados de 2,2-difluoretilamina são importantes produtos intermediários para a fabricação de substâncias ativas agroquímicas. Correspondentes derivados de 2,2-difluoretilamina podem, por exemplo, ser empregados na síntese de compostos enaminocarbonila ativos como inseticida, por exemplo, de compostos 4-aminobut-2-enolida. Compostos enaminocarbonila, os quais compreendem elementos construtivos 2,2-difluoretilamina, são, por exemplo, conhecidos dos pedidos internacionais de patente WO 2007/115644 e WO 2007/115646.
De WO 2007/115644 é conhecido que se podem produzir derivados de 2,2-difluoretilamina, como, por exemplo, o composto da fórmula (IIIa) abaixo, por alquilação da amina da fórmula (Ia) com clorometilpiridina eventualmente substituída da fórmula (Ela) (esquema 1 de WO 2007/115644; ver fabricação dos compostos de partida; compostos da fórmula (III); 111-1; N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,2difluoretil-1-amina).
Esquema 1: Desvantajoso nesse método é o baixo rendimento de 53%, o qual é condicionado pela possível alquilação múltipla de átomo de nitrogênio da amina. Essa parcela da alquilação múltipla pode ser reduzida apenas através do emprego de um excesso maior de amina, o que, entretanto, no caso das aminas que são caras, é economicamente inviável.
De WO 2009/036901, que reivindica a prioridade do pedido europeu de patente de número 07116641, é conhecido que se pode hidrogenar difluoretiliminas da fórmula geral IVa para difluoretilaminas da fórmula geral Va. em que A significa: - pirid-2-il ou pirid-4-il ou significa pirid-3-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 6 por flúor, cloro, bromo, metil, trifluormetil ou trifluormetóxi, ou significa piridazin-3-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 6 por cloro ou metil, ou significa piridazin-3-il, ou significa 2-cloro-pirazin-5-il, ou significa 1,3-tiazol-5-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 2 por cloro ou metil, ou significa - pirimidinil, pirazolil, tiofenil, oxazolil, isoxazolil, 1,2,4-oxadiazolil, isotiazolil, 1,2,4-triazolil ou 1,2,5-tiadiazolil, o qual, eventualmente, é substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, Ci-C4-alquila (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro), Ci-C3-alquiltio (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro) ou CrCs-alquilsulfonil (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro), ou significa em que X significa halogênio, alquila ou haloalquila e Y significa halogênio, alquila, haloalquila, haloalcóxi, azido ou ciano.
Partindo do estado da técnica mencionado, resulta como tarefa da presente invenção prover um método alternativo para a fabricação de derivados de 2,2-difluoretilamina, o qual, preferencialmente, seja de fácil e econômica execução. Os derivados de 2,2-difluoretilamína obteníveis com esse método em questão, devem, então, ser obtidos com alto rendimento e alta pureza. O método em questão deve, preferencialmente, possibilitar a obtenção dos compostos alvo desejados sem a necessidade de complexos métodos de purificação.
Essa tarefa é resolvida através de um novo método para a fabricação de derivados de 2,2-difluoretilamina. O método de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que se hidrogeniza derivados de 2,2-difluoretilimina da fórmula geral (IV) para os correspondentes compostos alvo da fórmula geral (III) de acordo com o seguinte esquema 2: Esquema 2: em que o resto A significa - pirid-2-il ou pirid-4-il ou significa pirid-3-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 6 por flúor, cloro, bromo, metil, trifluormetil ou trifluormetóxi, ou significa piridazin-3-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 6 por cloro ou metil, ou significa piridazin-3-il, ou significa 2-cloro-pirazin-5-il, ou significa 1,3-tiazol-5-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 2 por cloro ou metil, ou significa - pirimidinil, pirazolil, tiofenil, oxazolil, isoxazolil, 1,2,4-oxadiazolil, isotiazolil, 1,2,4-triazolil ou 1,2,5-tiadiazolil, o qual, eventualmente, é substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, CVC^alquila (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro), C^Cs-alquiltio (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro) ou Ci-C3-alquilsulfonil (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro), ou significa em que X significa halogênio, alquila ou haloalquila e Y significa halogênio, alquila, haloalquila, haloalcóxi, azido ou ciano.
Significados preferenciais, especialmente preferenciais e muito especialmente preferenciais do resto A listado nas acima mencionadas fórmulas gerais (III) e (IV) serão comentados a seguir. A é selecionado, preferencialmente, do grupo constituído de 6-fluor-pirid-3-il, 6-cloro-pirid-3-il, 6-bromo-pirid-3-il, 6-metil-pirid-3-il, 6-trifluormetil-pirid-3-il, 6-trifluormetoxipirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 6-metil-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il ou 2-metil-1,3-tiazol-5-il, 2-cloro-pirimidin-5-il, 2-trifluormetil-pirímidin-5-il, 5,6-difluor-pirid-3-il, 5- cloro-6-fluor-pirid-3-il, 5-bromo-6-fluor-pirid-3-il, 5-iod-6-fluor-pirid-3-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il, 5,6-dicloro-pirid-3-il, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-il, 5-iod-6-cloro-pirid-3-il, 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-il, 5,6-dibromo-pirid-3-il, 5-fluor-6-iodo-pirid-3-il, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-il, 5-bromo-6-iodo-pirid-3-il, 5-metil-6-fluor-pirid-3-il, 5-metil-6-cloropirid-3-il, 5-metil-6-bromo-pirid-3-il, 5-metil-6-iodo-pirid-3-il, 5-difluormetil-6-fluor-pirid-3-il, 5-difluormetil- 6- cloro-pirid-3-il, 5-difluormetil-6-bromo-pirid-3-il e 5-difluormetil-6-iodo-pirid-3-il. A é selecionado, de modo especialmente preferencial, do grupo constituído de 6-fluor-pirid-3-il, 6-cloro-pirid-3-il, 6-bromopirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1 ;3-tiazol-5-il, 2-cloro-pirimidin-5-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il, 5,6-dicloro-pirid-3-il, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-il, 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-il, 5,6-dibromo-pirid-3-il, 5-metil-6-cloro-pirid-3-il, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-il e 5-difluormetil-6-cloropirid-3-il. A é selecionado, de modo muito especialmente preferencial, do grupo constituído de 6-cloro-pirid-3-il, 6-bromo-pirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-ii, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il e 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il.
Nas acima mencionadas fórmulas gerais (III) e (IV) o resto R1 e R2 possui o seguinte significado: R1 e R2 significam, independentes um do outro, H ou C^Ce-alquila. Especialmente preferencial, R1 e R2 significam, independentes um do outro, H ou C1-C3-alquila. Muito especialmente preferencial, R1 e R2 significam hidrogênio.
De acordo com a invenção é, assim, provido que os desejados derivados de 2,2-difluoretilamina da fórmula geral (III) são fabricados através da hidrogenação dos correspondentes derivados de 2,2-difluoretilimina da fórmula geral (IV). Os desejados derivados de 2,2-difluoretilamina da fórmula geral (III) são obtidos, sob as condições de reação de acordo com a invenção e mais abaixo melhor especificadas, com bons rendimentos em alta pureza, em que o método de acordo com a invenção supera as desvantagens acima mencionadas. Os desejados compostos são, aqui, obtidos em uma pureza, a qual torna, em geral, desnecessário um extenso reprocessamento do produto imediato de reação. Em comparação ao método conhecido do estado da técnica, o qual parte de uma amina a ser alquilada de acordo com o esquema 1, os rendimentos podem ser melhorados através do método de acordo com a invenção. Além disso, a pureza do desejado composto alvo obtida com o método de acordo com a invenção é maior, já que não ocorre uma alquilação múltipla.
No contexto da presente invenção, com o termo “derivado” é denominada uma substância de estrutura similar derivada da denominada estrutura orgânica básica (elemento construtivo), ou seja, sob um derivado de 2,2-difluoretilamina é compreendido, por exemplo, um composto o qual compreende um elemento construtivo 2,2-difluoretilamina.
Sob o termo “alquila”, ou isoladamente ou em combinação com outros termos, como, por exemplo, haloalquila, é compreendido, no contexto da presente invenção, um resto de um grupo hidrocarboneto saturado, alifático com 1 a 12 átomos de carbono, o qual pode ser ramificado ou não ramificado. Exemplos de restos Ci-Ci2-alquila são metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isoburtil, sec.-butil, terc.-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, terc.-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil e n-dodecil. Desses restos de alquila são especialmente preferenciais restos de CrCe-alquila. Especialmente preferenciais são restos Ct-C^alquila Sob o termo “arila” é compreendido, de acordo com a invenção, um resto aromático com 6 a 14 átomos de carbono, preferencialmente fenil.
Sob o termo “arilalquila” é compreendida uma combinação de restos “arila” e “alquila” definidos de acordo com a invenção, em que o resto, em geral, é ligado através do grupo alquila. Exemplos para tal são benzeno, feniletil ou α-metilbenzeno, em que benzeno é especialmente preferencial.
No contexto da presente invenção, sob “restos substituídos por halogênio”, por exemplo, haloalquila, são compreendidos restos halogenados de modo simples ou múltiplo até o número máximo possível de substituintes. No caso de halogenação múltipla, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes. Halogênio significa, aqui, flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.
Sob o termo “alcóxi”, ou isoladamente ou em combinação com outros termos, como, por exemplo, haloalcoxi, é entendido aqui um resto O-alquila, em que o termo “alquila” possui o significado acima listado.
Restos eventualmente substituídos podem ser substituídos de forma simples ou múltipla, em que, no caso de uma substituição múltipla, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. A hidrogenação dos derivados de 2,2-difluoretilimina da fórmula geral (IV) para as correspondentes aminas da fórmula geral (III) pode ocorrer por meio dos meios de redução normalmente conhecidos do especialista. Por exemplo, é possível executar a redução com - hidretos complexos, - hidretos metálicos ou semi-metálicos não complexos, - Na/EtOH, ou - hidrogenação catalítica.
Sob hidretos complexos são compreendidos, em geral, complexos metálicos que contêm pelo menos um ligante hidreto. Exemplos aqui são hidreto de lítio alumínio (LíAIH4), LiAIH(0-terc-butil)3, NaAI(metoxietoxi)2H, (Al vermelho, Vitride), NaAIEt2H2, boroidreto de sódio (NaBH4) e similares. Exemplos de hidretos metálicos ou semi-metálicos não complexos são AIH3, DIBAL-H (AIH(isobutil)2) e similares. Desses, 0 uso de boroidreto de sódio (NaBH4) é especialmente preferencial. A transformação com os hidretos metálicos complexos ou os hidretos metálicos ou semi-metálicos não complexos pode ser executada no vácuo, a pressão normal ou sob sobrepressão e a temperaturas de -30 a 150°C, preferencialmente -10 a 60°C.
Quando é empregada uma hidrogenação catalítica para redução do composto da fórmula geral (IV), como catalisador pode ser empregado um catalisador de hidrogenação qualquer. Catalisadores apropriados contêm, eventualmente, um ou mais metais dos grupos 8 - 10 do sistema periódico sobre um portador inorgânico usual qualquer. Em conta devem ser levados, por exemplo, catalisadores de metais nobres, como catalisadores de rutênio, catalisadores de paládio, catalisadores de platina e catalisadores de ródio, catalisadores de níquel Raney e catalisadores de Lindlar. Ao lado desses catalisadores heterogêneos podem, entretanto, ser executadas também hidrogenações em catalisadores homogêneos, por exemplo, no catalisador de Wilkinson. Os catalisadores correspondentes também podem ser empregados em forma portada, por exemplo, dispostos sobre carbono (carvão ou carvão ativo), óxido de alumínio, óxido de silício, óxido de zircônio ou óxido de titânio. Catalisadores correspondentes são conhecidos do especialista. Especialmente preferenciais são catalisadores de níquel Raney. A hidrogenação catalítica pode ser executada sob sobrepressão em uma autoclave ou a pressão normal em uma atmosfera de gás de hidrogênio. A atmosfera de gás de hidrogênio pode, aqui, conter adicionalmente também gases inertes, por exemplo, argônio ou nitrogênio. A hidrogenação catalítica é executada, preferencialmente, a uma temperatura de 10 a 200°C, especialmente preferencial de 10 a 150°C, muito especialmente preferencial de 10 a 60°C. A pressão de hidrogênio é, usualmente, de 0,1 a 50 bar, preferencialmente de 0,1 a 30 bar.
Adicionais reagentes e condições de hidrogenação utilizadas para a hidrogenação de iminas são descritas nas publicações de Harada, em Patai, „The chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond", páginas 276 a 293; e de Rylãnder, „Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals", páginas 291 a 303, Academic Press, New York, 1967.
Em geral é vantajoso executar o método de acordo com a invenção da hidrogenação das iminas na presença de solventes (meios de diluição). Solventes são empregados, vantajosamente, em uma quantidade tal que a mistura de reação permaneça bem agitável durante todo método da redução. Como solventes para a execução do método de acordo com a invenção, podem ser considerados todos os solventes orgânicos inertes sob as condições de reação, em que a espécie do solvente utilizado depende da espécie de execução da redução, ou seja, especialmente da espécie do produto de redução.
Como exemplos são citados: halo hidrocarbonetos, especialmente hidrocarbonetos clorados, como tetracloreto de etileno, tetracloreto de etano, dicloropropano, cloreto de metileno, diclorobutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenzeno 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, diclorobenzeno, clorotolueno, triclorobenzeno; alcoóis como metanol, etanol, isopropanol, butanol; éteres como etilpropiléter, metil-terc-butil-éter, n-butiléter, anisol, fenetol, ciclohexilmetiléter, dimetiléter, dietiléter, dimetilglicol difeniléter, dipropiléter, diisopropiléter, di-n-butiléter, diisobutiléter, diisoamiléter, etilenoglicol, isopropiletiléter, metil-terc-butiléter, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, dioxano, diclorodietiléter e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; aminas, tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, piridinas alquiladas e tetrametilenodiamina; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarbonetos técnicos que podem ser substituídos por átomos de flúor ou cloro, tais como cloreto de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, fluorobenzeno, clorobenzeno ou diclorobenzeno; por exemplo, os chamados White Spirits com componentes com pontos de ebulição na faixa de, por exemplo, 40°C a 250°C, cimeno, frações de gasolina dentro de um intervalo de ebulição de 70°C a 190°C., ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroin, octano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, bromobenzeno, nitrobenzeno, xileno; ésteres, tais como acetato de metil, etil, butil, isobutil e carbonatos de dimetil, dibutil, etileno; e alcoóis alifáticos, tais como metanol, etanol, n-propanol e iso-propanol e n-butanol.
Dos solventes anteriormente citados são preferenciais os alcoóis, especialmente metanol e etanol, especialmente metanol.
As quantidades de solvente utilizadas na transformação de acordo com a invenção podem ser variadas em uma ampla faixa. Em geral, são empregadas quantidades de solvente na faixa de 1 vez a 50 vezes de quantidade de solvente, especialmente preferencial na faixa de 2 vezes a 40 vezes de quantidade de solvente, especialmente na faixa de 2 vezes a 30 vezes de quantidade de solvente, respectivamente em relação à 2,2-difluoretilimina da fórmula geral (IV) empregada.
Além disso, é especialmente preferencial a combinação de boroidreto de sódio (NaBH4) como meio de hidrogenação com alcoóis, especialmente metanol, como solvente. A transformação de acordo com a invenção com esse sistema de boroidreto de sódio (NaBH4) e metanol pode ser executada, especialmente, como segue: a imina é provida no álcool e o boroidreto de sódio é adicionado em porções sob refrigeração. Na seqüência, é agitado a uma temperatura de 30 a 50°C e, depois, são adicionados aproximadamente 1 a 3 equivalentes de água, relativos à quantidade de álcool. Na seqüência, é extraído de forma usual com um solvente orgânico. A hidrogenação ocorre, em geral, sob condições de reação (pressão, temperatura, estequiometria etc.) tais sob as quais o grupo imina é hidrogenado para um grupo saturado, simultaneamente, entretanto, os demais grupos funcionais presentes na molécula permanecem inalterados. O reprocessamento (limpeza) e isolação das iminas hidrogenadas pode, por exemplo, ocorrer por cristalização e/ou destilação. A presente invenção se refere, além disso, ao uso dos compostos da fórmula geral (IV) para a fabricação de compostos da fórmula geral (III), como é revelado no método descrito acima.
Objeto da presente invenção é também um método para a fabricação dos compostos, necessários para a transformação de acordo com a invenção, da fórmula geral (IV) em que A, R1 e R2 possuem os significados mencionados acima, em que são transformadas aminas da fórmula geral (VI) com 2,2-difluoracetaldeido (Vila) ou com um derivado desse da fórmula (Vllb), (Vllc), (Vlid), (VI le) ou (VI If) em que R3 e R4, independentes um do outro, significam H ou CrCe-alquila e n significa 0, 1 ou 2, sob condensação, para um composto da fórmula geral (IV).
Os para a transformação necessários 2,2-difluoracetaldeido (Vila) e 2,2-difluoracetaldeido-dietil-meio-acetal (Vllc) são obteníveis comercialmente e podem ser fabricados a partir de métodos conhecidos da literatura (Journal of Org. Chem. 58, (1993), 2302; Synthesis (2007), 1624; J. Chemical Research (2001)844; Proceedings of the Indian Academy of Science 64; (1954/55), 108-110; Bull. Soc. Chim. Belges(1959), 401). O 2,2-difluoracetaldeido-acetal (Vllb) é descrito em Journal of Fluorine Chem. 5 (1975), 521-530. O 2,2-difluoracetaldeido-hidrato (Vlle) e o 2,2-difluoracetaldeido-diacetato (Vllf) é descrito em Proceedings of the Indian Academy of Science 64; (1954/55), 108-110. À transformação para a obtenção dos compostos da fórmula geral (IV) pode, eventualmente, ser adicionado um ácido como catalisador. Exemplos são ácido acético, ácido p-toluenosulfônico é ácido trifluoroacético. Especialmente empregado é o ácido acético. Também sais ácidos podem ser utilizados, por exemplo, KHS04 ou NaHS04.
Caso sejam empregados catalisadores correspondentes, então a sua quantidade pode ser de 0,01 a 10% em peso, relativa à 2,2-difluoretilamina empregada.
Em uma modalidade preferencial da invenção, é empregado 2,2-difluoracetaldeido (Vila) ou 2,2-difluoracetaldeido-dietil-meio-acetal (VIIc). A transformação para a fabricação dos compostos da fórmula geral (IV) pode, além disso, ser executada de tal modo que, a água originada por condensação na reação entre amina e aldeído seja removida da mistura de reação. Isto é possível, por exemplo, através da utilização de meios ligantes de água, por exemplo, sulfato de sódio, sulfato de magnésio ou peneira molecular, ou mediante o emprego de um dispositivo para a separação de água. A transformação para a fabricação dos compostos da fórmula geral (IV) pode ser executada, em geral, sob vácuo, a pressão normal ou sob sobrepressão. As temperaturas empregadas podem, igualmente, variar dependendo dos substratos utilizados e são facilmente determináveis pelo especialista por meio de ensaios de rotina. Por exemplo, a transformação para a fabricação dos compostos da fórmula geral (IV) pode ser executada a uma temperatura de -20 a 200°C, preferencialmente de 10 a 100°C. Especialmente preferencial é a execução a pressão normal e temperaturas de 10 a 100°C. A transformação para a fabricação das iminas da fórmula geral (IV) pode, além disso, também ser executada na presença de solventes (meios de diluição). Os solventes, também nessa etapa de método, são empregados em uma quantidade tal que a mistura de reação permaneça bem agitável durante todo método da redução. Como solventes para a execução do método de acordo com a invenção para a fabricação dos derivados de 2,2-difluoretilimina da fórmula geral (IV) devem ser considerados todos os solventes orgânicos inertes sob as condições de reação.
Como exemplos devem ser citados: halo hidrocarbonetos, especialmente hidrocarbonetos clorados, como tetracloreto de etileno, tetracloreto de etano, dicloropropano, cloreto de metileno, diclorobutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenzeno 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, diclorobenzeno, clorotolueno, triclorobenzeno; alcoóis como metanol, etanol, isopropanol, butanol; éteres como etilpropiléter, metil-terc-butil-éter, n-butiléter, anisol, fenetol, ciclohexilmetiléter, dimetiléter, dietiléter, dimetilglicol difeniléter, dipropiléter, diisopropiléter, di-n-butiléter, diisobutiléter, diisoamiléter, etilenoglicol, isopropiletiléter, metil-terc-butiléter, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, dioxano, diclorodietiléter e poliéteres de óxido de etileno e/ou óxido de propileno; aminas, tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, piridinas alquiladas e tetrametilenodiamina; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, n-hexano, n-heptano, n-octano, nonano e hidrocarbonetos técnicos que podem ser substituídos por átomos de flúor ou cloro, tais como cloreto de metileno, diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, fluorobenzeno, clorobenzeno ou diclorobenzeno; por exemplo, os chamados White Spirits com componentes com pontos de ebulição na faixa de, por exemplo, 40°C a 250°C, cimeno, frações de gasolina dentro de um intervalo de ebulição de 70°C a 190°C., ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroin, octano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, bromobenzeno, nitrobenzeno e xileno. Dos solventes anteriormente mencionados, o xileno, clorobenzeno, ciclohexano e tolueno são especialmente preferenciais.
Em uma modalidade adicional, a transformação entre amina e aldeído também pode ocorrer em substância.
Caso a reação seja executada em um solvente, o solvente pode, após o término da reação, ser removido por destilação. Isso pode ocorrer sob pressão normal ou pressão reduzida a temperatura ambiente ou temperaturas elevadas. A mistura também pode ser levada diretamente à hidrogenação, o que é vantajoso, especialmente, do ponto de vista econômico. Nessa modalidade do método de acordo com a invenção, pode se abdicar, então, de um reprocessamento do derivado de 2,2-difluoretilimina.
Objeto da presente invenção é, também, um método para a fabricação de compostos da fórmula (III) por hidrogenação de compostos da fórmula (IV), em que os compostos da fórmula geral (IV) obtidos a partir do método descrito acima são empregados como compostos de partida.
Outro objeto da invenção, além disso, são os compostos da fórmula geral (IV), os quais são empregados como produtos intermediários na fabricação dos compostos alvo da fórmula geral (III): em que o resto A significa - pirid-2-il ou pirid-4-il ou significa pirid-3-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 6 por flúor, cloro, bromo, metil, trifluormetil ou trifluormetóxi, ou significa piridazin-3-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 6 por cloro ou metil, ou significa pirazin-3-il, ou significa 2-cloro-pirazin-5-il, ou significa 1,3 tiazol-5-il, o qual, eventualmente, é substituído na posição 2 por cloro ou metil, ou significa - pirimidil, pirazolil, tiofenil, oxazolil, isoxazolil, 1,2,4-oxadiazolil, isotiazolil, 1,2,4-triazolil ou 1,2,5-tiadiazol, o qual, eventualmente, é substituído por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, Ci-C4-alquila (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro), CrQralquiltio (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro), ou CrC3-alquilsulfonil (o qual, eventualmente, é substituído por flúor e/ou cloro), ou significa em que X significa halogênio, alquila ou haloalquila e Y significa halogênio, alquila, haloalquila, haloalcoxi, azido ou ciano. R1 e R2, independentes um do outro, significam H ou Ci-C6-alquila.
Substituintes ou faixas do resto A listado nas fórmulas gerais (III) e (IV) acima mencionadas preferenciais, especialmente preferenciais e muito especialmente preferenciais são descritos a seguir. A é selecionado, preferencialmente, do grupo constituído de 6-fluor-pirid-3-il, 6-cloro-pirid-3-il, 6-bromo-pirid-3-il, 6-metil-pirid-3-il, 6-trifluormetil-pirid-3-il, 6-trifluormetoxipirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 6-metil-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il ou 2-metíl-1,3-tiazol-5-il, 2-cloro-pirimidin-5-il, 2-trifluormetil-pirimidin-5-il, 5,6-difluor-pirid-3-il, 5- cloro-6-fluor-pirid-3-il, 5-bromo-6-fluor-pirid-3-il, 5-iod-6-fluor-pirid-3-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il, 5,6-dicloro-pirid-3-il, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-il, 5-iod-6-cloro-pirid-3-il, 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-il, 5,6-dibromo-pirid-3-il, 5-fluor-6-iodo-pirid-3-il, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-il, 5-bromo-6-iodo-pirid-3-il, 5-metil-6-fluor-pirid-3-il, 5-metil-6-cloropirid-3-il, 5-metil-6-bromo-pirid-3-il, 5-metil-6-iodo-pirid-3-il, 5-difluormetil-6-fluor-pirid-3-il, 5-difluormetil- 6- cloro-pirid-3-il, 5-difluormetil-6-bromo-pirid-3-il e 5-difluormetil-6-iodo-pirid-3-il. A é selecionado, de modo especialmente preferencial, do grupo constituído de 6-fluor-pirid-3-il, 6-cloro-pirid-3-il, 6-bromopirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1 ;3-tiazol-5-il, 2-cloro-pirimidin-5-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il, 5,6-dicloro-pirid-3-il, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-il, 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-il, 5,6-dibromo-pirid-3-il, 5-metil-6-cloro-pirid-3-il, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-il e 5-difluormetil-6-cloropirid-3-il. A é selecionado, de modo muito especialmente preferencial, do grupo constituído de 6-cloro-pirid-3-il, 6-bromo-pirid-3-il, 6-cloro-1,4-piridazin-3-il, 2-cloro-1,3-tiazol-5-il, 5-fluor-6-cloro-pirid-3-il e 5-fluor-6-bromo-pirid-3-il. R1 e R2 significam, de modo especialmente preferencial, hidrogênio ou C1-C3-alquila. Muito especialmente preferencial, R1 e R2 significam hidrogênio.
Objeto da presente invenção é também o uso dos compostos da fórmula geral (IV) como reagente para a fabricação dos derivados de 2,2-difluoretilamina da fórmula geral (III).
Partindo dos compostos da fórmula geral (III), os quais são obtidos a partir do método de acordo com a invenção, podem ser fabricados compostos enaminocarbonila de ação inseticida, os quais compreendem elementos construtivos 2,2-difluoretilamina e que são descritos, por exemplo, nos pedidos internacionais de patente WO 2007/115644 e WO 2007/115646.
Para este fim, os compostos da fórmula geral (III) em que R1 e R2 são definidos como acima, são alquenilados no nitrogênio secundário da amina, por exemplo, por transformação com ácido tetrônico ou derivados desse. Uma transformação correspondente é descrita mais detalhadamente no esquema I de WO 2007/115644 e leva, diretamente, aos compostos enaminocarbonila de ação inseticida. A presente invenção será melhor detalhada a partir dos exemplos a seguir, em que os exemplos não devem ser interpretados como limitantes da invenção.
Exemplos de fabricação: Ex, 1:1 -(6-cloropiridin-3-il)-N-[(1 E)-2,2-difluoretilideno] metanamina A uma solução de 63,73 g de 6-cloro-3-aminometilpiridina em 41 g de tolueno foram adicionados 35,4 g de 2,2-difluoracetaldeído a temperatura ambiente. A suspensão inicial passou, após a adição do 2,2-difluoracetaldeído, para uma solução clara em 20 min. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. Na seqüência, foram adicionados 160 g de sulfato de magnésio livre de água e foi agitado por mais 5 horas a 50°C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi lavado com tolueno. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo oleoso foi destilado a 4 mbar. Obteve-se 85,3 g de 1-(6-cloropiridin-3-il)-N-[(1E)-2,2-difluoretilideno] metanamina a 99,5% (isso corresponde a 93,8% de rendimento). 1H-NMR(CDCI3, 298K) õ: 4,7 s (2H), 5,9-6,2 t (1 H, CHF2), 7,43 d (1H), 7,6 d (1H), 7,7 d (1H), 8,3 s( 1H) Ex. 2: N-[(6-cloropiridin-3-il)metil)]-2,2-difluoretilamina A uma solução de 80 g de 1 -(6-cloropiridin-3-il)-N-[(1 E)-2,2-difluoretilideno] metanamina (do ex. 1) em 343 g de etanol foram adicionados 5 g de um catalisador de níquel Raney e hidrcgenado a temperatura ambiente com 20 bar hidrogênio 24 h. O catalisador foi filtrado, o resíduo lavado com 100 ml de etanol e o solvente removido sob vácuo. Obteve-se 78,8 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil)]-2,2-difluoretilamina com uma pureza de 99% (isso corresponde a 96,7% de rendimento). NMR(d-DMSO): 1H(s, 8,35 ppm); 1H (dd,7,8 ppm ); 1H (d,7,46 ppm ); 1 H (tt, 6,02 ppm); 2 H (s, 3,8 ppm); 2 H (td, 2,9 ppm) Ex. 3: N-[(6-cloropiridin-3-il)metil)]-2,2-difluoretilamina A uma solução de 5 g de 1-(6-cloropiridin-3~il)-N-[(1E)-2,2-difluoretilideno] metanamina em 23 g de etanol foram adicionados 1,1 g de boroidreto de sódio em porções e agitados a temperatura ambiente. Na sequência, foi curtamente aquecido a 50°C e depois despejado sobre 100 ml de água. A mistura foi extraída duas vezes, respectivamente, com 100 ml de cloreto de metileno e as fases orgânicas reunidas reduzidas sob vácuo. Obteve-se 4,5 g de N-[(6-cloropiridin-3-il)metil)]-2,2-difluoretilamina com uma pureza de 93% (isso corresponde a 86% de rendimento).
Dados NMR: ver ex. 2 REIVINDICAÇÕES
Claims (6)
1, Método para a fabricação de derivados de 2,2-difluoretilamina, caracterizado pelo fato de que compreende hidrogenar derivados de 2,2-difluoretilimina da fórmula geral (IV) para os derivados de 2,2-difluoretilamina correspondentes da fórmula geral (III): em que o radical A nas fórmulas gerais (lll) e (IV) é: pirid-2-iI, pirid-4-il ou pirid-3-il, o qual, eventual mente, é substituído na posição 6 por flúor, cloro, bromo, metil, trifluormetil ou trífluormetóxi; e R'eR2 são, independentemente um do outro, H ou Ci-C6-aiquila,
2, Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a hid roge nação é realizada com hidretos complexos, hidretos metálicos e semi-metálicos não complexos, Na/EtOH ou por meio de híd roge nação catalítica,
3, Método para a fabricação de compostos da fórmula geral (IV) em que A, R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que são transformadas aminas da fórmula geral (VI) com 2,2-difluoracetaldeido (Vila) ou com um derivado desse da fórmula (Vllb), (Vllc), (VI Id), (VÜe)ou (Vllf) em que R3 e R4 são, independentemente um do outro, H ou CrC6-alquila e n é 0, 1 ou 2, sob condensação, para dar um composto da fórmula geral (IV).
4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os compostos da fórmula geral (IV) obtidos pelo método como definido na reivindicação 3 são empregados como compostos de partida.
5. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (IV) em que o radical A ê: pirid-2-il, pirid-4-il ou pirid-3-il, o qual, eventual mente, é substituído na posição 6 por flúor, cloro, bromo, metil, trifluormetil ou trifluormetóxi; e R' e R2 são, índependentemente um do outro, H ou C,-C6-alquila.
6. Uso dos compostos da fórmula geral (IV), como definidos na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de compostos da fórmula geral (III) pelo método como definido na reivindicação 1 ou 2.
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