BRPI1010017A2 - uso de um composto de fórmula (i), método para tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antogonística do receptor trpm8, composto de fórmula (i), composto de fórmula (iva) e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

uso de um composto de fórmula (1), método para tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antogonística do receptor trpm8, composto de fórmula (1), composto de fórmula (iva) e composição farmacêutica a presente invenção refere-se a derivados de ácido sulfamoil benzóico de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seus usos no tratamento de vários distúrbios que são mediados pelo receptor de trpm8. {chem. 14}

Description

UMA CONDIÇÃO OU DISTÚRBIO MEDIADO PELA ATIVIDADE ANTOGONÍSTICA DO RECEPTOR TRPMS, COMPOSTO DE FÓRMULA B COMPOSTO DE FÓRMULA (l¥A> E COMPOSIÇÃO FARMACêUTICA 5 Campo Técnico

Esta invenção refere-se aos derivados de ácido sufemoil benzóico que agem come moduladores da receptor TRPM8. A presente invenção também refere-se aos processos para a preparação de novos derivados de ácido sutfamoil benzóicõ e aos seus usos no tratamento de uma ampla faixa de doenças. 10 síndromes e distúrbios, em particular para o tratamento de doenças e distúrbios íntfamatõncs., de dor e urológlcus.

Fundamento da Técnica

Os canais potenciais de receptor transients (TRP) são urn dos maiores grupos de canais de ton, e eles são divididos em 6 sub-famílias (TRP¥ TRPM, 15 TRPA, TRPC, TRPP e TRPML), Os canais TRP são canais seletivos para cátíon que são ativados por uma variedade de estímulos físicos (ex., temperatura, osmolaridade, mecânica) e químicos. TRPM8 é um membro da família de canal TRR O ropeptor foi cícnado em 20Q2 (McKemy, D.D., et al., Nature 41.6, 52-58, 2002; Pelar. A.D., Cell 108, 705-715,. 2002) e descobriu-se que este é seletivo à 20 temperatura fria e mentol, e portanto chamado como receptor de mentol frio-1 (CMR-1), O TRPM8 pede sentir mudanças de temperatura na faixa tento do frio inócuo (15-28°C) e frio nocivo («15 ®C) assim como por agentes quimiços como mentol o fclllna.

TRPM8 está locafeado nos nurôníos noniceptivos prímiártos incluindo

A-delfa e C-fibras e também é modulado pelos segundos mensageiros de sinal mediados por Inflamação (Abe, 1, et al Neurosd Lett 2008, 307(1-2), 140-144; Premkumsç L.S., et al, J. Neuroscl, 2005, 25(49). 11322-11329).a looafeação do TRPM8 tento em A-delta e C-flbras pode fornecer uma base para a sensibilidade do frio anormal em condições patológicas sendo que estes neurônios são 30 alterados, resultando em dor. frequentemente de uma naturexa de queimadura (Kobayashi, K.„ et al, J Comp Neurol, 2005. 403(4), 596-806; Raza, C, et at Pain, 2006, 120(1-2), 24-35; e Xlng, H„ et al, d Neurephystòl, 2006, W(2), 1221-30). Gauchan et al Relatou que a expressão de TRPM8 nos aferentes primários foi aumenteda.no modelo de atodínía ao frio induzida por oxaliplatína em camundongo 35 (Gauchan, R. et al, Neuroscí Lett, 2009,458, 93-95). A oxaliplatína, uma groga de quimioterapia a base de platina de terceira geração, índuz a neurotoxícidadé sensorial séria em pacientes:, que é agravada pela exposição ao frio.

A intolerância ao frio e sensações de queimadura paradoxais índwidas pelos sistemas paralelos químicos ou muito próximos do resfriamento térmico vistos sm uma ampla faixa de desordens clínicas s assim fornece um forte radoeínb pata o desenvolvimento de moduladores de TRPM8 corno novos agentes antihiperalgésícos ou antfâtodínioos. TRPM6 também ê eonheeldo por ser expresso no cérebro, pilmãp, bexiga,trato gastrointestinal, vasos sanguineus, próstata e células imune, fornecendo assim a possibilidade para a modulação terapêutica em uma ampla faixa de doenças,

O pedido de patente internacional WO 2006/040136 A1 da Sayer Healthcare AG aparentemente: descreve os derivados de 4«Bentoloxi4énilmatilamida substituídos como antagonistas de receptor de mentol frio-1 (CMR-T) para o tratamento de distúrbios urolôgicos. O pedido de patente internaeional WO 2006/040103 Al da Bayer Healthcare AG aparentemente descreve métodos e composições farmacêuticas para o tratamento eróu praOlaxia de doenças oú distúrbios respiratórios. Um pedido de patente internacional WO 2009/012430, descreve sulfonamides para o tratamento de doenças associadas com o receptor de mentol frio (CMR), também conhecido como TRPM8.

(Sumário da Invenção) (Problema Técnico)

Há uma necessidade na técnica por antagonistas de TRPM8 que podem ser usados para tratar uma doença, síndrome ou condição em um mamífero no qual a doença, síndrome ou condição ê afetada pala modulação de receptores de TRPM8_S como dor crônica, dor neutopática incluindo alódinia ao frio e neutopatia diabética, dor de pésOperatorío, osteoartrite, dor artrítica reumatôide, dor de câncer, neuralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa enxaqueca, cefalèia em salvas e de tensão, isquemla, síndroms do baço irritável neutodegeneração, fibmmialgia, derrame, coceira, distúrbios psiquiâtricosinduíndc ansiedade e depressão e distúrbios infíamatórios como asma e doença pulmonar obstrutlva crônica, ou das vias aéreas te,< QOPD, hipertensão pulmonar, angústia incluindo outros distúrbios relaciuados ao estresse, doenças e distúrbios uroiôgicos como superatividade da bexiga urinária ou bexiga superativa, incontinência urinária, superatividade da bexiga urinária naurogénlca ou hiperflexia da bexiga urinária, superatividade da bexiga urinária Idiopâtica ©u Instabilidade da bexiga urinária, hiperpiasla prostática benigna, e sintomas do trato urinário Inferior, e combinações dos mesmos.

Qs antagonistas de TRPMS devem ser bem absorvidos a partir do trato Gí,

3/179 ser metabolícamente estável e possuir propriedades famiacocinétícas favoréveís.eles devem ser não-toxious. Além disse, o candidato a droga ideal existira ®m uma forma física, que é estável, não-higroscàpica e facilmente formulada. Em particular; deseja-se que as compostos devem se ligar 5 potenclalmehte ao receptor de TRPM8 e mostrar atividade funcional como antagontetás. A presente invenção fornece nevas compostos que tem excelentes atividades ãntagpnísíioas de TRPM8.

{Solução para o Problema} (M compostos da presente invenção diferem estruturalmente das técnicas W citadas acima pela presença de § a 7 grupos heterociciicos em Ar¹ na fórmula I.

Depois, WO 2009/025703 divulga compostos de ácido sulfamoil benzcicó.

Alguns dos compostos estão formalmente nas reivindicações na patente. No entanto, os compostos referem-se aos receptores de gosto do tipo .2 humanos para a modulação da percepção de gosto, particillarmente gosto amargo, que ê um 15 pouco diferente dc antagonista do recepto r de TREMO pare o tratamento de vários distúrbios mediados através do receptor de TRPMto Ou seja os derivados de ácido sulfamoíl benzofcò na presente invenção não são nem divulgados como exemplos de trabalho na patente nem a atividade do antagonista do receptor de TRPM8 que são úteis pare o tratamento de vários distúrbios mediados atreves do receptor de 20 TRPM8.

A presente invenção fornece um uso de um composto da seguinte fórmula (I) para a fabricação de um medicamento pare o tratamento de uma condição ou desordem mediada pelo atividade antogonísfca do receptor TRPM8 (Qusm. 1}

(0 sendo qoe

R\ R\ R'\ R⁴ _; R\ e R‘são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, GrQ alquil , hídroxi CrC< alquil, CrC« alcoxi 30 CrG« alquil, e C3-C7 dcloaíquii; ou altemativamente e R* junto com o átomo ao

4/179 qua) ele$: são ligados, formam um anel de 3 a 8 membros que pode conter oxigênio efou nitrogênio; o referido anel é opcfonalmente substituído por 1 a 4 substitufotes independentsmente selecionados a partir do grupo uomrtstindó em halogênio, hídróxi, CrCu alquil, e Ci~Ç< alcoxi; R^a e R⁴, junto com o átomo ao qual eles são 5 ligados, formam um anel de 3 a 6 membros que pode conter oxigênio e/ou nitrogênio; o retendo anel é opotonalmente substituído por 1 a 4 subetituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidroxi, C_rC₄ alquil, e .Ç_rC$ alcoxi; ,R^b e R®, junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de 3 a 6 membros que pode confer oxigênio o/ou 10 nitrogênio; o referido anel é opcíonalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em haíogênío, hidroxi, C-rC^ alquil, e GrC* alcoxi;

m é 0 ou 1;

n éO_s 1,2 ou 3;

q é C,1,2 óu 3;

A-, A², A³ e A⁴ são independentemente selecionados a partir do átomo da nitrogênio e átomo de carbono ; sendo que o númerode nitrogênio é ate dois;

Z é H, Art' ou um substituinte representado pela formula; R^Nf R^GÇ-O)-, In which

R^? e R⁸ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, G-rC« alquil, hidroxi alquil, GrC* alcoxi C^C* alquil, amino C_rC« alquil, CrC4 aíquilamínu alquil, dífCvCx alquiljamino CrG^ alquil, aril de 5 a W membros, ari! CcrC4 alquil de 5 a 18 membros;

o referido aril pode ser opcíonalmente substituído com 1 a 5 substítuintes 25 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hldroxi, halogênio, CrC« alquil, Ch-CU alcoxi, hidroxi CrC₄ alquil, amlno C^C^ alquil, CrG haloalquõ, Ci~C< hatealcoxi, Cg-Cs cicloalquil, amino, aiquilamlno, difCrC^ alquiijamto, CrC« alquilto, e nitro;

Cs-Cg cicloalquil, a hetemciclll CrC« alquil de 3 a 8 membros;

os referidos heteroctóil e alquil podem ter índependentemenfe 1 a 4 substitulntes selec-tonados a partir de Ct-C*alquil e halogênio;

ou aitemativamente R^? e R® junto com o átomo ed nitrogênio ao qual eles sãc ligados formam um anel de 4 a 8 membros que pode conter nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sendo que o anel de 4 a 8 membros é opcionalmente 35 substituído com 1 a 6 substitulntes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidroxi, CrCG alquil, Ct-C* alcoxi, Cs-C? cicloalquil, amino, οχο,.C'-rC^ alqyilamíno, e dlQrCx aíqull>mjna;

Ar¹ é arit, que pode ser ppdonalmente substituído com halogênio, C-rCq alquil, CrC4. hafoalquíl hídroxl CrÇ< alcoxi C-rCU haloalcoxi, C-rOx alqulltio, nitro, amino, CrCh alquílamino, di(ÇrC4-alquíl^arníno, dano, hidroxí C4-C4 alquil C-rQx alcoxi CrC< slquíl CrCx alquilsulfcníl, amínosufonil CpCx alquil 0(-0)--, 140(0-)0-, CrC$ alquíl-QCO^jC-, R^aN(R'^1J)C(-O)t CrCx alquílsulfonllamlno, C3-C? çldoalquO, R^&C(~O)N;(R^ÍÔ>, NH4HH~)C~, ou aril Cq-Gx alquil de 5 a 10 membros; o retendo aril pode ser opoionalmente substituído :com 1 a 5 substituintes ímtependentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidroxí, 10 halogênio, CrC* alquil, Ct~Q< alcoxi, hídroxi C-rCx alquil, amino CrC« alquil, G1-C4 halçalquii, 0^0* haloalcoxi, C3-C? cicloalquil amino, CrC₄ àlquilamino. di(CrC₄ alquíl)amíno, CrC,·; alquíliio, e nítro;

Ar² é aril, que pode ser opcíonalmente substituído com halogênio, CrC; alquil, C-rCs haloalquil hidroxi, ΟγΟλ alcoxi, Ο·γΟ4 haloalcoxi, CrC4 alquiltio, nítro, 15 GrGx alqüilsllíl, di(CrGx alquil)silll tnfCrGx alquiíjsiíil amíno, C-rGx alquílamino, difCrCí alquíljamíno, clano, hidroxi CrC4 alquil C-rCb alcoxi CrC4 alquil, Ch-Cx aiquilsulfonil amínosulfonil C-s-Cb alquil 0(-0)-, H0(0~)0~, CrC4aíquibO(O~)C-, R^NtR^CC-O)-, CrÕ4 alquifeulfonilarníno, G3-G7 cicloalquil, R^&C(-O)N(R^W>, NH2(HN»)C-, anloxi de 5 a 10 membros ou aril CrO^ alquil de 5 a 10 membros; os 20 referidos ariloxi, arll e C^-Q? cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo çonsistindu em hidroxi, halogêníò, ΟνΟ₄ alquil, CrC* alcoxi,. hidroxi Ch-Ch alquil, amina C1-C4 alquil, C1-C4 haloaiquil CrC₄ haloalcoxl C^C? cisbalqui, dano, amino, O._rC4 alquilamihcx dí(CrC₄. alquil)amino, Ch-Ch alquiltio, R^(R^w)ü(~O)» e nitro;

R® e R^w são índependentemente selecionados a partir das definições de R^? oR³;

X é independentemente selecionado â partir de HO(O^)C-0^G4êk|Ull tíidmxi, halogênio, l>-0₄ alquil, C_rC₄ alcoxi, hidroxi CrQ alquil amlnç C_rC₄ alquil CrC^ halóalqtíl Ο.Λ· haloalcoxi, Ch-C? cicloalquil, cíano, amíno, C-rC₄ 3Ü alquilammn, dí(G_rC4 alquiljamino, C.rÔ4 alquiltio, nitro, alqullsulfónií, amínasulfbnil, CrA alquil C(O>, C_rCí alquihOKHC-, R¹¹N(R^Í2)C(«O>-, C_rC₄ alquilsulfonilaminô, CrC* alquilsulfonilaminoalquil C3-C7 cicloalquil R¹¹qOMR^)CrC4ãlqull, R^^t'R^^SOsNCR^iCrC^lquil R'’N(R'^?2)C(-O)N(R'^?a)Q8-C4aiqüll, NH.g(HN-)C-, C3-C7cicloalquil heterociclil de 3 a 35 7 membros, e aril Q0-C4 alquil de 5 a 10 membros; os referidos heterociclil e alquil podem ter independentemenie 1 a 4 substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquil e halogênio;

R⁴\ R^>2 s R^tá são independentemente seladonados a partir das definições de R⁷ e R^?<;

p é 1, 2. 3_? 4 ou 5; quando p é dois ou maior que dots, X pode ser o mesmo ou diferente:

Y é uma ligação química', átomo de oxigênio, átomo de enxofre, ou átomo de nitrogênio; quando Y é átomo de oxigênio, átomo de enxofre, ou átomo de nitrogênio, o refendó substituinte Y pode ter um substituinte independentemente selecionado a pertir das definições de R⁷ e R⁸;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada como dssonto aqui, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou desordem mediada pela atividade do receptor TRRM8: em particular; atividade antagonística de TRPM8. A fim de usar os compostos de fórmula (l) e sais farmaceuficamente aceitáveis dos mesmos na terapia, eles irão normalmenté ser formulados em uma composição farmacêutica cfe acordo com a prática farmacêutica padrão.

A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica, que compreende um composto de formule 0) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um transportador ou excipiente farmaceutioamente aceitável

2Ô A presente invenção fornece um composto como descrito na fórmula (I) sendo que a definição descrita acima: m è 0, nu um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos preferidos da invenção são representados pela formula (i) sendo que a definição descrita acima: m é 0; e Ar é um grupo hetemctolico de 5 a 25 7 membros,

Os compósios mais preferidos da invenção sãn representados pela fórmula (l) sendo que a definição descrita acima: m ê 0; e Ar¹ é um grupo heterocídico de 5 a 7 membros seiedunado a partir de píridinil, pinmidinil, pírldazinii. e triadnii

Gs compostos mais preferidos da invenção são representedos pela fórmula 30 (I), sendo que m ê 0; AP é 2-piridinil ou 3-pmdÍníl: e A\ A², A³ e A⁴ são átomos de carbono.

Compostos individuais adequados da invenção são: M-Benzil-N-fS-cloro-S-itrifiuoromstiOpindin-^’ilibenzenosulfenamida; 4“(Aí“Benzií-A^t(3“Clpm“5(trifluummetil)pindin-2dl)suífamòil)benzamidá;

4-(Λ/~Benzil·^H3CtorD“5-(trífíuQrometil)pindin-2~il)suífamoil)-'^/-metiibenzami amida;

^Α^ΒβηζίΙ-^δ^ίρ-δ^ΐΓίβΜΟ^ηΐ^ΟρΜφβ-^ΙίΜΜίίΒΠίΘΗ^^ΗΙάΓόΧΐ^) benzamida:

ácido 4~(H~(3-Otorü''5-(Wíndorõmetíl)píndsn'2-i>N’(4’(tnfiuQrametaX!)bénz:h)sü|femõO)ben zôico;

ácido 4~(N<3-Ctoro~64tnfluQF0meti1)píndln-2“l)N“(4~m0t0xlbenzH)sulfemoS)benzóico:

âçidó

4-(N^3»QiCfO»5«(tFÍfiuc>n3m<dii)pindin>»241)«ÍM«(44!yçFobenzii)syfelTioil)bcaxôica' ácido

4-(:N-(44Brt’ButHbenziJ)-H-(3’<)larç’S’'(tdfiüarométil)plrÍdÍn«2“il)stílfemai!)bènzóico; ácido

4-(N“(3-GicrO”5-{tnfluorGmfôtH)piridin-2«H)«N’(2-oiclohexíieti!)sulfafnQil)benzóíco;

ácido 4~(N^3-Ciüm”5-(tnfiüorometíl)pindín~2‘’i)~N~(24loombenzíl)su1famõií)hõnzéÍòa;

ácido ã-CN-CS-CiQFO-S-CtnfluorcmatíOpindín^ãlj-IM-íS-ítriflucrometinbenziljsulfanióíijbenzó 20 ico;

ácido 4‘(N-(3“CÍorO“5~(WluQmmetil)pirídin~2dl>N~(3“metoxíbenzíl)euífemoií)benzóíco;

ácido éTN-CS-CIcFO-S-CtnfidQrometílipiridin^úl^N-CS^tdliucronietoxQbonziíjsuifemoiijben 25 zôico;

ácido 4-(IM»(3“CiorO“5“(táãdOK)meÍí0pirÍdÍn*24l>N-(2_s4~difldOfobenzil)sdfemcíí)behzoÍcoj;

ácido 4-(N(3“Ctoro“5(tnfluommetil)piddin-2-il)-N“(44$0p?Dp0benzii)suifanioil)benz0icc;

ácido 4“(N-(3-CiOFO5-(tnãyoromeii0píndiõ“2”il)-N“(2(4-fiUQmfenòxi)òtÍI)suÍfâmôi|)bònz6fc o;

ácido 44N-(3“Cíorõ-5”(tnnuürcmeiií)piridin-2~iI)~N-(2”(trifiuQrométii)benzll)syfetnoil)benzó 35 ico;

ácido

44N-(3-Clofo-5-(tfifluoromotíl)pMdín-2~íí)-N~(4-dGrobenz§)soífamol)benzóhG;

árido

4-(N~(3-Clora-5-(tnfloorometíi)piddín-2-l)~N~(4-daoobenzn)sol^:affioy)bonzáico.;

árido 4~(N-Benril»N43_!5-did©rüpiHdín»2-il)sufem0H)benzd(CO_:;

árido 4<N“Ben^l“N4S*ckMúr3*meWpWM’2^Í)sulfótmil)ben.zôico;· árido

4-(N-(3-Cloro-5-(tôfioorpmòdOpíddln-2-í1)-IM-(4~(trífÍuorornotíObOn2Í)sufemôO)ben2Ô tój árido

4-(N’(2-Ctoro-4-f1uorobénzil)-H-(3-dorõ*S-(trifluoron)eíO)pmd1n~2-il)sulfaniol)benzÕÍ co;

ácido 4~(N-(3-Gloro~5-(tn0uoronigtl)pkídín~2-y)-N-(4-(2₁2_>2-tdfíuqtx>etóxi)benzi0áulfarhoil) benzóico;

addo

4-(N-{3-Clon>5-(th5uororneti)pridri~2-ii)-IM-(3_í5-dMo0mbenz(l)suífernpl)bénzóico;

ácido 4”(N-(3^Cforo~5-(tnOuQrometl)pridIn~2-ií)-N-(4-11oGm-3-(tnfiuorQmetil)bonzíl)sofeni &il)bonzófco;

árido

4-(N-(3-Cloro-5dtnfluorometsl)pindtn-2-H)-N-(3.4-difluoR>benzH)sulfamoH)bénzóico;

ácido

4-(N-(3-'Cioro-5-{tóíluorGf'netil)pindin-2-H)-N-(2.5-dU1uon>beazií)so!famoil)benzôico:

árido

4-(N-(3~Otom-5~(tnfluorornetH)pmdm-2-il)-N-(3,4-dteforotenzO)sulfemaH)bonzdfco;

árido

4-(N-(3-Cioro-5-(tFjíluôrQ?netil)pindin“2-H)-N~(3~riôrobenzíi)suífamüil)benzóíGo;

árido

4-(N-(3-Ctorõ-S~(tHfiuQrornoOÍ)pÍádín-2-íÕ-N-(4~(1-metOdrioprüpy)^®ⁿ4il>ufemG!Òb cnzóico;

árido

4-(N-(3»Ctoro-5-(tnfluGromeri)pirtdm-2-íÕ-!M~(4~(1 _S1,1-tôfíu0fD~2-metÍpFopan-2-y)be árido

4-(N-(3-Ctorò«5'*(tdiuoromeri)pridín’<2ri>N-(2-(tn0uQFom8toxÍ)benzÍ)suÍfamoH)ben zoico;

θ/179 ácido ácido 4-(N-(5-CIoro~3’melílpiridin-2-íI)-N-(4-(lrifluoromòtilJb®nzil)soífem0il)bsnzQÍco;.

ácido 44áABeniil-^(2~cl0fo-4-{tnfIdòr&métil)fenil)sul^moil)bçnzáico;

ácido

4-(áá(3-Ctofo-5-(trifl«0rométil)píridin-2-il)-AA(3-fênílpmpiÍ)suífamoil)benzdíaa;

ácido 4“(M(3₅5-DiòlompírÍdin--2-il_:)-/M“(4“fluoro-3--(trifiuQrGm0tíObenzil)sulfámoíi)benzóico;

ácido 4-(A/-(3_s5-Dieloropindín-2-il)-&-(4-floorubeòzil)solfámoiÍ)banzóiò0;

ácido 4-(/^(4-Cloro-3-floombenzO)-AF(33-dfcforopiridi0-2-h)sijfemoil)bonzpieQ;

ácido

4-(AA(3,5-Dídonopíridin-2-il)-^-(4-(tnfluofometoxi)benzíi)suifamoil)benzõíOo:

ácido

4-(A/-(3_<5-Dídon>píridin-2-ii)-/V-(2-(lrifÍuorornetíi)Benzii)sdfamoil)bonzói(X);

ácido 4-(AA(4-Cfo?o-3“flOarobenzil>A/-(3-dom-5~(trÍfluoromeÍíl)pírídin^2-il)sulfamoil)benzgi co;

ácido 4-(A/-(4-Cioro-3~(tnfloorometíl)benzií)-/V-(3₎5-dÍdoropíndin-2-ii)suífamdi)benzòíco;

ácido á-fA/^S.S-Didompírid^-Z-ill-MC^fiuoixM-metilb^nzIl^ulfamoiOberszófcxs;

ácido

4-(M(3,5^MoFOpli1dM«24Í>|^4^eW^trifiuQFQrwti0t^n^Í)sulfamoil)benzõico_:;

ácido 4-(.iV-(3-CiorG-4-ílucrobenzd>A/-(3_>5-dicloropiridin-2-ii)sulfamoil)benzòico;

ácido

4-(áÁ(3,5-Dfcfompíddin-2-il)-AH4-(1-rnetiteicloprüpil)benzli)suífamoÍl)beòSDÍço;

ácido 4-(AH3-C/ioro~4-5ooiubenzil)-iV-(3-clorcF5-(lrifloommetil)pindin-2-il)sylfam()H)beiizóÍ co;

ácido 4-(M(4-OiorQ-2-(tnfluorDmeiii)benzil)-/V-(3,5-dicloffipiridin-2~il)sufemoO)benz0teo;

ácido

4“(M(4-CÍom“2“(trifluorometÍI)benzÍI)-Aí-(5~clorO3-mstilpindín-2~il)suifemo0)bénzôi

IC/179 ácido

4-(A8(5~Cfoto--3-metilpindih-2-i)-/V(4~flu0ro~8-(tnnusf©Tnetil)benzH)suIfaTn0n)bmz0i co;

ácido 4’(/V-(5-ClôrO’3’metilpindir5»2«i0-A/-(3~cl©rç~4»fluGFobenzíl)sulfanwii)báozoico;

ácido

4-(^(5Cloro-3-metilpÍrídin~2-ií)-M(4’(frtnuôronietoxi)benzil)SülfaFnoil)benzó:íco;

ácido

4-(/Vi(4-CloFO~3“(tnllu0ronieiíi)Benzií>/V-(5-cfor0-3-owtilpÍridih~2ii)sulfamoil)benzói co;

ácido

4-(AA(3-Çloro-5-(trifluammebI)pindio-2-ilh/M~(4-(fnm0tílsilil)benzií)su!fam0il)behzõíc o;

IS árido 4~(^(3-OforO’õ’(frífíoatórneíil)pindin2-il)»,M>(4-(1«rian0cfctopropÍl)bsnril)sulfamoiO benzóico;

ácido ^(Mfô^GÍGró-õ-CtdÒuotornetiOpmdin^-ill/Híl^pW^to-SHOpipeádin^MlImeiiOsulfe 2Ô moiljbenzàlcd;

ácido

4-(M-Benzii‘á/~(3Gloro-5~(táfluoK)m0til)pjndin--2“i1)suífaniQÍi>2metilbenzóiac;

^'“BenzibfV-(3“Clo?0“S“(tofíUQrcmetii)pindio~2-ii>6“hidroxipin'dína“3-Sulfonan9 da;

Árido

4-(AABenzibA/43-cloro~5‘{infiuofometil)pindin-2-il)suífamoil>-3-ínôtilbenzóico:

Ácido á^áABenzii-M-CS-cforõ^b^trifluorúmstiljpindin-S-il^uifambilH-metoxibenzôicô;

Árido

-(44A/’Benzii~M-(3”dcrO5'(*nfluorometil)piridin--2“i()solfam0il)fenll)acético;

Ácido 4^Á/-(3«Çlon>${^ifluorometH)pindin-24i)'4V’fenetHsoífamoH)ben^Ô!b0;

Ácido 4~(/V~Bônzií-A^f“(3-GÍ0lôpfOpii-54triílaoromeíil)pindín-2Íl)sulfamoil)bonzóico;

Árido

4-(A/-(3~Cioro-5’(tnfluoronietil)píndin>2-'ílK'^(^’Cicl0propí!benzH)solf3m0il)benzáíco;

Ácido

11/179

Acído

4-(/V-(3-Clore-5~(triflo©rnfTíetí0piridín-24l>/V-(4-(l-met0-WpirazpM-il)Benzil)sufe rnoii'ibsnzoico;

Áoido 4~(//’Ββη^1-^(3’^βΙίΒ5’(ϊπί)υόΓ&Γη6ΐί0ρΐή0ίη«2-ίΙ)8ϋ^ΓηοιΙ)ά®πζ6ίδϋ;

Ácido 4~(M(3-ÇlQrò-§-(tnfiu0fnmetiQpíndin-2-íl)-?/'(4~(pindín-3-iObenzi|)Sufemoíl)benz6Íc o;

Ácido

1'0 4-(Aê(3-CloFo-5“(tnfluaromstH)píndin“2“ií)-M-(4~(íiòfen-2~il)bonzí0suífaniail)benzôico t

Ácido 4“(At(3-CferO“5~(ínnuüròmetil)pÍddin-2’ií)’/V”(44pÍndín”0)benfiI)sulfôfnòíÍ)bèòzoíCí o:

Ácido

4-(M(3-C10ro-5-(trffluor0metíi)pindín~2-il)-/V-(4-(fUran-2-il)benzO)§üííámoil)bèòzõicò

Ácido

4-(M([1_s1-BifeniO-4-ílmetH>/V(3-Qfórü-5~(tnSuon3metH)píndin~2-ii)sufeniôíl)bênzéic o:

Ácido 4-(^-(3-01(00-3-(10000(001(-4(1)01^(0-241)-/^-(4-(0:3^0/^40000^11)0011001010000^0(0 o;

Ácido

4-(A/-(3-Cloro-5-(tnfloorooieííl)oindín-24i)-/V-((6-(ln!luürornetií)piridjn-3’í!)fnetj!)sulfa rnoiQbenzóíco;

Ácido

4-(M(3-QÍGffi-3-(tofiooromefil)píndin-2-íl)-A/-(4ÁpteGlínarnid0)benzi!)súífemòii)benz óico;

Ácido

4-{A/-( 3-Cloro-5“(tnfluorooioiinpíndin-2-íl)-Nⁱ~{4-(6-oietoxipindin-3dl)banzil)$olfamoil) benzóíco;

Ácido

4-(Á/-(3-Ctom-5-(tnflu0mniedl)píndin-2-ÍÍ>-^”(^Á^“^meí^P^^^ⁿ”^“^)^^en2^^su^^amô^)^ enzóioo;

Ácido

12/1W

4-(0/-((1,14gjfetiii]-3-ilmetil)-/V(3-ctora”53ib11oorq:Tietil)p:ndi:i»2-il)§ufe:iiail)benzcie ό;

Ãcido

4-(//-((1 ^I^Bifenig^-iimétíl^/V-CB-çloro-S-ítnfluoromatílJpirídín-S-iilsulfeiTloilIbe^ôic 5 ο;

Áddo (/^)-4-(A^L(3-C1òfô-5-(t:Wuüramfôtíí)psrkÍki-2MQ-//’f1-fenÍkáO:)sulfámoíí)benzÕÍeo; Âoída

4~(//-(3-Cioro~5-(tà5uaFornetiOpiddin~2-ii)-//-(tísfen-2-ilmétli)sü^amoil)bêazõím;

Ácido 4“(//~(3-Clo:o~5-(tri®uon3niét:l)pindin-2-ií)-M(GÍcl0hexilmetil)sufemoiÍ)bénzôioo;

Ácido

4-(M-(3-Ctorp-S“(tnfluoromctil)piódin-2-ií)-M(44anoxyB:3nzil)su&ni0Mlbenzb:co;

Ácido ^/H^l^^taoH^Ot^naál^AHÕMclon^ú^trifluonjmetiQpMdin^lOsiáfámoííiben ζόίαα;

Ácido

4-(M(3-Gioro-5»(tr^vorarnetil)piridIn-2-ii)-//-(aiciobutilmetil)su&moii)b0nz0ico;

Ácido

4(//-(3~Clõro-5-(ÍriOooronietil)pÍrídin-2-ÍÍ)-//-(t:ofeò-3-iimetil)sulfamòil)bsnzôiço:; /V-BenxílA/'(3-ck)ra-5-(ínfluor(ini6til)p!ndin-2'H)-4-cianobenzonosclfonsn'iida

X /^”Βο:ιζΐί-/ν-(3-ο1θΓθ-5-(ΙπΑοαΓΧ)ΓΠ^;βΙίΙ)ρίπ0ίη-2-ίΙ)·-4~(2Η-ΙοίΓ8χοΙ5-ίΙ)5Βηζβποδ olfonamida;

A/-BenzibAH3^orQ-5-(tnfÍoarometii)píridin-2--íl)-4-metoxibenzanasulfonsniid a;

//~Be:izlbAH3-€lorü~5-(tn0ooro:netil)píndin-2-H)-4-(n3étilsúifonam:domedl)be nzenosuífonamida;

À4(4-(//-Ben4íl~N-(3-cÍoro-5-(tríÒuoi'ünietíi)p:ndin-2~íÍ)suÍfernoiÍ)B8nzíl)aceta 30 mída;

A4BòpziPAM3~cÍG^-5-(tn0oommetiÍ)píndin-2-íl)-4-(((A/_t/V-dímetilsuÍfa:wil)am ino)medl)benzenosuifonamida;

MenziÍ-H-(3“daro-5-(tnf1uommetinpíridin-2-:Í)-44(3₍3-dimetílureidQ)meS0b enzanaaulfonaniida;

Ácidó 4“(/V-BenzibAH5*bram&»3-àiOFòpiàdin-2’íl)suiamoÍObenzáic0*

Ácido

4’(AâBçazibAb(3-clOFO“5’(Wyorornedl)piridin''2al)sulfarnoiÍ)~3“Clorobenzóico;

Àcidõ 4-(fABerízd/V~(3-Gloro-S«fenilpiddio»2“il)suifemoíl)bsnzôico;

Ácido 4~(MBonzH“A/~(3-cloFO-5»(foFán’240pindir>2“i0sufemoil)bsnzüico;

Ácido âKMBenzii-AAfe-clofo-S-fíiofen-O-iljpiridin-S-iD^lfamdíObenzôico;

Ácido 4«(/M“Bônzil~/V“(3~cídro-5-(2-mòtoxifeníl)pÍrídin'-2~i0sulfarnaíl)benzôto;

Ácido 4»(í/»BenzilM(3~cbro~5^4~mctei'feníl)pirídír>2i0sulfarnaí0benzpico;

Ácido 4~(A^Bénzib/V»(3»clom-S-(3-metôxifeníl)pindin-'-2~il)sulfarnoíl)banzcico; Ácido

4-(A^Ben2áI“.^3^toK>“5^dflifôFôffiétH^ÍHdín~M)$uffail0it)-2-do.rübe^:hzótço;

^BenzM^:~/V-(3”ClorO”5“(trifluoromctil)píddin-2~il}-e~mefòxiplrÍdina“3-sulfonami da;

Acído

4»(ΜΒοηζίΙ»Λ/(3*οΙο^~5“(ίηί iuo romotíQpirid ín-24 ijscIfemolIbS-fluorobenzdlcc;.

Ácido

4»(AâBfônzihN^3-Qloa5“5<tnfiuorometíl)pindín”2-ií)suffamoílH~fl^robenzófca;

Ácido

4-(M(3»Glom»5“(tôflooròmetíl)pÍddÍn“2Hl>fÃ(cíalopentílméiiOsulfamoíl)benzõico;

Ácido

4-(/V-(3-Ciora-5-(tn!^:iuoromeUI)pindín-2~ií>/V~(1-feniicicíoprcpH)sulfa?noíl)benzóico:

20. AâBenzilAâ(3“ClòFò-5-(triiuafometil)piâdin-2-Í)-4“((N_sH~dlmetfeulfàm0Íl)anTÍ nojbenzenosufonamida;

]V-Benzíi-/V43^cíôro-54tnfú0rometií)pindin*2»i)»4*òmidobònzònosuIfonaniíd a;

ΐν-ΒβπζίΙ~ΛΗ'3“βΙοπ>^-(^υ<Μ>η^βί)ρί^Ιπ-2»8)-4«<8θΙίβ«ιοΙί«πι1ηο^)6η^ηο8 oifonamida;

Ácido (S)~4“(/'/~(3-ClorO“5~(ú'ífluoron'ietil)piFÍdia-2òiyM(1feniletil)sutfaFnoil)benzáico;

Ácido

4“(fA(3Cloro-6~(ti<luorümeíiI)píndin~2-íl>AH(24enilüazaí-44l)metíl)sdfemail)berw5 30 ico;

Ácido 4(Aê(3»ClorO“5-(tnHuotOmM0)pmdm-2~li)-AH(5»feniM_j2,4-oxadíazoI-34l)meW)sulfa moil)benzóicc;

Ácido 4 (BenziÍ“AI43“CÍorO”5ÁtôfluoroBietil)píndin~2“ii jsuifanioiObenzõico;

e

A^Bepzib^S^to^^^HfluorometiOpíndln^jO^ChidroximétíÓbenzeno^l-s

14/179 ylfonamida;

ou om sal farmáçeytiçammfe aceíláwl dps mesmos.

Mais compostos individuais adequados da invenção são:

ácido

4-(H“(3-Cloro-5-(tnfiuòmmòtii)píndin-2-íi)~N~(4-fluorabenEil)suIfemoi1)benzóíco:

ácido

4-(hl-(3-ClorO-B-(tofluGfDmaliÍ)piddin-2-iÍ)-N-(241uorobonzíí)sulfámci1)ben20ÍC0;

ácido 4~(Ν-(3-Οΐ0/Ο^5-(1ηί!οοη>ο3ΒίίΙ)ρΙ4όίη-2-ί|)-Ν-·(34ϊΜθ0η3Γη©ΙΐΙ)&οοζί))8η1ΐ3π3θ4)^οηζό ico;

ácido 4“(N-(3-CÍ0rO”5-(tnfíuor0metií)pindin~2-ii)-N-(3-(tnfidorometóxi)banzil)sulfamoil)ben ZÓicO;

ácido

4(N^Cforó^-(tHfluotom6til)pmdM-il>N-(2_?4-dttetobenzil)&uifan3ol!)benzóico;

ácido

4-(N43-Clorc>^(tnfiüorom6til)p5ndÉn~2-H)-N-(2-(44iuornfenoxí)et!l)sulfamoií)benzóic o;

ácido

4-(Ν-(3-ΟΙοπ>-χ5-(1πίΙΐ}οπ3ΓηοίίΙ)ρΙϊ1αίη’2-!ΐ)-Ν-(2·{ΙπίίυθΓθΓηοΐΗ)50ηζίί)δοΙί3ΠΊθϋ)50ηζό ico;

ácido

4“{N-(3-Cloro-54tHfluon3metíl)pMdin-2-il)-N44’ClorobenzH)suifafnoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Qtoro-5“(trÍluommetil)pindin-2-il>N-(4-cianòbénz4)suifamoil)benzóiço;

ácido 4-(fM-BenzílN-(3_!5“dicfofOpíndin-2-iQso1famoií)bénzoico;

ácido 4-(H-BenzÍÍ*N-(S-cÍôm-3-mel:ilpindiò“2-iljsò^móil)bsnzõÍòo;

ácido

4-(N-(2-CÍam-44Íuorobenzíi>H~(3-cloro-5*(tnfluorometíOpirídin-24Í)suifernoil)benzôi 30 co;

ácido 4-(N-(3-Çioro-5-(tónuommetil)píndin-2-il)“N~(3_s5~diflu0s^vobenzil)sufemoíl)benzóíc0;

ácido

4-(N-(3*CÍnFo-S”(tnfÍoc©metil)pÍndin-2~il)-N~(44iuom~3-(tnfiuorDme®)benzii)soIfam

O!l)benzoico;

ácido

15/179 ácido

4~(N-(3-Clorc-5-(tnflu0ròmétÍOpkidirb2»H/’N42₅5Aitfly'0ròbea;à:)süifamoH)bênz0fco;

ácido

4<N-<3-'Gtoro~Htáfiubroffieti0píndM ácido 4~(N~(3~ClôrO5ttnfluoromBtil)piridin«2-ii)-N>-(3»clorobonziÍ)sulfemoil)benzôico;

ácido 4~(N~(3-Cfom~5-(tn^uorúmetil)plndín-2’H)’N-(4“(1_Jl_s14áffeoro-2-metífpmpan-2-il)be nzil jstífemo ii)benzdico;

ácido 4-(N-(3-Ôtom»5-(tnfluommòtiljpindin~2-ií)-N-(2-(tn^;nuoromèfoxi)ben2il)sufe:moíí)b®n zóico;

ácido

4-(N~(3,54Ú!cbmpindÍn-2-ll)-N(4(ínflU0FQrnetil)5enzíi>üfemoiljbenxoica:

ácido 4(H-(5“Clam-3-meiilpHdiò-2-il)-N»(4dtriflòorometi0ben2ll)sulfámaíl)ben2Ôicú;

ácido 44Μ·ΒοόΖ!ΐ·*Λ5(2-οΙοΡθ-4-(ίπΑ«θΓθΓη0ί11Μ0ηΙΙ)δο&ηιοίΙ)&οηζ0ιθϋ;

ácido

4-(á/“(3_<5“üídofôpiridin''2“H}-M(4'fluoro-3'(trifiuoron;etil)bcriZil)solfamoil)benzóico;

ácido 4-(IV-(3₎5-Dicfompindln-2“il)“/V“{441üorobenzíÍ)sulfamoil)bbn2àÍco;

ácido

4-(7^-( 4~ClorO3~fluorobenzii)-á/~(3_!5''didorGpirkiin-2-d}sdfarnoii)benzóioo:

ácldc

4-(/V-(3,5-Dícloropindin-2’íl>-/V-(4-(Ln11uofbmetoxi)benzií)suifafnoii)benzókx);

áddo

4“(W“(3<5“Die4or0pindin~2“íl}“A42-’(tnfluommetif)Benzibsofemoil)benzôÍco;

ácido 4“(M(4»CÍoro“3“11UGrobenzí!>iM~(3-cÍorO5-(WoorQmetil)pindin-24l)suifamoil)beozoÍ 30 co;

áddó Á-C^H-Ctora^-CtdfluoromeliOBeaziiX^CS.S-dícloropíndin-SdljsulfaRioilIbcnzóíco;

áddo 4-{^(3-Clòm-441uoróbònzí|}»AL(3_í5-dicforopiõdio~2iI)sutemGiÒbenzóicc;

ácido ^^(S-Cíôro-^fluorobébzilJ-^S-cloro^-CtnfluorometiOpMdm^d^sulfamoOJberwáí

16/179 co;

ácido

4'-(Λ/-(4· Cloro-2-(1π6οαΓθΠΊθ14)Βοπζϋ)-A/43.fí-diçloropir}din-2-ibsulfemQÍl':beazòm-o.

ácido

4-(M(4Cíoro~2-(tnnLfôraméíiOB6^l^^4S~6to^~3-metHpirídít>2-il)soífajwO)beozói co;

ácido 4”(M(5-Clcm~3-mètilpindin-2~íl)~A4(4-ffooro-3-(tnfluorôn1eiii)bòhzí0suWarnoil)benzói co;

ácido

44M{5’Sloro-3~metiipÍndin’2^il)-AA(3»clorô«44lcorobênzil)çu|fdrnoiI)bcnzôíC0;

ácido

4-(/^íH5~Cloro-3~meíilpindin-2-Í0-/V-(4“(l:rífluôrometoxi)benzíl)sdifômoií)beozôico;

Ácido

4-(A4(4~Clor0-3-(tnfiudrQmetíl)Benzi1)~A/-(5’C!oro-3''métiJpindih-2-íl)sulfa?noiObenzõí co;

Ácido 4s(M(3~CÍoró-5~(tdfláorQ:metíl)pindin-2~íl)~/V~(4-<1-GBnocyoprGpíl)benz|)sulfamí0iO benzõico;

Ácido

4-(/ν-Β6ηζΗ“Λ?-(3-οΙθΓα-5“(ίπΠυοΓθΓηοΙί!)ρΐπάίπ*2’5ΐ)δοΙίβηη0{|)’3-ΓηοΐΗΡθπζόΐοο;

Ácido 44/v-Benzíl-A?-(3-'bromo~S4tnfíiJorornety)pirkjÍn--2“il)süífariioii)benzóiC0;

Ácido

4-(^-(3^Cíoro-5-(tnnuommeti1)pindm'-2NÍ)’/y’(4-(piddíí>34Í)benziOsulfen»il)barizáic c;

Ácido 4-{/^(3“CÍOFa~5-(tnfÍuorametiÍ)pindm-2-in-/<A(4-(6-metoxipíòdin~3~iÍ)benzÍi)suífamDil) bonzõlco;

Âcído 44/V-{3“CíorO“6“(táfluorornetÍI)pirídín~2-Íi>/V-(4-(5^edlpíndin'-3-ii)bepzíi>suífamoÍi)b enzõíco:

Ácido

4~(M(p₅T“B ífeniO2~iimsW>/V-(3~cioro-S~(tnfÍu©FO?riSfil)pindÍh~2~Ü)solfam0Íijbepzóic o;

/V-Benzn“/V’(3-clora-5“(tnfluorometíl)pindín-2-H)-4-(2H4etrazol-5-n)benzen0S ulfonamida;

Ácido

Ácido 4-(/ABanzib/T-(3~ç|oro”6”(tnfluufGm0tií)píridin~2-ii)sulfamoil)bea^3Íco;

e ácido

4-(N~(3”Cloro-54tdfluômmòtü)piddín»2“il)“N“(4«(tdflò0(prnetexi)benz8)suKarnaíl)l3en zóico;

pu um sal farmaceuticaménte aceitável do mesmo,

Wmbem, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de formula (I) ou um sal farmaceuticàmente aceitável do mesmo, cada como descrito aqui, junto com um transportador fermaceuticamente aceitável para o referido composto,

Também, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica 15 compreendendo um composto de formula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada como descrito aqui, junto com um transportador farmaceúticamente aceitável para o referido composto e outro agente farmacologicamente ativo.

Também, a presente invenção fornece um processo para a preparação de 20 uma composição farmacêutica, o processo compreendendo misturar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutioamente aceitável do mesmo e um transportador famiaceuiicamente aceitável ou exoipiente.

Também, a presente invenção fornece um intermediário em um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente 25 aceitável dc mesmo,

Ainda, a presente invenção fornece um método pare tratamento de uma condição nu distúrbio mediado pela atividade do receptor TRPM8, em um indivíduo mamífero, que compreende a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeutlcamente eficaz de um composto de 30 fórmula (I) ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo, cada como descrito aqui.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um processo para a preparação uma composição farmacêutica, o processo compreendendo misturar um composto de fórmula ,(l)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e 35 um transportador farmaceuticamente aceitável ou exciplente.

Exemplos de condições ou distúrbios mediados pela atividade do receptor

18/1W

TRPM8 incluem, mas não são limitados a_s doenças relacionadas ac TRPMd.

Efeitos vantajosos da invenção

Os compostos da presente invenção mostram à atividade antogonístlca do receptor TRPW. Os compostós da presente invenção podem mostrar menos toxicidade, boa absorção, distribuição. boa solubllidade, menos afinidade de ligação ã proteína que não a do receptor TRRMB, menor interação droga-droga, e boa estabilidade metabólica.

Qescrigão das Modalidades

Conforme aqui utilizado, o termo alquil” como um grupo ou parte de um grupo, p. ex„ afcóxí eu hidroxialquíi se refere a um grupo alquil linear ou ramificado em todas as formas ísomêricas, O termo *C1-C4 alquiF se refere a um grupo alquil group, como definido acima., contendo pelo menos 1, e no no máximo 4 átomos de carbono. Exemplos de teís grupos alquil Incluem metil, etil, prepil, isn-propil, n-butil, iso- buffi, sec-hutll, ou terc-butil. Exemplos de tais grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, iso-propoxi, butdxi, isó-butóxi. sec-butéxl e terc-butoxi, termo foicloalquir, conforme aqui utilizado, significa um anel mono- ou bicíclíco, mas não está limftedo a, grupos cictopropíi, ciclobutil, ciclopentil, cíclcexil, uicloeptib nórboranil, s adamantil a semelhantes.

O termo hafogénio se refere a fiúc*r (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I) e o termo “halo se refere ac halogênio: flúor (-F), cloro (-CI), bromo (-Br) e iodo (-1).

termo iialoalquir, conforma aqui utilizado, significa um radical alquil que é substituído por átomo(s) de halogênio como definido acima incluindo, mas não limitando a, grupos tarmetil, dífluormetil, tnftuormetil, 2-fíuoroetií, 2,2-dfiluorcetil, 2,2,2~trifiuaroetlí, 2,2,2-tricioruetil, 3-fluoroprõpil, 4-ftuorbutil, ctorometii, ínctommeW, todemetil e bromometil e semelhantes,

O termo haloaicoxi, conforme aqui teilteadó, significa ΗόΙοόΙροΗ-Ο-, incluindo, mas não limitando a, grupos fluormetôxi, difiuormetoxí, tnfluormetoxi,

2-fluoretóxí, 2,2-difluoretóxl, 2,2.2-tnfluoretoxi, .2_?2,24rfcloitoetóxh S-fluorpropóxi, 4-fluorbutôxl, clorometóxi, tríclorometoxi, índomefoxí e bromometóxl e semelhantes,

O termo WquéniF, oonfermá aqui utilizado, significa um radical de hidrocarbonetos possuindo pelo menos uma ligação dupla Incluindo, mas não limtendó a, atenil, propenil, 1-huteníl, 2-butenil e semelhantes.

O termo alquol”, conforme aqui utilizado, significa um radical de hidrocarbonetos possuindo pelo menos uma ligação tripla incluindo, mas não limitendo a, etinil, propiníl, 1-butinil, ,2-bteÍnÍI a semelhantes.

10/170 termo ‘feicdxi, conforms aqui UOzsdo, signifies um grupo de O-alquil em que “alquír d definido acima.

O termo aril! conforme aqui utilizado, significa grupo mono~cartteddico ou mono-hetemcíclico quo pôde eonter β-4 heteroátemos seteclonadosde O, N e S; o 5 referido grupo heterocícltco inclui moléculas hefemciclícas tento ihsatu radas como saturadas;

em que as moléculas heterocíclicas insaturadâs incluem furil, furazanil, imidazoiií. isomxazalíl, isotíazolíi, oxazoB pirazulíL píridinií, pmmidinil, pirroiil, pírazíníl, pindazíníl, tienfe tetrazoiil, tíazoiíL tnazíníl, tíófeníl, tríezolil, e seus N-óxidqs 1Q s S-óxidos;

e em que as moléculas hefemcfelicas saturadas incluem azetidinil,

1,4-diòxanÍI, hçxçidmazepínil, piperaziníí, piperidinil, plrmlidinil, pipendln-2~cna-ii_s pirmlidin-2-ona-il, morfolinil, teteidmfuranif, ttamorfefinil, e tetraidrotienil, e seus IN-ôxidds e S-õxídos.

O termo hetsrocíclíi”, conforme aqui utilizado, significa um anel saturado que compreende um ou mais heteroàtomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, Exempios de tais grupos de heterociclil Incluam azetidinil, 1,4-dioxsnil, hexaidroazepínil, ptolidlnil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetraidruforanil, tiemorfoliníl, e tetraidmtfenil, e seus H-dxídos e S-óxidos.

Ô termo Cot como usado aquí_s significa ligação direta.

Õ termo “grupo de proteção! como usado aqui, significa um grupo de proteção hídroxi ou amino que é selecionado a partir de grupes de proteção hídmxi ou amino típicos descritos em Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene ehaA (John Wifey & Sons, 1991);

O termo ’’tratando, como usado aqui, refere»se â reverter, áliwr, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento” como usado aqui refere-se ao ato de tratar, como tratando” ê definido imediátemente acima.

Gs termos tratando e ’tratamento, como usados aqui, referem-se ao tratamento curativo, paliativo e profílátfco, incluindo reverter, aliviar, inibir e progresso de, ou prevenir o distôrbb ou condição ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição.

Como usado aqui, o artigo um ou uma refere-se â ambas as formas 35 singulares e plurais do objeto ao qual ete se refere a menos que indicado o contrário.

20/1W

Incluído® dentre çto escopo dos compostos da invenção” estão todos o® saís, solvato®, hidratas, camptexos, polimorfos, prodrogas. derivado® radíorótulados, estereoisSmeros e isômeros óticos dos compostas de fórmula (I).

Os compostas de fórmula 0) podém formar sais da adição de ácido do® mesmos. Será apreciado que para uso na medicina os saís dos compostos de fórmula (I) devam w fermaceutícamenté aceitáveis. Sais farmaceuticemente aceitáveis adequado® serão aparentes para aqueles versados na técnica e incluem aqueies descritas em X Pharm, Sçi, 1077, 56, 1-15, como saís de adiç-ão de ácido formados com ácidos inorgânicos ex. ácido ctorídrico, dromidrico, 10· suifúnco, nitrtco ou fosfôrico; e ácidos orgânicos ex, ácido succínico, mateiço, fórmico, acéticõ, trifíuoroacétíco, propiônico, fumârico, cítrico, tartárico, benzóioo, p“toiaenesulfônico_f métanossuiônicó ou naftatenosulfônico. Certos compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui dentro de seu escopo todas as formas 15 estequiométricas e nãorestoquiométrícas possíveis. Aipem disso, certos compostos contendo uma função ácida como um earboxi podem ser isolados na forma da seu sal inorgânico no qual o contra ton pode ser selecionado a partir de súdlo, potássio, Sítio, cálcio,· magnésio β similares, assim como a partir de bases orgânicas.

2d Os compostos de fórmula (I) e sais dos mesmos podem ser preparados nà forma cristalina ou não-óristalina, é, se cristalina, podam opaonalmente ser hidratados ou soívatados. Está invenção inclui dentre de seu escapo hidrates ou solvato® estequefómétricos assim como compostos contando quantidades variáveis de água e/ou solvente.

Sais e solvato® tendo contra ions não-farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estãe dentre do escopo da presente invenção, por exemplo, pare uso mmo intermediários na preparação de outros compostos de fórmula (I) e seu® sais farmaceutíçamente aceitáveis.

Adícionalmante. es compostos de fórmula (I) podem ser administrados 30 como prótorogas. Como usado aqui, uma prô-drega de um composto de fórmula (I) é um derivado funcional do composto qua, mediante administração a um paciente, eventualmente libera o composto de fórmula (I) in vivo, A administração de um composto de fórmula (1) como uma pró-droga pode permitir que uma pessoa versada na técnica faça um ou mais dos seguintes: (a) modifique o início da ação 35 do composto in vivo; (b) modifique a duração da ação do composto in vivo; (c) modifique o transporte eu distribuição do composto ín vivo: (d) modifique a solubilídade do composto in vivo; e (e) supero um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar prótorègas incluem modificações do composto que são químioamento ou ehzimaticamehte oiivadôs ló vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de δ fosfatos, amidos, ésteres, tíoésteres. carbonates. e carbamates, são bem conhecidas para aqueles versados na técnica.

Em alguns dos compostos de fórmula (I), pode haver alguns átomos dé carbono quirais, Em tais casos, os compostos de formula (I) existem como estereoisômeros, A invenção se estende para todos os isômeros óticos como 1Ô formas estereolsomerôicas dos compostos de fórmula (I) incluindo enantiômeros, diaestereoisômeros e misturas dos mesmos, como racematos, As diferentes formas esteróoísqmsróicas podem ser separadas ou resolvidas uma a partir da outra por métodos convencionais ou qualquer dado Isêmero pode ser obtido pelas sínteses estereoseletivas ou assimétricas convencionais.

Alguns dos compostos aqui podem existir em várias formas tautométricas e deve ser compreendido que. a invenção engloba todas essas formas taútométricas, A invenção também inclui compostos isotopicãmente rotulados, que são idênticos àquelas descritos aqui, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo urna massa atômica ou número de massa 20 diferente da massa atômica ou numero dé massa normalmente encontrados na natureza. Exemplos de isotopes que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isôtopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo, e cloro, como ^âH, ⁿC,: ^UC, ·^δΕ, e Os compostos da invenção que contém os isótopos acima mencionados e/ou outros isotopes de outros 2δ. átomos estão dentro do escopo da presente Invenção, Compostos Isotopícamente rotulados da presente invenção, por exemplo aqueles nos quais isotopes radiativos corno ^:sH, ^S4C estão incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de droga e/ou tecido do substrato, Isótopos tritíados, i,e,, ®HS e carbono^#, i,e., ¹⁴C, sâo partieularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectebilidade, 30' Os isótopos e ^ÍSF são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão dá positron), e os isotopos ¹²⁵I são particularmente úteis em SPEGT (tomagrafía computadorizada por emissão de fóton único), tods úteis em exames por imagem do cérebro. Além disso, a substituição com isotopes mais pesados como deutério, i.e., ²H_} pode render determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metábólíca, por exemplo meiawída in vivo aumentada ou exigências de dose reduzidas e, a partir daqui, pódé ser preferida em algumas cifcunstândas,

22/179

0s compostos isotopicamsate rotulados da invenção podem geralmente ser preparados pah realização dps procedimentosdivulgados nos Esquemas e/oq nosExemplos abaixo, depois substituindo um reagente isotopícamente rotulado prontamente disponível para um teagenté nãndsotopicamente rotulado..

As potências e eficácias dos compostos desta invenção para TRPM8 podem ser determinadas por ensaio repórter realizado no receptor ebnado humano como descrito aqui. Os compostos de fórmula (I) tem demonstrado atividade antagonistic^ no receptor de TRPMS, usando o ensaio funcional descrito aqui.

Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são portanto de uso no tratamento de condições ou distúrbios que são mediados pelo receptor TRPM8. Em particular os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são de uso no tratamento de uma ampla faixa de doenças, sindromes e distúrbios, em particular para o tratamento de doenças e distúrbios infiamatónos, de dor e úroiôgicos, como dor crônica, dor neutopáticã incluindo aiodinia ao frio e neutopatia diabética, dor de pós-operatório, osteoartríte, dor artrítica reumatóide dorde câncer, neuralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa enxaqueca, cefaleia em salvas e dé tensão, isquemia, sindrorne do baço irritável, neutodegeneração, fibfômíalgia, derrame, coceíra, distúrbios psiquiâtricosinnlúindn ansiedade e depressão e distúrbios inflamatôrios como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, ou das vias aéreas i.e., COPO, hipertensão pulmonar, angústia incluindo outros distúrbios relacioados ao estresse, doenças a distúrbios urólógicos como superatMdade da bexiga urinária ou bexiga superatíva, incontinência urinada, superatlvidade da bexiga urinária neurogõnica ou hiperfiexia da bexiga urinária, superatividade da bexiga urinária idíopática ou instabilidade da bexiga urinária, hiperplaslá prosfática bátegna, e sintomas do trato unnado inferior, e combinações dos mesmos.

As atividades do composto (i) para cada doença, síndrome e distúrbios descrito acima pode ser confirmada no modelo adequado conhecido por aqueles 30 versados na teenies. Por exemplo, as atividades dos compostos de fórmula (I) para a dor neuropática fóram confirmadas nu medeio induzido por lesões por constrição crônica (CC1), como aiodínia ao frio e modelo de alódinia estática.

Óeve ser entendido que ’’tratamento” como usado aqui inclui profilaxla, hem como o alívio de sintomas estabelecidos.

Uma composição farmacêutica da invenção, que poda ser preparada pela mistura, devidamente á temperatura ambiente e pressão atmosférica, é

23/179 normalmante adaptada para administração oral, parenteral ou ratal e, como tai, pod® ester na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstítuíveís, soluções ou suspensões injetáveis· ou infos íveis ou supcsitórios. Composições administradas por via orai são geralmante 5 preferidas. Os comprimidos e .cápsulas, para administmçSo oral podem estar na forma de dose unitária, e podem conter excipientes asnvençionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pre-getetinizado, polivinilpliTolidona ou hídroxipmpíl metílcelulose); preenchedores (por exemplo, lactose, celulose micmcristelina ou hidrogenofósfeto de cálcio); lubrificantes de 18 compressão (estearato de magnésio, por exemplo, telco óu silica); desíntegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolató de amido sádico); agentes umectantes aceitáveis (por exemplo, sulfato de lauril de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal

As preparações liquidas orais podem estar na fortna de, por exemplo, suspensão aquosa ou oleosa, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou pode estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes de usar. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais ccmç agentes de suspensão (ex., xarope de sorbitol, derivados 20 de celulose ou gorduras hidmgenadas comestíveis), agentes emutelflcantes (por exemplo, tecitina ou acácia), veículos nãotequósos (que podem Incluir óleos comestíveis por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, etil álcool ou óleos vegetais fraclonados), conservantes (por exemplo, metil ou propíl-p-hidroxíbenzoatos ou ácido sárbicô), e, se desejado, ammátteantes ou 25 corantes convencionais, saís de tampão e agentes edulcprantes conforme o caso.

As preparações para a administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar liberação contmlada do oomposto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Para administração parenteral, as formas de dose unitária de fluido são 30 preparadas utilizando um composto de fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo s um veículo estéril As fomiulações para a injeção podem ser apresentadas na forma de dose unitária, por exemplo, em ãmpolas ou em dose-múltípía, utilizando um composto de fórmula (I) eu sal fanmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo estéril, opcionalmente com um conservante 35 acrescentado. As composições podem assumir várias formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões em wícübs oleosos ou aqueous, e podem conW agentes formulatoríos tais come agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão. Aliemativamente, p ingrediente ativo pode estar na forma de pó para a constituição com um veículo adequado, por exemple, água apírogênica estéril, antes de user; O composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode 5 ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para fojpçâó e filtro esterilizado antes do encher em um frasco adequado ou empola e vedar. Vantajosamente, adjuvantes, como um anestésico local, çonservántes e agentes de tampanamento são dissolvidos no veículo. Para melhorar a estebllidade, a dòmposiçâo pode ser congelada apôs o enchimento no 10 frasco e a água removida sob vácuo. Suspensões pàrenterais são preparadas substençiàlmente da mesma maneira, exçetô pelo fato de que o oompqstç é suspendido ho veículo em vez de ser dissolvido, e a estedlízaçiç não pode ser realizada por filtragem. O composto pode ser esterilizado pela exposição ao óxido de etílene antes de suspensão de um veículo estéril. Vantajosamente, um 15 surfactente ou agente umectanie é Incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do com posto.

As loções podem ser formuladas com uma base aquosa e oleosa e em geral irão conter também um ou mais agentes emulsionantes, agentes estehiilzantes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes, 20 ou agentes de coloração. Gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa que inclui também um ou mais agentes dlspersantes, agentes estabilizadores, agentes de soluMização ou agentes de suspensão. Elas também podem conter um conservante.

Os compostos de formula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos 25 mesmos também podem ser formulados em çomposições retaís, tais como supositôrios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de suposítôrío convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicendeos.

Qs compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser formulados .como preparações de depósito. Tais-formulações de longa 30 ação podem ser administradas pela implantação (por exemplo, suboutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular Assim, por exemplo, os compostos de fórmula (I) ou saís farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados com materiais polimérícos ou hidrofóbícos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca sônica, ou como 36 derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.

Para administração intranasal, os compostos de formula (I) ou saís

25/179 fermaceutiçamenie aceitáveis dos mesmas podem ser tormufedos cama sçiuções para á administração através de um dispositivo de dose medida ou unitária ou alternatívâmenté como unia mistura do pô com um transportador adequado para a administração através de um dispositivo de entraga adequado. Assim os

5- compostos de formula (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral, tõplca (incluindo oftãlrnica e nasal), de depósito ou retal em uma forma adequada para a administração por inalação qu insuflação (quer através da boca ou do nariz). Os compostos de fórmula (í) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem 10 ser formulados para a administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, loções, pessános, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas para olho, ouvido ou nariz). Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa eu oleosa com. a adição de agentes de espessamento e/ou gelifieantes adequados. Pomadas para a administração para osoihos podem ser fabnoadas de 15 forma estéril, usando componentes esterilizados.

Um antagonista TRPM8 pôde ser útil combinado cam outro composta farmacologícamente ativo, com deis ou mais outros compostos farmacologícamente ativos, particularmente no tratamento de inflamação, dor e doenças e distúrbios urológicos. Por exemplo, um antagonista de TRPW8, 20 partlculamiente um composto de fórmula (I), ou um sal ou soivatc farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima, pode ser administrado simultaneamente, sequencíaimente ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de;

- um analgésico aplólde, por exemplo, morfina, heroína, hldromorfona, 2S oximorfena, bvortanol, levalorfano, metadona, mependína, fentanil, cocaína, codeína, dlhidrocodeína, oxíoodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, natorfína, naioxona, naltrexona, buprenodína, butorfanol, nalbufina ou pentazocina;

- uma droga antíinfiamatóna nãurestaroidal (NSAI&ã), por exempto, aspirina, diclofenaco, díftósinal, etodoiãs, fenbufen, feneprofeno, flufenisál, fiurbiprofens, ibuprofenç, indometãclna, setoprofeno, ácido meelofenâmicç, ácido mefenãmfco, mehxicam, nabumeteoa, napoxeno, nimesulída, nitrofiurbiprofeno, olsaiazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazine, sulindaco, tolmetína ou zornepirac;

- um sedativo de barbiturato, por exemplo, amobarbital aprobarbital, 35 butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbltal, matohexítal, pentobarbital, fenobartitai, secobarbital, talbutal, teamilal ou tlopental;

W179

- uma benzodiazepine tendo uma açâo sedativa, por exempto, clordiazepàxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam ou triazolam;

~ um antagonista H1 tendo uma ação sedativa, par exemplo, difenidramina, pinlamina, prometazina. clorfeniramina ou clorciolizína;

- um sedativo, como glutetimida, meprobamate, metaquaiona ou dicloralfenaiona;

- um relaxante musouiar esqueletal, por exemplo, baciofeno, carisoprodol, clorzoxazona, cidlobenzapnna, metocarbamol ou orfmnadina;

1.0 » um antagonista do receptor de NMDA, ex., dextrometorfano, ((*)«

3-hidrcxi~N-metilmorfinanu) ou seu dextrnrfano metabolite ((*)« 3“hidroxi~N~metiimorfínano), cetamina, memantina. pirmloquinolina quinino, ácido cis-4- (fosfonumetil)-2-píperidinaoarboxilico, budipina, EN-3231 (MorphlQex (mama registrada), uma formulação de combinação de morfina e dextrometorfano), fepiramatõ, neramexano ou perzinfotel Incluindo um antagonista de NR2B, por exemplo, ifenprndil, traxoprodil ou (“XR)''6~{2~(-4'~(3-'fíuorofeníi)-4-hídroxi'‘'t-prperidinil]-1-hi<iroxíetU-3,4--dihí<Sn>-2(1 uínolínona;

* um afe-adrenérglca, por exemplo, doxezosma, tansulosina, ckmídina, guanfaeina, dexmetatomidiba, modafinil, ou

4“amino“e,7*dÍmetòXí'‘2-(5-metano~sulfonamidO-1,2_<3,4-ietrahídroisoquinQl»2“i|) -5«(2’pirid il)quinazolina;

» um antidspressivu tríciclico, ex„ desípramina, imípramina, amitríptilina ou nodriptllina;

- um anficonvulsivante, por exemplo, carbamazepine, lametngína, tepíratmate ou valproate;

- um antagonists de taguicina (NK)m particularménte um antagonista MK-3,

HK-2 eu NK-1. ex„ (alfaR.ÒRyT-fS^-bisCtâfl uormetli)benzi l)»S,Ô, i 0,114etrshidro-Ô»matil“544“metilfenil)

-7H-(1,4]d iazoçino(2_s1g]{1,7|na^hndina-0-13-diona (TAK-637),

5~[[(2R_:,3S)~2-((1R)-1’[3,5-bis(tdfluermatil)feniiJefcxi-3»(4“0uorfenii)’'4-murfolÍnií)metÍ IH .í-dihídro-ãH-i, g^-tnazabS-ona (MK’869), lanepitant, dapitant e 34[2-met.axÍ“54tntkiurmetoxí)fenil]metilamina)-2~fenibpípendina (2S,3S);

- um antagonista muscaríníoo, por exemplo, Qxlbutinlna, tolterodina, propiverína, cloreto de trnpsio, danfenacína, soHfenaoina, temiverina e ípratópio;

- um inibidor seletivo de COX-2, por exemplo, celecoxíb, mfecoxíb, parecoxib, waldscoxitr deracoxib, etoricoxih ou lumlracoxib;

»um analgésbo de alcatrão carbonítéro, em particular paracetamol;

- um neurolépticas como dropendoi, cíorpmmazina, haloperidol, pertenazina, tíondazina, mesorídazma, trifluoperazina, flufenazina, çtozapina, olanzapine, risperidone., ziprasldona, quetíapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanawina, ilopeàdona, perosptona, raclcprída, zotepina, bifepruhox, asenapina, lurasidona, amisulpnda, balaperidona, palindor, eplivanserína, osanetãnt, rimonabant, meclinertant, Miraxion (marca Registrada) ou sarizotan;

« um agonists do receptor de vanilbide (por exemplo, resinferatoxína) ou 10 antagonista (por exemplo, çapsazepina);

- um beta-adrenérgíco coma e propranoioi:

- um anestésico locai, ta:l como méxiletina' ~ um corticosteróíde como a dexametasona;

~ um antagonista ou agonista do receptor 5-HT, particularmente um agonists de 5-ΗΤ1Β/ΊΒ como eletriptano, sumatrtptano, naratríptano, zoimWptano ou rizatriptano;

um antagonista do receptor de 5-HT2A, cômo ^(^j-aífa^gjâ^imetQXÍdfenilj-l-^-COuorofeniletíljl-é-pipendíUametanol (MDL’100907);

- um analgésico colinêrgico (nicotínico), tal como íspruniclina (TC-T734), (E J-N-metíl^-tS-pindiniiJ-S-butena-1 amina (RJ R-2403), (Rh5(2azetidinilmetoxi)-2~cloropíndina (ABT-594) ou nicotina;

Tramado! (marca registrada);

“ um inibidor PDEV, como

5“{2“θί©Χί5(4-πιοίΙί~1ρίρο^ζίηίΙ~δυ!ίϋπί0ίβηί0-1-ϊπβΙίΙ~3-π^ρΓορίΙ~1_!6-<ΙΤί)ί003-7Η“Ρΐ mzob^.S-dlpirimidín-Z-ona (sildenafil), (BR₍12aR)2_t3_í6,7_t12_i12ahexaídrô~2metíl-6*(3.4~oíetilenodbxifenil>pirazinõ(2’_}T: Β,1>ρΙΡύο(3,4»^Ιης!0ΐ“1,4~0ΙοηΒ (IC-351 ou tadalafíl),

2“{2»όίάχί“5(4-ο1ΙΙρίροΓθζΙη~ΐΗΐ-1~ΒΡΐ^ηΙΙ>ίβηΙ0”5~ηιοίΙΙ*7ΡΓορίΙ~3Ηίηιίάοζο[5_!1ί1(

1,2₄4]trÍazÍH“4“Ona (vardenafil),

5'(58ίϊθϋΙ2-άοΙόχΙ-3»ρίπΟίπίΙ>3»οΙΙ!~2-(1θ6Ι3θΖ.οίΙΡΙπΙί)2_<0ΟΜιίΡηο~7ΗρίΓθχοΙο[4 ,3dlpinmidin-7Ona, 5Τ5Β0βϋΙ“2ρΓορόχί3>’ρΐΗΡ1πϋ)“3@Ιϋ~2(1ί®0ρΓοριΙ~3~οζθΙίόΐπίΙ>2,6~θΒΗΐ0Γθ7Η~ρίΓ azole^S’-djpirimidimT’Ona,

5~{2β1όχΗ5~(4θί§ρίροΓΗΖΐη1ΙΙδηΙίοπΙΙ)ρΙη0ίΠ3“ΙΙΙ’3θίΙΙ’2[2’<πι©1οχΐΒΐϋΤ2₍6όί~Κί£ΐΓθ 7H~pírazoío(4₁3-d]pirimidin7qna₍

4-g3~cí0m-4metoíbenzil)amino]~2{(2S)-2“(bídmximetil)pírrelídÍn*-1dl]N-(pinmidím

2- i lmetil)pinmidino-5-oa rbexamida,

341 -mefib7-ma»íbpmpi M> ,7-d i-hidro-1 H-pírazaloH, 3-d]pírimidln~5-il)-N-t2“( 1 -metílp írroIidin^-illetíII-A-prupôxibenzenossuifonamida;

- um ligante alfa-2’deta como gabapentiria, pregabalina,

3~metilgabapentiná_sácido áddo (38,5R)-3 aminometil-5 ácido (3S_;5R)-3 amino-5 metíl-heptamíòo, ácido (3S,5R>3 afhino-S metli-octánuico, (2S,4SH-(3Clemfen0xi)prolina_y 10 (2S,4S)’4»(34iuorbsnzil)’praiina_;ácido ((IR.hR^S^S-íaminômetil/biciçtolS^jOlhopW-iOacético,

3- (1~aminometil-cfcloexilmetiQ“4H«[1 ,.2,4^:00(0201-5--000,

C-f^Ç^H-tetrazol-S-ilmetil/cicloeptlIJ-metílamina,ácido (SSsMSI-CI-aminometil-SX-dimetii-eiclopentilj-acddcu, ácido (3S,5R}-3 15 aminonietíMJ metil-octanoico, ácido (3S_t5R>3 amino-5 métOonanome, ácido (3$.'5R>3 amino-5 metlboctàndicô,ácido (SR.éR.SRI-B-amino-d.õ-dímetíl-heptanoíco eácido (3R₎4R,5R>-íVarnin0^4_í5-dímetil~octanoíC0;

- um oanabinolde;

- antagonists de mceptor 1 de subtipo de glutamate mètabotrõpièo (mGluRI);

- um inibidor de reabsorção de serotonina comó sertraíina, demetilsariralina mutabôiído de sertralína, fluoxetina, norfluoxetina (metabólito de flyoxetína desmetíl), fluvoxamina. pamxetina, citalopram, desmetilcitalopram metabõlito de citalopram, escítalopram, d.Menfluramína, fernoxetina, ifoxetina, cíanodotiepína, ítoxetina, dapcxetina, nefszpdona, csrfclamma e trazodona;

- um inibidor de reabsorção de noradrenalina (norepinefrina), como maprotilína, lofepramina, mírtazepina, oxapmtina, fezolamina, tomoxeiina, miansenna, bupropnon, hídroxibupropnon matabálíto de bupropnon, nomífensina e víloxazina (Vívaían (mama registrada)), especialmente um inibidur de reabsorção seletivo para noradrenaline como reboxetina, em particular (S,S>reboxetina;

~ um inibidor de reabsorção duplo de serotonina-noradrenalina, como venlafaxine, Odesmetílveniafáxina metabdlíto de veniafaxina, clomípramína. desmetliclomipramina metabolite de clomipramine, duloxetína, milnacipran e 35 imipramina;

“ um inibidor de óxido nitride síntase induzível (iNOS) como

20/1W

S~(2-01-iminoetíϊ)nmínujetil]-L·hαm0cistsins, $4^4(1 ^npetilHoi^letllM^’dloxo-'.L-cIMeina.

8-(2-((1 “!minçeti0amfnò|efrt]-2-meti|-L-cÍ5tema_f ácido (2S_y5Z)~2-amino-2~meti 1-7-01-iminoetil)aminc}-5-hoptenoicq,

2-(01 R.SSj-S-amine-é-hidrôxi-l-CSdiázoliij-butiOtiôj-S-çioro-S-pindinocsrbonitril, 2-(01 R_!3S)~3-amln0-4~hidrõxÍ~1-(S-tiazôiÍI)huti0tto04-ciórobéò4mnitril.

(2S_s4R:)-2-aminO“4-02-cloro-6-{th11uormetíl)feniOtíol-5-tiazolbutanoi,

2-0(1 R._í3S)-3-amin0-4-hldroxi~1-(5-tiazolii)bütipoH~(trifluormetí1)-3-pmdinocarbonl tril, 2-(01 R,3S>3-amino^l-htdróxí-14^^^^^^Ρο>5^:-ρΙό^όπζρήίίτΙΙ, δ N-(4-(2-(3’ClarobenzílaminoMil)fenÍI0iõfeno-2“Carboxamídína_f ou guanídínoetíldissulfeto;

- um inibidor de acetilcolinesterase como dónepézil;

- um anatagonista do subtipo 4 de prostaglandina E2 (EP4) como N”(({2-(4~(2-etíl~4,õ-dimetil-1 H-imidazo(4_f5-e|pir1dtn-1-íl)toni0etit)amino|-çarboni0-4- metilbenzenossulfonamídà ou ácido

4-01 SM “({(5-cloro-2-(3-ftuorfenóXi)pindín-3-il]carbônil}amino)eti0bénzulco;

um anatagonísta 84 dé leucotneho; como ácido 143“bífenll-4-hme8Í-4-hldr0XÍ~eroman-7-ítMíclopentanecart3Oxllico (CP-1ÜSO6), ácido 5-(2-(2-çarbQxietH)-3-(6-(4~metoxfenil)-5E- hexenilloxífenõxí]-vaiénco 20 (ONO-4057) çu DPÇ-11S70;

- um inibidor de 5~lipoxígenase, como zíieutcn.

6-((3-ΠύθΓ-5~(4-π^όχΙ-3,4_:5,64οΐΓθΙ0Γθ-2Η-ρΐΓηη-4··(4)ίοηόχϊ-η7θΐΙ(]-1-ηιοίίό2-ρηΙηοί ona (ZD-2138), ou 2,3_>5-tnmetil-6-(3-pindilmetil),1.4-benzoquínona (CV-6504);

-um blogueador dos canais de sódio, tais como a iidocaína;

-um antagonista de 5-HT3, como ondansetron;

- uma droga da quimioterapia, como a oxaliplatha, 5-fiuoroumoi), teucovoOna, paclitaxel e os sais farmaceutícamente aceitáveis e soivatos dos mesmos.

Tais combinações oferecem vantagens significativas, inciuíndo a atividade 30 sinérgica, na terapia.

A composição pede conter de 0_x1% a 99¾. em peso, de preferência de 10 a 60¾ em peso, do material ativo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizada no tratamento dos transtornos acima mencionados pode variar de maneira habitual com a gravidade dos distúrbios, o peso do doente, e 35 outros fatores semelhantes,

Uma quantidãde terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou

30/179 uma composição famiaceutica da mesmo inclui uma faixa de dose de cerca da 0,55 mg^: a cerca de 3000 mg. em especial de cerca de *1 mg a cerca de 1000 mg ou, mais pariicularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo em um regime de cérca de uma vez por dia ou mais de uma. vez por dia, por 5 exemplo duas, três oú quatro vezes por dia para uma média humana (70 kg), embora, seja evidente para uma pessoa versada na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz de compostos ativos da invenção podem variar asssm como as doenças, smdromes, condições e doenças sendo tratadas

Para a administração oral, uma composição farmacêutica é de preferência fornecida na forma de comprimidos contendo cerca de 0,01, cerca de 10, cerca de

50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250 e, cerca de 500 miligramas do composto inventivo como o ativo ingrediente.

Vantajosamente, um composto de formula (i) pode ser administrado em uma dose única diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses 15 divididas por duas, três e quatro vezes ao dia

As dosagens ideais de um composto de formula (I) a ser administrado podem ser facilmente determinadas e irão variar com o composto especial usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, e o avanço da doença, sindrome, condição ou distúrbio. Alpam disso, fatores assoèiadós com o indivíduo 20 em particular sendo tratado incluindo idade, peso, dieta e tempo de administração do indivíduo, resultarão na necessidade de ajuste da dose para atingir um nível terapêutico adequado.

As dosãgens acima são, portanto, exemplares do caso médio, Podem ser, é claro, exemplos individuais sendo quê maiores ou menores faixas de dosagem são 25 necessárias, s estas estão dentro do escopo desta invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em qualquer uma das composições e regimes posológicos anteriores ou por melo dessas compasiçoes e regimes de dosagem estabeteddos na técnica sempre que o uso de um composto de fórmula (1) for necessário pára um indivíduo que dele 3ü necèssite.

Como antagonistas das canais de ions de TRPM8, os compostos de fórmula (j) são úteis em métodos para tratar e prevenir uma doença, uma sindrome, uma condição, ou um distúrbio em um individuo, incluindo um animal, um mamífero e um human no qual a doença, a sindrome, a condição, ou o distúrbio ê 35 afetado pela modulação dos receptores de TRPM3. Tais métodos compreendem, consistem em e consistem assenoíalmente na administração a um indivíduo, /179

Incluindo um animal um mamífero e um ser humano em necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade terapeutiçamenfe eficaz de um wmposto, sal ou solvato de fórmula (I). Em particular, os compostos de fórmula (I) sãp úteis para prévenir ou tratar a dor ou doenças, síndromes, condições ou 5 distúrbios causando tal der, óu disfúnção vascular ou pulmonar Mais partícula rmente, es compostos de fórmula (!) são úteis para prevenir ou tratara dor ínflamatóría, condições de hipefsenslbilldade Infiamatóna, dòr neuropática, ansiedade, depressão, e doenças cardíovasculares agravadas pelo frio, incluindo doença vascular periférica, hipertensão vascular, hipertensão pulmonar, doença de 10 Raynaud , e doença arterial coronárta, através da administração a um indivíduo quç deles necessitem de uma quantidade terapeutlcamente eficaz cte um composto de fórmula (I),

Exemplos de dor inflaroatôna incluem dor devido a uma doença, condição, síndrume, transtorno, ou um estado de dor incluindo doença inflamatónà intestinal, 15 dor visceral, enxaqueca, dor pós-operatória, osteóartnte, artrite reumatóide, dor nas costas, dor lombar, dor nas articulações, dor abdominal, dor no peite, dte trabalho, doenças músculo-esquelétícas, doenças de pele, dor de dente, pirese, queimadura, queimadura solar, picada de cobra, picada de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neuropênta, cistife intersticial, 20. infecção urinária, finite, dermatite de contato/hipersensibilidade, caceíra, eczema, faríngite, mucosíte, entente, síndrome do intestino irritável, coiecístite, pancreatite, síndrome de dor pós-mastectomia, dor menstruai, endcmetríose, dor de cabeça sinusal, cefatéia tensional ou aracnoidite,

Um tipo de dor Mamatóría é híperalgesla ínflamatóría, que pode ser ainda 25 dlstinguída como hiperaígesiã inflamatória somática ou híperalgesta visceral ínflamatóría, A hiperalgesla somâfea Mamatória pode ser caracterizada pela presença de um estado ínflamatôno de hiperalgesla em que uma hiperaensibiidade a estímulos térmicos, mecânicos e/ou químicas existe. A hiperalgesla visceral inflamatória também pode ser caracterizada peta presença de 30 um estado infíamatórtc de hiperalgesla, em que uma irritabilidade visceral maior existe,

Exemplos de hiperalgesla infíamatõrfa incluem uma doença, síndrome, condição, distúrbio, ou. estado de dor incluindo inflamação, usteoartrite, artrite reumatóide, dor nas costas, dor nas articulações, dor abdominal, doenças 35 músGuto-esqueléticas, doenças de pele, dor pós-operatória, dor de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura, picada de inseto, bexiga neurogéníca,

32/179 üwntínência. urinária, cistite Interstlcial infecção do trata urinário, tosse, asma, doença pulmonar obstmtiva crônica, rinite, dermatite de contato/bipersensibilidade, ouceira, eczema, fanngite, entente, sindrome do intestino irritável, doenças inflamafórias intestinais inçteíndp doença de Crohn ou oolite ulcerative..

Uma modalidade da presente invenção e direcionada a um método para o tratamento da hiperalgesia inflamatória somática em que uma hípersensibilidade a estímulos térmicos, mecânicos e/ou químicos existe, compreendendo a etapa de administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapoutifeamente eficaz de um composto, sai ou solvate da fórmula (I).

Uma modalidade da presente invenção é direcionada a um método para o tratamento da hiperalgèsia visceral inflamatória em que uma irníaMídade visceral aumentada existe, compreendendóm consistindo em e/Ou consistindo essenoialmente na etapa de administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento urna quantidade tempeutioamente eficaz de um composto, sai ou 15 sol veto de fórmula (I) ..

Uma modalidade da presente invenção é direcionada a um método para o tratamento da alodinia ao frio nwmpâtica em que uma hipersensíbílidadé à estímulos de resfriamento existe, compreendendo, consistindo em e/ou consistindo essençialmente na etapa de administrar a um indivíduo em 20 necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou solvato de formula (I).

Exempios de uma condição de hipersensibiíidade infíamàtórta incluem incontinôncia urinária, hipertrofia prostátíca benigna, tosse, asma, Finite e hipersensibílídade nasal, ooceira, dermatite de contato e/ou atergia cutânea, e 25 doença pulmonar obstrutíva crônica.

Exemplos de uma dor neuropática incluem dor devido a uma doença, sindrome, condição, distúrbio, ou estada de dor incluindo câncer, distúrbios neuroioglcos, cirurgia da coluna e nervos periféricos, tumor cerebral, traumatismo crânio-encefálico (TCE), trauma na medula espinhal, sindrome de dor cfónlea, 3Õ fibromialgia, sindrome da fadiga crônica, neuralgias (neuralgia da trlgêmeo, neuralgia giossofadngeo, neuralgia pôs-herpétlca e causa Igia), lupus, sarcoidose, neuropatla periférica, neuropath periférica bilateral, neutopatia diabética, dor central, nwmpatias associadas com lesão medular, acidente vascular cerebral, esoierose lateral amioírôfiça (ELA), doença de Parkinson, esclerose múltipla, 35 neuríte cláticã, neuralgia mandibular, neurite periférica, polineurite, dor de mutilação, dor do membro fantasma, fraturas ósseas, dor neuropática oral, dor de

33/179

Charcot, slndrome de dor regional compiexa I e II (CRPS 1/11), radiculopatia, sindrpme de Gulllain-Barre, meralgia parestésica, sindrome da boca queimando, nèurite biice, neudte pósdebril, neurite migrar, ueuríte segmentar, neuríte de Gombàult, neuralgia, neuronite çérvfcobraquial, neuralgia craniana, neuralgia 5 geniculads, neuralgia glossofaringeal, enxaqueca, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Murton, neuralgia nasocillar, neuralgia ocipital, neuralgia vermelha, nevraigia de Sluder, neuralgia esplenopaiatina, neuralgia supraorbital, vulvodlnia, ou neuralgia vldiana.

Um tipo de dor neuropática é alodinia ao frio neuropátlca, que pode ser caracterizada pela presença de um estado alodínico associado à neuropatía associada em que uma hípersensibilidade a estimules de refrigeração existe. Exemplos de alodinia a© frio neurupatica incluem alodinia devido a uma doença, condição, sindrome, distúrbio ou estado de dor incluindo dor neuropàüca ou neuralgia, dor decorrente da cirurgia do nervo periférico e espinha e trauma, traumatismo crânio-encefálico (TCE), neuralgia do trigêmeo, neuralgia pós-herpêtiça , causaígia, neuropatia periférica, neutopatía diabética, dor central, neurite, acidente vascular cerebral periférico. polineurite, sindrome de dor regional complexa I a II (CRPS I/ll) o radiculopatia.

Exemplos de ansiedade Incluem ansiedade social, dustúrbio de estresse 25 pos-traumátíco, fobias, fobia social, fobias específicas, distúrbios de pânico, distúrbio ubsessivo-compuisivu, estresse agudo, distúrbio de ansiedade de separação, e distúrbio de ansiedade generalizado.

Exemplos de depressão incluem depressão maior, transtorno bipolar, transtorno afetivo sazonal, depressão pús-parto, depressão manfaoa, e depressão 25 bipolar.

Síntese Geral ••WWwWwkxxkWwwwVxxWXxiiw!·

Durante todo o presente pedido, as seguintes abreviações são usadas com os seguintes significados:

DMF: N,N-Dimetilformamida

TF: Tetraldrofurano

DMSQ: Dimetilsulfóxido

EtOAc: Acetato de etiIa

MeOH: Metanol

EtOH: Etanol

DCM: Diclorometano

DME: 1,2-dímetoxietano

34/179

TFA: Ackfo trifluoraostíuo

MeCN; Aoeton it rií a

Et3N: Trielilamína

QMAP; 4-Dimetílamlnophídína

5- EDC; Cloreto de 1-etiR4W^e^minopmpH)k^rtx>dMrttidá

FMOC: 9-Fluorenílmetoxícãróoníl

HOBT; 1*Hidróxíbenztnazo:l

HBTUi Hexafluorfosfato de Q^benzotnazol-l-ilTN^jIM/N-tetrametiluronie BQP: Hexafluóffosfato de (behzotHazol-l^tô^tri^ímetllarTiftio·) fósfõnio

HPLC: Cromatografia liqUídá de alts pressão tR: Tempo de retenção

MHz: Megahertz NMR: Ressonância magnética nuclear TLC: Cromatografia de camada fina

O termo de “base'' não tem da mesma forma nenhuma limitação particular na natureza das bases usadas, e qualquer base comumente useda em reações deste tipo podem Igualmente ser usadas aqui Exemplos de tais bases incluem: hidrpoxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de Iítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de báno e: hidretos de metal alcalino, como hidreto de Iítio, hidrato de sódio, hidrato de potássio e; alcóxidos de metais alcalinos, como metóxido de sódio, etõxido de sódio, t-hutóxido de potássio e- carbonates de metal alcalino, como o carbonato de lífio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e: bldrogencarbonatos de metal alcalino, como hidrogenocarbonato de Iítio, hidrugenOGarbonáto de sódio, hídrogenocarbonato da potássio e, amínas, tais como H-metílmorfolIna, thetilamína, tripropilamlna, tebuíílamína, diisopropiietilamina, N-metilpiperidína, pindina. 4-pirrolidinopirídina, picplina, 2,êtei(t-butH)^waetilpindína, quínolina, N, N-dimetilaniílna, Η,Ν-dietiÍaniiina, 1 .SfoiazabicioloH.S.Ofoam-eno (DBN), 1,4-díazabicidc Í2,2,2joctano (DABCO), 1,8-dÍaxabicicte (5,4,Ôjundec-7tono (DBUj, lutidina a coildína; amídas de metais alcalinos, como a amída de iítio, amida de sodío, amída de potássio, amída de dilsopropií Sítio, amlda de diisopropii potássio, amido de diisopropii sodio, amida de bis de Iítio (trimeüisiiil) potássio e amida de bisftnmetilsilil), Destes, trietílamina, dlisopropíletílamina, DBU, DBN, DABCO, piridina, lutldina oclidina, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário e carbonato de césio são os preferidos.

As reacções são normalmente realizadas de preferência e na presença de solventes inertes. Não há nenhuma restrição e em particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, desde que ele não tenha efeito adversa sobre as reação dos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagsntes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados fócluem, mas não limitados a:

hidrocarbonetos halogenados, como diçlorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e diolaroéteno; éteres, corno dietil éter, diisoprapil éteq THF, e dioxanó, hidrocarbonetos aromáticas, como benzene, toluene e nitróbenzeno, amldas, tais como, DMF, N, N-dimetilaèetamida, ácido hexametílfosfôricç é iriamída; amínas, tais como N-metilmurfolina, írtetilamlna, tnpfôpílamins, tributilamína, 10 diísupropiletílamina, IM^metílpiperidlna, piridina, 4-pínolidinopirídina, Ν,Η-dimetilanilinq ,, s :H,lM-díetBaniíina; átéoois, oomo metanol, etanoi e butanol, propanol, Isopropanol,; nitrites, como bçnzónitriiá e acetonitrile; sulfoxides, como dimeíil sultôxldo (DMSO) e sulfolane; cetonas, somo acetona e dietilcetona. Destes solventes, Incluindo mas não limitadas a DMF, DMSO, THF, dietíléter, 16 diísoprepílétèr, dlmetoxieteno, acetonítrila, diclôrometaho, clorofórmio e dlcloroatanb são os preferidos.

{Exemplos}

A invenção é ilustrada nos seguintes exemplos nSo limitentes nos quais, a menos que indicado o contrário: todos os reagentes estão co mercial mente 20 disponíveis, todas as operações forem realizadas a temperatura ambiente, isto é, na faixa de cerca de 18 a 25°C; a evaporação do solvente fei realizada usando um evaporador giratório sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até cerca de 60°C; as as reações foram monitoradas por cromatogratia de camada fina (TLC) e os tempos de reação são dados para ilustração somente; a estrutura e 25 pureza de todos os compostos isolados foram asseguradas por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC (places de TLC pré-revesiidss com F'^ de silica gel 60 da Merck ou places de HPTLÇ pré-revestldas com NHs F^4 da Merck), espectrometria de massa ou ressonância magnética nuclear (IMMR), Os rendimentos são dados pare fins ilustrativos somente. A cromatografia em coluna 30 instantânea foi realizada usando silica gel 60 da Merck (230-400 malha ASTM) ou Fuji Slíysia Chromatorex (marca registrada) DU3050 (Tipo Amíno, 30-50 micrometres) ou Bíotage silica (32-63 mm, KP-Sil) ou silica ligada a amino da Biotage (35-75 mm, KP-NH). A purificação dos compostos usando sistema da LCMMS preparative foi realizada petos seguintes aparelhes e condições ΓProcesso 35 A*’); Aparelho; Coluna do sistema Waters MS-trigger AutoPurification™; Waters XTerra C18, 19 x 50mm, partícula de 5mm, Método A; Metanol ou

36/179 aeetenítnlaf0.,fí5%(y/v) solução aquosa de ácido fórmico, Métedo B; Metanol ou acatonitrlla/0,01%(v/v) solução aquosa de amônía. A purificação usando HPLÇfTrocesso B) foi realizada pelos. seguintes aparohvs e condições: Aparelho; Sistema de HPLC preparativa com aclonamonfo por UV, Waters 5 (Coluna; XWra MS C1 β, δ micrometres, 19 x SO mm ou 30 x 50 mm), Detector;

UV 254 nm, Condições; acetonitnla:0_sQ5% solução aquosa de ácido fôrmico ou acetonítrila:Ô,ÔT% solução aquosa de amânia; 20 mL/mih (19 x 60 mm) ou 40 mUmln (30 x S0 mm) a temperatura ambiente. Dados espsWáis de massa de baixa resolução (ESI) foram obtidos pelos seguintes aparelhos e condições: 10 Aparelho; sistema de HPLC da Waters Alliance no espectrômétrc de massa ZQ ou

ZM0 e detector de UV. A reação de microonda foi realizada pelo Inttátof (marca registrada) Sixty (Biotage). Os dados de HMR foram determinados a 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 espectrômetroj ou 300 MHz (JEOL JHM-LA300) usando clorofdrmio deuterado (99.8% D) ou dimetiisulfòxido (99,9% D) como solvente a 15 menos que Indicado o contrário, em relação ao tetrametílsílano (TMS) como padrão Interno em partes por milhão (ppm); as abreviações convencionais usadas são* s - síngleto, d - doupieio, t - trípleto, q - quarteto, m - multípleto, br - amplo, etc. Os símbolos químicos tem seus significados comuns; microL (microiitro(s)), míerog (mfcragrama(s)), M (mol(s) por litro), t(litro(s))_f mL (míltiiitro(s)), g 20 (gramais)), mg(miligrama(s)), mol (mofes), mmol (milimoies).

Cpndições para determinação do tempo de retenção de LC-MS: Método A:

Aparelhe: Waters Acquity Ultra Performance LC no Detector de TUV e espectrômetro de massa ZQ

Coluna: XTerra MS Q18 3,5 micrômetro, .2,1x30 mm

Temperatura da coluna: 45 '‘C

Solventes:

A1: acetonitrile

B1: 5 mM solução aquosa de acetato de amônío (Tabela 1}

Tempo (min)	A1(%)	B1(%)
0 2	4 96	96 4
4	96	4
	tempo	de , Λ ,

4.0 min funcionamento fluxo 0 5 ml/min

Método 8:

Aparelha; Waters Acquity Ultra Performance LÇ Ao: Detector de TUV e espectrômetto de masse ZQ

Colona: XTerra MS C18 3_s5mícrômetro_t 2,1x30 mm

Temperatura dá colona: 45 ^eG

Solventes:

A1: acetonltnía

81:5 mM solução aquosa de acetato de amônio (Tabela 2)

Tempo (min) A1(%)81(¾)

3263

964

964 tempo de

... ... 4,0 min foncipnamento fluxo 0,5 mL/min

Condições ttere determmacãp dp tempos de mtencãp de HPLC:

Aparsiho: Waters Acquity Ultra Performance LC no Detector de TUV e espectfometro de massa ZQ

Coluna: Waters AÇQUITY CI S, 2,1x100mm, 1,7 micrometre particle

Temperatura dá coluna: 60 °C

Solventes:

Al: 10 mM solução aquosa de acetato de amônio

Bl; Acetonitrile ____ {Tabete 3}

Tempo (min) A1(%) 81(%)

955

0,1 955

1.3 585

2.3 95 _5 tempo de „ , 3,0 min funcionamento fluxo ÕJmL/min

Método D:

38/179

Aparelho: Sistema de HRL.C Waters Alliance ne espectrômetrc de massa ZQ e detector de UV

Coluna: Waters SurtFire CIS 2,1x50m.m, particular de 3,5 micrometre Temperatura da coluna: 40 °C

Solventes:

A: Água

8: Aoatonitrtla

C: 1% solução aquosa de ácido fôrmicu D: i % solução aquosa de amônia

W (Tabela 4} B C(%)

Tempo (min) A(%) '.......J.......'_______________ '_________________________________(¾)________________________________

90 55

0,5 90 55

3.5 0 955

4.5 90 55 tempo de

..5 mm funcionamento fluxo t mUmin

Método E:

Aparelho: Sistema de HPLC Waters Alliance no espectrômetra de massa

ZQ e detector de UM

Coluna: Waters XBndge Cl 8 2,1x50mm, partícula de 3,5 micrômetro 15 Tem peratura da coluna: 40 X

Solventes:

A: Água (Milí-Q)

B: acétonitnla

C: t% solução aquosa de ácido fôrmico

Ü: t% solução aquosa de amônia (Tabela 5}

Tempo (min) A(%)	B C( (%)	Λ/ x Vo J D(%)
G	90	5 0	ÍS
0,5	90	5 0	5
3.5	0	95 0	5

4,5 00 ...........^{5 0 5} tempo de ò mm tuncionernento fluxo 1 ml/mln

Todos os compostos da fórmula (I) .podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gereis apresentados abaixo ou pelos métodos específicos descritos na seção de Exemplos e a seção de Preparações, ou por modificações de rotina dos mesmos. A pre sente invenção também engloba 6 qualquer um ou mais destes processes para preparer os derivados de ácido sulfemoil benzôiço de fórmula (!>» além de quaisquer intermediários novos usados aqui.

Nos seguintes métodos gèráis, Ar¹, Z, R¹, R\ R³, R⁴, R! R^è, X, ¥, m, n, p, e q são como anteriormente definidos para os derivados de âcídc sulfamçii benxóico 10 de formula (I) a menos que definido de outra forma.

<Esquema^A>

{Quím. 2}

Na Etapa A-a, os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados pela 15 sulfonilação do composto de formula (III) com o composto de fórmula (II) sob, por exemplo, condições de suifonilaçãu conhecidas na presença de uma base em um solvente inerte. Uma base preferida é selecionada a partir de, por exemplo, mas não limitada a: um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terrosa, alcóxido. carbonato, haleto ou hidrato, coma o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio. 2ô metoxido de sódio, etôxido de sódio, tert-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, fluo reto de potássio, hidrate de sódio ou hidrato de potássio; ou uma amina como a tnetilamina, tnbutilamma, diisopmpiletilamina,

2,6-lufidina, piridina ou dimetifemlnopiridina. Exemplos de solventes orgânicos aquosos ou não aquosos inertes adequados incluem: átoois, como metanol ou 25 etanoi; éteres, como THF ou 1,4fóioxano; acetona; dimetiiformamlda;

hidrocarbonetos halogenados, somo DCM, 1,2-diúIoroetano ou clorofórmio; e piridina; ou misturas dos mesmos. A reação podo ser realizada a uma temperatura na faixa de ~1õ ®C a 150 de preferência na faixa de 20 a 60 ^ÇC. Os tempos de reação são, em geral, de 10 minutos a 4 dias, de preferência de 30 minutos a

40/179

h.

Quando Hal é um grupo de halogênio como iodate, brometo,. ou cforeto. na Etapa A»b, um composto de fórmula (I) pode ser preparado gela reação de N-substltuição dé um composto de fórmula (IV) com heleto de alquil (V) na 5 presença de uma base em um solvente inerte.

Exemplos de bases adequadas incluem: carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio. Exemplos de solventes adequados incluem: 1,4-dioxanò, acetonitrile, DMSO e DME Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequada. Exemplos de tais agentes aditivos 10 incluem: iodeto de sódio e iodeto de potássio. A reação pode ser realizada a uma temperatura de 20 °C a 150 ”C. mais de preferência de 20 °C a 100 Os tempos de reação são, em geral, de 5 minutos a 06 horas, mais de preferência de 30 minutos a 24 h.

<Esquema-B>

{Quim. 3}

Quando o LG é um grupo de saída adequado como Q-ínfluorometenosufenato, O-tosilato, O-mesilato, iodeto, brometo, ou cloreto, na Etapa B~á, um composto de fórmula (VIII) pode ser preparado pela N-alquííaçâo 20 e/ou N-adlação de um composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (Vi) na presença de uma base em um solvente inerte. Exemplos de bases adequadas induem: carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césto. Exemplos de solventes adequadas incluem: 1,4’dtoxano, acetonitrile, DMSO e DMF. A reação pode ser realizada â uma temperatura dé 0 ^ÔC a 200 XX mais de 25 preferência de 20 °Ç a 160 °C. Os tempos de reação são, em geral, de 5 minutos a 96 h, mais de preferência de 30 minutes a 24 h. Em urn caso alternativo, a reação pode ser realizada com sistema de microonda na presença de uma mesma base em um mesmo solvente inerte. A reação pude ser realizada a uma temperatura na faixa d® 100 °C a 200 °C, dé preferência na faixa de 120 a 130 °C. Os tempos 30 de reação são, em geral, de 1'0 minutos a 5 h, de preferência de 15 minutos a 3 h.

Na Etapa B-b, um composto de fórmula (I) pode ser preparado a partir de um composto dé fórmula (VIII) pelo método descrito na Etapa A-a acima. Um

41/179 solwnte herle preferido épiridína, A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 100 X a 150 °C, d® preferência na faixa de 110 ^eG a 140 ^ÇC. Os tempos de reação são, em gerai, de 10 minutos a 4 dias, de preferência de 24 h a 48 h, «Esquema O {Quim 4}

Α/'ΧΡ >·«' Ç^Y'' V' {iX;

íS >.·

Na Etapa C-a , um composto de fórmula (IX) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (Vii) pelo método descrito na Etapa A-a acima.

Quando Hal é um grupo dé halogênio como iodeto, brometo, ou cforeto, na Etapa Crè, um composto de fórmula (i) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (IX) pelo método descrito na Etapa B~a acima.

<Esquema-D>

{Quím.5}

Quando LG é um grupo de saída adequado como

O-trifluorometanosufoòatO:, Ç-fesilato, O-mesilato, icdeto, brometo., ou cloreto e anel B é e aril, na Etapa D»a, o composto de fórmula ((í>b) pode ser preparado pelo acoplamento de um composto de fórmula (OH) com reagents 20 de metal (CrGg) cicloalquil ou aril em mistura de coteolvénte de águatorgânico sob condições de acoplamento na presença de um catalisador de metal de transição adequado e na presença ou ausência de uma base. Exemplos de catalisadores de metal de transição adequados Incluem: tetraquis(trifenilfosfinã)paládip(O), cloreto de bis(trifenlifosflna)paíádio(ií), cubre(O), acetate de cohrê(í), brometo de cobre(l)_s 25 cloreto de cabre(l), iodetó dè cobre(l), oxido de cobre(i), trióuurometanosuifanato de cobre(H), acetate de cobre(li), brometo de cobre(ll), cloreto de cobre(H), iodeto de cobre(ll), óxido de cobrafll}, tnfluoromeianosuifonato de cobre(lí), acetate de palódío(lh, cloreto de paiádia(li), bis(acetonitrila)dtoloropal0diu(il),

42/179 bis(di8enzilideneaceiona)paíâdio(0), tris(díbenxilíclenoa€etona)dipalédfo(õ) e diçioreto d® |1 ^^bisCdifenilfosfiripjferroceno] paladinOI), Os catalisadores preferidas são tetraquis(trifenilfQsfina)paládÍo(Q)₍ cloreto de bís(trifenilfosãna)paládto(ll), acetate de paládic(IIX cloreto de paládio(ll)₅ bís(actetonítrilá)dícforopaládfo(ô), bi§(dibenzilidanoacetona)palâdio(Q)_s tris(dibenzilidenoacetona)dípaládio(0) e dictoreto de [1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paiadio(y).

Exemplos de reagents de metal de (Cs-C&) cicloalquil e aril adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos borbnicos como ácido 10 cíciopropilborônico, ácido benzene bcrdnlco e ácido 4-pindinil bcrônicc; ésteres borônícos oomo pinacol éster de ácido cicloproplíborâniç© e plnacoí éster de ácido benzenoborónico, neopentíl glicol éster de ácido benzenoborônico; éster dá N-metildietanoíamina de ácido bunzenoborôniçç: e sais de triflucroborato come feniltrifluoroboroto de potássio,

Exemplos de solvente orgânico adequado para a mistura de co-solvente e águarorgãnico incluem: THF; ΐ,4~όίοχόηο; DMF; ácetonítrila; álcools, como metanol ou etanol: hidrocarbonetos haíogenados, como DCM, 1,2-dÍcloroetenú, clorofórmio ou tetroclureto de carbono; e dtetiléter; na presença ou ausência da uma base aquosa como o hidróxido de potássio aquoso, hidróxido de sod©, 20 hidróxido de lítio, bicarbonate de sódio, cabonato de sódio ou carbonato de potássio. Esta reação pode ser realizada na presença de um agente aditivo adequado. Exemplos de tais agentes aditivos incluem: trífenilfosfina, tri-feri-butiifosfina, 1,1 ’~bis(difenitfosfím)fenwenQ» tn-2<rrilfosfina, tn-o-tolilfosfma, 2“(dicíurohexilfosfíno)bifenií_s trifenilarsina, cforeto de tetrebutílamônío, fluoreto de 25 tetrabutilamõnio, acetedo de litio, doreto de lítio, tríetílamina, metôxído de potássio ou sódio, hidróxido de sódio, carbonato de césio, fosfato de tripotássfo, carbonato de sódio, bicarbonate de sódio, efou iodeto de sódio, A reação pode ser realizada a uma temperatura de O^cC a 2Q0 °C, mais de preferência de 20 ^aG a 150 '^;C.. Os tempos de reação são, em geral, de 5 minutos a W h, mais cte preferência de 3G minutos a 24 h. Em um caso alternativo, a reação pode ser realizada com sistema de microonda na presença de uma base em um solvente inerte, A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 100 °C a 200 ^&C, de preferência na faixa de 120 °C a 150^c'C. Os tempos de reação são, em geral, de 10 minutos a 3 h, de preferência de 15 minutos a 1 h, <Esquema-E>

{Quim.8}

43/179

Quando LG è um grupo de saída adequado corno O~trifluorometanusulfonato, 0-tosfetu, O-mesiteto, iodeto, brometo, ou cloreto e D é OrCfó alquil Cs-Cè cicloalquil e aril, na Etapa E-a, um composto de amida de 5 fórmula ((l>d) pode w:r preparado pela reação de acoplamento de um composto de fórmula ^:(.(l)*c) com reagentos de metal de alquil. dcioaiquii ;ou aril (reagents de D-metal) de acordo com o método descrito na Etapa D-a acima. Exemplos de reagentes de metei de alquil adequados incluem ácidos borônicos cerno ácido metil borônico (ou trimetílboroxina). ésteres bprônims como pinacol éster de ácido 10 tert-butilborônico; e sais de tritaroborato como metiitrifluoroborato de potássio.

<Esqusma-F>

{Quim. 7}

Quando LG é um grupo de saída adequado como 15 O-trífluorometanosuIfónato, O«toslato, O-mesilato, iodeto. brometo, ou cloreto, na Etapa F~a_s o composto de fórmula ((l)~f) pode ser preparado pela reação do composto de formula ((i)-e) com monoxide de carbono e álcool (ax., MeOH ou EtOH) na presença de um catalisador e/ou base em um solvente inerte. Exemplos de catalisadores adequados incluem: rangentes de paládio, como acetate de 20 paládio(íl) ou bis(dibenzilidenoacetona)paládio(ll). Exemplos de bases adequadas incluem: A/N-diisoprnpiletilamina. N-metílmorfolina ou trietilamina. Se desejado, esta reação pode ser realizada na presença ou ausência de um aditivo como 1,1 ’“bisCdifenilfosfinGMerroceno, tnfeniltosfina ou 1,3“bis(difenílfosfino)propano (DPPP). Exemplos de solventes adequados incluem: acatona; nitrometano; DMF; 25 sulfolane; DMSO; NMP; 2-butanona; acetonitrile; hidrocarbonetos haíogenados como DCM, 1,2-diolsroeteno ou clorofórmio; cu éteres, como THF ou 1.4-dioxanu. A reação pode ser realizada a uma temperatura de 0 ^ÔC a 2.00 °C_S mais de preferência de 20 ^Í5C a 120 °C. Os tempos de reação são, em geral, de 5 minutos a

44/179 h, mais de preferência de 30 minutes a 24 h.

<Esquema-G>

{Quim. 8}

Na Etapa G-a, um ocmposto de ácido de fórmula (0)~g) pode ser preparado pela hidrõlise do composto de éster de fórmula ((1)4) em um solvente Inerte. A hidtóíise pode ser realizada pelos procedimentos convencionais. Em um procedimento típico, a hidróíise é realizada sob condições básicas, ex<, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio. Os 10 solventes adequados incluem, por exemplo: álseoís como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metexietanol, e etílene gilcoí; éteres como THE, D.ME, e 1,4»dioxano; amldas como DMF e hexametllfósfolictríamída; e sulfóxídos como DMSCk Os solventes preferidos são metanol, etanol, propanol, THF, DME, 1,4-díoxano, DMF, e DMSÔ. Esta reação pode ser realizada a uma temperatura na 15 faixa de -20 °C a 100 normalmente de 2(MC a 05 ⁸C por a partir de 30 minutos-a 24 h, normalmente de 60 minutos a 10 h.

Ha Etapa G«b, um composto de amida de fórmula ((l)~h) pode ser preparada pela reação de acoplamento de um composto de amina (RⁿR¹²NH) com o composto ácido de fôrmuia ((í)-g) na presença ou ausência de um reagente de 20 acoplamento em um solvente inerte. Esta reação também pode ser realizada através de derivados carboxílicõs ativados. Reagentes de acoplamento adequados são aqueles tipicamente usados na síntese de peptídeo Incluindo, per exemplo, não limitado a, fosgeno, Wosgeno, ctoroformiato de etil, cforofemiiato de isabutil, dlfenil festóril azida (DPFÁ), cianeto de dieíil fosfenl (DEPC), 25 carbodiimidas [ex.,, MHMíciclohexilcerbodimídafDCC), hidroclereto de l-etiK/ÇS-dimetiiaminupFopilicarbodiimida (EÜCI)l, reagentes derivados de imídazóiio [ex., hexafluorofosfato de 1 ,Τ-carbuníldiimidazpl (CDI), 2-cíorc-l, 3-dímetilimidaznlídiniõ (CÍP)], sais de fesfõnío (ex.„ hexafluomfosfato de benzotriazoh 1 -ihoX/tn_:s(dímstilamínoXosfÔni0 (BOP). hexafiuurofosfato de benzotriazol-lól-oxirtnpirroiidincfóstõnio (PyBOP (marca registrada)), haxafluorofosfato de bmmo-tnpirrolidinofosfônío (PyBrap (marca registrada)), sais da urónio e guahidinio (ex.,, hexafluorcfosfato de

45/179

0(benzotnazoi“1dl>MMMWMetmmetilufonio (HBTU), hexafiuwafosfafo de ^T-azabwetríwM-hhM^MNMetrametOuhônfo (HMU), hexafluorofosfato de 0»(6«GloFçbenzotnazol»i^il>A/_íMN^!!A/^!4etrametilumnio (HCTU)1 rsagentes de acoplamento diversos [ex.„ 2-doro4s6“dimetaxM₅3,54daana (COMT), 5 (2~bmmò~1~etílpindínío tetrafiuaioborato) (BEP), iodeto de 2-broma-1“metilpiíídínio (BMRI)]. A reação pode ser realizada na presença de uma base como, 1-hidrofobénzotnazol (HOBt). 1-hidrQXi-7fezabenzòtriazol (HDAt), ACN-dliscpropíletilamina, N~metilmoríolína ou tnetilamina. A reação é normalmente e de prefencla realizada na presença de um solvente. Mão há nenhuma restrição 10 particular na natureza do solvente a ser empregado, visto que este não tem nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que este pode dissolver os reagéntes, pelo menus em alguma medidá. Exemplbs de solventes adequadas incluem: acetona; nitrometano; üyp; N’Metil-2-piperidona (NMP); sulfolane; OMSO; 2~butahona; acetonitrile; hidmcarbonetus halogenados, como 15 DCMjí 1,2-dblometano, clorofórmio; e éteres, como THE e 1,4-bbxanct A reação pode ocorrer sonro uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é critica para a invenção. A temperatura da reação preferida dependera de tais fatores como a natureza do solvente, e o material de partida ou reagente usado. Nu entanto, em geral, achamos conveniente realizar a reação a 20 uma temperatura de *2Ó-^QG a 10Õ °C, mais de preferência de cerca de 0 ^β€ a 60 ^ÔC.

Q tempo necessário para a reação também pode variar ampíamente, dependente de muitos fatores, notavelmente a temperature da reação e á natureza dos reagentes e solvente empregados. No entanto, visto que a reação é realizada sob as condições preferidas apresentadas acima, um período de 5 minutos a 1 25 semana, mais de preferência da 30 minutos a 24 h, nermslmenie será suficiente.

<Esquema~H> {Quim. 9} /í^x t

46/179

Na Etapa H-a_t um composto de formula ((I.H) pods ser preparado pels hidrogenação de um composto de formula ((1)-1) sob, por exemplo, condições de hidrogenólise conhecidas na presença de um catalisador de metal adequado sob uma atmosfera de hidrogênio, ou na presença de tontos de hidrogênio como ácido fórmico ou format de amênío, em um solvente inerte. Se desejado, a reação é realizada sob condições ácidas, por exemplo, na presença de ácido hidroclórico ou ácido acético. Um catalisador de matai preferido ú selecionado a partir de, por exemplo, catalisadores de níquel como níquel de Raney^?; Pd-C; patediohkfróxidO-carbono; platínumoxkfo; platlna-caittono; rutênfo-carbono; Fe; Zn; Sn; e SnCb. Exemplos de solventes orgânicos aqunsos ou não aquosõs Inertes adequados Incluem: álcooís, como metanol, etançl ou metanol ãmônico; éteres, como THF ou 1,4-díoxano; acetona; dimetilformamida; hidrocarbonetos halogenados, como DCM. 1,2foicíoroetano ou clorofórmio; e ácido anêtico; ou misturas dos mesmos, A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 20 X a 150 °C,. de preferência na faixa de 20^eC a 8C7C. q§ tempos de reação sãò, em geral, de 10 minutes a 4 dias, de preferência de 30 minutos a 24 h. Esta reação poda ser realizada sub uma atmosfera de hidrogênio a uma pressão variando da 1 a 100 átomos, de preferência de 1 a 10 átomos,

Quando AA é aril de 5 a 10 membros, na Etapa H-b, os compostos de fórmula podem ser preparado pela reação de amldação através do composto de fórmula C(l)~j) de acordo com o método descrito na Etapa G-b acima.

<Esquemal>

{Quim. 10}

Na Etapa ha, os compostos de fórmula ((1)4) podem ser preparada pela redução do composto de fórmula ((l)-fj. A redução pode ser realizada na presença de um agente de redução adequado em um solvente inerte ou sem solvente. Um agente de redução preferido é selecionado a partir de, por exemplo, mas não limitado a, NaBH^, LiAIH^, BHs-cornplexo e (feò-butil^AlH. As temperaturas de reação estão geralmente na faixa de cerca de 78 ^&C a 100 °C, de preferência na faixa de 70 '^:íC a 60 °C. Os tempos de reação são, em geral, de 1 minuto a um

47/1.79 die, de preferência de 3 h a 12 h< Exemplos de solventes adequados incluem: THE; l.d-dioxãno; DMF; acetonitrila; áteaois, como metanol ou etanci. e hidrocarbonetos hálogenados, como DGM, 1J-didoroetanC', clorofórmio ou tetraeforeto de carbono. <Esquema~J>

{Quim. 11}

Na Etapa J-a, um composto de fórmula ((l}-o) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula e/ou ((!>n) pelo método descrito na Etapa H-a acima.

Na Etapa J-b_s um composto do fórmula ((Ipp) pode ser preparado a partir dé um composto de fõrmute ((l}»ôj peto método descrito na Etapa A-a acima. Ao Invés de composto de cloreto de sulfamoil (II), um rangente preferido é selecionado á partir de_¥ por exemplo, mas não limitado a, cloreto de ácido como aoetíl cloreto e anídrido ácido como anidrido acético.

Na Etapa J-b, um composto de fórmula (.(IH) ser preparado a partir de um composto de fórmula ((l)-o) pelo método descrito na Etapa A-a acima, Quando E apresenta Nhfe o composto correspondente è preparado a partir de um composto de formula ((IJ-o) e suffamína,

Na Etapa J-b_: um composto de fórmula ((1)-0 pode ser preparado a partir de um composto de formula ((l)-o) peto método descrito na Etapa A-a acima. Ao invés do composto de cloreto de sulfamoíl (Ιΐχ um reagente preferido é selecionado a partir de_s pôr exemplo, mas riãô limitado á_s reagénte de isoClahato como o isocianato de trimétilsilrl e cloreto de N-carbonil como cloreto de ;V< N-dímetilcarbamoil.

Todos os materiais de partida nas seguintes sínteses gerais podem estar comercialmente disponíveis ou ser obtidos por métodos convencionais conhecidos

48/179 por aqueles versados na técnica, O intermediário chave metil A-folerosulfonilfoenzoatojpude ser preparado pelo método descrito eni Quimistry & Biology (2002)9, 113.

Càda om dos compostos finais foi purificado pelo sistema de LG-MS preparative (’'Processo A^-'), Após purificação, p espectro de massa (MS) e pureza química fórum medidos pelo método de HPLC-QC usando á condição C_s D ou E. Em gerai, ”o sistema de LG-MS preparativo de maneira comum significa a purificação usando o Processo Ah

Exemplo 1 metila <\<Κ<*0Λ*ΛΧΚ*Χ<νν*Λ.*>

A uma solução de píridlnã (5 ml) dé 3-cluro-S4tnfluormetií)piridin-2ramíaa (t,0 g, 5,1 mmol) foi adicionado 4~(clorosulfonl1)benz0ato de metila (1,3 g, 5,6 15 mmol) e a mistura fei submetida a rafluxo por 14 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. G resíduo foi dissolvido em OGM. A fração orgânica foi em seguida lavada com solução de HCI aquoso 2 M e NaHGOx sat, seca sobre MgSQ^ Após a filtração para separa solvente e MgS04, o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 550 mg (27% dè rendimento) de 2Q 4-(/V~(3-cloro-5-(tnfluomretil)piridín“2-Í0sulfamoil)benzòsfo de metila como um sólido escuro que foi utilizado na próxima etapa- sem purificação adloonai;

^rH-RMN (300 MHz, DMSO~d_íS) □ 8,15-8,05 (2H, m), 8,05-7,95 (2H, m), 7,60-7,50 (2H, m), 3,92 (3H, s);

ÇL-EM (Método A) mfe M*1 obs 394,8; tR ™ 2,92 min.

Etaoã-2:

4-(/V-BnnziiA/-(3--daro-54trifíuormeÍ:tl)píridin-2-íl)sulfamoll)benzoato de metila 4d)V-(3-ClorO“5”(trífíuonmstÍI)píridln-2-il)auÍfamoií)benzoato de metila (etapa-1 do Exemplo 1, 550 mg. 1,4 mmol) foi dissolvido em OMF (5 ml). À mistura foram adicionados K^CO^ (2,1 g, 15,0 mmol) e brometo de benzila (1,7 g, 30 10,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo por 18 h.

Após ser drenado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi aplicado a uma coluna de crõmatografia em silica gei e doido com um hexano/EtOAc ~ 4/1 para fprnexer 310 mg (46% de rendimento) do composto do título como um sólido branco;

WMN (300 MHz, QDCfe) □ 8,52 (1Ή, s). 8,21 (2H, d, J » 8,8 Hz), 7,95 (1H, d, 1,5 Hz), 7,88 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,19 (5H, s), 4,89 (2H, s), 3,99 (3H, s);

49/179

CL-EM (Método A) m/z: MH 484,8; iR 3,54 min.

44/W^6iil-W3Ctom-54trifluormetil)pindm^

A solução de ã^^-barpdLN^O^Ioró-S^tríffobrmetiljpiridin-Sàilsulfomoílibenzoatò de motile (stapa-2 do Exemplo 1, 1,1 g, 2,2 mmol) am THE (20 mt) foi adicionado solução de NaOH aquoso a 2 M (10 ml, 20.0 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi submetida a refluxo a 90 com. agitação por 3 h« A reação foi interrompida com água e o produto foi extraído com EtOAc, A fração orgânica foi em seguida lavada com salmoura, saca sobre NagSO^. Após a filtração para separar solvente e Na^SCU o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o resíduo, que foi recnstateade a partir de éter dHsopmpílico para fornecer 807 mg (99% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branw.;

WRMN (300 MHz, CDCÍ₃) O 8,57 (1H, s). 8.26 (2H. d, J~ 8.4 Hz). 7,97 (1H, 15 s) 7.92 (2H. d. J ~ 8,4 Hz), 7,30-7,10 (5H, m), 4.74 (2H, s);

CL-ΕΜ (Método A) Wzr MH ©bs 470.8; tR ~ 3.12 min.

Exemplo 2

Ácido

Etapa^lLARBen^Ld^tnfiygrmaOO^ridimS-amina

A uma suspensão de 2-nluro-3-(tn8unrmetil)píddina (5Õ0 mg, 2,8 mmol) e K2CO3 (1.9 g. 13.8 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado benizil amina (0,9 g, 8,3 mmol) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 h a 110 A reação foi interrompida com água e o produto foi extraído com (EtOAcftclueno - 4/1). A fração orgânica foi em seguida hvada com salmoura, seca sobre HagSO^ Apôs a filtração para separar solvente e RS2SQ4, o solvente foi mmovído sob pressão reduzida para dar o resíduo, que foi aplicado a uma coluna de cmmafografía em amino-silica gel e eluído com um hexane/EtOAc ~ 19/1 para fornecer 363 mg (52% de rendimento) do composto do titulo como um sólido branco;

HRMN (300 MHz, CDGI3) □ 8,28 (1H, d, j ~ 4,8 Hz), 7.67 (1H, d, J 7.3 30 Hz). 7.40-7,30 (5H, m), 6,65 (1H. dd. J ” 7,3,4,8 Hz), 5,19 <1H. s I), 4.73 (2H. d, J ~ 5.1 Hz).

CL-ΕΜ (Método A) m/z: MH obs 253,0, tR - 3.28 min.

Éfopa-2: Ácido.445Rbenzil“/è(34Muormetil)piridm--2-insulfemail)benzeiGo

A uma solução de A/berizíi“3“(trifíuormetÍI)piridín~2-amina (etapa-1 do

Exemplo 2, 40 mg; 0,16 mmol) em piridina (1 ml) foi adicionado ácido 4»(dgmssufoníl)benzoico (350 mg, 1.6 mmoi) em temperatura ambiente, A mistura

50/179 de reação foi agitada a 80 por 2 h. Após a misfora de reação ser resinada a temperatura ambiente, DMAP (3,9 mg, 0,03 mmçl) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi submetida ao refluxo com agitação por 2 dias. Apôs a mistura de reação ser resfriada a temperatura ambiente, a reação foi interrompida com 5 soluções aquosas de NaHG0₃ saí. e o produto foi extraído dom RCM. A fração orgânica foi em seguida lavada com salmoura, seca sobre Na^SCL. Apôs a fíitração para separar solvente e Na^SÕ^, O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o residue.. O residue foi diluído com metanol e aplicado sobre um cartucho de troca catiônica forte (BondElufe (marca registrada) SCX_t 1 g/6 mL, 10 Wien Ino.). a a matriz de fase sólida foi rínsada com MeOH (6 mL). A mistura bruta foi eluída em um tubo de coleta com amônia 1 M em MeÜH (6 mL) e concentrada sob vácuo. Ó resíduo foi purificado per CL-EM preparativa (Processo A) para dar 2,0 mg (3% de rendimento) dó composto do título.

Exemplo 3

A/-Berra!-7/-(3-ctam-5-(tn8uQrmetil)piridin-2-il)benzenossuifonamida

Freparada cremo na etapa-1 do Exemplo 1 a partir de cloreto de benzenossuífoníla;

MRMN (CDCb, 300 MHz) O 8,41 (1H, s). 8.18 (2H, d, J # 7,3 Hz), 20 8,00-7.80 (2H. m). 7.70-7,50 (3H, m):

CL-EM (Método A) mfc MM obs 336.9, tR = 2,97 min.

/V-BenziW-(3-oloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il)benzenQSSulfonamlda

Preparada como na etapa-2 do Exemplo 1 a partir de 25 ô?-(3relora-5“(trifluormetil)pindin-2“il) benzenossulfonamída (etapa-1 do Exemplo

3);

^RMN (300 MHz, 00(¾) □ 8,52 (IH. d, d Hz}_: 7.93 (1H. d, J2J Hz). 7,90-7,36 (2H. m), 7.68 (1H, m), 7,60-7,52 (2H, m), 7,37 (I H, m), 7,25-7,10 (4H, m), 4,69 (2H, s).

Exemnlo 4

W34Tdfiuormatí0fenil)benzBnossulfanámida

Preparada como na etapa-1 do Exemplo 1 a partir de 3-(tnfluanwtil)anilína e cloreto de benzenossulfonila;

(300 MHz, CDCR) O 7.80 (2H, d, d “ 7,4 Hz), 7,58 (1Ή, m), 35 7.53-7,42 (2H, m), 7,42-7,25 (4H, m), 6,99 (1H, s I).

CL-EM (Método A) mòr. MM obs 301,9, tR « 3,09 min.

Exemplo 5

Míld^^tífoi^tegínrlil^foXpetllhÉfcíMmfiugrwÉjfobiilbenzenossulfon amido

Eteuad; 2-(Al43^(Tnfiuôrmetíl)fenil)fenilsulfonamído)acetato de terc-butila

A umá suspensão de hidrato de sódio (93 mg_:s 2,3 mmol) em THE (5 mL) foi adicionada uma soíulção de metil Aá(3-(trifluomietil)fenil)benzenossufcnamida (Exemplo 4, 503 mg, 1,7 mmol) em THF (1 mL) a 0 \ Após ser agitada a 0 par 20 min, 2~bromoacetato de terc-butíla (260 mg. 1,3 mmol) foi adicionado â mistura. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 90 com agitação por 4 b. A 10 reação foi interrompida com cloreto de amônio sat e o produto foi extraído com EtOAç. Á fraçâç orgânica foi em seguida lavada com salmoura, seca sobre MagSCfo Após a tWação para separar solvente e NagSO^, d solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o resíduo, que foi aplicado a uma coluna de cromatografia em silica gel e eluído com hexano/EtOAc ~ 4/1 para fornecer 624 15 mg (91% de rendimento) do composto do titulo como um óleo incolor;

Vi-RMN (300 MHz, CDCIJ 7,70-7.40 (8H. m), 7,38 (1H, s), 4.31 (2H. s), 1,38 (9H, s).

Etapa-2: ácido 2-(/V-(3-(trifluarmetil)fenil)fenilsulfonamidp tecético

A uma solução de 2-(7A(3~(tríÍuormetíl)fenll)fenilsulfonamldo)aoeteto de terc-butila (etapa-1 do Exemplo 5, 620 mg, 1,5 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido trfcoracético(1 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reaçao foi agitada em temperatura ambiente por 1 h e concentrada sob vácuo para dar 453 mg (84% de rendimento) do composto do titulo como um solido branco;

HRMN (300 MHz, CDCU) 3357,68-7,53 (4H, m), 7,52-7,43 (4H. m), 7,35 25 (1H_ss)₅4,46(2H,s);

CL-ÉM (Método A) m/z: MM obs 359,9, tR « 2,90 min.

Etapa-q;

Ah(2-f4Melitoiperexin1íl>2~oxoõtil)-/A(3-(trifluormeãí)feniT)benzanossulfonamÍda

A uma suspensão de ácido

2-(N-(3“(tnfluormetil)fenil)fenilsulfonamído)ãcético (etapa-2 de Exemplo 5, 30 mg, 0,08 mmol) e 1-metílpiperazina (13 mg. 0,13 mmol) em DCM (2 mL) foramadicionados EfeN (25 mg, 9.25 mmol), EOC (21 mg, 0,1 mmol) s HOBt (6,4 mg, 0,04 mmol) respectivamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h, O solvente foi evaporado por fluxo de O resíduo resultante 35 foi dissolvido em EtOAc e água foi adicionada â mistura. A fração orgânica foi em seguida lavada com salmoura, seca sobre NasSO,?. Após a fflração para separar solvents- e o solvente fol removido sob pressão reduzida para dar ο. resíduo, O resíduo foi diluído com MeOH e aplicado sobre um cartucho de troca catiônica fede (BondEiute (marca registrada) SCX, 1 g/5 mL, Varian lnc.)_x e a matriz de fase Sólida foi nnsada com MeQH (6 mL). A mistura bruta fei eluídç em δ um tubo de coleta com amônia 1 M em MeOH (6 ml.) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por CL-EM preparativa para dar 15 mg, (41 % de rendimento) do composto do título.

Exemplo 6

Preparada como no Exemplo 5 - etepa-3 a partir de píperidina.

ÃÉBénzíl^W3“ítnfiuprmetíl)fenil)benzenossuífónamidõ)aoetamidã Preparada como no Exemplo 5 ·“ etapa-3 a partir de benzil amina. Exemplo 8

Al-FenilóL-òV-ie-ttnfluormatillfeniDbenzenossulfonamidoíacetamída Preparada como no Exemplo 5 - etapa-3 a partir de anlína.

Exemplo 9

A uma solução de

4“(N-benaÍ-N-(3*cÍ0ru~5~(tri11uomietil)pÍrídín-2il)sulfám0íl)benzõata de metila (etapa-2 do Exemplo 1, 40 mg, 0_s08 mmol) em THE (1 ml) foi adicionado hidrato de litio e almlnio (3,1 mg, 0,08 mmol) em temperatura ambiente. Após ser agitada em temperatura ambiente por 30 min, EtOAc foi adicionado â mistura de reação.

Foram adicionados HsO e solução aquosa de NaOH a 2 M cuídadosamente até a formação de um precipitado branco. Foi adicionado à suspensão. Apõe ser drenado, o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com MeOH e aplicado sobre um cartucho de troca catiônica forte (BondElute (marca registrada) SCX, 1 g/B mL, Vanan Inc.), e a matriz de fase sólida foi rinsada com Me0H (6 ml).

A mistura bruta foi eluída em um tubo de coleta com amônia 1 M em MeOH (6 mL) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por CL-ΕΜ preparativa para dar 9,9 mg (2S% de rendimento) do composto do titulo.

Exemolo 10 44Benzil(3~cloro-54trifÍuormetÍI)píndin“2-il)sufem0íübenzamida

Preparada como no Exemplo 5 - etapa~3 a partir de ácido 4~(MbenzÍI»ÃH3-clor0-5-(trifiuormefil)píndin~2-il)sulfam0il)bertzoíco (Exemplo 1) e

53/179 clcreto de amônio.

Exemofc) 11

44BenziK3CÍoro-5-(tri3uorrnetíbpindin-24l)suifamaib-Mmetilbenzamida

Preparada como no Exemplo 3 » etapa-3 a partir de ácido

44/Abenzil»AE(3<-cloro-54trifluormetil)piridin-24l)suifamoi0benzcico (Exemplo 1) e metil amine.

Exemuto 12 4.4Benzil(3-clQro-54trifluormett0piridin-2-il_:)sulfenioil)-MMd.imetilbenxa_;mida Preparada como no Exempla 5 - etapa-3 a partir de ácido

4-(MbenziPN43RáofO-5-(trWu:orme^l)^rÍdirh24i)sulfantot!)t^m:oto· (Exemplo 1) e dimeti! amlna.

Exemplp.,13. 44Benzilí3-cloro-5“ftrífiuprmatíl)pind|n-24l)sulfamoil)-Mf2-hídroxietH)benza msda

Preparada corno no Exemplo 5 - etapa~3 a partir de ácido 4’(/AbeaziL/Ç-{3-'Oforo’5»(tríflunrmatil)pírÍdin-2Mi)sufemòiÍ)benz0íaa (Exemplo 1) e etanolamína.

Exemplo 14

Ácido 44A/-beRzH-A>^f-(5-(lnfluafmetibpindin»2-ii)suifamoil)benzoico

Etapa-1: 44M-Benziísulfamõíl)benza,áto de metila

A uma solução de benzil amina (200 mg, 1,9 mmol) e Ε^Ν (§70 mg, 5,6 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 4-(clcrosulfonii)benzoato de metila (440 mg, 1,9 mmol) em temperatura ambiente. Apôs ser agitada em temperatura ambiente por 2 h, cloreto de amônio sat foi adicionado à mistura. O produto foi extraído com 25 DCM. A fração orgânica foi em seguida lavada com salmoura, seca sobre NagSO^ Após a fíitração para separar solvente e Na/SCÇ. o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o resíduo, que foi aplicado a urna coluna de cromatograSa em silica gel e eluldo com um hexano/BQAc ~ 2/1 para fornecer 274 mg (48% de rendimento) de composto do título como um sólido branca·

M-RMN (300 MHz, CDCh) □□ 3,16 (2H, d, J « g,i HZ), 7,92 (2H. d, J * 8,1 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,17 (1H, m), 4,80 (1H, t, d « 5,9 Hz), 4/13 (2H, d, J « 5,9 Hz), 3,97 (3H, 4

CL-ΕΜ (Método A) fítâ: M*1 obs 308,0, tR .2,92 min,

Etapa-2:_____4-(A/_:Ben^W(5-{trtfíuonnMltoMdin-2rLl)sulfamoil}benzoato de metila

A uma solução de 4-(Mbenzílsulfámoil)benzoatò de metila (etapa-1 do

54/179

Exemplo 14, 60 mg, 0,20 mmol) a 2-clorof5-(tnflyomietil)p_:índina (43 mg, 0.,24 mmol) em 1,4-dtoxano (2mL) foram adicionados GsgCQa (96 mg, 0,30 mmol) e (17 mg, 0,03 mmol) ®m temperatura ambiente, A misture foi agitada èm temperatura ambiente por 5 min, acetato de 5 paládio (4 mg, 0,02 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 116 ^Χϊ por 3 h usando forno de micro-ondas, O precipitado resultante foi removido por fíltragão e lavado com dioxano. O 'filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o residue, que foi aplicado a uma coluna de cronmfografia em silica gel e aluído com hexano/EtOAc » 4/1 para fornecer 42 mg (47% de rendimento) do 10 composto do titulo cerno um Óleo marrom;

HRMN (300 MHz, CDCh) . 8,52 (1H, s), 8,13 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J « 8,8, 2,2 Hz), 7,74 (211 d, J « 8,1 Hz), 7.62 (1H, d, 3 - 8,8 Hz), 7,30-7,20 (5H, m), 5,11 (2H, s). 3,95 (3H. s).

CL-EM (Método A) m/z: M+1 obs 450,9. tR ~ 3,54 min.

Etapa«3: Ácido 4q áêbenzil- fV-(5-(trIfluormetli)nindin-24hsufemofi)benzoico Preparado como no Exemplo 1 ™ etepa-3 a partir de

4-(Af-benziWV~(5*(tnfiuormatil)piddin»2Hl)sulfamoil)benzoato de metila (etapa-2 do Exemplo 14).

Exemplo 15

Ácido

44A/43“cloro-5-{tríflucrmetiÍ)pÍndin-2-il)4V-(4”(tnfluormetÔxi)benzil)suifamoii)benzoi

CO

EtapaM:

MOaoro^MuprmMteMimO^^

5 ato de metila

A uma mistura de 41Ai(3-etom-5Átnfíonríetií)pÍndin-2-ÍI)sulfemoíl)benzoato de media (preparado na etapa 1 do Exemplo 1, 30 mg. 0,076 mmol) e 1~(btomometili4ltrtfluofmetoxi)benzenc (39 mg, 0,152 mmol) em DMF (0.5 mL) foram adicionados CssCCh (99 mg, 0,304 mmol) e Hal (11 mg, 0,076 mmol) em 30 temperatura ambiente. A mistura foi agitada s 90 por 1 dia. A mistura foi interrompida cem HgO, extraída com EtOAç, seca sobre filtrada e concentrada. Q óíeo residual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

CL»EM (Método A)ΜΉ obs 688,8, tR - 3,89 min.

Etapa-2:

Ácido co

A uma solução de

4qW~(3-cforU“5-(tnfluonnetO}plrídín-2~il>AK4q‘tnflu0rrnet0xl)bsnzíl)su|famolOb®nzo ato de metila (praparads na etapa-l do Exemplo Τδ, bruta) em THE (0,5 mL) foi adíctonada solução dé NaOH aquosa a 2 .M em temperatura ambfente, A mistura foi agitada a 50 ^x' por 3 h. A mistura foi acidificada por solução de HCI aqubso a 2 M (0,5 mL), eximida com DOM, seca sobre NagSCA, filtrada e concentrada. A purificação adicional fdl efetuada por sistema de GL-EM preparativa do modo usual O método CLAECQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na 10 Tabela 6.

Exemplo 16

Ácido 4q/A(3-0ior0-5-(triflüormetjl)pindin2^il)°N”(4/pietpxlbenzjDsulfamoÍObenzoico

Bapa-li

Aq/V-fS-oloro-TiRtrífluormetiripiridimgurr-Aiqé-metuxíbenzilisuífamoillbenzoato de metila

O composto do título foi preparado de acordo corn o procedimento descrito na etopa-1 do Exemplo 15 a partir de 4~(ÃE(3“CÍora-5“(tnfluormetil)piridin~2-'ií)sulfamoil)benzoatô de metila (etapa*1 do 20 Exemplo 1)e 1(bramomefil)-4~metoxibenzeno:

CL-EM (Método A) m/r: M*1 obs 514,9, tR - 3,49 min..

Etapai2:___________________________________________________ ácido

4-(N-(3-cloro-5-(tnflu0rmefil)piridin-2“iiEA/-(4~metoxlbenzil)sulfamoil}benzoiGO

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito 25 na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 4-(Afq3Cloro-5’(t.rifluormetil)piridin~2-!l)“A/q4-metoxibenzil)sulfam0íl)benzuato dê mstíal (étapa-1 do Exemplo IB). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-GQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela õ,

ExemoloJT

Ácido. 44AH3<:lorQ5qfofluunncrtil)pjndín-2ul}'NT4-'fiuorabsnzil)sufemoi0benzo;co

Etepad: 4dMf3^tom~5-(trifluaoetil)pindin-2dihfe(441uombenzlOsulfamoiObenzoato de 35 metila

Q composto do titule foi preparado dé acordo com o procedimento descrito

Wiw na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de 4-(M(3-cÍero~5-(triÒuormetíl}piridín-2-il)sulfamoil)bBnzciatu de metila (etapa-1 dô Exemplo 1) e 1-(bromQmetii)-4-fiuurçbenzeno;

GL-EM (Método A) mfe ΜΉ obs 502,9, tR> 3,54 min.

Etapa-2:__ácido

4-(/V(3-clC\.o-541rifiuomietii)piridin'2-il)-M44--fluorpbenzir}sulfamail)benzQico

Õ composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa~2 do Exemplo 15 a partir de 4Tá/-(3-ctoro-5“(trifluormetil)píridin-2-ii)-fA(4~fluorçbenzií)suffamoíl)benzoãto de 10 matila (etapa-1 do Exemplo 17). A purificação adicional foi efetuada por sistema de C-L-EM preparativa do modo usual.. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 18

Ácido

Etena-i;

4-(M(4-(tercteutj0benzíÔ“/M-(3~cloro-5-(trifluormetil)uiridín-2-ibsullámoil1bBnzoáto dó rnetiia

Ó composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 20 na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de

4-(/A(3-aíorç-5-(trlflúormstil)piridin-2-il)sulfampÍI)benzoato de metila (etapa-1 do Exemplo 1) e l-CbromômetiO^-Cterc-butihbenzsno;

CL-ΕΜ (Método A) ,m/z: ΜΉ obs 540,9, tR ~ 3_}S4 min.

Eíapa-21............. ácido

4(/Μ44~.ΙαΓ0ρ11ί5οπζίΐΤΑ^(3Η:1ο^

O composto do título foi preparade de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 4(4/(4-(terCbutlí)benzil>/M-(3Glaro-S-{trit1uurmetil)piridln’2^ll)sulfanicil)benzoato de metila (etapa-1 do Exemplo 18). A purificação adicional foi efetuada por sistema 30 de GL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemote 19

Ácidò_;:

Etapa-1:

4-(A/T3-clQFO-5-(tnfluormetil)piridin-2-il)-Al42-cyclohexÜetií)sulfamoíl)benzoato de

57/179 metila

Q composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de4(M-(3-olem-5~(tril1uormetil)pindín-2~íl)sulfamoil)benzoato de metila (etapa«1 do 5 Exemplo 1) e (2»bFomoetil)c4cloexano;

CL-EM (Método A) mto IW obs 505,0, íR ~ 3,87 min.

O composto do título, foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapá-2 do Exemplo 15 a partir de 4^/^(.3~cloro-5-(trífluormetií)píndin-2-il)-éH2tototoexiletrl)suífamG.il)benzoato de metila (etapa-l do Exemplo 10), A purificação adicional foi efetuada pôr sistema de CbEM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retençãç e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo20

Ácido

Etapa-i;

ádÍAéíMomJeMmeiimtfc metila

O composto do título foi preparado de acordo cem o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de 4-(/V-(3-cton>-5-(tnfíuonnetü)pirídín-2-il)sulfamoíl)benzoato de metila (etapa-1 do Exemplo 1) e 1“(bromametil>2“flucrobenzeno;

CUEM (Método A) m/z; M*1 obs 503,12, tR. - 3₍48 min.

Êtaga_:2:......................................... ácido

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa»2 do Exemplo 15 a partir de 30 4“(M(3’Ctorò’5-'(tnfluormetil)piridin--2~ís)'-;V-(2~fiunrobenzíl}suÍfamoil)benzoato de metila (etapa-4 do Exemplo 20). A purificação adicional foi efetuada por sistema de GL-EM preparativa do modo usual O método ÇLAE»CQ._} tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplp,21

Ácido 44^hbenzil·W44tnfiuormeti0ρíπdln«24lteuifemoil)beπ¾pico

Etapa-1: 44^ΑΡοη^Ι-/ν-(4-(ίπίΙύο^οίί0ρΙπ0ίη-2-ίΙ)ΒοΙίβηίοΙ0^οηζρρΙο de

58/179 metila

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 14 a partir de 44/V-benziIsulfamoil)benzoato de metia (ete.pa-1 do Exemplo 14) e 2-cforo“4“(trifiuom)stil)pirldina;

CL-ΕΜ (Método A) σν'ζ: ΚΉ1 obs 451 <14. IR ~ 3.48 min.

O composto do título foi preparado da acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 44)V-benzi8NV4-(trtflunrmedil)píridim2“il)euífamoil)benzoato de metila (etapa-1 do 10 Exemplo 21). A punfícação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-GQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 22

Ácido 4-(Aébenzií-M(6-(trifiuonnetil)ptodin-2-iljsuifarnoil)ber)zpiçq £to^OL™™4zí^^94il“OóTtofluorme®píndin-2Hl}§ylfooBbên^^toçfe metila

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 14 a partir de 4-(/V-benziÍsulfamoil)benzoato de metila (etapâ~1 do Exemplo 14) e 2rotorO“6-(tnfluormetil)pindina;

GL-EM (Método A) fo/zi M+1 obs 451,14, tR ~ 3,47 min.

Etapa-2; ácidp.4-(M-benzii-M(6(tnflucrmétiOpiridin>-2el)suifamoinbenz0ico

G composto do título foi preparada de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 4-(MberizÍI-Aé(d~(trffluormetil)piridirb2-il}su!famoii)benxõato de metila (etapa-1 do 25 Exemplo 22). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM. preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de tetenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 23

Ácido .K«.KVW.\<W.KW

0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-l do Exemplo 15 a partir de metil

59/179 d^/^çSmioro-b-CtrifluormstiQpiridin^-il^sulfamoiObanxpato (etapa-1 do Exemplo 1) e 1 -(clQr0metílp3-(tnnuurmetÍI)benzeno;

CL-EM (Método A) mZzt M*1 obs 553,08, tR 3,83 min.

J¥o £Ü^“ÇIora-5ht(fc

O

O composto do título foí preparado de acordo com o procedimento descrita na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil

4-{/V-(3-cl0ro-5~(tnfluomtetil)píridin-2-il)-N(3~(tnfíuarmetii)benzíl)sulfamail)benzoat o (etapa-1 do Exemplo 23). A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 24

4íAH3-GÍ0to54.tnfiupnwtil)piridin-2-il)-M(3-meíox}benzil)sulfamõil)benzoico

4dN~(3eÍom~54tnfluoTOetíl)oindín-2ál>M-(3-mstoxlbenzií)sulfamail)banxaato .O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etàpa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 20 4-(A/»(3“Clom»5”(tnfIuormetiI)pÍndin-2^íl)sulfamoil)benzoat0 (etapa-l do Exemple 1) e 1 “(bromometií)“3-metoxitenzéno;

CL-EM (Método A) flifc ΜΉ obs 515,08, tR =? 3,50 min.

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapad? do Exemplo 15 a partir de metil 4-(N-(3ClorO5-{trítluormetíl)píndín“2’ÍI)’N'(3-metoxibenzil)suífamoil)benz.oato (etapa~1 do Exemplo 24), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE^GQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 5.

Exemplo 25

Ácido

4rt/^(3-çíom-5¥tn1tuormetÍI)piddÍn-24ITW3dtrífiuormatõxí)benzilfsulfemaiÕbsnzoí

Ête-1;........................................................................................... BM1

4dLM£3-çloro_?MtA ato

O GompGsio do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito ria etapa-1 do Exemplo 15 á partir de metil 4“(AF(3reloro-5-(trifluurmetil)piridin-2~il}sulfem0í^;l)benzoato (etapa-1 do Exemplo 1) δ o l~(bromometil)-3-(trifluormetoxl)benzeno;

CL~EM (Método A) mfe M+1 obs 569,08, tR ~ 3,67 min.

EtePa-2: _{: :} doido

4Tfe(3Gloro-5“(tri0uurmetil)pMte2-ift-fe(3^(triflyurmefôto)benzil)sulfamoi0benzpí oo

0 composto do títuio foi preparado dé acordo com o procedimento descrito na etàpa-2 do Exemplo 15 a partir de mefJI 4-(M(3Ctoro-5-(trífluormetií)píridin-2-il)~A/-(3-Çtrifluormetóxi)benzil)sulfamoil)benzo ate (etapa-1 do Exemplo 25), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método GLAE-CQ, tempo de retenção e EM 15 observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 20

Árido

44/V-(3~Cloro-5-(tnfíuon^,netjl)piridin-2-il)-IV-(2,4-ditluorobenzinsultemoíl)benzQico

Etepa-1;...................................................... Metil

44AZT3:riO\O'5Ttdf.l.y.QEE^

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de mat II éTíVTS-clorri^qiriilüormetll^píridin-náilsulfamoilIbenzõato (etapa-1 do Exemplo 1) e 1 -(bromometií)-2,4“dinuorobènzeao;

CL-EM (Método A) rafe M*1 obs 521,07, tR « 3,50 min.

4ΤΑ^(.3-€ΙθΓθ-5-ίΙπΠο0ηηΒίίΙ)ηιηΡ.ίΠ:-2-ίΙ)-·ΑΕ(2,4-όίΠοοηΐΡοηζίθ8θΙίθΓποίΙ)Ρβηζρίορ

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na eíapa~2 do Exemplo 15 a partir de metil 30 4T/T'(S'Oloro-5TFitluormetií)pÍridin’-2ÍI)M(2,4diÒuorobenzÍI)sulfamoií)benzoato (etapa-1 do Exemplo 26). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 27

3S Ácido ddMíS-Gloro-S-ttririuormetiilpiridíntljid^A-iTtotífeenzil^sulfamoihbénzoiço

61/179

Etapá~T..... ,,ΜΜΜ

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 5 4TM(3-cluro-5-(tnflU0mietíl)piridin-2~il)sulfàmoli)benzoatp (etapa-1 do Exemplo 1) e 1 -(bromometilH-metilbenxeno;

CL-EM (Método A) M*1 obs 499.07, IR « 3,59 min.

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 de Exemplo 15 a partir de metil 4>(A/-(3-clorô-5-(lrifiuormetil)pindin»24l)-/V-(4-metíibenzil)sulfamoíi)benzoato (etapa~1 do Exemplo 277 A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM 15 observados foram resumidos na Tabela 6,

Exernnlâlâ

á.Çfo.Q..

4-(A/(3Cloro-5“(trifluormetil}píridin~2“il)“N-(4’isooroDílbenzinsulfamo!nbenzoicc Etapa-1:.............. Metil

4(Mí3-Gloto-5TtrifIu0rmetil)piridire2-i|)-^(4-iagptanltenzÍl)sulfompií)benzpato

O composto do título foi preparado de actordo com o procedimeritc descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(M(3-cloro-5Ttriãuomietil)piridin-2-il)sulfamôil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e 1 -(oforomêtli)-4-isopropÍbenzeno;

CL-EM (Método A) m&: M*1 obs 527,13, tR - 3,73

Etaòa~2: ____________________________________________ ácido ^HH^^Cforp^-ftafiuermetíltoiridín^ulTWá-isonrobilbenzílIsulfempilIbenzpieo

O. composto do título foi preparado de acordo oom o procedimento descrito na etapa-2 da Exempla 15 a partir de metil

4AIV<(3-uloFa-5~(trifta©TOetll)pindire2-il)-/V-(4-isopropilbenzií)sulfamoíl)benzoato (etapa-1 do Exemplo 28). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do moda usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela G.

Adido :O^MiicreJAtrifiugrmet^^

62/179

Bapa-4:___________________________________________ Metil

4(ft(3^c|p:rp>54trifÍuormetí0pi.ndín2dl)-M(cicloprnpílmeti!)sufempí0benzoatp uemposto do título foi preparado de acordo com o procedimento deserto na etapã~1 do Exemplo 15 a partir de metil 5 4-(^(3-ⁱCl0ro-5~(trifluomieti!)pindin~2“il)suifamQil)benzoato (eíapaM do Exemplo 1) e (bromometiriciciopropano;

GBEM (Método A) m/to M+1 obs 449,10, tR « 3.43 min.

Etapa-2: ácido

4~(N~( 3Cloro-5-(tnflüormetil )mndin-2- il)*ft/4 ciciopmpHmetiifouifamoibbenzoico

O composto do título foí preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 dp Exemplo 15 a partir de metil 4*(N“(3~cloro-5“(tnfluorrnetí!)pirídir>2«ií)N4ciciopropihmelíl)«ulfamC'il)benzoato (etapa*! do Exemplo 29). A punfícação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM 15 observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 30

Ácido.

4-(á/43~Q|om5~(trifluormetii)piridín'-2-ií)N{2-{4-fíuorc-fenoxi)etil}sulfamoir}benzoiuu Etapa-T................ Metil

44M(3~òíom54triflwmietil)nindin-2-ílTM(2(4-fiuprpfenpx0etj|)sulfamqil)benzoatò O composto do titula foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(A^f(3»clomf5’'(trifluormetíl)piridin2”íi)suIfamaíl}benzuato (etapa«1 do Exemplo 1) e 1T2-bmmost0xiT4~fIuotob®nzenu;

GUEM (Método A) Wto MM obs 533,06, tR « 3,43 min.

Etápa*2: ácido

44_:M309ro*54trífluprmstil)pfodfe2*fo

Q composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa*2 do Exemplo 15 a partir de metil

4TA^f*(3»cloro»5»(trlfluormetil)piridin<'2--ilTM{2''(44luarofenoxi)etií)sulfamaíl)benzaato (etapa-l do Exemplo 30). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual O método CLAE~CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemnlo 31

Ácido

44Mí3-Ciorp~54tnffaormetíl)oindín2~il)~M-(2(tnfiuarmetíObenzil)suÍfamoÍI)berizoíc

63/170

4-(ΛΡ(3-θίρ^-54ίηί^ρΠΑ^^)0Ϊ^ΙΠ^24ΙΤΝ-(2-{ΐηΟροπηο1|ί)ΡοηζΙΟοθ1ίηπΐρίΙ)Ροη^θ( ο

Ο composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/A(3-c|om-5-(triãuormetil)piridin-2»H)sulfamuil)benzuato (etapa-1 do Exemplo 1) e 14òtorometil)-24trifluormétíl)benzena*

CL-ΕΜ (Método A) m/z: M+1 obs 533,01, IR ™ 3_f60 min.

Etapa-2;______________________________________ ácido ^{....................................................................................................................}.............................................................................................................................................................

44A5(3-Ctoro-5-(trif luormetiljplrid I n-2-il)-/A(2-(trif luormetlbbenzil )sui Fame i I Ibenzqfe o ·»>

O composto dá titulo foi preparado de acordo com ò procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil

44>(3-doro-54ttWü0rmetil)piridin^2“il>AH2“(tridòormétil)benzíl)euífàmoil)bérsoat o (etapa-1 do Exemplo 31). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método ÇLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

2G Ácido

4-(M<3-Clcro-54trffluorrnetil)piridin-24rbA/44-dorabenzjl)sju|famoH)benzüico

Btapa»1:................ Metil d-l/V-íd-cíoro-b-tl.rifluormettopiddín-g-in-jV-fé-ciorobenzilIsulfamoibbenzoato

O composto do título foi preparado de acordo corn o procedimento descrito 25 na etapa-1 do Exompte 15 a partir de metil

4-(Af-(3míprò“5-(trifIuormetii)p!ndín-2“il)sulfamGÍl)benzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e 1 -cloro-44nlorometil)banzeno:

QL-EM (Método A) M*1 obs 519,03, tR - 3,50 min.

Etapa-2: ácido

4-(/A(3-C4Gv-u--5-(triflu0rmetinpiridin-2-il}-A.^f44-dnrobanzilfeulfamoil)benzoicu

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemple 15 a partir de metil 4-{Aí“(3“Cloro-5-(triiluamietil)píridin“2-il)M(4róiorobenzil)sulfamoil)beriZGato (etapa-1 do Exemplo 32). A purificação adicional foi efétoadá por sistema de 35 CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ. tempo da retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exempio33

Ácido

Etapa-1:............................... Metil § 44M(3-cleró-54triflwmietil)píridir^

O composto dn título foí preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil

44M(3’Çtoro“5-(trÍflüçmietiÍ)plndin^2“ii)sülfamoil)benzaato (etapa-1 do Exemplo 1) e 4-(bròmometil)benzouiteía;

C-L-EM (Método A) m/z: M-M obs 516,04, tR ” 3,37 min.

Ifeulfompilfbenzuiuo

Q composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 15 4“(^(3mforo-5-(triflu0rmetíl)pirídín~2-il>AF(4-cianubenzil>ulfemuil)benzòàto (fôtópe-1 do Exemplo 33). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual, O método CLAE-CQ, tempo de retenção è EM observados foram resumidos na Tabela 6,

Exemplo 34

Ácido ^H^Ben^l-AHS-metifoiridin-g-iOsuifampibbenzoico Etaoa-1: Metil 4-(/A(3“metilníridin-2“il)sulfamuilfoenzoato O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 1 a partir de metil 4-(çforosulfonil)benzuato e 3-metílpiridín-2-amina na presença de DMAP (0,2 eq.);

HRMN (300 MHz, CDCfe) 0 □ 8,11 (2H, d, J « a,8 Hz), 8,03 (2H, d, 7 ~ 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J « 6,6 Hz), 7,45 (1H. d, J »·6,6 Hz), 6,60 (1H, d, J - 6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 2,19 (3H, s);

CL-EM (Métodu A) mte; M*1 obs 307,27, tR ~ 2,57 min.

Etana-2:

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil

4~(/V-(3-metilpiridin-2-il)sulfamuinbenzOfito (etapa-1 do Exemplo 34) e (bramometil)benzeno;

CL-ΕΜ (Método A) m/zr M+1 obs 397,16, tR ~ 3,29 min,

Etapa-3: ácidp4-UM-BenzíbM-(3-metilpiridÍn-2-iOsulfamoÍI)benzoic0

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito

65/179 na etapa-2 do Exemple 15 a partir de -metil 4~(/ν-6θπζίΙ-Η’(3-ΓΠΘΐΐΙρΐΓίΡίη-2-ΐ0«υΙίοπΊθίΙ)όοπζο31ο (etapa-? do Exemple 34). A purificação adicional foi efetuada por sistema de QL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção a EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 35

Ácido 4~(A^LBenzü~A--(3..5-dicioropirjdin-2- ínsulfamoi0benzotoo.acidg

Etepa.r1;..Meti|.4-(jV(3,5-dictorppjridin-2~ilteulfamoiubenzoato

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 dc Exemplo 1 a partir de metil 4-(clorosulfonii)benzoato e 3,5-dictoropiridin-2-amina na presença de DMAP (0,2 eq.);

¹H-RMN (300 MHz. CDCis):' 8.22 (2H, d. J * 8.8 Hz). 8.17 (2H, d, 8,8 Hz), 8,m (TH, d, J ~ 2,2 HzX 7,64 (1H, d. J * 2,2 Hz), 3,95 (3H, s)|

CL-EM (Método A) m/z: M+1 obs 361,07, tR ~ 2,93 min.

Etapa-2: MetiL4t£Mb9nzfo/W3,5dictoropiridin-2-il)sufemoli)benzoato

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(5/-(3 _[5-didorapiridin-2»il)sulfe moil )benzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e (bromometil)benzeno;

CL-ΕΜ (Método A) mte: M+1 obs 451,04, tR -3,44 min.

Etapa-3: ácido 4-( Wenzil-fi/-(3,5-diclQ ropirídí η-2-íOsultamoinbengoiço

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 44l^benzil-7A(3,5-dicloropindin-2-il)sufiamoil)benzuato (etapa-2 da Exemplo 35). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CteEM preparativa do modo usual O método GLAE-CQ, tempo da refençãô é EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exempio 36 ÁCidp_:44;A/Benziháõ(3^olpro-fometHPindim2-ilfeutfamóÍI)benzoÍC0 ácido Etapa-I: Metil 44M(3''Clòro-5»metÍÍpindin«2-il)sulfamQÍI)benzbato

O composto do titulo foi preparado de acordo com o preoadimento descrito na etapa-1 do Exemplo 1 a partir de metil 4-(ciorosulfonil)benzoato a 3-clorc-5~metilpíridin-2-amína na presença de DMAP (0,2 eq.);

¹H-RMN (300 MHz, CDCfo) DD 8,20,10 (4H, rn), 7,91 (1H, s I), 7,45 (1H, s), 3,95 (3H, s), 2,22 (3H, s):

CL-EM (Método A) rate: M+1 õbs 341,11, tR ~ 2,82 min.

66/176

Etapa-2: Metil 4-(A6benzitoV-(3-clar0-6-metilpiridin-2-ifeulfam0il)banzoato composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/y-(3-duro~5-met_:ilpiridin-2-ii)sulfamoií)ben^>ato (etapa-1 do Exemplo 36) e 5 (bromometil)benzeno;

CL-EM (Método B) mZrt ΜΉ obs 431 <16, tR ® 2,61 min.

Etepa-3: ácido 4-(/M-Benzíl-M(3-cloro-6-metypl rld ln-2dl)suífam0iObenzoieu composto do título foi preparado dè acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 10 4RALbenziLfA(3”Claro-5-metilpiridin-2-il)suffamoil)benzQate (etapá-2 do Exemplo 36). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual 0 método CLAÊ-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo37

Ác^o4^A^eniíl^^3rolOfíítídfo^IQsulfi^|l^^^lw

Mètíl 4-(W3-cloropíridin2-ll)sulfamoil)benzèato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 1 a partir de metil 44aí©rosulfonil)benzpato a 3relbroplridin-2-amina na presença de DMAP (0,2 eq.);

WRMM (300 MHZ, CDCI₃) □□ 6,35-8,11 (5H, m), 7,64-7,66 (1H, m), 6,55-6,87 (1 H< m)< 3,95 (3H, s);

CL-EM (Método A) m&: M+1 .obs 327,16, tR* 2,62 min.

Etapa-2; Metil 4-(jVbenzil--,M-('3--c!oropiridin-2-H}sulfamoil)benzcato

Q composto do título foi preparado de acorda com 0 procedimento descrito 25 na etapa-1 do Exempla 15 a partir de metil ri-IA^S-cioropiridirt^-iOsulfamalljbeczoato (etapa-1 do Exemplo 37) e (bromometd jbenzeno;

CL-EM (Método B) mfo: ΜΉ obs 417,14, tR ® 2,43 min,

Etapa-3: ácido 4-(fi/-Benzil~/V-(3-ctonopiridín:2-ii)sulfamoil)bcnzoico ácido

Q composta do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa~2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/V-benzil-A/-(3~cloropiridin-2-!i)suifamoil)benz0ato (etapa-2 do Exemplo 37). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual 0 método GLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumídes na 35 Tabela 6.

67/179

Ácido 44/7-B:enzil/V-(5-clqro~3-metnpiridin~2-illsulfam0ÍI)benzpico ácido Etapa*li Metil A-OWS-cloru-O-mstílpiridin-OrtílsuifamolObenzoato *’Í^B»»X>‘V^B»>XXXX»»XXXXXXXX‘XXXX*X»X»XXKX».»X^XX»»»'»>«»XXXXX«XXXXX^B

O composto do título foi preparado d® acordo com o procedimento descrito na etapa~1 do Exemplo 1 a partir de metil 4-»(^:clorosulfonil)benzaato e 5 5~cloro~3-metílpiridírt-2ámína na presença de DMAP (0,2 eqò;

CtoEM (Método A) ntoc MM obs 341,15, tR «= 2,93 min.

BaPa-2: Metil 44Mbéuzib/^(teclpro3-m®tiloíridin--2-insulfantoí0b®nzpafo

O cónipostó do titufo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa Ί do Exemplo 15 á partir de metil

4~(/V~(5“Cloro~3-rhétílpiridin~2-iI)sulfamoíl)benzoato (etapa-1 do Exemplo 38) e (bromometil)benzeno;

CL-EM (Método B) èvto MM obs 431,16, tR “2,76 min.

Etapa-3: ácido 4-(fiLBenzíl-/M-(5-ploro3-meãipírid ire2-Í0sulfamp|)benzoíco composto do título foi preparado dé acordo oom o procedimento descrito 15 na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4ÁAébeòzil»AH5-cloro-3-metilpíridÍm2dl>ufemoiÍ)benzoato (etapa-2 do Exemplo 38). A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual O método CL.AE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 39 .Ácido, 4-{AF(3-Cloro-5Atrifluormetil)psudsn~2-il)-Ai44rttrif1uormetíl)benzí0sulfamoiÜbanzQÍo

O

g

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na eiapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(M(3-cloro“5“(trifluurmetil)pÍridin-2“íl)sulfamuÍÍ)benzuato (etapa-1 do Exemplo 1) 30 e 1»(bromçmetil)~4-(trifluormetíl)b®nzeno;

GL»EM (Método A) MM obs 553,06, tR ™ 3,62 min.

áçldq

4-(M(3--CfoFO-5--(t.rifluormetjl)pindin-2-il)-.N-(4-ftrifluom^etil)benzi0sulfamoil}benzoíc o

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exempla IS a partir de metil

Ç8/179

4“(/V-(3-cÍQro5-(trifluometí1)pírÍdín-2~íÒ-ãb(4-(trifluormsti|)benzil)sulfambil)benzaat o (etapa-1 do Exempla 39). A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CUEM preparativa do medo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela β.

Exemplo 40

Ácido o

Etapa-1:___________________________________________Metil

44^-í2-claro-4«fluurobenzil>éA(3-uibro-5-(trifluormatil)píridin-2-ilfouifarnbii)benzoat

Q composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 13 a partir de metil 4~(N-(3-cluro-5-(trifluurmetil)pirkiin-2-íi)$uifamoil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e 1 -(bromometi I }-2-cloro-4-f luo robenzeno;

CL-EM (Método B) mZz: M+1 obs 537,-07, tR ~ 2,97 min.

EBPâJl.............................................................. ácido

44.W2-Cloro-4-fiuQrQ^nzil)-/V43-ctoro-54trifiu0nnetil)pind.i.n:2-il)sulfarnaíl)benzoic

O

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapã-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4“P*(2-cloro-4-fIuorobenzil)-^~(3-cforo-5-(trifluormeiil)piridin-2-il)sufemoil)berrzoai o (etapa-l do Exemple 4Θ). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 41

Ácido.

.44/V43-ClQro-5-(trifluon^,neti|)piridin‘24l)-/V44-(2.2_t2-trifiuoroetòxi)benzil)sulfamoíl)b enzoico

Etapa-1: ____________________________Metil

4-(ri/43-cioro-54trif|uanuetil)pindin-2-ii>A/-(4-(2_>2.24rifluoroetóxi)benzij)suífamoií)b enzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrita na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 35 44/V-(3*cl0fO--5-(Wlua!Tnetil)pirid?n-2-íl)suifarnoil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 1) é ITbromomerilEáTS^^-trifluuroetóxilbenzena;

69/179

CL-ΕΜ (Método M^l .obs §83.13, tR « 2,93 min.

....................... áddp fHOíOao^tofluom^

O composto do título foi prepared© de acorda com 0 prooadiment© descrita na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(M(3-clora-5-(Ínf I uormãtiQpind ín-241 )«M(4-(2,2 _f 2~trif li»roetáxi)benzil)sulfemoíl)b enzoato (etapa-1 do Exempla 41). A purificação adicionai foi efetuada por sistema de GL-EM preparativa do modo usual O método GLAE-ÇQ, tempo de retenção e 10 EM observados foram resumidos na Tabele 6.

Exemplo 42

Ácido

44A5í3-Clgn>-5-ítrmuormetiMdin-24l.bAl{3_;5fo.ífiuorobenzii)sulfarnoil)benzoi^ _

á-f^Stobrõ-STtniuarmetihpiddin^-llí-MS.b-dffluorobenzíOsulfamaiObenzoata

O composto do titulo foi preparado de acordo com ô procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/ν·-(3~ρί0Γ0-5-(Ιπί1υαπηαίίΙ)ρίπαΐη·2·'ΙΙ)ουΙίοηΐοΙΙ)ΡοηζοαΙθ (etapa-1 do Exempla 1) e 1 -(btomometi l )-3_t5-díf luarabénzeno:

CtoEM (Método B) ntoc M+1 ©bs 521,13. tR * 2,88 min.

Bá.pa-2;_________________________________________________________________{: :::}_______ácido drt/v-ia-ClóFa-STtdfluomietihpíndin-l-iiF/V-íStS-difluorobenzihsulfemoííBenzoica

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrtto na etápa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 447v-i3-claro4>{trifluormetil)pindin-2-íl)-iV-{3.5-dífluorobenzH)sulfamoil)benzoatQ (etapa-í db Exemplo 42} A punficáçâo adicional foi efetuada por sistema dé CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidas na ladeia 6.

Ácido

MM benzolco

Etapa-1:........................................... Metil

4-(Ah{3-clorQ-5-(tnfluprnietil)piridin~2-il)-A/f4-fluoro-3(trifluarmetil}benzil)suifamoii} benzoato

O oampçsto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito

70/179 na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de meW· 4-(/V-(3~cíoro-5-(trifluormeti|)piridin-2~ÍI)suifamail)benzQato (eisps-1 do Exemplo 1) e 4-(bFomometil)~1-fluoro-2-(trifluormetil)benzeno;.

CL4EM (Método B) M*1 obs 571,12, tR « 2,97 min.

Etapa-2;...................................................................................................................... ácido

4-(/V-(3-Clora-54triduamateil}pirídin-24í)-AI-f4~fluura-3-(tritluormefÍÍ)benzilfeulfámuiO Wwol

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapã-2 do Exemplo 15 a partir de metil 10 4~(^(3-clor0-5-(trifluormetil)píridín~2-il)-/A(4-fluoro-3-(tri5uormetil)benzii)su1famoif) benzoato (etapa-1 do Exemplo 43). A purificação adicional foi efetuada por sistema dé CL-EM preparativa do modo usual, O método CLAE-CXX tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6,

Exemplo 44

Ácido

á.:íZ£í3r.Cloro’5~(tn5uo^

Etapa-1:___________{_ __ :: a;} Metil

4-fW3-clOFp-54Wuermetil1òÍndin?>2-jl>M(2.'6teifluorobaridi)sulfamoinbúnznatò

O composto do título foi preparado de acordo com o prpcedímentó descrito 20 na etapa-1 da Exemplo 15 à partir de metil 4-(/V-(3-cíoro-5-(trinuormetil}piridin-2-íl)sulfamoil)benzQato (etapa-1 do Exemplo 1) e 24bromometií)~1,3~difluorobenzeno;

CL-ΕΜ (Método B) mTz: M+1 obs 521,13, tR « 2,70 min.

Etapa-2; ácido

4-(AA(3-Clorc-54tnnuonmetji}pindin-2U)/V(2,6difiuQrobenzil)sulfamoii)benzoico

O com poste- do t ítulo fo i preparado de aco rdo com o procedimento descrito na etapa~2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(AI“(3-dcro5-'(triftuoFmetil)pindia-2-íl)-A^f-(2_i5“di9uorabenzil)sulfamoii)benzoato (etapa-1 dd Exempla 44). A purificação adleional foi efetuada por sistema de 30 CL-EM preparativa do made- usual, O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 45

WWWrtW>W^»>Wrt\S\\VrtV.

Ácido

44.MT3-Cloro~54tririuurmetilMiridín-24lh^(3x4^l0uprobanziDsütfarnoirtberjzõice

Etaoa-1:____________________________________________________________ Metil

44AF(3-cluro-5(trifluormetÍl)õÍridin-2-ií)-áé(3,4-dfluorabenzi0suífamõil)benzoato

71/179

O composto do título foi .preparado-de acordo com o procedimento descrito na: etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil

4~(fV~(3-cíoru~5-(tnfluomistíi)pind:ín»2~ÍI)sulfamçíl)bsnz0ato (etapa-1 de Exemplo 1) e 4-(brómometil)-1 _t2-d3luorobartzeno;

CL*EM (Método 8) M*1 obs 521,13, IR ·· 2,88 min.

Etuoa-2:........__ácido

4-í/A(3-Qloro-54frtfMpmietil)oindins2-iíTMf3_t4-difl»arobenzil)suifamoíl1benzQico

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa~2 do Exemplo 15 a partir de metil 10 4-(/tó(3»cloro-5~(trífluormeti|)píridin“2-íl)-M(3,4toifluorobenzil)suífamoil)benzoat0 (etapa» 1 do Exemplo 45), A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CL»EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6,

ExempJojS

Ácido

44MÍ3-Cloro54triduormetÍI)ptedÍn~24iytó(2_!5-dífíüurobenzíl)sulfamuil)berwico Etapa» 1:_______..... Metil

44M<3totoru-5-(trifluormetil)0indfo-2-ilLMi2,5-difluoroMnzil)sulfamoil)benzpato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 20 na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4~(.A_í-(3-clnro-5-(trifluormetii)piridín~2-il)suhamoi0benzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e 2-(bromomeiil)-1,4-dífluorobenzeno;

CL-ΕΜ (Método B) mZz: M*1 obs 521,13, tR ~ 2,84 min.

Etapa-2:................................ ácido

4-(AM3-C-k?ro»54trifíuormetil)piridin-2-ín-iV42,5~difluoroben2ií)sulfãmoii)benzoíu0

O composto cfo títufo foi preparado de acordo cem © procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/V-(3»doro-5-(tnfluormettl)pindín-2-ií}~N-(2_[5-dífluorobenzíl)sulfamo!l)benzoata (etapa-l do Exempfo 46). A purificação adicional foi efetuada por sistema de 30 CL-ΕΜ preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo da retenção o EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 47 «wwivnvnvnynwnxwav> w

Ácido..

Etapa-1:_____________________{_} _____________________Metíi ^WBteloro-^ítnfluormetiOpíddimgoll-fiétd.ã-d ÍGÍorobenzlhsulfamuil}benzpato

O composto do título foi preparado da acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 16 a partir de metil 4-(M(3-clora-5~(trifluôrmetii)piddÍn-2-íris{j|famcll)benzQato (etapa-T do Exemplo 1) e 4'(bromometíl)-i ,2-díclurobenzeno:

CL-EM (Método B) mZz: M+i obs 555,05, tR ® 3,07 min.

4-('AH3Cloro-54tFífiuonnetil)pirtdm-2-íl)-M(3,4-dÍciumbenzfosulfamoil)benzaíoa

O çômposto do titulo foi preparado de acordo com o. procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 10 4-(/^3-t^ró^trifluormeW)pWin“24l>Aê(3.,4-<iigáQn5bentíl)sülfemof)ben^^tb· (etapa-1 do Exemplo 47), A purificação adicional foi efetuada por sistema de QL~EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Acído.

44W3-CIoro-5-(Wiuprmetiltoindln-2-il)-0H3~qtombenzIi)suifamoiObenzalco ácido EfoPéM: _________________________________________ Metil

44M(3-cloro^Ttngu0!metíÜpindin-2-íl)-W3-clurdba^il)suWamoi.i)benzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito .20 na etapa~1 do Exemplo 15 s partir de mètil 4~(M(3-Gloro-5~{trífiuormetií)piridín-2-il)sulfãmoil)bcnzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e 1 -(bromometíl)-3~clorobenzeno;

CL-EM (Método B)m/z: M*1 obs 519,03, tR » 2,95 min.

O composto do título foi preparada de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(A^í-(3-Gloro-5“(trifluomretil)pindin~2-h)-M(3~cforobenziI)suifamoil)banzuato (etapa-1 do Exemplo 48). A purificação adicional foi efetuada por sistema de 30 CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo da retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 49

MwiMWn^a^iyWWvwvv^MW

Ácido,

4^3^torpró^tòflupmimil)piòdin-2-ij)-N44-(1-metilcidupropÍÍ)banzinsuifamoií)be nzoíco

Metil

73/179 nzoato composto do título fol preparedo de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 5 4~(/^(3-clòro-5-(trifluormetil)píridíré2-ii)sulfemóil)henz&ato (etapa-1 do Exemplo 1) é 14clommetilH-(1 -metílcíclapropil)bepzeno:

CL-ΕΜ (Método B) m/z: M*1 obs 539,2, tR « 3,15 min.

Etapa-2: ácido

44W^Oto”54triffaormetíhpiddfo^

W nxojça composto do titulo foi preparado dá acordo corn o procedimento descrito na étapá’2 do Exemplo 15 a partir de metil 4~(AH3CÍoro~5-(tri5uormBtíl)plndín“2-4l)-7é(441 »mstíl^plopitopi1Htetól)Sulfantoií).be nzoato (etapa-1 do Exemplo 49). A purificação adlcional M efetuada por sistema.

de CL-ΕΜ preparativa do modo usual. O método CLAE--CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6;

zlOsulfamoilfoenzoico

4(N43<loro-5rttrifluormetilfoiridia--2-il)-/Ai4-(1 J.1-trifluoro-2-metiipropare2-il)benz il )su Ifamoil jbenzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 25 na etapa-1 do Exemplo IS a partir de metil A-iíV-ÍS-doro-ô-CtrifluormetilIpindín-S-ilIsulfamoiObenzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e 14ctorometll)4-'(1,1 _t1*trifiuoro-2-metilpropan-2-ll)benzeno;

CL-EM (Método A) afc M*1 óbs 595,16, tR - 3,70 mio.

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluomnetH)piridin-2-H}-/V-(4-(1 _ζ1.1 -trifluoro-2-metiIpropan-2-íl)ben ziOsulfamoibbenzmco

O cemposto do título fol preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa~2 do Exemplo 15 a partir de metil 4(/V-(3-Qloro-5“ítriíluormetil)piridin~2-il)-,\^í-(4-(1_<1_í1-trifluorO’2'-meiilpropan2~il)benz 35 il)sulfemoil)benzoato (eiapa-1 do Exemplo 50). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de

TWO retenção e EM observados foram resumidos na Tabela $>

Exemoío 51

Ácido

4-(óêf3-Qlara-5-(trifluormetiltoindin-2~íh-N-(2(trifIuomiefóxi)benzíl)sulfamuil)benzoi 5 co

Etapa -1:............................. Metíl

4(A/43~oíorn-5~ftofluorm.etií)pj.ndín-2-íbA^Í-(.2T(.trifiuurmetóxl)benzil)sulfamail)ben?x) ato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 10 na etapa» 1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/V»(3-ciora5»(tnfluormetÍl)L*indin~2'-il)sufemoíÍ)benzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e 1Xbramometii>2-(tíffIuonnetóxi)benzeno;

CL-EM (Método A) rw: M*1 obs 560,14, tR ~ 3.60 min.

4aAbí>Çte^trmuurmMil.fomdín-2el}»N-(2»(tnfluormetáKi)bfòazil)sulfamgil)benzoi çg G composto do título foi preparada de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metíl 4»(N»(3-dorO“5--(ídfluGrmteil)pindm»2dl)-A42»(trífiuarmetòxí)benzil)sulfamoíl)benzo ato (etapa-1 do Exempla SI). A purificação adicional foi efètuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observadas foram resumidos na Tabela 6.

Exempio 52 OTN-Bentel-M-O-darp-S-Ctrifluormetinoiridin^iOsulfamoiDbenzoico ácido .•...<.·.·.ν.·.·.·.·.·.·.<.<.·.<.·.·.·.·.·.<.·.·.·.·.·.·.·.·.·.·.ν.·.ν.νΛ(.·.<Μ.'.<.·.ν.;.;.5.·.Ίιν.Μν.ν.χ.ν..^ —..........>\.wv>wy>SvWW\W\W\\W'W«v!wwWWMW5WWWMV,\WWW,,,W5WAWWSWW₁V_lw_lv

Etapa-1: A uma suspensão de NaH (60% in oil, 146 mg, 3,82 mmol) em THE (30 mL) foi adicionado 3-cÍom~5»(tnfluormetil)piridin-2»âmina (500 mg, 2,54 mmol) a 0 e agitado em temperatura ambiente por 1 h. Depois, à mistura foi adicionado metíl 3“(cforosulfonil)benzòato (597 mg, 2.54 mmol) át 0 ^x a agitado em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi acidífícada por solução de HCi aquoso 2 M, extraída com EtOAc (2 times), seca sobre NagSO^ filtrada e concentrada. O resíduo foi aplicado a uma crumatografia em cuiuna de silica gel e eluído com hexano/EtOAc ® 1/1 para fornecer 455 mg (45¾ de rendimento) do composto da titulo como um sólido amarelo pálido:

^H-RMN (300 MHz, CDCI₃) D 3,82 (1H. s). 8,45-8,36 (2H, m), 8,29 (1H, d, J « 8,1 Hz), 7,34 (1H, s), 7,65 (TH, t J ~ 6,1 Hz). 3,97 (3H, s), um sinal devido ao

75/179

SQg:NH não foi observado;

CL-ΕΜ (Método A) mH MH obs 395.15, IR ~ 3,00 min.

Etapa-2:_____...................................... Medi

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir da metil 3-(M(3-clur©“5Ttrit1yormétil)píridin-2-il)sulfamoil)feenzuato (etapa-1 do Exemplo

52) é :(bromometil)benzeno;

CL-ΕΜ (Método B) m/z: >1 obs 454,18, ÍR ~ 2.34 min.

Etapp-3: 34AABenziÍ-/M43-ctoro-5-ftrífluormetínpmdin-2íl)sulfamni0benzoicp ácido

O composto do título foi preparado de acordo dom o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 34AFbénzíl~/V~(3-cloro-5-(trifluõrmetil)pindim2-iÍ)sulfamoil)benzoato (etapa-2 do 15 Exemplo 52), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual, O método CLAE-CQ, tempo de retenção a EM observados foram resumidos na Tabela 8,

Exemplo 53

Etapa-1: Metil 44MÍ3fluoro-54trifíuormetíl)nirídin-2-il)aulfemoil)benzoatQ

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 1 a partir de metil 4~(clarosufenil)benzoato e 3~fluorO'5-(trifluomretil)pindin-2-amina;

WRMN (300 MHz, CDCfe) □ 8,40-8,10 (5H, m), 7,57 (1H, dd, J * 9,9 e 2,2 25 Hz), 3,96 (3H, s), um sinal devido ao SOgHH não foi observado;

CL-EM (Método A) rtó: M+1 çbs 379,16, tR == 2,85 min,

Etapa-2;........................... Metí

44;νΠβηζΐΡΑΗ3~ί1Μθ?~ρ-54ΐπίΙοο·Γπιο11Ι)ρίπ61η·-2--ίΙ)^οΙίοηΊθίΙ)ΡοπζοοΙο

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 30 na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4~(fe-(34luoro-54tnfiuarmeti)pindin“2-ií)sulfamoil)benzoato (etapa-1 do Exémpte

53) e (bromometii)benzeno;

CL-ΕΜ (Método B) MH obs 469,17, tR ~ 2,79 min.

Etapa-3: ................... ácido

4 -(AABenz.il vV4 341 uoro-54 trifluo rmeti I )pi rtd i n-2-il}s ulf amoil Ibenzolco

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito

76/179 na etapa-2 do Exemplo 18 a partir de metil 4-{háBenzíl~//-(3-fiuoro-5-(WfiU0mtPtÍI)piridín-2-ií)sulfemoÍI)banzpato (etapa-2 do

Exemplo 53). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método OLAE-CQ, tempo de retenção e EM 5 observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 54

Ácido

4-(M(3_<S-Dictoro.&indín-240-W4“{tnfÍU0rmetílfeenzil)sulfemp_:íl)benzoiqpacído Etepa-1;_________________________________________________________Mell

44^3<⁵”^folan>piddln“2-il)-M4r(trifluGtmetil)benziOsulfam0il)benzoato

O composto do título foi preparado de acordo cem o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(5/-(3,5“dícluropindin-2-íl)sulfamuil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e 1“(bromometil)“44trifluormetil)benzeno;

CL-EM (Método B) m/k: ΜΉ obs 519,09, tR - 2,97 min.

4-(N-(3,5-DíclOF0pÍddin-24l>ÁH44trifíUQrmetiÍ)benzíl)suÍfamoil)benzokx)

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 20 4-(//-(3,5-dicl0ropindin-2-il)-M-(4-(trl1uormetiI)b6nzil)suifameii)benxoato (etapa-1 do Exemplo 54), A purtficaçãõ adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 55

4-(W5-Clon>:Ol^fii9iridlu-2Hl)-W44tnfiypmeW)bartztosuifarnoil)benzpip0 ácido

Etapa-1:___________________________...................... ............................Metil

4r(N-(5^clor0-3^metílpindin-2-il)-N-(44tnflU0rmetiObenzinsulfamoil)benzpato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 3d na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil (etepa-1 do Exemplo 1) e 1 -(bromometil)-4-(trifluomietil)berwno:

CL-ΕΜ (Método B) Wz; M+1 obs 499,20, fR » 3,00 min.

Etapa-2: ______________________________________________________________ _________________{_} ______ácido

44Λ/45-€ΙθΗ>3-ηιοΙϋρίΓΐόίη-2-ΙΙ)-Α/'440πίΙηοπ·π6ϋΙ^0πζΙΙ}5ηΙΙ^Γηοϋ)5®πζοΙοο

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito

77/179 na etepa»2 do Exemplo 15 a partir de metí 4-(5/-( 5-ctoro-3-meti|pí?idia-2’il)-^-(44irifiuormetíl)bsnzii)suifamoil)b@nzoato (etapa-1 do Exemple 55). A. purificação adicional foi efetuada por sistema d@ CL-ΕΜ preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo do retenção e EM 5 observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo. 58

Ácido 44 /V~Be nzíl-^42-cíor©“4(t π fluormetil )fenibsuif a moi I Ibenzoíco

Etapa-1: Metil 4“(M42-QiorQ^4trifluormetiQfer5il)sulfanioil)beazoato

O composto do título foi preparado de acorde cem o procedimento descrito 10 na etapa-1 do Exemplo 1 a partir de metil 44cídrusulfonil)benzoato e 2-cloro-4-(trifluormetll)anilina na presença de DMAP (0,2 eq.);

'H-RMN (300 MHz, CDCfe) D 8,13 (2H, d. J 8,8 Hz). 7,89 (2H, d, J ~ S.8 Hz), 7,78 (1H, d, 4 - 8,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,51 (1 H_t d,8,8 Hz), 3,94 (3H, s), um sinal devido ao SQjNH não foi observado;

CL-EM (Método B) mâc M-1 obs 392,10, tR « 2,42min,

Etap.a-2:.M.etjl.4-í?V-bentoi-5/42-cloro-44triflu()nnetir}fenillsulfamuil)benznato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 dc Exemplo 15 a partir de metil 4-(AH2-atoro-4-(trlfluprmstií)fenil)suífamoil)benzoato (etepa-1 do Exemplo 56) e 20 (bromometí l)benzeno;

ÇL-EM (Método A) m/z; M*1 obs 484,09, IR — 3,55 mín,

Etepa-3: aQidq44^Benzil-Á5(2dcfe44trifluormetíl)fenil)sulfentoíl)benzu^:ico composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na àtapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 25 4^AR^oziF/^2»d0ro*44(^Wuôrimetlí^einif)su1fem0tl)b®n2toâto (etapa^2 do Exemplo 56), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparative do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados forem resumidos na Tabela 6,

Exemplo 57

Ácido é4fiÁí3:^^-54trifluormétií)píridin-2-in-W2-ntomhplinpetií)sy|femqil>ermte v ooioo

44/M“(3CÍQre-54trifluQrmetií)piridtn~2-ilLÁM2-morpholínoetií)sulfemaíl)benzoico

A uma mistura de metil

4-(/V’(3-élora-5Átofluormetil)piridin-2-íl)sülfamoíi)b@nzoato (etapa-1 do Exemplo 1,

3Θ mg, 0,076 mmol) é bldrocfereto de 4-(2~cíornetíl)mortelina (28 mg, 0,152 mmol) em PMF (0,3. mL) foram adicionados (99 mg, 0,304 mmoi) e Mal (11 mg, 0,076 mrnol) em temperatura ambiente, A mistura foi irradiada com mforonnda(i50 \ 1 h), A místúrà fbi acidíficada por solução de HCI aquosa 2 M, extraída com DCM, seca sobre Na^SO^, filtrada e concentrada. A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. 0 método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6<

Ácido

Art^fS-CIgm-i-CtrifiuqWMíllóindin-Z-iO-ftFípíridin^-ilmetinsulfamgirtbepzpiçg

Eteoa-j:............................ Metil

44>(3tol:Om-OriflmTO<l)piryim2ul>AMnlridín-2-ílmetií)sufemoíI)benzoat0

Q composto do titule foi preparado de acordo com ó procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4~(N(3”Cluro-5-(trifluorrmtil)pirldin-2’iI)sulfamoil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e hidmbròmeto de 2’(hromometii)piridina:

CL-ΕΜ (Método B) M2: MM obs 486,2, tR ~ 2,48 mim

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa^ do Exemplo 15 a partir de metil 4-(M(3'Cioro-5-(trifluomietíi)piridín-2~il)~A^f-(piridin~2-ilmetíl)sulfamoÜ)benzeata (etapa-1 do Exemplo 58). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual, O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabefe 6.

Exemplo 59

Ácido 4d7^.3-Qlorp-54trifluormetil)oiridin-2-ii)-<\^?-(3-tenilprooil)sulfamoil)benzoicQ

Etapa-1;_________________________________Metil

4-(A^í-(3~clom~5-(tritluGrmetií)piridin-2-ii)-^H~3-feniípropii )sulfamoil)benzoato

A uma mistura de metil

4-(N-(3“Cloro-5-(trifIuoFmetiI)piridin-2-il)suIfamoii)benzoato (etapa-1 do Exemplo 1, 39 mg, 0,076 mmol) e (3-bromepropiI)bsnzeno (30 mg, 0,152 mmol) em DMF (0,6 ml) foram adicionados CsaCÕa (99 mg, 0,304 mmol) e Nal (11 mg, 0,076 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi irradiada com microonda (150 30 min),

A mistura foi acídificada por solução de HCI aquosa 2 M, extraída com DCM, seca sobra NágSCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte

79/179 sem purificação.

CL-EM (Método 8) .rafe: M*1 obs 513,2, tR « 3,00 min

Etaoa-2:.......... ...ácido ‘ ........................................................................................................................................................................................

4-(M(3-Gip_ro-5-(tOuppnptfiÍpiridin-2-il>óL(3“feríilprópil)sulfamoiObenznico

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 de Exemple 15 a partir de metil 4A.M(3-otoro-5-(trifluormetil)pí:ridin“2-il)-AH3~feníl:prupll)suífamdií)benxoato (etapa-1 de Exemplo 50), A purificação adicional foi efetuada por sistema de OL-EM preparativa domado usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM 10 observados foram resumidos na Tabela 8.

Bternoto 60

Áçfoa

4-í/^(3,5-Oiclotoniridín-2-ií)-fe(4-fiuoro-3-ftrífluormefi_:l)berizil)solfamQil)benzoino

15: 4-(/V-(3_v5dtelatopiridí:n2-ilTW44luuro-3-(trifluorméfi0benzi|)sulfemòi0benzoato

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil

4-(/T-(3,5-diuloropiridín-2-il)sulfamoíl)benzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e 4-(bromdmetíl)-1-fiubro~2-(trifIuôrtnétil)benzéna.

4-(M(3,5-DieioropiridÍn-2-il)-M(4-fluoro-3-(trifluortnetií)benzil)suífámotoben2olcu

Õ composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(Af-(3_í5-dictoropiridire2-íl)-A/-(4-fíuoro-3(irifiuormfôtil)benzil)suífsmoií)benzoato (etapa-1 do Exemplo 60). A purificação adicional foi efetuada por sistema de OL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Ácido_____4~(M(3_>5~Oiclprooirtdin-2“il)-M44Tlyptoberrzil)sulfamoíl)benzGÍco ácida

Etapa-1:__________________________________________________ Metil

4-(M(3>5-dicterppÍridin-2-ilLAA(4-fi^robenzil}sulfamoilÍbenzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 35 4AAL(3_í5-dictoropiridin-2-il)sulfamQÍl)benzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e l^broniometilMTluorobenzeno,

80/179

Etapa-2: _;;; ____________________________ ácido:

4-(03,5~Dlcloroolrídin--2-il)-^(4dluombenzi|)sulfampÍI)be6ZOÍçu

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil

4TAã(3_!5-dteteropiridin“24í>ÓA(4-8uprobanzil)sulfamoií)banzoato (etapa-1 do

Exemplo 01). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usuai. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 0,

Exemplo 62

Ácido

4TM(4-Cforo-34IucrobenzílAW3_Y5toicloropiridin~2-i.0sufemoi0benxqfe

SoO;_________________________________________________.......................__________________________________JM

4TAê(4-çlPCv3rluombénziíE0T(X5-dícÍQropíridin-2-ll)Sulfamoil)benz()at()

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 15 na elapa-1 do Exemplo 15 a partir da metil 4~(W-(3_!5-dÍdôropíridin-2»il)sulfamoil)banzuato (etapa~1 do Exemplo 35) e 4~( bromo metií)-1 -eldro-2 -f I uo robenzeoQ..

o composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(//-{4-cloro-3-fiuarobenzíl)~A^frt3_>5~dicloropiridin-2-il)suífemoii)benzoato (etapa-1 do Exemplo 62), Ã purificação adicional toi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM 25 observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemnlo 63

Ácido

4-:(AH3,5-Dicloropiridin2-il>N-(4Ttrifiuormet0xi)benzii)suifamoil)benzoico

Eíapa-1:_ _ .... ___________________ Metil

4(W3<5-didiuropiridin-2-ii>-fi/-(44trifluormetdxl)benzil)sufemoii)banxoato

O composto do titulo foi preparado de acordo oom o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4“{A/T3_v5“diclorõpiridír>2-il)sutfamoir)bénzçato (etapa-1 do Exemplo 35) e 1-(bromometil)-4-{trifluormetóxí)benzeno.

ãi/óe

O composto do título tot preparado de acornlo com o procedimento descrito na. etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 44M(3,5<!idoi».piridin-2“ll>.IV444trltenT»etó^)benzÍ^p|fatwH^n2oato (etapa-1 do Exemplo 63). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CX-EM 5 preparativa do modo usual O método CLAE-GQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na labéla 6.

Exemplo 64

Ácido _wx\\_wx_AX»X_xw

44/M43xf-Ototoropiridin72-ilÁ^(24trifluprmet|Í)Pen^OsulfamoiObenzoíed

Etaua-l: _____________________________Metil

44AM3x5toiclorooírídín-2-ií)-/M42-ftrifluormetil)benzi0sulfamoil)benzoato

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na étapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/V~(3.5-dictoropirídín-2-ií)sulfamoil)benzaòto (etapa-1 do Exemplo 35) e 15 V(bromometíl)-2~(trffluGrmetil)beazeno.

Etaoa-2:...................................... ácido

4-(AM3.5-Dicioropiridín-2-ií)-N42-(írinuonpetii)benzil)sulfamoil}benzosce

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exempla 15 a partir de metil 20 4-(#V’(3_s5-dÍcloroplridín-2-ií)~/V~(2-(trifluotmetíl)benzil)sulfamoíl)benzoato (etapa-1 do Exemplo 64). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

4qjVq4-Ctora:0-ãuorobsnzil)-N-(3-cknro-5-(trii1uormotH)piridin-2-ilisulfa.muil)benzQ.ic

Etapa-li..........._:_____________ Metil

4-(>V-{A-c.lom-3-fluorober^zii)-/V-(3--clGrO“5-(trifiuormetinpiridin-2-sl)sultamoil)benzoat 30 o

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa~1 do Exemplo 15. a partir dç metil 4~(N-{3“Cluro-5-(tríãuormetil)píridin-2-il)sulfamoil)benzoato (etapa-1 do Exemple 1) e44brumometil)~1-cloro-2-fÍuoroberizeno.

ο

O composto do título foi preparada de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exempla 15 a partir de metil 4-(í\'-(4-olora’3-ni©robenzilAAh(3Clor0-5-(tnflupmietiÍ)píndm-2-il)aulfamoil)benzaat o (etapa-1 do Exemplo 65), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual, O método CLAE-CO, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

ExcmplgfB

Ácido. 4d/^4-Cloro7:ürffluprmetil)benzjlk4H3to-dicloa>piridin-24l)sulfamoíí)benzojCQ...

Etapa-1:____________________ Metil

4-(^(4-cíoro7-(tnfIuarmetíl)benziO-W3_>5-dicloròpMn“2-íi)suifamoiijbenznato composta do titulo foi preparada de acordo cam o procedimento descrita na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4“(/V-(3,5~diclon3pMdín2”it)sulfam0íl)benzoato (etapa-1 du Exemplo 35) e 4-(bromumetil)-1-claro~24trÍfluamr!etil)benzeno_<

Etaoa-2;_______________________________________________________ácida

4~(/V(4Gx)ra-3“|tdfjuom3et.il)be.nzjl}-Al.~1.3.,5fo.iClpropi.ridin-2d)sulfamo:l jbertzoico

O composto do título foi preparado de acorda com o procedimento descrito na etapa~2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(Á4(4-ctoro-3-(trí8uormotií)benzíl)-IV43,5”dicloropiridÍn-24l)suifamail)benzoato (etapa-1 do Exemplo 66), A puriOcação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-GQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exumofo 67

A4M(3,fe0icloropÍndin-2-iÍ)-A4(3-fÍuaro-4-metilbenzíl)sulfamplI.)ben^ico

O composto do título foi preparado de acorda com o procedimento descrito na etapa-1 do Exempío 15 a partir de metil 4-(44(3,5-díclaropiridÍn»24|)sulfamoii)benzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e 4-(brumumetil)-2-fiuora-1--metilbsnzeno.

Etapa-2:.................................... écido

4-(/V-(.3_t5-DidoK)piridin-2-il>N43-fluoro-4-metilbenzil)sulfamoilJbenzoico

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito

S3/179 na etapa-2 do Exempfe 1.5 a partir de metí! 4~(hH3_s5toicloropiridin*2*i|>Al(341uQrG-4>-matilbenzil)sufemoll)benzoato (etapa-1 do Exemplo 67), A purificação adicionai foí -efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual O método CLAE-ÇQ, tempo de retenção e EM 5 observados foram resumidos na Tabela 6Exemplo 68

Ácido ' AAAAAAA^^V-.-A^.W.

4-(N-{3,5-d.iolurqpiridin-2-il)-AA(4~metil3Ttnfluormetif)benzi!)su!famcil)benzoieo

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-TM'-(3_h5'diclompiridin-2-il)sⁱjlfamuil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e 4~(bromornetil)* 1 -metil-2 -(tnfluormetü ibenzeno.

δ BapaJ.:.......................... àcído

4d^^5-Diçfòropírjdjn-2Hl)A6(4-metil-3arifiuormetil)bfônzis)su|famoi|)benzpíço

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4»(M(3_!5tofetoropíndin“2*i|>/V-(4*metíl~3”(trlfluormetí0benzil)sulfampil)bènzoato 2ô (etapa-1 do Example 68). A purífícáçãó adicionai foí efetuada por sistema de

CUEM preparativa do modo usual, O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6,

Exemplo 5S <^XW<..,.S>..>_X.-RkX._Xx.xx.._v.Kk.

ácido

MãÓdítei&a^^

O composto de titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito ha etapa~ 1 do Exemplo 15 a partir de metil

4-(N43^toioluropiridín24i):sulfamoil)beúzôàto (etapa*! do Exemplo 35) e 4-(bromumetil)-2~cioro~14luorobenzeno.

ácido 4*(^^Cte4*terobenidl.VAM.3-5*dk^ropiridÍn*2~il)sutfampll>^n^p.içfo

O composto dó título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 35 na etapa~2 do Exemplo 15 a partir de metil 4(A/(3-cloro-4~fluorobenzH>À?-(3_>5díclOtopíridin~2“il)suífamoií)benzoato (etapã-1

84/179 do Exemplo 69). A purificação adicional foi efetuada per sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 70

Ácido

44/)H3_i5-Dicloropiridln-2-il)-M(441-meiilcicfoptopinbenzil)euifemoiObenznic0 BaoaM:_________________________________________________Metí

44W3.5^iclpropiridin-2-ii)-/V-(4rtl--metiteicfopro.pinbenzil)sulfamoil)benzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 10 na etapa-1 do Exémplo 15 a partir de metil

4-(H43_;5-dicloropiridin-2-ii)sulfamoil)bonzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e 1-íclOfOmetil)~4-( 1 metíluidoprop:l)benzeno.

Etana~2:__________________________________________ _:_____________ _: ácido

4-(0/-13,5.-Diçíoroplridin-24í)~AF(4:Ü~nif<!Ífóicioprepi0benzii)sulfamoil)benzuico 15 O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/V~(3_>5-dicíC'roph'ídín“2-ií)~sV-(4-(1-metilciclC'propíl)benzil)sulfamoü)benzuato (etapa-1 do Exemplo 70). Λ purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual:. O método CLAE-CQ; tempo de retenção e EM 20 observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 71

Ácido.

4-0V-(3-Cloro-4-fiuorobenzii)~^-(3-doro-5-(tnfíuormetMpiridin-2íl)sulfamoH)benzoic o

BapaJ.:...................................__ __________________________________________Metil

4-0V-(3-çlorOr4-fluorobenzi0-/V43-clorn~xS-{tnfluormetil)pindin-2-il)suifamoil)benzoat 9

O. composts do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 30 445/’(3-cloro-54tnfiuormetii)pÍridin-2-il)sulfamoíl)benzoatç (etapa-1 do Exemple 1) e 44bromometil>2-clofo-1 -fiuorobenzeno.

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil

85/0

4-(M(3reter(>4^uoroberizil)M-(3-ctoro-5-(trifluormetíl)piridin~2-il)sulfamoíÍ)bunzaat o (etapa-1 da Exemplo 71). A purificação adicionai fol efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CL AE-CQ , tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exempto 72

Ácido

4^^4^Ioro-2^riflug.nnctinbçnzif)-M43_!5-d©luropiridjre2jl)su|famojnbenzçjço

4-(/7-(4-010^0-2-( trifluonnetil)benzibAf-(3,5-dk:luroi:xndin-2-iOsulfamGil)benzoato

O composto da título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(r747T5-díçtoropiridin-2-il)suífamoH)benzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e 1-(braarómetilH-òloro-2-(trifluomietll)benzeno,

Etapa-2: ácido

4-(Af-(4-Ctor(>24trifluarmetü)benzil}~N”(3,.5?dic.lorppíridin-'2il)sulfamQil)benz0Ícp

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4’(/V-(4-doro-2-(tnfluonnetil)benzil)‘A/-(3,5-dloloropiridín-2-il)sulfamoil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 72). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do medo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

<£,>J

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemple 15 a partir de .metil 4-(/M-(3,5-dicforopiridin-24l)sü|famoií)benzoato (etapa-1 do Exemplo 35) e 1-(2-bromoétoxl>4-flüorobenzena.

O composto da titula foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapá-2 da Exempla 15 a partir de metil 4-(/7-(3_;5-dicíorãpiridin-2ri|)-IW-(2-(4-fluorafenoxí)etíl)suÍfamoií)benzoato. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual.

8S/1W

O método QLAE-CC, tempo cfe retenção e EM observados foram resumidos· na Tabela 6.

Ácido,

4-0(3.5-Dsc|proPiddÍn^24ITW442-oxòpirrolidÍn-1ií)ben^I)suftmoinbenzoico oy·'·'·?^' · · yJ······» ·. ..•XXX*.vXX’\XK^xX'^KxxxXxxX'£<*.'*XX*AX*xx<K>ÃX'*X*x<’»AX<MAyxS>x>·ΧΜΧΜΧΑ?ϊ<κΧ«κχΧ<ν«ΧχΜΧχ^ί*ν%χΧ«χ*ΛΧχχΧΛΧ*Χκ***χ**χιί*Χ**Λ^'Λ.**ί****Χ’ύ**Μ*Λ*ύ*’**»Χ·

Etapa-1: Melíl

4“(A/“(3,5-dícluroDÍrldln-2-IO-7At442-oxonirrolídín-lil}benzfosplfampíl)benzuato

O composto do título foi preparado de acordo com d procedimento descrito na state-1 do Exemplo 15 a partir de metil 10 4-(AF(3,5“dicloropindin-2-il)sulfamoil)béró:õàto (ètapá-1 do Exemplo 35) e 1»(4-(clorome®)fefo|)pirrolídm“2-ons.

Etapa-2: ______________ácido

4r(ÁM3>;§^tefo.rópiridlre2ll)-N-(4-(2-oxQpírroHdin*-1ÍI)ben^teylfamoil)tenZQico.

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito 15 na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil ATMÇSySfoicloropindín-S-iílA/^éÁS-oxapirrolidín-lilibenziOsulfamoíÕbenzoato (etapa-1 do Exemplo 74). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLz\E-CQ_; tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tateia 8.

Ácido

4-(M(4-Ctoro-24thfluon^,netil)ten2il)-AM5-cloro-3-metítoindín-24l)sulfamoinbenzoío

O composto do título foi preparado de acordo com d procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil

4-(AE(5-clòro-3-metílpirídín-2-il)sulfemoíl)benzoate (etapa-1 do Exemplo 38) e 1-(bromometi(MCfo rò“2-(trifl uorme® )benzéno.

Etaoa-2;______*________________________________________________________________________ácido

4-'(7V-(4-Qioro--24tnfluurmetii)benzil)-jV~(5<:loro-3-metilpirjdin-2-il)sulfamoil)benzoic o

O cumpóste do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 35 éTAf-f^ctoro-ZÁtrífloormetíílbenzilÁM-CS-cíoro-S-metílpiridín-Z-íÒsulfamôíl^banzóato (etapa-1 do Exemplo 15). Â punficáçâo adicionai foi efetuada por sistema .de

87/179

CL-EM preparativa do modo usual Ò método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela δ.

E.x.Qmpfo.Zâ

Ácido

S ^/^(b-Cipre-G-metílnindin-g-ill-fiKA-flupru-S-ttrifluormetiOberjziiisulfarrxiinbenzoio Ρ

Etapa-t: .......................................... Metil

44^5-òloro-3-metík)iridin'-241)-^-(4-fÍuoro-3“(trifluarmetillbenzínsuÍfamuií)benzQat o

O composto do título foi preparado de acordo com o procadimento descrito

na etapa-1 4-(M(5-cioro-3“metíl	do Exemplo 15 a partir de metil pirídín-2-ií)sulfamoil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 38) e
4»(bromomef il)~1 -flu*	3ro-2-(trifÍuurmetíl)benzenu,
Etop.ã’2;..........			ácido

4qAH543toro-3~metilpirldin-2--il).--Aé(4~t|.uoro~.34trifluonnetir}benzjnsulfamoü)benzoÍG n

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapã-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(A/-(5-Gloro~3~metilpíridin~2-i)-A/-(44luôre~3-(trifiuomtetil)bçnzil)sulfomaíi)benzoat 20 o (etapa-1 cfo Exemplo 76), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do mods usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

44M(5-Cbro-3-metílpiridÍn-2-il)-M{3relaro-4-fluaróbanzil)sulfamGíl)benzoico

Etapa-1: Metil

44M^-cIoro-S-mettlp.írldin-2-ib-A/-f8-cíorG-4-fiuorobeúz§)suÍfampíObenz0ato

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa» 1 do Exemplo 16 á partir de metil

4-(M(5-cloro-3»metilpíridÍn-2-iI)sulfamoit)benxoato (etapa-1 do Exemplo 38) e 4-(bromaffietilE2UÍoro-1-fiuorobenzeno.

44AH5~Clpro-3-metiiPÍridin-2-i)-W3-aloro-4-fiuorobenzil)sulfamoi0benzoico ^^^X*A^*AAE^AA*A*AA**A*A*A*AAA.^WWwWKKWwwsww..wwwwww*AXCvw\..........v.wsssvv»wwvv>vwwvyCwwvwwwwwVJK.WWWWWWWWW .... . . .--. ........ ...... ....... ... ... ... . . . . . . «..«£ « . . -wwwwwwww-.^J-;-;-x-;^Í;-_l-;-_l2w;-_l-;-_u^-_l-;-_u^._l^-^.

O composto do titulo fui preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(M(5-cloro~3-metilpiridin-2-ilE^(3-cforo-44Iuurobenzil)sulfamoil)benzoato

88/179 (etapa-Ί do Exemplo 77). A purificação adiciona! foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 8.

Exemplo 78

Ácido

44/7-(5-Clora-3-metilplridin-2-ÍlTÁÁ(44trifluormetoxí)benziÍ)sulfemoíDbenzeicu Etapa-1:............. Metil

4:0^(5-clpro-3-Oietiloiridin-2“i!)-A/T4~(trifiuormetoxi)benzii)suifamoil)benzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 10 na étapa-1 dc Exemplo 15 a partir de metil 4-(/V-(5~aloro~3~metllpíridin-2-il)sulfamoíl)benzoato (etapa-1 do Exemplo 38) e 1 -(bro momatilMAirifl uo rmetóxi )benzenc>

.Etepfb.í?.;.................................................... ácido

4-(M(5-Clpro-3rmeWPÍ!Qd-ín’2eiy/V-(4~(toflu0fmetáxi)benzH)$.ulf3mp.il).be.Bg;Qj.çp

0 composto do título·· foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/Vrt5-cioro-'3~metilpiridin'2-il)-A'”(4-(trifluurmntóxi)benzil)sulfamoil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 78). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-ÇQ, tempo de retenção e EM 2d observados foram resumidos na Tabela 6.

Ácido d-fMí^Clorp-âAtrfluQrmótiObônziiP/V-fã-ciorQ-S-metílpiridin^ilIsulfamoínbenzoto ό

Etepá-1: _______________________________________Mèti!

44M-(4relp&3-ítrinuormetil)benzilLM(5“ClQro-3“OtilpÍridire2-iOs:uífamoÍI)ben^ato

Q composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil 4''(M'(5-ctoro»3-meti|pírtdin»2-il)sulfamoil)benzdato (etapa-1 do Exemplo 38) e 30 4(bromõmetiI)’-1relòrO“2«(tri5uormetil)b®nzenò<

o

O composto do titulo foi preparado de acordo cem o procedimento descrito na etapá-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4'(A^f“(4’CÍoro-3~(trífluormatií)benzil)“A/~(5~clcjrG~3-nretilpiridín-2-il)sulfamoii)benzcato

89/179 (atepa-1 do Exemple 79), A purificação adicional fol efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual, O método CLAE-QQ, tempo de retenção s EM observadas foram resumidos na Tabefa fl

Exemplo 80

Ácido

4-(05-Glorn-3-metllpiridio-2-ÍITá/44(2-oxonirroÍídín1iObenzjl)sulfampO)feen^gto Etapa-l:______________________Metil

4-(7A(S-cloro~3-metilpiridfc24l>|^4^

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 10 há etapa-1 do Exemplo 15 a partir de metil d-CAFCS-cloro^-métrlpiridin-S-íbsulfampilJbenzoato (etepa-Ί do Exemplo 3$) e l-fA-CbromometíllfeníllpInolídín^-una.

Etapa-2:.......................,............................. ácido

44fe(5-ClQfe-3-metiipiridln-2-ll9^4442-0Xonirrolídín-1íl)bénzihsulfamòíl)benzoica 15 O dempósto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/V-(5»çlorp-3-mètilpiridin-2-íl>M’(4<2“õxòpirroiidfo~1il)banziOsuífamoil)benz0ato (etapa-1 do Exemplo 80),. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual, O método CL.AE-CQ, tempo de retenção e EM 20 observados foram resumidos na Tabela 6.

O co rn posto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 59 a partir de metil 4-(M(3-çlçra-5-(trífluormetÍl)piridÍn~2*ll)suífamoií)ben^ato (etapa-1 do Exemplo 1) e hidrocloreto de 4’(2-cloroetil)motfolÍna;

CL-EM (Método B) mÃ: MM obs 507,2, tR. ™ 2,58 min,

SeáL·—_™__________________Jodo

4-{A/42Cioro^4trifluormetil;fenüEAH2-morohalinoetinsulFamoinbenzoico composto do tituto foi preparado de acorda com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil

4-(A^f’(2~cíôro~4(trifíuormetíl)fenílVM(2-'morpholinoetil)sulfamoii)benzoato (etapa-1 do Exemplo 81). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-GQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 5.

Exemplo 82

Ácido, δ 4-(W2~Clurò-44Muprmgil)feni1W^

Etapa-1: Metil

4-(W2-cloro-4-(trifíuurmetil)fenil)-Wpirídim2-ilmétil)sulfampil)benzoato

O composto do título foi preparado de acordo com ç procedimento descrito na etapé-1 do Exemplo 15 a partir de metil

4-(M(3róloro“54trifluQrmetil)píndin-2-íl)sufemol|)benzoato (etepa-1 do Exemplo 1) e hídrobrométo de 2-(bromometiijlpindina;

CL-EM (Método B) m/z: M*1 Obs 435,2, IR ~ 2,63 min.

Etapa-2;..................................... ácido

4-í/V-f2-Cloro-44trifIuartnetil)fenil)-/A(pjòdin^.rtlmetil)sulfomaíí)benzpiçp

O composto do título foi preparado de acordò com ó procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 1'5 a partir de metil 4“(Aé(2-cloro-4~(trífluormetíl)fenil)’õE(piridin-2»ílmetiI)sulfamoil)benzpato, A punfioação adicional foi efetuada par sistema de GL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidas na 20 Tabela 6.

Exemplo S3

Ácido.

4-(A/-(2-ClorQ-44trlftuoFmetil)fenirbA^f42-(piperidin-1iljetjijsultamail)benzoicu Bapa-1.;............................................ Metil

4-(/V-(2-Gforo~4-rtnfluarmetil)fenil}-A/-(2-(piperidin-iil)etii)sulíamoií)benzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 59 a partir de metil

4-(/M-(3-cforo-5-(trifíuarmetir)plridin-2-il)sutfamaO)benzaato (etapa^l do Exemplo 1) e hidrooluretu de 1-(2-cloroetíl)piperidina.

Etapa-2:............... ácido

4-(/V-(2Qtorp-44tnfluormetil)feniiVAE(24piueridin1llletil)sulfamail)benzui«>

O composto do titula foi preparado de acordo com o procedimento descrita na etapa-2 do Exempla 15 a partir de metil 4-(õ/-(2-clora-4~(trifluomietil)íenil)-Aé(2-{piperldin-1il)stil)sulfamuil)benzoato. Ã purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na

91/179 .25

Tabela 6,

Exemplos 8Φ139 foram selecionados a partir dos compostos disponíveis mmerdaimente.

Exemple 140

Ácido

4-(AL(3-Cloro-5-(trífluormetíl)pindín-2-ilW<4-(tnmetilsiifoenzil1eulfamoihbenzoíC0

Etapa-1: ................................. Metil

O composto do título fôí preparado dé acordo cam a procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 1 a partir de metil 4~(A-(3-ctoro-5-(trifluormétíl)pindín-2-il)sulfamoíl)bsnzoato e (4~(bromametíl)fen0)trimetílsíteno’

CL-EM (Método A) m/z: ΜΉ obs 556,97; tR « 3,28 min,

Etapa-2;____________________________________________________ ácido

44/te(3-Cl0ro-54trifiuermetil)pindin-2-il)-AH4-(tnmétilsiliObenziÍ)sulfamoíl}benz0leo

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 1 a partir de metil 4”(^(3»ctoro-5(tnfiuormeti)pindin-2-ll>M(4“(tnmetilsilil)henzil)sulfamoil)b®nzpato (etapa-1 do Exemplo 140), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa usando a condição na Tabela 6,

Exemplo 141

Áoido

4-(AL(3-Cloro-54tÒuormetil)píòdirb2-iiyvi4-(l-çíanpclc|0propíl)benziOsu|fam0iOb enzoico

Btapa-1;........._............ Metil

4-( AM 3-clQra-5-(tnfluormetil)píndin-2-il )-//-(4-( 1-ctenociclopropi9benzil)sulfamoil)be nzeato

O composto do tãulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 1 a partir de metíi 4-(Ã^3-ctoro-5“(triflunrmetil)pÍridin-2-rl)sulfamoiÍ)benz0ato e

1«(4-(bromometil)fenil)ciclppropanòaarbòntrila;

CL-EM (Método A) mât: M*1 abs 549,89, tR ™ 3,45 min.

Bapa-2: ................................................. ácido ^TO3~Ctoro5-(tnfÍMonTreti0pindln-2-lh-M-(4-(1“CÍanodÍofopronilfeenzÍIÍsuífamQiOb enzorco

Q composto do titulo foi preparado de acordo cam o procedimento descrito

92/179 na etapa-3 do Exemplo 1 a partir de: metil

4-( ÁH3-cto ro-5-(tofluormetil)piridin-2-il)-AA(4»(_:1 »€Í.armcicloprapil)benzO)8uffa moífoe nzoato (etapa-1 do Exemplo 141). A purificação adicional foi efetuada por-sistema de CL-EM preparativa usando a condição na Tabela 6.

E.X.f?.mp.lo..l42

Ãçkfo..

4r(fM3-Cioro-5-ítrifluormetíl)uiridín-2-ib-jV4(1(piridin-2-ii)pippridín-4il)mjgjjDsulfam oiObenzoieo

Etapa-1: Metil 4-(/V-{(1-(piridin-2-ii)pineridin-4il)metil)sylfemoinbenzoato

1:0 O composto do título foi preparado de acordo oom u procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de metil 4~(cí0rosolfoníl)benzoato e (1 '(píndin-2-H)píperidm-4-h)melanamína hídrocloreto;

CL-EM (Método A) m/z: M*1 obs 398,08, M-1 obs 388,11, tR « 2,57' min.

IS 4~{A^Í-(3-ctoro-5-ftrinuonnetinuiridín24l)-/V-íí1~{piridin-2~íí}ptofòridín-4il)metii)suífamQ

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2_?3toicforo-5-(trífluomietÍi)píridina e metil 4-(M{(%(piridin-2el)pipéridín-4il)métil)suIfampll)banzçato (etapa-1 dp Exemplo 20 142);

CL-EM (Método A) M*1 obs 588,91, tR --3,42 min.

Etens-3:________________ _________________________________________ _; _______________________________ácido

4“(A/43-Cluro-5-(trifluormetii')piridin-2-il)-/\/-rt14pindin-2-ii)piperidin-4i:)metil')so;fam

O composto do título foi preparado cfe acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(A/-(3-doro~5-(trifluurmetil)píridin-2-íl}-A/-((1-{piridin-2“il)piperidin-4íl)metj|)sulfamo fobenzoato (etepa-2 do Exemplo 142). A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa usando a condição na Tabela 6.

Exemplo 143

Ácido

4-(/y-Benzil-fV43-Glor0-54trifluõmetil)oÍridire2-Íl)eulfamoil)-2-metílben:zpico

Etapa-1: metil 4-(Ã/-benzilsufemcíÍ)-2-metÍíbenzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de /V-benzil-4-bromo-3-métÍlbenzendssulfonamída;

93/179

ÇL-EM (Método A) mtó: M4 ©bs 318,13. tR ~ 3,00 min.

4-(/Abenzil-/V~(3-nluro-54triflyormetil)piridin-2-fosuifamqil)2-metilbenzqato

Θ composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 5 na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de 2,3tóicl0ro»5-(trifluurmetiOpindina @ me® 4-(Ã^Lbetiz.ílsulfamoií)»2-met!lberizoato (etapa-1 do Exempla 143);

CL-ΕΜ (Método A) M+1 obs 498,95. tR ~ 3,59 min.

BtopQ;....,_______ ácido

4-(/y-Benzil~^~(3-clQro-5-(tnfluormetiOpÍridin-2“ilfoulfamoih-2»mafilbénz0Íco

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etepav2 do Exemplo 15 a partir do metil 44Wenzib/V<3»cíoro»64trifíu0Oetíl)piridin~2-Íl)sulfamoíl)~2-mébibenzuato (etapa-2 do Exemplo 143). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual. O método CLAE~ÇQ_S tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 5,

Exemplo 144

AABentól-AI43rèíoro-5-(trifluowétíltoiridín-tó-ilTB-hidròxipindíne-3reulfonamíd â

Bãpa-1;

20: /V-8enzli-A/-(3-cíoro-5~(trit1uortTte®)píridin-2-íl)-6-h.idroxípiridina-3-suifonamida

Uma mistura de ãAbenzil-/V43réÍorõ«5-(trifluonéétÍI)píridin-2-ÍI)-5~methoxypirídína-'3-sulfonamidã (etapa~2 do Exemplo 189, 166,9 mg, 0,365 mmol), 4 M HCI em solução de 1,4-dtoxano (048 mL, 0,729 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida a 55 durante a noite. Após resfriamento, a mistura de reação foi concentrada usando um evaporador giratório pare dar 115 mg (71% de rendimento) do composto do titula como um óleo marrom. A purificação adicional fui efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados forem resumidos na Tabela 6.

Exemplo 145

Ácido

4-(Λ^8βηζ1Ι»/ν43~θ^Γθ~54νίΑυόΓ^611Πρίη01η-241}ευΙί3ΠΊρΙΙ)-3Γηβ®56ΠΖ©Αθρ

Etaparí/Metíl 4^(M-bensílsuliamoil)-3-melilbenzoato

O composta do titula foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 188 a partir de A/»benzil-4-bromu-2-metiíbenzenossulfonamída;

Wt 79

CL-EM (Método A) m&: M-1 obs 318,10, tR ~ 2,97 min.

Etaoa-2; _______ Metil

4^(MbenxiLW3’CÍoro-54trifluounetil)piridÍn“2-i|)suifamoih-3“metíÍbenz0ato composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de EJ-díctom-õ-ítrinuormetillpiridina e metil 4-(N-henzílsyltamdil)-3-metílbenz0ato (etapa-1 do Exemplo 145);

CL-EM (Método A) mfe MM obs 498,90, tR ~ 3,55 min.

O composto do titule foi preparada de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metis 4~(N~behzil-?V-(3-cÍ0ro~5~(tnfiuõrme8I)pÍridin-2-il)suifemqil)-3*metilbenxoato (étapa-2 do Exemplo 145). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumides na Tabela 6.

Exemplo 148

Acido.

4-(_jV-Benzil-M'i3-clcm-5-(trifiuormetii)piridin-2~H)sultamoib-3-metoxibenzoico Eíapa-1: Metil 44 N-benzilsulfamoíI ;>-2-me toxibe nzoato

O composto de titule foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 188 a partir de N-benzil~4-bromo-2-metoxibenzenoesulfonamida;

CL-EM (Método .A) m/z: ,MM obs 338,06, M-1 abs 334,08, tR ~ 2,88 min. Etapa -2:_____________________ __________.Metil

4“(A^<benzíi-.N43-c1oro-5-(trif|.u0m'jetil)pi.ridin~2-il}sulfamojl>3-metoxibenzoatç

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrita na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2_}3-dícloro-54trifloormetil)piridina e metil 4-(A'-benzílsulfamcil)-3-metoxibenzoato (etapa-1 do Exemplo 146);

CL-EM (Método A) m/z: MM obs 514,98, tR * 3,52 min.

Etaoa-3.·.____________ ácido

4-(N-Benzil-N-(3-oloro-5-(trifluomietil)piridin-2-ihsulfamoii)-3“met.oxi.benzoico composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil d-C/V-bcnzil-M-íT-doro-S-rtrifluarmctiOpiririín-O-ilísuLamoílVS-metoxíbenzoato (etapa-2 do Exemplo 146). A purificação adicional foi efetuada por sistema da

CL-EM preparativa do modo usual, O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM

95/179 observados foram resumidos na Tabefe 6,

Exemplo 147

Ádteto

2-(4-(/V-Benzh-/V-(3-claro-54trifluurmetíltoiridin-2-ii)sulfampjl)feriÍI)acéticp

Etapa-11 Etil 2444Af-benzíisulfamoil)fenil)aoetatp

O composta do titula foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exempted 48 a partir de etil 2“(4-(cloFosutfonil)fenil)acetato e benalamina;

HrMN (300 MHz, GDCR) 7,83 (2H, d, J ~ 8,1 Hz), 7,44 (2H. d, d - 8,1 Hz), 10 7,34-7,18 (5H, m), 4,74-4,63 (1H, m), 4,23-4,10 (4H, m), 3,70 (2H, s), 1,28 (3H, t, d ™ 7,0 Hz);

CL-EM (Método A) m/z: M*1 obs 334,08, tR ® 2<93 min.

Etapa-2:............................... Etil ^HAT^BenbLALfS-ck^ra-S-ltnfluormetiOuindin-g-illsulfamoiOfeniOacetato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de etil 2-(4»(ÃÃbenziisüífamóil)fénil)aoetato (etapa-1 do Exemplo 147) a 2,3-dic!oro-5-(tnfluormetil)píndina;

CL-ΕΜ (Método A) wto M*1 ©bs 513,00, tR ~ 3,55 min.

Etapa-3:_________________________________________ ácido

2-(H(feBenziÍ-AA(3-gloro-5-(tnfÍugrmetil)0índin-2-il)suífampi0fenií}açétfeo

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 2-(4-(fAbfônziLA/-(3-c|orq-5-{tnãuormetil)pÍrídin-2~ií)sulfamoíl)feníl)acetato (etapa-2 do Exemplo 147).

M-RMN (300 MHz, CDGfe) Π 8,53 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,80 (2H, d, J ~

8,1 Hz), 7,50 (2H, d, J ~ 8,1Hz), 7,24-7,11 (5H, m), 4,88 (2H, s), 3,79 (2H, s), (sinal do prõton de COOH não feí observado).

A purificação adicional foi efetuada por sistema de CM£M preparativa usando a condição na Tabela 6.

Exemnlg 148

Ácido é-fARS-Cloro-bHtrfeuormatiüpMin-gHOr^fenstilsulfampItbenzpiGp Etana-1: Metil 4-(M-fenebfeuifamoil)benzáato

A uma solução de 2-feníiethanamina (200 mg, 1,65 mmol) am DCM (10 mL) foi adicionado metil 4-(cÍorosufcnil)benzoato (preparada na etapa-l do Exemplol, 35 387 mg, 1,65 mmol) e ERN (501 mg, 4,95 mmol) a 0 '^<:, e agitado em temperatura ambiente por 1 br, A mistura foi derramada em solução de HCI aquosa a ÍM,

W179 extraída com DCM, seca sobre TtegSCU, filtrada e concentrada. G sólido residual foi coletado para dar o composto de título (298 mg, 57¾) como um sólido branco,

CL-EM (Método A) mZz: ΜΉ obs 320,11. tR «2,09 min.

Etapa-2: Metil ,\λ\\λ\\\\ν\νλΧ\\Λ\\\\\λ\\Λ\ΧΧ\\\Χ\Χ\\\\\Λ\\λ\\\Μ\Χ\\ΧΧ\Χ\\*Χ\νΜΜΛ«Μ...ΛΜΛΜΜΜΛΛΛΜΑΛΛΑΛΛΑΜΜΑΑΜΑΛΑΜΜ*ΑΜΑ*ΜΜΜ^

4“(A/’j3reioro-5-(lnfiuannetíl)piridin2-il)-/V-fenetHsulfamoii)benzoato

Uma mistura de metil 4-(!Wenetílsulfanroil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 148, 74 mg, 0,231 mmol), 2,3-diciaro-5~(tritluonnetil}piridina (50 mg, 0,231 mmot)e CS2CO3 (226 mg, 0,694 mmol) em MeCN (1,2 mL) foi irradiada com microonda(1S0 ^,>c, 15 min). A mistura de reação foi derramada em H§O, extraída com EtOAc, seca 10 sobre Na-sSCU filtrada e concentrada para dar o composto de titulo como cru.

CL-EM (Método B) mfe M+-1 obs 498,95, tR « 2_:92 min.

Etapa-Oi...................... ^0^0

4(/V43CiorQ-5-(trifluom^etil)pirÍdin-24l)uV--fenetilsulíamuinbanzoíc,o

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil

4-(W-(3-ctoro-5~(tríftoormetil)píridín-2-il)-M-feneíilsulfamoil)bènzoaío (etapa-2 do Exemplo 148). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual, O método QLAE-CQ, tempo de retenção e EM observadas foram resumidos na Tabela 6.

Exemplp.,1.49

Ácido

Etapa-1: Metif44/^3-b;rqmor5-(trifiuormetíl)piridln-2-il)sulfem0ÍI)benx0atG

O composto do titulo foi preparado dá acordo com o procedimento descrito na etapá-1 do Exemplo 52 a partir de metil 4-(clorosulfonil)benzsato e

3- brom0-5-(trífluormétil)piridin~2-amina;

CL*EM (Método A) m/z: ΜΉ obs 438,91, tR ~ 2,95 min.

Etapa-2:______________________________ Metil

4- (Mhenzil-^43-bfomn~5-(trifluurmetOoiridín-2-ílBuIfamoH1b^07pato

A uma mistura de metil

4-(fi/-(3~bromG-5-(trifiuurmetiÍ)píridln-2“ÍI)sulfamuil)berteoato (etapa-1 dô Exemplo 149,1,18 g, 2,69 mmol) e (btomometil)benzeno (1,38 g, 8,06 mmol) em OMF (0,5 ml) foi adicionado CsgCGs (3,51 g, 10,75 mmel) e Hal (403 mg, 2,69 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 90 por 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc, resfriada rapidamente com solução de HCI aqucsa a 1M extraída com EtÕAc, seca sobre NasSO^, filtrada e concentrada. O resíduo, que foi aplicado

97/179 cromatografia em silica gel da ami.n©-cpíuna e aluído com um hexanoíEtOAc ~ 4/1 para fornecer 645 mg (45¾ de rendimento) de titulo como um sólido branem;

WrMN (368 MHz, CDC1_S) □ 8,56 (1H, d, d ~ 2,2 Hz), 8,21 (2H, d, 4 * 8,1 Hz), 8,T2 (1H, d, d 2,2 Hz), 7,87 (2H, d, d « 8,1 Hz), 7,19 (5H, s), 4,68 (2H, s),

CL-EM (Método A) M+1 obs 528,88, tR = 3,72 min ácido

Uma mistura de metil

4-(Mbenzií-/VH3-br0mo-'5~(tnfluormetil)píridin-2-íl)eulfemuil)benzoato (etapa-2 do Exemplo 148,40 mg, 6,071 mmol), ácido cictopropílboronico (12 mg, 0,142 mmol), Pd(PPhx)4 e sat, NãHCOs (0.4 ml) em THF (0,8 mL) foi irradiada com microonda(150 15 min). Ctopbis, to a mistura de reação foi adicionado THF (0,5 mL) e solução de NaQH aquoso a 2 M (0,5 mL), e agitado a 50 por 1 h. A mistura foi acidiFoda por soiução de HCI aquoso 2 M, extraída com DCM. seca sobre NagSCH, Witrada e cgnuentrada. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção a EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 150

Ácido, £lap.âúL·™__________________________________________________________________________________Metil

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 149 a partir da metil 4“(A/-(3-ciorO5-(trifiuannetil)piridin’2-il)sulfamoil)benzoato (etapa~1 do Exemplo 1) e 1“br0mo-4'(bromometii)benz®no;

'H-RMN (300 MHz, CDC-M ü 8,52 (1H, s i), 8,22 (2H, d, 8,8 Hz), 7,99 « 8,8 Hz), 4,64 (2H, s), 3,99 (3H, s).

CL-EM (Método A) ΜΉ obs 664,74 tR » 3,60 min

ÊWtó_________________________________________________....................................______ácido

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 149 a partir de metil 4«(/V“(4-bromobenzil)-A/“(3~cloru^>'5-(frifluGrmetil)pirídín’2-il)sulfámoÍI)benzoato

98/179 (etepa-1 do Exemplo 150) e ácido cictopropllborôníco. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método ÇLAE-ÇQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela õ.

Exemplo 151

Ácido 4T/V-BetwibA/43-bromO-5-(trifiU0rmetinDÍrídín--2--iOsulfamoil)benzoico

O composto do titulo foi preparada de acordo com o promdimento descrito nd etapa-2 do Exemplo 15 a partir de mètll 4“(/V»benzíi~N“{3-bromo^5-(tnfluon'n8tíl)píndin~2-il)sulfemoíl)benzoato (etapa-2 do Exemplo 149). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE~ÇQ_S tempo de retenção c EM observados foram resumidos na Tabela 5.

Exemplo 152

Ácido 4(W3^CSo-ro-5-(tnfluQrmetíl)pirídín»2-iÍ)-^(4-(1-metiL17^pvrazpí-4il)bén2l1)syftmp ibbenzoice

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exempla 149 a partir de metíl 4-(M(4-brumobenzll)-N~(3~cl0ro~5~(tnfluarmetíl)pirídín2~il)sulfamôíl)benzaato (etapa-1 rfo Exemplo 150) e

-n^fil-4^4,4^_?§^tetrameW“1^: ^Itoioxãborolan-SMIH H-pirazol A purificação adicional foi efetuada por sistema de GL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na labels 6.

Exemplo 153 a*w«Mmww«4mwvmwramvn

Ácido 4~(Α/»8οηζΙΙ»/ν43^οΙΙΙ-54<πΑαο^ίοΙΙΙ}ρίηΟΙΠ;·2-ίθ8υΙ^^αΐΠΡοηζρΙοο

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 149 a partir de metií 4-(Α^ί-ΟοπζίΕΐν-(3-ΕΓθΐ·πο-5(ίηίΙυοπηοΙίΙ)ρΙηόίη-2-'Ιί)ΒυΚ0α)0ίΙ)5ρηζο0ίο (etapa-l do Exemplo 150) e.^^^trimetíU.S.SXA^trioxatdboHnano. A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 154

Ácido 44/yT3»Gtoto-5(tnfiu0rmetÍI)pindÍn-2dlWT4íoÍndin»3íhbenzií)sulfam0il)benzaico

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 140 a partir de metil

4>(M{4“Bramob8nzíl)*AH3“CioFO-5*(trifluonnetil)píridin~2-iOsulfamoÍl)benz0ato

99/179 (etapa-1 do Exemplo 186) ο A purificação adicional fei efetuada per sistema de CUBM preparativa do mode usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 8, Exempíg 155

ÁC|d.O

4(M3^Gloro*S-(MlyoOetiOoíridin*24Í}*/W4-(tiofen2ii)beiWQsuÍfemuil)benzoico

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 149 a partir de metil 4T/VT4-bromobenzíl)-/V-(3*cloro~5(tnfiuormetí!)piridin-2ii)sulfamoil}benzoato (etapa-1 do Exemplo 150) e ácido tiofen~34lborõníoo. A purificação adicional foi efetuada por sistema de GL-EM preparativa do modo usual, O método OLAE*CQ_S tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6..

Exâmp.to

ÁjÉfe,

44/V43*-OorO5r(tnfluqnnetiltoindin-24í>/iA(44gÍndin*4íl)benziõsulfam0íÒbenzoicç

O composto do título foí preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa~3 do Exemplo 149 a partir de metil 4~(M*(4bromobenzií)~A^L(3“Cloro»5*(trlfíuarmstii)pindin2»Íl)sultamçíi)benzoato (etapa* 1 do Exemplo 150) e àcído piridín-é-iíborôníco. A purificação adicional foi 20 efetuada por sistema da CL-EM preparativa do modo usual, O método CLAEAXT, tempo do retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Ácido 44M(3~Qlom”OdfluO_:mto^)blddiO~2dlTN44Tfuram2*j|)benzi!)sulfemQil)benzo.iuo

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa*3 do Exemplo 149 a partir de metil 4T7H^bromabenzíÍ>AM3“Cloro*5“(tHfluormétÍI)pÍndin2''il)sulfemcil)benzoato (etapa-1 do Exempla 150) e ácido foram24lbprônico, A purificação adicional foi efetuada por sistema de CtoEM preparativa do modo usual. O método CLAETCQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 155

Ácido 44AMí1,T*BifenílT4iimetíO~N43*ciote54triãuomietSI)piridin~2-il)suífemoihbenzoíco

O composto do título foi preparado de acordo corn o procedimento descrito 35 na etapa-3 do Exemplo 149 a partir de metil 4T/V*{4»brõmòbenzíÍ)*N*(3*-çbro“5Ttnt1uormetíi)pirídín”2“íl)sulfamoíl)bénz.oato (etapa-1 do Exemplo 150) e ácido fenilboroniso. A purificação adictonal foi efetuada por sistema de ΟΕΈΜ preparativa do mede usual O método -CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 159

VWWXWVAXWWKWWXXWVVKttrtVKV

Ácido

4-(NM3-Cfero--5--{trifluormetil)pírkiin-2--j|)-AC{44uxazol 5il)benztosulfamoí:)benzoico

O composto do titulo foi preparado de acordo com o praeédimento descrito na etapa-3 do Exemplo 149 a partir da metil 4-(/V44-feromGberszíl>//43toluro-54trifluormetil)píridÍn-24l)eulfamoil)benzõato (etãpeM do Exemplo 150) e 5-(4,4,5,S-fetrametiM ^X-dioxaborolan^-iOoxazol. A punfisação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 166

Acído

44M(3-Cipro-54tnftormfeil)oiridin-2-ifeAh((6-(trifluormetil)piridin“3ii)mstii)sulfamcO foenzpico

Etppa-1; Metil éÁ/AttbTtrifiuormetibpíridin-etometiOsulfamollibenzaato

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito 20 na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de (6-(trifluotmetil)píridin-3íÍ)metâhamina.

QL-EM (Método AjWzi. M*1 dbs 375,01, M-1 obs 373,04, tR - 2_s87mim

Etapas ____________________{; ;;} ............ Metil

44W3toipro-54trifluprfeptiBpirHin-2.-ilTN4(6~(trifiuomietil)piridm-3íOmetilisu0amdít ibenzoatp

Uma mistura de metil 4-({P4tdfluormetil)plndín-3i0metíl}aulfamgi|)ben^ato (etapa-1 do Exemplo 160, 30 mg, 0,080 mmol), 2,3^1010(0-5441(100^0111)0144108 (104 mg, 0,401 mmol) e Cs^COs (78 mg, 0,24-0 mmol) em PMSO (0 J mL) foi agitada a 90 por 3 h. A mistura da reação foi utilizada na etapa seguinte sem purificação.

Etapa~3:________________________________ ácido

44:AH343loro~54triftermetil)píridim24l>A^ ibenzoico

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de a mistura de reação em etapa-2 da Exemplo 35 160. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabefe 6.

Exemplo 161

Acidu

4ÁO^rQ|oFi:8Átrifluormedl)uíridin-2-íi)-W4-(picolinamidp)benzil)suifamoil)tenzoi op

Q composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 149 a partir da metil 4-(/V-(3-cloro-5~(trifluormetil)piridin-2-ii)sulfamuil)benzoaio (etepa-1 do Exemplo 1) e V(bromometil)~4-nítrobenzeno:'

H-RMN (300 MHz, CDCIA 8.53 (1H, s I), 8,23 (2H, d, J » 8,8 H< 8,08 (2H, d, J ~ 8,8 Hz), 8,01 (1H, s I), 7,86 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J ~ 8,8 Hz), 4,79 (2H, s), 4,00 (3H, s).

GUEM (Método A) m/z: ΜΉ obs 529,90 tR.» 3,43 min

Etapa-2: Metil

44W4ramirtobpnzil>/w<^

A uma solução de metil

3Cloro*5“(irifluormetil)piridir>2ni)-A44*-aitrobenzil)sulfamoil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 161, 336 mg, 0,634 mmol) em MeOH (5 mL) e DCM (2 mL) foi adicionado SnCfe (1,20 g, 6,34 mmol), A mistura foi agitada a 50 por 3 h. A mistura foi resfriada para 0 resfriada rapidamente com saí, NaHCOs, e agitado em temperatura ambiente por 1 h. A mistura fci filtrada (usando almofada de Celite), O filtrado foi extraído com DCM, seco sabre NasSO-h filtrado e concentrado, O óleo residual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

CL-EM (Método A) ntò: M+1 obs 499,90, IR « 3,20 min,

Uma mistura de metil

4-(A/-(4-aminobenzil)--Al''(3-çtoro-5-(trifluormetil)píridin~2-iÍ)sulfanioíl)benzaata (etapa-2 do Exemplo 161, 75 mg, 0,15 mmol), ácido picolínico (37 mg, 0,30 mmol), HBTU (114 mg, 0,39 mmol) e EtsH (61 mg, 0,.60 mmol) em DCM foi agitada em temperatura ambiente por 1 day, A mistura foi interrompida com sai. NaHCO& extraída com DCM, seca sobre NagSO^ filtrada e concentrada para dar o composto de titulo come cru.

102/179

CL-EM (Método A) m/to LH1 obs 604,92, tR * 3,42 min,

Eteua-4;........................._;;;:................................ácido

A6(3-cloro-5-(trifiuarmetii)piridin-g-il)~feid44pic0linamidofoenzii)sulfam0ii /benzol co

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na stapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/7-(3-cforo-5»(triftemietÍl)pírldin-2-il>AH4-(picnlinamída)benziI)suítamoíl)ben2oa to (etepa-3 do Exempiò161j, A purificação adicionei foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual, O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM 10 observados foram resumidos na Tabela 6.

4~(M(3“nlofo-5?(triflu0rmetíltolndín-2~0)-/H4-(6~rneáioxypirídin-3|)benzii)sulfamolü benzoico

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exempla 149 a partir de metil 4-(^-(4-iromobenzil>AH3-Glor0-5-(trifluarmetil)piridin-2-il)sulfamoii)benzoato (etapa-1 do Exemplo 150) e doído (e-methoxypirid;n-3~íl)boronfeõ. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do mede usual O método

CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6. Exemplo 113

Ácida/

4(^43-atoro-5-(irifluermetiih)iridin-2-H)-^M4-(6-metilpiridin-3ilfoenzil)sQfampij)ben zoico

O composto do título foi preparado do acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 149 a partir de metil 4-(Aí^í-(4-bromobenzil)-/V-(3-clora-5'-(trifluormetil)píridin-2-il)sulfamoil)benzoato (etapa-1 do Exemplo 150) e ácido (6-metilpiridin-3íí)boronico, A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preps rati va do modo usual O método

CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

á-fÁFÍÍi.lTBifenilTSiteetill-AHS-ctoro-ETtrifluomneti I )pi rld i n-2-ibs ulfamoiQberwicu

Etaoa-1:............ Metil

OW1 ,T-bífenill-3ÍímetiO-W3-cforo-54triflu0rmetíÕpiridín-2-il)sulfem0íl)banz0ãto

O composto do titulo foi preparado de acordo com e procedimento descrito na etopa-1 do Exemple 15 a partir de metil 4’-(5/43»cloro-54triflucrmetíÍ)piridín-2~ií)sulfam0íl)b0nzoato (etapa-1 do Exemplo 1) e 34bremomnth)-1, T-bifenll.

Eteua-2:...................._;; _________________________ácido

44W4Í1 _i1vBífenin-3ilmetíl)-AH3-aforé-54triflupro|l)piridín-2-iOsulfámoÍI)ben^iC0

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a pa(tír de metil

4^(/44(1;1vbifónyi-3ilmètil)-/A(3rcl0ro-5-(triflu0rmetíl)piridín-2-il)sulfam0íl)benzuato (otepa-1 do Exemplo 164), A purificação adicionai foi efetuada por sistema de 1Q CL-ΕΜ preparativa do modo usual G método CLAE-CQ, tempo de retènçãô e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 155

Ácido

Etapa-1:....................................._________________________________________________Metil

44/4411,1^>-bifenií^2“ilmetií)-.5/43-aloΓo-5-(triflucrmstil.)ρiπdίn^^2-ií)sulfamoil)beπzoato

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na atápa-1' do Exemplo 15 a partir de metil 4-(W43-cÍòro-5-(trifluormetB)piridin~2-il)sufemoil)benzoãto (etepà-l do Exemplo 1) 20 e 2-(bromometil)-1 ₍T-bífeniL

O composto dó título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 25 4-(55((1,1 '-bifenil]-2-ilmetil)~5?43-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-íl)sulfamcinbenzoato (etapa-1 do Exemplo 165). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 166

Ácido

Etapa-1; (R)-Metil 4-(5/41-fenitetil)sulfamoil)benzG.ato

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de metil 4^clorosulfonil)benzoato (etapa-1 dc 35 Exemplo 1) e (R)-1 -feniletenamina;

^H-RMN (306 MHz, CDCI_â) (.1 8,00 (2H, dd, 4 - 6,6 Hz), 7/74 (2H, d, 4 ~ 5,6

104/179

Hz). 7.22-7,10 (3H_? m), 7,08-7.01 (2H. m), 5,01 (1H, d), 4,60-4,50 (1H, m), 3,95 (3H, s), 1,45 (3^6,,/-6,.6 Hz),

CL-EM (Método A) ofe M-1 obs 3'18,10, tR - 2-,93 min.

4-(W3-dloro-54iriftemM0)pM

O composto do título fpi preparado da acordo com o procedimento descrito ria etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2,3-dieiero~5-(trifluuirmetil)piridina e (R)-metil 4Á/V41feniletil)sulfamoíl)bénzoato (etepa-1 do Exemplo 166);

Ή-RMN (300 MHz, GDCh) □ 8,71 (1H. s), 8,04-8,01 (3H. m), 775-7,70 (2H, br), 7,20-7,09 (5H, m), 5,33 (1H, q_f 0 - 7,3 Hz), 3,97 (3H, s), 1.33 (3H, J - 7,3 Hz),

CL-EM (Método A) m/z: MM obs 394,90 (sinal do fragmento), tR ® 3,54 mln, (R)r-4-(/M43-Cloro-5-(trifluomietil)piridjn7-sS}-Af4i-fenifelji)sylfemoll)be9Zoico

O composto do título foi preparado de aoordo com o procedimento descrito 15 na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de (R)-metil 4-(/V~(3-oloro-5-(trifkionnetii)piridin-2'il)'.N'-(1-femíst1)sulfamoil)benzuafo (etapa-2 do Exemplo 166), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 167

Ácido

44AH3-Gl0ro57triflyprmetil)piridin7-|)-ã/4ttofe92Jmetil)syfemo|)benzoico Etaoa-1; Metil 4(/^tiafen-2-ilmetíl)sulfom0íl)benzpato

G composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de metil 4-(clòrosulfonÍ)benzoato e tíofen-2-ilmetanamina;

(306 MHz_s CDCfe) 0 8.16 (2H, J - 8.6 Hz), 7.92 (2H, J 8,6 Hz),

7,21-7,18 (1H, m), 6,89-6,85 (2H, m), 4,79 (1H, brs).. 4,41 (2H, m), 3,97 (3H, s), CL-ΕΜ (Método A) ntó: M-1 obs 310,07, tR - 2,82 min,

Etapa-2:.................................................... Metil

4-(/y-f3-çlprp-84trifluormetH)piridin-2-il)-/V-(tiofen2-íimetil)sulfamoH)benzoato

O composto do título foi preparado de acorde com o procedimento desoritô na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2₍3-díòJòro-S“(trtfkmrmetiÍ)pirldina e metil 4-(4/-(ttofen-2~ilmetil)sulfamoil)benzaâto (etopa-1 do Exemplo 167);

CL-ΕΜ (Método A) m/z: MM obs 490,82, tR » 3,40 min.

ácido

4-,A/43-ClofO-5-':infiuormeiii}p}nd{n-2-d}W-{tK'ton-2-slmefinsu^}fomoiQbenzoico

O composto do titula foi preparado de acorda com a procedimento descrito na etepa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4('íV-(3»clçro-5-(trifiuormetíl)piridÍn-2~il)~íV-(tiofen-2-ílmetil)sulfam0ll)benzuata (eiapa~2 do Exemplo 167). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

44ΛΜ3-οΙο^-5Μη^Ρ0πηοίΙ1^ίη6ϊη-2ίΙΤΑΚ^ο^^^8Χ^^^^^§9ΐ^η^ίΓ)5οηζο1οο Etapa-1; 4^(W4clcl0axilmetíOsuffamoil)benzoato. dá metíla,

O composto do titulo foi preparado de acordo mm o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir da 4-(clurosuifQnil)benzoato de métlla (etapa-1 do Exemplo 1) e cícloaxílmétanamina;

CL-ΕΜ (Método A) m?2; M-1 Obs 310,14, tR ® 3,12 min.

Etapa-2:

44âH3Gíoro5-{trifíuortnetil)pindin-2iO-JV-(çiçfosxilmetÍl)sulfamoil)berizoato de metilá

O composto dó título foi preparado dé acordo com o procedimento descrito 20 na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2,3-dicloro-5-(trifluannetil)piridina e 4-(A/-(cicluexiimetíl)sulfamoil)benzoato de metiía (etapa-1 do Exemplo 168);

CL-EM (Método A) mfc MM obs 490,98, tR ~ 3,70 min.

Eíapa-3: ácido

44^-(3Ml0BrOtrifluarmetli)oiridin~2ii)-fiF(cicloexilmetiOsulferttoii)benzoico

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exempla 15 a partir de 4-(W-(3-çforo-5-(trifluçrtnetO)pÍridin-2ÍI)-^4cfefoexilmetil)sulfamaií)benzoato de media (etapa-2 do Exemplo 168), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. Q método CLAE-CQ, tempo de retenção e 30 EM observados foram resumidos na Tabela 6,

4-(M-(3-cforoT5-(trffluupnetlÒPíridin-2iÒ-áH4-fenoxibenzil)sulfamail)benzuÍQO

Etapa-1; 44Ai-(4~fenoxibenzil)sulfampil)benac.ato..de.metj|a

O composto do título foi preparado de acorda com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de 4-(ciorosulfoníl)benzoato de metila (etapa-1

106/179 φ Exemplo 1) e (4-fenoxifenil)metanamina; ÇL-EM (Método A) m/z: M-1 obs 396,11, tR ~ 3,19 min.

Etapa-2;.

4-(fV43Clcro-54trifluormetil)oindin-2ilT^-í4-fenoxibenzil)sulfamoíllbenzoato de metila

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2.,3-díctoro-5-(Wuormeti0pírkilna e 4-(N-(4“fenaxibenzil)splfamoil)benz0ato de mutila (etapa-1 do Exemplo 169);

HRMN (309 MHz, CDCb) □ 8,53 (1H, s)., 8,22 (2H, d, J~ 8,8 Hz), 7,98 (1H, 10 s), 7,88 (2H, d, J ~ 8,8 Hz), 7,34-7,28 (2H, m), 7,15-7,07 (3H, m), 6,92 (2H, d, d «

8,8 Hz), 6,79 (2H, d, J * 8,8 Hz), 4,67 (2H, s), 3,99 (3H, s),

CL-EM (Método A) m/zr ΜΉ obs 183,22 (sinal do fragmento), tR ~ 3,70 min.

O composto dó titulo foi preparado dé acorde com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 4-(AA(3~cloro~5~(trifluormetíl)pindin-2íí)~íV44-fenoxibenzil)suifamoil)berizoato de metila (etapa-2 do Exemplo 169), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do medo usual Q método CLAE-CQ, tempo d® retenção e 20 EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo. 170

Ácido 44/H4“(17d~pírazoi-1il)ben^l)-/M43tolóro-5-(tnfluormeti0pmdin-2ii)sulfampil)benzpi CO

Efopa-1:44M4T1 Htoira^l-1il)benzilteulfamoil)benzpato de metila

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de 4-(clctosu1fonil)benzoato de metila e (4-(1 H-pirazol-1 ii)fenil)matanamíha;

CL-EM (Método A) mfc M*1 obs 372,02, M-1 obs 370,09, tR - 2,80 min.

Etepabã; 4éAH4-(1H-pimzol-lií)ben^l)^W3roloro-5-(tnfiuormetíl)oindín2il)sufemoíl)benzpa to ,de mefe

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 2,3»dictoro-5-(trifiuormetil)pindina e 35 4-(/V-(4-(1H-pirazoi-1ií)benzil)sulfamoíi)benzoato de metila (etapa-i do Exemplo 170);

107/179

WRMH (300 MHz, CDCy □ 8,53 0H, e), 8,23 (2H, 8,1 Hz), 7,96 (IH,

s), 7,99-7,85 (3H, m), 7,68 (IH, s), 7,52 (2H, d, J~ 8,8 Hz), 7,29 (2H,< 7-0 HZ), 6,44 .(1 H, s)_s 4.,72 (2H, s), 3,99 (3H,s),

ClzEM (Método A) wz: MM obs 550.94. (R « 3,39 min.

Etapa-3: __ácido

4-(lW441H-piraxoMil)banxilW773-cloro^O co

O cômpòsto de titulo foi preparade dé acorde com o procedimento descrito ha etapá-2 do Exemple 15 a partir de 10 4-(AM4-(1Hyirak3l“1il)benzíl)~AK8’®loto-5~(trifluomietiI)píridin-2il)sulfamoil)bfônzoa tò dê metila (etapa>2 do Exemplo 170). A purificação adicional foi efetuada por sistema da CL-EM preparativa rio modo usual, O método CLAE-ÇQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6,

Exemplo 171

Ácido

AAW8rQ|oro~5-(tri8uomiatil)plridín-2iO^7A(çlcfabutiímetÍhsolfameil1benzoiG0

Etepá-1:4-(/^Giclobutílmetil)sulfamoi0benzoato de metito,

Q composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de 44ciorosulfonil)bonzoato de metila (éiapa»1 20 do Exemplo 1) e ciolobutílmetanamina;

CL-ΕΜ (Método A) m/'k M-1 obs 282,18, tR - 2,92 min.

Elapa-2:

4-{Α43-οΙοη)-5-(ίΓίΠυ<ίπηο8Ι)ρίηΟίπ~2ΙΙ)-ΑΗοΙοίοΡοΙΐΙπιοΐϋ)8θΙίοπιοϋ)8οηζθ3ίο de metila

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de S.Stoictoro-S-Ctrifluormetiílpíridina e 4~(tV“(cicíobutílmetil)sulfamoil)benzí)atu de metila (etapa~1 do Exemplo 171);

CL-EM (Método A) m/k M-M obs 462,93, tR - 3,55 min.

BagaJ-___________________________________________________............................_____________________________________acído

4-(AX3~cloro-5-(trifluomretil)piridin-2il)-(/-toiclobutilmeti!)suifamuil)benzoiGC·

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa~2 do Exemplo 15 a partir de 4“(AA(3”Cl0ro~5-(trifluormetíi)piridín-2ii)--M(oiclGbutilmetil)sulfemoíl)benzoatCí de metila (etapa-2 do Exemplo 171). A purificação adicional foi efetuada por sistema 35 de CL-ΕΜ preparativa do modo usual, Õ método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6,

11WT7S

Exempla 172

Açífe

4-(/A(3-ctero-§4trifluurmeti|)plrid.in“2Íl)-/V4tfofen-3Hmetll)suffamoíl)benzaíca Etepa-1: 4-( Mftiofen•3ilfflgtil)sulfamoii íberwato de metila WÍ»W**'Xw**»**»*M*Wta*^.»myJ_lm»tow..m.«v Λ * ^ *^ * ’ * * ’ *\\5X<YX*X\XX\XW.^>A^xX\<ÍxMAXXXXXXMAXMw»AA*kAAA>J»ÁA-»jC^xÍfcAA*A*>AMWWS·

O composto do titula foi preparada de acordo com o procedimento descrito na eiapa~1do Exemplo 148 a partir de é-CchrosulfoníObenzdato de metila e tíofen-3ilmetanamina;

CL-EM (Método A) m&i M-1 obs 310,07. IR ® 2,82 min.

Etãòà-2:.

W 47ÍAH3-cloro-5-(triflupm-rotil)airidin-2il]-M-ítiofen--3jlmetíi)sulfamoi0benz.oato tole metila,

O compost© do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de 2,3-dídoro-5-(trinuoFmetH)píridina e 4-(A^!-(ttoten~3ilmetíl)sultamaH)benzoato de metila (etapa-1 da Exemplo 172);

Cl-EM (Método A) mfe ΜΉ obs 400,88, tR « 3,42 min.

Etapa-3; .......................... ácida

4-(A^í-(3--ctoro-5-(trifluamnetii)piridin-2il)-AHtiofen-3iímetil)suífamQií)benzoíco

O composto do. titula foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 20 4-(M(3-cloto-5~(trifluurmGtll)píridln-2íl>/V~(tidfen-3ilmetil)suÍfamòil)benzaato dè metila (etapa-2 do Exemplo 172). Apurificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidas na Tabela 6.

Exemplo 173 fOenzÍl-//-(3-aloro-5-(tnfiuormebOplridin-2íÒ-4-clanaben^ppeéulfonamida Etana-I: AEbenzlM-eianobenzanassulfonamids composto do titula foi preparada de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 de Exemplo 148 a partir de cloreto de 4-clanobenzen0-1-sulfoníla e fenilmetanamina;

CL-EM (Método A) M-1 obs 271,11, tR ™ 2,79 min.

Etapa-2:

composto do títuío foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2,3-dicloro-5-(trifluormetil)piridina e 35 á/-benzíl-4-Giannbenzenussulfonamida (etapa-1 do Exemplo 173). A purifiéaçia adioíonal foi efetuada par sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método

109/179

QLA.E-CQ, tempo de retenção e EM observados foram rasumidcs na Tabela 8,

Exemplo 174

N-Benzi!-M43~doro-5“(tfifiuormetil)piddin2sl>4-(2H“tetrazoL5iIfoenzenossul fonamlda

Etaga-1: M>Benzi|-âA-(34ttoro-54tnãuonmetytoíndin~2iO-442H-tetrazol5ilfe0rwnQssulfonamí da

Uma mistura de /V-benzíl-N-fS-ctoro-S-CtnfluormetílJpindin-IilM^isoobenzenossulfbnamída (etapá-2 do Exemplo 173, 90 mg, 0,13 mmol.), HaNg (52 mg, 0,80 mmol), é HH4CI (43 mg, 0,80 mmol) em DMF (5 mL) toí aquecida a T10 ^cC durante a noite. Após resfnamento, interrompida por solução aquosa de HCI a 1 M, e extraída com tolueno/EtQAc (2/1), lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar 73 mg (rendimento quant) do composto tfo título como um 15 sõlído amarelo. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. .0 método CLAE-GQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 175

ALBenzil-IM-tS-cloro-S-itrifluormetilfoindin-gilM-metoxIbenzenpssulfonsmlda

Etapa-1.' /V-BanziM-metoxibenzenussulfenamida

O composto do título foi preparado de asordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de cloreto de 4-metoxlbenzerto-l -sulfoníla e fenilmçtanamina;.

CL-EM (Método A) M-1 obs279,13,tR® 2,82 min.

Etapa-2: N-Bentol-03-dprQ^54trifÍuometíl)nindín2ilM-metoxibenzenossulfenarnida

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2,3“dicforO“5~(irifiuormetiÍ)píridina e N*benzil-4-metoxibenzenõssulfbnamtóa (etapa-1 do Exemplo 175). A puríficaçõc 30 adicional foi efetuada por sistema de QL-ÊM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela β, Exempip 175 N-Benzil-lW3-cÍ0ro-5-{WuormetíOplridín-2ii>4-(metílsulfonamldòmetíllbenz enossuifonamida

Etaoa-1:

4-(AmínomeW>^bebgiW43-c4oro-$*CtnflMQrtnettl)ptrfoín-2ÍI)benzenosgulfonamlda

110/179

Uma mistura de

Af“benzH-/V-(3-cioro-5-(tnnuonnetl)pind»A-2ü)-4-ctenobenzenossulfor^mlda (etapa-2 do Exemplo 173, 188...mg., 0,42 mmdl), e níquel Raney (0,05 ml, Raney (maroa registrada) 2800) em NHs 1 M em Seleção de MeOH (20 mL) foi agitada 5 sob atmosfera da hidrogênio por 16 h. A mistura foi filtrada através de oeiite, lavada com MeOH, o filtrado foi concentrado para dar a óleo marrom. O óleo residual foi diluído com MsÇH, aplicado sobre um cartucho d e troca oatiônica forte (BondEíute (marca registrada) SCX, 1 g/6 ml, Marian Inc.), e a matriz de fase sólida foi ripsada com metanol .(6 mL). A mistura bruta foi eluida em um tubo de coleta com 1 M NHs 10 em MeOH (6 mL) e concentrada deu 179 mg (94% de rendimento) do composto dp título como um oleo incoforclero.

CL-EM (Método A) nvfo ΜΉ obs 455,95; tR ™ 2,87 min

Bapa-2;

ifonamída

A uma solução de

4-(âmínumetíl>AAbenzil“M>(3~clòro*5-(trifluormetíl)pirídíh~2ií)behzen0ssüífonaòiida (etapa-1 do Exemple 176, 40 mg, 0,088 mmol) e EfeN (18 mg_s 0,18 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado e cloreto de metanossulfonila (K) mg, 6,88 mmol) em 20 temperatura ambiente, e agitado for 2 h em iemperátura ambiente. A mistura foi lavada com solução de HCI aguoso 2 M, seca sobre MgSCfo filtrada, e o filtrado concentrado deu 30 mg (64% dé rendimento) do composto do título como um óleo amarelo claro. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM 25 observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 177

AL(4-(6êBenzíi-M(3-cÍpr0T5-(triÍup.mtetiÜpíndin-2ílfeulfampil)bõnzi|)acetarnid jM-(4--(.A'-Benzil-fe-(3-cio.ro-54trifluormetii)piridin~2il)sulfanroil)benzlitecetaouda

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etepa-2 do Exemplo 176 a partir de 4-(aminometil>/^benzil>M(3-clòFG-5’-(trifiuormetli)píridÍn-2íl)benzenossulfonamida (etapa-1 do Exemplo 176) e cloreto de acetila, A purificaçãõ adicional foi efetuada 36 por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 8,

111/179

Exemplo. 178 /Oanzil-AH3rotorn»Oritormetilfoiridire2ilM^ o)metil)benzenossulfánamida

Etapa-1:

ibenze nossu Ifonamlda

O composta do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na stapa-2 do Exemplo 176 a partir de 41amínometil)-Mbeπzíl·áé(3-ctoFO»5-(ΐnfluormetíl)pirídin-2y)benzenossuífonamida (etepa-1 do Exemplo 176) e cloreto de dimeiiísulfamoila. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CUEM preparativa do modo usual. O método CIAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo. .179

zénossufonamida

Etapa-1:

/y»BenzÍl-/U-(3»clcro»54trifIuormetil)piridÍn2il)~4-((3,3~dimetrlureido)metíl)benzenass ulfbnamida

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito 20 na etapa-2 do Exemplo 176 a partir de 4~(aminometil)//benzil-/V(3-otorO5-(trifluormetH)piridln-20')benzenossultonamida (etepa-1 do Exemplo 176) a cloreto dimetllaariramfea. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual, Q método CLAE»CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabefe 6.

Exemplo 180

Áçíde 44/òenziEAEí5-brompr3rclorouiridin-2i0sulfampíl)benzoic<:}

Etapa-T 44H45-bromo»3-cÍoropiridin-2Íl)suiamGÍhbenzoato de metila

O composto do titulo foi preparado de acordo com α procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 1 a partir de 5-broma-3-cl0ropirídin-2-affiina e 30 4-(clorosulfoniÍ)benzoato de metila.

CL-ΕΜ (Método A) m&i M-H obs 406,87, M-1 obs 404.90; tR « 2,94 min.

Etap.a-2:_______41N-benzH-N45»hrGmo-3<lon>pirídin»2ií)su|famog.)benzpetp.......de metila

O composto do fltulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito 35 na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de 4-(/V-(5brama-3-olGrnpiridin»2il)sulfamGil)benzGato de metila (etapa~1 do Exemplo

11271/9

189) e (bra momatii jbanzc no.

CL-EM (Método A) m&c M-H obs 496 J8; tR * 3:,43 min.

Etapa-3: ácido 4-(Α·;8οπζΗ-/ν45^0ΓΟ^ο-3^ρωρίπΡ^Γ2ίΠ§ο83Π jOiQbenzoico

O composto do titulo foi preparado da acordo com o procedimento descrito 5 na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 4-(Mbenzíl-AM5-bron7Q~3-clorapíridin-2í!)su!fanroil)benzQaÍo de metiia (etapa-2 do Exemplo 180). a purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 0,

Exemplo 181

Ácido 4dAFbanzil“fiT(3-el0ro-S~(trifluortuetil)piridín-2il)sulfamoil}-3-clorobenzQÍcu

Bapa-1:4-0V-benzilsulfamoil)“3-ctorobenzoato de atila

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito ns etapa-1 do Exemplo 148 a partir de 3-cloro~4-(cluraeulfonil)benzpato de atila e fenilmetanamina;

CL-EM (Método A) m/z M+1 obs 353,98 M-1 obs 351,98, tR ™ 3,12 min. Etapa-2:

4-(AFBenzil-^(3reíòm^5Ttrinuprmeti9piridín-2iI)sulfamoll)-3relorobenzoato deetria

0 composto do titulo foi preparado de acordo com o procadimerito descrito na eíapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2,3-di:cloro-5-(tFifluormetil)piridina e 4-(H~benzilsulfamoíl)-3~cíorobenzoat0 de atila (eiapa-1 do Exemplo 181);

CL-EM (Método A) m/z: M*1 obs 632,86, tR « 3,65 min.

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir da ^MbentobM(3-cÍ0ro~?5-(trltluormetíl)piridín-2il)sufem0íl>3-ctorobenzoato de atila 4 (etapa-2 do Exemplo 181). A purificação adicional foi efetuada por sistema da 39 CL-E M preparativa usando a condição na Tabela 6.

Exemplo 182

Ácido 4-(bLbsnzÍI-/A(3“Çlora-5-fenil0Íridia-2ÍI)suÍfamoiÍibenzoico

Etapa-T. ácido 4-{Λ/-ΡοηζΙΙ-Λί'-(·3,ί)^π>-5-ΜηΙΙρίΓΐΡΙη2ίΙ)$Ρΐί3ΓηοΗ)ΡοηζρΙοο

Uma mistura de

4-(A-banziI-/M-(5-br'0mo-3-eloropiridin-2il)sulfamoil)henz0atõ de metila (etapa-2 do

Exemplo 180, 35 mg, 0,071 mmol), ácido ferillbarôníco (17 mg, 0,14 mmcl)_s

113/179

WfPPhsLí. (8 mg, 7 mioromoi), a NéHCO^sM.. (0,4 mL) em dfoxano (8,8 ml) fol Irradiada com micro-ondas (150 ⁰(Χ 15 min). Apôs resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi adicionada à solução de NaOH aquoso a 2 M (0,5 mL), THF (1 mL), e a mistura foi aquecida a 60 °C por 2 h Apôs resfriamento em temperatura ambiente, solução de HCI aquoso a ,2M (0.5 mL) foi adicionada e extraída com DCM, seca sobre fcfegSCX filtrada e concentrada deu o produto bruto como um óleo marrom. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 103 Ας!^χ4-(^^ηζίΕΝΓ(3-οΙθ!Ό-5-(.ίοΓ3η-2Η)ρ>ηάΙη-2ίΙ)3υΙί8ΓηοΙ0όοπζοΐθό Etapa-1: _________________ácido

4-(b-BenxíÍ4^(34^pro-.5-(foran-2ií)píridin-2iBsulfamuii)benzojcg

Q composto do titule foi preparado de acordo com o procedimento descrito 15 na etapa-1 do Exemplo 182 a partir de 44MbenziÍ-7Á(5“bromO“3-cfompÍridin~2il)sulfamoíl)benzoato de mutila (etapa-2 do Exemplo ISO) e ácido furan-2iíburôniuo, A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 5.

Exemolu.184

Áddq 4“(/V-bentoi/W3telóro-5“(tipfen-3il)piridÍri-2Í0sulfamoil)benzaico Etapa-1:........... Ácido

44AFbenal-M(3-cloro-54tiofen-3il)píridin-2il)sulfemoH)benze_:ieg

O composto do título foi preparado de acorda cóm o procedimento descrito 25 na etapá-1 do Exemplo 182 a partir de 4-(ãFbenzrl~M(5-bromu-3-ctoropiridín-2íl)sulfamoÍ|)benzoato de mefitó (etepa-2 do Exemplo 180) e ácido tíofen-3ilbarónico. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

O composto do titule foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 182 a partir de 4-(Mbenzil-/V-(S-bR>9io-3-d©ròpiridin-2il)sülfámoil)benzoàto de metila (etepa-2 do

114/179

Exemplo 180) e ácido (2-metoxifeníbbôrôniuo. A_: purificação adicional foi efetuada per sistema de GL-EM preparativa do modo usual. O método GLAE-GQ, tempo de retenção e EM observadosforem resumidos na Tabela 6.

Exemplo 186

Ácido 44A/-benzil-A/-(3-cloro-5-(4-metoxifeninpindiu-2ii)suifamojl)benzoico Etapa-1;....................................... _:::....................... .ácido

4HêFbe-n2fe^I3<fom-5-(4-metoxi^íl)pindín-2il)sulfemoí0bfenzpiçu

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 182 a partir de

4-(7Abéhzil-M(5~bròmo~3~çlorò:pindin”2ÍI)sulfemòil)bsnzosto de metlla (etapá-2 do

Exemplo 180) e ácido (4-mefôxifenil}barônioo> A punficação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual. O método GLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados forem resumidos na Tabela 6.

Exemplo 187 ^0^.0.44^8^^^1^43^0^0^(3:¾¾¾^¾^^¾¾¾¾¾^¾^^¾^^^^....

Etapà-1:_____________________________________________________________ácido

44ALBenzil-AI-f3-cloro-543-metoxífeniÍ)piôdin-2ínsuiíamoil)benzuico

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 182 a partir de

4-(Mbenzil-fo-(6-brQmQ-3-cluropíndin-2íQsulfamòÍÍ)bsnzaato de metila (etapa-2 do Exemplo 180) e ácido (3-matoxffenil)b0ronicu< A purificação adicional foi efetuada per sistema cte CL-ÉM praparativa do modo usual. O método GLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 188

Ácido

Etapa-ii ÁABenziM-bromo-S-clorobenxenossulfonamida

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito a partir de cloreto de na etapa-1 do

4~bromO“3~Glorobenzeno-fesulfoníl e fenilrnetanamína;

GL-EM (Método AWr M-1 obs 359,88. tR ~ 3.18 mim

Etapa-2:

/ÁBenA4-bromo-3-clorO“M(3-cloro-5“(triãuomietil)píndin-2iÍ)banzenossulfonamid

M

O composto do titute foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de S.S-dícloro-S-Ctrifluormetíllpindina e

N-benzíl-4-bromo~3Clarofoenzonossulfonamida (etapa-1 do Exemplo 188);

CL-EM (Método A) mZZ: MM obs 540,71. tR -3,73 min,

Etaoa-3;

4-(/^Benzil-^A(3>-cl0ro-5-ftnfiuormetil)piridin-2insulfeme|)”2-qlu.rQbenzpatq______de metila

Uma mistura de

Mbénzil4-bromd“3toloro-M(3-cloro-5-(tnflupmietil)píridin-2íl)bénzenòssulfo:namid a (etapa-2 do Exemplo 188, 20 mg, 0,037 mmol), Pd(OAG)g (0,8 mg, 4 mícromoí), 1,3-bis(dífenilfosfin0)propano (1,5 mg, 4 mlcromol), e EUN (11 mg, 0,11 mmol) em 10 DMF/MeOH (5 ml/2 mL) foi aquèçída a 100 durante a noite sob atmosfera de monóxido de carbono. Após resfriamento, a mistura foi adicionada â agua, extraída com éter dfetílíco (2 vezes). A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na^SO^, filtrada, e o filtrado foi concentrado para dar um solido marrom amarelado, que foi aplicado a uma cromatografla em coluna de 15 silica gel é eíuído com hexano/EtOAc » 5/1 para fornecer 11 mg (57% de rendimento) do composto do titulo como um oleo amarelo claro;

^fH-RMN (300 MHz, CDCh) □ 08,53 (TH, s)_i: 7,07-7,92 (3H, m), 7,87 (1H. d, J 1.4 Hz). 7,71 (1H, dd, J - 8,8. 22 Hz), 7,20 (5H. s). 4,71 (2H, < 4,00 Í3H. s),

CL-EM (Método A) m/z: M+1 obs 518,83, tR - 3,54 min.

Etapa-4: ácido

44MBenzib>(3-cloro-54trifiuormetíl)pifidln~2Í)sulfamnilT2-clorobenzoica

O composto do títuio foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 4-(.A/-benzil~N-(3“Cluro-5“(trífiuormetil)píddiru2íl)sulfamoil)-'2Clorobenzaato de 25 metila (etapa-3 do Exemplo 188). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa do modo usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 5.

Exemplo 189 ft/-8enzil-/V-(3-ctoro-§^tn11uonnetil)pindiri-2il>6‘metôxipíridino-3-pulfonamid a

Eta pa -1; AABenziMTmetoxi pirid í πο-3-sulfo namída

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa· 1 do Exemplo 148 a partir de cloreto de 6-metoxipindíno~3-sufenila e fenilmetanamina;

CL-EM (Método A) rrnz: M+1 obs 279,1 '3 M-1 obs 277,15, tR ~ 2,82 min.

116/179

Q composto do títeí© foi preparado de acordo eom o procedimento descrito na atapo-2 do Exemplo 148 a partir dê 2,3-dícloro-5-(tríf1u0rmetil)piridina e /V-benziL6-metoxipÍridino-3~suÍfonamída (etapa-1 do Exemplo 189). A purificação 5 adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do morto usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

Exemplo 190

Ácido

4(A/-benzíl-H43-clorO54trifluprmòtiltoiridíò-2ilBulfem0iO-3-'nu()rf)enzpim

Etapa-1: ALBenziH-brome~2-fíuorbenzenossulfonamida

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de cloreto de 4~brçmô”2-fluóribenzeno-1 -sulfoniia e fenilmetenamína;

CL-EM (Métóde A) m/z: M-1 obe 343,9®, tR ~ 3,07 min.

Efapa-g: 4-(^benzílsulfemoilb3~OuofoérizoetO;.de_: teétlla

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 188 a partir de /V-benzp-4-bromo~24luõrbénzenossuifonamida (etapa-1 do Exemplo 199);

CL-EM (Método A) m/z M-1 obs 322,08, tR ™ 2,92 min.

Etaoa-3:

44Mb0nzfl~AH3<tofo-MtrifluGrmefiOrMridte2O)sulfamoiiI>34Iue'ribem:o8tb_______de metí|a...

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2,3-díc!óró-5-(tri0uôrmétíl)píridina e 25 4-(/V-benzílsulfamoíl)’3»fluorbenzoato de metila (etapa-2 do Exemplo 190);

CL-EM (Método A) rttô: M*1 obs 502,90, IR 3,48 min,

Etapá-4: _____________________________________________ ácido

4:((V-benziLAi-(3-otoro-5-(trifluomiatil)piridin--2il)suifamoil)-3-fluorbenzo.íoa..

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito 30 na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de metil 4-(/V“benzil“M(3-cloro~5-(írif1uumtotíl}piridin-2ii)suifemoil}-3'fluQrbenzaato (etapa~3 do Exemplo 190). A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidas na Tabela 6.

3b Exempio 191

Ácido

117/179

Etapa-1: /M-Banzii~4-bromo-3 J:Umben^npssulfo_:namlda

O composto do titulo foi preparado de acordo cem s procedimento descrito na etapa! do Exemplo 148 a partir de cloreto de 5 4toromo^34luarbanzeno»1-sulfonila e fenilmetenamina;

CL-ΕΜ (Método A) wto 'M*1 obs 343,99, tR ~ 3,09 min.

Etapa-2: 4-(/\/-benzilsulfamoiQ-24iuorbenzoato de metila

O composto do títute. foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-3 do Exemplo 188 a partir de 10 A/’-banziM-bromO’-S-floorbenzenoeselfonamida (etapa~1 do Exemplo 191);

CL«EM (Método A) wz: M-1 obs 322,98, tR ~ 2,97 min,

Elapa-3:

44/Abenzíl-W3tolòro*54tn|UpmietiOpiridin2ilfoulfam0ll}“Ooorbenxqato de media

O composto da título foí preparado d® acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2,3*didoro*S’(trifluorm®tií)píridina e 4-(Aébenzílsulfamoi0-2-t1uorbenzoatO de metila (etopa»2 do Exemplo 191);

GL-EM (Método A) Wr MM obs 502,90, tR ~ 3,47 min, Etepa-4;..................._.................................................................._{:;; :} âçldp

44MBendl*N*( 3-®loro-5Ttri0uormetií )oiridin*2 íOsu lfamoil)-2-fIuo rbenzoiop

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 4~(77benzH-N43~cloro~5-(tri1luormeW)piridin~2il)suífamoil)~2-fluotàenzoato de metila (etapa-3 do Exemplo 191), A purificação adicional foi efetuada por sistema de QL-EM preparativa do modo usuaL O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela β,

Ácido 44M(3roloro~54trtfluormeti0oiridin*2il>N*iciclopsnti!mati0sufemcihbenzGico

Etapa*1:4~(M-(cio!opentilmetB)sulfampf)benzoato de metila

O composto do titulo foí preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de 4“(ddrosulfoníl)banzoato da metila e clclopentilmetanamina;

GL-EM (Método A) M~1 obs 296,14, tR » 2,99 min.

Eiaoa-2:

118/179 metila

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2_í3’dfcioro'-5-(trifluamietíl)piridina e 4-(M(piclopentilmetil)sulfomolÍ)berwato de metila (etapa-1 do Exemplo 192):

WRMN (30Ô MHfe CDCb) D 8,58 (1H, d, J * 1,5Hz), 8,19 (2H. d, J ·« 8,8 Hz), 8,12: (1H, d, 2,2Hz), 7,83 (2H, d, J « 8.8 Hz), 3.98 (3H, s), 3,44 (2H, d, J « 7,3 Hz), 1,76-1,43 (7H, m), 1,19-1,07 (2H, m).

CL-EM (Método A) m/to M*1 obs 476,99, tR « 3,62 min.

Etapa-3:___________________________________________________ ácido

4-(/^(3Cloro-5-(Mòòmietil)píridin-2íi)-M(cic|gpent{|mefil)SMlfem0tobgo7O:too...

composto do título foi preparado de acorde com o procedimento descrito na etapá-2 do Exemplo 15 a partir de 4-(A/~(3~cloro-5(trifiuarmetil)piridÍò-2il)-A^f'-(ciclnpentilmétll)suÍfamoil)benz:nato de metila (etapa-2 do Exemplo 192). A purificação adicional foi efetuada per sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6..

Exemplo 193

Ácido

Eterra-1; 4-(M(.1-feniípiçlqpropi:bsuifamgií)benzoato de metila^

O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir dé 4-(ciorosulfonil)bénzoato de metila e 1 -fenllciclopropanamina., cloreto;

CL-EM (Método A) wzc M-1 obs 338,10, tR..- 2,93 mio.

Etapa-2;

4-(AL(3-utoro-5-(triflucmietll)bífldin-2ílT/y41.-fertilçIçlppruniOsulfampiObenzòst0 de metila

O composto do titula foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de e dTACOI-fénilcictopropibsulfàmoiObenzoato de metila (etapá-1 do Exemplo 193); CL-EM (Método A) m/fe obs 510,80, tR « 3,54 min.

composto do título foi preparado de acorda com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de

4-(Aé(3-ctoro-5-(trifluormetil)piridin-2ll)-AA(1-fenÕciclçpropíl)sulfamuiÍ)benznato de metila (etapa-2 do Exemplo 193). A purificação adieioaal foi efetuada por sistema de CL-EM preparative do mode usual. O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

femuialSl fOenzih\fe3'Ctoru-5-(tànuppnetir)piridia-2ilV44(1V>A/'-dimetilsuifamoii)amína

Ibenzanussulfonamida

Etaoa-1: MBenziM-nítrobenzenossulfonamida

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de cloreto de 4-nitrubenzeno-l -sultonila e fonilmetanamina;

Ή-RMN (300 MHz, CDC₃) 7 8,34-8,29 (2H, πή 8,10-7,97 (2H, m), 7,28-7,25 (SH, m), 7,20-7,15 (2H, m), 4,90 (TH, t, 4 - 5,5 Hz), 4.24 (2H. d, J « a,6 Hz),

QL-EM (Método A) m/z: M-1 obs 291,11, tR -2,86 min.

fABenziÍ-N-í3“Cforo54tofluometitípíridln-2i|)-4-niirobenzenossufonamsda

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2,3dicloro-5-(trifluorrnetil)piridina e /^benzlM-nitrobenzenôssulfonamidá (étapa-1 do Exemplo 104);

’H-RMN (300 MHz, CDCI_â) o 8,55 (1Η, s), 8,38 (2H, d, 4 ~ 8,8 Hz), 8,00-7,97 (3H, m), 7,19 (5H, s), 4,73(2H, s),

CL-ΕΜ (Método A) m/z: M*1 obs 471,91, tR - 3,45 min.

Uma solução de MeQH (8mL) de Mbenzil~AP(3reloro~5-(trifluormetll)piridln-2il)-4-nitrobenzenossulfonamida (etopa-2 do Exemplo 194, 381 mg, 0,807 mmol) e 5% de platirte em carvio tipo 128 PASTE (Johnson Matthey, 0,95 g) foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênto per 3 h. O catalisador (0,05 g) foi adicionado e agitado for 10 h, O catalisador foi drenado através de celite e o filtrado foi concentrado, O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de silica gel (hexano/EtOAc » 95/5 to 4/1) para dar 328 mg (92% de rendimento) do composto do título como uma gordura amarela.

'H-RMH (300 MHz, CDCI3) ΰ 8,52 (1H, s), 7,91 (1H, s). 7,59 (2H. d, 4 * 8,3 Hz), 7,25-7,15 (5H, m). 6,72 (2H, d, 4 ~ 8_f8Hz)_t 4,66 (2H, < 4,2.2 (2H,».

QL-EM (Método A) m/z: M*1 obs 441,95, tR - 3,20 min..

nossulfonamída

A uma solução de

4teminO’Nfoenzíi’N43fofoto-S“(triftoomietil)piridiri~2íl)bénzeòossulfonamidâ (étâpa’4 do Exemplo 194, 25 mg, 0,057 mmol) e EGIM (7,44 mg, 0,074 mmol) em

CHsCN (2 mL) foi adicionado cloreto de dimetilsulfamoila (9,09 microl, 0,08:5 mmol) em temperatura ambiente, A solução resultante foi agitada por 2 h em temperatura ambiente, em seguida 70 ^eC por 3 h. A mistura resultante foi 10 wncentrada. Ao total foi adicionado piridina (1 mL) e ctóretô de dimetllsulfamòifo (12 microl, 0,112 mmol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C for 8 h. A mistura de reação foi extraída com EtQAc (15mL) e água (OOmL), A fração orgânica foi seca sobre MgSO« e concentrada para dar 37 mg (118% de rendimento) do composto do título, A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CL-EM 15 preparedve do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 8.

Exemplp 195 /V>Benzil/V~(3~ç|gro-5-(trifluorrnetil)piridin>2HT4~ureidobenzenossulfgnamjda A uma solução de

4~amino~Af-ben:ziMV(3rôtoro-5<trifIuçmiçtii)piridin*2il)benzenossulfònamída (etapa-3do Exemplo 194,30,6 mg, 0,069 mmol) e 4~dimetiiaminopiridina (0,85 mg, 0,0069 mmol) em THE (2 mL) foi adicionado isocianato de trimetilsilila (21,4 mícroL, 0,173 mmol) em temperatura ambiente* A solução resultante foi agitada por 3 h, e em seguida submetida ao refluxo 5h e resfriada em temperatura ambiente. Â 25 mistura de reação foi adicionado ísocianato de trimetilsilila (15 mícroL, 0,121 mmol) e submetida a refluxo durante a noite, A mistura resultante foi interrompida com água e extraída com EtOAc, seca sobre MgSO^ e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/EtQAc.« 1/0 ãtâ 0/1) para dar 25,8 mg (77% de rendimento) do composto do título. A purificação 30 adicional fbí efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método :CLÁE-CQ, fempo de reténçãe e EM observados foram resumidos na Tabela 6,

Λ/·>Βοηζ1Ι··Ιν43^ΐθΓθ·-541ηίΜ0^ο.11)ρίηάΙη-2ιΙρ44$οΚ3ΓποΙί3ΓηΙπο)Ροηζβηοθ5ο

Ifonamida '’WrtWCWrt'VWiWrtWt'V

À mistura de

4~aminôM-berizÍl:~fA(3~òlero«5»(trifiunmietil)piridin-2íl)benzsnossulfonamida

121/179 (etapa-3 da Exempla 194, 22,3 mg, 0,056 wr»l) e 1,4-dioxarto (.2 mL) foi adicionada sulfemida (19,4 mg, 0,202 mmol) e ó total foi submetida ao refiuxo for 18 h. A mistura de reação foi concentrada e o prdouto bruto foi purificado por cromatografia em oaiuna de silica gel (hexano/EtOAc ~ 1/0 até .2/1:) para dar

11,3mg (43% de rendimento) do composto do título. A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidas na Tabela 6,

Ácido, (S )-4-(/V43-clom>-5-(frifluormetiQpíridin-2in’M-( 1 -fenlletil )sulfamoii)benzoioo

EteBê'lL4í£H.l.^^

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 148 a partir de 4-(clufosuifonfobunzeato de mutila (etapa-1 do Exemplo 1) e (S)~1-feniletanamlna;

CL-EM (Método A) m/z M-1 obs 318,10, tR - 2,93 min.

£~f<sr>--s O*

4-(M{3-cloro-5-(trifiuurmetil)pÍridin-2ÍÒ-/A(1-feniíefil)suifemoil)benzoato__________de

O composto do título foi preparado de acordo cem o procedimento descrito na etapa-2 do Exemplo 148 a partir de 2_s3-dicloro~5-(trifiuormetil)piridina e

4-(/7-(1 »fenifetil)sufemoil)benzoato de (S)-mefila: (etapa-1 dó Exemplo 167);

CL-EM (Método A) nriz: M:H obs 394,94 (sinal do fragmento), tR ~ 3,48 min.

Etapa-fo............__....... ............................................._::............................................................._::::.._:::âcidg (S)-4-(M(3-cloro-5-(trifiuQrmetiltoíridin-2ílTW1-feniíetil)sulfamuihbanzaÍco

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrita na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de 44/^3“<^rO“5<bífimm»fiÍ)^riàín~2H)-^14eníieS^ulfamelí)fcerw^iQ de (S)~metiia (etapa-2 do Exemplo 194), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual Õ método CLAE-CQ, tempo de 30 retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6,

Exempfoioe

Ácido

Etepa-1:

4-(W3-cloro-l miw» iühenzoato de metila »νΛν,\«ΜΛ«ΜΛ>”·ν.νΛν

122/179 composto do titula foi preparado de acordo com o procedimento descrito na elapa-l do Exemplo 15 a partir de 4’(AP(3“Çtoro»5~(trifluormetil)piridín“2ií)sulfam0ÍI)benzpato de media (etapa~1 do Exemplo 1} e 44çfôròmetií)~2’fénlltiazol;

CL~EM (Método 8) rW- ΜΉ obs 566,9, tR - 2,76 min.

Etapa-2:___________________________________ ácido

44áé(3-Ctero-5-(trifíuomtetíl)piridin~2ll)-M-((24eníltiazoi~4ii)metí0sulfamaiI)benzeico

O composto do titule foi preparado de acordo com e procedimento descrito na etapa-2 cfo Exemplo 15 a partir de 10 44/^3~^orO“54tf^tforirifotil)p1ridin~2lÍ^A^((2*feòittii^Hil)metn>ulfaínõil)ben2toato· de metiia (ètape-l dp Exemplo 198), A purificação adicional foi efetuada por sistema de CL-EM preparativa do modo usual.. O método CLAE43Q, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6,

Exemplo 199

Ácido

Ifoenzóíco

Étapa~1:

44^^άοπ3^1ΗΑ.^πη0^Ι)^4ίΠτ21ΙΤ/ν4(Μ0η.ίΗχ2.4^Χ^€ΐ.^ρΤ3ίΙ^}ΐ0^)§Μ^.}ηοί

Obenzceto de metila

O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito na etapa-1 do Exemplo 15 a partir de 4--(N'(3-clorõ«5*(trifluòrmetll)plridín»2ÍI)sulfamoil)benzaato de metila. (etapa-1 do Exemplo 1) e 34^cfe^rom9til)-54enll~1 _s2_s4roxadiazoh

GL«EM (Método 8) m/z; M-H obs 552,9, tR « 2,84 min.

Etepa-2: ácido

4(Ν4^<·^:^^Γ0^4ΤπίΙυο^οίΙΙ)ρίηΡΙπ-21Π:Λ4(54οηί1-1_χ2_;4·-οχ8Ρίηζοί--3ίΠηιοΐ1Ι)5θΐ!ηηΊθί hbenzaícQ:

O composto do títute fol preparado de amrdo com o procedimento descrito 30 na etapa-2 do Exemplo 15 a partir de d-CMCS-ctoro-STtriãuormetíllpíridln^ílhNujSdenibl^AróxadiazókdilImetilJsulfamoí l)benzoato de metila (etapa~1 do Exempio 199). A purificação adicionai foi efetuada por sistema de CL-ΕΜ preparativa de modo usual O método CLAE-CQ, tempo de retenção e EM observados foram resumidos na Tabela 6.

A condição analítica de controle de qualidade (Método 8) usada na Tabela é descrita abaixo para todos os exemplos.

123/179

Todos os exemplos foram identificados como os compostos descnips com a pureza química máior qué 90% por CL-EM preparativa e o método CLAE-CQ< Na labels 6, HPLC tempo de retenção e EM observados foram medidos pelo método CLAE-CQ usando condição Ç, D ou E,

124/179 {Tabefe: 64}

Exemplo	Nome	Estrutura	Tempo de Retenção de HPW (método HPLC)	MS(ESI): m/z
Exemplo 1	Ácido 44^8eozil“4A(3aloro-S-ftrifiuárom etil)píridim2»ii)$uif amôil)benzôieo	JÀ“ €O>	1,45 mm W	471,0 (M+Hf
Exemplo 2	Ácido ΤΤνΒοηζίΡ/ν-Ο (tnfluorometil)píri din-2-ílisulfamoil) benzóico	C3K M	1,27 min (C)	437,2 (MW
Exemplo 3	A4BenzíhR3-cÍa ro~54triteromeW )piridln-2-il)benze nosulfonamida	F K|...F 01-¾ 6 AA o. m 0 J	2,04 min Μ	427,0 (MW
Exempla 4	/V-(3-(Trifluorome tíl)fenil)benzenos ulfonamida	a ξ| x Ir C-vcn	1,73 min (C)	302.1 (M+Hf
Exemplo 5	M-(2-(4‘Metílplper szim1“il)-2“Oxoeti lhN~(3~(trifluoram etil)fenil)benzeno sulfonamide	f4 ..... F- Ci 1 . CA ci	1,61 min (C)	442,2

125/179 .{TgbelgO}

Exemplo	Roma	, Estrutura	Tempo de Retenção d&HPLC (método HPLC)	MS (ESQ: m/z
Exemple 6	/V~(2-Oxo-2-(plper Mln-1-il)etii>/M-(3(tnfluQrometíl)fení ÍJbenzéhosulfona mida	to.	1,85 min o	427,2 (m+hC
Exemplo 7	âéBenzil-2~(Áé(3(ínfluorometil)feni í)benzenosuífona mido)aaetamida	oí	1,83 min (C)	449,2 (wr
Exemplo 8	Wenil-2~(R3-(t rítoromòtil)fenll) benzenosufonam ído)aaetamida	... F ' Q %CAXJ CA h	1,86 min O	435.1 (MM<
Exemplo 9	^Bonzil-/V<3-cb n>5-(trifluorometil )piedin-2'-H>4-(hid raxime® Jbefwno -T-selfonamlda	t i .toCQ r « b	1.86min (C)	457,1 (ΕΠΗ)*
Exemplo 19	4-(Banzil(3-cioro~ 5dtnfluorometll)pí ddin-24l)sulfamoil )tenzamída	σ,’Λ £ V	1,7βηιίη (C)	470.1 (M+H)+

128/179 {Tabela 6-3} m/z

Estrutura

Exemplo

1:1

I 4-(8enzíl(3~dero~

I 5-(trifIuorometO)pi ridin-2-iOsulfamoil )4Ametilbenzami da

Exemplo 44Benzil(3~cloro~

112 5-(trifluorQmetT}pi rid:ín-2“il)sulfemoii )-&_f:AMimetilbanz amida

Cs

C-U

Exemplo de HPLC (método

HPLC)

1,81 min (G)

1,86 min |o

484,1 (M-f-H)·

498,2

4-{Benzíl(3~clôFQ~

5“(triHuommetíl)pÍ: ridín2-il}sulfámoH )-AP(2”hidroxtetil) benzamida

Ácido

4-(^8οπζΗ-ΛΗ:Β(trifluorometil)píri din-2-íl)sulfamoll) benzóioo acid

1,71 min (C)

514,2 (MW

Ν'

F

F

11,44 min

Io

436,9 (M+Hf ácido

4-(N-(3-Clom-5-(t ritluerometiOpiridí n-2-il)-N-(4«(trifIu orometoxl)benzO) suifemoü)

1,60mín ^$ (C) {Tabela 6-4}

Estrutura

Exemplo | Retenção | _ I sir»· I MS í de HPLC I | mte ΐ (método ácido

4-(N~(3-Cfom-5-(t nfluommstil)piridl ibenzíl}sulfemcll) benzóico ácido

4-(N-(3-OlOro-5”(t nflootomMIOpiddi n~2-il)~H-(441uuro benzíl)sulfamoil)b enzoícc ácido

4- (N-(4-t€)rt-Bufilb enzil)-N-(3-cfom-

5- (te0uommetil)pi ndin-2-il)su^!ífarnoil )benzôico

Exemplo | ácido | 19 | 4'(N-(3-Cloro-5-(t | nflooromeUI)piridi J n-2-il)-NT2-cicloh exilei.il)suifamoíl) I I benzóico

11,43 min

I (G)

1,47 min

1,68min (C) ( 1 .o6mhn (C)

500,8

490« j ácido | 4-(N-(3~CÍom-5-(t nflwromotiQpindi | n«24l)-N(2>fluorQ benzil)sulfemo!l)b

I enzõícc

11,43 min

I (C)

128/179 {Tabela. 6-5}

Exemplo	Nome	Estrutura	Tempo de Retenção de HPLC (método HPLG)	MS (ESI): m/z
Exemplo	Ácido	:o ...A .	1,44 min	436,8
21	4-(MBenal-/V-(4(trlfluorometíl)piri din-2'ü)suif'amoil) benzdico	ç i, J X^·' t J Ϊ ° U A.r p	o
Exemplo	Ácido	fô Ji, r-:;- GH	142 min	436,8
22	4-(/VBenzll~/V-(6(trifluorometií)píri din-2-il)suifemoil} benzòico	/v ; TXj F1	(C)	(M*HF
Exemplo	Ácido	0	156 min	538,8
23	4-{/%(3-Glòro-5-(t rif1uorometil)phidi n-2MÍ>M(3~(trifl:u orometíObénzilJsu Ifamoiljbanzbicõ ácido	.tf· V’ FT T-A.C X	O	(M+H)·
Exemplo	9	1,45 min	500,8 :|
24	4-{H-(3-CÍoro-5-(t riterometiljpíridi n»2’il>N>(3-metox ibenzH)sulfamoíl) benzoic©	<y Oi-í ir 4 : S : * 0Λ x,s:S··		í
Exemplo	ácido	X	1,59 min	554,8
25	4-(N-(3-CIoro-Ht rifluorometillpíridi n-2-iÍ>N-(34triflu orom®toxi)benzií) suBmoil)bonzbic	;<'· Χ·,γ 'TíR X I § t ΐ <·· ·: ..·:«· .1. m - A >·	(O	(M*H)+ | í
	0

129/179 {Tabela 8-61

Exemplo Home

Estrutura

Exemple

Exemplo ácido

4-(N^3*Clon>5^t

I rifluerorhetiljpiridi | 0-2-11)-61-(2,4-81710 | orobenzii)sulfamo |j)benzoíco

I Add d

I 4-(R3-Qk>ro-5<

| rifluorometiypíridi

I ή-2-ílA^A-metO | Benzi|)sulfamoíl)b

I onzóico | áddo

I 4<N43-Cloro»W i rifluorometil)pindi | n-2-il)-N-(4-isopto i piíbenzii)sulfamoil

I Jbonzoíco i Âddò i 4-(AA(3-Cfem-5-(t ι rifluorometii)piodi n-2~Ii)~N~(dç!opío 'X

O, :

re, < Ι x^;s!vr''

ÇH

Tempo de

Retenção cteHPW | (método |

HPLC) |

1,47min

1,52 min

O

1,64 min * (C)

1,39 min

506,8 (WH)

484,8 (M+H)'

434,8 (M+H)' | benzòíco i ácido | 4»(N-(3-Cloro-5-(t | rifluoromatll)piridi _F | O’2-il)~NA^“(A41u i

Qrofenoxi)sW)sulf amoíl)benzóieo i

518,9

130/179 {Tabela 6-7}

Exemplo Horae

Estrutura

ácido

I F

4-(hb(3~CiormO *·¥ rifluorometil}piridi |^Ay n-2-il)~N-(2-(triflu | ^X:s: ofumebOhenzirisu | tfamoHJbenzóto | Exemplo ácido |

14-(N-(3-Gloro-Ht| | rifluorometibpfridl| n-2-íi)-N-(4»dorob | enzil}sulfamoií)be| nzóíco|

Exemplo i ácidoI

141N-(3-Cloro¥-(t_:| | rifluorometil)piridi| A, h«2--il)-'H“(4€ianG | benzil)sulfômo1!)b |

I enzàto

Exemplo Ácido

44Α98οηζΗ~Μ{3- | metílpiridin^iljsu | _r m._f ifamuil)betóíoo (3 !

s 0 nOt'-'' 'OH

Ó

OH (método HPLC) ~ 3,39 min 1DI

2,32 min | 2,92 min

490

383,1 (h/H-H)” ácido

4^N-àenzH»N~(3,

Stolctoropiridin-S» il)sulfamoil)benzó ico

1,40 min ^S (C)

436,8 (Μ+ΗΓ

131/179 £[abete 6-8}

Exempla	Nome	Estrutura	Tempo de Retenção de HFLC (método HPLC)	MS (ES0J m/z
Exemplo 36	Ácido 4-(^ΒοηζΙί-Μ(3claro-5-meUlpíridi n-24l)sulfamoí0b enzóíco	t coi M í	1,34 min O	416,9
Exemplo 37	Ácido 4-(/Oenz4-/V-(3ctoropíridín-24l)eu IfamoiQbenzôíco	... t O. O “ CÇi>	1,28 min ÍC)	402,8
Exemplo 38	ácido 4-(N-8enzil~N-(6dom-3-meBpiridi n-2-íi>ulfemoíl)b enzóico	vCr^ cgy v o	1,40 min	418,9
Exemplo 39	ácido 4~(N-(3-Cloro«5-(t nfluorometíOpindl n~24IR-(4-(tFlu orometil)benzil)su Ifamoíljbenzóicd	.· > .>...· ;; >, ífu	1,98 min (C)	538,7 (WHf
Exemplo 40	ácido 4-(N-(2-CIôfo-441 uorobenzll)»N»(3« dorn-S-ftnfluorom etil)plrídín~2~il)sulf amoll)benzéíco	? vO** rlb	1,52 min (C)	520,9 (M-H)

132/179 {Tabefe 6-9}

Estrutura

Tempo de Retenção de HFLC (método HPLC)

1,55 mín

Exemplo ácico

4-(N-(3-Ctoro~5-(l rifluorometiljpindíi * n-2-íi)-IM-(4-(2,2,2| | -tnfluoroetoxi)ben|

I zil)sutfametl)benz| _______________I QjCO___________________| Exemplo | ácidoj | 4-(N-(3-Cíom-5*(t| | n9uuromeW)pind!|

I 0-2-11)-14-(3.5-01110I S

I .. · I ^f | orobenzil)sulfamo _____________[ ll)benzQico | Exemplo | ácido

14~(N-(3-C1ôto-5’(t |J | ritluorometfepirldi | i η~2-Π)-Ν-(4-Προκ}| | ~3-(tnfluorometil)b| i enzil)sulfamoíl)be| í nzóíce ^AMAMAVAMAVAVAWAWAWAⁱLvAMAMAVWAW.,\W.,,VAWAV.\,\\,.\'.V\'.V\'.'.V\VV\\^.,,\\\\,\\\,V Exemplo | Ácido i 4-(A/-(3-Cloro-5-(t | J i reluoromelihpíndl

I n-2-il)-M-(2,6-01011

I orobenzil)sufemo íl)benzôíco

Ί ,50 min

505 ' V ím'

N q, f·' >

P

QH

1,57 min O

1,42 min

I 555

133/179

Exemplo I ácido } ο í 1,50 min I 505

1^(RS-Clom-S-ft I , I (C)(M-H) l l . .Λ;. ,.--’ I ' ' | rilynrometííjplridí( | n-24l_W3,«ifl_U | ¢4| i orobenzli)éuífamc I 1| l ^f:T^pl iObenzòíco 1'1

134/09 (Tabefe S~ 10)

1 Exemplo	Nome	Estrutura	Tempo ris \
Retenção de HPLC (método HPLC)	MSfESO: m& i
1 Exemplo | 46	ácido 4-(N-(3»Cloro-5-(t	Q r o	1,45 min (Q	505 (M-Η)'
	riflwroniótiOpíridi	rS^v
	n-2-ií>N»(2,5-díW	P mp·-·4
j	oro benzil )sulf amo	F ρ. ..«·
§	ll)banzáico	’ 'F		-------—™™™:
§ UA^H?piV | 47	4-(N-(3-Çfero-5-(t rifiüoromsiíQpiridi n-2-ii>N-(3,4-diol	ΟνλΌΗ 0. U :: vK ..-\X X^··' y T o cr x'- η- i' XV'··	HV í UlíU (O	(M-Η)' i :
	oroBenzll)sulfem	pTy p ·*.		i
| Exemplo	ácido	p:·” x.y'	1.52 min
46	4-(N-(3-Cforo-5-(t rifluorumetil)piridi n-2-iO-N-f3rolorob	i>. k -s £3, ,.-¾... < J· I o	(C)	(M-Hf |
	enzil)sulfamuil)be nzéico	f;b
| Exemplo	ácido		3,57 min	523
49	4-(N'-('3--Cforo-5-(t	s t| OH'	(D)	(M-H)'
	rifluorometíQplridi	h s ϊ » v%s::N o V*
	n-2il)-N-(4“(1-me
	tilcidoprapil)benzi
	l)sulfemoil)benzái
	CO
| Exemplo	ácido	o	3,55 min	579
50	4-(N-(3-ÇiOró-5-(t rifluoremetiljpiridi	k Λ, .5 . ./ Ό Tx . ..Ή ’ :v T	(0)	(M-H)'
	n-2-il)-H-(441,1,1	pi
	4rifluoro-2~metilpr Qpan-24l)benzil>	!O

135/T7S

135/179 (Tabela 6-11)

Norns

Estrutura

Exemplo dsHPLC (método

HPLC)

3,40 min (ü)

Exemplo ácido

14-(N-(3-Ctora-5-(t J' | nfluorometiíjpiridi n-2-il)-N-(2-(triflu | orometoxi)benzii) | suifãmòií)benz6io i o j Ácido | | 3“(AF8enzií-/W-(3- |

I cloro-5-(trifluoram i

I atil)píndin-2-il)sulf i ί amoií)benzòico

1,42 min (C)

I 469 | (M-H) | Exemplo

I54 i Ácido | 4-(/V-Benzíl-AH3-f [ luoro~5-(trifluoro | metil)píridin~2-il)s | ulfemoil)benz0íco ? 1,40 min '^w ₍g | ácido | 4-(N-(3,5-Díclora | píridin-2»il)»H»(4-(t | riflcórometi|)bçnzi | l)sulfamoii)benzõi | co | ácido i 4“(N»(5~doro-3j mãtilpiridin-2-ilFN | (4-<trífluorometil) i benzii)sulibmoíl)b ,52 min

F'”':

1,52 min (C)

483,1 (M-H) {Tabela 6-12)

1470,1

Nome

Estrutura

Exemplo

Ácido :

4’(;V’Bènzi'W.2- | cloro-4~(trifluorom | etíi)feníl)sufemoii | )temmico |

Retenção | deHPLC (método [hplc) | 2,20 min 'OH | /p>,

Exempla

Ácido i

4-(^-(3-^01-0-5-(1 | rifiuofometil>iridi ^kn-2-íl>A/“(2~morp | holinoetii)sulfamo | il)be toófco I

Ácido 4-(R3-Çloro-5-(t | «sa·.. ; Í u. ÍΛ ι I „ N n-2-íl>A‘-(piridín-2 |

-Hmetil)sulfamoib benzòlco .ν.

s;

1,28 min (C)

Ácido

4-(IV“(3-Clon5-5-(t nfluorometiQpiridi n-2-íl>N~{34eniÈpr opil)sulfamoil)ben zôico

Ácido 4“(Aé(3_:5-Dfclom pl ridin - 2 d I ΛΑ441 uoro-3-(tritluorom eW)Benzii)suifam ail)benzõíeo

1,53 min .£·

492,1 (M-H)'

470.1 (M-H)'

1,53 min ^>B | (C)

139/179 {Tabala 6-13)

Nome

Exemple

Árido

4-(/R3>Oictoro pirídín-2ri>A^fT4-fl uorobenzll)sülfam l oiQbenzõice

1,52 min (C)

Estrutura

Rêtençãó deHPLC (método

HPLC)__

1,42 min (C) j (M-H)

Exemplo

Ácido

4- (A/-(4-Cioro-3-fl uo.robenziO~A/-(3._t

5- dÍdoropiridín-2~ íl)sulfamoil)beazó hco

I Ácido

4-“(.A/“(3.5-DidufO piridín-2~il>~ÁL(4-(t riftorometoxi)Be nzií)sutemoíl)bon zòíco _________

Ácido

4-(Af-(3,5’Didoro pirídin-2~il)-M-(2-(t riflcorometil )Benz íl)sulfemoil)benzó ico

GH

1,56 min (C)

1,49 min (C)

518,9

Exemplo Ácido

4-(,N-(4-Ctoro-3-fl uorõbenzil)-/y»(3cloro”5-(tnfluorom etil)pindin-2-ll}sulf amoíhbenzóice

1,56 min (M-H)

140/179 {Tateia 6-14}

Exemplo

Exemplo

Ácido

4-(AL(4-Clpro-3-(t rifloòromstÍI)Banz

Exemplo

Exemplo uoro-4-metHBenzí

l)sulfamoil)bonzói ao

Ácido

4-(AH3.5-Diclom pindín-2~il)-AI-(4“ metil-S-ttHfluorom e®)Benzii)sulfam

Exemplo

Ácido uorobenzil)-A/-(3.

5-didoroph'idin~2íí)sulfamoil)benzó ico

Ácido |

44AH3,5-Dicforo | I pindin~2~ii)~ÁL(4“( j 11-metiíclcioprupíl) I benzií)sulfamail)b snzoico

Estrutura

536,9

F

1,60 min (C)

1,51 min (C)

1,57 mi n (O) o

l_s60 min ©

141/179 (Tabela 6-15}

Exemplo	Nome	Estrutura	Tampo de Retenção de HPLC (método HPLC)	MS (ESI): m/z
Exemplo 71	Ácido 4-(77-( 3-ClorO-4-fi uorobeml)-sV-(3cfom-S-Ctrifíuorom etíl)pmdm-2~B)sulf amolObenzoíco	< 7 0 •A .-:7 ,.;X Aí ? ~ TJ ι-	1,55 mm O	521 (Μ-Η.Γ
Exemplo 72	Ácido 4-(7H4-Cloro-2-(t nfteromeW)Benz H>fy~(3s5~dfctomp iridín-2~il)wlfemd Obenzóioo	4f íXC®· ÍTtV cr ν- X	1,62 mm (Q	536,9 (M-H)
Exemplo 73	Ácido 4-(77-(3 , 5-D iclo ro píndin-2-ÍI)-7/-(2-( 4-flu©rofencxy)eti i)sufemoil)benzõi <x>	ΓϊΑ“ fí!	1,44 min (C)	482,9 (M-Η)'
Exemplo 74	Ácido 4-(/v-(3,5-Dk1oro píndm-2-h)-7/-(4-( 2-oxopírrõlidín-l -i l)BenzíQsulfamaíl} benzóico	.... t ». r r “ ν- γ	1,25 min (C)	517,83 (M-Η)’'
Exemplo 75	Ácido 4-<77-(4-Clòro-2-(t nterome®)Benz íl)-R5-cforo-3-m eWpmdin-24l)sulf amoil)bénzõíco	17 TV '7'4 cí·^^· Nfor··' Ψ &í	TSSmín (C)	516,81 (M-H)-

142/179 {Tabela 8-16}

: Exempt©	Nome	Estrutura	Tempo de Retenção de HPLC (método HPLC)	MS(ESl): m/z
Exemplo 76	Ácido 4-(#{5-Gloro-3- ; metilpiridí η-24Ι)-/7 “(4-fÍucm~3(triflu orometíl)Benzif)s ulfamòíObénzoíçô	,g r ¥Y ¥4 Ε x --' V' Çí	1,51 min (G)	600,82 (M-HX
Exemplo 77	Ácido 4~(/V-(§-Ctor&’3~ méfopiridiò-2-il>M -(3-clora-44luoro beázil)sulfamòil)b enzótoc	o ... ... A f?· y qh VrO <3	1,48 min 1466,8 (G) | (M-H)* ξ
Exemplo 78	Ácido 4AR3-Cloró-3metilpindin-2-il)-Al -(4“{Wtemmeto xi)benzil)áufemòi !)benzdioo	<x X >'*· ν .M-X .··¥ *·' 4 1 j 1X Λ α	1,54 min (Q	498,85 (M-wy j Í s
Exemplo 79	Ácido 4-(M-C4-Cloro-3-(t riterometíl)Benz il>À/-(6-cforo~3-m	cMr'Tx’ ?.?: Η,..-¥.Α A J A- er ' ν - γ	1,58 min o	516,82 (M-Hy
	etílpiridin~2-il)sulf | <:í amoil)benzoíca |
Exemplo 80	Ácido | .... A 4-(R5-Cíaro-3- 1 ...... l 9 i? t 1 A meíiipiridin-2“íl)“/7 | α'1’ a¥ -(4~(2~oxopímolidi | ' J n-1-íl)Benzil)sutfa |	1.24 min (C)	497,91 (M-Η)'
	mOUJOOnZQIQO		;_______________________________________

143/179 {Tabela 6-17}

Exemplo | Nome	Estrutura	Tampo de Retenção de HPLC (método HPLC)	MS (ESI): m/z
Exemplo J Ácido 81 14</V42-Cl0re4^t | rifiuorometil)fenil) ΐ ~/V-(2-morphOlíno I etil)suífamoii}ben I zóico	ΐ o. nr ™ •<:r-c:	1,31 min (C)	492,9
Exempla | Ácido 32 44W~Ctore~4Át rifluorometíi)feníl) -AMpíridin^ílmet ii)sulfamoll)benzb I ico	% Ο'%Η σιν Ο φ	1,33 min O	470,8 (M<
Exempio Ácido 83 afkjorometíi)feníl) ”/V-(2-(piperidin-1 ’il)etii)sul[amoil)b 1 enzôico	η .........Ζ dr	1,4G min P)	490,9 (MW
Exempla AE(2-(4-BenzÍÍpip 84 erazin~1-'íl)-2-'Oxa enil)benzenosuho namida	ΟΎΊ .. %Ο Φ '-·	1,83 min P)	480 (MW
Exempla í AA(r(2f5~Oiméio 85 | xlfeníl)etíl>4~metií 1 -A/~/>tg|iibenzeno | sulfonamide	r ι ο. ít ί Τ	2,08 mih (C)	426 (M+H'Á

144/179 {Tabela 6-18}

Exemplo	Mame	Estrutura	Tempo de Retenção deHPLC (método HPLC)	MS (Ε$|)ς m/z
Exempla 86	5/-(3-Clorofenii)-/V -(ITfeS-dimetoxif enliMílH-meillb enzenasufonaml da	ιΛ/ ’ x o.	2/10 mín PÍ	446
Exemplo 87	M(1-(4~ClQreWI )éW>5A(4-metoxlf enil>enzenosulfo namida	°'' Ç	2,10 min ©	401,9
Exempla 88	4-Flaoro-A/'(1424 lWOfenií)etil}-/V( 4-metoxlfenil)ben zanosulfenamida	,F í ivU cm ç ,.to	2,01 min (C)	404
Exemplo 89	Λ/44-Metoxifenil)- A/-(1 T2-metexifen il)etíl)-4-matHbenz enosuífonamida	...-O	2,06 min (C)	412 (MW
Exemplo 90	/44'1 -(2.,5- Dl meto x4enH)etll}-24luor o-/V-(8-mstoxifsni Ifobamnesulfona mlda	9 i ° C 1 [j J 1 G È J Uv	1,95 min (C)	446 (M*Hf

145/179 (Tabefe 8-19}

Exemplo	Nome	Estrutura	Tempo de Retenção de HPLC (método HPLC}	------ MS (ESQ: m/z i
| Exemple 91	2-Ftom-AHH2-f luoroféníl)eiíÍ>AL m-tolilbenzenosul fonamida	f i ο Γ íl (VAT || J Γ 0 F	2,05 min (C)	387,9 (M+HF
| Exemplo	2-Ftoro-M< 1 *(2~f	<- YXi	1,97 min	403,9 j
| 92	lüòrofefel)etlí)W^ S-mstoxiféfeObfôn zenosufcnemída	I 1 W [Γ Ύ ¥ '0 | W xK ' Cl,	(C)	(KHHf
	Aí /<S .4 r^íxw
1 cxempio	/v-fofe-LSmetoxne	xn > >-< 1 H	1 ty0 mm	44® |
|93 i	nil>24luoro~W1(2-metoxifefei W Jbenzerwulfona rnida	X 1 IrY ÍJ Ã'à Y^Q·'·'	(G)	(Μ<ΗΓ |
Exemplo	â-Ctoro-é-fíuera·’	.χ!χΥ	2/13 mín	419,9 |
1 94	M(3*metoxfenii> A/*(14enile®)henz énosulfonamídâ	1 0, X λ ,γγ: - C; .< ''S-f fej- v 11 J ( O γγ^,.-	(C)	(MW |
Exemplo	3Cloro-/V-(3-met	..•Yx'\?..>··'	2,23 min	429,9 1
95	oxifenifM-mstiLA/ T1“04oliletH)benz enosulfonamida ..................	i i o l H ..-U ,-x ,S' '0? il J Ί 0 Υ,-'Ά,θ,-	(C)	(K<HHf |

146/179

			Tempo de
Exemplo	Nome	Estrutura	Retenção de HPLG (método HPLC)	MS (ESO: m/z |
Exemplo 06	R1<O-Dimeto xifeníl)etl)-4~fiuof o~2-metíl-f/~p-tolil bonzenesulfonam ida	..·<.'··. ,<F 9 ι < ι Ϊ A ,À,, '«> 'V ί T A 'b 1 ι Γ 4 T	2,13 min ....... (G)	444 (M+Hf
Exemplo 97	3-Gl0ro-4-fluoro~ ΛΛ( 1 ’(2»fluorofeni1 )etil)-M(4-mefoxÍf	F i 0 Γ ( |i f 0	2/11 min ©	437,9
	eníl)benzenosuHb namída	V <K,
Exemplo 98	4-Ftoro-S( 1 -(2~f luerofenil)etil)-2métlFMmhtolilben zenosuifenamida	5 ϊ ο. Γ i) Λ A O j? 1	2/15 min (C)	402
Exemplo 99	5-Huoro-AH1-(2-f luorofeníQetíl>2~ metíFM-m-tcHilbén zenosultonamida	F F í 0 Γ*J Λ A A-V cr ,uò 1 Uk	2,15 min (C)	402 Π
Exemplo 100	AHMa-Fluorofen OWH-metil·//óMolilbenzenosul fonamida	F § O 8 AArVY 11 J I 0 1 f)	2/13 min (Ç)	384 (MW

147/179 {I^ete6~21}

Exemplo	Home	Estruture	Tempo de Retenção de HFLC (método HPLC)	MSfEsrr mfe
Exemplo '101	3¥lyoro-AX{1-(3metoxffenli)etii>4 -metíWfenífbenz enesulfonamida	1 J X b x<-·' \ CC	2,08 min (C)	399,9
Exemplo 102	3»Clore»^3»met axifertll»(1-(3metoxífenil)e®M -metíibenzenosulf onamida	i °s ¥lC( X α 1	2,15 min O	445,9 (MW
Exemplo 103	3“Fluoro»/V»Ome toXifeníl>A6(1-(3metoxífeniyetiíH -metilbenzenesulf onamida	ι <CX cr T rTr ...0 ''T-	2,07 min O	430 (MW
Exemplo 104	3-Claro¥H4»met metoxlfenil)etil)-4 -metil benxenosulf onamída	Λ1 Λν·- r ι	2,17 min O	445,9 (MW
Exemplo 105	3-Cloro-/V-(3-fluor ofenil>M(1-(2-m etoxifemltetil}-4~ metllbenzenosulf onamída	ir.......	2,19 min (C)	433.9 (M*Hf

148/179 (Tabela 6-22}

Exemplo

Nome

Estrutura pTempo de| Retenção | de HPLC | (método | HPLC) |

MS(ES|): m/z

Exemplo MenzM-metil·

106

M(pMdW-H)ben zonoauífonamída ^{T ; O nW

1,95 mie O

338,9 (MW

Exemplo | ^(^(H-Benzlb/V··

107 | (pirldM-iOsulfa | moHMenii)ácetamí I da °y 1,64 mín r* (O

381,9 (MW or *

X⁰

N '·' C —---—------------------------—

Exemplo : ;V-Benzíi-4-fluoro1:08 M(pirídta-24í)ben | zenósuifenamlda | í

Exemplo

109

lWenzlk2,5-diclo | ro-AHpíridin-2-H)b | enzenosufcnamí | da |

110

Exemplo

T

Ácido

3-(AABenzibM<4õtorõfeníOsulfemo ii)-4-clombunzóic | ( o i q_

W’ o, o

“Ν'^ΐ

Ci f 1,89 min

Io

C? 1 2,06 min

Io

XíH 11,46 min

1(C)

Cl

342,9 (M-W

392,8 (MW

435,8 (MW

149/179 {Tabela 3*23}

Exemplo

Home

Exemplo

111

Exempla

112

113

Exemplo

114

Ácida

3-(/4»BenzibAA(3'

Estrutura

OH

l)su^amoil)bemàí |

Ácido 3“(A/“BenziLM(2~ ciorofeni!)suífamo iljberwico

Ácido

34A/“BenzÍI»M<4« metoxfeniQsulfa moiljbenzóico

Ácido

3-(IWenzfeM(2mstoxtfenlijsufe moil)benzóícn ^;ξΤ / r%

O· ...F

W

F αΖΞοΤ” | Tampo de j

Retenção |

Ide HRLC Γ . ' «: * tll/Z | (método ⁵

HPLC)

1,43 min

W>

i ,35 min (C) [435,9

I

401,9 (M+H)'

1,32 min | 397,9 (C) | (M+H)·

1,32 min (C) | 397,9

150/179 {Tabela 6-24}

Exemplo I Nome

I Exemplo | Ácido

115 3’(N’Benzíi»A/-(4’ clôrofeniljsuífamo

OJbenzàto

Exemplo

116 de HPW (método HPLC) __

1,40 mm (C)

V

N

OH

1,31 min O

1,40 min O

1,32 min (C)

Exemplo

118

Exemplo

117

Áeido

5-(W~Benzií-Ál-fén ílsulfamo$)“2-cfor obenzóico

Ô.„ ,OH

Ácido | 34ΛΡΒ£ΠζΗ~Λ/“(2“ | metoxifeníl)siilf8 | moilM-dorobenz

I élco

CO

S-lAABenzIb/V-fen ílsulfamowenzói

M' y í

Λ X^{o Sí}

401,8 (ΜίΗΓΓ

431,8 (M+H)*

151/179 [Tabela 6-25}

Exemplo Nome

Exemplo

119

Ácido

5“(ARBenzil-NT4»

I metoxifenii)àulfá moii)-2~ctorobenz

I úico

Estrutura

Tempo de | Retenção de HFLC (método

1,33 min (C)

431,9 (LtoH)

Exemplo

Ácido

3-(Ν-Β®ηζίΙ~/Μ-(2çtorofenfosulfemu il>4~cioróbenzéío o

..OH

435J (1VHH)

121 | Ácido

I 5-(M8tól~AH2cforsfenil)sufemç

H)~2tooroben£Õic

I o | Acido | 5«(^-Βθηζϋ-/ν-(4| clorofeníijstílfamc

10>2~clorabenzòíc ‘te

O;

OH

Cí | (C)

1,41 min (M+Hf

435.8 /Tabela 6-26}

Estrutura

Ácido

3-(AFBenzií-é/-(44 luorofeníi Jsulfamo ilM-dtorébénzôlc o

Tempo de | Retenção deHPLC ( (método

HPLC) o,.._x ...on l 1,40 min

Io

Exemplo

124

Ácido

H^ÁBenzíl-M-(4metoxífemOsufe moilH-oforóbenz bico

419,9

1,30 min

ο.

Exemplo | Ácido

12S 13-(W4“CtomBen || zil)«AF(2*etoxifenil )ãulfãmoil)benzâí

CO

1,39 min

Exemplo i Àci-do

126 13-(A/-Benzil-Mfen ί íls«lfamolÍ)-4-clor I obenzólco

1,39 min (C)

401,8

10/179

Exemplo Nome

Exemplo AEBenzH^AS-tii

127 meW~AHpíndln-2iljbenzenosulfona i 0 Ύ

I <L ..-•J i mid a

129

ΛΛΒαηζΗ-4~αΙοπ>

Aí-(piddfre24i)ben zonosuifonamida

Estrutura

n.

I Retenção | tte HPLC (método |hPLC) ~ min

Af-Benzll-A/“(plrídi n~24l)quinolina-8sulfonamida

1,83 min (C)

m/z

N

N

XX) min (C)

366,9

130 | AABenziM-nhro| M-(pindin»24l)ben

I zenosulfonamida

1,88 min (0)

131

MBanzlbM(piM re24l)benzetwòl fonamída

1,88 min (C)

154/179

Exemplo Nome

--...........................—

Exemplo | ^“Eenzibl-metox 132 | hA^(piridin-24i)be nzenosulfonamld

I a

Exemplo M-BenziM-metll·

133 13mito»M{piridlrn

2»il)benzenosulfo namida

Exemplo

134

5“Cloro-24luorG“ M(4-mstoxifenii)N-(1-p4o0etil)be nzenosulfonamid á fiT(1T2_t5“Oimet© xifenil)etiiHTter o^(441uorofenil) -2-metiberwr©s ulfonamlda

Rl-C^s-Ometo xifenlOatil)-5~fluor I o-/V-(3~fiuórofeníl)

-S-mefilbenzebos

I lilfonamida

Estrutura 'Ο ο,

Μ

Q_x j

Tempo do

Retenção (método

HPLC) _N0._; i 1,93 min

À | (C)

I 2,18 mm |(C)

12,08 mln

J 2,09 min

I (C)

383,9 (MW

450,9 (Μ*ΝΗ₄)

464,9 (M-UWr (Μ*ΝΗ₄)

155/170 {Tabefe 6 -29}

Exemplo

Exemple

137

Exemple

Exemplo

139

Exemple

140

Exemple

141

Nome

3Cforo-Aí^f-(4»met ox^enií)-Á41»(4* metoxífenll)etH}-4 -metíibenzénósulf unamída

3-Rwro-W43metoxifenil)atil)-A/ '-fenilbçnzenosulf enamída

A/43-CtorotMíl>'4 ~fluoro~M(1-(3-m etoxtferuOBíílHmetilbenzenosulf onamida

Ácido

4-(AÁ>Cloro-Ht riuoromefil)piridi n-2-ií)TV-(4»(trime tilsilíí)Benzil)sulfa moíljbenzóico

Ácido

4-(M-(3-Cloro-54t riuafometll)pírídi m2~H>M(441-£4a nociclopropílJBen zO)áulfamoll)benz ófeo

Estrutura

Tampo de

Retenção deHPLC (método HPLC)

MS (ESI): m/z

462,9 (WNH₄)

?> '•Y

2.15 min •(C)

1,43 min |533,8 (C) I (M-H)'

1,77 mi n ©

450,9

15W179 {Tabela 6-30}

Estrutura

482,9

N

N

N

F

553/1 (M-H)'

,.χ. S p «Μία

1,44 min i 498,9 (C) | (M-H)' <47 min ^s-^s N

Q ’''OH

2,58 min

Exémpio

144

IM-Bénzíl“ã/-(3~clo ró-E-ftrifluoroméW )piridín-2el>64lídr o,xípíridina-3-sulfQ namida

1,44 min

W

Ácido nenzmco

142

44Λ/4 3-C:oro-5-4 nftuorámetilferidj in-2-íhpiperidm-4 il)mew)suommO

Tempo de Retenção de HPLC (método HPLC)

Exemplo

Ãado

4~{AãBenzll-Ak(3~ cíbro~5-(trifluorpm eítOpiridin~24l)solf amoil)-2-metílben zóíçp

441,9 (M-H)’

Exemplo Ácido|

145 4-(W-Benzií-^-(3- |

Gioro~54trifluorom | etil)oiridin-2-ií}sulf ' ι amoil)-3-motiiben | | zôíco|

Exemplo Ácido i 146 J 4-(/V-BenziE/V-(3cforo-5-(bifIuorom i | stiÓpiridi 0-241)^0$ | | | amoií>3-metQxíb | | enzóica {Tabela 6-31)

Exemplo | Estrutura

Tempo de Retenção deHPLC (método

HRLCJ)

MS(ESI): m/z

Ácido

2- (4-(,Ν»ΒοήζΗ»Μ·(

3- 0loro<(trifluoro | metíl)pmdin-2Hl)s I ulfãmoil)feníOacétí j CO

Exemplo Ácido

148 4-(>(3~Cloro-5-(tr iriuoro metil )pirid in -2-íl)-A.Menotílsulf amoiQbsnzóico [ Exemplo

147 ·$

To A'^s ri·-.

Exemplo

150

Exemplo

151

Ácido 4-(/7-800211-/7-(3-οί0ΐορΓθρΙΙ-5-(ίηίΙο orometilJpíridindíM IMulfemolObenzoí CO

Ácido 4-(A/-(3-ÇfoFò-5”(tr i5uorometll)piridín -2-íiFAÁ(4~cí©lcpro pilBenzÍI)sulfamoIi

Jbenzõíoo

Ácido 4·(Λ/“ΒοηζΙΙ»Μ(3bromo-5-(úil1uòfç métII)piridm-2-Íl)s ulfam0fl)bcnzúicõ

F‘i F Γ

-y-m 1 ₍45 min * (C)

1,50 min { 11,49 min [ pi

1,57 min (C)

11,45 min (C)

482,9

I (M-HF [ 482.8 (M-H) i <4,9

I (M-H)’ (M-HF

512,8 (M-HF

158/179 {Tabela 7-37}

Exemplo

Nome

Exemplo

152

| Exemplo

153

Exemplo

154

Exemplo

Exemplo

155

Ácido

44A/<3-Cloro-5-(t nfiuoremetiQpindi ; n'2il)N^?(4-(1-me UI h-pírazol-T-ii) Benzll)sufemoil)b | enzóico

I Acldc

4-(M Benzi LN- (3me®’5-(tdfluorom etií)pindin-24Qsulf amüíQbenzõioo

Estrutura

N

q. i V’

CM

Ácido

4~ί>(3ΈΙθϊθ-8-(1 riflóoromeííljpirídí n-2-il)~A-(4-(pÍndi n-M)BenzlQsulfa moiQbenzóico • · · .· · ······,···· .WWWIW

Ácido rifluorom®tii)piridi n-2-il)BenzlQsòlfe moíQbenzôfco Ácido 4<AH3Cforo-Mt rifluorumstil)píridi n~2~iQ~/^(4-(píndi | nte-iQBenzíQsulfa moiQbenzóieo

-γ ·<·'

A 7 í$ [Tempo da | Retenção | de HPL€

I (método |hplc> __ j 1,34 min Io

1,45 min (C)

2,38 min

2,80 min o

MS (ESQ: m/z

448,9 (M-Η)’

546/1

159/179 {Tabela 6-33}

Exemplo	Nome	Estrutura	Tempo de Retenção deHPLC (método HPLC)	MS(ESI): m/z
Exemplo •157	Ácido 4-(/V-(3-Cloro-5-(t nfíuorometilfomdi n-2~il)-.N'-(4-(furan -2*lí)Benzíl)sulfe màil)bénzôfeo.	,,·:;··λ ..•‘••.,, δ. ,.χ Vj- ,Z . V.-L · -·- X\.-- F>	272 min o	5353
Exemplo 158	Ácido 4·{ΛΗΠ ,Ι'-Bjfenilj -4-ÍlnK4iíW(3-cl prò-5~(tnfíuorome tií)pifídin-2-il)sulta mòil)beòzôteo	. ,vOA“ y -Λ:. ^·'·*· 'μΆ :: : ? <:< O Çr V	2,87 min (G)	545,1 (M-H)'
Exemplo 159	Ácido 4-W-(3-C|bfô-5-(t nóuorometiíjpíridi m2-il)-A/~(4-(oxaz p|-5-il)Benzil)sult amoii)benzóico	, I <σ r Ϊ 'w S F & ? ' ν' Φ	2,35 min w	536,0 (M-H)'
Exemplo 160	Ácido 4-(A?-(3-Qlora-5-(t íifluorometH)píridl n~2-ib-N~((6-(tnflu orometd)píddim3ílJmetiQsulfamoil) benzõico	•v I m y \s-i .. JyL rT r% y i. ;; X	2.53 mln (C)	5387 (Μ-ΗΓ
Exemplo 181	Ácido 4-(/4-(3-0 Io ro-5~(t nfiuorometíl)piridí n-2~il»(4-(pícoli namldo)BenzO)su lfamçíi)benzdico	_ I ovX .. ., t	1,43 min (O	588,9 (M-H)*

160/179

Tabela 6-34}

Estrutura

Exemplo

162

Ácido 44/V<3-Cloro-S(t I rifluorometO)pmdi u-24l)-/<4-(6-me ioxipiridin-3-il)Be nzíl)su4ameil)ben zdice deHPLC ^MS(ES,!:

I , , I m/z (método [HPLC)

11,53 min

I w

57'5,9 (M-H)

Exemplo

164

4«(A/*(3»Cloro*5»(t rifluorornetii)piridi n~24l)-/V~(4~(6~me tí1pirídin-3~il)benzi

I)su4amo0)benzóí co_____________

Ácido

1,63 min 1544,9 (C) I (M-H)·

-3-ilmeííl)-/A(3~cl ero-5~(triterome tihpíridin~2-ii)sulfa moiljbenzófco .-X &^v‘ v

4-(6/-((1,1-840011} ~2-ilmetíl)~Ã<~(3-cl oro-5-(táflu0rome tií)píridin-2ii)suífa m&íl)benzófco

CS

OH

1,66 min 1544,9 (C) | (M-HF

161/179

I Exemplo

5166

Áçídà

3< ÍS ’'ton ; 1,47mm | (C)

10'179 (Tabela 6 -35)

Exemplo

Nome

I Estrutura

167

168

Ácido

4-(M(3»Cforo’5»(t rfluorométiljpirídi n-S-íiy/V-Ctiofen-l 4lmeW)sulfamoO) benzòico

Ácido

4-( A/43~Cloro-5“(t

ΌΗ | Tempo de | (Retenção |

I de HPLC i (método |HPLC)

1.60 min n-24l)-AA(çÍclohex ílmetil)sulfamoíl)b | enzókx- |

Ácido j

4-(M-(3-Ctom“64Í | rifluoromatll)plridi n“2~íl)~M(44arroxi j benzíl)sulfemòil)b j enzóico i

1.64 min (C)

560.8

44M(441Wiraz

GM4l)Benzil>AH 3-cloro-5~(trifluor ometll)plridín-2~íl) sulfamoiljbenzôío o w

170

1.48 min | 446.9 (C) | (M-HX enzmco

H/V4.3-CIorc-5~(t nfluorometiDpíridi n-240-M(aictóutí lmeW)suifemoii)b

1,42 min (C)

534.8

1W179 {Tabela 6-36}

Exemplo Nome

Exempfo | Ácido

172 14-(/V-(3-Ctoro-5-(t rlHaoramutillpiridl n~2-il)-N-{tioíen-3 ”ilmeW)sulfamoil) benzôicó

A/-Benzil“/V-(3-clo ro-5’(triflucramatB )piridin-2-H>4~eía nebenzénosufen amida

Exemplo

173

Exemple

174

M-Ben^F/V-p-cío ro-5-(trifcorumafii )piridin«2-íl)«4-(2H »tetrazôt“5“il)búnz enosulfonamida

Estrutura

λ N·

-nr ^rF

Exempla

175

A/~BenziW(3~clo ro-5“(tríftoorumetíl )pÍridm-24ÍH8iet oxibenzenosúlfon amída

À

N^:

O

...Ci [Tempo de] | Retfeòção | de HRLC | (método | HHX) o

X ^X(3H •Ov-,

WS(ESl): m/z

H ,42 mín |474,8 (C) | (Μ-ΗΓ

2,03 mín

TO

1,50 min

TO

2,08 mín

O

451,7

492,9 Wf

456,7 (M+H)'

Exempla

176

AéBenzh-AÁp-do ro-SAtrifluoromé® )pÍridm~2HlH~(ni etílsulfonamidom etlQbenzencsulfo namida s * ·>

1,88 min O

531,9 (M-H)'

164/179 (Tabefe 6-37}

Retenção de HBLÇ (método m/z

Exemplo |Home

I Estrutura

178

Br

Exempla

177

1,41 min (C)

495,9 (M-H)* ii

Oíc< 1.80 mia

X''' | (C)

(M-Η)' «· bf

602,8 (M-H)' ftWMXMÚmmwmwwwww

478,8 (M-H)* | 1,49 mia w | _{(C )} (C)

M(4-(M-Benzíl-N- j (3<Joro-5«(Wwr | ametiI)pmdin-2-il) | jsüifamuíl)Benzíl)a j cetamida

A(-Benzi!-/V-(3-clo ro-B-ftaOuorometil | )pindfe-2-i 1)-4-((( | M'AMimetilsulfam. | ôíl)amino)metil)b I eazeaosufenamí /4-BenzlI->(3~cfo ro-5-(táfluorometil )pmdÍn-2-ilH-((3, 3-dimotílureído)m etíl)benzenosuifb namida

Ácido

4-(Menzil-M(5bromo-3-cferopin dln-2-il)suÍfemoO) benzóieo

I Exemplo | Ácido

1181 4-(A/-8enz>Ã^f-(3.doro-5-(tnfíúor0m etiOpiridirnS-ilJsulf emoil)-3-doraben [ j ZÒiCO

1,94 mm

1,84 min

524,9 (M-H)'

165/179

Exemplo {Tabela 6-38}

Nome i Exemplo

1182

Ácido

4“(á/~BenzÍI-A/-(3~ cforo~54emlpiridln 24í)sufenwl)be nzdico

Estrutura

A l .-XX ..S' ' 5 'b

476,9 (M-H) | Tempo de | Retenção | de HR»C (método

IHPLC) —1 ...........—— |1,5Q'min ^IS;gh | (Ç)

MS(W mfe

Exemplo

183

Ácido | 44^8enzlbM(3~ i clor©5“(furan~2“!l )pifidin~2--il)sulfe i moiQbenzóieo ΐ 1,45 min ^Oí< I R j Exemplo | Acido | 44NBenzil/M43“

I c!oro«54tiofen4Mi i <

)píridín-24l)suifa moií)benzõfco

Áeldo

4-(MBenzibM(3* oloro-5-(2-metox!f eníi)piddín-2~íí)sul famDilJbsnzóícG

V.

„v i 1,47 min ' ^v'^m: Io | 482J | (M-H)

M ,51 min | 506,9 oh 1 (C) (M-H)'

166/179 {Tabefe 6-39}

Exemplo	Nome	Estrutura	Tempo de Retenção deHPLC (método HPLC)	MS(ESI): m/z
Example 186	ÁCXIO 4-(7V-Benzil-7/-(3cloro~5-(4-metoxif enii)píridin~2-ii)s61 femoiljbenzbico	p ι rt w co> $	1,50 min (C)	508,9 (M-H)
Exemplo 167	Ácido 4-(7/-Benzíl-R3etor0-543~metox{f enH)plridín-2“íl)sul famoiObsnzófco	A VM “ ' CF . ,í j '0' X'xA	1,51 mín (C)	506,9
Exemplo 188	Ácido 4“(77Benzil-7/-(3~ cloro-5-(tnfluomm etfepiridinX-ilfeylf âm0il)-2-Qloroben zóiso	0 ...... Λ ,< X- ΌΗ <4 x. . A>x .-$* Ό r r tâ 'XA „^0	2.55 min (W	503,0 (M-H)·
Exemplo 189	MBeozIl-AHMo ro-S-Çtririuorometíl )piMm2-8H-mat oxipiridÍhâ-3-sulfo namlda	%xT 0Ç& F'T'F F	2,07 min O	457,8 (M*Hf

{Tabela 540)

Exernpio

193

Exemplo Adde

190 44MBenMRA(3» cl0ro~5-(trifiuorom | etil)piridin“2“íl)sulf amoíl)“34luarobe j nzòico

Exemplo J Ácido

191 14-(7ABenzii-M-(3duro>5-(trifluorum etil)piridin-2-íl )suif amoíl>2«fluorobe nzoíco

Ácido 4AÁH3-C4ora~5-(t rifÍUòròmetO)píridl n-2Ml)-7A(ciclope ntílmetil)sulfamoO ibenzóico_______

Ácido 4~(M(3-Gidrm£A(t rifluofomeiií)píridi n~24l)-M(1-feriei oiupropii)suífamoi !)bonzòico

1,45 min

486,9

1,54 min O

CM-H}'

1,50 min (G)

494,9

Λ/”ΒοπζίΙ-ΛΗ3-οΙο ro-5~{trifíuoromotH )plridín-2-il>4’((bl N-dimetílsuifamoíl )ammo)benzenos ulfonamida

Estrutura m/z

486,9 <>H

Retenção de HPLC (método HFLC)

1,47 min

Τ'b

F

OH

O

O

H α·

3,25 min

547,0 (MW p

• w V j<v

460,9

188/179 (Tabeto δ-·41}

ΐ Exemplo I I I	Nome	Estrutura	Tempo de Retenção deHÉLC (método HPLC)	MS(ESI): m/z
j Exemplo I 195	Á4Benzto/¥(3refo ro-SlWuorometil ipiddiOulJ-l-ursí doberwnosulfon amida	nr#°' ·=··· •C 3 Ffr	1,76 min (q	483,0 (M-H)'
Exemplo 198	AFBenzil-AflS’-do ru-5-(trifluoromelil )piridin-2”ll)-4-(su1 famoilamínu)benz encsufcnamida	o y ι ¥ M F’pF	1,79 min (C)	518,9 (M-H)·
Exemplo 197	Ácido (SM''(W3Clon> 5’(trifluoFomefíl)pi ndln-24l)’AH;1 «ten ílstíl)sutfemolí)be nzóico	.... 1 ,,5-- X-- ? <1 ¥1 , ^-x 43 O ,-L, r cr r	1,47 min R	482,9 (M-H)'
Exemplo 198 1 1	Ácido 4-(/V(3-Cloro-5-(t rifluorometlltolddl h~2-ií>^((2-feniltí azoM-iÓmotílteulf amoií)benzóíco	'N '57,,.../ > Oto-O 6/ :·¥ *.· 'v àXSH	1,55 min O	551Ϊ............ (M-Hy
Exemplo 1S0	Ácido 445H3-aoR>5-(t rifluoramedOpíndl n-2-ií)~M-(( 5-fenil» 1,2,4-oxadiazoF3 4l)metibsulfamoii) benzóicu	Fs':5.vjS5x,,ci > ς.·’φ·θ e*'Q 0 c;x:>5	1,49 min	536,8 (MW

Ensaio Funcional de TRPM8 Humano In Vitro

169/179

A atividade funcional dos compostos fôi determinada pela medição das mudanças na concentráçãc de cálcio intracelular usando um corante fluorescente sensível â CrP, Fluó4 (Sondas Moleculares). As mudanças no sinal fluorescente foram monitoradas pela tecnologia de Imagem de célula pelo Sistema de 5 Varredura de Droga Funcional de Hamamatsu Photonics (FDSS). Aumentos ha concentração intracelular de Ca²* foram prontamente detectados mediante a ativação com mentol.

Manutenção de Célula:

\*Κ<*Χ*Λ.***Λ.**ΛΛ**ΛΛ*ΛΑ,·\'

As células HEK293 que expressam estavelmehte ά TRPM8 humano foram 10 cultivadas em frascos de T175, em um incubador umídíficado de CQ^ a 5% para cerca de 80% de confluência. A composição do melo consistia em Meio Eagle Modificado de Dulbecco (alta glicose), 10% soro de bezerro fetal (FCS), 106 unidade/ml Penlcillina, 100 microg/ml Estreptomícína e 500 mícrog/ml Geneticína.

Protocolo do Ensafo:

Dia Um:

1, Colocar em placa as células HEK293-TRPM8 (meio de 40 míeroL. contendo 30.000 células por poço) em placas de 384 poços revestidas com poll-D-lisína (BD FALGÔH) 24 horas antes do ensaio.

2. I ncubar a 37’C em CO? a B% .

Dia Dois:

1, Lavar cada poço com 80 micro! do tampão do ensaio (ver abaixo) duas vezes e deixar 20 micro! usando lavador de placa, ELx-405 Select GW (BIOTEK).

2. Adicionar 20 miorat do tampão do ensaio contendo 0,5 mícroM Flun4~AM (Molecular Probas) e 0,005 % Pluronic F<27 â cada poço.

3. Colocar a placa a temperatura ambiente no escuro por 1 hora.

4. Lavar cada poço com 80 microL de tampão do ensaio (ver abaixo) duas vezes e deixar 20 micret usando lavador de placa, ELx-405 Select CW (8I0-TEK).

5. Adicionar 20 microL das soluções do composto a cada poço e deixar a placa por 5 minutos sob o escure a temperatura ambiente.

6. Medir a atividade por FDSS coma segue:

-Ajustar a placa do ensaio sobre o em pilhado r de FDSS

- Iniciar a detecção da intensidade da fluorescência

- Apôs 30 seg, adicionar 20 microL de 90 mioroM L-(->Mentoí

Os valores de IGgo para os compostos da presente Invenção foram determinados a partir de estudos de dosa-resposta em 11 pontos. As curvas foram geradas usando a media de poços duplicados para cada ponto de dado.

170/179

Finãlmente, os valotw de ICY são calculados com a curva do dose de meihor a|uste determinada par XLfit (ip Business Solutions Ltd.). Os dados resultantes são exibidos na Tabela &

(Tabela 7)

Tampão do Ensaio βΜ^ΧΦΜ»Μ«λΧ\\·^\\·<«λΧ·<ΟΧΧ\«<·ΜΑ\·ΑΧ^^

Volume

Regente Çonc. Final(ml.)

Tampão HÍpES, 1È 19,4 mM20

Probenecid 2:_sS mM10

HBSS, lOx IxHBSS100

Água MQ -900

Tabela S

Sumário do ensaio íCy ***; «1 míeroM,, **; 1 alO microM, *; 10 a 30 mícroM

171/09 {Ta baía 8 1}

172/179

173/179 (Wbela8-2)

Exemplo	ICW	Exemplo	IC56	Exemplo	IC50
Example 91		Exemple 121		Exemplo 151
Exemplo 92	$.*	Exemplo 122		Exemplo 152
Exemplo 93		Exemplo 123	φ·	Exemplo 153
Exemplo 94		Exemple 124		Exemplo 154	.***
Exemplo 95	*	Exemplo 125		Exemplo 155	-ί.Λ.ί.
Exemplo 96		Example 120	*	Exemplo 156
Exemplo 97		Exemplo 127		Exemplo 157
Exemplo 98		Exemplo 128		Exempla 158
i f		Exemple 129	&*·	Exemplo 159	*·**
Exemplo 100	H·	Exemplo 130		Exemplo 160
Exemplo 101	:·&&	Exemplo 131	·**.	Exemplo 161
Exemplo 102		Exemplo 132		Exemplo 162	&*·*
Exemplo 103	**	Exemplo 133		Exemplo 163
Exemplo 104	*	Exemplo 134		Exemplo 164
Exemplo 105	**	Exemplo 135	**	Exemplo 165	***
Exemple 106		Exempla 136		Exemplo 166	•X-Axl·
Exemplo 107	**	Exemplo 137	*	Exemplo 167	***
Exemplo		Exemplo		Exemplo

108		138		168
Exemplo 109		Exemplo 139	·&*·	Exemplo 169	? Λ X·* ;
Exemplo 110	**	Exemplo 140		Exemplo 170
Example 111	**	Exemplo 141		Exemplo 171
Exemplo 112	*	Exemplo 142	<.í	Exemplo 172	***
Exemplo 113	**	Exemplo 143	***	Example 173	!**·*
Exemplo 114	*	Exemplo 144	÷**	Exemplo 174	ÍS*
Exemplo 115		Exemplo 145	*·**	Exemplo 175
Exemplo 116	*	Exemplo 148		Exemplo 176	fc-*7Ã
Exemplo 117	*	Exemplo 147		Exemplo 177	***
Exemplo 118	**	Exemplo 148	***	Exemplo 178
Exemplo 119	*	Exemplo 149		Exemplo 179
Exemplo 120		Exemplo 150	***	Exemplo 180	***

OW179 {Tabela 6-3}

Exempla	IC50
Exemplo 131
Exemplo 182	XXXXXXXXKXXKKXXXXXXXXX
Exemplo 183
Exemplo 184
Exemplo 185
Exemplo 186	***
: Exemplo 187
Exemplo 188
Exemplo 139
Exemplo 190
Exemplo 191	***
Exemplo 192	·**·*
Exemplo 193	***
Exemplo 194	***
Exemplo 195
Exemplo 196	*ar*
Exemplo 197______ Exemplo	***·

170/179

Modélo induzidopela tesão de uonstrlcâocrônica (CCQ-da dor «n>ansan>*mmmanmmmaammwmmwvwwwmmhhmmmmaAkwmmmmmn^^ neuropatica; alodinia ao frio

Ratos machos de Sprague-Dawley foram abrigados em grupos de dois sob um ciclo cte daro/esc.uro de 12h (luzes ligadas ás 07:00) com livre acesso â 5 comida e água ad ffitem. O CCI. foi feito de acordo com o método de Bennett GJ e Xie YK (Pàín 1988. 33: 87*107). Os ratos (253-322 g) foram anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital de sódio. O nervo ciático comum esquerdo foi exposto no nível do meio da coxa e quatro ligaduras foram amarradas de modo frouxo em torno dela usando o fio de seda 4-0 com cerca de 1 mm de espaço. A 10 operação de Sham foi realizada da mesma maneira exceto pela ligação do nervo ciático. Sete dias após a cirurgia de CCI» a alodinia ao frio foi avaliada usando uma placa W (LHP-17O0CR, TEGA, USA) com um controlador de temperatura (Mode13â00~(l CAL Canteis ínç, USA) como descrito por Tanimoto-Mon S ef a/< (Behav Pharmacol. 2008, 19: 85-99), Os animais foram habituados ao aparelho 15 que consistia em uma caixa aunties transparente (10x12*12 um) sobre uma placa de aço inoxidável (15*33 cm). A superfície da placa fria mantida a 10 ^eC e a temperatura da placa foi monitorada continuamente com uma precisão de 0,1 ^eC< Para testar, o rato foi colocado sobre a placa fria e a latência de retirada da pata (PWL) foi medida antes, e depois da administração do composto, com um valor de 20 corte de 120 seg. Os compostos da invenção ou seus veículos foram administrados paroralmente, subuutaneamente ou intrapentonealmente. -As pcteontagens da inibição forem calculadas como segue;

(Mat. 1} x 100 mostraram atividades potentes neste modelo (>30% de inibição).

Modelo induzido por tesão de constricão crônica (CCü da dor neuronáticã: alodinia estâtiça

Ratos machos de Sprague-Dawley foram abrigados em grupos de dois sob um ciclo de claro/escuro de 12h (luzes ligadas a 07:00) com livre acesso â comida rWLàfága

Infoíçac (%)« —:— rA'Lsftam

-PWUtó

Alguns compostos da invenção

177/179 e ágüà ad àbton. ACC1 foi feito de acordo com o método de Bennett GJ e Xie TK (Pain 1988, 33: 87-107).. O rates (253-322 g) foram anesiesiados com Iryeção intraperitansàl de pentobarbital de sódio. 0 nervo ciatíoo comum esquerdo foi exposto no nível do. meio da coxa .e quatro ligaduras foram amarradas de modo frouxo em tomo dela usando um fib de seda 4-0 com coroa de 1 mm de espaço, A operação Sham foi réelUadã da mesma maneira exceto pela ligação do nervo cíático, A alodinia estática foi avaliada usando pelos de von Frey (VFHs) 14 dias após a cirurgia de CCI como descrito por Field MJ éf a/, (Pain 1999. 83. 303-311). Os animais foram habituados à gaiolas de fundo de rede antes do inicio de 10 experimento, VFHs em otóém ascendente de força (0,16.. 0.4, 0,8,1,1,4,2. 4, 8, 8.

10,15 e 28 g) foram aplicadas à superfície plantar da pata trasoitor Cada VFH foi aplicado â pata ipsilateral por 6 segundos ou até uma resposta de retirada ocorrer. Uma vez que a resposta de retirada tiver acontecido, a pata foi re-tosterfa, começando com α próximo VFH descéridénte ate qúe nenhuma resposta ocorra., A 15 quantidade mais baixa de força necessária para extrair uma resposta foi registrada como limiar de retirada da pata (PWT). A alodinia estática foi definida como presente se os animais responderam a ou abaixo de VFH de 1.4 gram inócuo. Os compostos da invenção ou seus veiculas foram administrados peroralmento. subcutensamente ou intraperitoneaímente. As porcentagens da inibição iomm 20. calculadas corne segue;

(Mat. 2) logw - iog_1?)

Inibição (%) (PWW iw............(Pwí^i

-log_w 100.

(PWT^)

Alguns compostos da invençãõ mostratam atividades potentes neste modela {>30% de inibição).

Modelo Induzido por oxa lí Platina da dor nau ronádea: alodinia ao frio e 25 mecâniea

Camundongos machos Ç57BU6 ou ratos de Sprague-Dawley com 0 ou 7 semanas de Idade no inicio do experimento, foram usados, Eles foram abrigados em grupos sob um ciclo de ciam/escuro de 12h (luzes ligadas às 07:00) cam livre acesso à comida e água arf ffotum, O estudo foi realizado de acordo com o método 30 de Gaucham P et al, (Gauchan, R, et al, NeuroSci Lett, 2009, 458. 93-95), A oxaliplatina (Sigma. St Louis, MO) foi dissolvidá em 5% da glicose, A õxallplatina (3-4 mg/kg) foi injetada ínfraparitonealmente um ou duas vezes par semana

178/179 durante uma ou duas semanas. Para a avaliação da alodinia ao frio, o tempo da lambida ou classificação aumportarnental para acetona ou PWL e contagem de retirada da pata sobre a .placa fria foram medidos, Para o teste da acetona, e animal foi segurado pela mão e uma gota (50 microl} de acetona, formada sobre a 5 agulha de ponta plana de uma seringa, foi gertolrnente tocada na superfície plantar da pata traseira. O animai foi imediatamente enfocado em uma gaiola acrílica com um piso transparente e os comportamentos foram gravados em vídeo de baixo da gaiato. A medição do tempo gasto na lambida da região plantar durante um período de 60 s foi feita pela reprodução do vídeo. A acetona foi aplicada três 10 vezes a um interval de 10-15min e a media do tempo de lambida foi calculada.

Para o teste de placa fria, a alodinia ac frio foi avaliada usando uma placa fria (LHP-1700CP, TECA, USA) com urn controlador de temperatura (Mode13300-0, CAL Controls Inc, USA) como descrito por Tanimoto-Mori S ef a/, (Behav Pharmacol. 2008, 19: 85-90). Os animais furam habituados ao aparelho que 15 consistia em uma caixa acrílica transparente (W* 12*12 cm) sobre uma placa de •aço inoxidável (15*33 cm). A superfície da placa fria mantida a 10 ^ÜC e à temperatura da placa foi montorada contlnuamente cam uma precisão de 0.1 °C.

Para testar, o animal foi colocado sobre a placa fria e PWL. foi medida antes e depois da administração de composto, com um valor de curte de 180 seg. A 20 alodinia mecânica foi avaliada usando VFHs. Os animais foram habituados á gaiatos de fundo de rede e trama antes de início de experimento. VFHs em ordem ascendente de força (0,16. 0,4, 0,6,1,1,4,2. 4. 6.8,10.15 e 26 g) foram aplicados à superfície plantar dá pata traseira. Uma vez que a resposta de retirada tiver acontecido, a pata foi re-testada, começando com o próximo VFH descendente até 25 que nenhuma resposta ocorra. A quantidade mais baixa de força necessária para extrair uma resposta foi registrada oomo limiar de retirada da pata (PWT). Para testar, PWT foi medida antes e depois da administração do composto. .Os compostos da invenção ou seus veicules foram administrados peroralmente, subôutánèàmente ou Intraperitoneàlmente.

Os eampostos da invenção mostratam atividades potentes na alodínia ao frio e mecânica neste modelo.

Todas as publicações, incluindo mas não estão limitados a, patentes emitidas, pedidos dé patente, e artigos dé jornais, citados neste pedido estão cada aqui incorporados por referência em sua totalidade. Embora a invenção tenha sido 35 descrita acima com referência às modalidades divulgadas, aqueles versados na técnica irão prontamente apreciar que os experimentos específicas detalhados são

17W179 somente ilustrativos da invenção. Deve-se compreender que várias modificações podem ser feitas sèm sair do espírito da i nvenção.

Dessa forma₅ a invenção é limitada apenas pelas seguintes reivindicações.

Claims (15)

1. Uso de um composto da seguinte fórmula (I) para a fabricação de. um medicamento para o tratamento de uma condição ou desordem mediada pela atividade antagonística do receptor TRPM8 {Quim. 1}

O=s=o A¹ <1F^(X,P (i) caracterizado pelo fato de que

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, e R⁶são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 alquil, hidróxi CrC₄ alquil, C1-C4 alcóxi C-1-C4 alquil, e C3-C7 cicloalquil; ou alternativamente R¹ e R², junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de 3 a 6 membros que pode conter oxigênio e/ou nitrogênio; o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, C1-C4 alquil, e C1-C4 alcóxi; R³ e R⁴, junto com 0 átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de 3 a 6 membros que pode conter oxigênio e/ou nitrogênio; o referido anel é opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, C1-C4 alquil, e C1-C4 alcóxi; R⁵ e R⁶, junto com 0 átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de 3 a 6 membros que pode conter oxigênio e/ou nitrogênio; o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, C1-C4 alquil, e C1-C4 alcóxi;

m é 0 ou 1;

néO, 1,2 ou 3; q é 0, 1, 2 ou 3;

A¹, A², A³ e A⁴ são independentemente selecionados a partir do átomo de nitrogênio e átomo de carbono; sendo que o número de nitrogênio é até dois;

Z é H, Ar² ou um substituinte representado pela fórmula: R⁷N(R⁸)C(=O)-, em que

2/15

R⁷ e R⁸ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C4 alquil, hidróxi, C_rC₄ alquil, C_rC₄ alcoxi, C_rC₄ alquil, amino C_rC₄ alquil, C_rC₄ alquilamino CrC₄ alquil, di(Ci-C₄ alquil)amino CrC₄ alquil, aril de 5 a 10 membros, aril Co-C₄ alquil de 5 a 10 membros;

0 referido aril pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, Ci-C₄ alquil, CrC₄ alcoxi, hidróxi Ci-C₄ alquil, amino CrC₄ alquil, Ci-C₄ haloalquil, C_rC₄ haloalcóxi, C₃-C₈ cicloalquil, amino, C_rC₄ alquilamino, di(C_rC₄ alquil)amino, CrC₄ alquiltio, e nitro;

C₃-C₈ cicloalquil, e heterociclil C_rC₄ alquil de 3 a 8 membros;

o referido heterociclil e alquil podem ter independentemente 1 a 4 substituintes selecionados a partir de CrC₄ alquil e halogênio;

ou alternativamente R⁷ e R⁸ junto com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 8 membros que pode conter nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que o anel de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, Ci-C₄ alquil, Ci-C₄ alcoxi, C₃-C₇ cicloalquil, amino, 0x0, Ci-C₄ alquilamino, e di(C-i-C₄ alquil)amino;

Ar¹ é aril, que pode ser opcionalmente substituído com halogênio, CrC4 alquil, CrC4 haloalquil, hidróxi, CrC4 alcoxi, CrC4 haloalcóxi, Ci-C4 alquiltio, nitro, amino, Ci-C4 alquilamino, di(Ci-C4alquil)amino, ciano, hidróxi CrC4 alquil, Ci-C4 alcoxi Ci-C4 alquil, CrC4 alquilsulfonil, aminosulfonil, CrC4 alquil C(=O)-, HO(O=)C-, C-i-C4alquil-O(O=)C-, R⁹N(R¹⁰)C(=O)-, CrC₄ alquilsulfonilamino, C₃-C₇ cicloalquil, R⁹C(=O)N(R¹⁰)-, NH₂(HN=)C-, ou aril C₀-C₄ alquil de 5 a 10 membros; o referido aril pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, C_rC₄ alquil, Ci-C₄ alcoxi, hidróxi C-|-C₄ alquil, amino Ci-C₄ alquil, CrC₄ haloalquil, C_rC₄ haloalcóxi, C₃-C₇ cicloalquil, amino, Ci-C₄ alquilamino, di(Ci-C₄ alquil)amino, C_rC₄ alquiltio, e nitro;

Ar² é aril, que pode ser opcionalmente substituído com halogênio, Ci-C4 alquil, CrC4 haloalquil, hidróxi, CrC4 alcoxi, CrC4 haloalcóxi, CrC4 alquiltio, nitro, CrC4 alquilsilil, di(C-i-C4 alquil)silil, tri(Ci-C4 alquil)silil, amino, Ci-C4 alquilamino, di(CrC4 alquil)amino, ciano, hidróxi CrC4 alquil, CrC4 alcoxi Ci-C4 alquil, Ci-C4 alquilsulfonil, aminosulfonil, Ci-C4 alquil C(=O)-, HO(O=)C-, CrC4alquil-O(O=)C-, R⁹N(R¹⁰)C(=O)-, CrC₄ alquilsulfonilamino, C₃-C₇ cicloalquil, R⁹C(=O)N(R¹⁰)-, NH2(HN=)C-, ariloxi de 5 a 10 membros ou aril Co-C₄ alquil de 5 a 10 membros; os

3/15 referidos ariloxi, aril e C₃-C₇ cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi, hidróxi CrC₄ alquil, amino C_rC₄ alquil, Ci-C₄ haloalquil, CrC₄ haloalcóxi, C3-C7 cicloalquil, ciano, amino, Ci-C₄ alquilamino, di(Ci-C₄ alquil)amino, Ci-C₄ alquiltio, R⁹N(R¹⁰)C(=O)- e nitro;

R⁹ e R¹⁰ são independentemente selecionados a partir das definições de R⁷ e R⁸;

X é independentemente selecionado a partir de HO(0=)C-Co-C₄alquil, hidróxi, halogênio, Ci-C₄ alquil, C_rC₄ alcoxi, hidróxi Ci-C₄ alquil, amino C_rC₄ alquil, CrC₄ haloalquil, Ci-C₄ haloalcóxi, C3-C7 cicloalquil, ciano, amino, CrC₄ alquilamino, di(Ci-C₄ alquil)amino, CrC₄ alquiltio, nitro, alquilsulfonil, aminosulfonil, 0,-04 alquil 0(=0)-, C_rC₄ alquil-O(O=)C-, R¹¹N(R¹²)C(=O)-, CrC4 alquilsulfonilamino, Ci-C4 alquilsulfonilaminoalquil, C3-C7 cicloalquil, R¹¹C(=O)N(R¹²)-, R¹¹C(=O)N(R¹²)Ci-C4alquil, R¹¹N(R¹²)SO2N(R¹³)C0-C₄alquil, R¹¹N(R¹²)C(=0)N(R¹³)Go-C₄alquil, NH₂(HN=)C-, C3-C7 cicloalquil, heterociclil de 3 a 7 membros, e aril Co-C₄ alquil de 5 a 10 membros; os referidos heterociclil e alquil podem ter independentemente de 1 a 4 substituintes selecionados a partir de Ci-C₄ alquil e halogênio;

R¹¹, R¹² e R¹³ são independentemente selecionados a partir das definições de R⁷ e R⁸;

p é 1, 2, 3, 4 ou 5; quando p é dois ou maior que dois, X pode ser o mesmo ou diferente;

Y é uma ligação química, átomo de oxigênio, átomo de enxofre, ou átomo de nitrogênio; quando Y é átomo de oxigênio, átomo de enxofre, ou átomo de nitrogênio, o referido substituinte Y pode ter um substituinte independentemente selecionado a partir das definições de R⁷ e R⁸;

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a condição ou desordem é um ou mais dentre doenças ou distúrbios urológicos, de dor e inflamatórios, incluindo dor crônica, dor neuropática incluindo alodinia ao frio e neuropatia diabética, dor de pós-operatório, osteoartrite, dor artrítica reumatóide, dor de câncer, neuralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa, enxaqueca, cefaléia pulsátil e de tensão, isquemia, síndrome do baço irritável, neutodegeneração, fibromialgia, derrame, coceira, distúrbios psiquiátricos incluindo ansiedade e depressão e distúrbios inflamatórios como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, ou das vias aéreas, isto é, COPD, hipertensão pulmonar, ansiedade,

4/15 incluindo outros distúrbios relacionados ao estresse, doenças e distúrbios urológicos como superatividade da bexiga urinária ou bexiga superativa, incontinência urinária, superatividade da bexiga urinária neurogênica ou hiperflexia da bexiga urinária, superatividade da bexiga urinária idiopática ou instabilidade da bexiga urinária, hiperplasia prostática benigna, e sintomas do trato urinário inferior, e combinações dos mesmos.

3. Método para tratamento de uma condição ou distúrbio mediado pela atividade antagonística do receptor TRPM8, em um indivíduo mamífero, incluindo um humano, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) descrito na reivindicação 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a referida condição ou distúrbio é um ou mais dentre doenças ou distúrbios urológicos, de dor e inflamatórios, incluindo dor crônica, dor neutopática incluindo alodinia ao frio e neutopatia diabética, dor de pós-operatório, osteoartrite, dor artrítica reumatóide dor de câncer, neuralgia, neuropatias, algesia, lesão nervosa enxaqueca, cefaléia em salvas e de tensão, isquemia, síndrome do baço irritável, neutodegeneração, fibromialgia, derrame, coceira, distúrbios psiquiátricos incluindo ansiedade e depressão e distúrbios inflamatórios como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, ou das vias aéreas, isto é, COPD, hipertensão pulmonar, angústia incluindo outros distúrbios relacioados ao estresse, doenças e distúrbios urológicos como a superatividade da bexiga urinária ou bexiga superativa, incontinência urinária, superatividade da bexiga urinária neurogênica ou hiperflexia da bexiga urinária, superatividade da bexiga urinária idiopática ou instabilidade da bexiga urinária, hiperplasia prostática benigna, e sintomas do trato urinário inferior, e combinações dos mesmos.

5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é Ar²;

Ar¹ é um aril ou grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, que pode ser opcionalmente substituído por halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, hidroxi, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 alquiltio, nitro, amino, C1-C4 alquilamino, di(C-i-C₄ alquil)amino, ciano, hidroxi C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi C_rC₄ alquil, Cí-C₄ alquilsulfonil, aminosulfonil, C1-C4 alquil C(=O)-, HO(O=)C-, Ci-C4alquil-O(O=)C-, R⁹N(R¹⁰)C(=O)-, C1-C4 alquilsulfonilamino, C3-C7 cicloalquil ou R⁹C(=O)N(R¹⁰)-;

Ar² é aril insaturado, que pode ser opcionalmente substituído com halogênio,

5/15

C-1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C-1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 alquiltio, nitro, C1-C4 alquilsilil, di(CrC4 alquil)silil, tri(CrC4 alquil)silil, amino, C1-C4 alquilamino, di(CrC₄ alquil)amino, ciano, hidróxi C1-C4 alquil, C_rC4 alcóxi C1-C4 alquil, C1-C4 alquilsulfonil, aminosulfonil, C1-C4 alquil C(=O)-, HO(O=)C-, Ci-C₄alquil-O(O=)C-, R⁹N(R¹⁰)C(=O)-, C1-C4 alquilsulfonilamino, C3-C7 cicloalquil, ou R⁹C(=O)N(R¹⁰)-, tai C3-C7 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, halogênio, CrC₄ alquil, C-1-C4 alcóxi, hidróxi C-1-C4 alquil, amino C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 haloalcóxi, C3-C7 cicloalquil, ciano, amino, C1-C4 alquilamino, di(CrC₄ alquil)amino, CrC₄ alquiltio, R⁹N(R¹⁰)C(=O)- e nitro;

quando n é 0 e Y é ligação, q é 1,2, ou 3;

X é independentemente selecionado a partir de HO(0=)C-Co-C4alquil, hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, hidróxi CrC₄ alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 haloalcóxi, C3-C7 cicloalquil, ciano, alquilsulfonil, C1-C4 alquil C(=O)-, C1-C4 alquil-O(O=)C-, R¹¹N(R¹²)C(=O)-; o referido alquil pode ter independentemente 1 a 4 substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquil e halogênio; e m é 0;

ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo.

6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que

Ar¹ é 2-piridinil, que pode ser opcionalmente substituído por halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 alcóxi, C_rC₄ haloalcóxi, C1-C4 alcóxi C1-C4 alquil ou C3-C7 cicloalquil;

m é 0;

n é 0;

Y é ligação química;

R⁵ ou R⁶ são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi C1-C4 alquil e C3-C7 cicloalquil; ou R⁵e R⁶; juntos com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de 3 a 6 membros que podem conter oxigênio ou nitrogênio; tal anel é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, C-1-C4 alquil, e C1-C4 alcóxi;

q é 1, 2 ou 3;

A¹, A², A³ e A⁴ são átomos de carbono;

Zé Ar²;

6/15

Ar² é um aril insaturado de 5 a 7 membros, e quando p é 1, X é HO(O=)C-; quando p é maior que um, um X é HO(O=)Ce o outro X são independnetemente selecionados de HO(0=)C-Co-C4alquil, hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi, hidróxi C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 haloalcóxi, C3-C7 cicloalquil, ciano, alquilsulfonil, C1-C4 alquil 0(=0)-, C1-C4 alquil-O(O=)C-, R¹¹N(R¹²)C(=O)-; o referido alquil pode ter independentemente 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquil e halogênio; e p é 1, 2, 3, 4, ou 5; quando p é maior que um, X pode ser o mesmo ou diferente;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 e 6, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:

N-Benzil-N-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzenosulfonamida; 4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzamida; 4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-/V-metilbenzami da;

4-(A/-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-/\/,N-dimetilbenz amida;

4-(A/-Benzil-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-/V-(2-hidroxietil) benzamida;

Ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-(trifluorometoxi)benzil)sulfamoil)ben zóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-metoxibenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-fluorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(4-tert-Butilbenzil)-N-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-ciclohexiletil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-fluorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(3-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)benzó

7/15 ico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(3-metoxibenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(3-(trifluorometoxi)benzil)sulfamoil)ben zóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2,4-difluorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-isopropilbenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(4-fluorofenoxi)etil)sulfamoil)benzóic o;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)benzó ico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-clorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-cianobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-Benzil-N-(3,5-dicloropiridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-Benzil-N-(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)benzó ico;

ácido 4-(N-(2-Cloro-4-fluorobenzil)-N-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzói co;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzil)sulfamoil) benzóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(3,5-difluorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)sulfam oil)benzóico;

8/15 ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(3,4-difluorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2,5-difluorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorométil)piridin-2-il)-N-(3,4-diclorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(3-clorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-(1-metilciclopropil)benzil)sulfamoil)b enzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(4-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)be nzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluorometoxi)benzil)sulfamoil)ben zóico;

ácido 4-(N-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-N-(4-(trifiuorometil)benzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(N-(5-Cloro-3-metilpiridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(/V-Benzil-/V-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(3-fenilpropil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/V-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-/V-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(/7-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-A/-(4-fluorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(/7-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-/7-(3,5-dicloropiridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(A/-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-/V-(4-(trifluorometoxi)benzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/7-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-/7-(2-(trifluorometil)Benzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/7-(4-Cloro-3-fluorobenzil)-/7-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzói co;

9/15 ácido

4-(A/-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benzil)-/V-(3,5-dicloropiridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/V-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-/V-(3-fluoro-4-metilbenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/V-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-A/-(4-metil-3-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/V-(3-Cloro-4-fluorobenzil)-/V-(3,5-dicloropiridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(A/-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-/V-(4-(1-metilciclopropil)benzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/V-(3-Cloro-4-fluorobenzil)-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzói co;

ácido 4-(/V-(4-Cloro-2-(trifluorometil)benzil)-/V-(3,5-dicloropiridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(/V-(4-Cloro-2-(trifluorometil)benzil)-/V-(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)sulfamoil)benzói co;

ácido

4-(A/-(5-Cloro-3-metilpiridin-2-il)-A/-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)sulfamoil)benzói co;

ácido 4-(A/-(5-Cloro-3-metilpiridin-2-il)-/V-(3-cloro-4-fluorobenzil)sulfamoil)benzóico;

ácido 4-(/V-(5-Cloro-3-metilpiridin-2-il)-/V-(4-(trifluorometoxi)benzil)sulfamoil)benzóico;

ácido

4-(/V-(4-Cloro-3-(trifluorometil)Benzil)-A/-(5-cloro-3-metilpiridin-2-il)sulfamoil)benzói co;

ácido 4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/\/-(4-(trimetilsilil)benzil)sulfamoil)benzóic o;

ácido 4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/\/-(4-(1-cianociclopropil)benzil)sulfamoil) benzóico;

ácido

4-(A/-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-((1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metil)sulfa

10/15 moil)benzóico;

ácido

4-(A/-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-2-metilbenzóico; /V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-hidroxipiridina-3-sulfonami da;

Ácido

4-(/V-Benzil-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-3-metilbenzóico;

Ácido

4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-3-metoxibenzóico;

Ácido

2-(4-(A/-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)fenil)acético;

Ácido 4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-fenetilsulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-Benzil-/V-(3-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(A/-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-ciclopropilbenzil)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-Benzil-/V-(3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-A/-(4-(1 -metil-1 /7-pirazol-4-il)Benzil)sulfa moil)benzóico;

Ácido 4-(/V-Benzil-/V-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-(piridin-3-il)benzil)sulfamoil)benzóic o;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-(tiofen-2-il)benzil)sulfamoil)benzóico »

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-(piridin-4-il)benzil)sulfamoil)benzóic o;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-(furan-2-il)benzil)sulfamoil)benzóico >

Ácido

4-(/V-([1,T-Bifenil]-4-ilmetil)-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóic

11/15 ο;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/\/-(4-(oxazol-5-il)benzil)sulfamoil)benzóic ο;

Ácido 4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)sulfa moil)benzóico;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-(picolinamido)benzil)sulfamoil)benz óico;

Ácido 4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzil)sulfamoil) benzóico;

Ácido 4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-(6-metilpiridin-3-il)benzil)sulfamoil)b enzóico;

Ácido

4-(/V-([1,T-Bifenil]-3-ilmetil)-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóic o;

Ácido

4-(/V-([1,T-Bifenil]-2-ilmetil)-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóic o;

Ácido (f?)-4-(A/-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-A/-(1-feniletil)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(tiofen-2-ilmetil)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(A/-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(ciclohexilmetil)sulfamoil)benzóico;

Ácido 4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(4-fenoxyBenzil)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-(4-(1/-/-Pirazol-1-il)benzil)-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)ben zóico;

Ácido

4-(A/-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-A/-(ciclobutilmetil)sulfamoil)benzóico;

Ácido

12/15

4-(A/-(3-Cloro-5-(trifluorometi!)piridin-2-il)-/V-(tiofen-3-ilrnetil)sulfarnoil)benzóico; /V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-cianobenzenosulfonamida

J /V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-(2/-/-tetrazol-5-il)benzenos ulfonamida;

/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-metoxibenzenosulfonamid a;

/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-(metilsulfonamidometil)be nzenosulfonamida;

/7-(4-(/V-Benzil-N-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)Benzil)aceta mida;

/V-Benzil-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-(((/V,/V-dimetilsulfamoil)am ino)metil)benzenosulfonamida;

/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-((3,3-dimetilureido)metil)b enzenosulfonamida;

Ácido 4-(/V-Benzil-/7-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-3-clorobenzóico;

Ácido 4-(/7-Benzil-/7-(3-cloro-5-fenilpiridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido 4-(/V-Benzil-/7-(3-cloro-5-(furan-2-il)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido 4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(tiofen-3-il)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido 4-(/7-Benzil-/7-(3-cloro-5-(2-metoxifenil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido 4-(/V-Benzil-/7-(3-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico;

Ácido 4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(3-metoxifenil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico; Ácido

4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-2-clorobenzóico; /V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-metoxipiridina-3-sulfonami da;

Ácido

4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-3-fluorobenzóico;

Ácido

4-(/V-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)-2-fluorobenzóico;

Ácido

4-(/7-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/7-(ciclopentilmetil)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(1-fenilciclopropil)sulfamoil)benzóico;

13/15 /V-Benzil-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-((N,N-dimetilsulfamoil)ami no)benzenosulfonamida;

A/-Benzil-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-ureidobenzenosulfonamid a;

A/-Benzil-/V-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-(sulfamoilamino)benzenos ulfonamida;

Ácido (S)-4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-(1-feniletil)sulfamoil)benzóico;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-/V-((2-feniltiazol-4-il)metil)sulfamoil)benzó ico;

Ácido

4-(/V-(3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-A/-((5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)sulfa moil)benzóico;

Ácido 4-(/V-Benzil-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)sulfamoil)benzóico; e

A/-Benzil-A/-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-(hidroximetil)benzeno-1-s ulfonamida;

ou um sal farmaceuticamante aceitável do mesmo.

8. Composto de fórmula (IVa), {Quim. 2}

O=s=O

caracterizado pelo fato de que

R¹e R²são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C_rC₄ alquil, hidróxi C1-C4 alquil, C_rC₄ alcoxi C_rC₄ alquil, e C₃-C₇ cicloalquil; ou alternativamente R¹ e R², junto com o átomo ao qual eles são ligados, formam um anel de 3 a 6 membros que pode conter oxigênio e/ou nitrogênio; o referido anel é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes

14/15 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, hidroxi, C-1-C4 alquil, e C1-C4 alcoxi;

m é 0;

A¹, A², A³ e A⁴ são átomos de carbono;

Ar¹ é 2-piridinil; que pode ser opcionalmente substituído por halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, hidroxi, ^-64 alcoxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-C4 alquiltio, nitro, amino, C1-C4 alquilamino, di(CrC4 alquil)amino, ciano, hidroxi C1-C4 alquil, C_rC₄ alcoxi C1-C4 alquil, C1-C4 alquilsulfonil, aminosulfonil, C1-C4 alquil C(=O)-, HO(O=)C-, CrC4alquil-O(O=)C-, R⁹N(R¹⁰)C(=O)-, C1-C4 alquilsulfonilamino, C3-C7 cicloalquil, R⁹C(=O)N(R¹⁰)-;

R⁹ e R¹⁰ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C4 alquil, hidroxi C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi C1-C4 alquil, amino C_rC4 alquil, C1-C4 alquilamino C-1-C4 alquil, di(CrC₄ alquil)amino C1-C4 alquil, aril de 5 a 10 membros, aril C0-C4 alquil de 5 a 10 membros;

o referido aril pode ser opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidroxi, halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi, hidroxi C-1-C4 alquil, amino C1-C4 alquil, C1-C4 haloalquil, C1-C4 haloalcóxi, C3-C8 cicloalquil, amino, C1-C4 alquilamino, di(Ci-C4 alquil)amino, C1-C4 alquiltio, e nitro;

C3-C8 cicloalquil, e heterociclil C_rC4 alquil de 3 a 8 membros;

o referido heterociclil e alquil podem ter independentemente 1 a 4 substituintes selecionados a partir de C-1-C4 alquil e halogênio;

ou alternativamente R⁹ e R¹⁰ junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 4 a 8 membros que pode conter nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em que 0 anel de 4 a 8 membros é opcionalmente substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidroxi, C1-C4 alquil, C1-C4 alcoxi, C3-C7 cicloalquil, amino, 0x0, C1-C4 alquilamino, e di(C-i-C4 alquil)amino;

X é independentemente selecionado a partir de halogênio e C1-C4 alquil;

COOPG está na posição p contra sulfonilamida;

p é 1,2, 3, ou 4; quando p é dois ou maior que dois, X pode ser o mesmo ou diferente;

PG é um grupo de proteção;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com

15/15 qualquer uma das reivindicações 5, 6 e 7, e um transportador farmaceuticamente aceitável.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ainda compreender outro agente farmacologicamente

5 ativo.

11. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição ou desordem mediado pela atividade antagonística do receptor TRPM8.