BRPI1010470A2

BRPI1010470A2 - granulados extrusados a partir massa émida contendo Ácidos policarboxÍlicos soléveis em Água

Info

Publication number: BRPI1010470A2
Authority: BR
Inventors: Mario Moffa; Henry Jun Suzuki
Original assignee: Zelus Servicos Para Indestria Farmaceutica Ltda
Priority date: 2010-08-23
Filing date: 2010-08-23
Publication date: 2012-12-25

Abstract

GRANULADOS EXTRUSADOS A PARTIR MASSA éMIDA CONTENDO ÁCIDOS POLICARBOXÍLICOS SOLUVÉIS EM ÁGUA. A presente invenção se refere a produtos na forma de granulados compostos por grânulos com formato substancialmente cilíndrico, prismático ou vermicular, preparados por extrusão a frio de massa úmida substancialmente isenta excipientes sólidos insolúveis ou pouco solúveis em água, formada por misturas de ácidos policarboxílicos sólidos altamente solúveis em água e líquido granulante, bem como a processos de produção e a usos de tais produtos.

Description

GRANULADOS EXTRUSADOS A PARTIR MASSA ÚMIDA CONTENDO ÁCIDOS POLICARBOXÍLICOS SOLÚVEIS EM ÁGUA

Fundamentação da Invenção:

Ácidos policarboxilicos sólidos altamente

solúveis em água tais como o ácido cítrico, e tartárico são amplamente utilizados nas indústrias farmacêutica, cosmética, química, defensivos agrícolas de domessaneantes, dentre outras, como agentes acidificantes, tamponantes, bem como em formulações efervescentes.

Particularmente em formulações

efervescentes, em que tais ácidos são veiculados conjuntamente com carbonatos e/ou bicarbonatos, podem ocorrer reações indesejáveis entre os ingredientes do par efervescente, tanto durante o processo de produção como durante o tempo de prateleira".

Alternativas utilizadas para a minimização de reações precoces indesejáveis em produtos efervescentes envolvem o uso de áreas de produção com umidade controlada e o emprego de materiais de acondicionamento com baixa permeabilidade à água. Todavia, tanto a manutenção de tais áreas como o uso desses materiais podem representar importantes barreiras técnicas e comerciais.

Nesse contexto, outra alternativa utilizada para contornar o problema da reação precoce em produtos efervescentes é a veiculação dos ácidos carboxílicos separadamente ou isoladamente dos carbonatos e/ou bicarbonatos. Exemplos de soluções encontradas no estado da técnica são "o uso 'de partículas- revestidas-de pelo - menos-um dos componentes do par efervescente (mais comumente os carbonatos e/ou bicarbonatos) ou a veiculação de cada um dos membros do par efervescente em granulados separados, como descrito, por exemplo, nas publicações US6432450 (Gerhard Gergely, 2002), US4769244 (Drydrinks NV, 1988), US4579742 (Louis Lavier, 1986) e GB1270781 (Abbott Lab, 1972) .

No que diz respeito à veiculação dos componentes do par efervescente em granulados separados, problemas enfrentados compreendem a dificuldade de formação de misturas homogêneas entre os diferentes granulados (devido a diferenças de granulometria, densidade aparente e formato dos granulados) ou ainda a dificuldade de manutenção da estabilidade das formulações em decorrência da formação de pós finos oriundos · da desagregação dos granulados, principalmente quando os granulados são veiculados como tal, sem passar por processo adicional de compressão.

Já em relação ao revestimento das partículas do par efervescente (revestimento de cristais ou de granulados) , este traz como inconveniente adicional um tempo de latência relativamente longo para o início da liberação de gás carbônico no momento de uso da composição. Isso se deve ao fato que, após a dispersão da formulação em água, é necessário que ocorra a dissolução do revestimento para que se inicie a reação entre os componentes do par efervescente. Além disso, também existe o problema da formação de misturas homogêneas entre os diferentes granulados ou cristais revestidos caso esses não tenham grânulos com formato, densidade e tamanho semelhantes.

Alternativas para o contorno dos problemas acima mencionados envolvem o uso de granulados com formato, densidade e tamanho de partícula uniforme, tais como os obtidos por extrusão, por extrusão e- -esferonização, granulação em equipamento centrífugo, ou recobrimento de núcleo com ganho de camada.

Particularmente em formulações

efervescentes, em que é importante a veiculação dos componentes do par efervescente em proporções elevadas em relação aos demais excipientes, a formação de granulados por ganho de camada ou em leito fluidizado pode ser demasiadamente custosa e de difícil implementação.

Já em relação a processos de extrusão, são conhecidos processos de formação de granulados a quente, com a veiculação dos ingredientes em matriz fundida e posteriormente solidificada de um ou mais excipientes (em geral alcoóis e açúcares alcoóis sólidos à temperatura ambiente, mas que fundem em temperaturas superiores a cerca de 60°C ou mais), como os descritos, por exemplo, nas publicações W002098388 (Boots Co Plc, 2002) e CA2331671A1 (Bayer AG, 1999) . Embora, em princípio, permitam a produção de granulados com elevados teores de substâncias ácidas, os processos de extrusão a quente têm como inconveniente a impossibilidade de veiculação conjunta de ingredientes sensíveis ao calor e, adicionalmente, podem ter um tempo de latência relativamente longo para início da efervescência em função da forma compacta com que os excipientes fundidos podem englobar os componentes do par efervescente. Como alternativa ao processo de extrusão a

quente, o processo de extrusão também pode ser feito a frio, a partir de massa úmida. Nesse caso, os ingredientes sólidos são molhados com um líquido granulante (comumente água ou uma solução aquosa), formando uma massa úmida que é posteriormente extrusada e seca, podendo ainda passar por processos adicionais de esferonização, classificação dos tamanhos dos granulados, dentre outros. Processos de formulação de granulados por extrusão de massa úmida estão descritos, * por exémplo, nã publicação PHARMACEUTICAL PELLETIZING TECHNOLOGY (Isaac Ghebre-Sellaise; Mareei Decker Inc, 1989).

Produto na forma de granulado contendo altos teores de ácido cítrico estão descritos, obtidos por extrusão de massa úmida foi especificamente descrito na publicação US6350470 (Cima Labs Inc, 2002), que cita a produção de granulados extrusados e posteriormente esferonizados contendo 42,8% de ácido citrico, em que é utilizada água como liquido para formação de massa úmida, contendo adicionalmente 8% de atenolol, 32% de lactose e 15,2% de celulose microcristalina (Avicel RC 591).

Embora produtos na forma de granulados semelhantes aos descritos na publicação US6350470 possam ser úteis para a veiculação de ácidos policarboxilicos solúveis em água, em elevadas concentrações, estes trazem como inconveniente a presença de quantidade significativa de excipientes sólidos insolúveis em água, tais como a celulose microcristalina e o amido. Além de levar à formação de suspensões turvas quando os granulados são dispersos em água, a celulose microcristalina e o amido apresentam incompatibilidãdé com determinados fármacos e pode limitar a sua velocidade de dissolução. Ademais, variações nas especificações da celulose microcristalina (tais como tamanho de cadeia e de partícula) podem levar a modificações significativas nas características dos granulados extrusados.

Descrição da Invenção:

A presente invenção se refere a produtos na forma de granulados compostos por grânulos com formato substancialmente cilíndrico, prismático ou vermicular, preparados por extrusão a frio de massa úmida, substancialmente isenta de excipientes sólidos insolúveis ou pouco solúveis em água, formada pela mistura de: (i) pelo menos 20%' em relação ao seu peso seco de ácido policarboxílico altamente solúvel em água, apresentando tamanho de partícula reduzido e, (ii) pelo menos um líquido granulante e, (iii) opcionalmente, um ou mais ingredientes ativos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Conforme um segundo aspecto principal, a presente invenção se refere ao uso de tais produtos no preparo de formulações efervescentes e/ou acidificantes.

Conforme um terceiro aspecto principal, a presente invenção se refere a processos de produção de tais produtos.

Entende-se por granulado conjunto de grânulos sólidos ou semi-sólidos formados pela aglomeração de partículas de menor tamanho. No caso de granulados produzidos por extrusão a frio de massa úmida, a aglomeração das partículas para formação dos grânulos normalmente ocorre através do uso de um agente ligante, dissolvido ou disperso em um líquido, que funciona como uma espécie de cola entre as partículas que formam os granulados, mantendo-as coesas.

Conforme a presente invenção, considera-se um grânulo com formato substancialmente cilíndrico um grânulo apresentando um corpo alongado e de aspecto roliço (semelhante a um espaguete ou a uma moeda) , com pequenas variações de diâmetro em sua secção transversal ao longo de todo o comprimento. Considera-se um grânulo com formato substancialmente prismático um grânulo com corpo alongado, com pequenas variações de formato e dimensões de suas secções transversais ao longo do seu comprimento. Finalmente, considera-se um grânulo com formato substancialmente vermicular um grânulo com formato aproximadamente cilíndrico ou prismático contendo pequenas ranhuras, ou estreitamentos transversais ao longo de seu comprimento.

No caso das formulações granuladas

compreendidas pela presente invenção, o formato da secção transversal dos grânulos está relacionado ao formato dos orifícios através do qual a massa úmida é extrusada. Por exemplo, orifícios redondos são utilizados para a produção de grânulos cilíndricos, enquanto que orifícios pentagonais são utilizados para a produção de grânulos com forma prismática com cinco faces e orifícios na forma se semicírculos são utilizados para a produção de granulados na forma de hemicilindros. Outros possíveis formatos de orifícios são estrelas, letras, siluetas de animais, dentre outros.

0 processo de extrusão diz respeito a processo em que uma massa moldável é forçada a passar por orifício, tela ou placa perfurada, levando à formação de grânulos de formato alongado, que podem ser posteriormente fragmentados em grânulos de menores dimensões.

Exemplos de equipamentos para a produção de granulados por extrusão de massa úmida foram descritos por Douglas Hicks e Howard Freese no capítulo 4 da publicação PHARMACEUTICAL E1ELLETIZING TECHNOLOGY (Isaac ' Ghebre- Sellaise; Mareei Decker Inc, 1989) e incluem extrusores de parafuso, extrusores de peneira e de cesto, extrusores de rolo e extrusores de pistão. Para a produção de granulados compreendidos pela presente invenção, pode ser particularmente interessante o uso de extrusores de parafuso, pistão ou rolo.

Equipamentos para a extrusão de massa úmida também foram descritos por Sinha V.R. e colaboradores na publicação "EXTRUSION-SPHERONIZATION: PROCESS VARIABLES AND CHARACTERIZATION", Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 26(3), 275-331 (2009). Além da descrição de equipamentos, essa publicação também contém informações sobre" aspectos" a serem considerados no processo de extrusão de massa úmida.

Conforme a presente invenção a expressão "extrusão a frio de massa úmida" compreende processos de extrusão em que a formação da massa úmida não depende da fusão de componentes sólidos da formulação. Preferencialmente, os processos de extrusão a frio compreendidos pela presente invenção são realizados abaixo de 40°C, mais preferencialmente, processos realizados à temperatura ambiente ou mesmo a temperaturas mais baixas, para evitar a evaporação precoce dos líquidos utilizados para umedecer a massa a ser extrusada.

Ainda conforme a presente invenção a expressão "ácido policarboxíIico sólido altamente solúvel em água" compreende o conjunto formado por ácidos di ou tri carboxílicos comestíveis, sólidos à temperatura ambiente, com solubilidade em água superior a 1:2 em peso à temperatura de 25°C. Tal conjunto compreende o ácido cítrico, o ácido tartárico, o ácido málico, bem como suas formas isoméricas e racêmicas, suas formas hidratadas, além de suas formas salinas (como, por exemplo, misturas de ácido cítrico com ácido cítrico parcialmente neutralizado com hidróxido de sódio) em diferentes graus de hidratação ou solvatação ou misturas entre esses ácidos e/ou seus sais e/ou suas formas hidratadas e/ou solvatadas. Conforme a presente invenção, a definição

de que pelo menos 20% do peso seco do granulado é formado por ácido policarboxílico altamente solúvel em água diz respeito à soma dos pesos de tais ácidos carboxílicos em relação ao peso total do granulado seco. A título de ilustração, compreende, por exemplo, um granulado contendo 15% de ácido cítrico, 15% de ácido tartárico e 70% de excipientes não voláteis.

Em um subconjunto específico, a presente invenção'compreende produtos- na~-forma de granulados acima descritos em que pelo menos 90% do peso do ácido policarboxílico sólido altamente solúvel em água utilizado para o preparo da massa úmida a ser extrusada passa por tamis US MESH 120. Em outro subconjunto mais específico, a presente invenção compreende produtos na forma de granulados acima descritos em que pelo menos 90% do peso do ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água utilizado para o preparo da massa úmida a ser extrusada passa por tamis US MESH 170. Em outro subconjunto ainda mais especifico, a presente invenção compreende produtos na forma de granulados acima descritos em que pelo menos 90% do peso do ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água utilizado para o preparo da massa úmida a ser extrusada passa por tamis US MESH 230. A determinação da distribuição de tamanho

de partículas por tamisação pode ser realizada, por exemplo, de acordo com procedimento descrito nas páginas 2446 a 2448 da U.S. PHARMACOPEIA, NATIONAL FORMULARY (USP 28, NF 23, 2005) . De acordo com a presente invenção a

expressão "massa úmida a ser extrusada substancialmente isenta de excipientes sólidos insolúveis ou pouco solúveis em água" diz respeito a uma mistura de partículas molhadas por um líquido em que não mais do que 5% do peso seco da massa é formado por excipientes insolúveis ou pouco solúveis em água. Em um subconjunto específico a presente invenção compreende produtos granulados obtidos a partir de extrusão de massa úmida em que não mais do que 3% do peso seco da massa extrusada é formado por excipientes insolúveis ou pouco solúveis em água. Em outro subconjunto específico a presente invenção compreende produtos granulados obtidos a partir de extrusão de massa úmida isenta de excipientes insolúveis ou pouco solúveis em água.

Conforme a presente invenção,-consideram-se como excipientes insolúveis ou pouco solúveis em água aqueles que apresentam solubilidade em água inferior a 0,2% em massa, como, por exemplo, celulose microcristalina, amido, dióxido de silício ou misturas entre esses. A determinação da massa seca dos granulados pode ser feita de forma indireta a partir da análise qualitativa e quantitativa de sua composição e consideração apenas dos componentes não voláteis ou por método de secagem até massa constante, utilizando-se, por exemplo, estufa a vácuo ou balanças providas de sistemas de aquecimento.

0 preparo da massa úmida a ser extrusada normalmente pode ser feita a partir da adição de um liquido granulante sobre mistura seca dos demais ingredientes sólidos, seguida da homogeneização da massa úmida até que esta apresente consistência e fluidez adequadas para a extrusão. Durante o processo de formação da massa, pode ser necessária a adição de maior quantidade do liquido granulante ou de um ou mais líquidos voláteis. Opcionalmente, o preparo "da massa úmida pode "ser feito com a incorporação do agente ligante à mistura seca de pós e seguida da adição do líquido volátil. Conforme um aspecto preferencial, o agente ligante é adicionado dissolvido no líquido volátil.

Equipamentos comumente empregados para a formulação de massas úmidas estão descritos, por exemplo, nos capítulos 7 e 8 da publicação " HAN DBOOK OF PHARMACEUTICAL GRANULATION TECHNOLOGY, 2.ED" (Informa Healthcare, 2007) e incluem equipamentos como misturadores planetários ("planetary mixers") ou com pás sigmóides ("sigma blade mixers") e granuladores do tipo "high shear". Formas comuns de controle do ponto da massa para extrusão incluem, por exemplo, por medidas" indiretas como o"uso de torquímetros, amperímetros e monitores de consumo de energia, nos equipamentos de formação da massa úmida ou ainda por medidas diretas, através de sondas medidoras de consistência, emissão acústica ou analisadores de imagem. Conforme a presente invenção entende-se por liquido granulante qualquer formulação liquida capaz de conferir plasticidade e fluidez à mistura de ingredientes sólidos a ser extrusada e, adicionalmente, permitir que as partículas que formam os grânulos extrusados se mantenham coesas após a sua secagem. Comumente, o líquido granulante pode ser composto por (a) um líquido volátil e (b) um agente ligante dissolvido ou disperso em tal líquido volátil.

O líquido volátil pode ser formado por um

ou mais substâncias voláteis, líquidas à temperatura ambiente. Conforme um aspecto preferencial da presente invenção, o líquido volátil é formado por um ou mais solventes orgânicos, mais preferencialmente por um ou mais solventes orgânicos com baixo teor de água (teor de água inferior a 5% em peso, preferencialmente, ~ inferior a" '!%) . Solventes orgânicos particularmente interessantes são o etanol, o isopropanol o n-propanol ou misturas entre esses, especialmente na forma anidra. Conforme a presente invenção, entende-se

por agentes ligântes como substâncias que funcionam como uma espécie de cola entre as partículas que formam os grânulos, mantendo-as coesas durante sua formação e posterior manuseio. Substâncias ligantes particularmente interessantes no contexto da presente invenção são aquelas solúveis em água e que apresentem certa flexibilidade quando secas, permitindo a rápida desagregação dos grânulos quando esses são colocados em água e ao mesmo tempo levem à formação de grânulos secos pouco" quebradiços". Exemplos de agentes ligantes estão

descritos no HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 4. ED. (Pharmaceutical Press, 2003) e incluem.carbômeros, acetato, derivados de celulose (acetato ftalato de celulose, etil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietil metil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose), polimetacrilatos, óxidos de polietileno, polivinilpirrolidonas e polietileno glicóis. Agentes ligantes particularmente interessantes no contexto da presente invenção são as polivinilpirrolidonas, polietilenoglicóis ou misturas entre esses. Mais particularmente, o PVP K30 e o PEG 4000. Nesses últimos casos, suas soluções em etanol anidro, isopropanol anidro ou misturas desses se mostraram fáceis de trabalhar.

As quantidades de agentes ligantes a serem utilizadas na formulação podem variar de acordo com a dureza, friabilidade e desintegrabilidade e velocidade de dissolução desejada para os granulados. Em geral, foi possível obter granulados extrusados a frio, com características desejáveis, com agentes ligantes em quantidade equivalente a cerca de 1 a 5% em relação ao peso seco da massa a ser extrusada.

Em um subconjunto específico a presente invenção compreende produtos granulados acima descritos em que os agentes ligantes estão solubilizados no líquido volátil que compõe o líquido granulante.

Os produtos granulados compreendidos pela presente invenção podem ainda conter, opcionalmente, outros ingredientes na massa úmida a ser extrusada, incluindo ingredientes ativos e outros excipientes. Conforme presente invenção entende-se como

ingrediente ativo qualquer substância útil para aplicação em produtos farmacêuticos, alimentícios, agroquímicos, cosméticos ou domesaneantes e que apresente reconhecida atividade" farmacológica, fisiológica, organoléptica, toxicológica, nutricional ou físico-química, nas doses e concentrações dos granulados utilizados para sua veiculação. Mais especificamente, o ingrediente ativo pode ser selecionado, por exemplo, do grupo formado por: fármacos, antígenos, antissépticos, biocidas (ex. : inseticidas, moluscidas, verraicidas, parasiticidas), edulcorantes, aroraatizantes, sais minerais, suplementos nutricionais> vitaminas, extratos vegetais, fitoterápicos, fertilizantes, detergentes, alvejantes, desinfetantes, sais de banho, dentre outros.

Exemplos específicos de fármacos estão listados, por exemplo, na forma grifada, nas páginas 101 a 123 do índice da publicação PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 61 ED (Thomsom, 2007) . Exemplos específicos de suplementos nutricionais estão listados, por exemplo, nas páginas I-I a 1-9 do índice da publicação PDR FOR NUTRITIONAL SUPPLEMENTS 1 ED (Thomsom, 2001). Exemplos específicos de plantas medicinais cujos extratos ou partes podem ser utilizados como fitoterápicos estão listados, por exemplo, nas páginas I-I a 1-53 do índice da publicação PDR FOR HERBAL MEDICINES 4 ED (Thomsom, 2007).

Conforme presente invenção o termo excipientes se aplica a ingredientes cuja utilização tem como objetivo a modificação das características físico- químicas dos produtos granulados. Mais especificamente, excipientes podem ser selecionados, por exemplo, do grupo formado por: ligantes, diluentes, adsoventes,

desintegrantes, antioxidantes, corantes, pigmentos, flavorizantes, lubrificantes, molhantes, moduladores de dissolução entre outros. Exemplos específicos de excipientes estão listados, por exemplo, nas páginas 751 a 77 6 do índice da publicação HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 4. ED. (Pharmaceutical Press, 2003).

Em um subconjunto específico, a presente invenção diz respeito a produtos na forma de granulados acima descritos que, após a extrusão, passem por processo contendo uma ou mais etapas adicionais de secagem, classificação do tamanho do granulado, ou revestimento. Em outros subconjuntos específicos, a presente invenção diz respeito a produtos na forma de granulados acima descritos caracterizados por 90% do peso do granulado ser composto por grânulos que passam por tamis US MESH 16 e ficam retidos em tamis US MESH 30 ou ainda por 90% do peso do granulado ser composto por grânulos que passam por tamis US MESH 18 e ficam retidos em tamis US MESH 25, bem como a processos de produção acima descritos, em que a extrusão da massa úmida é feita através de orifícios com diâmetro entre 0,7 mm e 1,5 mm.

Em outros subconjuntos específicos, a presente invenção compreende produtos na forma de granulados acima descritos em que a massa úmida a ser extrusada contém pelo menos 50% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxílico altamente solúvel em água, ou ainda pelo menos 70% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxílico altamente solúvel em água, ou ainda pelo menos 90% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxílico altamente solúvel em água. Exemplos:

Os seguintes exemplos experimentais ilustram a presente invenção, sem, todavia, limitar seu escopo.

Para os testes experimentais foram utilizados ácido cítrico anidro (Lyannyuang Zhong, China); ácido tartárico (Derivados Vinicos, Argentina); manitol (Qingdao Bright Moon, China); Iactose anidra (Hilmar, EUA) ; celulose microcristalina (Blanver, Brasil), amido de milho (National Starch & Chemical,- EUA); etanol absoluto (Tedia; EUA) isopropanol (Tedia, EUA), PVP K30 (Meida Fine Chemical CO. Ltd,China ), PEG 4000 (Oxiteno, Brasil).

Em relação aos ácidos, foram utilizados 3 diferentes especificações de tamanho de partícula abaixo definidas: granular ("GR": fração que passa por tamis US MESH 30 e fica retida em tamis US MESH 40); pó fino ("PF": fração moida em almofariz que passa por tamis US MESH 120 e fica retida em tamis US MESH 170) e micronizado ("MCR": fração micronizada, em que mais que 95% do peso passa por tamis US MESH 230). Para os testes, também foram utilizados o manitol e a lactose anidra na forma micronizada, em que mais que 95% do peso passa por tamis US MESH 230.

A determinação do tamanho de partícula por tamisação foi feita com o auxílio de equipamento vibratório da marca Brasinox (Brasil), equipado com um conjunto de tamises com malhas US MESH 30, 40, 120, 170 e 230. A determinação do tamanho de partícula dos produtos micronizados foi feita por amostragem, com uso de sistema de vácuo para auxiliar a passagem da amostra pelo tamis US MESH 230.

Para mistura dos pós é 'formação ~ de massa úmida foi utilizada uma batedeira planetária SX7000.11 modelo BPA da marca Arno (Brasil) provida com pás tipo globo. 0 tempo de mistura dos pós secos foi de aproximadamente 10 minutos e a adição do líquido de granulação foi feita em aproximadamente 5 minutos. O tempo médio de mistura da massa após adição do líquido de granulação foi de aproximadamente 10 minutos. A determinação do ponto de granulação foi feita manualmente, tomando por base a obtenção de massa relativamente seca, mas suficientemente plástica para ser extrusada. Os líquidos de granulação consistiram de soluções de PVP K30 e/ou PEG 4000 em etanol anidro e/ou isopropanol.

Para extrusão da massa úmida foi utilizado equipamento extrusor tipo rolo modelo EX-130 da marca Zelus (Brasil), com capacidade máxima de produção de 1 kg/h, equipado com placa perfurada de 0,8 mm de espessura, com múltiplos orifícios de 1 mm de diâmetro, operando com velocidade de 70 a 80 rpm. Para a secagem dos granulados foi utilizado equipamento tipo leito fluidizado modelo R- 060, da marca Zelus (Brasil), com capacidade máxima de 1 kg, com temperatura de entrada de ar de 45-50°C e temperatura de saida de ar de 35-40°C. A avaliação do formato dos granulados foi feita visualmente, com ajuda de lupa.

A avaliação da friabilidade dos granulados secos foi realizada com base na quantidade de pó formada durante o processo de secagem no leito fluidizado. Foram considerados adequados granulados que geraram menos do que 10% de pós com tamanho de partícula que passa em tamis US MESH 40. A avaliação comparativa do tempo de desintegração e dissolução dos granulados foi feita visualmente, utilizando equipamento agitador mecânico, água destilada e condições de agitação semelhantes para todos os granulados.

Exemplo 1: Testes de formulações de granulados contendo ácido eitricô, com diferentes tamanhos de partícula:

Foram realizados testes de granulação de formulaçõ es contendo ácido cítrico com distintos tamanhos de partículas, conforme o método geral acima descrito, de acordo com as quantidades de ingredientes indicadas na TABELA 1 abaixo (valores em gramas).

TABELA 1: FORMULAÇÕES DE ÁCIDO CÍTRICO COM

DIFERENTES TAMANHOS DE PARTÍCULA

ORM Cl ORM C2 ORM C3 ORM C4 ORM C5 ORM C6 ORM C7 C CÍTRICO GR 50 50 50 C CÍTRICO PF 50 C CÍTRICO MCR 50 50 90 EL MICROCRIST 5 amido de milho 50 50 _ - - - - manitol 215 290 240 340 340 140 - pvp k30 10 10 10 10 10 10 10 etanol anidro 87, 5 87, 5 50,0 75 62, 5 62, 5 62, 5

Embora as formulações Cl e C2, que utilizarem ácido cítrico "GR" tenham levado à formação de granulados de formato cilíndrico ou vermicular, quando os granulados foram dispersos em água, observou-se a formação de suspensão turva, que não permitiu a avaliação visual da dissolução do ácido cítrico.

Não foi possível a extrusão da formulação C3, que contém ácido cítrio "GR", mas não contém excipientes sólidos insolúveis em água. Pequena massa .que passou pelos orifícios do. extrusor apresentou formato irregular.

Todas, as formulações C4, C5, C6 e Cl, - preparadas com ácido cítrico "PF" ou "MCR" levaram à formação de granulados de formato cilíndrico ou vermicular (ver granulados das formulações C4, C5 e Cl\ respectivamente nas FOTOGRAFIAS IA, IB e 1C) que, quando dispersos em água, levaram à formação de soluções límpidas. A formação de pós com granulometria abaixo de US MESH 40, 2 0 durante a secagem dos granulados C4 a C7 foi inferior a 10%.

Foi possível verificar que o tempo para completa dissolução dos granulados foi maior para os granulados contendo ácido cítrico "PF" (C4) em relação aos contendo ácido cítrico "MCR" (C5). Interessantemente, também foi verificado que os granulados contento menor quantidade de ácido cítrico "MCR" (C5) apresentaram maior tempo para completa dissolução em relação aos granulados com maior proporção deste ácido (C7) . Exemplo 2: Testes de formulações de granulados contendo ácido tartárico com diferentes tamanhos de partícula:

Foram realizados testes de granulação de formulações contendo ácido tartárico com distintos tamanhos de partículas, conforme o método geral acima descrito, de acordo com as quantidades de ingredientes indicadas na TABELA 2 abaixo (valores em gramas).

TABELA 2: FORMULAÇÕES DE ÁCIDO TARTÁRICO

COM DIFERENTES TAMANHOS DE PARTÍCULA

ORM Tl ORM T2 ORM T3 ORM T 4 ORM T5 ORM T6 ORM T7 C TARTÁRICO GR 50 50 50 C TARTÁRICO PF • 50 * C TARTÁRIC MCR 50 50 90 EL MICROCRIST 5 MIDO DE MILHO 0 0 ANITOL 15 90 40 40 40 40 VP K30 0 0 0 0 0 0 0 TANOL ANIDRO 7,5 7,5 7,5 5 2,5 2,5 2,5

Para o ácido tartárico, foram observados resultados análogos aos obtidos para o ácido cítrico:

Embora as formulações Tl e T2, que utilizarem ácido tartárico "GR" tenham levado à- formação de granulados de formato cilíndrico ou vermicular, quando os granulados foram dispersos em água, observou-se a formação de suspensão turva, que não permitiu a avaliação visual da dissolução do ácido tartárico. Não foi possível a extrusão da formulação T3, que contém ácido tartárico "GR", mas não contém excipientes sólidos insolúveis em água. Pequena massa que passou pelos orifícios do extrusor apresentou formato irregular.

Todas as formulações T4, T5, T6 e T7, preparadas com ácido tartárico "pf" ou "mcr" levaram à formação de granulados de formato cilíndrico ou vermicular que, quando dispersos em água, levaram à formação de soluções límpidas. A formação de pós com granulometria abaixo de us mesh 40, durante a secagem dos granulados T4 a T7 foi inferior a 10%.

Foi possível verificar que o tempo para completa dissolução dos granulados foi maior para os granulados contendo ácido tartáico "PF" (T4) em relação aos contendo ácido cítrico "MCR" (T5) , Interessantemente, também foi verificado que os granulados contento menor quantidade de ácido cítrico "MCR" (T5) apresentaram maior tempo para completa dissolução em relação aos granulados com maior proporção deste ácido (T7) .

Exemplo 3: Testes de formulações de granulados contendo ácido cítrico e/ou tartárico, com diversos líquidos de granulação.

Foram realizados testes de granulação de formulações contendo ácido cítrico e/ou tartárico micronizado, utilizando diversos líquidos granulantes, conforme o método geral acima descrito, de acordo com as quantidades de ingredientes indicadas na TABELA 3 abaixo.

TABELA 3: FORMULAÇÕES DE ÁCIDO CÍTRICO E/OU

TARTÁTICO COM DIFERENTES LÍQUIDOS DE GRANULAÇÃO ORM Gl ORM G2 ORM G3 ORM G4 ORM G5 ORM G6 CUDO CÍTRICO MCR 50 50 25 00 . CIDO TARTATICO MCR 25 50 50 00 ANITOL 40 40 40 40 40 90 VP K30 0 0 EG 4000 0 0 0 TANOL ANIDRO 5 0 0 SOPROPANOL 0 0 0 GUA DESTILADA 0

Em todos os casos, foi possível a obtenção de granulados úmidos substancialmente cilíndricos ou vermiculares, que mantiveram talformato após processo de secagem. Todos os granulados levaram à formação de soluções límpidas após dispersão em água destilada. A formação de pós com granulometria abaixo de US MESH 40, durante a secagem dos granulados foi inferior a 10%

Exemplo 4: Testes de formulações de granulados contendo ácido citricô e/ou tartárico, com diversos excipientes.

Foram realizados testes de granulação de formulações contendo ácido cítrico e/ou tartárico micronizado, utilizando diversos excipientes, conforme o método geral acima descrito, de acordo com as quantidades de ingredientes indicadas na TABELA 4 abaixo.

TABELA 4: FORMULAÇÕES DE ÁCIDO CÍTRICO E/OU TARTÁTICO COM DIFERENTES EXCIPIENTES.

20 ORM El ORM E2 ORM E3 ORM E4 ORM E5 ORM E6 CUDO CÍTRICO MCR 50 50 50 75 CIDO TARTATICO MCR 50 50 5 MIDO DE MILHO 0 0 0 IÓXIDO DE SILÍCIO 5 0 0 ACTOSE ANIDRA 25 00 50 ANITOL 75 50 5 25 67,8 67, 5 ROMA DE LARANJA ORANTE LARANJA ,5 ,5 VP K30 0 0 0 0 0 0 S0PR0PAN0L 7,5 2,5 5,0 0 5 5

Em todos os casos, foi possível a obtenção de granulados úmidos substancialmente cilíndricos ou vermiculares, que mantiveram tal formato após processo de secagem. Todos os granulados levaram à formação de soluções límpidas após dispersão em água destilada. A formação de pós com granulometria abaixo de US MESH 40, durante a secagem dos granulados foi inferior a 10%

Exemplo 5: Produção de formulações efervescentes com granulados extrusados.

200 g de granulados secos, conforme formulação C6 misturados com granulados de bicarbonato de sódio produzidos conforme o método geral acima descrito para os ácidos - (substituindo-se os ácidos pelo bicarbonato de sódio) , a partir de mistura de pós contendo 110 g de bicarbonato de sódio, 86 g de lactose anidra e 40 g do líquido granulante etanol. Quando 4 g da mistura de granulados foram dispersos em 100 mL de água, observou-se um início de efervescência em menos de 2 segundos. Ao final da liberação das bolhas de dióxido de carbono, a solução formada ficou límpida e isenta de partículas em suspensão visíveis a olho nu.

Descrição das Fotografias

As FOTOGRAFIAS IA, IB, IC e ID são fotografias de grânulos substancialmente cilíndricos ou vermiculares.

A FOTOGRAFIA 2A é uma fotografia de mistura de grânulos cilíndricos com grânulos não cilíndricos.

A FOTOGRAFIA 2B é uma fotografia de grânulos não cilíndricos, vermiculares ou prismáticos.

Claims

1. Produto na forma de granulado composto por grânulos com formato substancialmente cilíndrico, prismático ou vermicular, preparado por extrusão a frio de massa úmida, formada pela mistura de: (i) pelo menos 20% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxíIico sólido altamente solúvel em água e, (ii) pelo menos um líquido granulante e, (iii) opcionalmente, um ou mais ingredientes ativos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por a massa úmida a ser extrusàda ser substancialmente· isenta de excipientes sólidos insolúveis ou pouco solúveis em água.

2. Produto conforme a reivindicação 1 caracterizado por o ácido policarboxíIico sólido altamente solúvel em água apresentar distribuição de tamanho de partículas em que pelo menos 90% de seu peso passa por tamis US MESH 120.

3. Produto conforme a reivindicação 2 caracterizado por o ácido policarboxíIico sólido altamente solúvel em água apresentar distribuição de tamanho de partículas em que pelo menos 90% de seu peso passa por tamis US MESH 170.

4. Produto conforme a reivindicação 3 caracterizado por o ácido policarboxíIico sólido altamente solúvel em água apresentar distribuição de tamanho de partículas em que pelo menos 90% de seu peso passa por tamis US MESH 230.

5. Produto conforme a reivindicação 1 caracterizado por conter pelo menos 50% em relação ao seu - peso seco de ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água.

6. Produto conforme a reivindicação 5 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada conter pelo menos 70% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água.

7. Produto conforme a reivindicação 6 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada conter pelo menos 90% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água.

8. Produto conforme a reivindicação 1 caracterizado por o ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água ser selecionado do grupo -formado- por ácido citrico, ácido tartárico, ácido málico, seus sais monobási cosf suas formas hidratadas, solvatadas, ou misturas entre esses.

9. Produto conforme a reivindicação 8 caracterizado por o ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água ser selecionado do grupo formado por ácido citrico anidro, ácido citrico monoidratado, citrato monossódico, ácido L (+) tartárico, ácido málico ou misturas entre esses.

10. Produto conforme a reivindicação 1 caracterizado por o liquido granulante ser composto por (a) um liquido volátil e (b) um agente ligante dissolvido ou disperso em tal liquido volátil. -

11. Produto conforme a reivindicação 10 caracterizado por o liquido volátil ser formado por um ou mais solventes orgânicos.

12. Produto conforme a reivindicação 11 caracterizado por o liquido volátil ser formado por um ou mais solventes orgânicos com baixo teor de água.

13. Produto conforme a reivindicação 12 caracterizado por o liquido volátil ser formado por etanol anidro, isopropanol anidro ou misturas entre esses.

14. Produto conforme a reivindicação 10 caracterizado por o agente ligante ser solúvel em água.

15. Produto conforme a reivindicação 14 caracterizado por o agente ligante ser selecionado do grupo formado por polietilenoglicóis, polivinilpirrolidonas ou misturas entre esses.

16. Produto conforme a reivindicação 15 caracterizado por o agente ligante ser selecionado do grupo Í5 formado pór PEG' 4000, PVP K30 ou misturas- entre-esses. ......

17. Produto conforme a reivindicação 1 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada possuir menos do que 3% em relação ao seu peso seco de excipientes insolúveis ou pouco solúveis em água.

18. Produto conforme a reivindicação 17 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada possuir menos do que 3% em relação ao seu peso seco de um excipientes selecionados do grupo formado por celulose microcristalina, amido, dióxido de silício, fosfato de cálcio ou misturas entre esses.

19. Produto conforme a reivindicação 18 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada ser isenta de excipientes- insolúveis ou pouco solúveis em água.

20. Produto conforme a reivindicação 1 caracterizado por ser produzido por processo contendo uma ou mais etapas adicionais de secagem, classificação do tamanho dos grânulos ou revestimento.

21. Produto conforme a reivindicação 19 caracterizado por 90% do peso do granulado ser composto por grânulos que passam por tamis US MESH 16 e ficam retidos em tamis US MESH 30.

22. Produto conforme a reivindicação 21 caracterizado por 90% do peso do granulado ser composto por grânulos que passam por tamis US MESH 18 e ficam retidos em tamis US MESH 25.

23. Uso de um produto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 22 caracterizado por ser no preparo de uma formulação efervescente.

24. Uso de um produto conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 22 caracterizado por ser no preparo de uma formulação acidificante.

25. Processo de - produção de granulado composto por grânulos com formato substancialmente cilíndrico, prismático ou vermicular, preparado por extrusão a frio de massa úmida, formada pela mistura de: (i) pelo menos 20% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxílico sólido altamente solúvel em água e, (ii) pelo menos um líquido granulante e, (iii) opcionalmente, um ou mais ingredientes ativos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por a massa úmida a ser extrusada ser substancialmente isenta de excipientes sólidos insolúveis ou pouco -solúveis em. água.

26. Processo conforme a reivindicação 25 caracterizado por o ácido policarboxílico sólido altamente solúvel em água apresentar distribuição de tamanho de partículas em que pelo menos 90% de seu peso passa por tamis US MESH 120.

27. Processo conforme a reivindicação 26 caracterizado por o ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água apresentar distribuição de tamanho de partículas em que pelo menos 90% de seu peso passa por tamis US MESH 17 0.

28. Processo conforme a reivindicação 27 caracterizado por o ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água apresentar distribuição de tamanho de partículas em que pelo menos 90% de seu peso passa "por tamis US MESH 230.

29. Processo conforme a reivindicação 25 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada conter pelo menos 50% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxíli co sólido altamente solúvel em água.

30. Processo conforme a reivindicação 29 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada conter pelo menos 70% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água.

31. Produto conforme a reivindicação 30 caracterizado por conter pelo menos 90% em relação ao seu peso seco de ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água.

32. Produto conforme a reivindicação 25 caracterizado por o ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água ser selecionado do grupo formado por ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, seus sais monobásicos, suas formas hidratadas, solvatadas , ou misturas entre-esses.

33. Produto conforme a reivindicação 32 caracterizado por o ácido policarboxilico sólido altamente solúvel em água ser selecionado do grupo formado por ácido cítrico anidro, ácido cítrico monoidratado, citrato monossódico, ácido L (+) tartárico, ácido málico ou misturas entre esses.

34. Processo conforme a reivindicação 25 caracterizado por o liquido granulante ser composto por (a) um liquido volátil e (b) um agente ligante dissolvido ou disperso em tal liquido volátil.

35. Processo conforme a reivindicação 34 caracterizado por o liquido volátil ser formado por um ou mais solventes orgânicos.

36. Processo conforme a reivindicação 35 caracterizado por o liquido volátil ser formado por um ou mais solventes orgânicos com baixo teor de água.

37. Processo conforme a reivindicação 36 caracterizado por o liquido volátil ser formado por etanol anidro, isopròpanòl anidro ou misturas entre esses.

38. Processo conforme a reivindicação 37 caracterizado por o agente ligante ser solúvel em água.

39. Processo conforme a reivindicação 38 caracterizado por o agente ligante ser selecionado do grupo formado por polietilenoglicóis, polivinilpirrolidonas ou misturas entre esses.

40. Processo conforme a reivindicação 30 caracterizado por o agente ligante ser selecionado do grupo formado por PEG 4000, PVP K30 ou misturas entre esses.

41. Processo conforme a reivindicação 25 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada possuir menos do que 3% em relação ao seu peso seco de excipientes insolúveis ou pouco solúveis em água.

42. Processo conforme a reivindicação 41 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada possuir menos do que 3% em relação ao seu peso seco de um excipientes selecionados do grupo formado por celulose microcristalina, amido, dióxido de silício, fosfato de cálcio ou misturas entre esses.

43. Processo conforme a reivindicação 42 caracterizado por a massa úmida a ser extrusada ser isenta de excipientes insolúveis ou pouco solúveis em água.

44. Processo conforme a reivindicação 25 caracterizado por a extrusão da massa úmida ser realizada em equipamento provido de orifícios para extrusão com diâmetro entre 0,7 mm e 1,5 mm.

45. Processo conforme a' reivindicação 25 caracterizado por ser sucedido por uma ou mais etapas adicionais de secagem, classificação do tamanho dos grânulos ou revestimento.