BRPI1010493A2 - composiÇÕes farmacÊuticas antineoplÁsicas contendo compostos nitroaromÁticos substituÍdos - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTINEOPLÁSICAS CONTENDO COMPOSTOS NITROAROMÁTICOS SUBSTITUÍDOS. A presente invenção descreve composições farmacêuticas antineoplásicas compreendendo compostos nitroaromáticos substituidos. As composições podem ser utilizadas no tratamento de neoplasias em estágio inicial ou em associação com outros fármacos antitumorais em estágios maisavançados da doença.
Description
"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ANTINEOPLÁSICAS CONTENDO COMPOSTOS NITROAROMÁTICOS SUBSTITUÍDOS"
A presente invenção descreve composições farmacêuticas antineoplásicas compreendendo compostos nitroaromáticos substituídos. As composições podem ser utilizadas no tratamento de neoplasias em estágio inicial ou em associação com outros fármacos antitumorais em estágios mais avançados da doença.
Os tumores sólidos, tais como os carcinomas de pulmão, cólon e mama, constituem os principais tipos de câncer do homem. Existem consideráveis evidências de que a existência de células em condições de hipóxia, presentes nos tumores sólidos, possa limitar a eficácia da radioterapia. Estas mesmas células podem, também, ser resistentes a muitos dos agentes quimioterápicos disponíveis no mercado. Entretanto, este aparente obstáculo pode ser explorado para o planejamento de agentes com citotoxicidade seletiva para células em hipóxia (Cerecetto, H., Gonzalez, M., Lavaggi, M. L. Development of Hypoxia Selective Cytotoxins for Câncer Treatment: An Update. Med. Chem. 2, 315, 2006. Papadopoulou, Μ. V., Bloomer, W. D. Exploiting hypoxia in solid tumors with DNA-targeted bioreductive drugs. Drugs Fut 29, 807, 2004. Wouters1 B. G., Weppler, S. A, Koritzinsky, M., Landuyt, W., Nuyts, S., Theys, J., Chiu, R. K., Lambin, P. Hypoxia as a target for combined modality treatments. Eur. J. Câncer. 38, 240, 2002).
Em 1972, Lin e colaboradores levantaram a hipótese de que as regiões de células em hipóxia poderiam apresentar uma maior capacidade de redução do que as regiões de células bem oxigenadas. Por analogia, células em condições de hipóxia nos tumores sólidos poderiam existir em um microambiente que propiciaria a ocorrência de processos redutivos. Concluiu- se, portanto, que estas características das células em hipóxia poderiam ser exploradas no desenvolvimento de agentes quimioterápicos, os quais só se tornariam citotóxicos após ativação metabólica. A partir daí, o conceito de ativação biorredutiva de substâncias em células em hipóxia tem sido extensivamente estudado (Dai, J., Liu, Y., Zhou, Y., Nagle, D. G. Hypoxia- selective antitumor agents: norsesterterpene peroxides from the marine sponge Diacamus Ieyii preferentially suppress the growth of tumor cells under hypoxic conditions. J. Nat. Prod. 70, 130, 2007. Lalani1 A. S., Alters, S. E., Wong1 A., Albertella1 M. R., Cleland, J. L., Henner1 W. D. Selective tumor targeting by the hypoxia-activated prodrug AQ4N blocks tumor growth and metastasis in preclinical models of pancreatic câncer. Clin. Câncer Res. 13, 2216, 2007. Yamazakil, Y., Kunimpto, S., Ikeda1 D. Rakicidin A: A Hypoxia-Selective Cytotoxin. Biol. Pharm. Buli. 30, 261, 2007. Anderson1 R. F., Shinde1 S. S., Hay, M. P., Gamage, S. A., Denny1 W. A. Radical properties governing the hypoxia- selective cytotoxicity of antitumor 3-amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-dioxides. Org. Biomol. Chem. 3, 2167, 2005).
A capacidade dos nitroaromáticos de atuarem como agentes biorredutíveis já é bem estabelecida e, portanto, esses compostos podem ser utilizados, como pró-fármacos com seletividade para células em hipóxia (Abreu, F. C.; Ferraz, P. A. L.; Goulart, M. O. F. J. Braz. Chem. Soe. 13, 19, 2002.; Hay1 Μ. P. et al. J. Med. Chem. 38,1928, 1995).
O conceito de ativação biorredutiva de substâncias em células em hipóxia tem sido extensivamente estudado (Dai, J. et al. J. Nat. Prod. 70, 130, 2007.; Lalani, A. S. et al. Clin. Câncer Res. 13, 2216, 2007.; Yamazaki1 Y. et al. A Hypoxia-Selective Cytotoxin. Biol. Pharm. Buli. 30, 261, 2007; Cerecetto, H.; Gonzalez, M.; Lavaggi, M. L. Med. Chem. 2, 315, 2006) e, vale ressaltar que, atualmente, duas substâncias, a tirapazamina e o banoxantrona (AQ4N) estão em fase final de estudos de triagem clínica (Novacea. About AQ4N. Disponível em:http://www.redorbit.com/news/health/1255929/novaceas_proofofprinciple_st udy_of_aq4n_in_solid_tumors_published_in/index.html Acesso em 28 de março de 2009, Marcu, L.; Olver, I. Curr. Clin. Pharmacol. 1, 71, 2006). A atividade antitumoral para células em hipóxia de mostardas nitrogenadas derivadas da 2,5-dinitrobenzamida também está em investigação, com resultados promissores (Atwell, G. J. et al. J. Med. Chem. 50, 1197, 2007).0 composto ácido 4-bromometil-3-nitrobenzóico é muito utilizado como substrato em sínteses. Zhang et al descreveram a utilização do ácido 4-bromometil-3- nitrobenzóico como precursor chave da benzodiazepina-2-3-diona, por meio de uma seqüência de quatro etapas, incluindo deslocamento nucleofílico, acilação, simultânea redução de ciclização e alquilação (Zhang Jinfang; Lou Boliang; Saneii Hossain Application of polymer-bound 4-(bromomethyl)-3-nitrobenzoic acid for synthesis of trisubstituted 1,4-benzodiazepine-2,3-diones. Molecular Diversity 6, 13, 2003.
Sun et al relataram a síntese em fase sólida de 3,4-hidro-2(1 H)-
quinazolinonas e 3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tionas a partir de resina Rink, acilação do ácido 4-bromometil-3-nitrobenzóico e aminação com aminas primárias, redução com cloreto de estanho e ciclização (Sun, Q.; Zhou, X.; Kyle, D. J. Solid-phase synthesis of 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones and 3,4- ío dihydro-1H-quinazolin-2-thiones. Tetrahedron Lett. 42, 4119, 2001).
Adicionalmente, Oliveira et al avaliaram a atividade de nitrocompostos aromáticos contra Trypanossama cruzi, incluindo a atividade tripanocida do ácido 4-bromometil-3-nitrobenzóico (R.B. Oliveira, A.P.F. Passos, R.O. Alves, A.J. Romanha, M.A.F. Prado, J. Dias de Souza Filho and R.J. Alves, Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 98, 141, 2003).
Atualmente encontramos disponíveis algumas patentes relativas à invenção:
Na patente EP 866709 está descrita uma composição farmacêutica parenteral contendo a tirapazamina para tratamento de câncer, em especial tumores sólidos, utilizada isoladamente ou em combinação com radioterapia ou outros agentes quimioterápicos.
No pedido de patente W02008118150 está relatado um método para tratamento, prevenção ou melhora de desordens hiperproliferativas por meio da determinação do nível de oxido nítrico sintase em fluidos corporais, e a posterior administração de substâncias biorredutíveis, incluindo a banoxantrona. O tratamento de pacientes com câncer utilizando substâncias biorredutíveis com seletividade para células em hipóxia está em investigação, mas essas substâncias ainda não estão disponíveis no mercado. Novas opções de substâncias apresentando seletividade para células tumorais em hipóxia são importantes na tentativa de superar as desvantagens das opções atualmente investigadas, tais como, toxicidade para células normais, propriedades físico-químicas inadequadas, e necessidade de associação com fármacos antitumorais clássicos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1: Fórmula estrutural de compostos nitroaromáticos substituídos Figura 2: Estrutura do ácido 4-bromometil-3-nitrobenzóico (ANB)
Figura 3: Curva de DSC (Calorimetria exploratória diferencial) do ANB puro Figura 4: Curva de DSC (Calorimetria exploratória diferencial) do complexo ANB: β-CD.
Figura 5: Curva de DSC (Calorimetria exploratória diferencial) da mistura física ANB: ΗΡ-β-CD
Figura 6: Curva de DSC (Calorimetria exploratória diferencial) da ΗΡ-β-CD Figura 7: Diagrama de solubilidade ΑΒΝ:ΗΡ-β-Οϋ
Figura 8: Gráfico de comparação de crescimento do tumor entre grupo controle e ANB na dose de 50 mg/Kg (n = 5) e volume inicial do tumor ~250 mm3. Figura 9: Gráfico de comparação de crescimento do tumor entre grupo controle e ANB na dose de 50 mg/Kg (n = 6) e volume inicial do tumor ~ 400 mm3. Figura 10: Gráfico de comparação de crescimento do tumor entre grupo controle e complexo ANB: ΗΡ-β-CD na dose de 50 mg/Kg (n = 4) e volume inicial do tumor ~400 mm3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA TECNOLOGIA
A presente invenção descreve composições farmacêuticas antineoplásicas contendo nitroaromáticos substituídos apresentando fórmula estrutural da Figura 1.
Sendo o substituinte "X" da Figura 1 selecionado do grupo compreendendo COOH1 SO3H, tetrazoil, CHO, CH3, CH2OH, CN, COOR1 CONHR, SONHR1 NHSO2R, NHCOOR, onde R pode ser H, alquila (C-2 a C- 30, com ou sem ramificação); arila (aromático ou hetero-aromático); alquil-arila (C-2 a C-30, com ou sem ramificação, aromático ou hetero-aromático).
E o substituinte "Y" da Figura 1 selecionado do grupo compreendendo H, F, Cl, Br, I , OH, N3, OPO(OR)2, NHR, NR2, NR3, OSO2R, OSO2Ar, OAr, OCOR, OCON1 SH1 SR, SAr; onde R pode ser H, alquila (C-2 a C-30,com ou sem ramificação); arila (aromático ou hetero-aromático); alquil-arila (C-2 a C- 30, com ou sem ramificação, aromático ou hetero-aromático).
As composições da presente invenção caracterizam-se pelo uso de nitroaromático substituído combinado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições padrões podem ser líquidas, sólidas ou semi- sólidas. Sendo que as preparações líquidas podem se apresentar na forma de solução, suspensão, emulsão, parenteral ou oral. As semi-sólidas na forma de géis, pomadas, cremes ou pastas e as sólidas na forma de cápsulas, comprimidos, drágeas ou pastilhas.
Exemplos de excipientes incluem metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, polímeros derivados do ácido acrílico e metacrílico, polietilenoglicóis, vaselina sólida, parafina sólida, lanolina, óleos vegetais, óleo mineral, álcool cetílico, álcool esterílico, álcool cetoestearilico, monoestearato de glicerila, cera de ésteres cetílicos, cera autoemulsificante não iônica e aniônica e Iaurilsulfato de sódio, para formas farmacêuticas semi- sólidas.
Aglutinantes1 desintegrantes, diluentes, lubrificantes, tensoativos, como celulose, lactose, amido, manitol, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal, oxido de magnésio e caulim, para preparações sólidas.
Para formas farmacêuticas líquidas podem ser utilizados solubilizantes e tensoativos, tais como glicerina, propilenoglicol, sacarose, Iaurilsulfato de sódio e polisorbatos. Para preparações injetáveis pode ser utilizada água para injetáveis. Os excipientes também podem conter quantidades menores de aditivos como substâncias que aumentam a isotonicidade e estabilidade química como conservantes, quelantes e estabilizantes, exemplos dessas substâncias incluem tampão fosfato, tampão bicarbonato e tampão Tris, timerosal, m- ou o-cresol, formalina, álcool benzílico, parabenos, EDTA1 BHA, BHT; além de edulcorantes, corantes e aromatizantes. Essas composições podem ser administradas via intramuscular,
intravenosa, tópica, oral, inalatória ou como dispositivos que possam ser implantados ou injetados. As composições podem ser utilizadas no tratamento de neoplasias em estágio inicial ou em associação com fármacos com atividade antitumoral já estabelecida em estágios mais avançados da doença.
A presente invenção pode ser mais bem entendida por meio dos seguintes exemplos, não Iimitantes da tecnologia:
Exemplo 1: Preparação e caracterização dos complexos de inclusão ANB:HP- β-CD
A) Preparação dos complexos de inclusão
O complexo de inclusão ANB:HP-p-CD foi preparado misturando-se HP- β-CD e ANB (Figura 2) em água e acetona, na razão molar 1:1. A mistura foi mantida sob agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Posteriormente, a acetona foi evaporada e a mistura resultante foi liofilizada. O pó Iiofilizado foi mantido em dessecador sob vácuo.
B) Caracterização dos complexos de inclusão por calorimetria exploratória diferencial (DSC)
O complexo de inclusão HP-p-CD:ANB 1:1, a mistura física e as
substâncias puras foram caracterizados por calorimetria exploratória diferencial (DSC).
Na curva DSC do ANB puro (Figura 3) observa-se um evento endotérmico em 134,6°C correspondente ao pico de fusão do ANB e o evento exotérmico em 183,07°C corresponde ao seu produto de degradação, o que indica que a substância é instável a temperaturas maiores que ~150°C (temperatura em que substância inicia o processo de degradação). As curvas DSC do complexo (Figura 4) e da mistura física (Figura 5) foram muito semelhantes. Na Figura 6 pode-se observar a curva de DSC da ΗΡ-β-CD. Além do evento endotérmico em - 42°C, referente a perda de água, observa-se apenas eventos exotérmicos acima de 180° C, correspondente a formação de produtos de degradação. A intensidade desses picos é menor na curva DSC do complexo (Figura 4), o que pode indicar uma maior proteção da substância dentro da cavidade da CD. C) Medida da isoterma de solubilidade
A concentração de ANB solúvel a diferentes concentrações de ΗΡ-β-CD está ilustrada na Tabela 1.
Tabela 1: Concentração de ANB solúvel a diferentes concentrações de ΗΡ-β-CD
[ΗΡ-β-CD] mol/L [ANB] mol/L [ANB]solúvel mol/L 0,0 0,02 0,00069 0,004 0,02 0,00096 0,008 0,02 0,00127 0,010 0,02 0,00136 0,015 0,02 0,00171 0,02 0,02 0,00192 0,04 0,02 0,00242 0,06 0,02 0,00250 0,08 0,02 0,00238 0,01 0,02 0,00246
O complexo de inclusão ANB:HP-p-CD apresentou diagrama de solubilidade do tipo A, ou seja, quando a solubilidade do substrato aumenta com o incremento da concentração de CD (Figura 7). Observa-se um aumento linear da concentração de ANB solúvel com o aumento da concentração de ΗΡ-β-CD. Esse tipo de diagrama é característico dá formação de complexo de inclusão solúvel.
Exemplo 2: Avaliação da atividade antitumoral in vivo do ANB e seu complexo de inclusão
A) Indução de tumor ascítico de Ehrlich em camundongos
Para indução do tumor ascítico foram utilizados três camundongos Swiss
fêmeas com peso entre 25 e 30 gramas, para cada experimento. Células de Ehrlich que estavam conservadas em nitrogênio líquido foram descongeladas em banho de água na temperatura de 37°C. As mesmas foram transferidas para um tubo tipo Falcon, previamente limpo, e a este foi adicionado de maneira lenta e gradual, solução salina 0,9% até que o volume total da suspensão de células fosse de aproximadamente 20 ml. A suspensão foi imediatamente submetida à centrifugação durante 5 minutos, na temperatura de 5°C e velocidade de 3000 RPM. O meio no qual as células estavam conservadas foi retirado como sobrenadante. Foi feita a ressuspensão das células com auxílio de uma pipeta de Pasteur em cerca de 1,5 ml de solução salina 0,9% e em seguida a concentração de células na suspensão foi determinada utilizando-se a câmara de Neubauer. A suspensão foi diluída adequadamente e foram injetados, via intraperitoneal, 1x106 células em cada camundongo, em um volume total de 0,5ml.
B) Indução de tumor sólido de Ehrlich em camundongos
Inicialmente, 2 χ 106 células tumorais de Ehrlich foram retiradas de camundongos com tumor ascítico e implantadas em camundongos Swiss fêmeas, apresentando um peso entre 20 e 25 gramas, por via subcutânea, dorso-lateralmente. Após 10 dias, os tumores foram medidos e as amostras a serem testadas foram administradas via intratumoral.
C) Avaliação da atividade antitumoral em camundongos
O ANB foi administrado em um grupo de 11 animais na dose de 50
mg/kg, solubilizado em solução salina contendo PEG 400 (polietilenoglicol) (40%), sendo 5 em tumores com volumes de 250 mm3 e 6 com volume de 400 mm3. O mesmo número de animais foi utilizado no grupo controle. O complexo ANB:HP-p-CD na dose de 50 mg/kg foi administrado em 4 animais, sendo utilizado o mesmo número de animais como controle.
As doses foram administradas por via intratumoral, 2 vezes por semana, durante 3 semanas. Os volumes dos tumores (mm3) foram calculados a partir das medidas de seu tamanho (T) e largura (L). O volume do tumor foi, então, determinado utilizando a fórmula T χ (L)2/2 (Viale, M., Vannozzi1 M. O., Merlo, F., Cafaggi, S., Parodi, B., Esposito, M. Cisplatin Combined with the New Cisplatin-Procaine Complex DPR: In Vitro and In Vito Studies. Eur. J. Câncer 32A, 2327, 1996). Os animais tiveram acesso livre à água e ração e foram mantidos em ambiente com controle de ciclo de luz.
O ANB puro demonstrou atividade antitumoral significativa quando comparado ao grupo controle, conforme pode ser visualizado nos gráficos das figuras 8 e 9. Observou-se ainda que o tratamento é mais efetivo quando iniciado em animais com um volume de tumor menor (comparar figuras 8 e 9). Os animais tratados com ΑΝΒ:ΗΡ-β-00 apresentaram redução total do tumor (Figura 10).
Claims (8)
1. - NITROAROMÁTICOS SUBSTITUÍDOS caracterizado por apresentar a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 11</formula> - Sendo X selecionado do grupo compreendendo COOH, SO3H1 tetrazoil, CHO, CH3, CH2OH1 CN, COOR1 CONHR1 SONHR1 NHSO2R1 NHCOOR1 onde R pode ser H1 alquila (C-2 a C-30, com ou sem ramificação); arila (aromático ou hetero- aromático); alquil-arila (C-2 a C-30, com ou sem ramificação, aromático ou hetero-aromático); - Sendo Y selecionado do grupo compreendendo H, F, Cl, Br, I, OH1 N3, OPO(OR)2, NHR1NR2lNR3l OSO2R1 OSO2Ar, OAr, OCOR1 OCON1 SH1 SR1 SAr1 onde R pode ser H1 alquila (C-2 a C-30,com ou sem ramificação); arila (aromático ou hetero-aromático); alquil-arila (C-2 a C-30, com ou sem ramificação, aromático ou hetero-aromático).
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTINEOPLÁSICA, caracterizada por compreender nitroaromáticos substituídos apresentando a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 11</formula> - sendo X selecionado do grupo compreendendo COOH1 SO3H, tetrazoil, CHO, CH3iCH2OH, CN, COOR1 CONHR1 SONHR, NHSO2R1 NHCOOR, onde R pode ser H, alquila (C-2 a C-30, com ou sem ramificação); arila (aromático ou hetero- aromático); alquil-arila (C-2 a C-30, com ou sem ramificação, aromático ou hetero-aromático); - sendo Y selecionado do grupo compreendendo H, F, Cl, Br, I , OH1 N3, OPO(OR)2, NHR1NR2lNR3, OSO2R1 OSO2Ar1 OAr1 OCOR1 OCON1 SH1 SR, SAr onde R pode ser H, alquila (C-2 a C-30,com ou sem ramificação); arila (aromático ou hetero-aromático); alquil-arila (C-2 a C-30, com ou sem ramificação, aromático ou hetero-aromático); e - no mínimo um excipiente ou adjuvante farmacêutica e fisiologicamente aceitável.
3.- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTINEOPLÁSICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelos compostos nitroaromáticos substituídos serem utilizados na sua forma Iivre1 incluído ou associado em ciclodextrinas.
4.- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTINEOPLÁSICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelas ciclodextrinas serem selecionadas do grupo compreendendo a-ciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina e seus derivados.
5.- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTINEOPLÁSICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela ciclodextrina ser preferencialmente a hidroxipropil-p-ciclodextrina.
6.- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTINEOPLÁSICA, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo compostos nitroaromáticos substituídos serem utilizados individualmente ou em combinação com outros agentes antineoplásicos.
7.- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTINEOPLÁSICA, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizada por ser administrada pelas vias oral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intratumoral, transdérmica ou como dispositivos que possam ser implantados ou injetados.
8.- USO DE COMPOSTOS NITROAROMÁTICOS SUBSTITUÍDOS, caracterizado por ser na preparação de medicamentos antitumorais.
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