BRPI1010761B1 - Composição semissólida, kit e seu uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES SEMI-SOLIDAS E PRODUTOS FARMACÊUTICOS. Esta invenção se refere a composições semi-sólidas e produtos farmacêuticos semi-sólidos para uso no tratamento fotodinâmico (PDT) de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o penis, preferivelmente para uso em PDT de displasia endometrial, cervical, vulvar, vaginal, anal e peniana, e infeções por HPV do útero, cervix, a vulva, a vagina, o ânus e o penis. As composições semi-solidas e os produtos farmacêuticos compreendem um ingrediente ativo que é o ácido 5-aminolevulíico (5-ALA) ou um precursor ou derivado de 5-ALA ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. A invenção se tefe-re ainda aos métodos de PDT de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, o anua e o penis, em que as ditas composições semi-sólidas e produtos farmacêuticos são usados.

Description

[001] Esta invenção refere-se às composições semissólidas eprodutos farmacêuticos semissólidos para uso no tratamento fotodinâmico (PDT) de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o pênis, preferivelmente para uso em PDT de displasia endometrial, cervical, vulvar, vaginal, anal e peniana e infecções por HPV do útero, cérvix, a vulva, a vagina, o ânus e o pênis. As composições semissólidas e os produtos farmacêuticos compreendem um ingrediente ativo que é ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) ou um precursor ou derivado de 5- ALA ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. A invenção refere-se ainda aos métodos de PDT de câncer, condições pré- cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o pênis, em que as ditas composições semissólidas e os produtos farmacêuticos são usados.

[002] Tratamento fotodinâmico (PDT) é uma técnicarelativamente nova para o tratamento de lesões pré-cancerosas, câncer e doenças não cancerosas. PDT envolve a administração de um fotossensitivo ou um precursor do mesmo para uma área de interesse. O fotossensitivo ou precursor do mesmo é absorvido dentro das células, em que um precursor de um fotossensitivo é convertido em um fotossensitivo. Mediante exposição da área de interesse à luz, o fotossensitivo é excitado, usualmente de um estado singleto básico para um estado singleto excitado. Ele depois se submete a um intersistema transversal a um estado tripleto excitado de vida mais longa. Uma das poucas espécies químicas presentes no tecido com um estado tripleto básico é o oxigênio molecular. Quando o fotossensitivo e uma molécula de oxigênio estão em proximidade, uma transferência de energia pode ocorrer que permite o fotossensitivo relaxar para seu estado singleto básico, e criar uma molécula de oxigênio de estado singleto excitado. Oxigênio singleto é uma espécie química muito agressiva e muito rapidamente reagirá com quaisquer biomoléculas próximas. Por último, essas reações destrutivas vão matar as células através de apoptose ou necrose, pelo que, por exemplo, as células de câncer são mortas seletivamente. Os mecanismos não estão ainda completamente compreendidos, mas os estudos sugerem que o resultado clínico (isto é, a seletividade para células cancerosas) não é devido à absorção seletiva pelas células cancerosas. Ao contrário, existem níveis similares de absorção em todos os tipos de células, mas os processos de conversão e eliminação são diferentes em células malígnas e geralmente em células metabolicamente ativas, como células inflamadas ou infectadas, levando a uma concentração gradiente entre cancerosas e tecido normal.

[003] Diversos fotossensitivos são conhecidos e descritos naliteratura incluindo ácido 5- aminolevulínico (5-ALA) e certos derivados dos mesmos, por exemplo, ésteres 5-ALA, em que ambos são precursores de fotossensitivos e que são convertidos para protoporfirinas, como protoporfirina IX (PpIX). Atualmente, diversos produtos farmacêuticos compreendendo 5-ALA ou um éster do mesmo são de uso clínico para PDT. Um deles é Metvix®, um produto dérmico na forma de um creme compreendendo metil éster de 5-ALA (desenvolvido por Photocure ASA, Noruega e agora vendido por Galderma, Suiça) para o tratamento fotodinâmico de queratose actínica e carcinoma de célula basal. Outro é Levulan Kerastick® desenvolvido por DUSA Pharmaceuticals (Canadá), um produto para o tratamento fotodinâmico de queratose actínica que contém 5-ALA.

[004] Uma das mais sérias infecções da cérvix é papilloma vírus(HPV) humano que pode desenvolver o câncer cervical. Infecções por HPV são um fator comum no desenvolvimento de quase todos os casos de câncer cervical. As estimativas para a predominância de infecções por HPV variam, mas podem tipicamente ser em torno de 30% de todas as mulheres. Recentemente, vacinas contra HPV têm sido desenvolvidas como Gardasil® e Cervarix®. Entretanto, o câncer permanece uma doença que ameaça a vida. O câncer, infelizmente, é muitas vezes diagnosticado tarde, uma vez que os sintomas podem estar ausentes até o câncer ter se desenvolvido para um estágio adiantado. Um possível sinal inicial de câncer cervical é hemorragia vaginal. O câncer cervical é diagnosticado com base em procedimentos de biópsia. O principal tratamento é cirurgia, entretanto, radiação e quimioterapia podem ser usadas em estágios adiantados da doença. O prognóstico de pacientes com câncer cervical depende do estágio da doença na época do diagnóstico. Infecções por HPV podem ainda afetar o útero, a vulva, a vagina, o ânus e o pênis, e essas infecções podem se desenvolver em câncer uterino, câncer vulvar, câncer vaginal, câncer anal e câncer peniano. Sítios de infecções múltiplas como vagina e cérvix são possíveis.

[005] Neoplasia intraepitelial cervical (CIN), também conhecidacomo displasia cervical, é a transformação potencialmente pré-maligna e crescimento anormal das células escamosas na superfície da cérvix. Correspondendo a isso, neoplasia intraepitelial endometrial do revestimento uterino (EIN), neoplasia intraepitelial vulvar (VIN), neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN), neoplasia intraepitelial anal (AIN) e neoplasia intraepitelial peniana (PelN) também conhecida como displasia endometrial, vulvar, vaginal, anal e peniana, são as transformações potencialmente pré-malignas, e o crescimento anormal de células escamosas do revestimento uterino, na vulva, a vagina (usualmente em 1/3 acima da vagina, podem ser confluentes com lesões cervicais), o ânus (na pele do períneo ou no canal anal da mucosa plana) e na superfície do pênis. A maioria dos casos de tais displasias permanece estável, ou são eliminados pelo sistema imune sem intervenção. Entretanto, uma pequena percentagem de casos progride para se tornar câncer, usualmente carcinoma de células escamosas (SCC), se ficarem sem tratamento. A principal causa de CIN, EIN, VIN, VAIN, AIN e PelN é infecção crônica dos órgãos ou tecidos afetados com HPV, especialmente os tipos de HPV de alto risco 16 ou 18.

[006] Mais de 100 tipos de HPV têm sido identificados. Cerca deuma dúzia desses tipos de HPV parecem causar displasia cervical e podem levar ao desenvolvimento de câncer cervical. A mudança microscópica mais cedo correspondente a CIN é displasia do revestimento epitelial ou da superfície da cérvix, que é essencialmente não detectável pela mulher. Mudanças celulares associadas com infecção por HPV, como coleoócitos, são também comumente vistas em CIN. CIN é usualmente descoberta por teste de varredura, o Papanicolau ou esfregaço "Pap", através do qual também VIN e VAIN podem ser diagnosticadas. Esfregaço de pap anal existe para detectar AIN. O propósito destes testes é detectar as mudanças no início, enquanto elas ainda não progrediram para carcinoma invasivo, e é mais fácil de curar. Um esfregaço de Pap anormal pode levar a uma recomendação para colposcopia da cérvix, vulva e vagina durante a qual esses orgãos e tecidos são examinados sob magnificação. Solução de ácido acético ou solução de iodina podem ser aplicadas para a superfície a fim de melhorar a visualização das áreas anormais. A colposcopia pode, também, ser realizada no pênis. Uma biópsia é tirada de quaisquer áreas parecendo anormais, e a displasia endometrial, cervical, vulvar, vaginal, anal e peniana pode ser diagnosticada por exame histológico dos espécimes de biópsia.

[007] Métodos usados para tratar a neoplasia intraepitelial mencionada acima exigem remoção ou destruição das células da superfície da cérvix, vulva, vagina, ânus e pênis. Esses métodos incluem excisão, criocautério, eletrocautério, cautério a laser, LEEP (cérvix), e conização cervical. Todos os ditos métodos podem ter efeitos colaterais, como estenose (cervical) com uma endometriose grave resultante, insuficiência cervical com distribuição prematura, ou nascimento de bebês com peso baixo e escaras, e podem incluir infecções e hemorragia. Por isso permanece uma necessidade médica por métodos de tratamento de tal neoplasia intraepitelial e PDT que tenham provado ser uma alternativa para os pacientes tratados, mostrando boas taxas de resposta.

[008] Em PDT de CIN, ambos 5-ALA e ésteres de 5-ALA têm sidousados. K. Bodner et al., Anticâncer Res 2003;23(2C): 1785-1788usaram uma solução de 5-ALA (12% em p/v) em 0,9 % de solução de NaCI aquosa contendo 1% de EDTA (p/v). A solução de 5-ALA foi preparada logo antes de conduzir o PDT. A. Barnett et al, Int. J. Cancer: 103, 829832 (2003) usaram um solução a 3% ou 5% (p/ep) de 5-ALA em Intrasite Gel® que foi preparada imediatamente antes do uso. Intrasite Gel é um hidrogel compreendendo 2,3% de um polímero de carboximetilcelulose modificada (CMC) junto com propileno glicol (20%) como um umectante e conservante. P. Hillemanns et al., Int. J. Câncer:81, 34-38 (1999) usaram cloridrato de 5-ALA que tinha sido recentemente dissolvido em 0,9% de soluçlão de NaCI aquosa estéril em uma concentração final de 20% (p/p) contendo propileno glicol e ajustada em pH 5,5 usando NaHCO3. P. Soergel et al., Lasers in Surgery and Medicine 40:611-615, 2008 usaram hexil éster de 5-ALA que foi aplicado em uma formulação de termogel. Como uma base de termogel, Lutrol F-127, um poloxâmero bioadesivo, foi usado provido como um pó e o termogel teve de ser preparado em sítio pela adição de água estéril. O hexil éster de 5-ALA contendo termogel teve que ser preparado recentemente antes da aplicação.

[009] Como visto acima, formulações recentemente preparadasde 5-ALA e ésteres de 5-ALA foram usadas para PDT de CIN, que é devido à estabilidade limitada desses compostos o que por sua vez limita o prazo de validade dos produtos farmacêuticos em que eles estão presentes.

[0010] Diversas estratégias diferentes têm sido adotadas paratentar superar este problema. Por exemplo, Metvix contendo metil éster de 5-ALA é armazenado em condições resfriadas. Levulan Kerastick contendo 5-ALA é vendido como uma formulação de 2- compartimento que é usada para preparar uma solução imediatamente antes da aplicação. Hexvix® desenvolvido por Photocure ASA (Oslo, Noruega), que compreende hexil éster de 5-ALA está em uso clínico para diagnóstico fotodinâmico (PDD) de câncer de bexiga e lesões pré-cancerosas. No procedimento de PDD, Hexvix é instalado dentro da bexiga na forma de uma solução aquosa que é recém-preparada no sítio a partir de um pó liofilizado do hexil éster de 5-ALA e um meio de dissolução.

[0011] Essas abordagens, entretanto, têm desvantagens. Porexemplo, não é sempre conveniente transportar e armazenar remédios em condições refrigeradas. Além do mais, é também geralmente preferível prover composições farmacêuticas em uma forma pronta- para-uso, pois estas são mais convenientes para os praticantes médicos. A provisão de formas prontas-para-uso também permite que as composições sejam preparadas com uma concentração confiável e acurada. Isto é particularmente importante no tratamento da maioria das doenças, incluindo câncer em que pode ser crítico que a dosagem correta e eficiente do produto terapêutico seja administrada.

[0012] US 2003/125388 descreve uma abordagem alternativa paraprover formulações de 5-ALA estáveis, em que 5-ALA ou um derivado da mesma é dissolvido ou disperso em um líquido não aquoso tendo uma constante dielétrica de menos de 80 a 25°C, e em que o dito líquido estabiliza a 5-ALA ou um derivado da mesma. Existe a hipótese de que o uso de líquido não aquoso facilita a formação da forma de enol de 5-ALA que depois evita sua degradação. Sem etabilidade, os dados são no entanto mostrados. Exemplos de líquidos não aquosos apropriados mencionados em US 2003/125388 incluem glicerol e seus mono-, di- e triésteres com ácidos carboxílicos C1-C20, propileno glicol, alcoóis, éteres, ésteres, poli(alquileno glicóis), fosfolipídeos, DMSO, N-vinilpirrolidona e N,N-dimetil acetamida. Esta composição pode formar parte de um kit para uso terapêutico ou de diagnóstico. A outra parte do kit é uma composição compreendendo água. Neste caso as duas partes do kit são misturadas antes do uso. A abordagem em US 2003/125388 desta maneira sofre a mesma desvantagem que o Levulan Kerastick® pelo fato de que ele é geralmente indesejável para prover produtos farmacêuticos em uma forma que requer que o médico praticante formule o produto farmacêutico que é realmente administrado.

[0013] Por isso há uma necessidade de formulações alternativasde 5-ALA e ésteres de 5-ALA e, desse modo, os produtos farmacêuticos compreendendo 5-ALA e éster de 5-ALA para uso em PDT a fim de tratar infecções da cérvix por HPV, a vulva, a vagina, o ânus e o pênis, anomalias celulares em ditos órgãos ou tecidos, em particular displasia cervical, vulvar, vaginal, anal e peniana.

[0014] WO 2009/074811 descreve produtos farmacêuticos sólidospara uso em PDT de câncer e condições não cancerosas como infecções por HPV no sistema reprodutor da mulher, isto é útero, cérvix e vagina. Os ditos produtos farmacêuticos sólidos podem ser para administração na forma de um supositório ou pessário. O termo "sólido", como definido no pedido, se refere ao estado físico da entidade que está sendo descrita, isto é, o produto farmacêutico, como sendo um sólido em vez de um líquido ou gás. Líquidos, soluções, géis e cremes não são abrangidos pelo dito termo. Os ditos produtos farmacêuticos sólidos podem ser na forma de cápsulas, péeletes, pós, comprimidos, grânulos, pílulas, supositórios, pessários ou minicomprimidos, os ditos minicomprimidos, pós, grânulos ou péletes podem ainda ser providos dentro de uma cápsula ou apertados dentro de um comprimido.

[0015] Surpreendentemente foram descobertas agora formulaçõesnovas e semissólidas alternativas, compreendendo 5-ALA ou um derivado do mesmo (por exemplo, um éster de ALA) para uso no tratamento fotodinâmico de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, no ânus e no pênis, preferivelmente para uso em PDT de displasia cervical, vulvar, vaginal, anal e peniana, e infecções por HPV da cérvix, da vulva, a vagina, o ânus e o pênis.

[0016] As novas formulações sólidas são estáveis à temperaturaambiente, são fáceis de manusear para o pessoal de saúde, e provêm mais conveniência para os pacientes. Elas podem ainda ser prontamente aplicadas para cérvix, vulva, vagina, ânus e pênis. Por isso elas superam as desvantagens da técnica anterior mencionadas acima, e são capazes de prover uma concentração eficaz de 5-ALA ou derivados do mesmo no sítio pretendido, e pode também prover uma distribuição substancialmente homogênea (isto é uniforme) de 5-ALA ou um derivado da mesma (por exemplo um éster de ALA) no dito sítio pretendido.

[0017] Desta maneira, visto a partir do primeiro aspecto dainvenção, provê um produto farmacêutico semissólido para uso no tratamento fotodinâmico de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da melhor, o ânus e o pênis compreendendo:a) um ingrediente ativo selecionado de 5-ALA, um precursor de 5-ALA ou um derivado de 5-ALA e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis;b) um ou mais triglicerídeos; ec) opcionalmente, um ou mais intensificadores da viscosidade.

[0018] O termo "semissólido" denota um estado físico que não ésólido nem líquido. Semissólidos (ou quase-sólidos) são similares a um sólido em alguns aspectos, por exemplo um semissólido pode suportar seu próprio peso e manter sua forma, mas também compartilha algumas propriedades de líquidos, tais como conformidade da forma para alguma coisa aplicando pressão a ela, ou a capacidade de fluir sob pressão. Semissólidos são caracterizados por uma estrutura tridimensional que é suficiente para imprimir caráter do tipo sólido para o sistema não perturbado, mas que é facilmente quebrado e realinhado sob uma força aplicada. Semissólidos têm uma rigidez e viscosidades intermediárias entre um sólido e um líquido.

[0019] O termo "produto farmacêutico" se refere à entidade que érealmente administrada ao indivíduo, por exemplo, um ser humano ou um animal não humano, preferivelmente um ser humano.

[0020] Os produtos farmacêuticos semi-semissólidos, de acordocom as invenções, são cremes, unguentos, pastas e géis para aplicação tópica para a pele e para as membranas da mucosa.

[0021] Cremes são sistemas de emulsão semissólidos, com umaaparência opaca. Sua consistência e propriedades reológicas são baseadas em se a emulsão é o/w ou w/o, e na natureza do sólido na fase interna. Unguentos são compostos principalmente de hidrocarbonetos fluidos enredados em uma matriz de hidrocarbonetos sólidos de ponto de fusão mais alto. Pastas são basicamente unguentos em que uma alta percentagem de sólidos insolúveis foi adicionada. Géis são sistemas semissólidos em que a fase líquida é comprimida dentro de uma matriz polímérica tridimensional em que um alto grau de reticulação física foi introduzido.

[0022] O termo "condição pré-cancerosa" denota uma doença,síndrome, ou descoberta que, se for deixada não tratada, pode levar ao câncer, por exemplo displasia e neoplasia.

[0023] O termo "condições não cancerosas" inclui infecções comoviral, bacteriana ou infecções fúngicas, preferivelmente infecção por HPV, ou inflamação.

[0024] O termo "sistema reprodutor da mulher" significa o útero,cérvix, vagina e vulva, preferivelmente a cérvix, vagina e vulva.

[0025] O termo "ingrediente ativo" denota 5-ALA e sais do mesmofarmaceuticamente aceitáveis, precursores de 5-ALA e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis e derivados de 5-ALA e sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

[0026] O termo "5-ALA" denota ácido 5-aminolevulínico, isto é,ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico.

[0027] O termo "precursor de 5-ALA" denota compostos que sãometabolicamente convertidos para 5-ALA e são, desta maneira, essencialmente equivalentes ao mesmo. Desta maneira, o termo "precursor de 5-ALA" cobre precursores biológicos para protoporfirina na via metabólica para biossíntese de haem.

[0028] O termo "derivado de 5-ALA" inclui 5-ALA quimicamentemodificada, por exemplo, ésteres.

[0029] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" denota um salque é apropriado para ser usado no produto farmacêutico semissólido e que preenche os requisitos relacionados à, por exemplo, segurança, biodisponibilidade e tolerabilidade (ver, por exemplo, P. H. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002)

[0030] Em uma modalidade preferida, os produtos farmacêuticossemissólidos, de acordo com a invenção, são para uso em tratamento fotodinâmico da displasia cervical, vaginal, vulvar, anal e peniana, e infecções por HPV da cérvix, vagina, vulva, ânus e pênis.

[0031] O uso de 5-ALA e derivados da mesma, por exemplo,ésteres de 5-ALA, em PDT e PDD é bem conhecido na literatura científica e de patente, ver, por exemplo, WO 15 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120, WO 2003/041673 e US 6. 034.267, cujos conteúdos são incorporados aqui no presente por referência. Todos tais derivados de 5-ALA e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são apropriados para uso nos métodos descritos aqui no presente.

[0032] A síntese de 5-ALA é conhecida na técnica.Adicionalmente, 5-ALA e sais da mesma farmaceuticamente aceitávels estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Sigma Aldrich.

[0033] Os derivados de 5-ALA úteis, de acordo com a invenção,podem ser quaisquer derivados de 5-ALA capazes de formar protoporfirinas, por exemplo, PpIX ou um derivado de PpIX in vivo. Tipicamente, tais derivados serão um precursor de PpIX ou um derivado de PpIX, por exemplo, um éster de PpIX na via biossintética de sangue e que são desta maneira capazes de induzir uma acumulação de PpIX em seguida à administração in vivo. Precursores apropriados de PpIX, ou derivados de PpIX, incluem profármacos 5- ALA que podem ser capazes de formar 5-ALA in vivo como um intermediário na biossíntese de PpIX, ou que podem ser convertidos, por exemplo, enzimaticamente, para porfirinas sem formar 5-ALA como um intermediário. Ésteres de 5-ALA e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis,estão entre os compostos preferidos para uso na invenção descrita aqui no presente.

[0034] Ésteres de 5-ALA que são opcionalmente N-substituídossão preferidos para uso na invenção. Aqueles compostos em que o grupo 5-amino é não substituído, isto é, ésteres de 5-ALA, são particularmente preferidos. Tais compostos são geralmente conhecidos e descritos na literatura, ver, por exemplo, WO 96/28412 e WO 02/10120 para Photocure ASA, cujos conteúdos estão incorporados aqui no presente por referência.

[0035] Ésteres de 5-ALA com alcanóis substituídos ou nãosubstituídos, isto é, ésteres de alquila e ésteres de alquila substituídos, e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, são derivados de 5- ALA especiamente preferidos para uso na invenção. Exemplos de tais compostos incluem aqueles de fórmula geral I e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis:R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)em queR1 representa um grupo alquila substituído ou não substituído; eR2 cada um independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R1.

[0036] Como usado aqui no presente, o termo "alquila", a menosque estabelecido de outra maneira, inclui qualquer cadeia longa ou curta, grupo de hidrocarboneto alifático saturado ou insaturado ramificado de cadeia cíclica, ou linear. Grupos alquila insaturados podem ser mono- ou poli- insaturados e incluem ambos os grupos alquenila e alquinila. A menos que estabelecido de outra maneira, tais grupos alquila podem conter até 40 átomos de carbono. Entretanto, grupos alquila contendo até 30 átomos de carbono, preferivelmente até 10, particularmente preferivelmente até 8, especialmente preferivelmente até 6 átomos de carbono são preferidos.

[0037] Em compostos de fórmula I, os grupos R1 são grupos alquila substituídos ou não substituídos. Se R1 é um grupo alquila substituído, um ou mais substituintes são acoplados ao grupo alquila e/ou interrompem o grupo alquila. Substituintes apropriados, que são acoplados ao grupo alquila, são aqueles selecionados de hidróxi, alcóxi, acilóxi, alcoxicarbonilóxi, amino, arila, nitro, oxo, flúor, -SR3, - NR3 2 e -PR3 2, em que R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila. Substituintes apropriados que interrompem o grupo alquila são aqueles selecionados de -O-, -NR3-, -S- ou -PR3.

[0038] Em uma modalidade preferida, R1 é um grupo alquilasubstituído com um ou mais substituintes arila, isto é, grupos arila, preferivelmente substituídos com um grupo arila.

[0039] Como usado aqui no presente, o termo "grupo arila" denotaum grupo aromático que pode ou não pode conter heteroátomos como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Grupos arila que não contêm heteroátomos são preferidos. Grupos arila preferidos compreendem até 20 átomos de carbono, mais preferivelmente até 12 átomos de carbono, por exemplo, 10 ou 6 átomos de carbono. Modalidades preferidas de grupos arila são fenila e naftila, especialmente fenila. Ainda, o grupo arila pode opcionalmente ser substituído por um ou mais, mais preferivelmente um ou dois substituintes. Preferivelmente, o grupo arila é substituído na posição meta ou para, mais preferivelmente na posição para. Substituintes apropriados incluem halo alquila, por exemplo, trifluorometila, alcóxi, preferivelmente grupos alcóxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, halo, por exemplo iodo, bromo, cloro ou flúor, preferivelmente cloro e flúoro, nitro e C1-6 alquila, preferivelmente C1-4 alquila. Grupos alquila preferidos C1-6 incluem metila, isopropila e t-butila, particularmente metila. Substituintes arila particularmente preferidos são cloro e nitro. Entretanto, ainda mais preferivelmente o grupo arila é não substituído.

[0040] Grupos R1 preferidos como arila substituída são benzila, 4- isopropilbenzila, 4-metilbenzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-[t- butil]benzila, 4-[trifluorometil]benzila, 4-metoxibenzila, 3,4-[di- cloro]benzila, 4-clorobenzila, 4-fluorobenzila, 2-fluorobenzila, 3- fluorobenzila, 2,3,4,5,6-pentafluorobenzila, 3-nitrobenzila, 4- nitrobenzila, 2-feniletila, 4-fenilbutila, 3-piridinil-metila, 4-difenil-metila e benzil-5-[(1-acetiloxietóxi)-carbonila]. Grupos mais preferidos como grupos R1 são benzila, 4-isopropilbenzila, 4-metilbenzila, 4-nitrobenzila e 4-clorobenzila. Mais preferido é benzila.

[0041] Se R1 é um grupo alquila substituído, um ou maissubstituintes oxo são preferidos. Preferivelmente, tais grupos são grupos alquila C4-12 de cadeia linear que são substituídos por um ou mais grupos oxo, preferivelmente por um a cinco grupos oxo. Os grupos oxo estão preferivelmente presentes no grupo alquila substituído em uma ordem alternada, isto é, resultando em substiuintes de polietileno glicol pequeno. Exemplos preferidos de tais grupos incluem 3,6-dioxa-1-octila e 3,6,9-trioxa-1-decila.

[0042] Se R1 é um grupo alquila não substituído, os grupos R1que são grupos alquila saturados de cadeia linear ou ramificada são preferidos. Se R1 é um grupo alquila saturado de cadeia linear, os grupos alquila C1-10 de cadeia linear são preferidos. Exemplos representativos de grupos alquila de cadeia linear apropriados incluem metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila e n-octila. Particularmente preferidos são grupo alquila C1-6 de cadeia linear, mais particularmente preferidos são metila e n-hexila. Se o grupo alquila R1 é um grupo alquila ramificado saturado, tais grupos alquila ramificados preferivelmente consistem em um tronco de 4 a 8, preferivelmente 5 a 8 átomos de carbono de cadeia linear, e o dito tronco é ramificado por um ou mais grupos alquila C1-6, preferivelmente grupos alquila C1-2. Os exemplos de tais grupos alquila saturados incluem 2-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila e 3,3-dimetil-1-butila.

[0043] Em compostos de fórmula I, cada R2 independentementerepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo R1. Particularmente preferidos para uso na invenção são aqueles compostos de fórmula I em que pelo menos um R2 representa um átomo de hidrogênio. Em compostos especialmente preferidos, cada R2 representa um átomo de hidrogênio.

[0044] Preferivelmente, os compostos de fórmula I e os sais dosmesmos farmaceuticamente aceitáveis e usados em produto farmacêutico semissólido da invenção, em que R1 é metila ou hexila, mais preferivelmente n-hexila e ambos os R2 representam hidrogênio, isto é, metil éster de 5-ALA, hexil éster de 5-ALA e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente tos sais de HCl. O produto preferido para uso no produto farmacêutico semissólido da invenção é hexil éster de 5-ALA e sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente o sal de HCl ou sais de ácido sulfônico ou sais derivados de ácido sulfônico.

[0045] Ésteres de 5-ALA e sais dos mesmos farmaceuticamenteaceitávels para uso na invenção podem ser preparados por qualquer procedimento convencional disponível na técnica, por exemplo, como descrito em WO 96/28412 e WO 02/10120. Resumidamente, ésteres de 5-ALA podem ser preparados através da reação de 5-ALA com o álcool apropriado na presença de um catalisador, por exemplo, um ácido. Sais farmaceuticamente aceitáveis de ésteres de 5-ALA podem ser preparados, como descrito anteriormente, pela reação de um sal de 5-ALA farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de 5- ALA, com o álcool apropriado. Alternativamente, compostos para uso na invenção como metil éster de 5-ALA ou hexil éster de 5-ALA, podem estar comercialmente disponíveis, por exemplo, de Photocure ASA, Noruega.

[0046] Os ésteres de 5-ALA para uso na invenção podem ser naforma de uma amina livre, por exemplo -NH2-, -NHR2 ou -NR2R2 ou preferivelmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais, preferivelmente, são sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos apropriados incluem, por exemplo, clorídrico, nítrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfônico, e derivados de ácido sulfônico, os últimos são descritos em WO2005/092838 para Photocure ASA, cujos conteúdos inteiros são incorporados aqui no presente por referência. Um ácido preferido é o ácido clorídrico, HCl, ácido sulfônico e derivados de ácido sulfônico. Procedimentos para formação de sal são descritos na técnica convencional.

[0047] Desse modo, em uma modalidade preferida, a invençãoprovê um produto farmacêutico semi-semissólido para uso no tratamento fotodinâmico de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, no ânus e no pênis compreendendoa) um derivado de 5-ALA ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um éster de 5-ALA ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável;b) um ou mais triglicerídeos; ec) opcionalmente um ou mais intensificadores da viscosidade.

[0048] Em uma modalidade preferida, o dito éster de 5-ALA é umcomposto de fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que R1 representa um grupo alquila unsubstituído, preferivelmente um grupo alquila não substituído de cadeia linear ou ramificada saturada, mais preferivelmente um grupo alquila C1-10 de cadeia linear saturado não substituído. Mais preferivelmente, o dito éster de 5-ALA é hexil éster de 5-ALA e em uma modalidade preferida adicional, o dito sal farmaceuticamente aceitável de hexil éster de 5- ALA é o sal de HCl ou um ácido sulfônico ou sal derivado de ácido sulfônico, como mesilato, tosilato ou napsilato.

[0049] Os compostos a) descritos anteriormente aqui no presentepodem ser usados para a fabricação do produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção de qualquer maneira convencional. A concentração desejada de 5-ALA ou derivado de 5- ALA ou precursor de 5-ALA nos produtos farmacêuticos da invenção, vão variar dependendo de diversos fatores incluindo a natureza do composto, a natureza e forma do produto em que este é apresentado, e o sítio pretendido e o modo de administração. Geralmente, entretanto, a concentração de 5-ALA ou de derivado de 5-ALA ou precursor de 5-ALA ou sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, é convenientemente na faixa de 0,25 a 50%, preferivelmente 0,5 a 30%, por exemplo 0,5 a 15%, preferivelmente 1 a 10% e mais preferivelmente 1 a 7% em peso do peso total do produto farmacêutico semissólido.

[0050] Os produtos farmacêuticos semissólidos de acordo com ainvenção,compreendem um ou compostos b), um ou mais triglicerídeos (triacilgliceróis). Um triglicerídeo é compreendido de uma molécula de glicerol e 3 moléculas de ácido graxo. Os 3 ácidos graxos podem ser ácidos graxos idênticos ou diferentes.Os compostos b) são veículos e/ou carreadores.

[0051] Os triglicerídeos usados na invenção são líquidos ousemissólidos em temperatura ambiente, isto é, em temperaturas de cerca de 18 °C a cerca de 25 °C. Se os triglicerídeos são líquidos à temperatura ambiente, é preferido adicionar um ou mais intensificadores da viscosidade c) para obter um produto semissólido. Se os triglicerídeos são semissólidos à temperatura ambiente, um ou mais intensificadores da viscosidade c) podem ou não podem ser adicionados.

[0052] Além disso, os triglicerídeos devem ser compostos inertes,isto é, compostos que não reagem com o ingrediente ativo a) ou que promovem a degradação do ingrediente ativo.

[0053] Os triglicerídeos podem ser sintéticos, semissintéticos oude origem animal e/ou vegetal. Os triglicerídeos podem ser puros/ triglicerídeos isolados, ou uma parte de uma mistura, como uma mistura de triglicerídeos, monoglicerídeos e/ou diglicerídeos e/ou ácidos graxos livres e/ou lipídeos não saponificáveis. Tais misturas são tipicamente encontradas em óleos comestíveis de origem animal e/ou vegetal. Se os triglicerídeos são parte de uma mistura, eles preferivelmente constituem a parte principal da dita mistura. A seguir, tais misturas são também denotadas "triglicerídeos".

[0054] Uma vez que os triglicerídeos são usados no produtofarmacêutico de acordo com a invenção, que é para uso em um ser humano ou animal não humano, eles necessitam ser de grau farmacêutico e preencher os requisitos e padrões de tais produtos, em relação à acetação fisiológica, tolerabilidade e segurança.

[0055] O termo "um ou mais triglicerídeos" significa que o produtofarmacêutico semissólido, de acordo com a invenção, contém um triglicerídeo, ou diversos triglicerídeos diferentes. A título de exemplo, o produto farmacêutico semissólido pode conter tricaprilina (triglicerídeo de ácido caprílico) ou tricaprilina e triglicerídeo caprílico/cáprico. Ainda, a título de exemplo, o produto farmacêutico semissólido pode conter óleo de soja, que é uma mistura de triglicerídeos de ácido alfa-linolênico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido esteárico e ácido palmítico.

[0056] Triglicerídeos líquidos preferidos são selecionados de óleoscomestíveis de origem animal e/ou vegetal e/ou frações dos mesmos, como óleo de soja, óleo de semente comestível de palmeira, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de amêndoa, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de coco, óleo de girassol, óleo de mamona ou óleo de pinheiro. Outros exemplos de triglicerídeos líquidos incluem triglicerídeos hidrogenados ou preferivelmente parcialmente hidrogenados selecionados de óleo de soja parcialmente ou totalmente hidrogenado, óleo de semente de colza, óleo de girassol, óleo de amendoim e frações dos mesmos. Os óleos de triglicerídeos líquidos podem ser sintéticos ou semissintéticos, como triglicerídeos de cadeia média (MCT).

[0057] Triglicerídeos semissólidos preferideos são selecionados degorduras semissólidas comestíveis ou de origem animal e/ou vegetal e/ou frações dos mesmos, como óleo de palmeira, óleo de caroço de algodão ou banha. Outros exemplos de triglicerídeos semissólidos incluem triglicerídeos hidrogenados ou parcialmente hidrogenados selecionados de óleo de soja, óleo de semente de colza, óleo de girassol, óleo de coco e frações dos mesmos parcialmente ou totalmente hidrogenadas.

[0058] Em uma modalidade preferida, o triglicerídeo é umtriglicerídeo de glicerol e 3 ácidos graxos C2-22 idênticos ou diferentes, mais preferivelmente 3 ácidos graxos C4-C18 idênticos ou diferentes, ainda mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C18 idênticos ou diferentes, e mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6C12 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade mais preferida, o triglicerídeo é um triglicerídeo de glicerol e 3 ácidos graxos C2-22 idênticos, mais preferivelmente 3 ácidos graxos C4-C18 idênticos, ainda mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C18 idênticos e mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C12 idênticos.

[0059] Triglicerídeos mais preferidos são tricaprilina, tricaproína,tri-heptanoína, triglicerídeo caprílico/cáprico e triglicerídeo caprílico/cáprico/linoleico e triglicerídeo caprílico/cáprico/succínico. Alguns destes triglicerídeos são comercializados sob o nome "Miglyol®", por exemplo, com Miglyol 812 sendo triglicerídeo caprílico/cáprico, Miglyol 818 sendo triglicerídeocaprílico/cáprico/linoleico e Miglyol 808 sendo tricaprilina. Um fabricante ou tais triglicerídeos são, por exemplo, Sasol, Witten, Germany.

[0060] Em uma modalidade preferida, o produto farmacêuticosemissólido de acordo com a invenção, compreende como composto b) um ou mais triglicerídeos selecionados de tricaprilina, tricaproína, trie-hptanoína, triglicerídeo caprílico/cáprico, triglicerídeocaprílico/cáprico/linoleico e triglicerídeo caprílico/cáprico/succínico.

[0061] Os triglicerídeos usados na invenção podem serpreparados usando processos padrão e procedimentos bem conhecidos na técnica, embora muitos estejam comercialmente disponiveis de vários fabricantes como Sasol, Croda, Gattefossé e outros.

[0062] Os compostos b) são veículos ou carreadores nos produtosfarmacêuticos semissólidos da invenção e, desta maneira, estão presentes em concentrações relativamente altas. Os compostos da concentração b) estão convenientemente na faixa de cerca de 50 a 98%, preferivelmente 60 a 96% e mais preferivelmente de 65 a 94% em peso do peso total do produto farmacêutico semissólido. Se o composto c) não está presente, a concentração de compostos b) é convenientemente na faixa de cerca de 50 a 99,75%, preferivelmente 70 a 99,5%, por exemplo 85 a 99,5%, mais preferivelmente 90 a 99% e mais preferivelmente 93 a 99%.

[0063] Os produtos farmacêuticos semissólidos, de acordo com ainvenção, ainda opcionalmente, compreendem um ou mais compostos c), isto é um ou mais intensificadores da viscosidade.

[0064] O termo "intensificador da viscosidade" denota um composto que torna espessa ou endurece uma mistura de compostos b) e o ingrediente ativo a). Se um composto líquido b) é usado, uma mistura de composto b) e o ingrediente ativo a) é um líquido, por exemplo uma solução ou uma suspensão, e adicionando um ou mais compostos c), a mistura se tornará semissólida.

[0065] Geralmente, qualquer intensificador da viscosidade que -mediante ser adicionado a uma mistura de compostos b) e o ingrediente ativo a) - resulta na dita mistura se tornando um semissólido poder ser usada. Ainda, o intensificador de viscosidade deverá ser um composto inerte, isto é, um composto que não reage com o ingrediente ativo ou que não promove degradação do ingrediente ativo. Usualmente, o intensificador da viscosidade será escolhido de acordo com a natureza do ingrediente ativo e a natureza do composto b), isto é, o carreador ou veículo de triglicerídeo..

[0066] O termo "um ou mais intensificadores da viscosidade"significa que o produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção pode conter uma viscosidade ou diversos intensificadores de viscosidade diferentes. A título de exemplo, o produto farmacêutico semissólido pode conter álcool de estearila ou ácido esteárico. Ainda a título de exemplo, o produto farmacêutico semissólido pode conter álcool de cetostearila, que é uma mistura de alcoóis graxos, consistindo predominantemente em cetila e alcoóis de estearila ou podem conter álcool de estearila e ácido esteárico.

[0067] Exemplos de intensificadores da viscosidade são celulose ederivados dos mesmos como sódio de carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC), polímeros sintéticos como ácido poliacrílico (carbômero), polietileno glicóis, gomas vegetais como goma de guar, goma arábica ou tragacanto, amido e derivados de amido, carragenina, ágar, gelatina, cera e sólidos cerosos.

[0068] Em uma modalidade mais preferida, o intensificador daviscosidade é um composto hidrofóbico, mais preferivelmente uma cera ou um sólido ceroso, mais preferivelmente um álcool graxo sólido ou ácido graxo sólido. Em uma modalidade mais preferida, a dita cera ou sólido ceroso tem um ponto de fusão entre cerca de 45 °C e 75 °C. Exemplos preferidos de tais intensificadores da viscosidade são cera de abelha, cera amarela, cera de abelha branca, cera de carnaúba, cera de rícino, álcool de cetila, álcool de estearila, álcool de cetostearila (álcool de cetearila), álcool de araquidila, álcool de beenila, ácido palmítico ou ácido esteárico.

[0069] Alguns dos intensificadores da viscosidade mencionadoscomo alguns alcóois graxos também exibem propriedades emulsificadoras.

[0070] Os intensificadores da viscosidade mencionados acima sãocompostos comercialmente disponíveis e são fabricados e supridos por vários fornecedores, por exemplo Sasol (Witten, Alemanha) International Specialty Produtos (New Jersey, USA) BASF (Ludwigshafen, Alemanha), Croda (EUA).

[0071] O intensificador da viscosidade está presente em umaquantidade que é necessária para obter um produto semissólido. A quantidade real vai depender da natureza da mistura do ingrediente ativo a), e o um ou mais triglicerídeos b), por exemplo, de sua viscosidade e também da natureza dos um ou mais intensificadores da viscosidade. Se um ou mais de triglicerídeos semissólidos são usados na fabricação do produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção, a adição de um intensificador da viscosidade pode não ser de todo necessária. A quantidade e a natureza dos um ou mais intensificadores da viscosidade têm impacto no ponto de queda do produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção, um ponto de queda bem acima da temperatura do corpo será o limite para espalhar o produto na superfície do tecido ou órgão a ser tratado desse modo impactar negativamente a biodisponibilidade do ingrediente ativo. Se o produto farmacêutico semissólido é para uso em seres humanos, o ponto de queda do produto é preferivelmente na faixa de 28 a 43 °C, mais preferivelmente na faixa de 41 a 32 °C. O ponto de queda é definido e determinado como descrito na European Pharmacopoeia 6.0 seção 2.2.17: o ponto de queda é a temperatura em que a primeira gota da substância de fusão a ser examinada cai de uma cavidade sob condições definidas.

[0072] Em uma modalidade preferida, o produto farmacêuticosemissólido de acordo com a invenção compreende um ou mais triglicerídeos líquidos, e um ou mais intensificadores da viscosidade estão presentes. Em uma modalidade mais preferida, os ditos um ou mais triglicerídeos líquidos são triglicerídeos de gliceróis e 3 ácidos graxos C2-C22 idênticos ou diferentes, mais preferivelmente 3 ácidos graxos C4-C18 idênticos ou diferentes, ainda mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C18 idênticos ou diferentes e mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C12 idênticos ou diferentes. Em uma modalidade mais preferida, o triglicerídeo é um triglicerídeo de glicerol e 3 ácidos graxos C2-C22 idênticos, mais preferivelmente 3 ácidos graxos C4C18 idênticos, ainda mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C18 idênticos e mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C12 idênticos. Em outra modalidade mais preferida, o produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção compreende o dito mencionado acima um ou mais triglicerídeos líquidos e um ou mais intensificadores da viscosidade selecionados de uma cera ou sólido ceroso, mais preferivelmente selecionados de um álcool graxo sólido ou ácido graxo sólido.

[0073] Geralmente, se um ou mais intensificadores da viscosidadeestão presentes no produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção, eles estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,5 a 40%, preferivelmente 1 a 30% em peso do peso total do produto farmacêutico semissólido.

[0074] O produto farmacêutico semissólido ainda compreende:d) opcionalmente, um ou mais emulsificadorese) opcionalmente, um ou mais mucoadesivosf) opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em vez de b) e c)g) opcionalmente, um ou mais agentes de penetração de superfície; eh) opcionalmente, um ou mais agentes quelantes.

[0075] O produto farmacêutico semissólido de acordo com ainvenção, opcionalmente, compreende um ou mais emulsificadores.

[0076] Um emulsificador também conhecido como tensoativo,material de superfície ativa ou emulgente, é uma substância que estabiliza uma emulsão. Uma ampla variedade de emulsificadores é usada em farmácia para preparar emulsões.

[0077] O termo "um ou mais emulsificadores" significa que oproduto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção contém um emulsificador ou diversos emulsificadores diferentes.

[0078] Em uma modalidade preferida, emulsificadores sãoemulsificadores não iônicos.

[0079] Emulsificadores não iônicos preferidos são selecionados dogrupo de glicerídeos parciais de cadeia curta, isto é, ésteres de glicerol com ácidos graxos de cadeia curta, pelos quais somente uma parte dos grupos hidroxila existentes é esterificada, isto é, mono- ou diglicerídeos ou misturas de mono- e diglicerídeos. Glicerídeos parciais preferidos são mono- ou diglicerídeos ou misturas de mono- e diglicerídeos de ácido graxos C6-C10.

[0080] Ainda outros emulsificadores não iônicos preferidos são ésteres de glicerol com ácidos graxos e ácidos alfa-hidróxi, por exemplo, citrato de estearato de glicerila, citrato/lactato/oleato/linoleato de glicerila, cocoato/citrato/lactato de glicerila e isoestearato de glicerila.

[0081] Ainda outros emulsificadores não iônicos preferidos sãoalcoóis graxos e/ou alcoóis graxos etoxilados como álcool de cetoestearila ou cetomacrogol.

[0082] Ainda outros emulsificadores não iônicos preferidos sãoácidos graxos etoxilados, como óleo de rícino etoxilado.

[0083] Ainda outros emulsificadores preferidos não iônicos sãoésteres não etoxilados e etoxilados de sorbitano e ácido graxos, vendidos sob o nome "Span" e "Tween", isto é, polissorbatos, preferivelmente (polioxietileno) sorbitano monolaurato, (polioxietileno) sorbitano monopalmitato, (polioxietileno) sorbitano monoestearato, (polioxietileno) sorbitano mono-oleato, (polioxietileno) sorbitano triestearato ou (polioxietileno) sorbitano trioleato.

[0084] Ainda outros emulsificadores preferidos não iônicos sãolecitinas, por exemplo, lecitina de casca de ovo ou lecitina de soja ou fosfolipídeos derivados de lecitina, preferivelmente fosfatidilcolina.

[0085] Ainda outros emulsificadores preferidos não iônicospreferidos são polietileno glicol baseados em compostos como monoestearato 400 de polietileno glicol.

[0086] Ainda outros emulsificadores preferidos não iônicos sãoglicerídeos etoxilados, como glicerídeo caprilocaproíla etoxilado ou produtos obtidos da reação de polietileno glicol e natural ou óleos hidrogenados, como óleo de semente de palmeira, óleo de semente comestível de palmeira hidrogenado, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado, óleo de amêndoa, óleo de semente comestível de damasco e similares.

[0087] Esses emulsificadores preferidos dos últimos emulsificadores não iônicos são glicerídeo de macrogol-32 lauroíla, Gelucire® 44/14 (Gattefossé); glicerídeo macrogol estearoíla, Gelucire® 50/13 (Gattefossé); óleo de rícino PEG-50, Emalex C-50 (Nihon Emulsão); Eumulgin® 30 HRE 40 (Cognis); óleo de rícino hidrogenado PEG-45, glicerídeos caprílicos/cápricos PEG-8, Labrasol® (Gattefossé); sozinhos ou em uma mistura com outros emulsificadores.

[0088] Ainda outros emulsificadores não iônicos mais preferidossão poloxâmeros, isto é, copolímeros de triblocos compostos de uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropilenos flanqueados por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno. Poloxâmeros são também conhecidos por seu nome comercial Pluronics®. Poloxâmeros mais preferidos são aqueles que são líquidos e têm um pH abaixo de 7, preferivelmente abaixo de 6 como Pluronic® L43 ou Pluronic® L44, sozinhos ou em uma mistura com outros emulsificadores, preferivelmente outros poloxâmeros como Pluronic® F68.

[0089] Se o ingrediente ativo a) é um éster de alquila C1-C10 de 5-ALA ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, emulsificadores preferivelmente não iônicos com valores altos de equilíbrio hidrofílico-lipofílico (valores de HLB) são usados, ainda mais preferivelmente com um valor de HLB de pelo menos 7, preferivelmente com um valor de HLB de pelo menos 12, mais preferivelmente com um valor de HLB de cerca de 12 - 18. Se mais de um emulsificador é usado, é também possível usar um emulsificador com um valor de HLB abaixo de 7 ou acima de 18, desde que a mistura de emulsificadores resultante tenha um valor de HLB de pelo menos 7 e preferivelmente um valor de HLB de cerca de 12-18.

[0090] Geralmente, o emulsificador está presente no produtofarmacêutico semissólido em uma quantidade necessária para promover a distribuição uniforme do produto farmacêutico no sítio de uso, por exemplo, na vagina, no ânus. Usualmente, o emulsificador, se presente, está presente em uma quantidade de 0,5 a 15%, preferivelmente 1 a 10%, mais preferivelmente 2 a 8% em peso do peso total do produto farmacêutico semissólido.

[0091] Emulsificadores que podem opcionalmente ser usados nainvenção podem ser preparados usando processos e procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, embora muitos estejam disponiveis comercialmente de vários fabricantes tais como Sasol, Croda, Cognis, Gattefossé, American Lecithin Company, BASF, Cytec e outros.

[0092] O produto farmacêutico semissólido de acordo com ainvenção opcionalmente compreende um ou mais mucoadesivos, isto é, um mucoadesivo ou diversos mucoadesivos diferentes.

[0093] O termo "mucoadesivo" denota um composto que exibeuma afinidade para uma superfície de mucosa, isto é, adere àquela superfície através da formação de ligações que são geralmente não covalentes por natureza, quer a ligação ocorra através de interação com a mucosa e/ou as células subjacentes. No contexto da invenção, a superfície da mucosa é uma superfície de mucosa do útero, cérvix, da vagina, vulva, ânus e pênis. Preferivelmente, um ou mais mucoadesivos são opcionalmente adicionados aos produtos farmacêuticos semissólidos que são destinados para uso no útero ou cérvix ou na vagina e no ânus.

[0094] O mucoadesivo que está opcionalmente presente noproduto farmacêutico semissólido da invenção é preferivelmente um mucoadesivo composto que não é degradado pelo ambiente acidoico e a presença do ácido láctico na vagina nem metabolizado pelas enzimas bacterianas, e não bacterianas, presentes no sistema reprodutor da mulher, em particular na vagina ou na cérvix.

[0095] Mucoadesivos que podem ser usados nos produtos farmacêuticos semissólidos da invenção podem ser compostos naturais ou sintéticos, polianiônicos, policatiônicos ou neutros, solúveis na água ou insolúveis na água, mas são preferivelmente grandes, por exemplo, tendo um peso molecular de 500 kDa a 3000 kDa, por exemplo, 1000 kDa a 2000 kDa, reticulado insolúvel na água, por exemplo, contendo 0,05 % a 2 % de retilulado em peso do polímero total, antes de qualquer hidratação, polímeros intumescíveis na água capazes de formar ligações. Preferivelmente tais compostos mucoadesivos têm uma força mucoadesiva maior do que 100, especialmente preferivelmente maior do que 120, particularmente maior do que 150, expresso como um percentual relativo a um padrão in vitro, como avaliado de acordo com o método de Smart et al., 1984, J. Pharm. Pharmacol., 36, pp 295-299.

[0096] Compostos mucoadesivos preferidos são selecionados depolissacarídeos, preferivelmente dextrana, pectina, amilopectina ou ágar; gomas, preferivelmente goma de guar ou goma de alfarroba; sais de ácido algínico, preferivelmente alginato de sódio ou alginato de magnésio; poli(ácido acrílico) e copolímeros reticulados ou não reticulados de poli(ácido acrílico) e derivados de poli(ácido acrílico) como sais e ésteres como, por exemplo, carbômero (carbopol).

[0097] Alguns dos intensificadores da viscosidade mencionadosacima presentes na composição farmacêutica de semissólido também têm propriedades mucoadesivas, e se tais intensificadores da viscosidade são usados, mucoadesivos adicionais podem não ser necessários ou desejados.

[0098] Quando presentes, os mucoadesivos podemconvenientemente ser providos em uma faixa de concentração de 0,05 a 30% em peso do peso total do produto farmacêutico em que ele está presente, por exemplo, cerca de 1 a 25 % em peso do peso total do produto farmacêutico em que ele está presente.

[0099] O produto farmacêutico semissólido de acordo com ainvenção opcionalmente compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são diferentes dos excipientes b), c) e o excipiente opcional d). Tais um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis opcionais podem ser selecionados do grupo de antiaderentes, agentes de enchimento, aglutinantes, corantes, intensificadores de odor, glidantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes de disseminação, solventes ou conservantes. A pessoa versada será capaz de selecionar excipientes apropriados baseados em seus propósitos. Excipientes comus que podem ser usados nos produtos farmacêuticos descritos aqui no presente, são listados em vários manuais (por exemplo, D.E. Bugay and W.P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipientes (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng e P.C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) e H.P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf,1989)).

[00100] Se o produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção opcionalmente compreende um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais solventes podem ser um ácido graxo livre, um álcool graxo livre, uma solução aquosa, por exemplo, um tampão ou água. Entretanto, é preferido que o produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção não contenha qualquer água, isto é, livre de água. Por livre de água se quer dizer que nenhuma água é adicionada ao produto farmacêutico semissólido, e que qualquer conteúdo de água mensurável do produto é devido à agua possivelmente contida em qualquer um dos ingredientes a)-h).

[00101] O produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção opcionalmente compreende um ou mais agentes auxiliares de penetração de superfície. Tais agentes podem ter um efeito benéfico intensificando o efeito de fotossensibilizar o ingrediente ativo, isto é, de 5-ALA, o derivado de 5-ALA ou o precursor de 5-ALA presentes nos produtos farmacêuticos da invenção.

[00102] Agentes auxiliares de penetração de superfície, especialmente dialquilsulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO), podem desta maneira ser incluídos nos produtos. O agente auxiliar de penetração de superfície pode ser qualquer um dos agentes auxiliares de penetração descritos na literatura farmacêutica, por exemplo, quelantes (por exemplo EDTA), tensoativos (por exemplo, dodecil sulfato de sódio), não tensoativos, sais de bile (deoxicolato de sódio), alcoóis graxos, por exemplo, álcool oleico, ácidos graxos, por exemplo, ácido oleico e ésteres de ácidos graxos e álcool, por exemplo, miristato de isopropila. Exemplos de agentes auxiliares de penetração de superfície incluem isopropanol, 1-[2-(deciltio)etil]-azaciclopentan-2- ona (HPE-101 disponível de Hisamitsu), DMSO e outros dialquilsulfóxidos, em particular n-decilmetil sulfóxido (NDMS), dimetilsulfacetamida, dimetilformamida (DMFA), dimetilacetamida, miristato de isopropila, álcool de oleíla e ácido oleico, varios derivados de pirrolidona (Woodford et al., J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177) e Azone® (Stoughton et al., Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983, 9: 725-744) ou misturas dos mesmos. .

[00103] O uso de glicóis como propileno glicol, como agentes auxiliares de penetração de superfície não é recomendado, uma vez que ele pode promover a degradação do ingrediente ativo a) no produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção.

[00104] Quando presente, o agente auxiliar de penetração de superfície pode convenientemente ser provido em uma faixa de concentração de 0,2 a 20% em peso do peso total do produto farmacêutico em que ele está presente, por exemplo, cerca de 1 a 15%, e preferivelmente 0,5 a 10% em peso do peso total do produto farmacêutico em que ele está presente.

[00105] O produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção opcionalmente compreende um ou mais agentes quelantes. Tais agentes podem também ter um efeito benéfico na intensificação do efeito fotossensibilizante de 5-ALA, do derivado de 5-ALA ou do precursor de 5-ALA presente nos produtos farmacêuticos da invenção.

[00106] Agentes quelantes podem, por exemplo, ser incluídos a fim de intensificar a acumulação de PpIX, uma vez a quelação de ferro, pelo agente quelante de ferro, previne sua incorporação em PpIX para formar sangue através da ação da enzima de quelase de ferro, desta maneira levando à elaboração de PpIX. O efeito de fotossensibilização é desta maneira intensificado.

[00107] Agentes quelantes apropriados que podem ser incluídos no produto farmacêutico semissólido de ácidos aminopolicarboxílicos, como qualquer um dos quelantes descritos na literatura para detoxificação de metal ou para quelação de íons de metal paramagnéticos em agentes de contraste de imagens de ressonância magnética. Menção particular pode ser feita de EDTA, CDTA (ácido tetra-acético de triamina de ciclo-hexano), DTPA e DOTA e derivados bem conhecidos e análogos dos mesmos. EDTA e DTPA são particularmente preferidos. Outros agentes quelantes apropriados são desferrioxamina e siderófores e eles podem ser usados sozinhos ou em conjunto com agentes quelantes de ácido aminopolicarboxílico como EDTA.

[00108] Alguns dos agentes quelantes mencionados acima também exibem propriedades de agente auxiliar de penetração de superfície, por exemplo EDTA.

[00109] Quando presente, o agente quelante pode convenientemente ser usado em uma concentração de 0,01 a 12%, por exemplo, 0,1 a 10% em peso baseado na composição em que ele está presente.

[00110] Os produtos farmacêuticos semissólidos da invenção são formulados como um creme, um unguento, uma pasta ou um gel. Métodos convencionais e conhecidos podem ser usados para preparar tais cremes, unguentos, pastas e géis. Mistura dos compostos a) e b) e, opcionalmente, c) a h) pode ser promovida por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, agitação, opcionalmente, junto com aquecimento da mistura. Geralmente, compostos c) a h), se presentes, e o um ou mais triglicerídeos são misturados durante a agitação e, opcionalmente, aquecendo até uma mistura homogênea, preferivelmente fluido, ser realizada. Se a mistura é aquecida, a temperatura é diminuída enquanto agitando e o ingrediente ativo a) é adicionado durante o resfriamento e agitando a uma temperatura de cerca de 40 °C ou abaixo. A agitação do produto final é continuada até a temperatura ambiente ser alcançada.

[00111] Uma vantagem dos produtos farmacêuticos semissólidos da invenção é que eles são estáveis. Em particular, os ingredientes ativos, presentes dentro dos produtos farmacêuticos da invenção, não têm tendência para degradação e/ou decomposição. Como um resultado, os produtos farmacêuticos podem ser armazenados, por exemplo, em ou abaixo da temperatura ambiente e umidade ambiente, preferivelmente a temperatura ambiente e umidade ambiente por, pelo menos, 6 meses, mais preferivelmente pelo menos 12 meses, ainda mais preferivelmente pelo menos 24 meses ou mais, por exemplo, até 36 meses.

[00112] Os produtos farmacêuticos semissólidos de acordo com a invenção são preferivelmente viscosos, ou até um certo ponto viscosos na temperatura corporal do paciente. Isto torna o produto fácil de manusear, por exemplo, o produto pode ser facilmente administrado para o sistema reprodutor da mulher, o ânus ou o pênis, sem se tornar imediatamente de baixa viscosida, ou líquido mediante elevação de temperatura da temperatura ambiente para a temperatura corporal. Ele ainda garante que o produto farmacêutico permaneça no sítio de administração, isto é, sobre a superfície do útero, cérvix, vagina, vulva, ânus ou pênis.

[00113] Em uma modalidade, a viscosidade do produto farmacêutico a temperatura corporal do paciente é de tal maneira que nenhum meio adicional como pessários, diafragmas, capuzes, plugues, bandagens de adesivo ou emplastros são necessários para manter o produto no sítio de administração pelo tempo desejado. Esta modalidade é preferida se o produto é administrado por um médico, por exemplo, ginecologista ou andrologista, ou uma enfermeira e o paciente está preferivelmente sob observação de uma enfermeira, médico ou outro pessoal de saúde durante a incubação, isto é, no período de tempo entre a administração e tratamento leve..

[00114] Em outra modalidade, a viscosidade do produto farmacêutico a temperatura ambiente é de tal maneira que é preferido aplicá-lo para pessários, diafragmas, capuzes, adesivo de bandagens ou emplastros, que são colocados no sítio de tratamento garantindo que o produto permaneça naqueles sítios de administração.

[00115] Em uma modalidade preferida, os produtos farmacêuticos semissólidos de acordo com a invenção são para uso em tratamento fotodinâmico de displasia e infecções por HPV, no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o pênis, mais preferivelmente displasia endometrial, cervical, vaginal, vulvar, anal e peniana, e infecções por HPV do útero, cérvix, vagina, vulva, ânus e pênis. Em uma modalidade mais preferida, os produtos farmacêuticos semissólidos, de acordo com a invenção, são para uso em tratamento fotodinâmico de displasia endometrial, cervical, vaginal e vulvar e infecções por HPV no útero, cérvix, vagina e vulva. Em uma modalidade mais preferida, os produtos farmacêuticos semissólidos, de acordo com a invenção, são para uso em tratamento fotodinâmico de displasia cervical e vaginal e infecções por HPV na cérvix e vagina.

[00116] Nas ditas modalidades mais preferidas, é preferido usar um dispositivo que é adaptado para receber uma quantidade eficaz, isto é, dose de produtos farmacêuticos semissólidos de acordo com a invenção. O dispositivo preferido é em formato do corpo a fim de permitir total e segura inserção na vagina. O dispositivo preferido ainda compreende meios de irradiação, isto é, uma fonte de luz que é apropriada para irradiar lua apropriada para a fotoativação, isto é, para realizar o efeito fotodinâmico desejado. Em uma modalidade preferida, o dito dispositivo é inserido por um médico ou por uma enfermeira na vagina e colocado no sítio desejado (vagina, cérvix) em que ele fica durante a incubação e o tratamento fotodinâmico. Um timer pode ser parte do dito dispositivo preferido que, depois de ser ativado antes do dispositivo ser inserido, garante que a irradiação começa depois do período de incubação desejado, e continua por um determinado período de tratamento por luz. Em uma modalidade mais preferida, o dispositivo é descartado e adaptado para ser removido pelo paciente sem a necessidade de ver seu médico novamente. Tais dispositivos, por exemplo, capuzes ou dispositivos em forma de bastonete, são descritos no pedido de patente internacional número PCT/EP2009/009037 por Photocure ASA, e são preferivelmente usados em combinação com os produtos farmacêuticos semissólidos de acordo com a invenção.

[00117] Depois da administração do produto farmacêutico para o sítio a ser tratado, o dito sítio é exposto à luz para realizar a fotoativação desejada e o tratamento fotodinâmico. O comprimento do período de tempo entre a administração e a exposição à luz (tempo de incubação) dependerá da natureza do ingrediente ativo e da natureza do produto farmacêutico. Geralmente, é necessário que o ingrediente ativo, dentro do dito produto farmacêutico, seja convertido em um fotossensitivo e realize uma concentração eficaz no tecido, no sítio de tratamento antes da fotoativação. O tempo de incubação é cerca de 30 min a 10 horas, preferivelmente 1 hora a 7 horas, por exemplo 3 horas a 5 horas.

[00118] A irradiação será geralmente aplicada por um tempo curto com uma alta intensidade de luz, isto é, uma taxa de fluxo alta ou um tempo mais longo com uma baixa intensidade de luz, isto é baixa taxa de fluxo. A última é preferida para um procedimento de PDT em que o produto farmacêutico semissólido é aplicado para pessários, diafragmas, capuzes, bandagens adesivas ou emplastros, por exemplo, para um dispositivo como descrito no pedido de patente internacional número PCT/EP2009/009037. Se, por exemplo, câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher são tratados, tal dispositivo, por exemplo, um capuz, pode ser preenchido com o produto farmacêutico semissólido de acordo com a invenção, que é colocado no sítio de tratamento, por exemplo, a cérvix. O dispositivo é dificilmente notado pelo paciente, uma vez que ele é totalmente inserido no corpo. Depois de um tempo de incubação para permitir a estruturação de protoporfirinas, o dispositivo, automaticamente, começará a emitir irradiação. Novamente, uma vez que o paciente dificilmente nota o dispositivo, o tratamento de luz pode ser realizado em uma taxa de fluxo baixa durante um período de tempo mais longo, por exemplo, em uma taxa de fluxo de 1 - 10 mW/cm2 durante um período de tempo de diversas horas. Isto é benéfico em termos de desconforto reduzido para o paciente, e na eficácia do tratamento.

[00119] Geralmente, fontes de luz apropriadas são lasers, lâmpadas e preferivelmente lâmpadas de LED. O consumo de energia por unidade de tempo da lâmpada ou sistema a laser deverá ser tal que o aquecimento do tecido não resulte em desconforto ou dano para o paciente. A irradiação em geral será aplicada em um nível de dose de 10 a 200 Joules/cm, por exemplo, a 50 Joules/cm2. A lâmpada ou sistema a laser é desta maneira preferivelmente disposto para prover, em operação, uma intensidade de luz na faixa de 0,5 - 100 mW/cm2, e mais preferivelmente na faixa de 1 - 10 mW/cm2.

[00120] O comprimento de onda da luz usada para irradiação pode ser selecionado para alcançar um efeito fotodinâmico eficaz. A luz tendo comprimento de ondas de entre 300-800 nm, por exemplo, a faixa de 400-700 nm tem sido descoberta como sendo particularmente eficaz. Pode ser particularmente importante incluir o comprimento de ondas de 630 e 690 nm. A luz vermelha (600 - 670 nm) éparticularmente preferida, uma vez que a luz neste comprimento de onda é conhecida por penetrar bem dentro do tecido. Desta maneira, preferivelmente a lâmpada ou o laser emite, em uso, luz tendo comprimento de ondas de entre 630-690 nm. Em algumas modalidades, o sistema a laser ou lâmpada compreende filtros para garantir que somente a luz, dentro de uma certa faixa de comprimento de onda, como aquelas mencionadas acima, é emitida. Alternativamente, a superfície de tratamento de um dispositivo, como mencionado acima, pode ser projetada de tal maneira que somente luz tendo este comprimento de ondas preferido é transmitida.

[00121] Uma única irradiação pode ser usada ou, alternativamente, uma luz dividindo aqueles é distribuída em várias frações, por exemplo, um pouco até diversos minutos entre irradiações, podem ser usadas. Múltiplas irradiações podem também ser aplicadas, mas não são preferidas.

[00122] O tratamento do paciente é preferivelmente realizado com uma única dose do produto farmacêutico semissólido. Entretanto, se o tratamento não está completo, ele pode ser repetido.

[00123] Os produtos farmacêuticos semissólidos de acordo com a invenção podem ser providos separadamente (por exemplo, em um tubo ou boião) ou já contendo um sistema de distribuição de fármaco, por exemplo, pessários, diafragmas, capuzes, adesivos de bandagens ou emplastros ou um dispositivo, por exemplo, um capuz, como descrito no pedido de patente internacional número PCT/EP2009/009037.

[00124] Alternativamente, os produtos farmacêuticos semissólidos de acordo com a invenção podem ser providos na forma de um kit compreendendo o produto farmacêutico e um sistema de distribuição de fármaco.

[00125] Os produtos farmacêuticos semissólidos e o método para terapia fotodinâmica podem ser combinados com outros procedimentos terapêuticos, por exemplo, administração de outros fármacos terapêuticos. Esses fármacos terapêuticos poderão ser administrados parao paciente antes, junto ou subsequente aos produtos farmacêuticos semissólidos. Outras vias de administração podem ser oral, intravascular ou dérmica. Tais fármacos típicos incuem hormônios, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antivirais, agentes anticâncer ou combinação de tais fármacos.

[00126] Em um segundo aspecto, a invenção provê o uso dea) um ingrediente ativo selecionado de 5-ALA, um precursor de 5-ALA ou um derivado de 5-ALA e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis;b) um ou mais triglicerídeos; ec) opcionalmente, um ou mais intensificadores da viscosidade na fabricação de um produto farmacêutico semissólido ou composição semissólida para uso no tratamento fotodinâmico de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o pênis.

[00127] Em um terceiro aspecto, a invenção provê um método de tratamento fotodinâmico de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o pênis, o dito método compreendendo as etapas de:(a) administrar para um indivíduo, preferivelmente um indivíduo ser humano, um produto farmacêutico semissólido ou uma composição semissólida, de acordo com a invenção;(b) esperar por um período de tempo necessário para o ingrediente ativo, dentro do dito produto farmacêutico, ser convertido em um fotossensitivo e alcançar uma concentração de tecido eficaz no sítio desejado; e(c) fotoativar o fotossensitivo.

[00128] Em um quarto aspecto, a invenção provê um produto farmacêutico semissólido ou uma composição semissólida contida em um sistema de distribuição de fármaco para uso no tratamento fotodinâmico de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o pênis, compreendendo, no caso da composição farmacêutica semissólida ou contendo, no caso das composições semissólidas;a) um ingrediente ativo selecionado de 5-ALA, um precursor de 5-ALA ou um derivado de 5-ALA e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis;b) um ou mais triglicerídeos; ec) opcionalmente, um ou mais intensificadores da viscosidade.

[00129] Em uma modalidade preferida, o dito sistema de distribuição de fármaco é selecionado de pessários, diafragmas, capuzes, adesivos de bandages ou emplastros ou um dispositivo, por exemplo, um capuz, como descrito no pedido de patente internacional número PCT/EP2009/009037.

[00130] Em um quinto aspecto a invenção provê um kit compreendendo:(i) um produto farmacêutico semissólido ou uma composição semissólida para uso no tratamento fotodinâmico de câncer, condições pré-cancerosas e condições não cancerosas no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o pênis, compreendendo, no caso da composição farmacêutica semissólida, ou contendo no caso das composições semissólidas:a) um ingrediente ativo selecionado de 5-ALA, um precursor de 5-ALA ou um derivado de 5-ALA e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis;b) um ou mais triglicerídeos; ec) opcionalmente, um ou mais intensificadores da viscosidade; e(ii) um dispositivo de distribuição de fármaco.

[00131] Em uma modalidade preferida, o dito dispositivo de distribuição de fármaco é selecionado de pessários, diafragmas, capuzes, adesivos de bandagens ou emplastros ou um dispositivo, por exemplo, um capuz, como descrito no pedido de patente internacional número PCT/EP2009/009037.

[00132] Alguns dos produtos farmacêuticos semissólidos são composições novas e, por isso, em um sexto aspecto, a invenção provê composições semissólidas consistindo ema) um ingrediente ativo selecionado de 5-ALA, um precursor de 5-ALA ou um derivado de 5-ALA e sal do mesmo farmaceuticamente aceitável;b) um ou mais triglicerídeos; e c) opcionalmente um ou mais intensificadores da viscosidade.

[00133] As modalidades preferidas das composições semissólidas são idênticas às modalidades preferidas dos produtos farmacêuticos semissólidos descritos anteriormente, isto é, os compostos preferidos a), b) e opcionalmente c) e combinações preferidas dos mesmos, também descritas anteriormente.

[00134] Preferivelmente, as composições semissólidas, de acordo com a invenção, são aquelas em que o ingrediente ativo é um derivado de 5-ALA, preferivelmente um éster de 5-ALA ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, o um ou mais triglicerídeos é um triglicerídeo líquido, preferivelmente selecionado de triglicerídeos de glicerol e 3 ácidos graxos C2-C22 idênticos ou diferentes, mais preferivelmente 3 ácidos graxos C4-C18 idênticos ou diferentes, ainda mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C18 idênticos ou diferentes e mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C12 idênticos ou diferentes, e o um ou mais intensificadores de viscosidade estão presentes. Em uma modalidade mais preferida, os ditos um ou mais intensificadores da viscosidade são selecionados de uma cera ou um sólido ceroso, e mais preferivelmente selecionados de um álcool graxo sólido ou ácido graxo sólido.

[00135] As composições semissólidas, de acordo com a invenção, consistem em: a) 0,25 a 50%, preferivelmente 0,5 a 30%, por exemplo 0,5 a 15%, preferivelmente 1 a 10% e mais preferivelmente 1 a 7% em peso do peso total da composição semissólida, e, se o composto c) não está presente b) 50 a 99,75%, preferivelmente 70 a 99.5%, por exemplo, 85 a 99,5%, mais preferivelmente 90 a 99% e mais preferivelmente ainda 93 a 99% em peso do peso total da composição semissólida.

[00136] Se o composto c) está presente, a concentração de compostos b) é convenientemente na faixa de cerca de 50 a 98%, preferivelmente 60 a 96% e mais preferivelmente de 65 a 94% em peso do peso total da composição semissólida.

[00137] Em um sétimo aspecto, a invenção provê a composição semissólida, de acordo com a invenção, para uso como um medicamento.

[00138] Em um oitavo aspecto, a invenção provê a composição semissólida, de acordo com a invenção, para uso no tratamento fotodinâmico de displasia e infecções por HPV no sistema reprodutor da mulher, o ânus e o pênis, mais preferivelmente displasia endometrial, cervical, vaginal, vulvar, anal e peniana, e infecções por HPV do útero, cérvix, vagina, vulva, ânus e pênis. Em uma modalidade mais preferida, as composições semissólidas de acordo com a invenção são para uso no tratamento fotodinâmico de displasia endometrial, cervical, vaginal e vulvar, e infecções por HPV no útero, cérvix, vagina e vulva. Em uma modalidade ainda mais preferida, as composições semissólidas, de acordo com a invenção, são para uso no tratamento fotodinâmico de displasia cervical e vaginal e infecções por HPV na cérvix e vagina.

Descrição das Figuras:

[00139] Figura 1 exibe a fluorescência no decorrer do tempo causada pela estruturação de porfirina no tecido do indivíduo 1(^) e indivíduo 2 (■) depois da administração de um produto farmacêutico sólido que não é abrangido pela invenção.

[00140] Figura 2 exibe a fluorescência no decorrer do tempo causada pela estruturação de porfirina no tecido do indivíduo 1 (▲) e do indivíduo 2 (■) depois da administração de um produtofarmacêutico semissólido de acordo com a invenção.

[00141] Os exemplos a seguir ilustram a invenção:

Exemplo 1: Composições semissólidas de acordo com a invenção

[00142] Composições semissólidas de acordo com a invenção foram preparadas como a seguir: triglicerídeo caprílico/cáprico (Miglyol® 812, Sasol, Witten) e compostos c) a h), se presentes, foram misturados durante a agitação com um agitador de sobrecarga (IKA RW 20n, IKA Werke, Alemanha) a uma taxa de agitação de 240 rpm e aquecendo para cerca de 50 °C até que um fluido homogêneo foi alcançado. A temperatura foi deixada diminuir para cerca de 40 °C enquanto agitando, e um cloridrato de éster de ácido n-hexil aminolevulínico (HAL) foi adicionado (HAL HCl, Photocure, Noruega). A mistura foi homogeneizada a 17500 rpm por 1,5 min para mistura ideal. Depois disso, a mistura foi deixada para resfriar para a temperatura ambiente (cerca de 21 °C) sob agitação adicional. A agitação foi continuada manualmente usando uma espátula, no caso da mistura se tornar muito viscosa para ser agitada pelo agitador de sobrecarga.

[00143] O ponto de queda dos produtos preparados foi determinado como descrito em European Pharmacopoeia 6.0 seção 2.2.17. Os números nas tabelas abaixo representam % em peso do produto total.

[00144] Os compostos a seguir foram usados nas composições:a) HAL HCl: ingrediente ativob) triglicerídeo caprílico/cáprico: triglicerídeoc) ácido esteárico (Mallinckrodt), álcool de cetoestearila (Cognis): intensificador da viscosidaded) polissorbato 80 (Croda), polissorbato 60 (Croda), estearato de sorbitano (Uniqema), trioleato de sorbitano (ICI): emulsificadore) dimeticona (Sikema): agente de expansão; álcool de oleíla (Zelmic), miristato de isopropila (Croda): solventef) polipropileno glicol (Albion): agente de auxílio àpenetração na superfície

Exemplo 2: Estabi idade

[00145] Composições 30, 31, 32 e 33 foram preparadas como descrito no Exemplo 1. Imediatamente depois da preparação, as composições foram avaliadas visualmente e o conteúdo de HAL HCl foi determinado por HPCL. 20 g de composições recentemente preparadas foram transferidos em recipientes de vidro claro (3 recipientes por composição) com uma tampa de rosca. Um recipiente de vidro com cada composição foi armazenado por 2 meses a 25 °C/60% de UR, 30 °C/65% de UR e 40 °C/75% de UR. 3 amostras foram tiradas de cada recipiente de vidro depois de 1 mês e o conteúdo de HAL HCl foi determinado por HPLC. O conteúdo médio de HAL HCl foi determinado. Adicionalmente, as composições foram avaliadas visualmente.Ponto de queda 0Ponto no Tempo 1 mês * valores mais altos devido à fase de separação (ponto de queda da composição 30 é inferior a 40 °C)

[00146] A composição 30 que não contém qualquer propileno glicol exibiu uma melhor estabilidade do que outras composições contendo propileno glicol. Dos propilenos glicóis contendo composições, os dois com o conteúdo de propileno glicol mais baixo (composições 31 e 32 contendo 5% de propileno glicol, respectivamente), exibiram uma estabilidade relativamente melhor do que a composição 33 contendo 10% de propileno glicol.

[00147] A composição 30 foi escolhida por uma avaliação de estabilidade em longo prazo: a composição foi armazenada a 25 °C/60% de UR e 40 °C/75% de UR, respectivamente. A avaliação visual e determinação de HAL HCl foram realizadas como descrito acima depois de 1, 2, 6 e 9 meses, respectivamente.* valores mais altos devido à separação de fase (ponto de queda da composição 30 é inferior a 40°C)

[00148] Composição 30 mostrou excelente estabilidade à temperatura ambiente durante um período de tempo prolongado (9 meses).

Exemplo 3: Comparação de estabilidade Exemplo 3a: Comparação de uma composição semissólida de acordo com a invenção, e uma composição semissólida compreendendo glicerol em vez de composto b)

[00149] US 2003/125388 sugere formulações, por exemplo, formulações sem água de 5-ALA ou um derivado da mesma, em líquidos não aquosos tendo uma constante dielétrica de menos de 80 a 25 °C, que atua como estabilizador de 5-ALA ou de um derivado da mesma. Tais formulações são, por exemplo, apropriadas para o tratamento de neoplasia epitelial da vulva. Glicerol é descrito como um líquido não aquoso preferido. Glicerol tem uma constante dielétrica de 42,5 a 25 °C.

[00150] As composições semissólidas A e B foram preparadas dissolvendo/dispersando HAL HCl em glicerol (Speziol G pharma grade, Cognis, 99,8%) ou em triglicerídeo caprílico/cáprico (Miglyol® 812, Sasol) e adicionando um intensificador da viscosidade.

[00151] A composição A foi preparada adicioando glicerol e HALHCl para um béquer de vidro. A mistura foi agitada com um agitador de sobrecarga (IKA RW 20n, IKA Werke, Alemanha) em uma taxa de agitação de 240 rpm-1000 rpm. Homopolímero de 1-etenil-2- pirrolidinona (PVP) (Plasdone K85-95, ISP) foi adicionado lentamente, como um intensificador da viscosidade, para evitar a formação de caroço. A agitação foi continuada até que uma mistura homogênea foi formada. Um claro, filamentoso gel foi obtido. A composição B foi preparada de acordo com o Exemplo 1 com triglicerídeo caprílico/cáprico e ácido esteárico como intensificador da viscosidade. Um branco, granulado unguento foi obtido. As composições A* e B* foram preparadas como anteriormente descrito aqui, mas sem qualquer HAL HCl. A composição A* foi obtida como um gel filamentoso claro, a composição B* como um unguento granulado, branco. Os números na tabela abaixo representam % em peso do produto total.

[00152] Imediatamente depois da preparação, as composições foram visualmente avaliadas e o conteúdo de HAL HCl de A e B foi determinado por HPCL. 5 g das composições recentemente preparadas foram transferidos para dentro dos recipientes de vidro claro (3 recipientes por composição) com tampa de rosca. Um recipiente de vidro com cada composição foi armazenado por 1-6 meses a 5 °C/ UR ambiente, 25 °C/60% de UR e 40 °C/75% de UR. 3 amostras foram tiradas de cada recipiente de vidro depois de 1, 2, 3 e 6 meses, e o conteúdo de HAL HCl foi determinado por HPLC. O conteúdo médio de HAL HCl foi determinado. Adicionalmente, as composições foram visualmente avaliadas. As composições A* e B* foram armazenadas nas mesmas condições, elas foram visualmente avaliadas depois de 1,2,3 e 6 meses e foram usadas como uma amostra "vazia" no ensaio de HPLC.Composição A

[00153] A composição A* manteve uma aparência clara em todas as condições de armazenamento.Composição B:

[00154] A composição B* menteve uma aparência branca granulada em todas as condições de armazenamento.

[00155] Embora a composição B ficasse estável durante um período de 6 meses a 25 °C, a concentração de HAL HCl nacomposição A diminuiu consideravelmente sob essas três condições com cerca de 5% de perda de HAL HCl depois de 6 meses. A 40 °C, a composição B mostrou uma diminuição notável de HAL, com cerca de 1,5% de perda de HAL HCl depois de 2 meses, enquanto a composição A mostrou uma diminuição muito mais pronunciada de HAL com cerca de 6% de perda de HAL HCl. É evidente que HAL HCl é mais estável na composição B, isto é, uma composição contendo um ou mais triglicerídeos, do que na composição A, uma composição contendo glicerol.

Exemplo 3b: Comparação de uma composição semissólida de acordo com a invenção e uma composição farmacêutica sólida compreendendo um triglicerídeo sólido em vez de um triglicerído líquido ou semissólido

[00156] Um produto farmacêutico sólido C foi preparado através da fusão de gordura dura sólida (Witepsol® H 32, Sasol, Witten) a uma temperatura de cerca de 40 °C. Uma quantidade definida de HAL HCl foi misturada com a gordura dura fundida a uma temperatura de cerca de 37-39 °C. A mistura foi dispensada em formas de supositórios e foi deixada para resfriar e solidificar. Supositórios brancos, inquebráveis com um peso de 2 g foram obtidos. O ponto de fusão dos supositórios foi determinado para ser 32,6 °C, isto é, apropriado para dissolver a temperatura do corpo humano. Witepsol® H 32 é uma gordura dura de grau farmacêutico que é principalmente compreendida de triglicerídeos com partes de max. de 15% de diglicerídeos e max. de 1% de monoglicerídeos, respectivamente. Um produto farmacêutico semissólido D foi preparado como descrito no Exemplo 1 com triglicerídeos caprílicos/cápricos e ácido esteárico como intensificador da viscosidade. Um unguento branco foi obtido. As composições C* e D* foram preparadas como anteriormente descrito aqui no presente, mas sem qualquer HAL HCl. A composição C* foi obtida como um supositório branco, não rompido, a composição B* como um unguento branco.

[00157] Os números na tabela abaixo representam % em peso do produto total.

[00158] Imediatamente depois da preparação, as composições foram visualmente avaliadas e o conteúdo de HAL HCl de C e D foi determinado por HPCL. Os supositórios recentemente preparados da composição C foram embalados em embalagens de ampolas feitas de bandejas de plástico de PVC e laminado de aluminio/PVC. 5 g da composição D recentemente preparada foram transferidos em recipientes de vidro claro (3 recipientes por composição) com uma tampa de rosca. As embalagens de ampolas e recipientes de vidro armazenados por 1 a 9 meses a 5°C/UR ambiente, e 25°C/60%, isto é, abaixo do ponto de fusão e de queda das composições. 3 amostras foram tiradas de cada recipiente de vidro depois de 1, 2, 3, 6 e 9 meses, e o conteúdo de HAL HCl foi determinado por HPLC. O conteúdo médio de HAL HCl foi determinado.Adicionalmente, as composições foram visualmente avaliadas. As composições C* e D* foram armazenadas nas mesmas condições, elas foram visualmente avaliadas depois de 1, 2, 3, 6 e 9 meses e foram usadas como uma amostra "vazia" no ensaio de HPLC.Composição CND (não determinado)Composição C* ficou esbranquiçada em 6 meses.Composição D:

[00159] A composição D* manteve uma aparência esbranquiçada em todas as condições de armazenagem.

[00160] Embora a composição D tenha sido estável durante um período de 9 meses a 25 °C, a concentração de HAL HCl nacomposição C diminuiu consideravelmente com cerca de 3% de perda de HAL HCl depois de 3 meses, 23% depois de 6 meses e 29% depois de 9 meses. É evidente que HAL HCl é mais estável na composição D.

Exemplo 4: Estudo in vivo de porfirina formada na cavidade oral

[00161] As composições C e D foram selecionadas para estudar a formação de porfirinas in vivo. A mucosa de revestimento da mucosa da cavidade oral foi escolhida como um modelo, uma vez que ela é um epitélio escamoso estratificado não queratinizado, que é também encontrada no canal anal, na vagina e ectocérvix.

[00162] A formação de porfirina é um indicador de que o fotossensibilizador precursor de HAL HCl foi liberado da composição, entrou nas células e foi convertido em porfirinas fotossensibilizantes.

[00163] A formação de porfirinas foi medida em dois indivíduos voluntários humanos, usando um dispositivo de medição de ponto de fibra que consistiu em um feixe de fibras ópticas conectado a um espectrofluorímetro que produziu a luz de excitação de 407 nm. A luz de excitação que é capaz de penetrar 0,1-0,5 mm dentro do tecido foi conduzida através de metade das fibras para a mucosa de revestimento na cavidade oral. O espectro de fluorescência da emissão resultante (em torno de 635 nm) foi coletado e levado através das fibras restantes em um fotomultiplicador para quantificação. Cada indivíduo recebeu um supositório de 2 g (composição C), que foi colocado na mucosa de revestimento, entre a parte de dentro do lábio superior e a mandíbula (sítio de administração). Em outro dia cada indivíduo recebeu uma amostra de 2 g da composição D, que foi colocda no mesmo sítio de administração. Devido aos seus respectivos pontos de fusão / pontos de queda, ambas as composições dissolveram lentamente depois da administração. Os indivíduos foram deixados cuspir as composições dissolvidas. O espectro de fluorescência no sítio de administração foi determinado em vários pontos de tempo selecionando cinco pontos dentro da área de administração e medindo a fluorescência como descrito acima. A fluorescência de referência foi determinada nos mesmos pontos de tempo em cinco pontos selecionados debaixo do braço. A fluorescência média e a fluorescência de referência foram calculadas a partir dos cinco pontos. Os dados de fluorescência foram a referência corrigida e plotada contra o tempo (figuras 1 e 2). A figura 1 exibe a fluorescência da composição C e a figura 2 exibe a fluorescência da composição D. É evidente que a composição D induz a formação de formação de porfirina mais eficientemente do que a composição C.

Exemplo 5: Estudo in vivo da formação de porfirina na cérvix

[00164] A composição D foi selecionada para estudar as formações de porfirinas in vivo na cérvix em oito indivíduos voluntários femininos humanos saudáveis.

[00165] Cada indivíduo recebeu uma amostra de 3 g de composição D que foi aplicada para a ectocérvix, isto é, a porção da cérvix que se projeta dentro da vagina. Uma FemCap, um dispositivo sem látex destinado à contracepção não hormonal, foi colocado sobre a ectocérvix para manter a composição no lugar. O espectro de fluorescência no sítio de administração foi determinado antes da administração da composição e 7 horas a partir daí. Seis pontos dentro da área de administração foram selecionados para medir a fluorescência como descrito no Exemplo 4. O meio e a fluorescência média foram calculados a partir dos seis pontos para cada indivíduo e estão exibidos na tabela abaixo em unidades relativas.

[00166] Tod os os indivíduos mostraram uma pronunciada formaçãode porfirina depois de 7 horas de incubação da composição D.

Claims (16)

1. Composição semissólida, caracterizada pelo fato de que consiste em:a) um ingrediente ativo selecionado de éster de 5-ALA e seu sal farmaceuticamente aceitável;b) um ou mais triglicerídeos que são triglicerídeos de glicerol e 3 ácidos graxos C2-C22 idênticos ou diferentes; ec) opcionalmente um ou mais intensificadores da viscosidade que são selecionados de celulose e derivados da mesma, polímeros sintéticos, polietileno glicóis, gomas vegetais, amido e derivados de amido, carragenina, ágar, gelatina, cera e sólidos cerosos,em que a concentração do ingrediente ativo é 0,5 a 30% em peso do peso total da composição,em que a concentração do um ou mais triglicerídeos está na faixa de 60 a 96% em peso do peso total da composição se um ou mais intensificadores de viscosidade estão presentes ou na faixa de 70 a 99,5% em peso do peso total da composição, se um ou mais intensificadores de viscosidade não estiverem presentes.

2. Composição semissólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é um composto de fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitávelem que, R1 representa um grupo alquila substituído ou não substituído, e R2 representa um átomo de hidrogênio.

3. Composição semissólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o um ou mais triglicerídeos são triglicerídeos de glicerol e 3 ácidos graxos C4-C18 idênticos oudiferentes, preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C18 idênticos oudiferentes e mais preferivelmente 3 ácidos graxos C6-C12 idênticos ou diferentes.

4. Composição semissólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o um ou mais triglicerídeos são triglicerídeos líquidos e um ou mais intensificadores da viscosidade estão presentes.

5. Composição semissólida de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o um ou mais intensificadores da viscosidade são selecionados de uma cera ou um sólido ceroso, mais preferivelmente selecionados de um álcool graxo sólido ou ácido graxo.

6. Composição semi-sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é o éster hexílico de 5-ALA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composição semi-sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que consiste em:éster hexílico de 5-ALA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;um triglicerídeo caprílico / cáprico; eácido esteárico.

8. Composição semi-sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que consiste em:5% em peso de éster hexílico de 5-ALA na forma do seu sal cloridrato;77% em peso de triglicerídeo caprílico / cáprico; e18% em peso de ácido esteárico.

9. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição semi-sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um sistema de distribuição de fármacos.

10. Kit, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o sistema de distribuição de medicamentos é selecionado dentre pessários, diafragmas, capuzes, adesivo de bandagens ou emplastros.

11. Uso de uma composição semissólida, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para uso no tratamento fotodinâmico de câncer, condições pré-cancerígenas, infecções ou inflamação no sistema reprodutivo feminino, no ânus e no pênis.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uso no tratamento fotodinâmico de displasia e infecções por HPV no sistema reprodutor feminino, no ânus e no pênis.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uso no tratamento fotodinâmico de displasia endometrial, cervical, vaginal, vaginal, vulvar, anal e peniana e infecções por HPV do útero, colo do útero, vagina, vulva, ânus e pênis.

14. Uso do kit como definido na reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para uso no tratamento fotodinâmico do câncer, condições pré- cancerígenas, infecções ou inflamação no aparelho reprodutor feminino sistema, no ânus e no pênis.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uso no tratamento fotodinâmico de displasia e infecções por HPV no sistema reprodutor feminino, no ânus e no pênis.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uso no tratamento fotodinâmico de displasia endometrial, cervical, vaginal, vaginal, vulvar, anal e peniana e infecções por HPV do útero, colo do útero, vagina, vulva, ânus e pênis.