BRPI1010772B1 - compostos de quinolina, suas composições farmacêuticas e seus usos para tratar aids - Google Patents

compostos de quinolina, suas composições farmacêuticas e seus usos para tratar aids Download PDF

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Florence Mahuteau
Romain Najman
Didier Scherrer
Noëlie Campos
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Abivax
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Abstract

COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção diz respeito ao composto de formula (I) em que a formula II: significa um grupo piridazina, pirimidina ou pirazina, R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1,C4), um grupo fenóxi e um grupo hidroxila, n é 1, 2 ou 3, n é 1 ou 2, R é um átomo de hidrogênio,um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo hidroxila, um grupo -COOP1, um grupo -NO2, um grupo -NRlr@, um morfolinila ou, um grupo N- metilpiperazinila, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo alcóxi (C1-C4) e um grupo -CN, Z é N ou C, Y é N ou C, x é N ou C, W é N ou C, t é N ou C, U é N ou C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS. Alguns dos ditos compostos são novos e também formam parte da invenção.

Description

[0001] A invenção diz respeito a compostos novos para a preparação de composições usadas para o tratamento de doenças resultantes das mudanças em processos de união.
[0002] Certos compostos derivados de indol, tais como derivados de ellipticina e derivados de aza-ellipticina já são conhecidos como moléculas de intercalação para corrigir disfunções na expressão genética, notavelmente na replicação do DNA. Eles são mais especificamente descritos para tratar doenças, tais como câncer, leucemia ou AIDS (ver, em particular, patentes FR 2 627 493, FR 2 645 861, FR 2 436 786).
[0003] Com relação aos tratamentos atuais para AIDS, as várias abordagens reivindicaddas na redução da carga viral em pacientes infectados por HIV utilizam moléculas destinadas a inibir a atividade enzimática da transcriptase reversa virai ou da protease envolvida na maturação da proteína virai. Com relação aos inibidores da transcriptase reversa, estes podem ser de natureza nucleosídica (NRTIs), não- nucleosídica (NNRTIs) ou nucleotídica. O propósito de usar estes compostos é prevenir que uma cópia de DNA do genoma retroviral seja produzido e, consequentemente, seja integrado no genoma da célula hospedeira. Inibidores de protease (Pis) interferem com a maturação apropriada das proteínas virais e causam a produção de partículas incompletas com capacidades infecciosas alteradas. Existe um outro tipo de composto anti-retroviral usado pela sua capacidade de prevenir viroses de entrar na célula. Estes inibidores de entrada podem ser tanto peptideos que interferem com a fusão das glicoproteínas virais gp41 ou gp120 com a membrana células de CD4 ou moléculas que alvejam co-receptores CCR5 e CXCR4 celulares de HIV. A ausência das proteínas celulares resembling HIV integrase também foi explorada para desenvolver moléculas anti-HIV inéditas que inibem sua atividade enzimática. Embora inúmeros inibidores de integrase estejam na fase de triagem clínica, nenhuma molécula ainda está disponível no mercado.
[0004] O processo de união intracelular consiste em eliminar introns em RNAs pe- menssageiros para produzir RNAs menssageiros maduros que podem ser usados pelo mecanismo de tradução da célula (SHARP, Cell, vol. 77, p. 805-815, 1994). No caso de união alternativa, o mesmo precursor pode ser a fonte de RNAs mensageiros que codificam proteínas com diferentes funções (BLACK, Annu. Rev. Biochem. vol. 72, p. 291-336, 2003). A seleção precisa dos sítios de união 5' e 3' é assim um mecanismo que gera diversidade e que pode levar à regulação da expressão genética de acordo com o tipo de tecido ou durante o desenvolvimento de um organismo. Os fatores envolvidos nesta seleção incluem uma família de proteínas chamadas SR, caracterizadas pela presença de um ou dois motivos de reconhecimento de RNA (RRM) e um domínio rico em resíduos de arginina e serina chamados um domínio RS (MANLEY & TACKE, Genes Dev., vol. 10, p. 1569-1579, 1996). Ligando-se às sequências de éxon ou íntron curtas do pré-RNAm, chamado ESE (melhorador de união exônico) ou ISE (melhorador de união intrônico), proteínas SR são capazes de ser ativadas, de uma maneira dependente da dose, sítios de união sub-ideais e possibilitam a inclusão de éxons (GRAVELEY, RNA, vol. 6, p. 1197-1211, 2000). A atividade de uma proteína SR em união alternativa é de fato específica como a inativação do gene correspondente é letal (WANG et al., Mol. Cell, vol. 7, p. 331-342, 2001).
[0005] O banco de sequenciamento do genoma humano e análise de EST (sequência expressa tag) revelou que 65 % dos genes são expressos na forma de variantes alternativamente unidas (EWING & GREEN, Nat. Genet., vol. 25, p. 232- 234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol. 302, p. 2141-2144, 2003). Este mecanismo é assim um alvo favorecido de modificações que podem afetar os fatores envolvidos na regulação da união e de mutações que afetam as sequências necessárias para esta regulação. Atualmente, estima-se que quase 50 % das mutações pontuais responsáveis pelas doenças genéticas induzem união aberrante. Estas mutações podem interferir na união inativando ou criando sítios de união, mas também modificando ou gerando elementos de regulação, tais como melhoradores de união ou silenciadores de união em um gene particular (CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol. 3, p. 285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol. 40, p. 469-478, 2005).
[0006] As estratégias atualmente desenvolvidas para corrigir estes defeitos de união diz respeito ao uso de vários tipos de moléculas (TAZI et al., citadas anteriormente, 2005).
[0007] Uma estratégia reivindicada no desenvolvimento de moléculas inéditas para corrigir ou eliminar união anormal, por exemplo, diz respeito à sobre-expressão das proteínas que interferem com este tipo de união (NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol. 9, p. 1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.UM., vol. 97, p. 9618-9623, 2000).
[0008] Outras estratégias dizem respeito ao uso de oligonucleotídeos antisentido (SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, p. 1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol. 31, p. 217-239, 2003) ou de PNA (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol. 10, p. 120-125, 2003) possibilitando, respectivamente, a inibição ou ativação de um evento de união.
[0009] Ainda uma outra estratégia diz respeito à identificação dos compostos que influenciam a eficiência de união do pré-RNAm de interesse (ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol. 10, p. 2841-2849, 2001).
[0010] Finalmente, uma estratégia com base no uso de trans-união para substituir éxons mutantesfoi descrita (LIU et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, p. 47-52, 2002).
[0011] Uma das desvantagens das estratégias desenvolvidas anteriormente para corrigir ou eliminar união anormal é seu custo de produção. De fato, o custo de produção de oligonucleotídeos antisentido que devem ser modificados para melhorar sua estabilidade, e das moléculas PNA, é alto.
[0012] Uma outra desvantagem das estratégias desenvolvidas citadas anteriormente é que elas requerem o uso de expression vetores, tal como, por exemplo, para a estratégia baseada no uso de trans-união.
[0013] Pedido de patente internacional WO05023255, com prioridade francesa dos pedidos de patente FR0310460 e FR0400973, depositadas pelo requerente, descreve o uso de derivados de indol para tratar doenças relacionadas ao processo de união de RNA pré-mensageiro na célula.
[0014] Assim, recentemente mostrou-se que certos derivados de indol apresentam se mostram particularmente efetivos no tratamento de câncer metastático e no tratamento de AIDS (BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol. 3, p. 1530-1539, 2007).
[0015] Entretanto, os compostos descritos têm uma estrutura reta com quatro anéis que têm a desvantagem de intercalar entre bases de DNA e podem, assim, levar à toxicidade celular.
[0016] De maneira a minimizar o risco que estes derivados de indol intercalam entre bases de DNA, os inventores desenvolveram compostos novos que são particularmente efetivos no tratamento de doenças relacionadas ao processo de união, mas que, de uma maneira surpreendente, têm uma toxicidade celular e é claramente menor que os derivados de indol da tecnologia anterior. Além disso, estes compostos são capazes de seletivamente inibir certos eventos de união.
[0017] De acordo com um primeiro aspecto, um assunto em questão da presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I)
Figure img0001
[0018] (I)
[0019] em que:
[0020]
Figure img0002
significa um anel aromático em que V é C ou N e
[0021] quando V é N, V é em orto, meta ou para de Z, isto é, forma respectivamente um grupo piridazina, pirimidina ou pirazina,
[0022] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C4), um grupo fenóxi e um grupo alquila (Ci- C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila,
[0023] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0024] n é 1,2 ou 3,
[0025] n’ é 1 ou 2,
[0026] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um morfolinila ou um grupo morfolino, um grupo N- metilpiperazinila, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo alcóxi (C1-C4) e um grupo - CN,
[0027] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0028] Z é N ou C,
[0029] Y é N ou C,
[0030] X é N ou C,
[0031] WéNouC,
[0032] T é N ou C,
[0033] U é N ou C,
[0034] e em que no máximo quatro dos grupos V, T, U, Z, Y, X e W são N,
[0035] e pelo menos um dos grupos T, U, Y, X e W é N,
[0036] ou qualquer um do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0037] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0038] De acordo com um aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é N, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0039] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é N, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0040] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0041] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, XéC, TéC, UéCeWéN, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0042] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0043] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em para de Z, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0044] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em meta de Z e está em para da ligação a NR”, YéN, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0045] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é N e está em meta de Z e está em para da ligação a NR”, YéC, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0046] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é C, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0047] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é N, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0048] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em meta de Z e em orto da ligação a NR”, YéN, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0049] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é C, X é C, T é C, U é C e W é N, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0050] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é C, X é N, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0051] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é N, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0052] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em meta de Z e é em orto da ligação a NR”, YéN, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0053] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, V é C, Y é C, XéC, Té N, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0054] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, XéC, Té N, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0055] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é C, XéC, TéC, UéNeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0056] Os compostos da invenção podem existir na forma de bases livres ou de sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
[0057] Sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis adequados dos compostos da fórmula (I) incluem bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
[0058] Os compostos da fórmula (I) e ou sais destes podem formar solvatos (por exemplo, hidratos) e a invenção inclui todos tais solvatos.
[0059] No contexto da presente invenção, o termo: - “halogênio” deve significar cloro, flúor, bromo ou iodo, e em particular denota cloro, flúor ou bromo, - “alquila (C1-C3)” da forma aqui usada respectivamente refere-se a Hidrocarbonetos C1-C3 normais, secundários ou terciários, saturados. Exemplos são, mas sem limitações, metila, etila, 1-propila, 2-propila, - “alcóxi (C1-C3)” da forma aqui usada respectivamente refere-se a fração O-alquila (C1-C3), em que alquila é da forma definida anteriormente. Exemplos são, mas sem limitações, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, - “grupo fluoralquila” e “grupo fluoralcóxi” refere-se respectivamente a grupo alquila e grupo alcóxi da forma definida anteriormente, os ditos grupos sendo substituídos por pelo menos um átomo de flúor. Exemplos são grupos perfluoralquila, tais como trifluormetila ou perfluorpropila, e - “paciente” pode ser estender a humanos ou mamíferos, tais como gatos ou cães.
[0060] De acordo com um aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é C, Y é N, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0061] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é C, VéC, Yé N, XéC, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0062] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, VéC, YéC, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0063] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, V é N e está em para de Z, Y é N, X é C, T é C, U é C e W é C, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0064] De acordo com um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) da forma definida anteriormente, em que Z é N, VéC, YéN, XéN, TéC, UéCeWéC, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0065] Um outro objetivo da presente invenção diz respeito a um composto da seguinte fórmula (I’):
Figure img0003
[0066] em que:
[0067] X1, X2 e X3 independentemente representam um átomo de nitrogênio, ou um grupo CR8, pelo menos um de X1 e X2 sendo um átomo de nitrogênio;
[0068] R8 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, um hidroxila, alquila, trifluoralquila, éster, éter, tais como um grupo metóxi ou trifluormetóxi, ou benzila, opcionalmente substituído, um nitro ou um grupo ciano, preferivelmente R8 representa um átomo de hidrogênio,
[0069] quando um anel A, definido a seguir, está na posição a, X4 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo CR8, e quando um anel A está na posição b, X4 representa uma parte do átomo de carbono do anel A,
[0070] R1, R2, R3 e R5 independentemente representam um hidrogênio ou um átomo de halogênio, um alquila, um grupo trifluoralquila, ether, tais como um grupo metóxi ou trifluormetóxi, ou benzila, opcionalmente substituído, um nitro ou um grupo ciano.
[0071] Quando o anel A está na posição b, R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila, um trifluoralquila, éster, éter, tais como um grupo metóxi ou trifluormetóxi, ou benzila, opcionalmente substituído, e quando o anel A está na posição um, R4 é uma parte do átomo de carbono do anel A,
[0072] R10 representa uma parte do átomo de carbono do anel A,
[0073] R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,
[0074] A representa um anel na posição um ou b da fórmula I, o dito anel A correspondendo a:
Figure img0004
[0075] em que:
[0076] R7 representa um hidrogênio, ou átomo de halogênio ou um grupo alquila, hidroxila ou amina que pode ser reto ou ramificado e/ou insaturado e opcionalmente substituído,
[0077] sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos, isômeros destes e/ou misturas do mesmo,
[0078] com a excessão do seguinte composto:
Figure img0005
[0079] “Átomo de halogênio” significa o grupo compreendendo F, Cl, Br e I, preferivelmente o dito átomo de halogênio é um átomo de cloro.
[0080] “Insaturado” significa que o grupo compreende pelo menos uma ligação dupla.
[0081] Todos os compostos descritos nos exemplos estão no escopo da presente invenção.
[0082] Preferivelmente, X1 representa um grupo CR8 quando X2 representa um grupo nitrogênio, e
[0083] X2 representa um grupo CR8 quando X1 representa um grupo nitrogênio.
[0084] Preferivelmente, pelo menos um de X3 e X4 é um átomo de nitrogênio quando o ciclo A está na posição a.
[0085] Preferivelmente X3 e X4 são diferentes, e ainda mais preferivelmente X3 representa um grupo CR8 quando X2 representa um grupo nitrogênio ou um e X4 representa um grupo CR8 quando X1 representa um grupo nitrogênio.
[0086] Preferivelmente, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metóxi.
[0087] Preferivelmente, R2, R3, R4 e R5 independentemente representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um alquila, ou benzila, opcionalmente substituído.
[0088] Preferivelmente, R4 representa um átomo de hidrogênio.
[0089] Preferivelmente, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci a C4, preferivelmente um metila.
[0090] Preferivelmente, R3, R5 e R6 independentemente representam um átomo de hidrogênio.
[0091] Preferivelmente, R7 representa um hidrogênio, ou átomo de halogênio, mais preferivelmente um hidrogênio ou um átomo de cloro.
[0092] Preferivelmente, o anel A é anexado na posição a ou b do composto da fórmula I por meio dos carbonos de número 1 e 2 no anel A.
[0093] Preferivelmente, quando o anel A está na posição um, R4 é o átomo de carbono de número 2 do anel A, mais preferivelmente R4 é o átomo de carbono de número 2 do anel A e R10 é o carbono de número 1.
[0094] Preferivelmente, quando um anel A está na posição b, X4 é o átomo de carbono de número 1 do anel A, mais preferivelmente, X4 é o átomo de carbono de número 1 do anel A e R10 é o carbono de número 2.
[0095] Preferivelmente, o composto da forma descrita anteriormente não incluem os seguintes compostos:
Figure img0006
[0096] 5,8-Dimetil-6-(piridin-2-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona
Figure img0007
[0097] 5, 8-diméthil -6-(3 metóxi-piridin-2-ilamino)-isoquinolin-1-ona
Figure img0008
[0098] 5,8-Dimetil-6-(piridin-2-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona
[0099] Vantajosamente, o composto da fórmula I é escolhido entre o grupo compreendendo:
Figure img0009
[0100] Piridin-4-il-quinolin-3-il-amina; composto (121) da tabela I
Figure img0010
[0101] (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina; composto (6) da tabela I
Figure img0011
[0102] (3-Metóxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina; composto (10) da tabela I; e
Figure img0012
[0103] lsoquinolin-5-il-(3-metóxi-piridin-2-il)-amina.
[0104] De acordo com uma modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (la)
Figure img0013
[0105] em que:
[0106] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo-NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0107] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0108] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0109] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0110] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -NR1R2,
[0111] R1 e R2 são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0112] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0113] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0114] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lb)
Figure img0014
[0115] em que:
[0116] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NR1R2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fenóxi e um grupo alcóxi (C1-C4),
[0117] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0118] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0119] n é da forma definida anteriormente e é preferivelmente 1 ou 2,
[0120] n’ é da forma definida anteriormente e é preferivelmente 1,
[0121] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C4),
[0122] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0123] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0124] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lc)
Figure img0015
[0125] em que:
[0126] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo - NR1R2, um grupo -COOR1, um grupo -NO2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0127] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0128] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0129] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0130] R’é um átomo de hidrogênio,
[0131] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0132] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0133] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0134] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Id)
Figure img0016
[0135] em que:
[0136] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0137] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0138] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0139] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0140] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0141] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0142] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0143] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (le)
Figure img0017
[0144] em que:
[0145] R representa um átomo de hidrogênio,
[0146] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0147] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0148] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0149] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0150] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0151] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0152] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (If)
Figure img0018
[0153] em que:
[0154] R representa um átomo de hidrogênio,
[0155] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0156] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0157] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0158] R’é um átomo de hidrogênio,
[0159] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0160] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0161] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lg)
Figure img0019
[0162] em que:
[0163] R representa um átomo de hidrogênio,
[0164] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0165] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0166] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0167] R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[0168] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0169] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0170] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lh)
Figure img0020
[0171] em que:
[0172] R representa um átomo de hidrogênio,
[0173] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0174] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0175] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0176] R’é um átomo de hidrogênio,
[0177] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0178] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0179] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (li)
Figure img0021
[0180] em que:
[0181] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0182] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0183] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0184] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0185] R’é um átomo de hidrogênio,
[0186] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0187] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0188] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (lj)
Figure img0022
[0189] em que:
[0190] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alquila (C1-C3),
[0191] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0192] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0193] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0194] R’é um átomo de hidrogênio,
[0195] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0196] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0197] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (lk)
Figure img0023
[0198] em que:
[0199] R representa um átomo de hidrogênio,
[0200] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0201] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0202] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0203] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0204] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0205] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0206] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (II)
Figure img0024
[0207] em que:
[0208] R representa um átomo de hidrogênio,
[0209] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0210] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0211] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0212] R’é um átomo de hidrogênio,
[0213] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0214] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0215] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (lm)
Figure img0025
[0216] em que:
[0217] R representa um átomo de hidrogênio,
[0218] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0219] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0220] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0221] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0222] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0223] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0224] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (lo)
Figure img0026
[0225] em que:
[0226] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre, um grupo -NO2, um grupo -CN e um grupo alquila (C1-C3), o dito alquila sendo opcionalmente mono-substituído por um grupo hidroxila,
[0227] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0228] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0229] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0230] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo fluoralquila (C1-C3),
[0231] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0232] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0233] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (lp)
Figure img0027
[0234] em que:
[0235] R representa um átomo de hidrogênio,
[0236] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0237] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0238] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0239] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0240] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0241] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0242] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (lq)
Figure img0028
[0243] em que:
[0244] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi (C1-C3) ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0245] R’’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0246] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0247] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0248] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo – NR1R2, um grupo N-metilpiperazinila, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo morfolino,
[0249] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0250] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0251] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0252] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questão adicional da presente invenção é um composto da fórmula (Ir)
Figure img0029
[0253] em que:
[0254] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0255] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0256] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0257] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0258] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo - NR1R2, um grupo morfolino e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0259] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0260] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0261] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0262] De acordo com uma outra modalidade particular, um assunto em questãoadicional da presente invenção é um composto da fórmula (lee)
Figure img0030
[0263] em que:
[0264] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C3) ou um grupo fluoralquila (C1-C3),
[0265] R” é da forma definida anteriormente e é vantajosamente um átomo de hidrogênio,
[0266] n é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 1,
[0267] n’ é da forma definida anteriormente e é vantajosamente 2,
[0268] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0269] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0270] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0271] Entre as famílias definidas anteriormente dos compostos das fórmulas (la) a (lee), algumas são mais particularmente preferidas para seu uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS. Estes compostos preferidos particularmente pertencem às fórmulas (la), (lb), (lc), (le) e (lo), da forma definida anteriormente ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0272] Desta maneira, a presente invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula (la), (lb), (lc), (le) e (lo), da forma definida anteriormente, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0273] Assim, de acordo com uma modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (la)
[0274] em que:
[0275] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo hidroxila, um grupo -CN, um grupo -COOH e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0276] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0277] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0278] n’ é da forma definida anteriormente,
[0279] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo -NO2 ou um grupo alquila (C1-C3),
[0280] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0281] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0282] Ainda de acordo com esta modalidade mais particular, a presente invençãomais preferivelmente foca em compostos da fórmula (la’),
Figure img0031
[0283] em que,
[0284] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um -CN grupo, um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila,
[0285] R’ é da forma definida na fórmula (la) e é preferivelmente um halogênio, um grupo alquila (C1-C3) ou um grupo NO2,
[0286] R” é um átomo de hidrogênio,
[0287] n é 1 ou 2
[0288] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0289] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0290] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (lb)
[0291] em que:
[0292] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C4), um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0293] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0294] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0295] n é da forma definida anteriormente,
[0296] n’ é da forma definida anteriormente,
[0297] R’ é um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou um grupo alquila (Ci- C3),
[0298] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0299] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0300] Ainda de acordo com esta modalidade mais particular, a presente invençãomais preferivelmente foca em compostos da fórmula (lb’),
Figure img0032
[0301] em que:
[0302] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo escolhido entre um grupo alcóxi (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0303] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0304] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0305] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0306] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0307] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (lc)
[0308] em que:
[0309] R independentemente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0310] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0311] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0312] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0313] n’ é da forma definida anteriormente,
[0314] R’ é um átomo de hidrogênio,
[0315] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0316] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0317] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (le)
[0318] em que:
[0319] R representa um átomo de hidrogênio,
[0320] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0321] n é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é 1,
[0322] n’ é da forma definida anteriormente,
[0323] R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[0324] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0325] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar
[0326] De acordo com uma outra modalidade mais particular, a presente invenção particularmente foca em um composto da fórmula (lo)
[0327] em que:
[0328] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo -NO2,
[0329] R” é da forma definida anteriormente e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio,
[0330] n é 1,2 ou 3,
[0331] n’ é da forma definida anteriormente,
[0332] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo fluoralquila (C1-C3),
[0333] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
[0334] para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0335] Em uma modalidade particular, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (la), (lc) ou (lo) da forma definida anteriormente ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0336] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o composto para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS, é escolhido de: - (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina - (2) ácido 2-(Quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina - (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina - (5) ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina - (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrila - (8) Quinolin-2-il-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina - (9) Piridin-2-il-quinolin-3-il-amina - (10) (3-Metóxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (11) Quinolin-3-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina - (12) (5-Nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (13) (5-Metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina - (14) ácido 2-(Quinolin-3-ilamino)-isonicotínico - (15) Quinolin-6-il-(5-trifluormetil-piridin-2-il)-amina - (16) (6-Metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina - (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (24) 6-((3-metilquiπoliπ-2-il)amiπo)πicotinonitrila - (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridiπ-2-il)quinolin-2-amina - (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridiπ-2-il)quinolin-2-amina - (27) 4-metil-N-(5-πitropiridiπ-2-il)quiπolin-2-amina - (28) N-(3-πitropiridiπ-2-il)quinolin-2-amina - (29) 8-cloro-N-(3-πitropiridin-2-il)quiπolin-2-amina - (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotiπoπitrila - (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amiπa - (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amiπa - (33) 2-(quinoliπ-2-ilamino)isonicotinoπitrila - (34) N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (37) 8-cloro-N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quiπolin-2-amina - (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina - (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (41) N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (42) N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (43) 8-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amiπa - (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotiπico - (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amiπa - (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amiπa - (47) cloreto de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-inio - (48) cloreto de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridiπ-1-inio - (49) 8-cloro-N-(4-etilpiπdin-2-il)quinolin-2-amiπa - (50) 8-cloro-N-(6-etilpiπdin-2-il)quinolin-2-amiπa - (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiπdin-2-il)quinolin-2-amiπa - (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotiπonitrila - (53) 8-cloro-N-(4-cloropiπdin-2-il)quinolin-2-amiπa - (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoliπ-2-amina - (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina - (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridiπ-2-il)quiπolin-2-amina - (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoliπ-2-amina - (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoliπ-2-amina - (59) metil 6-(quinolin-2-ilamino)πicotinato - (60) metil 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (61) metil 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (62) metil 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (63) 8-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquiπolin-2-amina - (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quiπoliπa-2,8-diamina - (66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-amiπoquinolina-2-amina - (67) metil 6-[(4-metilquinoliπ-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (68) 8-cloro-N-[4-(trifluormetil)piridiπ-2-il]quinolin-2-amina - (69) 2-[(8-cloroquiπoliπ-2-il)amiπo]piridin-3-ol - (70) 8-cloro-N-[6-(trifluormetil)piridiπ-2-il]quinolin-2-amina - (71) 6-cloro-N-(5-fluorpiridiπ-2-il)quinolin-2-amina - (72) N-(6-etilpiridiπ-2-il)-3-metilquiπolin-2-amina - (73) N-(5-fluorpiridiπ-2-il)-3-metilquiπolin-2-amina - (74) 3-metil-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-am ina - (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1-N,1-N-dimetilbenzeno-1,4-diamina - (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina - (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina - (78) 4-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina - (80) 3-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (81) 1-N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benzeno-1,4-diamina - (82) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (83) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (84) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina - (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina - (87) 8-cloro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina - (89) cloreto de 2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (90) 8-cloro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (92) 3-metil-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (93) 3-metil-N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (95) cloreto de 3-metil-2-{[4-(tnfluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (96) 6-cloro-N-(4-(trifluormetóxi)fenil)quinolin-2-amina - (97) cloreto de 4-metil-2-{[4-(tnfluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (98) 8-bromo-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (100) 8-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina - (102) N-(4-phenoxyfenil)quinolin-2-amina - (103) 8-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina - (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina - (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina - (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina - (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina -(114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina -(115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina -(116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina -(117) 8-metóxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina -(118) N-(piridin-3-il)quinolin-3-amina -(119) 8-cloro-N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina - (120) N-(piridin-4-il)quinolin-2-amina - (121) N-(piridin-4-il)quinolin-3-amina - (122) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-3-amina - (123) N-(4-metoxifeπil)quiπoliπ-3-amina - (124) N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (125) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (126) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (127) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinoxalin-2-amina - (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina - (131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina - (132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina - (133) 6-metil-N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina - (134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina - (135) N-(piridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrila - (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluormetil)quinoxalin-2-amina - (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (142) N-(pirimidin-2-il)quinoxalin-2-amina - (143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolina-4,7-diamina - (144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina - (145) 4-metóxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina - (146) 4-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina - (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina - (148) 5,8-dimetil-N-(5-metilpiridin-2-il)isoquinolin-6-amina - (149) 5,8-dimetil-N-(5- trifluormetilpiridin-2-il)isoquinolin-6-amina - (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina - (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (153) 6-cloro-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina - (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina - (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina - (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina - (158) N1 -(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluormetóxi)benzeno-1,2-diamina - (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina- (160) 6-cloro-N-(4- metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina - (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol - (165) N-(4-metil-5-πitropiridiπ-2-il)quiπoxalin-2-amiπa - (166) N-(4-metoxifeπil)-4-(4-metilpiperaziπ-1-il)quiπoliπ-7-amina - (167) 4-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-7-amina - (168) N-(4-metilpiridiπ-2-il)-4-(morfoliπ-4-il)quiπoliπ-7-amina - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0337] Entre os ditos compostos, compostos (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) e (141) são de interesse particular.
[0338] A presente invenção desta forma se estende aos compostos (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (45), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140) e (141) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
[0339] Alguns dos ditos compostos anteriores são novos e formam parte da presente invenção: (1), (6), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (42), (43), (44), (46), (48), (50), (64), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (106), (109), (112), (136), (139), (140), (141) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
[0340] Os compostos das fórmulas (I), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (lg), (lh), (li), (lj), (Ik), (II), (Im), (lo), (Ip), (lq), (Ir) e (lee) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétrico. Eles podem assim existir na forma de enantiômeros ou de diastereômeros. Estes enantiômeros, diastereômeros e suas misturas, incluindo o misturas racêmicas, estão englobados no escopo da presente invenção.
[0341] Entre os compostos da fórmula (I), alguns deles são novos e formam parte da invenção, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
[0342] De acordo com uma modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lg)
[0343] em que:
[0344] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0345] n é 1 ou 2,
[0346] n’ é 1 ou 2,
[0347] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo-NR1 R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0348] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0349] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0350] com a condição de que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0351] e quando n e n’ são 1 e R é um átomo de hidrogênio então R’ não é um grupo -COOH,
[0352] ou qualquer um do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0353] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (If)
[0354] em que:
[0355] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0356] n é 1 ou 2,
[0357] n’ é 1 ou 2,
[0358] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0359] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0360] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0361] ou qualquer um do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0362] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lh)
[0363] em que:
[0364] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0365] n é 1 ou 2,
[0366] n’ é 1 ou 2,
[0367] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0368] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0369] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0370] ou qualquer um do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0371] e acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (II)
[0372] em que:
[0373] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0374] n é 1 ou 2,
[0375] n’ é 1 ou 2,
[0376] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0377] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0378] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0379] com a condição de que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0380] ou qualquer um do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0381] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lm)
[0382] em que:
[0383] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2, e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0384] n é 1 ou 2,
[0385] n’ é 1 ou 2,
[0386] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0387] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0388] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0389] com a condição de que quando n e n’ são 1 e R é um átomo de hidrogênio, R’ não é um átomo de cloro,
[0390] ou qualquer um do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0391] A título de simplificação, os seguintes compostos e suas definições correspondentes são chamados “compostos novos”.
[0392] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (la), como tal, em que: R”e n são da forma definida na fórmula (la), n’ é 1, R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo-NO2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, e um grupo -CN, e em que: com a condição de que quando R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio, quando n é 1, R não é um grupo metila na posição orto ou para com relação a Z, Z sendo N, quando R’ é um átomo de hidrogênio, R não é um átomo de bromo ou um átomo de cloro, quando R é um átomo de hidrogênio, R’ não é um grupo metila ou etila, um grupo -COOH, um grupo COOC2H5 ou um átomo de bromo, o dito átomo de bromo estando na posição orto da ligação a NR”, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0393] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (la), como tal, em que,
[0394] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo fluoralquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo -CN ou um grupo alquila (Ci- C3),
[0395] R” é da forma definida na fórmula (la),
[0396] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo -NO2,
[0397] n’ é 1,
[0398] n é 1,
[0399] com a condição de que
[0400] quando n é 1, R não é um grupo metila na posição orto ou para com relação a Z, Z sendo N,
[0401] R não é um átomo de bromo ou um átomo de cloro quando R’ é um átomo de hidrogênio,
[0402] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0403] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais preferivelmente foca em compostos da fórmula (la’), como tal,
Figure img0033
[0404] em que,
[0405] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila,
[0406] R” é da forma definida na fórmula (la),
[0407] n é 1 ou 2, e preferivelmente 1,
[0408] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0409] A presente invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula (lb) da forma definida anteriormente, como tal
Figure img0034
[0410] em que:
[0411] R’ e R” são da forma definida na fórmula (lb),
[0412] né1,e
[0413] R é um átomo de hidrogênio ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0414] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0415] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lb)
[0416] em que:
[0417] R é um átomo de hidrogênio ou um grupo fluoralcóxi (C1-C3),
[0418] R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0419] R” é da forma definida em o fórmula (lb),
[0420] n’ é 1 ou 2 e é preferivelmente 1,
[0421] n é 1 ou 2 e é preferivelmente 1,
[0422] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0423] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lb’)
Figure img0035
[0424] em que:
[0425] R, R” e n são da forma definida na fórmula (lb),
[0426] R’ é da forma definida na fórmula (lb),
[0427] com a condição de que R’ é diferente de um grupo metila em posição 4 on o quinolina,
[0428] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0429] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lb”)
Figure img0036
[0430] em que:
[0431] R, R” e n são da forma definida na fórmula (lb),
[0432] com a condição de que quando n é 1, R não é um átomo de hidrogênio, um grupo metila em para da ligação a NR”, um grupo etóxi em para da ligação a NR”, nem um átomo de flúor em para da ligação a NR”,
[0433] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0434] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lc), como tal,
[0435] em que:
[0436] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo-NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0437] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0438] n é 1 ou 2, e vantajosamente 1,
[0439] n’ é 1 ou 2,
[0440] R” é da forma definida na fórmula (lc),
[0441] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0442] com a condição de que
[0443] R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio,
[0444] R não é um átomo de bromo quando R’ é um átomo de hidrogênio,
[0445] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0446] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lc), como tal, em que,
[0447] R é um átomo de hidrogênio ou um grupo -NO2,
[0448] n é 1,
[0449] R’, R” e n’ são da forma definida na fórmula (lc), e
[0450] R’ é preferivelmente um grupo alquila (C1-C3) ou um átomo de hidrogênio,
[0451] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0452] A presente invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula (le) da forma definida anteriormente, como tal
Figure img0037
[0453] em que:
[0454] R, R’, R” n e n’ são da forma definida na fórmula (I),
[0455] com a condição de que
[0456] quando R é um átomo de hidrogênio, R não é um átomo de bromo,
[0457] ou urn dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0458] De acordo com uma outra modalidade particular, a presente invenção engloba compostos da fórmula (lo), como tal,
[0459] em que:
[0460] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3),
[0461] R1 e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3),
[0462] n é 1,2 ou 3,
[0463] n’ é 1 ou 2,
[0464] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN,
[0465] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0466] com a condição de que
[0467] quando R é um átomo de hidrogênio e n’ é 1, R’ não é um grupo hidroxila,
[0468] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0469] Ainda de acordo com esta modalidade particular, a presente invenção mais particularmente foca em compostos da fórmula (lo’), como tal, em que
Figure img0038
[0470] em que:
[0471] né 1,2 ou 3,
[0472] n’ é 1 ou 2,
[0473] R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo-COOR1, um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), e é preferivelmente um grupo -NO2, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
[0474] R’ é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo - NO2, um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -CN, um grupo fluoralquila (C1-C3), e preferivelmente é um átomo de hidrogênio ou um grupo fluoralquila (C1-C3),
[0475] R1 e R2 são da forma definida na fórmula (lo),
[0476] R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4),
[0477] ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0478] Entre os ditos compostos como tal, compostos (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de interesse particular.
[0479] A presente invenção desta forma se estende aos compostos (1), (2), (5)- (8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como tal.
[0480] Mais preferivelmente, compostos (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)- (117), (155)-(158) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de interesse particular.
[0481] A presente invenção desta forma extends mais preferivelmente tos compostos (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
[0482] Ainda mais preferivelmente, a presente invenção se estende aos compostos (75), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (86), (87), (88), (90), (92), (96), (104), (109), (112), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
[0483] Os compostos novos da presente invenção, isto é, compostos das fórmulas (la), (lc), (lo), (lb), (lb’), (lb”) e (le) e os compostos específicos listados anteriormente, não são usados somente como agente para inibir, prevenir ou tratar AIDS mas também podem ser usados para inibir, prevenir ou tratar envelhecimento prematuro e para inibir, prevenir ou tratar câncer, e mais particularmente câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de vesícula biliar, câncer de fígado, câncer de tireoide, melanoma, câncer uterino/cervical, câncer esofageal, câncer nos rins, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço e câncer de estômago, etc.
[0484] De acordo com um aspecto da invenção os ditos compostos podem ser usados para inibir, prevenir e/ou tratar doenças com envelhecimento prematuro e que são provavelmente relacionadas a uma união aberrante do gene de lamina A nuclear. Entre todos, as ditas doenças podem incluir síndrome de Hutchinson Guilford Progeria (HGPS), progéria, envelhecimento prematuro associado à infecção por UIV, distrofia muscular, desordem de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, mas também aterosclerose, diabetes tipo II resistente à insulina, catarata, osteoporose e envelhecimento da pele, tal como dermopatia restritiva.
[0485] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos convencionais de síntese orgânica praticados pelos versados na tecnologia. As sequências de reação gerais salientadas a seguir representam um método geral usado para preparar os compostos da presente invenção e não devem ser limitantes do escopo ou utilidade.
[0486] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com esquema 1 a seguir.Esquema 1
Figure img0039
[0487] Conforme evidente nos ditos esqumas dias vias são disponíveis para recuperar um composto da fórmula (I) de acordo com a presente invenção.
[0488] A síntese é baseada em uma reação de acoplamento alternativamente comelando de um hidrogeno-biciclo da fórmula (III), em que X, Y, W, T, U, n’, R’ e R” são da forma definida anteriormente e X’ é um átomo de cloro ou um átomo de bromo ou de um cloro-monociclo da fórmula (V), em que Z, V, n e R são da forma definida anteriormente e X’ é um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
[0489] De acordo com a via (A), o composto da fórmula (III) é colocado em um solvente prótico, tal como terc-butanol. O composto da fórmula (IV) é então adicionado em uma razão molar que varia de 1 a 1,5 com relação ao composto da fórmula (III) na presença de uma base inorgânica, tais como CS2CO3 ou K2CO3 em uma razão molar que varia de 1 e 2, na presença de uma difosfina, tais como Xantphos (4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) ou X-Phos (2-Dicicloexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropilbifenil) em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III), e na presença de um catalisador, tais como Pd(OAc)2 ou Pd2dba3 em uma quantidade que varia de 2 mol % e 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (III). A mistura de reação pode então ser aquecida a uma temperatura que varia de 80 a 120 °C, por exemplo, a 90 °C e agitada por um tempo que varia de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas em gás inerte e por exemplo, argônio. A mistura de reação pode ser concentrada em pressão reduzida.
[0490] De acordo com a via (B) o composto da fórmula (V) é colocado em um solvente prótico, tal como terc-butanol. O composto da fórmula (VI) é então adicionado em uma razão molar que varia de 1 a 1,5 com relação ao composto da fórmula (V) na presença de uma base inorgânica, tais como CS2CO3 ou K2CO3 em uma razão molar que varia de 1 a 2, na presença de uma difosfina, tais como Xantphos (4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) ou X-Phos (2-Dicicloexilfosfino-2’,4’,6’- triisopropilbifenil) em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V), e na presença de um catalisador, tais como Pd(OAc)2 ou Pd2dba3 em uma quantidade que varia de 2 mol % a 10 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V). A mistura de reação pode então ser aquecida a uma temperatura que varia de 80 a 120 °C, por exemplo, a 90 °C e agitada por um tempo que varia de 15 a 25 horas, por exemplo, durante 20 horas em gás inerte e por exemplo, argônio. A mistura de reação pode ser concentrada em pressão reduzida.
[0491] Os compostos de partida da fórmula (III), (IV), (V) e (VI) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por versados na tecnologia.
[0492] As estruturas químicas e dados espectroscópicos de alguns compostos da fórmula (I) da invenção são ilustrados respectivamente na seguinte tabela I e Tabela II.Tabela I
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Tabela II
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Figure img0070
[0493] os seguintes exemplos são fornecidos como ilustrações e de nenhuma maneira limitam o escopo desta invenção.
[0494] Os seguintes exemplos ilustram em detalhe a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. As estruturas dos produtos obtidos foram confirmadas por espectros de RMN.
EXEMPLOS
[0495] De acordo com a via (A), o composto da fórmula (III) é colocado em um solvente prático tais como terc-butanol. O composto da fórmula (IV) é então adicionado em uma razão molar 1:1 com relação ao composto da fórmula (III) na presença de CS2CO3, em uma razão molar 2:8, na presença de Xantphos (4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno), em um 2 mol % amount com relação à quantidade total de composto da fórmula (III), e na presença de Pd(OAc)2, em um 2 mol % amount com relação à quantidade total de composto da fórmula (III). A mistura de reação é então aquecida a 90 °C, e agitada durante 20 horas, em argônio. A mistura de reação é concentrada em pressão reduzida e o resíduo resultante é diluído com acetato de etila. A fase orgânica é então lavada duas vezes com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo pode então ser purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para render compostos puros (6), (43), (77), (80), (90), (112) e (136).
[0496] De acordo com a via (B), o composto da fórmula (V) é colocado em um solvente prótico tais como terc-butanol. O composto da fórmula (VI) é então adicionado em uma razão molar 1:1 com relação ao composto da fórmula (V) na presença de CS2CO3 em uma razão molar 2:8, na presença de Xantphos (4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) em um 2 mol % amount com relação à quantidade total de composto da fórmula (V), e na presença de um Pd(OAc)2, em uma quantidade de 2 mol % com relação à quantidade total de composto da fórmula (V). A mistura de reação é então aquecida a 90 °C, e agitada durante 20 horas, em argônio. A mistura de reação é concentrada em pressão reduzida e 0 resíduo resultante é diluído com acetato de etila. A fase orgânica é então lavada duas vezes com água, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O resíduo pode então ser purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para render composto puro (106).
Exemplo 1: composto (6) da tabela I
[0497] De acordo com a via (A), uma mistura de 2,8-dicloroquinolina (1,5g) e 2- amino-4metilpiridina (904 mg), Pd(OAc)2 (34 mg), XantPhos (88 mg) e CS2CO3 (7,0g) em 30ml_ de t-BuOH deu o composto (6) (1,3g).
[0498] RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,23 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,78 (dd, J = 7,7, 13,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,9, 1H), 7,31 (t, J = 7,8, 1H), 6,86 (d, J = 4,3, 1H), 2,37 (s, 3H).
[0499] RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 153,63, 153,61, 148,37, 147,32, 142,65, 137,52, 129,68, 129,47, 126,82, 125,06, 123,26, 118,36, 115,10, 113,31,21,24.
[0500] MS (ESI) [M+H]+= 270
Exemplo 2: composto (43) da tabela I
[0501] De acordo com a via (A), uma mistura de 2,8-dicloroquinolina (394 mg) e 2- amino-5fluorpiridina (246 mg), Pd(OAc)2 (9 mg), XantPhos (23 mg) e CS2CO3 (1,8g) em 8mL de t-BuOH deu o composto (43) (320 mg).
[0502] RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,41 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 4,1,9,3, 1H), 8,31 (d, J = 2,9, 1H), 8,20 (d, J = 8,9, 1H), 7,88 - 7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,9, 1H), 7,32 (t, J = 7,8, 1H).
[0503] RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 156,30, 153,32, 153,04, 150,17, 142,55, 137,73, 135,06, 134,74, 129,58, 129,49, 126,86, 125,29, 125,14, 125,04, 123,36, 114,91, 113,36.
[0504] MS (ESI) [M+H]+= 274
Exemplo 3: composto (77) da tabela I
[0505] De acordo com a via (A), uma mistura de 2,8-dicloroquinolina (985 mg) e p- anisidina (677 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) e CS2CO3 (4,6g) em 20mL de t-BuOH deu o composto (77) (629 mg).
[0506] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,83 (d, J = 8,8, 1H), 7,70 (d, J = 7,6, 1H), 7,59 (d, J = 8,6, 2H), 7,52 (d, J = 7,3, 1H), 7,16 (t, J = 7,7, 1H), 6,94 (d, J = 8,4, 3H), 6,86 (d, J = 8,8, 1H), 3,82 (s, 3H).
[0507] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 156,40, 155,54, 144,29, 138,09, 132,96, 130,44, 129,99, 126,61, 125,22, 123,29, 122,66, 114,73, 112,16, 55,74.
[0508] MS (ESI) [M+H]+= 285
Exemplo 4: composto (80) da tabela I
[0509] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloro-3metilquinolina (885 mg) e 4-(trifluormetóxi)anilina (743 pL), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) e CS2CO3 (4,6 g) em 20 mL de t-BuOH deu o composto (80) (1,3g).
[0510] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3H).
[0511] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 152,46, 146,25, 143,86, 139,33, 136,83, 128,93, 126,96, 126,71, 124,75, 123,56, 121,88, 120,44, 119,95, 17,77.
[0512] MS (ESI) [M+H]+= 319
Exemplo 5: composto (90) da tabela I
[0513] De acordo com a via (A), uma mistura de 2,8-dicloroquinolina (984 mg) e 4- (trifluormetóxi)anilina (743 pL), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) e CS2CO3 (4,6 g) em 20 mL de t-BuOH deu 0 composto (90) (1,1 g).
[0514] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,84 (d, J = 9,1,2H), 7,79 (d, J = 8,9, 1H), 7,67 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,48 (dd, J = 1,1, 8,0, 1H), 7,18 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,9, 1H).
[0515] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 153,88, 144,30, 143,91, 139,00, 138,25, 131,13, 130,13, 126,55, 125,42, 123,45, 122,50, 122,17, 120,49, 119,10, 113,24.
[0516] MS (ESI) [M+H]+= 339
Exemplo 6: composto (106) da tabela I
[0517] De acordo com a via (B), uma mistura de 3-aminoquinolina (316 mg) e 2- cloro-3nitropiridina (315 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) e CS2CO3 (4,6g) em 20 mL de t-BuOH deu o composto (106) (374,1 mg).
[0518] RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,24 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,3, 1H), 8,65 (d, J = 1,8, 1H), 8,60 (d, J = 8,3, 1H), 8,56 (d, J = 4,5, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 14,4, 2H), 7,69 (t, J = 6,9, 1H), 7,59 (t, J = 7,4, 1H), 7,08 (dd, J = 4,6, 8,3, 1H).
[0519] MS (ESI) [M+H]+= 267
Exemplo 7: composto (112) da tabela I
[0520] De acordo com a via (A), uma mistura de 2,8-dicloroquinolina (958 mg) e aminopirazina (522 mg), Pd(OAc)2 (22 mg), XantPhos (58 mg) e CS2CO3 (4,6 g) em 20 mL de t-BuOH deu o composto (112) (728 mg).
[0521] RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 10,58 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,91 - 7,74 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 1H), 7,37 (t, J = 7,6, 1H).
[0522] RMN 13C (75 MHz, DMSO) δ 152,94, 150,19, 142,48, 142,18, 138,20, 137,55, 135,74, 129,71, 126,99, 125,35, 123,84, 114,75.
[0523] MS (ESI) [M+H]+= 255
Exemplo 7: composto (136) da tabela I
[0524] De acordo com a via (A), uma mistura de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg) e 2-amino-4metilpiridina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) e CS2CO3 (456 mg) em 2 mL de t-BuOH deu o ∞mposto (136) (35,4 mg).
[0525] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 9,02 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,1, 1H), 7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,64 (t, J = 7,6, 1H), 7,49 (t, J = 8,1, 1H), 6,83 (d, J = 5,0, 1H), 2,43 (s, 3H).
[0526] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 153,28, 150,20, 148,55, 147,40, 140,93, 139,83, 138,35, 130,44, 129,16, 127,18, 126,28, 119,70, 113,75, 21,87.
[0527] MS (ESI) [M+H]+= 237
[0528] Exemplo 8: Método para sintetizar os compostos da presente invenção
[0529] Procedimento típico para am inações catalisadas por Pd
[0530] A uma solução de halogênioo composto (0,5 mmol, 1 equiv) em terc- butanol (2 mL) foram adicionados a fração amino (0,55 mmol, 1,1 equiv), CS2CO3 (456 mg, 1,4 mmol, 2,8 equiv), Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno ) (5,8 mg, 0,01 mmol, 2 mol %), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, 2 mol %). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C e agitada por 20 h em argônio. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica para render compostos puros.
Figure img0071
[0531] Por exemplo, este procedimento permitiu sintetizar os seguintes compostos:
[0532] lsoquinolin-5-il-(3-metóxi-piridin-2-il)-amina
[0533] RMN 1H (300 MHz, CDCh) δ 9,24 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 1,7, 6,8, 1H), 8,55 (d, J = 6,0, 1H), 7,85 (d, J = 5,0, 1H), 7,76 (d, J = 6,0, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,7, 1H), 6,78 (dd, J = 5,1, 7,8, 1H), 3,99 (s, 3H).
[0534] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 153,23, 146,60, 142,97, 142,79, 138,53, 134,82, 129,53, 129,13, 127,95, 121,66, 119,82, 115,18, 115,05, 114,09, 100,15, 55,80.
[0535] (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina: (6) da tabela I
[0536] RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,82 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,1, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,9, 1H), 7,76 (dd, J = 1,2, 7,6, 1H), 7,61 (dd, J = 1,0, 8,0, 1H), 7,26 (t, J = 7,8, 2H), 7,15 (d, J = 8,7, 1H), 6,83 (d, J = 5,0, 1H), 2,46 (s, 3H).
[0537] RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ 153,52, 153,14, 149,90, 147,43, 143,68, 138,08, 131,37, 129,98, 126,56, 125,58, 123,58, 119,17, 114,52, 114,02, 21,84.
[0538] (3-Metóxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-am ina: (10) da tabela I
[0539] RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 9,17 (d, J = 2,5, 1H), 8,97 (d, J = 2,4, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,94 - 7,79 (m, 3H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,9, 1H), 6,88 (dd, J = 5,0, 7,9, 1H), 3,94 (s, 3H).
[0540] Dados farmacológicos
[0541] Os compostos da invenção foram o alvo dos testes farmacológicos que demonstraram sua relevância como substâncias ativas na terapia e em particular para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
Exemplo 9: Desenvolvimento de compostos derivados de IDC16
[0542] Os inventores mostraram que o composto IDC16 (BAKKOUR et al., citado anteriormente, 2007) interage funcionalmente com o complexo SF2/ASF e assim contribui para o bloqueio da união alternativa durante a replicação de HIV, que leva ao término da produção de proteína Tat.
[0543] Desta maneira, a família dos indóis policíclicos, à qual o composto IDC16 pertence, é conhecida por apresentar as propriedades de agentes que intercalam DNA. Tais compostos assim apresentam um risco em termos de efeitos colaterais indesejados.
[0544] Os inventores assim pensaram em desenvolver moléculas inéditas que apresentam atividade comparável a IDC16, em termos de atividade que inibe a união de HIV, mas que não apresentam ao mesmo tempo as características dos agentes que intercalam o DNA.
[0545] Na sua hipótese inicial, os inventores consideraram que os dois heterociclos polares ns duas extremidades do composto IDC16 foram associados a sua atividade e que os dois anéis medianos tiveram menos importância.
[0546] Com base nesta hipótese, os inventores consideraram que: o nitrogênio do indolina do anel D de IDC16 deve agir como aceptor de ligações de hidrogênio; o motivo 4-piridinona N-metilado deve ser preservado nos análogos; a geometria teracíclica reta não foi ideal e deve-se substituir os anéis B e C por outros motivos para limitar as propriedades de intercalar DNA.
Exemplo 10: Inibição da produção de HIV-1 em células mononucleares periféricas infectadas (PBMCs) MATERIAL E MÉTODOS
[0547] A primeira determinação é a da concentração de composto que apresenta os menores efeitos colaterais em termos de viabilidade celular e progressão do ciclo celular.
[0548] Neste sistema, as células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) de doadores saudáveis são isoladas por centrifugação em um gradiente FICOLL. As células são então cultivadas a uma densidade de 2,5 x 106 células/mL com meio RPMI suplementado com 1 % de soro AB humano inativado, então incubadas a 37 °C, 5 % de CO2 por mais uma hora. As células mononucleares de sangue periférico são então recuperadas e cultivadas por dois dias em meio RPMI suplementado com 10 % de soro bovino fetal.
[0549] Um experimento padrão que usa placas de 96 poços para testar 30 moléculas em triplicates incluindo controles positivo e negativo é realizado como se segue:
[0550] PBMCs purificado com 50 106 Ficoll (10 % de DMSO 90 % de FCS) são lavadas com RPMI 10 % de FCS e ré-suspensas em 25 mL de RPMI 10 % de FCS, glutamax contendo 1000 U/mL de IL2 e 5 pg/mL de PHA. As células são então incubadas por 3 dias a 37 °C antes de ser lavada com 50 mL de PBS então com 50 mL de RPMI 10 % de FCS. As células são ré-suspensas em 100 pL de RPMI 10 % de FCS contendo 100 U/mL de IL2 e semeadas em 96 poços (1,5 x 105 células/poço). Infecção viral é realizada com 1 ng de AdaM/poço. 100 pL de moléculas testadas em concentração de 10 pM são adicionadas a cada poço. A produção de vírus é determinada pelso ensaiosimunossorventes de antígeno p24 depois de 3 e 6 dias da infecção (Kit Innogenetics). Tipicamente, PBMCs são preparadas a partir de vários doadores saudáveis (em torno de 11 doadores diferentes). Curvas de resposta de dose foram então estabelecidas com compostos selecionados para determinar IC50.
[0551] Protocolo para citotoxicidade:
[0552] Para avaliar a citotoxicidade de diferentes compostos foi usado o mesmo protocolo anterior para semear as células HOS-CD4+-CCR5+ ou PBMCs em um volume final de 100 pL sem adição de vírus. Depois de uma incubação por 48 horas a 37 °C, o meio foi removido e células foram incubadas com 20 pL de CellTiteR96 AqueousOne solution para determinar o número de células viáveis em ensaios de proliferação e citotoxicidade (Promega). CellTiteR96 AqueousOne é uma solução de ensaio colorimétrico que tem muitas vantagens comparado aos ensaios MTT e nos dá resultados satisfatórios.
[0553] Também avaliou-se o efeito das moléculas selecionadas na proliferação de CD4 e CD8 usando o corante de rastreamento de divisão carboxifluoresceína diacetato succinimidil éster (CFSE) (Em vitrogen).RESULTADOS
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Exemplo 11: Inibição da produção de HIV-1 em macrófagos infectados
[0554] De maneira a generalizar o efeito de replicação do HIV-1 das moléculas da presente invenção a outros tipos de célula, foram examinadas várias etapas do ciclo virai em células tratadas com os vários medicamentos a uma concentração de 5 pM e submetidos a uinfecção de uma volta.
[0555] Para tais experiências, macrófagos podem ser infectados pela cepa de HIV Ada-M R5 e tratados por 18 horas com várias concentrações dos compostos da presente invenção. O meio de cultura é então eliminado e as células lavadas com uma abundância de PBS. As células são então cultivada em condições normais. O meio de cultura e as células são então coletadas nos dias 4, 7 e 14. Finalmente, a replicação do vírus é medida indiretamente determinando o nível de antígeno p24 tanto no sobrenadante de cultura quanto no lisato celular pelo método ELISA. Em paralelo, viabilidade celular dos macrófagos na presença de os compostos da presente invenção é medida conforme anteriormente.
[0556] Com este propósito, foram expostas células HOS-CD4+-CCR5+ a virions defectives por co-transfeção das células 293T com um plasm ideo que codifica o envelope R5 da cepa AD8 e um outro plasmídeo contendo todo o genoma do HIV-1 mutado no gene envelope e ancoramento de gene luciferase Amarcador fundido ao nef (Connor RI, Chen BK, Choe S, Landau NR. (1995) Vpr é requerido para replicação deficiente de vírus da imunodeficiência humana tipo-1 em fagócitos mononucleares. Virology 206: 935-944,). As quantidades da atividade de luciferase em células infectadas com estes virions reflete tanto o número de proviroses integradas quanto a expressão de inúmeras espécies unidas que codificam nef/luc. Dois dias depois da infecção a atividade de luciferase em células infectadas HOS-CD4+-CCR5+ foi medida.Os resultados são mostrados a seguir:
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
[0557] Os resultados estabeleceram que os compostos da presente invenção mostram um efeito inibitório da luciferase, assim mostrando que estes compostos inibem a união do RNA virai.
[0558] Um objetivo adicional da invenção consiste em uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula (lb) ou (le) ou qualquer um dos compostos (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarate e, opcionalmente, um suporte farmaceuticamente aceitável.
[0559] Como exemplos de suportes farmaceuticamente aceitáveis, a composição pode incluir emulsões, microemulsões, emulsões óleo em água, lipídeos anidros e emulsões água em óleo ou outros tipos de emulsões.
[0560] A composição inventiva pode ainda incluir um ou mais aditivos, tais como diluentes, excipientes, estabilizantes e conservantes. Tais aditivos são bem conhecidos pelos versados na tecnologia e são notavelmente descritos em “Ullmann's Enciclopédia of Industrial Chemistry, 6a Ed.” (vários editores, 1989-1998, Mareei Dekker) e em “Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems” (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).
[0561] Os excipientes mencionados anteriormente são selecionados de acordo com a forma de dosagem e o modo de administração desejado.
[0562] Neste contexto eles podem ser apresentados em qualquer forma farmacêutica que é adequada para administração enteral ou parenteral, em associação com excipientes apropriados, por exemplo, na forma de comprimidos planos ou revestidos, cápsulas de gelatina dura, macia ou outras, supositórios, ou bebidas, tais como suspensões, xaropes ou soluções ou suspensões injetáveis, em doses que possibilitam a administração diária de 0,1 a 1000 mg de substância ativa.
[0563] Ainda um objetivo adicional consiste no uso de pelo menos um composto da fórmula (I), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) ou (lee) da forma definida anteriormente, e compostos (1) a (168) da forma definida anteriormente, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção no preparo de um medicamento para tratar, em um sujeito, uma doença resultante de pelo menos uma união anomal.
[0564] Desta forma, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (II), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) ou (lee) da forma definida anteriormente, e compostos (1) a (168) da forma definida anteriormente, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção para preparar um medicamento para tratar, em um sujeito, uma doença resultante de pelo menos uma união anomal.
[0565] Conforme usado no pedido de patente, o termo “sujeito” refere-se a um mamífero, tais como um roedor, gato, cão, primata ou humano, preferivelmente o dito sujeito é um humano.
[0566] Preferivelmente, os compostos inventivos têm a capacidade de inibir processos de união de RNA pré-mensageiro que são tanto constitutivos ou, mais especificamente, dependentes das sequêncais de regulação como um ESE (melhorador de união exônico), ISE (melhorador de união intrônico), ESS (silenciador de união exônica) e ISS (silenciador de união intrônica).
[0567] De uma maneira particularmente preferida, processos de união são tanto constitutivos e/ou ou dependentes das sequências que regulam ESE.
[0568] Preferivelmente, a presente invenção diz respeito ao uso de pelo menos um composto da fórmula (I), (I), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (lg), (lh), (li), (lj), (Ik), (II), (lm), (lo), (lp), (lq), (Ir) ou (lee) da forma definida anteriormente, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção, e mais particularmente da fórmula (la), (lb), (lc), (le) e (lo) da forma descrita anteriormente para preparar um medicamento para tratar, em um sujeito, AIDS.
[0569] Desta forma, a presente invenção diz respeito a um um do dito compostos, e mais particularmente to um composto (1) a (168) ou um de seus sais aceitáveis para tratar AIDS.
[0570] Um outro objetivo da invenção diz respeito a um método terapêutico para tratar um sujeito de uma doença genética resultante de anomalias de união compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I), (la), (lb), (lc), (Id), (le), (If), (lg), (lh), (li), (lj), (Ik), (II), (lm), (lo), (lp), (lq), (Ir) ou (lee) da forma definida anteriormente, mais particularmente da fórmula (la), (lb), (lc), (le) e (lo) da forma descrita anteriormente, e ainda mais particularmente de pelo menos um composto (1) a (168) ou um de seus sais aceitáveis.
[0571] Preferivelmente, a dita doença genética resultante de anomalias de união é AIDS.
[0572] Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” significa uma quantidade que induz a inibição da união dos pré-RNAms de interesse. Versados na tecnologia são capazes de determinae a dita quantidade terapeuticameπte efetiva com base no seu conhecimento geral e nos métodos descritos nos exemplos.
[0573] Os ∞mpostos podem ser administrados por qualquer modo de administração, tal como, por exemplo, por via intramuscular, intravenosa ou oral, etc.
[0574] E m uma modalidade de acordo com a invenção, a dita composição ainda inclui um excipiente tornando possível formular os compostos inventivos de uma maneira tal que a dita composição seja fornecida na forma sólida ou líquida para ser preparada e administrada pos via intravenosa.
[0575] Os compostos inventivos preferivelmente serão administrados por via intravenosa em uma concentração de 80-100 mg/m2. A concentração será escolhida pelos versados na tecnologia de acordo com o órgão ou tecido a ser tratado, o estado de avanço da doença e o modo de alvejamento usado.

Claims (13)

1. Composto um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS caracterizado pelo fato de ser alternativamente escolhido entre: (1)
Figure img0078
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (Ci-C3), um grupo -NO2, um grupo -NR1R2 e um grupo alcóxi (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo -NR1R2, Ri e R2 são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), (2)
Figure img0079
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NR1R2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fenóxi e um grupo alcóxi (C1-C4), Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é preferivelmente 1 ou 2, n’ é 1 ou 2 e é preferivelmente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C4), (3)
Figure img0080
K (le) em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3).
2. Composto ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS, caracterizado pelo fato de que é alternativamente escolhido entre: (1)
Figure img0081
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo fluoralquila (C1-C3), um grupo hidroxila, um grupo -CN, um grupo -COOH e um grupo alcóxi (C1-C3), R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo -NO2 ou um grupo alquila (C1-C3), (2)
Figure img0082
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C4), um grupo -NR1R2, um grupo alcóxi (C1-C3) e um grupo fluoralcóxi (C1-C3), Ri e R2 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3), R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio ou um grupo alquila (C1-C3), (3)
Figure img0083
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é um átomo de hidrogênio, n é conforme definido na reivindicação 1 e mais preferivelmente é 1, n’ é conforme definido na reivindicação 1, R’ é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio
3. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula da fórmula (la)
Figure img0084
em que: R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1, R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -CN, um grupo hidroxila, um grupo -COOR1, um grupo fluoralquila (Ci-C3), um grupo -NO2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -COOR1, e um grupo -CN, Ri é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C3) com a condição de que R e R’ não são simultaneamente um átomo de hidrogênio, quando n é 1, R não é um grupo metila na posição orto ou para com respeito ao átomo de nitrogênio do anel piridila pertencendo à formula (la), quando R’ é um átomo de hidrogênio, R não é um átomo de bromo ou um átomo de cloro, quando R é um átomo de hidrogênio, R’ não é um grupo metila ou etila, um grupo -COOH, um grupo COOC2H5 ou um átomo de bromo, tal átomo de bromo estando na posição orto da ligação a NR”, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula (lb)
Figure img0085
em que: R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C4), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n’ é 1 ou 2, n é 1, e R é um grupo fluoralcóxi (C1-C3), ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula (le),
Figure img0086
em que: R representa um átomo de hidrogênio, R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3 e é vantajosamente 1, n’ é 1 ou 2 e é vantajosamente 1, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C3), com a condição de que quando R é um átomo de hidrogênio, R’ não é um átomo de bromo, ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
6. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula (lb’)
Figure img0087
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NR1R2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fenóxi e um grupo alcóxi (C1-C4), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, R’ é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3) e um grupo alcóxi (C1-C4), n é 1,2 ou 3, com a condição de que R’ é diferente de um grupo metila na posição 4 no quinoline, ou urn dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
7. Composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula (lb”)
Figure img0088
em que: R independentemente representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo escolhido entre um grupo alquila (C1-C3), um grupo -NR1R2, um grupo fluoralcóxi (C1-C3), um grupo -NO2, um grupo fenóxi e um grupo alcóxi (C1-C4), R” é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e é vantajosamente um átomo de hidrogênio, n é 1,2 ou 3, com a condição de que quando n é 1, R não é um átomo de hidrogênio, um grupo metila em para da ligação a NR”, um grupo etóxi em para da ligação a NR”, nem um atómo de flúor em para da ligação a NR”, ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é escolhido entre: - (1) (8-Cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina - (2) ácido 2-(Quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (3) (4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina - (4) Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina - (5) ácido 2-(8-Cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico - (6) (8-Cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina - (7) 6-(Quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrila - (8) Quinolin-2-il-(4-trifluormetóxi-fenil)-amina - (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina - (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrila - (34) N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (37) 8-cloro-N-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina - (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrila - (41) N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (42) N-(6-(trifluormetil)piridin-2-il)quinolin-2-amina - (43) 8-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico - (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (47) cloreto de 5-ciano-2-(quiπolin-2-ilamino)piridin-1-inio - (48) cloreto de 2-((8-cloroquiπolin-2-il)amino)-4-metilpiπdin-1-inio - (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilπicotinonitπla - (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina - (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (55) N-(5-bromo-4-metilpiridiπ-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina - (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiπdin-2-il)quinolin-2-amina - (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (59) metil 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato - (60) metil 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piπdina-3-carboxilato - (61) metil 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piπdina-3-carboxilato - (62) metil 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piπdina-3-carboxilato - (63) 8-metóxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (64) N-(4-metilpiπdin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina - (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoline-2,8-diamina - (66) N-(4-metilpiπdiπ-2-il)-5-aminoquinolin-2-amina - (67) metil 6-[(4-metilquiπolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato - (68) 8-cloro-N-[4-(tπfluormetil)piπdin-2-il]quinolin-2-amina - (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piπdin-3-ol - (70) 8-cloro-N-[6-(tπfluormetil)piπdin-2-il]quinolin-2-amiπa - (71) 6-cloro-N-(5-fluorpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (72) N-(6-etilpiπdin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina - (73) N-(5-fluorpiπdin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina - (74) 3-metil-N-[5-(tπfluormetil)piπdin-2-il]quinolin-2-amina - (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamina - (76) N-(4-metoxifenil)quiπoliπ-2-amiπa - (77) 8-cloro-N-(4-metoxifeπil)quiπoliπ-2-amina - (78) 4-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquiπoliπ-2-amina - (80) 3-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (81) 1-N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquiπolin-2-il)benzeno-1,4-diamina - (82) N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (83) N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (84) N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (85) N-(4-nitrofenil)quinoliπ-2-amiπa - (86) N-(3-fluorofenil)quiπoliπ-2-amiπa - (87) 8-cloro-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (88) 8-cloro-N-(3-fluorofeπil)quinolin-2-amina - (89) cloreto de 2-{[4-(trifluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (90) 8-cloro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (92) 3-metil-N-[3-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (93) 3-metil-N-[2-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (95) cloreto de 3-metil-2-{[4-(tnfluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (96) 6-cloro-N-(4-(trifluormetóxi)fenil)quinolin-2-amina - (97) cloreto de 4-metil-2-{[4-(tnfluormetóxi)fenil]amino}quinolin-1-ínio - (98) 8-bromo-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (100) 8-metil-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina - (102) N-(4-phenoxyfenil)quinolin-2-amina - (103) 8-metóxi-N-[4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluormetóxi)fenil]quinolin-2-amina - (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (110) 8-bromo-N-(piraziπ-2-il)quinolin-2-amina - (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (117) 8-metóxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina - (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina - (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina - (153) 6-cloro-N-[5-(trifluormetil)piridin-2-il]quinolin-2-amina - (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina - (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina - (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N, 1 -N-dimetilbenzeno-1,4-diamiπa - (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina - (158) N1 -(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluormetóxi)benzeno-1,2-diamina - e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como um agente para prevenir, inibir ou tratar AIDS.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é escolhido entre os compostos (1), (2), (5)-(7), (18), (21)-(44), (46)-(74), (150)-(154), (8), (75), (77)-(84), (86)-(104), (109)-(117), (155)-(158), tal como definido na reivindicação 8, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como bromidrato, tartrato, citrato, trifluoracetato, ascorbato, cloridrato, triflato, maleato, mesilato, formato, acetato e fumarato.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 7 e9.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 7 e 9 e, opcionalmente, um suporte farmaceuticamente aceitável.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para tratar, em um sujeito, uma doença resultante de pelo menos um anomalia de junção.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a dita doença é AIDS.
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