BRPI1011803B1 - Processo para a preparação de s-[2-[1-(2- etilbutil) ciclohexilcarbonilamino]- fenil]-2- metiltiopropionato - Google Patents

Abstract

NOVO PROCESSO. A presente invenção se refere e a um processo para a preparação de s- [2-[1-(2-estilbutil) ciclohexilcarbonil-amino]- fenil ] - 2 -metiltiopropionato, que é um útil composto farmaceuticamente ativo.

Description

A presente invenção refere a um processo para a preparação de S-[2-[1-(2-etilbutil) ciclohexilcarbonil- amino]-fenil]-2-metiltiopropionato que é um composto útil farmaceuticamente ativo.

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação do composto de fórmula (I): que compreende a reação de um composto de fórmula (II): com anidrido isobutírico e um agente redutor, tal como, uma fosfina, fosfinita, fosfonita ou fosfita.

De preferência, o agente redutor é tri- isopropilfosfita, trifenilfosfina ou tributilfosfina, mais preferencialmente trifenilfosfina ou tributilfosfina, mais preferencialmente trifenilfosfina. De preferência, a acilação redutora é realizada na presença de, pelo menos, 0,1 (mol/L) do agente redutor, tal como descrito anteriormente.

Em outra concretização da invenção, o excesso de fosfina, fosfita, fosfinita ou fosfinita pode ser oxidado por um agente oxidante, tal como, Oxone® (conhecido como peroxomonossulfato de potássio ou sal triplo de monopersulfato de potássio) ou peróxido de hidrogênio. Mais preferencialmente o agente oxidante é o peróxido de hidrogênio.

Em uma concretização preferida, a acilação é seguida pela remoção dos respectivos óxidos de fosfina, fosfato, fosfinato ou fosfonato com extração de água/álcool do solvente orgânico.

Salvo disposição em contrário, os termos que se seguem usados no relatório descritivo e reivindicações apresentam o significado dado a seguir: "Alquila (C1-8)" se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos ramificados ou lineares contendo 1 a 8 átomos de carbono, tais como, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e t-butila, pentila, hexila, octila ou heptila, alquila (C1-6) é preferida. “Alcóxi (C1-6)” significa uma porção da fórmula ORa, onde Ra é uma porção de alquila (C1-6) conforme definido no presente documento. Exemplos das frações de alcóxi incluem, porém não estão limitados, ao metóxi, etóxi, isopropóxi e semelhantes. "Álcool" refere-se a uma alquila (C1-8) conforme definido acima, substituído por um grupo hidróxi. Exemplos de álcoois incluem, mas não estão limitados, ao metanol, etanol, isopropanol, propanol e butanol. Metanol é o preferido. "Cicloalquila (C3-8)” se refere a um anel carbocíclico único, saturado, contendo 3-8 átomos de carbono, tais como, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. "Fenil-alquila (C1-3)” se refere a um grupo R8ac - 8ad-, onde Rac e Rad são, respectivamente, “fenila opcionalmente substituída” e “alquila (C1-3)” conforme definida acima. "Fosfina" se refere a um composto de fórmula PR3, onde cada "R" pode ser o mesmo ou diferente e é independentemente selecionado de alquila (C1-6), cicloalquila (C3-6), fenila ou fenil-alquila (C1-3) conforme definido acima. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, a trifenilfosfina, triciclopentilfosfina, triciclohexilfosfina, tributilfosfina, dietilfenilfosfina ou ortribenzilfosfina. A fosfina mais preferida é a trifenilfosfina. "Fosfinita" se refere a um composto de fórmula P(OR)R2, em que cada R pode ser o mesmo ou diferente e é independentemente selecionado de alquila (C1-6), cicloalquila (C3-6), fenila ou fenil-alquila (C1-3) conforme definido acima. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados, ao éster fenila do ácido P,P-difenil- fosfinoso. "Fosfonita" se refere a um composto de fórmula P(OR)2R, em que cada R pode ser o mesmo ou diferente e é independentemente selecionado de alquila (C1-6), cicloalquila (C3-6), fenila ou fenil-alquila (C1-3) conforme definido acima. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados, ao éster defenílico do ácido P-fenil- fosforoso. "Fosfita" se refere a um composto de fórmula P(OR)3, em que cada R pode ser o mesmo ou diferente e é independentemente selecionado de alquila (C1-6), cicloalquila (C3-6), fenila ou fenil-alquila (C1-3) conforme definido acima. Mais preferencialmente o fosfita é tri- isopropilfosfita.

Salvo disposição em contrário, o solvente orgânico usado para reações referido no presente documento compreende um solvente semelhante a éter (por exemplo, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, éter diisopropílico, éter t-butilmetílico ou éter dibutílico, dimetil acetal ou dioxano), solvente semelhante a éster (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), solvente de hidrocarboneto alifático (por exemplo, hexano, heptano ou pentano), solvente de hidrocarboneto alicíclico saturado (por exemplo, ciclo-hexano ou ciclopentano) ou solvente aromático (por exemplo, tolueno ou t-butil-benzeno) ou nitrilas (por exemplo, acetonitrila) ou amidas (por exemplo, dimetilformamida, N-metilpirrolidina) ou solventes clorados (por exemplo, diclorometano) ou dimetil sulfóxido. Mais preferencialmente o solvente para reações é heptano ou tolueno.

Salvo disposição em contrário, o solvente orgânico usado para extrações, referido no presente documento, compreende solvente semelhante a éter (por exemplo, metiltetraidrofurano, éter diisopropílico, éter t- butilmetila ou éter dibutílico, acetal dimetila ou dioxano), solvente semelhante a éster (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila), solvente hidrocarboneto alifático (por exemplo, hexano, heptano ou pentano), solvente hidrocarboneto alicíclico saturado (por exemplo, ciclohexano ou ciclopentano) ou solvente aromático (por exemplo, tolueno ou t-butil-benzeno). Mais preferencialmente, o solvente para extrações é heptano. O composto de fórmula (II) pode ser preparado de acordo com o esquema 1: Esquema 1 onde X é I, Br, Cl ou F. Especificamente, o processo compreende a reação de um derivado de ácido ciclohexanocarboxílico da fórmula (IV) com um agente de halogenação, tal como, PX3, PX5, SOX2 OU NCX, para obter o haleto de acila de fórmula (III). A etapa de halogenação é realizada, preferencialmente, na presença de trialquilamina (C1-C5). Além disso, o processo compreende reação de haleto de acila com dissulfeto de bi(2-aminofenila) para acilar os grupos amina do dissulfeto de bi(2-aminofenila) na presença de uma base (por exemplo, N-metilmorfolina, di-N- metilpiperazina, piridina).

De preferência, o agente de halogenação é escolhido de cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, cloreto de oxalila, fosgênio, difosgênio, trifosgênio, tribrometo de fósforo e fluoreto cianúrico, cloreto cianúrico, mais preferencialmente, cloreto de tionila e fosgênio. O haleto de acila da fórmula (III) em que X é Cl é o mais preferido.

Além disso, a invenção pode compreender a etapa de cristalização conforme descrita no presente documento. S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclohexilcarbonilamino]- fenil]2-metiltiopropionato (tioéster) pode ser cristalizado por um processo combinado de resfriamento solvente- antissolvente. O solvente e antissolvente devem ser miscíveis. Ambos os modos de adição - antissolvente à solução de tioéster (preferido) ou solução de tioéster ao antissolvente são possíveis. Empregando água como antissolvente, os solventes apropriados incluem, porém não estão restritos, a acetona, etanol, isopropanol, propanol. Mais preferencialmente, o tioéster é cristalizado a partir do etanol (solvente) e água (anti-solvente).

Para a cristalização, o tioéster é dissolvido em temperatura elevada em etanol (preferencialmente entre 40°C e 70°C) e é resfriado até que a supersaturação seja alcançada (de preferência à temperatura ambiente). As sementes de cristalização no tioéster são adicionadas, de preferência, na forma de suspensão em EtOH/água 1:1 (m/m). Após a semeadura, a suspensão é envelhecida por um tempo adequado (de preferência 60 minutos). Subsequentemente, e, durante a agitação, água é adicionada até que a razão desejada de etanol para água seja alcançada (preferencialmente etanol:água = 7:3 (m/m)). Após a adição completa, a mistura de cristalização é agitada, por cerca de 30 minutos, e depois resfriada até a temperatura final (de preferência -10°C) e adicionalmente envelhecida nesta temperatura. Os cristais são isolados por filtração, lavados com uma mistura de etanol-água (de preferência EtOH:água 3:1 (m/m). Subsequentemente, os cristais úmidos são secos, mais preferencialmente a 40°C, sob pressão reduzida até que o peso seja constante.

Alternativamente, o modo de adição pode ser alterado. A solução quente de tioéster em etanol é adicionada à fase aquosa, de preferência contendo sementes de cristalização de tioéster. Neste caso, a razão de etanol:água pode ser menor que 7:3 (m/m), preferencialmente 6:4 (m/m) ou até mesmo menor. A suspensão é adicionalmente processada conforme descrito acima.

O tioéster também pode ser cristalizado por resfriamento de uma solução de tioéster em um solvente apolar, tal como, hexano(s), ciclohexano, heptano, pentano. Mais preferencialmente o tioéster é cristalizado a partir de heptano.

Em outra concretização, a invenção inclui ainda as etapas que se seguem: a) formação de uma solução do composto da fórmula (I) em acetona, etanol, isopropanol ou propanol a uma temperatura de 40°C a 70°C; b) resfriamento da solução até a supersaturação, de preferência, à temperatura ambiente; (onde a supersaturação é bem compreendida por um versado na técnica, vide J.W. Mullin, "Crystallization", quarta edição, Butterworth-Heinemann, 2001, ISBN 0 7506 4833 3, páginas 123-131); c) a adição sementes de cristalização de composto da fórmula (I); d) envelhecimento, opcional, da suspensão, de preferência, por pelo menos 10 minutos, mais preferencialmente por 60 minutos; e) adição de água durante agitação até que a razão desejada de solvente/água seja obtida, de preferência, a razão solvente/água está entre 9:1 e 1 para 9, mais preferencialmente 8:2 e 2:8, mais preferencialmente 7:3 (m/m); f) agitação opcional e adicional da mistura de cristalização; g) resfriamento da mistura de cristalização a uma temperatura abaixo de 0°C, mais preferencialmente entre 0°C e -20°C, de preferência a -10°C, para efetuar a cristalização e precipitação dos compostos da fórmula (I) a partir da solução dos mesmos; h) separação do composto cristalino da fórmula (I) a partir do componente líquido da mistura, de preferência, o composto cristalino da fórmula (I) é filtrado.

Os reagentes e materiais de partida, que não possuem sua rota sintética explicitamente revelada no presente documento, estão disponíveis, de modo geral, em fontes comerciais ou são prontamente preparados usando métodos conhecidos por um versado na técnica. Por exemplo, o composto da fórmula (IV) pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos em Shinkai e outros, J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000), WO 2007/051714 ou WO 2008/074677.

Em geral, a nomenclatura utilizada neste Pedido se baseia em AUTONOM™ 2000, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para geração da nomenclatura sistemática IUPAC. As estruturas químicas mostradas no presente documento foram preparadas empregando MDL ISIS™ versão 2.5 SP2. Qualquer valência não preenchida que apareça em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas do presente documento indica a presença de um átomo de hidrogênio. Os exemplos a seguir são fornecidos para fins de ilustração adicional e não se destinam a limitar o escopo da invenção reivindicada.

As seguintes abreviaturas e definições são empregadas: Ar (argônio), cloreto ácido (cloreto de 1-(2- etil-butil)-ciclohexanocarbonila); amido dissulfeto (N,N'- (ditiodi-2,1-fenileno)bi[1-(2-etilbutil)- ciclohexanocarboxamida]); amido tiofenol (1-(2-etilbutil)- N-(2-mercaptofenil)-ciclohexanocarboxamida); tioéster (S- [2-[1-(2-etilbutil)ciclohexanocarbonilamino]-fenil]2- metiltiopropionato); DTDA (2,2’-ditiodianilina); eq. (Equivalente); g (grama); EtOH (etanol); IPC (no controle de processo); CG (cromatografia gasosa); h (hora); M (molaridade [mol/L]); MeOH (metanol); mL (mililitro); NMM (N-metilmorfolina); RT (temperatura ambiente); TBP (tributilfosfina); TEP (trietilfosfita); TPP (trifenilfosfina), TPPO (óxido de trifenilfosfina), metil tioéter (1-(2-etilbutil)-N-[2-(metiltio)fenil]- ciclohexanocarboxamida), etil tioéter (1-(2-etilbutil)-N- [2-(etiltio)fenil]-ciclohexanocarboxamida, isopropil tioéter (1-(2-etilbutil)-N-[2-(isopropiltio)fenil]- ciclohexanocarboxamida. Exemplo 1: Uso de trifenilfosfina em tolueno em refluxo

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensas 13,4 g de DTDA (54 mmol, 0,54 eq) em 65 g de tolueno (75 mL). 11,6 g de NMM (115 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 24,5 g de cloreto ácido (100 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 94,2 (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 7 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e extraída, duas vezes, com 20 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 59 g de tolueno (68 mL). 14,2 g de TPP (54 mmol, 0,54 eq) foram dissolvidos em 36 g de tolueno (42 mL), seguido pela adição da solução de amido dissulfeto em tolueno a 25°C. 9,82 g de anidrido isobutírico (62 mmol, 0,621 eq) foram adicionados e enxaguados com 9 g de tolueno (10 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 h sob refluxo. Uma amostra de IPC mostrou 38,6% de TPPO, 0% de amido tiofenol, 0% de amido dissulfeto e 61,0% de tioéster.

A mistura de reação foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 109 g de heptano (160 mL). A solução foi aquecida a 40°C e extraída quatro vezes com cada uma das misturas de 89 g de MeOH (112 mL) e 48 g de água (48 mL). As fases se separaram por 10 minutos após cada extração. As fases aquosas foram descartadas.

A solução de heptano-tioéster foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 117 g de EtOH (148 mL) e a suspensão foi aquecida a 50°C até que a solução estivesse límpida. Uma unidade de filtro de laboratório com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado.

A solução de tioéster marrom avermelhada em etanol foi filtrada a 50°C, através da unidade de filtro acima descrita, dentro de aproximadamente 20 minutos, e se tornou marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 16 g de EtOH (20 mL). A solução foi filtrada através de um filtro de polimento (Millipore®) a 50°C em um frasco Erlenmeyer. O frasco e a unidade de filtro foram enxaguados com 16 g de EtOH (20 mL). Foram obtidos cerca de 170 g de solução de EtOH (ensaio tioéster 19,8%, 87,8% de rendimento) A solução de EtOH tioéster filtrada foi transferida para o recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 16 g de EtOH (20 mL).

A solução límpida foi resfriada para temperatura ambiente e semeada com uma suspensão de sementes de cristalização em tioéster (0,3 mmol, 0,003 eq) em 2,0 g de EtOH/água 1:1 (m/m) (2,3 mL). A solução semeada foi agitada até que uma suspensão bem misturada fosse obtida (60 minutos), e depois, durante agitação, foi adicionada água com o emprego de um Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) dentro de 60 minutos em temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) dentro de três horas e meia e adicionalmente agitada por 60 minutos a esta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 36 g de EtOH (45 mL) e 15 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (aproximadamente 45 g) foram secos a 45°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 32,9 g de tioéster (83,9 mmol, rendimento de 83,9%) foram obtidos.

Exemplo 2: Uso de tributilfosfina em tolueno ao refluxo

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensas 13,4 g de DTDA (54 mmol, 0,54 eq) em 65 g de tolueno (75 mL). 11,6 g de NMM (115 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 23,9 g de cloreto ácido (100 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 96,7 (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e lavada, duas vezes, com 20 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 59 g de tolueno (68 mL).

A solução de tolueno acima foi transferida para outro recipiente e enxaguada com 17 g de tolueno (20 mL). A esta solução de tolueno foram adicionados 9,81 g de anidrido isobutírico (62 mmol, 0,62 eq) a temperatura ambiente e através de funil de gotejamento. O funil de gotejamento foi enxaguado com 9 g (10 mL) de tolueno. Subsequentemente, 11,5 g de TBP (54 mmol, 0,54 eq) foram adicionados através do funil de gotejamento dentro de 25 minutos a temperatura ambiente. O funil de gotejamento foi enxaguado com 10 g (12 mL) de tolueno. Após 3 horas, mais 0,08 g de anidrido isobutírico (0,5 mmol, 0,005 eq) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por mais 90 minutos. Uma amostra de IPC mostrou 0,52% de TPPO, 0% de amido tiofenol, 0% de amido dissulfeto tiofenol, 0% de dissulfeto amido e 90,8% de tioéster.

A mistura de reação foi completamente evaporada a 48-80°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 109 g de heptano (160 mL). A solução de heptano foi lavada a temperatura ambiente quatro vezes com cada uma das misturas de 89 g de MeOH (112 mL) e 48 g de água (48 mL). As fases se separaram por 10 minutos após cada extração. As fases aquosas foram descartadas.

A solução de heptano-tioéster foi completamente evaporada a 45-60°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 117 g de EtOH (148 mL) e a suspensão foi aquecida a 50°C até que a solução estivesse límpida. Uma unidade de filtro de laboratório com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado e um filtro de membrana de 0,45 μm (Millipore®).

A solução de EtOH tioéster marrom avermelhada foi filtrada a 50°C, através da unidade de filtro acima descrita, dentro de, aproximadamente, 20 minutos e se tornou marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 32 g de EtOH (40 mL). Foram obtidos 180 g de solução de EtOH (contendo 18,8% de tioéster e 86,9% de rendimento) A solução de EtOH tioéster filtrada foi transferida para o recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 16 g de EtOH (20 mL).

A solução límpida foi resfriada para temperatura ambiente e semeada com uma suspensão de sementes de cristalização em tioéster (0,3 mmol, 0,003 eq) em 2,0 g de EtOH/água 1:1 (m/m) (2,3 mL). A solução semeada foi agitada até que uma suspensão bem misturada fosse obtida (60 minutos), e depois, durante agitação, foi adicionada água com o emprego de um Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) dentro de 60 minutos em temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) com uma elevação de 10°C/h e adicionalmente agitada por 60 minutos a esta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 36 g de EtOH (45 mL) e 15 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (45 g) foram secos a 45°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 33,0 g de tioéster (ensaio 99,1%, 83,9 mmol, rendimento de 83,8%) foram obtidos.

Exemplo 3: Uso de trietilfosfita (TEP) em tolueno em refluxo

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensas 13,4 g de DTDA (54 mmol, 0,54 eq) em 65 g de tolueno (75 mL). 11,6 g de NMM (115 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 23,9 g de cloreto ácido (100 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 96,7 (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e lavada, duas vezes, com 20 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 59 g de tolueno (68 mL).

A solução de tolueno acima foi transferida para outro recipiente e enxaguada com 17 g de tolueno (20 mL). A esta solução de tolueno foram adicionados 9,81 g de anidrido isobutírico (62 mmol, 0,62 eq) a temperatura ambiente e através de funil de gotejamento. O funil de gotejamento foi enxaguado com 17 g (20 mL) de tolueno. Subsequentemente, 9,16 g de TEP (54 mmol, 0,54 eq) foram adicionados através do funil de gotejamento dentro de 25 minutos a temperatura ambiente. O funil de gotejamento foi enxaguado com 10 g (12 mL) de tolueno. A mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada por 20 minutos a temperatura ambiente. Uma amostra IPC mostrou 0% de amido tiofenol, 0% de amido dissulfeto, 87,9% de tioéster e 5,0% de tioéter etila.

A mistura de reação foi completamente evaporada a 40-85°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 109 g de heptano (160 mL). A solução de heptano foi lavada a temperatura ambiente quatro vezes com cada uma das misturas de 89 g de MeOH (112 mL) e 48 g de água (48 mL). As fases se separaram por 10 minutos após cada extração. As fases aquosas foram descartadas.

A solução de heptano-tioéster foi completamente evaporada a 45-60°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 117 g de EtOH (148 mL) e a suspensão foi aquecida a 50°C até que a solução estivesse límpida. Uma unidade de filtro de laboratório com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado e um filtro de membrana de 0,45 μm (Millipore®).

A solução de EtOH tioéster marrom avermelhada foi filtrada a 50°C, através da unidade de filtro acima descrita, dentro de aproximadamente 20 minutos e se tornou marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 32 g de EtOH (40 mL). A solução de EtOH tioéster filtrada foi transferida para o recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 16 g de EtOH (20 mL).

A solução límpida foi resfriada para temperatura ambiente e semeada com uma suspensão de sementes de cristalização em tioéster (0,3 mmol, 0,003 eq) em 2,0 g de EtOH/água 1:1 (m/m) (2,3 mL). A solução semeada foi agitada até que uma suspensão bem misturada fosse obtida (60 minutos), e depois, durante agitação, foram adicionados 72 g de água com o emprego de um Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) dentro de 60 minutos em temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) com uma elevação de 10°C/h e adicionalmente agitada por 60 minutos a esta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 36 g de EtOH (45 mL) e 15 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (38,6 g) foram secos a 45°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 33,2 g de tioéster (ensaio 99,5%, 84,4 mmol, rendimento de 84,4%) foram obtidos. Foi observado 0,48% de tioéster de etila.

Exemplo 4: Uso de TEP em tolueno sob refluxo

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensas 13,4 g de DTDA (54 mmol, 0,54 eq) em 65 g de tolueno (75 mL). 11,6 g de NMM (115 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 23,9 g de cloreto ácido (100 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 96,7 (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e lavada, duas vezes, com 20 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 59 g de tolueno (68 mL).

A solução de tolueno acima foi transferida para outro recipiente e enxaguada com 17 g de tolueno (20 mL). A esta solução de tolueno, foram adicionados 9,81 g de anidrido isobutírico (62 mmol, 0,62 eq) a temperatura ambiente e através de funil de gotejamento. O funil de gotejamento foi enxaguado com 17 g (20 mL) de tolueno. Subsequentemente, 9,16 g de TEP (54 mmol, 0,54 eq) foram adicionados através do funil de gotejamento dentro de 25 minutos a 24-30°C. O funil de gotejamento foi enxaguado com 10 g (12 mL) de tolueno. A mistura de reação foi aquecida a 30°C e agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. Uma amostra IPC mostrou 0% de amido tiofenol, 0% de amido dissulfeto, 87,6% de tioéster e 5,2% de tioéter etila.

A solução de tolueno foi lavada a temperatura ambiente por cinco vezes com cada uma das misturas de 100 g de água (100 mL). As fases se separaram por 5 minutos. As fases aquosas foram descartadas.

A solução de tioéster tolueno foi completamente evaporada a 45-60°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 117 g de EtOH (148 mL) e a suspensão foi aquecida a 50°C até que a solução estivesse límpida. Uma unidade de filtro de laboratório com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado e um filtro de membrana de 0,45 μm (Millipore®).

A solução de EtOH tioéster marrom avermelhada foi filtrada a 50°C, através da unidade de filtro acima descrita dentro de aproximadamente 20 minutos e se tornou marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 32 g de EtOH (40 mL).

A solução de EtOH tioéster filtrada foi transferida para o recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 16 g de EtOH (20 mL).

A solução límpida foi resfriada para temperatura ambiente e semeada com uma suspensão de sementes de cristalização em tioéster (0,3 mmol, 0,003 eq) em 2,0 g de EtOH/água 1:1 (m/m) (2,3 mL). A solução semeada foi agitada até que uma suspensão bem misturada fosse obtida (60 minutos), e depois, durante agitação, foram adicionados 72 g de água com o emprego de um Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) dentro de 60 minutos em temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) com uma elevação de 10°C/h e adicionalmente agitada por 60 minutos a esta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 36 g de EtOH (45 mL) e 15 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (43,9 g) foram secos a 45°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 33,1 g de tioéster (ensaio 99,5%, 84,5 mmol, rendimento de 84,5%) foram obtidos. Foi observado 0,41% de tioéster de etila.

Exemplo 5: Com trietilfosfita (reação a -20°C), sem extração de trietilfosfato

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensos 13,4 g de DTDA (54 mmol, 0,54 eq) em 65 g de tolueno (75 mL). 11,6 g de NMM (115 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 24,1 g de cloreto ácido (100 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 95,8 (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e lavada, duas vezes, com 20 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 59 g de tolueno (68 mL).

A solução de tolueno acima foi transferida para outro recipiente e enxaguada com 17 g de tolueno (20 mL). A esta solução de tolueno foram adicionados 9,82 g de anidrido isobutírico (62 mmol, 0,62 eq) a temperatura ambiente e através de funil de gotejamento. O funil de gotejamento foi enxaguado com 28 g (38 mL) de tolueno. Subsequentemente, a mistura de reação foi resfriada para - 29°C Ti e 9,16 g de TEP (54 mmol, 0,54 eq) foram adicionados através do funil de gotejamento dentro de 60 minutos a 20°C Ti. A mistura de reação foi agitada por 60 minutos. Uma amostra IPC mostrou 2,1% de amido tiofenol, 0% de amido dissulfeto, 93,4% de tioéster e 2,1% de tioéter etila.

A mistura de reação foi completamente evaporada a 45-60°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 117 g de etanol (148 mL) e a suspensão foi aquecida a 50°C até que a solução estivesse límpida. Uma unidade de filtro de laboratório com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado e um filtro de membrana de 0,45 μm (Millipore®).

A solução de etanol-tioéster marrom avermelhada foi filtrada a 50°C, através da unidade de filtro acima descrita, dentro de aproximadamente 20 minutos e se tornou marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 32 g de etanol (40 mL). A solução de etanol-tioéster filtrada foi transferida para o recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 16 g de etanol (20 mL).

A solução límpida foi resfriada para 20°C e semeada com uma suspensão de sementes de cristalização em tioéster (0,3 mmol, 0,003 eq) em 2,0 g de etanol/água 1:1 (m/m) (2,3 mL). A solução semeada foi agitada até que uma suspensão bem misturada fosse obtida (60 minutos), e depois, durante agitação, foram adicionados 72 g de água com o emprego de um Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) dentro de 60 minutos a 20-24°C. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) com uma elevação de 10°C/h e adicionalmente agitada por toda noite a esta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de cada um de 36 g de etanol (45 mL) e 15 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (43,7 g) foram secos a 45°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 34,1 g de tioéster (ensaio 98,7%, 86,4 mmol, rendimento de 86,3%) foram obtidos. Foi observado 0,32% de tioéster de etila.

Exemplo 6: Uso de tri-isopropilfosfita (TIP) a 0°C, sem extrato de tri-isopropilfosfato

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensas 13,4 g de DTDA (54 mmol, 0,54 eq) em 65 g de tolueno (75 mL). 11,6 g de N-metil morfolina (115 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 24,1 g de cloreto ácido (100 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 95,9 (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a 25°C e lavada, duas vezes, com 20 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 59 g de tolueno (68 mL).

A solução de tolueno acima foi transferida para outro recipiente e enxaguada com 17 g de tolueno (20 mL). A esta solução de tolueno foram adicionados 9,82 g de anidrido isobutírico (62 mmol, 0,62 eq) a temperatura ambiente e através de funil de gotejamento. O funil de gotejamento foi enxaguado com 28 g (32 mL) de tolueno. Subsequentemente, a mistura de reação foi resfriada para - 2° a 0°C Ti e 11,84 g de tri-isopropilfosfita (54 mmol, 0,54 eq) foram adicionados através do funil de gotejamento dentro de 60 minutos a 0°C Ti. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos. Uma amostra IPC mostrou <0,1% de amido tiofenol, 0,17% de amido dissulfeto, 95,7% de tioéster e 1,6% tioéter de isopropila.

A mistura de reação foi completamente evaporada a 45-60°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 117 g de etanol (148 mL) e a suspensão foi aquecida a 50°C até que a solução estivesse límpida. Uma unidade de filtro de laboratório com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado e um filtro de membrana de 0,45 μm (Millipore®).

A solução de etanol-tioéster marrom avermelhada foi filtrada a 50°C, através da unidade de filtro acima descrita dentro de aproximadamente 20 minutos e se tornou marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 32 g de EtOH (40 mL).

A solução de etanol-tioéster filtrada foi transferida para o recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 16 g de etanol (20 mL). A solução límpida foi resfriada para 20°C e semeada com uma suspensão de sementes de cristalização em tioéster (0,3 mmol, 0,003 eq) em 2,0 g de etanol/água 1:1 (m/m) (2,3 mL). A solução semeada foi agitada até que uma suspensão bem misturada fosse obtida (60 minutos), e depois, durante agitação, foram adicionados 72 g de água com o emprego de um Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) dentro de 60 minutos a 20-24°C. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) com uma elevação de 10°C/h e adicionalmente agitada por toda noite a esta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 36 g de EtOH (45 mL) e 15 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (55,1 g) foram secos a 45°C sob pressão reduzida por todo final de semana. 34,7 g de tioéster (ensaio 99,5%, 88,6 mmol, rendimento de 88,6%) foram obtidos. Foi observado 0,10% de tioéster de isopropila.

Exemplo 7: Pré-tratamento da mistura de reação de amido dissulfeto saturada com anidrido isobutírico a 80°C antes da redução com TIP

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensos 4,0 g de DTDA (16,2 mmol, 0,54 eq) em 19,5 g de tolueno (22,5 mL). 3,49 g de N-metil morfolina (34,5 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 7,45 g de cloreto ácido (30 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 96,8 (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a 25°C e lavada, duas vezes, com 6 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 17,7 g de tolueno (20,4 mL).

A solução de tolueno acima foi transferida para outro recipiente e enxaguada com 11,8 g de tolueno (13,6 mL). A esta solução de tolueno foram adicionados 3,08 g de anidrido isobutírico (19,5 mmol, 0,62 eq) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 60 minutos a 20°C, 60 minutos a 50°C e 3 horas e 30 minutos a 80°C. Subsequentemente, a mistura de reação foi resfriada para - 10°C Ti e 3,2 g de tri-isopropilfosfita (14,6 mmol, 0,49 eq) foram adicionados através da bomba de seringa dentro de 60 minutos a 10°C Ti. A mistura de reação foi agitada por 90 minutos após o que um adicional de 377 mg de tri- isopropilfosfita foram adicionados. Após mais 3 horas de agitação, uma amostra IPC mostrou 0% de amido tiofenol, 0% de amido dissulfeto, 90,4% de tioéster e 0,36% de tioéter isopropila.

Exemplo 8: Uso de TPP em diclorometano a temperatura ambiente

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensos 31,0 g de DTDA (125 mmol, 0,54 eq) em 146 g de tolueno. 26,9 g de NMM (226 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 54,9 g de cloreto ácido (232 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 97,3% (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e extraída, duas vezes, com 45 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 180 g de cloreto de metileno. 32,8 g de TPP (125 mmol, 0,54 eq) foram dissolvidos em 111 g de diclorometano seguidos pela adição da solução de amido dissulfeto acima em diclorometano a 25°C. 22,8 g de anidrido isobutírico (144 mmol, 0,621 eq) foram adicionados e enxaguados com 29 g de diclorometano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 36 horas (resultados depois de 2 horas: 4,3% de amido tiofenol, <0,1% de amido dissulfeto; resultados após 36 horas: 1,7% de amido tiofenol, <0,1% de amido dissulfeto).

A mistura de reação foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionados 224 g de heptano. A solução foi aquecida a 40°C e extraída 4 vezes com uma mistura de 199 g de MeOH e água 110 g. Foi permitido que as fases fossem sempre separadas por 10 minutos. As fases aquosas foram descartadas.

A solução de heptano-tioéster foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 262 g de EtOH e a suspensão foi aquecida a 50°C até que a solução estivesse límpida. Uma unidade de filtro de laboratório com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado.

A solução de EtOH tioéster marrom-avermelhada foi filtrada a 50°C através da unidade de filtro acima descrita dentro de aproximadamente 20 minutos e se tornou marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 34 g de EtOH. A solução foi filtrada sobre um filtro de polimento (Millipore®) a 50°C em um frasco Erlenmeyer. A solução de EtOH tioéster filtrado foi transferida para o interior do recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 34 g de EtOH.

A solução límpida foi resfriada a temperatura ambiente semeada com uma suspensão de 262 mg de sementes de cristalização em tioéster em 4,4 g EtOH/água 1:1 (m/m). A solução semeada foi agitada até que uma suspensão bem misturada fosse obtida (60 minutos), e depois, durante agitação, foram adicionados 160 g de água com o emprego de um Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) dentro de 60 minutos a temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) dentro de três horas e meia e adicionalmente agitada por toda noite a esta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 80 g de EtOH (45 mL) e 34 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (aproximadamente 98 g) foram secos a 40°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 38,8 g de tioéster (ensaio 97,1%, 83,7% de rendimento, 0,4% de amido tiofenol) foram obtidos.

Exemplo 9: Uso de TPP em tolueno a temperatura ambiente

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, foram suspensos 31,0 g de DTDA (125 mmol, 0,54 eq) em 146 g de tolueno. 26,9 g de NMM (226 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 54,9 g de cloreto ácido (232 mmol, 1,0 eq, Ensaio: 97,3% (% em peso)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas sob refluxo.

A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e extraída, duas vezes, com 45 g de água por vez. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 132 g de tolueno. 32,8 g de TPP (125 mmol, 0,54 eq) foram dissolvidos em 80 g de tolueno seguido pela adição da solução de amido dissulfeto acima em tolueno a 25°C. 22,8 g de anidrido isobutírico (144 mmol, 0,621 eq) foram adicionados e enxaguados com 20 g de tolueno. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas (resultados depois de 3 horas: 10,6% de amido tiofenol, <0,1% de amido dissulfeto; resultados após 36 horas: 1,7% de amido tiofenol, <0,1% de amido dissulfeto; resultados após 24 horas: 4,9% de amido tiofenol, < 0,1% de amido dissulfeto).

A mistura de reação foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionados 224 g de heptano. A solução foi aquecida a 40°C e extraída 4 vezes com uma mistura de 199 g de MeOH e água 110 g. Foi permitido que as fases fossem sempre separadas por 10 minutos. As fases aquosas foram descartadas.

A solução de heptano-tioéster foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 262 g de EtOH e a suspensão foi aquecida a 50°C até que a solução estivesse límpida. Uma unidade de filtro de laboratório com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado.

A solução de EtOH tioéster marrom-avermelhada foi filtrada a 50°C através da unidade de filtro acima descrita dentro de aproximadamente 20 minutos e se tornou marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 34 g de EtOH. A solução foi filtrada sobre um filtro de polimento (Millipore®) a 50°C em um frasco Erlenmeyer. A solução de EtOH tioéster filtrada foi transferida para o interior do recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 34 g de EtOH.

A solução límpida foi resfriada a temperatura ambiente semeada com uma suspensão de 262 mg de sementes de cristalização em tioéster em 4,4 g EtOH/água 1:1 (m/m). A solução semeada foi agitada até que uma suspensão bem misturada fosse obtida (60 minutos), e depois, durante agitação, foram adicionados 160 g de água com o emprego de um Dosimat® (dispensador automático Metrohm®) dentro de 60 minutos a temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) dentro de três horas e meia e adicionalmente agitada por 60 minutos nesta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 80 g de EtOH (45 mL) e 34 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (aproximadamente 119 g) foram secos a 40°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 381 g de tioéster (ensaio 98,4%, 88,2% de rendimento, 1,0% de amido tiofenol) foram obtidos.

Exemplo 10: Uso de TPP em excesso em tolueno seguido por oxidação de H2O2

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, 13,5 g de DTDA (54 mmol, 0,54 eq) foram suspensos em 65 g de tolueno (75 mL). 11,6 g de N- metilmorfolina (115 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 23,7 g de cloreto ácido (100 mmol, 1,0 eq, ensaio: 97,3% (% em massa)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura foi aquecida ao refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 5 horas, sob refluxo.

A mistura foi resfriada a 25°C e extraída duas vezes cada vez com 20 g de água. A fase de tolueno foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 59 g de tolueno (68 mL). 14,7 g de trifenilfosfina (56 mmol, 0,56 eq) foram dissolvidos em 36 g de tolueno (42 mL) e a solução de amido dissulfeto acima em tolueno foi adicionada a 25°C. 9,82 g de anidrido isobutírico (62 mmol, 0,621 eq) foram adicionados e enxaguados com 9 g de tolueno (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo (115°C) e em seguida agitada por 5 horas sob refluxo. Uma amostra IPC mostrou 36,7% de TPPO, amido tiofenol a 0,16%, 0% de amido dissulfeto e 60,2% de tioéster.

A mistura de reação foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 109 g de heptano (160 mL). A suspensão foi aquecida a 2530°C e uma mistura de 89 g de metanol (112 mL) e 48 g de água (48 mL) foi adicionada. 3,4 g de H2O2 (solução a 10% em água) (10 mmol, 0,10 eq.) foram adicionados e a mistura bifásica foi agitada por 30 minutos. A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi extraída três vezes com cada uma das misturas de 89 g de metanol (112 mL) e 48 g de água (48 mL). As fases puderam se separar por 10 minutos após cada extração. As fases aquosas foram descartadas.

A solução de tioéster foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 117 g de etanol (148 mL) e a suspensão foi aquecida a 50°C até uma solução límpida ser obtida. Uma unidade de laboratório de filtro com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado.

A solução de tioéster marrom-avermelhada foi filtrada a 50°C na unidade de filtro acima descrita dentro de aproximadamente 20 minutos e tornou-se marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 16 g de etanol (20 mL). A solução foi filtrada através de um filtro de polimento a 50°C em um frasco Erlenmeyer. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 16 g de etanol (20 mL). A solução de etanol-tioéster filtrada foi transferida para o recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 16 g de etanol (20 mL).

A solução límpida foi resfriada a 20°C e semeada com uma suspensão de sementes de cristalização em tioéster (0,3 mmol, 0,03 eq.) em 2,0 g de etanol/água 1:1 (m/m) (2,3 mL). A solução semeada foi agitada até uma suspensão bem misturada ser obtido (60 minutos), então, durante agitação, foi adicionada água com o uso de um Dosimat® dentro de 60 minutos a 24°C. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) dentro de três horas e meia e adicionalmente agitada por 60 minutos nesta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 36 g de etanol (45 mL) e 15 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (aproximadamente 45 g) foram secos a 45°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 34,0 g de tioéster (ensaio 99,7%, 87 mmol, 87,0% de rendimento) foram obtidos.

Exemplo 11: Uso de TPP em excesso em heptano seguido por oxidação com H2O2

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, 13,4 g de 2,2’-ditio dianilina (54 mmol, 0,54 eq) foram suspensos em 51 g de heptano (75 mL). 11,6 g de N-metilmorfolina (115 mmol, 1,15 eq) foram adicionados. A suspensão marrom escuro foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 23,7 g de cloreto ácido-CAT (CAT13)(100 mmol, 1,0 eq, ensaio: 97,3% (% em massa)) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura foi aquecida a 113°C sob pressão (máxima de 13,79 kPa) e, em seguida, agitada por 7 horas, nesta temperatura.

A mistura de reação foi resfriada a 25°C e extraída duas vezes cada vez com 20 g de água. A fase de heptano foi aquecida ao refluxo em pressão normal e azeotropada usando um sifão Dean-Stark até a fase heptano estar seca. A fase heptano foi resfriada a temperatura ambiente. 14,7 g de trifenil fosfina (56 mmol, 0,56 eq) foram dissolvidos e 24 g de heptano (35 mL) foram carregados à solução acima em heptano a 25°C. 9,82 g de anidrido isobutírico (62 mmol, 0,621 eq) foram adicionados e enxaguados com 7 g de tolueno (10 mL). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo (100°C) e em seguida agitada por 5 horas sob refluxo. Uma amostra IPC mostrou 10,8% de TPPO, amido tiofenol a 0%, amido dissulfeto a 0% e 84,3% de tioéster.

A mistura de reação foi resfriada a 35°C e diluída com 27 g de heptano (40 mL) e uma mistura de 89 g de metanol (112 mL) e 37 g de água. 11,3 g de solução de H2O2 a 3% (10 mmol, 0,10 eq.) foram adicionados e a mistura bifásica foi agitada por 30 minutos a 35°C. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi extraída quatro vezes com cada uma das misturas de 89 g de metanol (112 mL) e 48 g de água (48 mL). As fases puderam se separar por 10 minutos após cada extração. As fases aquosas foram descartadas.

A solução de heptano-tioéster foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 117 g de etanol (148 mL) e a suspensão foi aquecida a 50°C até uma solução límpida ser obtida. Uma unidade de laboratório de filtro com aquecimento externo (50°C) foi carregada com uma camada de filtro de carvão ativado.

A solução de etanol-tioéster marrom-avermelhada foi filtrada a 50°C na unidade de filtro acima descrita dentro de aproximadamente 20 minutos e tornou-se marrom claro. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 16 g de etanol (20 mL). A solução foi filtrada através de um filtro de polimento a 50°C em um frasco Erlenmeyer. O frasco e a unidade de filtro foram lavados com 16 g de etanol (20 mL). A solução de etanol-tioéster filtrada foi transferida para o recipiente de jaqueta dupla a 50°C. O frasco foi enxaguado com 16 g de etanol (20 mL).

A solução límpida foi resfriada a 18-20°C e semeada com uma suspensão de sementes de cristalização em tioéster (0,3 mmol, 0,03 eq.) em 2,0 g de etanol/água 1:1 (m/m) (2,3 mL). A suspensão foi agitada até uma suspensão bem misturada ser obtida (60 minutos), então, durante agitação, foi adicionada água com o uso de um Dosimat® dentro de 60 minutos a 24°C. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) dentro de três horas e meia e adicionalmente agitada por 60 minutos nesta temperatura. A suspensão foi isolada por filtração em papel e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 36 g de etanol (45 mL) e 15 g de água (refrigerada a -10°C). Os cristais úmidos (42,5 g) foram secos a 45°C sob pressão reduzida por 16 horas até que o peso fosse constante. 34,6 g de tioéster (88,9 mmol, rendimento 88,9%) foram combinados. Exemplo 12: Extração de TPPO com um extrator centrífugo de múltiplos estágios (modelo usado LX526 da Rousselet & Robatel)

Em um recipiente de jaqueta dupla sob atmosfera de argônio, 114 g de DTDA (459 mmol, 0,54 eq) e 99 kg de NMM (979 mol, 1,15 eq) foram suspensos em 555 g de tolueno (640L). A suspensão foi aquecida a 100°C e a suspensão tornou-se uma solução límpida. 197 g de cloreto ácido (854 mmol, 1,0 eq, ensaio corrigido) foram adicionados a esta solução ao longo de um período de 30 minutos a 100°C. A mistura foi aquecida ao refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por 6 horas, sob refluxo.

A mistura foi transferida para outro recipiente de jaqueta dupla e lavada com 43 kg de tolueno (49L). A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e extraída duas vezes com 171 kg de água. 100 kg de solvente foram evaporados a 50°C sob pressão reduzida. Em volume constante, 500 kg de tolueno (434 L) foram adicionados ao resíduo, enquanto o solvente era evaporado. 121 kg de TPP (461 mol, 0,54 eq) foram dissolvidos em 282 kg de tolueno (325 L), seguido pela adição da solução de amido dissulfeto acima em tolueno a 25°C. 84 kg de anidrido isobutírico (531 mol, 0,62 eq) foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo (115°C) e, em seguida, agitada por seis horas sob refluxo.

A mistura de reação foi completamente evaporada a 50°C sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados 930 kg de heptano (1.348L). A solução foi aquecida a 40°C e extraída com uma mistura de 181 kg de MeOH (229 L) e 98 kg de água (98 L). A fase aquosa foi descartada.

A solução de heptano (alimentação de 1.200 L/h) foi extraída em 40°C com metanol/água (65/35) (alimentação de 800 L/h), através de um extrator centrífugo de 6 estágios a 1.800 rpm. O recipiente foi enxaguado com 104 kg de heptano (150L) e o heptano foi extraído contra metanol/água (65/35) no extrator nas mesmas condições.

A solução de heptano-tioéster foi completamente evaporada a 55°C sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso, foram adicionados 1.258 kg de EtOH (1.593 L) e a suspensão foi aquecida a 50°C até uma solução límpida ser obtida. Uma unidade de laboratório de filtro de 40,64 cm com aquecimento externo (50°C) foi carregada com três módulos de filtro de carvão ativado.

A solução de tioéster marrom-avermelhada em etanol foi filtrada a 50°C na unidade de filtro acima descrita e um filtro de polimento adicional (5 μm) dentro de aproximadamente 2 horas e tornou-se amarelada. O frasco e os filtros foram enxaguados com 156 kg de EtOH (198 L).

A solução límpida foi resfriada a temperatura ambiente e semeada com uma suspensão de 1 kg de tioéster (2,6 mol, 0,003 eq) de sementes de cristalização em 17 kg de EtOH / água 1:1 (m/m). A solução semeada foi agitada até uma suspensão bem misturada ser obtida (60 minutos), e enquanto, agitando, 615 kg de água (615L) foram adicionados dentro 60 minutos em temperatura ambiente. Após a adição completa, a mistura de cristalização foi agitada por 30 minutos e depois resfriada a -10°C (Ti) no intervalo de 3 horas e meia e ainda mais agitada por 60 minutos a esta temperatura.

A suspensão foi separada em uma centrífuga e os cristais isolados foram lavados com uma mistura de 307 kg de EtOH (390 L) e 128 kg de água (refrigerada a -10°C).

Os cristais úmidos (aproximadamente 378 kg), foram secos em um secador esférico a 45°C sob pressão reduzida por 11 horas. 298,8 kg de tioéster (99,5% ensaio, 763 mol, o rendimento de 89,3%) foram obtidos.

Claims (6)

1. Processo para a preparação do composto de fórmula (I): caracterizado por compreender a reação de um composto de fórmula (II): com anidrido isobutírico e um agente redutor, em que o agente redutor é uma trifenil fosfina, compreendendo ainda a oxidação do excesso do agente redutor com um agente oxidante, em que o agente oxidante é sal triplo de peroximonosulfato de potássio ou monopersulfato de potássio ou peróxido de hidrogênio.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em caracterizado pela acilação ser realizada com, pelo menos, 0,10 M de um agente redutor.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo agente oxidante ser peróxido de hidrogênio.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender ainda a extração de óxido de fosfina do composto de fórmula (I), na presença de um solvente orgânico com misturas de água/álcool.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender ainda a extração de óxido de 5 fosfina.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender ainda a extração de óxido de trifenilfosfina do composto da fórmula (I), na presença de um solvente orgânico com misturas de água/álcool.