BRPI1013668A2

BRPI1013668A2 - cimento preenchimento ósseo

Info

Publication number: BRPI1013668A2
Application number: BRPI1013668-1A
Authority: BR
Inventors: Alain Leonard; Claudine Lavergne; Cyril Sender; Benoît Donazzon
Original assignee: Teknimed
Priority date: 2009-03-05
Filing date: 2010-03-05
Publication date: 2020-08-11
Also published as: ES2420861T3; BRPI1013668B8; CN102387820A; CN102387820B; PT2403545E; BRPI1013668B1; FR2942723A1; FR2942723B1; EP2403545A1; DK2403545T3; WO2010100382A1; EP2403545B1; HRP20130651T1

Abstract

CIMENTO PARA PREENCHIMENTO ÓSSEO. A presente invenção está relacionada a um cimento ósseo injetável para o preenchimento de ossos com propriedades mecânicas equivalentes àquelas do osso vertebral esponjoso que compreende 70 a 99 % de pó de um polímero acrílico combinado com um composto radiopaco do tipo inorgânico e 1 a 30 % de pó de partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas, as referidas partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas sendo escolhidas de gelatina, poli (sebacato de glicerol), ou uma mistura destes. Um cimento ósseo de acordo com a invenção é particularmente destinado à vertebroplastia, cifoplastia ou cimentoplastia.

Description

CIMENTO PARA PREENCHIMENTO ÕSSEO A presente invenção estâ relacionada ao c'ampo de cimentos poIiméricos, em particular cimentos acrílicos, usados para reparar traumatismos ósseos e articulares.

5 o objetivo da invenção é fornecer um cirnento fluido para uso médico que possui propriedades mecânícas adequadas ao preenchirnento de tecido õsseo esponjoso, bern corno uma composição binária destinada à preparação de um cimento desse tipo.

10 Cimentos ósseos têm sido usados por muitos anos para promover a fixação de implantes artificiais ao esqueleto. O eírriento usado como junção entre o ossq e o implante deve atender a diversas exigências. Em particular, ele deve ser atóxico e biocompatível. Alguns cimentos até mesmo foram 15 estudados quanto às suas propriedades bioativas, em outras palavras, sua ação na promoção de adesão e crescimento celu.lar no ímplante.

Desde a metade dos anos 80, o uso de cimentos se estendeu ao reparo ósseo e, acima de tudo, à 20 vertebroplastía percutânea. Essa técnica minimamente invasiva permite que um cimento seja injetado através de um trocar em uma vértebra fraturada para fornecer volume e estabilização ósseos. A primeira vertebroplastia percutânea foi realizada em 1984 e desde então tem tido sucesso 25 progressivo, abrirido as portas para o reparo pIástico de outros tipos de ossos, Nos Estados Unidos, entre 400.000 e 500.000 fraturas vertebrais clínicas osteoporóticas ocorrem a cada ano. q Aproximadamente um terço desses pacientes desenvolve uma 30 dor crônica debilitante que não responde ao tratamento conservador. Para muitas pessoas, isso marca o final de uma forma de vida independente. Esses pacientes podem ser tratados com sucesso por meio da ínjeção percutânea de cimento Ósseo no corpo vertebral fraturado, Nessa técnica, 5 uma pasta de cimento cirúrgico é cuidadosamente ínjetada por via percutânea, por meio de uma cânula longa, diretamente no osso esponjoso do corpo vertebral fraturado.

O principal benefício dessa técnica se baseia no fato de que até 90% dos pacientes sentem um alívio da dor ern até 24 horas (jensen, M.E. e cols. (1997). Am. j. Neuroradiol. 18, 1897-1904).

Os cimentos usados até agora eram polímeros orgânicos, formados por uma mistura de um pré-polímero, geralmente PMMA (polí(metil metacrilato)), e um rnonôrnero, geralmente MMA (rnetil metacrilato), que reagem na presença de um ativador de polimerização.

A maioria dos cimentos disponíveis comercialmente é embalada na forma de dois componentes separados: um pó que compreende principalmente glõbulos de pré-polímero, e um líquido que contêm principalrnente o monômero. O iniciador, por exemplo, perõxido de benzoíla (BPO), é geralmente incorporado no põ, enquanto o líquido contém um ativador químico (catalisador) como, por exemplo, dimetil-para- toluidina (DMPT), a reação de poIímerízação começando quando os dois componentes são misturados juntos. Além disso, a fim de evitar qualquer polimerização espontânea que poderia ocorrer durante armazenamento, um estabilízador, normalmente hidroquinona, é incorporado no eomponente líquido. O ativador e o inicíador são introduzídos erri uma quantidade de 0,2 a 2,5°y no cornponente

3 /25 correspondente; o estabilizador, por seu lado, sendo efícaz em poucas dezenas de ppm.

A fim de visualizar o cimento durante e depoís da operação por meio radiolõgico, a substância radiopaca pode 5 ser adicionada ao pó de glóbulos de pré-polímero, normalmente sulfato de bário (BasO,) ou dióxido de zircônio (ZrO2) .

Essas composições binárias para a preparação de cimentos ósseos, originalmente desenvolvidas para a Eixação de implantes e a vedação de próteses, obedecem aos critérios mecânicos de resistência à £1exão e compressão, neutralidaãe química e bíocompatibilidade. Elas são aprovadas para uso médico e provaram suas propriedades de longo prazo quando o esqueleto é submetido a estresses consideráveis e repetidos. É por essa razão que os cimentos ósseos para a fixação de implantes foram considerados como materíais preferidos para cirurgia õssea reconstrutora e, em particular, em vertebroplastia ou cifoplastia.

Embora essa técnica seja empregada mais e mais amplamente, surgiram questões em relação aos riscos associados e, particularmente, fraturas de vértebras adjacentes aos corpos vertebrais cimentados. Essa é uma das complicações comuns rnais sérias, exigindo um novo procedimento de vertebroplastia. Além do volume e da distribuição do cimento injetado, que tem papéis importantes no reestabelecimento das propriedades mecânicas dos corpos vertebrais fraturados (Liebschner M.A., e cols.

(2001) Spine 26, 1.547-54), a rígidez elevada de címentos comparada com o osso vertebral trabecular é considerada como um dos principais fatores de risco ern níveís de fratura adjacentes aos corpos cimentados (Zoarskí G.H., e cols. (2002) j. Vasc. Tnterv. Radiol. 13, 139-148, Baroud G. e cols. (2006) joint Bone Spine 73, 144-150).

A cirnentação de uma vértebra fraturada resulta em uma 5 redistribuição do campo de estresse dentro da vêrtebra tratada e corpos vertebrais adjacentes, que está na origem de fraturas subseqüentes [Fribourg D., e cols. (2004) Spine 29, 2270-76, Liebschner M.A., e cols. (2001) Spíne 26,

1.547-54, Baroud G., e cols. (2003) Comp. Methods Biomech.

IO Biomed. Eng. 6, 133-39, Polikeit A., e cols. (2003) Spine, -28(10), 991-96]. A presença de uma vértebra cimentada em uma unidade vertebral funcional (dois corpos vertebrais adjacentes e um disco intervertebral) possui o efeito de reduzír significativamente sua resistência à fratura por 19% na média, com a fratura ocorrendo sistematícamente eín urri corpo vertebral não cimentado {Berlemann U., e COIS.

(2002) j. Bone Joint Surg. Br. 84, 748-52).

Esse resultado apóia outros estudos biomecânicos que denionstraram que a injeção de cimentos acrílicos em uma vértebra ísolada e não fraturada aumenta sua resistência à compressão e sua rigidez à compressão [Liebschner M.A., e coIs. (2001) Spine 26, 1.547-54, Belkoff S.M., e cols.

(1999) Bone 25, 23S-26S, Wilson D.R., e cols- (2000) Spine 25, 158-65, Belkoff S.M., e coIs. (2000) Spine 25, 1.061- 64, Heini P.F., e coIS. (2001) Eur. Spine j. IO, 164-71]. A modelagem finita de elementos demonstrou um aumento na rigidez à ccmpressão de corpos vertebrais adjacentes que varia entre 13 e 18%, e na pressão hidrostática dentro de discos intervertebrais de cerca de 11% após simulação de uma operação de vertebroplastia com um cimento acrílico

(Baroud G., e cols. (2003) Comp. Methods Biomech. Biomed.

Eng. 6, 133-39, Polikeit A., e cols. (2003) Spine, 28(10), 991-96, Baroud G., e cols. (2003) Eur. Spíne j. 12, 421- 26).

5 Foi evidenciado um aumento na pressão discal (Ananthakrishrian D., e cols. (2003) Annual Meeting of the American Academy of Orthopaedic Surgeons, Nova Orl-eans, 472) que pode ser explicado por uma deforrnação da curvatura e uma redução na compl-acência das placas vertebrais terminaís das vértebras aumentadas (Baroud G., e cols.

(2003) Comp. MethodR Biomech. Biomed. Eng. 6, 133-39). Um estudo biornecâníco recente relacionado à evolução das propriedades mecânicas de unidades vertebrais funcionais constituídas de três vértebras e dois discos demonstrou que /5 as pIacas vertebrais terminais de vértebras cimentadas se fraturam sistematicamente, diferentemente de unidades funcionais de controle (Moore S., e cols. (2008) Griboí 2008, Montreal, Canadá, p 22).

Os cimentos acrílicos existentes permitem propriedades mecânícas que obedecem às exigêncías eegulatórias prevalentes. No entanto, essas exigências foram estabelecidas para cimentos para os quais as indicações específicas são a fixação de implantes ou a vedação de próteses e para as quais os critérios em termos de propriedades mecânicas não são adequados à vertebroplastia, cifoplastía ou cimentoplastía. O módulo de elasticídade e a resistência mecânica de cirnentos à base de resinas acrílicas exigidos pelos padrões são muito elevados, cornparadas com as propriedades mecânicas do osso esponjoso humano. Essa diferença na impedância mecânica foí identificada como um fator de risco que aumenta a ocorrência de Fraturas de vértebras adjacentes aos corpos vertebrais cimentados.

A rigidez de uma estrutura pode estar ligada ao seu 5 módulo de elasticidade ou módulo de Young, um valor físico facilmente determinado por aqueles habilitados na técnica.

Medições estáticas de compressão no osso vertebral esponjoso humano tornaram possível determinar um módulo de Young entre 100 e 800 MPa, o valor sendo dependente da densidade óssea, da orientação das trabéculas, da preparação da amostra etc., enquanto cirnentos para vertebroplastia convencionais possuem valores entre 1.800 e

2.500 MPa. O mõdulo de elasticidade e a resistêncía à compressão tnecânica do osso vertebral esponjoso humano são respectivamente 20 e 36 vezes menores na média, comparados com os cimentos acrílicos atualmente injetados em vertebroplastia ou cifoplastia (Hou F.J., e coIs. (1998) j.

Biomech. 31, 1.009-15, Fyhrie D,P. e cols. (2000) Bone 26(2), 169-73, Banse X., e CQiS. (2002) j. Bone & Míneral Res. 17(9), 1.621-28, Shim V.P.W., e cols. (2005) Tnt. LT.

Impact Eng. 32, 525-540).

A firri de eliminar essa disparidade mecânica, as propriedades mecânicas de cirnentos de PMMA devem ser ajustadas para aquelas do osso vertebral esponjoso. o resultado seria então uma rnelhor distribuição de estresses e, dessa forma, uma redução notável no risco de fraturas adjacentes.

As condições de implementação de cimentos em círurgia percutânea implicam em que os critérios de ínjetabilidade do cimento ósseo devem ser obedecidos sob risco de acidentes, cujos efeítos podem ser dramáticos para o paciente como, por exemplo, paraplegia. por essa razão, o profíssional precisa ter um címento suficientemente fluído para que seja capaz de fluir através de um trocar cíe poucos 5 milímetros de diâmetro e para que ele retenha essa fluidez por tempo suficiente para que o profissional tenha o tempo para operar com tranqüilidade.

Além disso, o cimento injetado, mesmo em pequenas quantidades, deve ser capaz de ser visualizado lO permanentemente durante a operação por fluoroscopia.

Outra desvantagem séria se baseia no fato de que a reação de polimerização de cimentos ósseos acrílicos é exotérmica, a temperatura provavelmente excedendo 80°C no núcleo do cimento no corpo vertebral. Na verdade, enquanto na artroplastia a espessura do ciuiento acrílico que forma a junção entre o osso e a prótese nãcj excede poucos mílímetros, o que aumenta a dissipação do calor gerado pela reação de poIimerização, na vertebroplastia ela pode ser de mais de um centímetro. Essa configuração possui a conseqüência de limitação da dissipação das calorias geradas e, dessa forma, contribuiçãc' para uma elevação c.onsíderável na temperatura no núcleo do cimento. Essa temperatura excessiva leva a uma necrose dos tecidos vizinhos. Uma temperatura que nãcj exceda 50 a 60°C é preferível para a ínjeção de cimentos cirúrgicos.

Dessa forma, os cimentos atualmente conhecídos, embora sejam eficientes para a estabilização de fraturas de corpos vertebrais osteoporóticos por vía percutânea, não levam em conta as especificidades biomecânicas por trás do fenômeno ãe fraturas adjacentes.

A técnica estabelecida demonstrou a existência de uma composição que tenta parcialmente solucionar esse problema.

Ela envolve uma mistura injetá.vel que compreende um címento ósseo em pó/Iíquido convencional de dois componentes, um 5 terceiro componente que compreende um líquido hidrofílico, não miscível com o cimento, e um agente de contraste de raios X do tipo orgânico preferivelmente na forma de uma solução aquosa que pode súbstituir completamente o referido terceíro componente líquido não miscível com o címento (EP 1592463 Bl).

O componente líquido não miscível é adaptado para sair na lavagem da referida mistura, res'ultando em um rnateríal de substituição de osso poroso interconectado. A porosidade resultante possui o efeito de reduzir a rigidez da mistura polímerizada atê um nível cQmparável com aquele do qsso esponjoso.

A escolha doa autores em não usar um agente de contraste inorgânico sólido hidrofílico como, por exemplo, sulfato de bário (Baso4) ou zircônio óxido (ZrO2), é explicada pelo uso de um terceiro componente liquido aquoso e para obter uma porosidade interconectada de acordo com sua invenção. Na verdade, um acúmulo seletivo desses agentes de contraste na fase aquosa resultaria, após lavagem, na liberação de partículas de BaSO, ou ZrO2 no corpo em um nível elevado de toxícidade. Esse fenômeno é favorecido pela interconectividade dos poros, o que permite uma eliminação fácil das partículas presentes dentro da mistura injetável- eni direção ao corpo por meio da circulação livre de fluidos fisiológicos. Em termos de biocompatíbilidade, a redução na rigidez da mistura polimerizada pela criação de uma porosidade aberta e interconectada por meio de um terceiro componente líquido hidrofílico não pode, portanto, ser concebida na presença de um agente de contraste sólido em pó. É por essa razão 5 que se reivindica o uso de um agente de contraste orgânico em soIução aquosa à base de iodo e que alcança 20% por peso da mistura injetável. No entanto, aqueles habilitados na técnica podem facilmente reconhecer que o teor máximo de agente de contraste iodado revelado na Patente EP 1592463 Bl não torna possível obter um contraste tão elevado quanto por meio do uso de agentes de contraste sóIidos como, por exemplo, BaSO, ou zro2, que podern atualmente ser usados até 60% por peso de cimentos cirúrgicos em vertebroplastia ou cifoplastia.

Além disso, a fim de que o cimento poIimerizado seja sempre radiopaco apõs lavagem do agente de contraste contido no componente líquido não miscível com o cimento, é revelado que um agente de contraste lipofílico miscível na fase de PMMA pode ser adícionado. A adição de um quarto componente a essa formulação sõ torna sua preparação mais difícil.

Dessa forma, algumas exigências ligadas ao uso de um cimento acrílico para o preenchimento de tecido ósseo em termos de visualização fluorQscõpica do cimento durante a operação cirúrgica e durante monitoração do pacientes, facilidade de preparação e eficácia da terceira fase introduzida no cimento para promover a críação de uma estrutura porosa controlada (controle do tamanho e da dispersão dos poros formados) não são totalmente atendidas pela invenção da Patente EP 1592463 B1.

o objetivo da presente invenção é um cimento 6sseo adequado para uso em cirurgia de reconstrução Cissea, especialmente para o preenchimento de um corpo vertebral-, que torna possível atender às exigências mencionadas acima 5 que não são preenchidas pela criação de uma estrutura composta de substituição óssea formada por uma matriz de composição idêntica a um cimento ósseo radiopaco e com uma dispersão homogênea de zonas de densidade menor e dimensões eontroladas. Essa estrutura composta permite uma rigidez equivalente ou ligeíramente maior do que a do osso vertebral esponjoso humano.

A especificação do cimento ósseo de acordo com a invenção é a seguinte: - Injetabilidade, - Tempo de endurecimento maior ou iguaí a 15 minutos, - Fluoroscopia opaca durante e apõs injeção, - Baixa exotermia (temperatura de poIimerização abaixo de 60°C), - Móãulo de compressão de Young menor do que 1.500 MPa.

A expressão "tempo de endurecimento" refere-se ao tempo definido no Padrão ISO 5833, Anexo C.

Um címento desse tipo deve ser compatível com uso médico do ponto de vista de sua toxicidade e sua biocompatibilidade.

Na presente invenção, foi constatado que ê possível formular um cimento ósseo com rigidez equivalente ou ligeiramente maior do que aquela do osso vertebral esponjoso humano de um cimento acrílico à base de monômero de poli(rneti1 metacrilato) e metil metacrilato que atende às especificações acima, por introdução no referido cimento acrílico de uma dispersão homogênea de zonas de dirnensões controladas e densidade menor do que a do cimento acrílico, mantendo, ao mesmo tempo, as propriedades necessárias em 5 termos de biocompatibilidade, ínjetabilidade, tempo de endurecimento, exotermía, opacidade à radiação em eirurgia intervencionista.

No cimento da presente invenção, as zonas de dimensões controladas e de densidade menor do que a do cimento acrílico são constituídas por partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas de gelatina, poli(sebacato de glicerol), ou urria mistura destes. A gelatina é uma substância de origem aniuial usada na composição de dispositivos médicos disponíveis no mercado; poli(sebacato de glicerol), ou PGS, é um elastôrnero sintétíco, biocompatível, biorreabsorvível e hidrofílico que possui propriedades mecânicas similares às dos dispositivos médicos que contêm gelatina como, por exemplo, o obturador diafisário CEMSTOP®. PGS é um elastÔrnero fíexível na temperatura fisiológica humana. As partículas de gelatina ou PGS possuem a vantagem de redução do mõdulo de elasticidade de cimentos, sem modificar a facilidade de injeção e a opacidade à radiação característícas de cimentos acrílicos em vertebroplastia. Na verdade, as partícul-as de gelatina e/ou PGS dispersas no cimento permitem criar um material composto flexível, cujas propriedades mecânicas mimetizam aquelas do osso vertebral esponjoso, ao contrário dos produtos atualmente no mercado que permitem propriedades mecânicas bem superíores. A biocompatibilidade conhecida dos cimentos, por um Iado, e a

,gelatina ou PGS, por outro Iado, transmitem à sua mis.tura uma biocompatibilidade garantida.

Mais especificamente, o objetivo da presente invenção é um cimento ósseo injetável para o preenchimento de ossos 5 eom propriedades mecânicas equivalentes àquelas do osso vertebral esponjoso que compreende 70 a 99% por peso de um polímero acrílico combinado com um composto radiopaco do tipo inorgânico e 1 a 30% por peso de partículas sólidas flex.íveis hidrofílicas calibradas. O cimento ósseo de acordo corri a presente invenção é de grau rnédico e encontra aplicações particularmente vantajosas em vertebroplastia, cifoplastia ou cimentoplastia.

As partículas sólidas flexíveis hi-drofílícas de gelatina e/ou PGS são adicionadas em proporções que variam de 1 a 30% por peso total de cimento. De preferência, uma quantidade entre 10 e 20% por peso total de cimento ê escolhida.

Partículas sólidas flexíveis hidrofílicas particularmente adequadas à preparação do cimento ósseo de acordo com a presente invenção são de formato substancialmente esférico, de diâmetro médio entre 50 e

1.000 µm. De preferência, o diâmetro médio das partículas é maior do que 300 µm. Na verdade, o requerente da presente invenção demonstrou que, atê 300 µm, quanto menores as dimensões das partículas sólidas flexíveis hidrofílicas (maior a superfície específica), maior a quantidade de monômero líquido adsorvida pelas referidas partículas durante a preparação do cirnento, rrienor a quantidade de monômero disponível para a dissolução parcial dos glóbulos de pré-polírnero de po1í(metil metaerilato), e mais difícil

13 /25 é a obtenção de um cimento fluido. Essa dificuldade poderia ser superada por um fornecimento maior de monômero líquido, mas isso aumentaria o teor resídual de monôrnero no cimento endurecido e, dessa forma, a taxa de liberação de monôrnero 5 no corpo e, conseqüentemente, o nível de toxicidade do cimento. Partículas hidrofílicas em formato de agulha ou de canudos são objetivos adicionais da presente invenção.

Inesperadamente, foi constatado que as partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas preenchem outra funçãQ particularmente interessante no Cimento, de acordo com a invenção. Na verdade, foi observado que a presença de partículas sólidas hidrofílicas calibradas produz uma redução na temperatura máxima alcançada durante a polimerízação do cimento. Quanto menores as dimensões das partículas sólidas hidrofílicas e quanto maior a quantidade por peso total de cimento, maior seu efeito. Sem entrar em estudos teóricos, presume-se que as partículas sõIidas hidrofílicas calibradas atuem como díssipadores de calor. O resultado dessa redução na temperatura de poIimerização, que pode alcançar várias dezenas de graus Celsius, comparado com cimentos acrílicos conhecidos pela técnica estabelecida, é uma redução ou até mesmo uma ausência de necrose dos tecidos biológicos erri contato com o cirnento.

O requerente demonstrou que a presença de partículas sóIidas flexíveis hidrofílicas calibradas dispersas hQmogeneamente no cimento acrílico reduz progressivamente a rigidez da mistura endurecida de acordo com a invenção. A difusão progressiva de 1íquido.q fisiológicos dentro do cimento polimerizado acrílico e sua absorção consecutíva pelas partículas sóIidas flexíveis hidrofiílicas levam a uma redução progressiva e controlada, seguída por uma estabilização de sua rigídez em um nível idêntico ou ligeiramente maior do que aquele do osso vertebral esponjoso no qual é injetado. a evolução ao longo do tempo 5 ãas propriedades mecânicas da místura de acordo com a presente in"venção está ligada à redução na densidade das zonas ocupadas pelas partículas sõlidas que absorveram os líquidos fisiológicos, e não à criação progressiva de uma porosidade interconectada.

Uma porosidade descrita como aberta e não interconectada resulta do Cimento, de acordo com a invenção, ou seja, que compreende poros isolados uns dos outros, feito de partículas sóIidas flexíveis hidrofílicas, algumas das quais emergem na superfície e são "limpas" por fluidos fisiológicos que entram em contato corn a superfície do cirnento, criando uma porosidade aberta. Esses poros que contêm as partículas sólidas flexíveis hidrofílicas não estão ligados uns aos outros dentro do Cimento, de acordo com a invenção, e não criam urna microrrede de canais ínterconectados, o que evita o enfraquecimento de todo d cimento e permite a obtenção de propriedades mecânicas mais próxima" daquelas do osso esponjoso.

Quanto à Patente EP 1592463 Bl, ela descreve urna porosidade aberta e interconectada na qual os poros estão ligados uns aos outros em uma microrrede de canais internos que emergem até a superfície, finalizando com uma estrutura de substituição óssea, cuja rigidez é imediatamente estável ao longo do tempo apõs injeção do címento e lavagem do componente fluido. O uso de partículas sólidas flexíveis hidrofílicas como revelado de acordo com a presente invenção torna possível reduzir a rigidez de cimentos acrílicos de forma progressiva e eontrolada. A rigidez do cimento logo apõs sua injeção é idêntica aos cimentos ósseos atualrnente conhecidos em vertebroplastia, 5 assegurando uma estabilização da fratura e um efeito antálgico ímediato. A rigidez estabilizada final é idêntica àquela do osso vertebral esponjoso humano e contribui para a redução do risco de fratura de vértebras adjacentes às vértebras cimentadas.

Alguns autores descreveram cimentos feitos de polímeros de metacrilato que compreendem uma hidroxiapatita associada a um põ de quitosana a fim de aumentar as propriedades de biodegradabilidade e a resistência mecâníca do cimento (Seok Bong Kim e cols. "The characteristics of a hydroxyapatite-chitosan-PMMA bone cement", 1° de novembro de 2004). Mais uma vez, a porosidade obtida é do tipo aberta e interconectada, com as desvantagens da fragílidade ligada a essas estruturas internas, como mencionado acima, mas também com o risco de liberação de monômero de MMA não reagido e de partículas sólidas. Os poros formados nesse tipo de ciinento estão vazíos após cíissolução da quitosana pelos fluidos fisiológicos, ao contrário da presente invenção, ern que as partíeulas sõIidas flexíveis hidrofílicas permanecem capturadas dentro do cimento, o que contribui para uma melhor resistência do osso que está mais próxima daquela ão osso esponjoso.

Outra vantagem da presente invenção ê transrnitir aos cimentos cirúrgicos uma rigidez equívalente àquela do osso vertebral- esponjoso pela utilização de uma fração de volume menor de partículas hidrofílicas flexíveis cal-ibradas, em comparação com o terceiro componente líquido reivindicado na Patente EP 1592463 BI. Na verdade, em uma fração de voIume idêntica, as partículas de gelatina reduzem mais a rigidez de cimentos acrílicos, sem a criação de porosidade 5 interconectada, o que aumenta ainda mais a superfície específíca de implantes acrílicos e, conseqüentemente, os riscos de geração e disseminação de restos do implante ou de Iiberação de componentes do cimento em quantidades toxicas no corpo.

Embora a biocompatibilidade ou o reconhecimento de eimentos acrílicos por células ósseas tenha sido aprimorada pel.a introdução em formulações de partículas osteocondutoras como, por exemplo, fosfatos de cálcio, uma biointegração ritecânica nunca foi observada. Uma característica vantajosa da invenção é a criação de uma porosidade na superfície do cimento em contato com o Osso ou porosidade aberta. Essa porosidade de superfície em função da biodegradação de partículas sõIidas flexíveis hidrofílieas calibradas presentes na superfícíe do Cimento, de acordo com a invenção e que entram em contato com os fluidos fisiológicos e os tecidos calcificados permitiria o recrescimento ósseo nos poros assim criados e asseguraria a biointegração mecânica do cimento dentro do corpo vertebral.

O polímero acrílico de acordo com a invenção é composto por pelo menos um pré-polímero de poli(metil metacrilato) (ou PMMA) e pelo uienos um monômero de metil metacrilato (ou MMA) comumente usado para a preparação de cimentos acrílicos. Os copolímeros à base de metil rnetacrilato-estireno também podem ser englobados dentro dci escopo da presente invenção. Os pós de pré-polímero são fornecidos como glóbulos. a massa molar desses pós varia entre 150.000 e 1.500.000 g/mol. O diâmetro médio das partículas varia entre 30 µrri e 150 µm. O monômero é o éster 5 metílíco de ácido metacrílico. Monômeros e pré-polímeros como, por exemplo, MMA, PMMA e copolímeros de MMA-estireno para uso médico, são comercialmente disponíveis.

De acordo com uma característica preferida do presente pedido, q composto radiopaco inorgânico está presente no cimento acrílico e, dessa forma, presente por toda a vida do implante. Isso permite monitorar visualmente a injeção do cimento para evitar qualquer risco de extravasamento extra-ósseo, e torna possível efetuar o monitoramento ruédico pós-operatório. O composto radiopaco pode ser escolhido de compostos conhecidos compatíveis com uso wédico. De preferência, ele é escolhido do grupo composto por sulfato de bário e dióxido de zircônio. Sulfato de bário (BaSO4) é um agente radiopaco comumente usado em cimentos para a fixação de implantes, cujo caráter inõcuo é reconhecido. Ele geralmente verri ern forma de pó, no qual as partículas possuem um diâmetro médio de 1 a 10 µm. Dióxido de zircÔnío (ZrO2) pode ser usado como uma alternativa. Ele é introduzido ein forma de pó, no qual as partícuías possuem um diâmetro médio de 20 µm.

Para aplícações em vertebroplastia ou cifoplastia, a composição radiopaca representa uma fração importante do cimento. Sua finalidade é injetar o cimento sob controle Eluoroscópico contínuo. Ele pode ser constituído por um composto radiopaco, puro ou como uma mistura cotn outros ingredientes. Um fosfato de cálcio, em particular uma hidroxiapatita fosfocálcica de fõrmula CaL0(PO4)6(OH)2, pode ser usado vantajosamente. a introdução de fosfato de eálcio na composição Eornece um efeito benéfico duplo, primeiramente por aumento da homogeneidade do cimento e 5 mais tarde por sua maleabilidade, e em segundo lugar pelo aumento de sua biocompatibilidade. Na verdade, sabe-se que a hidroxiapatita favorece o recrescimento ósseo por estimulação da atividade biológica de osteoblastos e sua proliferação. Ela foi es'tudada a esse respeito, erribora sem que suas propríedades rnecânicas tenham sido ernpregadas proveitosamente. Alternativamente, na presente invenção, a hidroxiapatita pode ser substítuída por um fosfato tricálcico (TCP). Vantajosamente, a composição radiopaca presente no Cimento, de acordo com a invenção compreende um composto radíopaco e fosfato de cálcio.

O Cimento, de acordo com a invenção pode finalmente conter diversos reagentes que favorecem o controle da polimerização. Em particular, ele pode compreender, além dos ingredientes citados acima, uma quantidade eficaz de um ou váríos dos seguintes reagentes: um ativador químíco da polimerização, um iniciador da poIimerização, um estabilizador. Aqueles habilitados na técnica conhecem esses reagentes e como melhor utilizá-los.

Um iniciador de reação pode vantajosamente ser escolhido de catalisadores da polimerização como, por exemplo, perõxido de benzoíla (BPO). O ativador ou acelerador da reação de polirnerização é preferivelmente N,N-dimetil-para-toluidina (DMPT). O estabilizador, preferivelmente hidroquinona, pode ser adicíonado para evitar a polimerízação prematura do monômero em função de exposição ao calor ou à luz. Esses reagentes são eficientes em concentrações muito baixas, as quais aqueles habilitados na técnica sabern como ajustar em função da cinética necessária.

5 A introdução de partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas no címento possui efeitos conseqüenciais sobre suas características físicas e químicas, particularmente sua injetabilídade, sua cínética de polimerização, bem como suas propriedades mecânicas. O cimento ósseo de acordo com a invenção possui, em particular, um módulo de Young menor do que 1.500 MPa. para a obtenção de propriedades funcionais ótimas, as proporções de ingredientes definidas pelo presente pedido devem ser repetidas.

A presente invenção assim revelada é adequada para uso médico dentro do contexto de preenchimento de ossos em várías partes do corpo humano. No entanto, devido a suas propriedades mecânicas, ela encontra uma aplicação particularmente vantajosa no caso de vertebroplastías ou cifoplastias percutâneas, nas quais c) cimento é injetado através de um trocar em um corpo vertebral fraturado, O Cimento, de acordo com a invenção possui boa fluidez nos minutos após os ingredientes terem sido colocados em contato e podem ser trabalhados por até 15 minutos ou atê mais apõs sua preparação. A reaçãQ de polimerização entre poli(metil metacrilato) e o monômero provoca a solidificação do cimento. A temperatura no corpo vertebral durante polimerízação é de menos de 60°C. No presente pedido, o termo "cimento" ou "cimento fluido" corresponde ao cirnento como ele aparece após mistura dos ingredientes.

A cornposição do cimento será considerada como aquela do cimento fluido pronto para usçj, antes da solidíficação.

Um cirnento ósseo de acordo com a invenção pode ser obtido pela preparação de uma composição binária que 5 resulta da mistura de uma fase em pó P, que compreende principalmente po1i(metil metacriiato), com uma fase Iíquida L, que compreende principalmente monôrnero de metil metacrilato em uma proporção P/L entre 3 e 4,6. De preferência, P/L está entre 3,4 e 4.

As partículas sóIidas flexíveis calibradas são igualmente bem incorporadas em uma ou outra das duas fases P ou L. De preferência, elas são incorporadas na fase em pó P.

O pó de pré-polímero de poli(rneti1 metacrílato), o monômero de metil metacrilato e a composição radiopaca, por um Iado, e as partículas sóIídas' flexíveis hidrofílicas, por outro lado, são vantajosamente fornecidos em uma proporção de peso entre 2 e 100. De preferência, a referida proporção está entre 4 e 9. Dessa forma, foi determinado que a formulação ótima é aquela na qual a proporção de cimento é mínima e para a qual as propriedades mecânicas são as menores, adaptadas àquelas do osso vertebral esponjoso.

A Composição binária, de acordo com com a invenção preferivelmente compreende uma quantidade eficaz de um ou vários dos seguintes reagentes: - no componente líquido L, um ativador químico da poIimerização e um estabilizador; - no componente em p6 p, um inicíador da polimerização.

Por exemplo, q componente líquído L pode compreender de 0,7% a 2,5% de DMPT e 20 ppm de hidroquinona. O componente em pó P pode compreender de 0,2% a 2% de peróxido de benzoíla. De preferência, o componente Iíquido 5 L contém 1% de DMPT, enquanto o componente em pó P contém entre 0,3% e 0,35% de peróxído de benzoíla.

Quando usados no teatro de operações, os dois componentes, em pó e líquido, são misturados juntos. Nesse momento, a fase em pó se dissolve parcialmente na fase líquida, gerando, dessa forma, uma mistura que deve ser suficientemente fluida para ser capaz de ser injetada em um corpo vertebral. Durante a mistura, o ativador e o iníciador reagem para produzir radicais Iivres. Esses radicais iniciam a reação de polimerização, Ievando ao endurecimento progressivo do cirnento, de acordo com a einética necessária.

Uma vez pronto, o Cimento, de acordo com a invenção reagirá para formar uma massa sõlida em um intervalo de tempo relativamente curto (de vários minutos a várias dezenas de minutos), coni a formulação aqui reivindicada endurecendo ern no mínimo 15 rninutos. É óbvio que os ingredientes que reagem em conjunto devem ser misturados apenas no mornento de uso. Por essa razão é útil se beneficiar de urna composição binária constituída por duas pré-misturas de ingredientes que simplesmente precisam ser combinadas para preparar o Cirnento, de acordo com a invenção. Essas pré-misturas, uma em Eorma de pó P, que contém principalmente o pré-polímero de poIi(meti1 metacrilato), a outra em forma Iíquida L, que contém principalmente o monômero de metil metacrilato, constituem os dois componentes da referida composição binãria.

O dispositivo de acordo com a invenção pode vantajosamente ser usado para a preparação de um cimento fluido para uso médico para o preenchimento do corpo 5 vertebral.

De acordo com uma modalidade alternativa vantajosa, o componente em pó P compreende 1% a 36% de partículas flexíveis, preferivelmente entre 13% e 25% por peso em relação ao peso de pó.

1.0 Os exemplos seguintes facilitarão a eompreensão da invenção, sem, no entanto, limitar seu escopo.

As seguintes abreviações são usadas: poli(metil metacrilato) MMA: rnetil metacrilato BPO: peróxido de benzoíla sulfato de bário Zro2 : dióxido de zircônio HAP: hidroxiapatita fosfocálcica DMTP: dimetil-para-toíuidina HQ: hidroquinona P/L: proporção fase em pó / fase líquida, por peso. EXEMPLO 1: Composição binâria com 13% por peso de gelatina em relação ao peso de pó (10% por pe8o de gelatina, em relação ao peso de cimento) Fase em põ (% de põ) PMMA 43 BPO 0, 4 ZrO2 39, 2 HAP 4 ,4

Gelatina 13 Fase líquída (% de pô) MMA 99 DMPT 1 5 HQ 20 ppm em que P/L = 3,4 MÓdulo de Young final = 1.000 MPa EXEMPLO 2: CompoBição binâria com 25% por pmo de gelatina em relação ao peso de pó, (20% por pmo de gelatina, em

1.0 relação ao peso de cimento) Fase em pô (% de pó) PMMA 37,1 BPO 0,4 ZrO2 33,7 HAP 3,8 Gelatina 25 Fme líquida (% de pô) MMA 99 DMPT 1 HQ 20 ppm em que P/L = 4 Módulo de Young final = 500 MPa EXEMPLO 3: Método de preparação de um cimento ósseo com rigidez adequada - Componente em põ A fase em pó é obtida por mistura dos vários ingredientes.

- Componente líquído: A fase líquida é preparada por dissolução de hidroquinona no monômero de metil metacrilato. A agítação é mantida atê a dissolução completa. DMPT é então adicionado.

As duas fases são embaladas separadarnente em recipientes adequados à sua conservação. Os kits de preparação instantânea compreendern um recipiente que contém 5 a fase Iíquida e um recipiente que contém a fase em pó. - Compo8ição binária Durante uso no teatro de operações, os recipientes são ábertos e seus conteúdos são misturados juntos. o pó se dissolve rapídamente na fase líquida, gerando uma mistura fluida que é injetada no corpo vertebral do paciente através de urna tubulação adequada. O iniciador de BPO e o ativador de DMPT reagem para formar radicais livres que iniciam a reação de polimerização do címento. O cirurgião então possui pelo menos quinze minutos ou tanto para 'operar, controlando continuamente o procedimento por fluoroscopia.

EXEMPLO 4: Teste8 de adequabilidade ao Padrão ISO 5833 O Padrão ISO 5833, intitulado "Implants for Surgery - Acrylic Resin Cements", define as características necessárias por regulamentações e os testes-padrão que permitem que essas características sejam quantificadas. As composições descritas nos exemplos 1 e 2 mencionados acima foram testadas para determinar seu tempo de endurecimento e a temperatura máxima alcançada durante a polimerização.

Os resultados obtiMs para as duas composições dos exemplos 1 e 2, bem como para a composição de controle sern gelatina, são mostrados na Tabela 1.

Todos os procedimentos são descritos em detalhe no Padrão lSO 5833.

Tabela 1

Tempo de Temperatura máxima Compo8ição endurecimento ("C) (min)

Exemplo 1 20,26 ± 0,44 52,0 ± 3,2

Exemplo 2 19,96 ± 0,43 47,2 + 2,0

Controle 18,24 ± 0,24 69,3 ± 2,1

Deve ser observado que suas característícas atendem às específicações defínidas previaínente para cimentos ó"seos usados em vertebroplastia percutânea (tempo de endurecimento maior do que 15 minutos, fluoroscopia opaca)-

5 EXEMPLO 5: É'ropriedades meeânica8

Uma segunda Qérie de testes está relacionada às propriedades mecânicas do cimento instalado, em outras palavras, seu módulo de compressão de Young.

Esse parâmetro foi deterrninado em intervalos regulares (4, 24 horas, 3, 8 e 14 dias) em amostras de teste condicionadas de acordo com o Padrão ISO 5833 e colocadas em água destilada a 37°C sob agitação lenta.

Os resultados obtidos com as composições citadas nos exemplos I e 2 e com o cimento de controle sem gelatina são mostrados na Figura 1. para comparação, será relembrado que o módulo de compressão de Young do osso vertebral esponjoso humano está entre 100 e 800 Mpa.

Claims

q 1/3 m , ± W REIVINDICAÇÕES

1. Cimento ósseo injetável para o preenchimento de ossos com propriedades mecânicas equivalentes àquelas do osso vertebral esponjoso, caracterizado por compreendem 70 5 a 99°, por peso de um polímero acrílico combinado com um composto radiopaco do tipo inorgânico e 1 a 30% por peso de partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas capazes de absorver fluidos fisiológicos, sem criar uma porosidade interconectada.

10 2. Cimento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas são escolhidas de gelatina, polilsebacato de glicerol), ou urna mistura destes.

15 3. Cimento, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas possuem um diâmetro rnédio entre 50 e 1.000 µm.

4. Cimento, de acordo com a reivindicação 3, 20 caracterizado pelo fato ãe que as partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas possuem um diâmetro médio entre 300 e 1.000 µm. %

5. Cirnento, de acordo com qjualquer urria das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado por compreender % 25 10 a 20% por peso de partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas.

6. Cimento, de acordo com qualquer uma das reivindicações I, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fiato de que o polímero acrílico compreende pelo menos um pré- 30 poIímero de poli(meti1 metacrilato) e pelo menos um

I-- ;"g 2/3 i' "-%' f- monômero de metil metacrilato.

7. Cimento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o composto radiopaco inorgânico é sulfato de bário 5 ou dióxido de zircônio.

8. Cimento, de acordo corn qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o composto radiopaco inorgânico é combinado com um fosfato de cálcio.

10

9. Cimento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado por compreender um ou mais dos seguintes reagentes: um ativador químico da polimerização, preferivelmente dimetil-para toluidina, uui iniciador da polimerização, preferivelmente 15 peróxido de benzoíla, um estabilizador, preferivelmente hidroquinona.

1-0. Cimento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado por possuir um mÓdulo de Young menor do que 1.500 MPa.

20 11. Composição binária para a preparação de um cimento ósseo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por cornpreender uma fase em pó p ' que compreende um polihnetil metacrilato) e urna fase líquida L que compreende um metil metacrilato, em que a

N 25 proporção P/L está entre 3 e 4,6.

12. Composição binária, de acordo com com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a proporção P/L está preferivelrriente entre 3,4 e 4.

13. Composição binária, de acordo com com a 30 reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que as

Z 3/3 '"í7 .:y.

partículas sólidas flexíveis hidrofílicas calibradas estão incluídas na fase em põ P.

14. CÔmposição binária, de acordo com com qualquer uma das reivindicações 11, 12 ou 13, caracterizada pelo fato de 5 que o pó de pré-polímero de polilmetil metacrilato), o monÔmero de metil metacrilato e a composição radiopaca, por um lado, e as partículas sólidas flexíveis hidrofílicas, por outro lado, são fornecidos em uma proporção de peso entre 2 e 100.

10 15. Composição binária, cíe acordo com com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o pó de pré-polímero de poli{metil metacrilato), o rnonômero de metil rnetacrilato e a composição radiopaca, por um Iado, e as partículas sólidas flexíveis hidrofílicas, por outro 15 lado, são Eornecidos em uma proporção de peso entre 4 e 9.

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