BRPI1014272B1 - Composição e composição farmacêutica que compreende partículas de ácido diclofenaco - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO DE DICLOFENACO A presente invenção refere-se a métodos para produzir partículas de diclofenaco utilizando processos de moagem a seco, bem como composições que compreendem diclofenaco, medicamentos produzidos usando diclofenaco em forma de partículas e/ou composições, e métodos de tratamento de um animal, incluindo o ser humano, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de diclofenaco administrada por meio de ditos medicamentos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a métodos para a produção de partículas de diclofenaco utilizando processos de moagem a seco, bem como composições compreendendo diclofenaco, medicamentos produzidos usando diclofenaco em forma de partículas e/ou composições, e aos métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de diclofenaco administrada por meio dos referidos medicamentos.

FUNDAMENTO

A biodisponibilidade pobre é um problema significativo encontrado no desenvolvimento de composições nas indústrias terapêuticas, de cosméticos, agrícolas e de alimentos, especialmente aqueles materiais contendo um material biologicamente ativo que é pouco solúvel em água em pH fisiológico. Uma biodisponibilidade do material ativo é o grau em que o material ativo fica disponível para o tecido-alvo no corpo ou outro meio, após a administração sistêmica através, por exemplo, meio oral ou intravenoso. Muitos fatores afetam a biodisponibilidade, incluindo a forma de dosagem e a solubilidade e taxa de dissolução do material ativo.

Em aplicações terapêuticas, os materiais pobremente e lentamente solúveis em água tendem a ser eliminados a partir do trato gastrointestinal antes de serem absorvidos para a circulação. Além disso, agentes ativos pouco solúveis tendem a ser desfavorecidos ou até mesmo perigoso para a administração intravenosa, devido ao risco de partículas do agente bloquearem o fluxo sanguíneo através dos capilares.

Sabe-se que a taxa de dissolução de uma droga particulada vai aumentar com o aumento da área de superfície. Uma maneira de aumentar a área de superfície é diminuir o tamanho de partícula. Conseqüentemente, os métodos de fazer drogas finamente divididas ou simensionadas têm sido estudados com o objetivo de controlar o tamanho e faixa de tamanho de partículas de droga para composições farmacêuticas.

Por exemplo, as técnicas de moagem a seco têm sido usadas para reduzir o tamanho das partículas e, portanto, influenciar a absorção da droga. No entanto, na moagem a seco convencional o limite de finura é atingido, geralmente na região de cerca de 100 mícrons (100.000 nm), em tal ponto o material se torna bolo na câmara de moagem e impede qualquer diminuição adicional do tamanho de partícula. Alternativamente, a moagem úmida pode ser empregada para reduzir o tamanho da partícula, mas a floculação restringe o limite inferior do tamanho de partícula a cerca de 10 microns (10.000 nm). O processo de moagem úmida, no entanto, é passível de contaminação, levando a uma tendência na arte farmacêutica contra a moagem úmida. Outra técnica de moagem alternativa, moagem a jato de ar comercial, tem fornecido partículas que variam em tamanho médio de de no mínimo cerca de 1 a cerca de 50 microns (1.000-50.000 nm).

Há várias abordagens atualmente utilizadas para formular agentes ativos pouco solúveis. Uma abordagem é preparar o agente ativo como um sal solúvel. Onde esta abordagem não pode ser empregada, abordagens alternativas (geralmente físicas) são empregadas para melhorar a solubilidade do agente ativo. Abordagens alternativas geralmente submetem o agente ativo às condições físicas que mudam as propriedades físicas e ou químicas do agente para melhorar sua solubilidade. Estes incluem tecnologias de processo, tais como micronização, modificação da estrutura de cristal ou polimórficas, desenvolvimento de soluções à base de óleo, uso de co-solventes, estabilizadores de superfície ou agentes complexantes, micro-emulsões, fluido super-crítico e produção de dispersões ou soluções sólidas. Mais de um desses processos pode ser usado em combinação para melhorar a formulação de um determinado material terapêutico. Muitas dessas abordagens comumente convertem uma droga em um estado amorfo, que geralmente leva a uma maior taxa de dissolução. No entanto, as abordagens de formulação que resultam na produção de material amorfo não são comuns em formulações comerciais devido a preocupações relacionadas com a estabilidade e o potencial de material para re-cristalizar.

Estas técnicas para preparação de tais composições farmacêuticas tendem a ser complexas. A título de exemplo, uma dificuldade técnica principal encontrada com polimerização em emulsão é a remoção de contaminantes, tais como monômeros não reagidos ou iniciadores (que podem ter níveis indesejáveis de toxicidade), no final do processo de fabricação.

Outro método de fornecimento de tamanho de partícula reduzido é a formação de microcápsulas de drogas farmacêuticas, tais técnicas incluem micronização, e polimerização e co-dispersão. Entretanto, estas técnicas sofrem de uma série de desvantagens, incluindo pelo menos a incapacidade de produzir partículas suficientemente pequenas, como as obtidas por moagem, e a presença de co-solventes e/ou contaminantes tais como monômeros tóxicos que são difíceis de remover, levando a processos de fabricação caros.

Durante a última década, a intensa investigação científica tem sido realizada para melhorar a solubilidade de agentes ativos pela conversão dos agentes em pós ultra-finos por métodos tais como moagem e trituração. Estas técnicas podem ser usadas para aumentar a taxa de dissolução de um sólido particulado, aumentando a área de superfície total e diminuindo o tamanho médio de partícula.

A Patente US 6,634.576 divulga exemplos de moagem úmida de um substrato sólido, como um composto farmaceuticamente ativo, para produzir uma "co-mistura sinérgica".

O Pedido de Patente Internacional PCT/AU2005/001977 (Composição(ões) de Nanopartículas e Método para Síntese da mesma) descreve, entre outras coisas, um método compreendendo a etapa de contatar um composto precursor com um co-reagente sob condições de síntese mecanoquímica sendo que uma reação química de estado sólido solid-state entre o composto precursor e o co- reagente produz nanopartículas terapeuticamente ativas dispersas em uma matriz de transporte. A síntese mecanoquímica, conforme discutido no Pedido de Patente Internacional PCT/AU2005/001977, refere-se ao uso de energia mecânica para ativar, iniciar ou promover uma reação química, uma transformação de estrutura de cristal ou uma mudança de fase em um material ou uma mistura de materiais, por exemplo, por agitação de uma mistura de reação na presença de um meio de moagem para transferir a energia mecânica para a mistura de reação, e inclui, sem limitação "ativação mecanoquímica", "processamento mecanoquímico", "moagem reativa" e processos relacionados.

O Pedido de Patente Internacional PCT/AU2007/000910 (Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form) descreve, entre outras coisas, um método para a moagem a seco de raloxifeno com lactose e NaCl que produziu raloxifeno nanoparticulado sem problemas de agregação significativos.

Uma limitação de muitos processos da técnica anterior é que eles não são adequados para moagem em escala comercial. A presente invenção fornece métodos para a superação de problemas identificados pela técnica anterior pelo fornecimento de um porcesso de moagem que fornece partículas com área de superfície aumentada, que ainda pode também ser escalonado para uma escala comercial.

Um exemplo de uma área terapêutica onde esta tecnologia poderia ser aplicada em é a área do gerenciamento da dor aguda. Muitos medicamentos para dor como diclofenaco são comumente prescritos como alívio da dor para a dor crônica. Como um resultado eles são comumente tomados em uma base diária para manter um nível terapêutico eficaz. O diclofenaco é uma droga pouco solúvel em água de modo que a dissolução e absorção para o corpo é lenta. Assim um método tal como o da presente invenção que fornece a dissolução aprimorada, fornecerá provavelmente a absorção muito mais rápida resultando em um início mais rápido do efeito terapêutico. Pelo uso de um método como o da presente invenção, que fornece absorção mais rápida, uma droga como o diclofenaco, poderia ser usada mais prontamente para tratar a dor aguda assim como a dor crônica.

Embora o contexto da presente invenção seja discutido no contexto da melhoria da biodisponibilidade dos materiais que são mal ou lentamente solúveis em água, as aplicações dos métodos da presente invenção não estão limitados a tal, como é evidente a partir da seguinte descrição da invenção.

Além disso, embora o fundamento da presente invenção é amplamente discutido no contexto da melhoria da biodisponibilidade dos compostos terapêuticos ou farmacêuticos, as aplicações dos métodos da presente invenção não são claramente limitados a tal. Por exemplo, como é evidente a partir da seguinte descrição, as aplicações dos métodos da presente invenção incluem mas não estão limitados a: compostos nutracêuticos e nutricionais, compostos medicinais complementares, aplicações terapêuticas veterinárias e aplicações de produtos químicos agrícolas, como pesticidas, fungicidas ou herbicidas .

Além disso uma aplicação da invenção atual seria a materiais que contêm um composto biologicamente ativo, tal como, mas não limitado a um composto terapêutico ou farmacêutico, um nutracêutico ou nutrientes, um produto medicinal complementar, como componentes ativos na planta ou outro material de ocorrência natural, um composto terapêutico veterinário ou um composto agrícola como um pesticida, fungicida ou herbicida. Exemplos específicos seriam a cúrcuma que contém a curcumina do composto ativo, ou semente de linho que contém os nutrientes ALA um ácidos graxos de omega 3. Como esses exemplos específicos indicam esta invenção pode ser aplicada, mas não limitada a, uma faixa de produtos naturais, como sementes, cacau e sólidos de cacau, café, ervas, especiarias, outros materiais vegetais ou alimentícios que contêm um composto biologicamente ativo. A aplicação desta invenção a estes tipos de materiais permitiria uma maior disponibilidade do composto ativo nos materiais quando utilizados na aplicação relevante. Por exemplo, quando o material sujeito a esta invenção é ingerido oralmente o ativo seria mais biodisponível.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção é direcionada para a descoberta inesperada de que as partículas de um material biologicamente ativo podem ser produzidas por processos de moagem a seco em escala comercial. Em um aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 2000nm. Em outro aspecto surpreendente o tamanho das partículas produzidas pelo processo é igual a ou menor que 1000nm. Em outro aspecto surpreendente a cristalinidade do material ativo é inalterada ou não substancialmente alterada. Em uma modalidade preferida a presente invenção é direcionada à descoberta inesperada de que as partículas de diclofenaco podem ser produzidas por processos de moagem a seco em escala comercial.

Assim, em um primeiro aspecto, a invenção compreende um método para produzir uma composição, compreendendo as etapas de moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por um período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispersas em pelo menos um material de trituração parcialmente moído.

Em uma modalidade preferida, o tamanho de partícula médio, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em, 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 25nm.

Em outra modalidade preferida, as partículas tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 1000nm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, o Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionado a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a 10.000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90.

Em outra modalidade preferida, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: pelo menos 50% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 60% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 70% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 75% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 85% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 90% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 95% do material biologicamente ativo é cristalino e pelo menos 98% do material biologicamente ativo é cristalino. Mais de preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é substancialmente igual ao perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo antes do material ser submetido ao método como descrito aqui.

Em outra modalidade preferida, o teor amorfo do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: menos que 50% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 40% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 30% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 25% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 15% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 10% do material biologicamente ativo é amorfo, menos que 5% do material biologicamente ativo é amorfo e menos que 2% do material biologicamente ativo é amorfo. De preferência, o material biologicamente ativo não tem aumento significativo no teor amorfo após a submissão do material ao método como descrito aqui.

Em outra modalidade preferida, o período de tempo de moagem é uma faixa selecionada a partir do grupo consistindo em: entre 10 minutos e 2 horas, entre 10 minutos e 90 minutos, entre 10 minutos e 1 hora, entre 10 minutos e 45 minutos, entre 10 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 30 minutos, entre 5 minutos e 20 minutos, entre 2 minutos e 10 minutos, entre 2 minutos e 5 minutos, entre 1 minutos e 20 minutos, entre 1 minuto e 10 minutos, e entre 1 minuto e 5 minutos.

Em outra modalidade preferida, o meio de moagem é selecionado a partir do grupo consistindo em: cerâmicas, vidros, polímeros, ferromagnéticos e metais. De preferência, o meio de moagem é bolas de aço tendo um diâmetro selecionado a partir do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm. Em outra modalidade preferida, o meio de moagem é bolas de óxido de zircônio tendo um diâmetro selecionado a partir do grupo consistindo em: entre 1 e 20 mm, entre 2 e 15 mm e entre 3 e 10 mm. De preferência, o aparelho de moagem a seco é um moinho selecionado a partir do grupo consistindo em: moinhos atritores (horizontal ou vertical), moinho de nutação, moinhos de torre, moinhos de pérola, moinhos planetários, moinhos vibratórios, moinhos vibratórios excêntricos, moinhos em esfera do tipo dependente da gravidade, moinhos de haste, moinhos rolantes e moinhos trituradores. De preferência, o meio de moagem dentro do aparelho de moagem é mecanicamente agitado por 1, 2 ou 3 eixos de rotação. De preferência, o método é configurado para produzir o material biologicamente ativo de um modo contínuo.

De preferência, a quantidade combinada total do material biologicamente ativo e matriz de moagem no moinho em qualquer dado momento é igual ou maior que uma massa selecionada a partir do grupo consistindo em: 200 gramas, 500 gramas, 1 kg, 2kg, 5kg, 10kg, 20kg, 30kg, 50kg, 75kg, 100kg, 150kg, 200kg. De preferência, a quantidade combinada total do material biologicamente ativo e matriz de moagem é menor que 2000kg.

De preferência, o material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: diclofenaco ou um derivado ou sal do mesmo.

Em outra modalidade preferida, a matriz de moagem é um material único ou é uma mistura de dois ou mais materiais em qualquer proporção. De preferência, o material único ou uma mistura de dois ou mais materiais é selecionada a partir do grupo consistindo em: manitol, sorbitol, isomalt, xilitol, maltitol, lactitol, eritritol, arabitol, ribitol, glucose, frutose, manose, galactose, lactose anidra, lactose monoidrato, sacarose, maltose, trealose, maltodextrinaa, dextrinaa, inulina, dextratos, polidextrose, amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, outras farinhas e amidos, leite em pó, leite em pó desnatado, outros sólidos de leite e outros derivados, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, materiais co- misturados à base de celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado (ou parcialmente), HPMC, CMC, HPC, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico de ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico, citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, acetato de sódio, ascorbato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amônio, sal de Glauber, carbonato de amônio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alume de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos, carbonatos de hidrogênio, cloreto de amônio, cloridrato de metilamina, brometo de amônio, sílica, sílica térmica, alumina, dióxido de titânio, talco, giz, mica, caulim, bentonita, hectorita, trissílicato de magnésio, materiais à base de argila ou de sílicatos de alumínio, lauril sulfato de sódio, sulfato estearílico de sódio, sulfato cetílico de sódio, sulfato cetoestearílico de sódio, docusato de sódio, desoxicolato de sódio, N-lauroilsarcosina sal sódico, monoestearato de glicerila, diestearato de glicerol, palmitostearato de glicerila, behenato de glicerila, caprilato de glicerila, oleato de glicerila, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407, éter polioxil 2 estearílico, éter polioxil 100 estearílico, éter polioxil 20 estearílico, éter polioxil 10 estearílico, éter polioxil 20 cetílico, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 80, polioxil óleo de rícino 35, polioxil óleo de rícino 40, polioxil óleo de rícino 60, polioxil óleo de rícino 100, polioxil óleo de rícino 200, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 60 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 100 óleo de rícino hidrogenado, polioxil 200 óleo de rícino hidrogenado, álcool cetoestearílico, macrogel hidroxiestearato 15, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, palmitato de sucrose, estearato de sucrose, distearato de sucrose, laurato de sucrose, ácido Glicocólico, Glicolato de sódio, ácido cólico, colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Deoxiglicolato, ácido cólico, colato de sódio, deoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, taurocolato de sódio, ácido taurocólico, taurodeoxicolato de sódio, ácido taurocólico, taurodesoxicolato de sódio, ácido taurodesoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de cálcio Diisopropil, Sulfonato de Dodecilbenzeno de sódio, diisopropil naftalenosulfonato, eritritol diestearato, condensado de formaldeído de sulfonato de naftaleno, nonilfenol etoxilado (poe-30), etoxilato de tristirilfenol, polioxietileno (15) seboalquilaminas, alquil naftaleno sulfonato de sódio, alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado, alquil benzeno sulfonato de sódio, isopropil naftaleno sulfonato de sódio, metil naftaleno formaldeído sulfonato de sódio, n- butil naftaleno sulfonato de sódio, álcool tridecílico etoxilado (poe-18), trietanolamina isodecanol fosfato éster, trietanolamina tristirifosfato éster, tristirilfenol sulfato etoxilado, bis(2-hidroxietil)seboalquilaminas. De preferência, a concentração do material único (ou primeiro) é selecionada a partir do grupo consistindo em: 5 - 99 % p/p, 10 - 95 % p/p, 15 - 85 % p/p, de 20 - 80% p/p, 25 - 75 % p/p, 30 - 60% p/p, 40 -50% p/p. De preferência, a concentração do segundo ou material subsequente é selecionada a partir do grupo consistindo em: 5 - 50 % p/p, 5 - 40 % p/p, 5 - 30 % p/p, of 5 - 20% p/p, 10 - 40 % p/p, 10 -30% p/p, 10 - 20% p/p, 20 - 40% p/p, ou 20 - 30% p/p ou se o segundo ou material subsequente é um surfactante ou polímero solúvel em água a concentração é selecionada a partir de 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, de 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1% e 1% p/p.

De preferência, a matriz de moagem é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) lactose monoidrato ou lactose monoidrato combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: xilitol; lactose anidra; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas (b) lactose anidra ou lactose anidra combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (c) manitol ou manitol combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (d) Sacarose ou sacarose combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (e) Glucose ou glucose combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (f) Cloreto de sódio ou cloreto de sódio combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40- estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (g) xilitol ou xilitol combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (h) Ácido tartárico ou ácido tartárico combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (i) celulose microcristalina ou celulose microcristalina combinada com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40- estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (j) Caulim combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; talco; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L- málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N- lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas. (k) Talco combinado com pelo menos um material selecionado do grupo consistindo de: lactose monoidrato; xilitol; lactose anidra; manitol; celulose microcristalina; sacarose; glucose; cloreto de sódio; caulim; carbonato de cálcio; ácido málico; ácido tartárico; citrato trissódico dihidratado; ácido D,L-málico; sulfato de sódio pentano; sulfato de sódio octadecil; Brij700; Brij76; N-lauroil sacrosina de sódio; lecitina; docusato de sódio; polioxil-40-estearato; Aerosil R972 sílica coloidal; lauril sulfato de sódio ou outros surfactantes alquil sulfato com um comprimento de cadeia entre C5 a C18; polivinil pirrolidona; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 40 estearato, lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol 100 estearato, lauril sulfato de sódio e PEG 3000, lauril sulfato de sódio e PEG 6000, lauril sulfato de sódio e PEG 8000, lauril sulfato de sódio e PEG 10000, lauril sulfato de sódio e Brij700, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 407, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 338, lauril sulfato de sódio e poloxâmero 188; poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxâmero 188, alquila naftaleno sulfonato condensado/mistura de lignosulfonato; dodecilbenzeno sulfonato de cálcio (ramificado); diisopropil naftalenosulfonato; eritritol diestearato; ácidos dodecilbenzênico sulfônicos lineares e ramificados; naftaleno sulfonato formaldeído condensado; nonilfenol etoxilado, POE-30; ésteres de fosfato, tristirilfenol etoxilado, ácido livre; polioxietileno (15) seboalquilaminas; alquil naftaleno sulfonato de sódio; alquil naftaleno sulfonato de sódio condensado; alquil benzeno sulfonato de sódio; isopropil naftaleno sulfonato de sódio; metil naftaleno de sódio; sulfonato de formaldeído; sal de sódio de n-butil naftaleno sulfonato; álcool tridecílico etoxilado, POE-18; trietanolamina isodecanol fosfato éster; trietanolamina tristirifosfato éster; tristirilfenol sulfato etoxilado; bis(2- hidroxietil)seboalquilaminas

De preferência, a matriz de moagem é selecionada a partir do grupo consistindo em: um material considerado por ser Geralmente Considerado como Seguro (GRAS) para produtos farmacêuticos; um material considerado aceitável para uso em uma formulação agrícola; e um material considerado aceitável para uso em uma formulação veterinária.

Em outra modalidade preferida, um auxiliar de moagem ou combinação de auxiliares de moagem é usada. De preferência, o auxiliar de moagem é selecionado a partir do grupo consistindo em: sílica coloidal, um surfactante, um polímero, um ácido esteárico e derivados dos mesmos. De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquil éteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, polietileno glicóis (PEG), poloxâmeros, poloxaminas, surfactantes a base de sarcosina, polisorbatos, alcoóis alifáticos, sulfatos de alquil e aril, sulfatos de poliéter de alquil e aril e outros surfactantes de sulfato, surfactantes a base de trimetil amônio, lecitina e outros fosfolipídeos, sais biliares, derivados de óleo de ricínio de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sacarose, alquil glucopiranosídeos, alquil maltopiranosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, Ácidos Sulfônicos de Alquil Benzeno, Ácidos Carboxílicos de Alquil Éter, Ésteres de Fosfato de alquil e aril, Ésteres de Sulfato de alquil e aril, Ácidos alquil e aril sulfônicos, Ésteres de Fosfatos de Alquil Fenol, Ésteres de Sulfatos de Alquil Fenol, Foslfatos de Alquil e Aril, Polissacarídeos de Alquil, Etoxilatos de Alquilamina, Condensados de formaldeído de Sulfonatos de Alquil- Naftaleno, Sulfosuccinatos, lignosulfonatos, Etoxilatos de Álcool de Ceto-Oleil, Sulfonatos de Naftaleno Condensados, Sulfonatos de Dialquil e Alquil Naftaleno, Di-alquil Sulfosuccinatos, Nonifenóis Etoxilados, Ésteres de Etileno Glicol, Alcoxilatos de Álcool Gorduroso, Tallowalquilaminas hidrogenadas, Mono-alquil Sulfosucinamatos, Nonil-Fenol Etoxilatos, Taurato de N-metil de Oleil de Sódio, Tallowalquilaminas, ácidos sulfônicos de dodecilbenzeno lineares ou ramificados.

De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, sal de sódio de N-lauroilsarcosina, monostearato de gliceril, distearato de glicerol, palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimida, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 407, éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, ácido taurodeoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato, Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio, Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol, Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.

De preferência o polímero é selecionada a partir da lista de: polivinilpirrolidonas (PVP), polivinilálcool, Polímeros a base de ácido acrílico e copolímeros de ácido acrílico.

De preferência, o auxiliar de moagem tem uma concentração selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, de 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, de 0,75 - 1,25 % p/p, 0,75 -1% e 1% p/p.

Em outra modalidade preferida da invenção, um agente facilitador é usado ou combinação de agente facilitadores é usada. De preferência, o agente facilitador é selecionado a partir do grupo consistindo em: surfactantes, polímeros, agentes de ligação, agentes de preenchimento, agentes lubrificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, disintegrantes, agentes efervecentes, agentes que podem fazer parte de um medicamento, incluindo uma forma de dose sólida ou uma formulação de inalação de pó seco e outro material necessário para entrega de droga específica. De preferência, o agente facilitador é adicionado durante a moagem a seco. De preferência, o agente facilitador é adicionado a moagem a seco a um período selecionado a partir do grupo consistindo em: com 1-5 % do tempo de moagem total restante, com 1-10 % do tempo de moagem total restante, com 1-20 % do tempo de moagem total restante, com 1-30 % do tempo de moagem total restante, com 2-5% do tempo de moagem total restante, com 2-10% do tempo de moagem total restante, com 5-20% do tempo de moagem total restante e com 520% do tempo de moagem total restante. De preferência, o disintegrante é selecionado a partir do grupo consistindo em: PVP reticulado, carmelose reticulada e glicolato de amido de sódio. De preferência, o agente facilitador é adicionado ao material biologicamente ativo moído e matriz de moagem e processado ainda em um processo de mecanofusão. A moagem por mecanofusão faz com que a energia mecânica seja aplicada ao pós ou misturas de partículas na faixa de micrometro e nanometro.

As razões para incluir agentes facilitadores incluem, mas não estão limitadas a fornecer melhor dispersibilidade, controle de aglomeração, a liberação ou retenção das partículas ativas a partir da matriz de entrega. Exemplos de agentes facilitadores incluem, mas não estão limitados a PVP reticulado (crospovidona), carmelose reticulada (croscarmelose), glicolato de amido de sódio, Povidona (PVP), Povidona K12, Povidona K17, Povidona K25, Povidona K29/32 e Povidona K30, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearil de sódio, lactilato de estearil de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio ou estearato de lítio, outros ácidos graxos em estado sólido como ácido oléico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido erúcico, ácido beênico, ou derivados (como ésteres e sais), Aminoácidos como leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame ou acesulfame K. Em um aspecto preferido da fabricação desta formulação o agente facilitador é adicionado à mistura moída do material biologicamente ativo e co-matriz de moagem e processado ainda em outro dispositivo de moagem como Mecanofusão, Ciclomistura, ou moagem por impacto como moagem com esfera, moagem a jato, ou moagem usando um homogeneizador de alta pressão, ou combinações dos mesmos. Em um aspecto altamente preferido o agente facilitador é adicionado à moagem da mistura do material biologicamente ativo e co-matriz de moagem algum tempo antes do fim do processo de moagem.

Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfatos de alquil. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfato de lauril sódio. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfatos de poliéter. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e estearato de polietileno glicol 100. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidina. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.000-40.000. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sulfonatos de alquil. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e um surfactante. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e lecitina. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e PEG 6000. Em outra formulação preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e sílica. De preferência, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com lactose monoidratada, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol e sulfatos de alquil. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e sulfato de lauril sódio. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e sulfato de octadecil sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol, sulfatos de alquil e outro surfactante ou polímeros. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e sulfatos de poliéter. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e estearato de polietileno glicol 100. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e um poloxâmero. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 407. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 338. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e poloxâmero 188. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e um polietileno glicol sólido. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 6000. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol, sulfato de lauril sódio e polietileno glicol 3000. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol e sulfatos de poliéter. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e estearato de polietileno glicol 40. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e estearato de polietileno glicol 100. Em outra modalidade preferido diclofenaco é moído com manitol e polivinil-pirrolidina. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e polivinil-pirrolidona com um peso molecular aproximado de 30.00040.000. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol e sulfonatos de alquil. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e docusato de sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol e um surfactante. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e lecitina. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e n-lauroil sarcosina de sódio. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e surfactantes de polietileno alquil éter. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e PEG 6000. Em outra formulação preferido diclofenaco é moído com manitol e sílica. De preferência, o diclofenaco é moído com manitol e silica coloidal Aerosil R972. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol, ácido tartárico e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol, bicarbonato de sódio e sulfato de lauril sódio. Em outra modalidade preferida, o diclofenaco é moído com manitol, bicarbonato de potássio e sulfato de lauril sódio.

Em um segundo aspecto a invenção compreende um material biologicamente ativo produzido pelo método descrito aqui e composição compreendendo o material biologicamente ativo como descrito aqui. De preferência, o tamanho de partícula médio, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho de partícula médio é igual ou maior que 25nm. De preferência, as partículas tem um tamanho médio de partícula, determinado em uma base de volume de partícula, igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo consistindo em: 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 2000nm (% < 2000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 1000nm (% < 1000 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 500nm (% < 500 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 300nm (% < 300 nm). De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 % menor que 200nm (% < 200 nm). De preferência, the Dx da distribuição de tamanho de partícula, como medido em uma base de volume de partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em menor que ou igual a 10.000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm, e 100 nm; sendo que x é maior que ou igual a 90. De preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em pelo menos 50% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 60% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 70% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 75% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 85% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 90% do material biologicamente ativo é cristalino, pelo menos 95% do material biologicamente ativo é cristalino e pelo menos 98% do material biologicamente ativo é cristalino. De preferência, o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo é substancialmente igual ao perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo antes do material ser submetido ao método descrito aqui. De preferência, o teor amorfo do material biologicamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em: menos de 50% do material biologicamente ativo é amorfo, menos de 40% do material biologicamente ativo é amorfo, menos de 30% do material biologicamente ativo é amorfo, menos de 25% do material biologicamente ativo é amorfo, menos de 15% do material biologicamente ativo é amorfo, menos de 10% do material biologicamente ativo é amorfo, menos de 5% do material biologicamente ativo é amorfo e menos de 2% do material biologicamente ativo é amorfo. De preferência, o material biologicamente ativo não teve nenhum aumento significativo no teor amorfo após submeter o material ao método como descrito aqui. .

Em uma modalidade preferida, a invenção compreende composições compreendendo o ingrediente biologicamente ativo junto com a matriz de moagem, uma mistura de materiais da matriz de moagem, auxiliares de moagem, misturas de auxiliares de moagem, agentes facilitadores e/ou misturas de agentes facilitadores como descrito aqui, em concentrações e razões como descrito aqui sob os métodos da invenção.

Em um terceito aspecto a invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo um material biologicamente ativo produzido pelo método descrito aqui e composições descritas aqui. De preferência, a invenção compreende composições farmacêuticas compreendendo o ingrediente biologicamente ativo junto com a matriz de moagem, uma mistura de materiais da matriz de moagem, auxiliares de moagem, misturas de auxiliares de moagem, agentes facilitadores e/ou misturas de agentes facilitadores como descrito aqui, em concentrações e razões como descrito aqui sob os métodos da invenção. De preferência, o tamanho de partícula médio do material biologicamente ativo, determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm and 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual ou maior que 25nm. De preferência, as partículas tem um tamanho médico de partícula, determinado em uma base de volume da partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm. De preferência, o tamanho médio de partícula é igual a ou maior que 25nm. De preferência, a porcentagem de partículas, em uma base de volume da partícula, é selecionada a partir do grupo consistindo em: menos de 2000nm (% < 2000 nm) é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; menos de 1000nm (% < 1000 nm) é selecionada a partir do grupo consistindo em: 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; menos de 500nm (% < 500 nm) é selecionada a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; menos que 300nm (% < 300 nm) é selecionada a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %; e menos que 200nm (% < 200 nm) é selecionada a partir do grupo 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50 %, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% e 100 %. De preferência, a composição tem um Tmax menor do que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dose, sendo que a composição compreende diclofenaco. De preferência, a composição tem um Cmax maior do que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dose, sendo que a composição compreende diclofenaco. De preferência, a composição tem um AUC maior do que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dose, sendo que a composição compreende diclofenaco.

Em um quarto aspecto a invenção compreende um método de tratamento de um humano em necessidade de tal tratamento compreendendo a etapa de administração ao humano de uma quantidade eficaz de um composição farmacêutica como descrito aqui.

Em um quinto aspecto, a invenção compreende o uso da composição farmacêutica como descrito aqui na fabricação de um medicamento para o tratamento de um humano em necessidade de tal tratamento.

Em um sexto aspecto da invenção compreende um método para a fabricação de uma composição farmacêutica como descrito aqui compreendendo a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui ou uma composição como descrito aqui, junto com um transportador farmaceuticamente aceitável para produzir uma forma de dose farmaceuticamente aceitável.

Em um sétimo aspecto da invenção compreende um método para a fabricação de um produto veterinário compreendendo a etapa de combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método como descrito aqui ou uma composição como descrito aqui, junto com um excipiente aceitável para produzir uma forma de dose aceitável para uso veterinário.

Em um oitavo aspecto a invenção compreende um método para a fabricação de uma formulação farmacêutica compreendendo a etapa de combinar uma quantidade eficaz do material biologicamente ativo preparado por um método descrito aqui junto com excipientes aceitáveis para produzir uma formulação que pode entregar uma quantidade terapeuticamente eficaz do ativo para a área pulmonar ou nasal. Tal formulação poderia ser, mas não é limitada a uma formulação de pó seco para inalação oral para os pulmões ou uma formulação para inalação nasal. De preferência o método para a fabricação de tal formulação usa lactose, manitol, sucrose, sorbitol, xilitol ou outros açúcares ou polióis como a co-matriz de moagem junto com surfactante como, mas não limitado a lecitina, DPPC (dipalmitoil fosfatidilcolina), PG (fosfatidilglicerol), dipalmitoil fosfatidil etanolamina (DPPE), dipalmitoil fosfatidilinositol (DPPI) ou outro fosfolipídeo. O tamanho de partícula do material produced pela invenção divulgada aqui resulta nos materiais sendo prontamente aerosolizados e adequados para métodos de entrega para um indivíduo em necessidade do mesmo, iincluindo métodos de entrega pulmonar e nasal..

Enquanto o método da presente invenção tem aplicação especial na preparação de materiais biologicamente ativos pouco solúveis em água, o escopo de uma invenção não se limita ao mesmo. Por exemplo, o método da presente invenção permite a produção de materiais biologicamente ativos altamente solúvel em água. Esses materiais podem apresentar vantagens sobre materiais convencionais por meio de, por exemplo, ação terapêutica mais rápida ou menor dose. Em contraste, técnicas de moagem úmidas, utilizando água (ou outros solventes comparativamente polares) são incapazes de serem aplicadas a tais materiais, ja que as partículas se dissolvem sensivelmente no solvente.

Outros aspectos e vantagens da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da revisão da descrição subsequente.

Breve Descrição dos Desenhos

Figura 1A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos A a S.

Figura 1B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos T a AL.

Figura 1C. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos AM a BE.

Figura 1D. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos BF a BX.

Figura 1E. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos BY a CQ.

Figura 1F. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos CR a DJ.

Figura 1G. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho SPEX, exemplos DK a EC.

Figura 1H. A Figura mostra os padrões de difração de Raio-X: (A) após a moagem do Naproxen de sódio em ácido tartárico; (B) Naproxen de sódio não moído e (C) ácido de Naproxen não moído.

Figura 2A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito HD01 de 110mL, exemplos A a F.

Figura 3A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material contendo uma mistura de 2 matrizes, moídas no moinho SPEX, exemplos A a E.

Figura 4A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito HD01 de 1L, exemplos A a G.

Figura 5A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 750mL, exemplos A a F.

Figura 6A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos A a R.

Figura 6B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos S a AK.

Figura 6C. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos AL a AU.

Figura 7A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Metaxalona moídas em uma variedade de moinhos, exemplos A a O.

Figura 8A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho HICOM, exemplos A a P.

Figura 9A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 1% Galão, exemplos A a S.

Figura 9B. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em moinho de Atrito 1S de 1% Galão, exemplos T a AL.

Figura 10A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do material moído em uma variedade de moinhos de larga escala, exemplos A a F.

Figura 11A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Ácido de Naproxen moído em Manitol em um moinho de Atrito 1S de % Galão, exemplos A a M.

Figura 12A. Composição de carga do pó e distribuição do tamanho de partícula do Ácido de Naproxen moído no moinho SPEX e distribuição do tamanho de partícula após filtragem, exemplos A a L.

Descrição Detalhada da Invenção Geral

Aqueles versados na técnica apreciarão que a invenção descrita neste documento é suscetível a modificações e variações além daquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a invenção inclui todas as tais modificações e variações. A invenção também inclui todas as etapas, recursos, composições e materiais referidos ou indicados na especificação, individualmente ou coletivamente e qualquer e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais das etapas ou recursos.

A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas neste documento, que são destinadas para propósitos de exemplificação apenas. Produtos funcionalmente equivalentes, composições e métodos estão claramente dentro do escopo da invenção como descrito aqui.

A invenção aqui descrita pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, tamanho, concentração, etc). Uma faixa de valores será compreendida para incluir todos os valores dentro do intervalo, incluindo os valores que definem a faixa, e valores adjacentes à faixa que levam para o mesmo ou substancialmente o mesmo resultado como os valores imediatamente adjacentes a esse valor que define o limite para a faixa.

As divulgações inteiras de todas as publicações (incluindo patentes, pedidos de patentes, artigos de revistas, manuais de laboratório, livros ou outros documentos) citadas neste documento estão incorporadas aqui por referência. A inclusão não constitui que uma admissão é feita que qualquer uma das referências constituem a técnica anterior ou fazem parte do conhecimento geral comum das pessoas que trabalham no campo ao qual se refere esta invenção.

Em toda esta especificação, salvo indicação em contrário, a palavra "compreender" ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo" será entendida para sugerir a inclusão de um número inteiro declarado, ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros. Note-se também que esta divulgação, e particularmente nas reivindicações e/ou parágrafos, os termos como "compreende", "composto", "compreendendo" e similares podem ter o significado atribuído a ele na lei de Patente dos EUA; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluído", "incluindo", e assim por diante. "Quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui com relação aos métodos de tratamento e em particular à dosagem da droga, deve significar que a dose que fornece a resposta farmacológica específica para a qual a droga é administrada em um número significativo de indivíduos em necessidade de tal tratamento. É enfatizado que "quantidade terapeuticamente eficaz," administrada a um determinado indivíduo em um caso específico nem sempre será eficaz no tratamento das doenças descritas neste documento, mesmo que tal dose seja considerada uma "quantidade terapeuticamente eficaz" por aqueles versados na técnica. Deve ser ainda compreendido que as doses da droga são, em casos especiais, medidas como doses orais, ou com referência aos níveis da droga como medido no sangue.

O termo "inibir" é definido por incluir seu significado geralmente aceitado, que inclui a proibição, prevenção, imobilização e redução, parada ou reversão da progressão ou gravidade, e tal ação em um sintoma resultante. Como tal a presente invenção inclui tanto a administração médica terapêutica quanto a profiláctica, conforme apropriado.

O termo "material biologicamente ativo" é definido por significar um composto biologicamente ativo ou uma substância que compreende um composto biologicamente ativo. Nesta definição, um composto é geralmente tomado para significar uma entidade química distinta onde uma fórmula química ou fórmulas podem ser usadas para descrever a substância. Tais compostos geralmente, mas não necessariamente são identificados na literatura por um sistema de classificação único como um número CAS. Alguns compostos podem ser mais complexos e ter uma estrutura química mista. Para tais compostos eles podem ter apenas uma fórmula empírica ou ser qualitativamente identificados. Um composto geralmente seria um material puro, embora seria de se esperar que até 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% da substância poderia ser outra impurezas e similares. Exemplos de compostos biologicamente ativos são, mas não são limitado a, ativos farmacêuticos, e análogos, homólogos e derivados de primeira ordem dos mesmos. Uma substância que contém um composto biologicamente ativo é qualquer substância que tem como um de seus componentes um composto biologicamente ativo. Exemplos de substâncias contendo compostos biologicamente ativos são, mas não limitados a, formulações e produtos farmacêuticos.

Qualquer um dos termos, "biologica(mente) ativo", "ativo", "material activo" têm o mesmo significado que material biologicamente ativo.

O termo "matriz de moagem" é definido como qualquer substância inerte que um material biologicamente ativo pode ou é combinada com e moída. O termos "co-matriz de moagem" e "matriz" são intercambiáveis com "matriz de moagem".

Tamanho de partícula

Há uma grande variedade de técnicas que podem ser utilizadas para caracterizar o tamanho das partículas de um material. Aqueles versados na técnica também compreendem que quase todas estas técnicas não medem fisicamente o tamanho das partículas realmente, como se pode medir algo com uma régua, mas medem um fenômeno físico, que é interpretado para indicar um tamanho de partícula. Como parte do processo de interpretação algumas suposições precisam ser feitas para permitir que os cálculos matemáticos sejam feitos. Estes pressupostos apresentam resultados, como um tamanho de partícula equivalente esférico, ou um raio hidrodinâmico.

Entre esses vários métodos, dois tipos de medidas são mais comumente usadas. A espectroscopia de correlação de fóton (PCS), também conhecida como "espalhamento de luz dinâmico” (DLS) é comumente usada para medir partículas com um tamanho inferior a 10 microns. Normalmente esta medida produz um raio hidrodinâmico equivalente frequentemente expresso como o tamanho médio de uma distribuição de números. A outra medição do tamanho das partículas comum é a difração a laser, que é comumente usada para medir o tamanho de partículas de 100 nm a 2000 micron. Esta técnica calcula uma distribuição de volume equivalente de partículas esféricas que podem ser expressas utilizando descritores, tais como o tamanho das partículas médio ou a % das partículas sob um determinado tamanho.

Aqueles versados na técnica reconhecem que diferentes técnicas de caracterização tais como espectroscopia de correlação de fóton e difração a laser medem propriedades de diferente de um conjunto de partículas. Como resultado várias técnicas darão várias respostas para a pergunta: "qual é o tamanho de partícula". Em teoria pode-se converter e comparar os vários parâmetros que cada técnica mede, no entanto, para sistemas de partículas do mundo real isso não é prático. Como um resultado, o tamanho de partícula usado para descrever esta invenção será dado como dois conjuntos diferentes de valores que cada se relaciona com estas duas técnicas de medição comuns, tais que as medições podem ser feitas com qualquer técnica e, em seguida, avaliadas em relação a descrição desta invenção.

Para medições feitas usando um instrumento de espectroscopia de correlação de foto, ou um método equivalente conhecido na técnica, o termo "número de tamanho médio de partícula" é definido como o diâmetro médio de partícula, conforme determinado em uma base de número.

Para as medições feitas com um aparelho de difração de laser, ou um método equivalente conhecido na técnica, o termo "tamanho de partícula médio" é definido como o diâmetro da partícula médio como determinado em uma base de volume de partículas esféricas equivalente. Onde o termo médio é usado, entende-se por descrever o tamanho de partícula que divide a população ao meio de tal forma que 50% da população seja maior ou menor que este tamanho. O tamanho de partícula médio é muitas vezes escrito como D50, D (0,50) ou D[0,5] ou similar. Como usado aqui D50, D (0,50) ou D [0,5] ou similares devem ser tomados para significar 'tamanho de partícula médio”.

O termo "Dx da distribuição de tamanho de partícula" se refere ao percentil xth da distribuição, assim, D90 refere-se ao percentil 90, D95 refere-se ao percentil 95, e assim por diante. Tomando como exemplo D90 este muitas vezes pode ser escrito como, D (0,90) ou D [0,9] ou simialr. Com relação ao tamanho médio de partículas e Dx um D maiúsculas ou d minúsculo são intercambiáveis e ter o mesmo significado.

Outra forma comumente usada para descrever uma distribuição de tamanho de partículas medida pela difração de laser, ou um método equivalente conhecido na técnica, é descrever que % de uma distribuição está sob ou sobre o tamanho indicado. O termo "percentual menor que" também escrito como "%<" é definido como a percentagem, em volume, de uma distribuição de tamanho de partícula com um tamanho nomeado, por exemplo, a % < 1000 nm. O termo "porcentagem maior do que" também escrito como "%>" é definido como a percentagem, em volume, de uma distribuição de tamanho de partículas ao longo de um tamanho nomeado, por exemplo, a % > 1000 nm.

O tamanho de partícula usado para descrever esta invenção deve ser entendido como o tamanho das partículas, medido em ou logo antes do tempo de uso. Por exemplo, o tamanho das partículas é medido dois meses depois que o material é submetido ao método de moagem desta invenção. Em uma forma preferida, o tamanho das partículas é medido em um momento selecionado do grupo que consiste em: 1 dia após a moagem, 2 dias após a moagem, 5 dias após a moagem, 1 mês após a moagem, 2 meses após a moagem, 3 meses após a moagem, 4 meses após a moagem, 5 meses após moagem, 6 meses após a moagem, 1 ano após a moagem, 2 anos após a moagem, 5 anos após a moagem.

Para muitos dos materiais submetidos aos métodos desta invenção o tamanho da partícula pode ser facilmente medido. Onde o material ativo tem baixa solubilidade em água e a matriz é moída em tem boa solubilidade na água o pó pode ser simplesmente disperso em um solvente aquoso. Neste cenário, a matriz se dissolve deixando o material ativo disperso em solvente. Esta suspensão pode ser medida por técnicas tais como PCS ou de difração de laser.

Métodos adequados para medir um tamanho de partícula preciso onde o material ativo tem solubilidade em água substantiva ou a matriz tem baixa solubilidade em um dispersante à base de água são descritos abaixo. 1. Na circunstância em que a matriz insolúvel, como celulose microcristalina impede a medição das técnicas de separação de material ativo, tais como filtragem ou centrifugação poderia ser usada para separar a matriz insolúvel das partículas de material ativo. Outras técnicas auxiliares também seriam necessárias para determinar se algum material ativo foi removido pela técnica de separação para que isso possa ser levado em conta. 2. No caso em que o material ativo é muito solúvel em água outros solventes podem ser avaliados para a medição do tamanho das partículas. Onde um solvente poderia ser encontrado aquele material ativo é pouco solúvel em, mas é um bom solvente para a matriz uma medida seria relativamente simples. Se tal um solvente é difícil de encontrar outra abordagem seria medir o conjunto de matriz e material ativo em um solvente (como iso-octanos), que ambos são insolúveis. Então o pó seria medido em outro solvente, onde o material ativo é solúvel, mas a matriz não é. Assim, com uma medição do tamanho das partículas da matriz e uma medida do tamanho da matriz e material ativo em conjunto uma compreensão do tamanho de partícula do ativo material pode ser obtida. 3. Em algumas circunstâncias a análise da imagem poderia ser usada para obter informações sobre a distribuição granulométrica do material ativo. Técnicas de medição de imagem adequadas podem incluir microscopia de elétron de transmissão (TEM), microscopia de elétron de varredura (SEM), microscopia óptica e microscopia confocal. Além destas técnicas padrão alguma técnica adicional seria necessária para ser utilizada em paralelo para diferenciar o material ativo e partículas de matriz. Dependendo da composição química dos materiais envolvidos as técnicas possíveis poderiam ser análise elementar, espectroscopia Raman, espectroscopia FTIR e espectroscopia de fluorescência.

Outras definições

Durante toda esta especificação, a menos que o contexto exija o contrário, a frase "moinho seco" ou variações, como "moagem a seco", deve ser entendida para se referir a moagem pelo menos na ausência substancial de líquidos. Se os líquidos estão presentes, eles estão presentes em quantidades tais que o conteúdo do moinho conserva as características de um pó seco.

"Fluível" significa um pó com características físicas tornando-o adequado para processamento adicional utilizando equipamentos típicos utilizados para a fabricação de composições farmacêuticas e formulações.

Outras definições para o termo selecionado aqui usadas podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e se aplicam a todo o documento. Salvo indicação em contrário, todos os outros termos científicos e técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual pertence a invenção.

O termo "moível" significa que a matriz de moagem é capaz de ser fisicamente degradada nas condições de moagem a seco do método da invenção. Em uma modalidade da invenção, a matriz de trituração moída é de um tamanho de partícula semelhante ao material biologicamente ativo. Em outra modalidade da invenção o tamanho das partículas da matriz é substancialmente reduzido, mas não tão pequeno como o material biologicamente ativo.

Outras definições para os termos selecionado usados aqui podem ser encontradas na descrição detalhada da invenção e aplicada a todo o documento. Salvo indicação em contrário, todos os outros termos científicos e técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado que comumente entendido como uma pessoa versada na técnica à qual pertence a invenção.

Específico

Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para produzir uma composição, compreendendo as etapas de: moagem a seco de um material biologicamente ativo sólido e uma matriz moável de moagem em um moinho compreendendo uma pluralidade de corpos de moagem, por uma período de tempo suficiente para produzir partículas do material biologicamente ativo dispensadas em pelo menos um material de trituração parcialmente moído

A mistura do material ativo e matriz pomde então ser separadas dos corpos de moagem e removidas do moinho.

Em um aspecto a mistura do material ativo e matriz é então processada adicionalmente . Em outro aspecto, a matriz de moagem ié separada das partículas do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo particulado.

Os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem a seco. A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo na forma particulada, e a extensão de moagem da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo.

A presente invenção também refere-se aos materiais biologicamente ativos produzidos pelos referidos métodos, aos medicamentos produzidos usando o referido material biologicamente ativo e aos métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando a quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo administrado por meio dos referidos medicamentos.

Escala Comercial

A presente invenção é direcionada à descoberta inesperada que partículas de um material biologicamente ativo podem ser produzidas por processos de moagem a seco como descrito aqui em escala comercial. Em um aspecto supreendente o tamanho de partícula produzida pelo processo é igual a ou menor que 2000nm. Em outro aspecto supreendente o tamanho de partícula produzida pelo processo é igual a ou menor que 1000nm. Isto pode resultar em um processo mais eficiente e com custo benefício eficaz.

Um dos principais objetivos de reduzir os custos de fabricação é o encapsulamento das nanopartículas em materiais que não têm que ser removidos. Isto permite um processo de fabricação simples, onde tecnologias de formulação convencionais podem ser usadas para o progresso das nanopartículas de matriz encapsuladas diretamente para um produto final. A fim de fazer isso o material utilizado dentro da matriz deve ser aceitável para os reguladores do setor. Em alguns casos os materiais podem ser aceitáveis para uso, mas apenas em quantidades limitadas. Outro aspecto da escolha da matriz é a funcionalidade. Algumas matrizes que produzem boas nanopartículas encapsuladas podem ser aceitáveis do ponto de vista de segurança, mas esses materiais podem tornar a fabricação de uma forma de dosagem como comprimido limitada.

Melhora do perfil de dissolução

O processo resulta em material biologicamente ativo tendo um perfil de dissolução melhorado. Um perfil de dissolução melhorado tem vantagens significativas, incluindo a melhoria da biodisponibilidade do material de biologicamente ativo in vivo. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado in vitro. Alternativamente, o perfil de dissolução melhorado é observado in vivo pela observação de um melhor perfil de biodisponibilidade. Métodos padrão para determinar o perfil de dissolução de um material in vitro estão disponíveis na técnica. Um método adequado para determinar um perfil de dissolução melhorado in vitro pode incluir a determinação de uma concentração do material da amostra em uma solução por um período de tempo e comparar os resultados a partir da amostra do material a uma amostra de controle. Uma observação que a concentração da solução pico para a amostra do material foi alcançada em menos tempo do que a amostra controle indicaria (assumindo que é estatisticamente significante), que a amostra do material tem um perfil de dissolução melhorado. A amostra de medição é aqui definida como a mistura do material biologicamente ativo com a matriz de moagem e/ou outros aditivos, que foram submetidos aos processos de invenção descritos aqui. Aqui uma amostra de controle é definida como uma mistura física (não submetida aos processos descritos na presente invenção) dos componentes na amostra de medição com as proporções relativas dos mesmos ativos, matriz e/ou aditivo como a amostra de medição. Para efeitos de teste de dissolução uma formulação protótipo da amostra de medição também pode ser usada. Neste caso, a amostra de controle seria formulada da mesma maneira. Métodos padrão para determinar o perfil de dissolução melhorado de um material in vivo estão disponíveis na técnica. Um método adequado para determinar um perfil de dissolução melhorado em um humano pode ser após entregar a dose paramedir a taxa de absorção do material ativo pela medição da concentração de plasma do composto da amostra durante um período de tempo e comparação dos resultados a partir do composto da amostra a um controle. Uma observação que a concentração de plasma pico para o composto da amostra foi alcançada em menos tempo do que o controle poderia indicar (assumindo que é estatisticamente significativo) que o composto da amostra melhorou e biodisponibilidade e perfil de dissolução melhorado. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado em um pH gastrointestinal relevante, quando observado in vitro. De preferência, o perfil de dissolução melhorado é observado em um pH que é favorável a indicar melhorias na dissolução quando compado à amostra de medição para o composto de controle. Métodos adequados para quantificar uma concentração de um composto em uma amostra in vitro ou uma amostra in vivo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados poderiam incluir o uso de espectroscopia ou rotulagem por radioisótopo. Em uma modalidade preferida o método de quantificação de dissolução é determinado em uma solução com um pH selecionado a partir do grupo consistindo em: pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7,3, pH 7,4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14 or a pH com 0,5 de uma unidade de pH de qualquer deste grupo.

Perfil de Cristalização

Métodos para determinar o perfil de cristalinidade do material biologicamente ativo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados podem incluir difração de raio X, calorimetria de varredura diferencial, espectrocopia Raman ou de IR.

Perfi de Amorficidade

Métodos para determinaro o teor amorfo do material biologicamente ativo estão amplamente disponíveis na técnica. Métodos adequados podem incluir difração de raio X, calorimetria de varredura diferencial, espectrocopia Raman ou de IR.

Matriz de moagem

Como será descrito posteriormente, a seleção de uma matriz de moagem adequada oferece aplicações vantajosas do método da presente invenção.

Uma aplicação altamente vantajosa do método da invenção é o uso de uma matriz de moagem solúvel em água em conjunto com um material biologicamente ativo pouco solúvel em água. Isto proporciona pelo menos duas vantagens. Sendo a primeira quando os materiais biologicamente ativos contendo pó são colocados na água - tal ingestão do pó como parte de uma medicação oral - a matriz se dissolve, liberando o material particulado ativo tal que haja área máxima de superfície exposta a uma solução, permitindo assim uma rápida dissolução do composto ativo. A segunda vantagem chave é a capacidade, se necessário, de remover ou parcialmente remover a matriz antes do processamento adicional ou formulação.

Outra aplicação vantajosa do método da invenção é o uso de uma matriz de moagem insolúvel em água, especialmente na área de uso agrícola, quando um material biologicamente ativo como um fungicida é comumente entregue como parte de um pó seco ou uma suspensão . A presença de uma matriz insolúvel em água proporcionará benefícios como resistência a chuva aumentada.

Sem querer se comprometer com a teoria, acredita-se que a degradação física (incluindo, mas não limitada a uma redução do tamanho de particula) da matriz de moagem moível oferece a vantagem de uma invenção, agindo como um diluente mais eficaz do que matriz de moagem de uma grande tamanho de particula.

Mais uma vez, como será descrito posteriormente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem apropriadas para uso no método de uma invenção também são adequadas para uso em um medicamento. A presente invenção abrange métodos para a produção de um medicamento incorporando tanto o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou em alguns casos um material biologicamente ativo e uma porção da matriz de moagem, os medicamentos produzidos, e métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo por meio dos referidos medicamentos.

Analogamente, coo sera descrito subsequentemente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de trituração apropriadas para uso no método da invenção também são apropriados para uso em um transportador para um produto químico agrícola, como um pesticida, fungicida, ou herbicida. A presente invenção engloba os métodos para a produção de uma composição de produto químico agrícola incorporando tanto o material biologicamente ativo na forma particulada e a matriz de trituração, ou em alguns casos o material biologicamente ativo, e uma porção da matriz de trituração, e composições de produtos químicos agrícolas assim produzidas. O medicamento pode incluir somente o material biologicamente ativo junto com a matriz de moagem moída ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem moída podem ser combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de medicamentos.

Analogamente, a composição de produto químico agrícola pode incluir somente o material biologicamente ativo junto com a matriz de moagem moída ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem moída podem ser combinados com um ou mais transportadores, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de composição de produto químico agrícolas.

Em uma forma particular da invenção, uma matriz de moagem é apropriada para uso em um medicamento e facilmente separável do material biologicamente ativo por métodos que não dependem do tamanho de particula. Tais matrizes de moagem são descritas na seguinte descrição detalhada da invenção. Tais matrizes de moagem são altamente vantajosas na medida em que elas oferecem uma flexibilidade significativa na medida em que uma matriz de moagem pode ser incorporada aos materiais biologicamente ativos em um medicamento.

Em uma forma altamente preferida, uma matriz de moagem é mais dura do que o material biologicamente ativo, e é assim capaz de reduzir o tamanho de particula do material ativo sob as condições de moagem a seco da invenção. Mais uma vez sem querer se comprometer com a teoria, nestas circunstâncias, acredita-se que a matriz de moagem moível oferece a vantagem da presente invenção através de uma segunda rota, com as partículas menores da matriz de moagem produzida nas condições de moagem a seco permitindo uma maior interação com materiais biologicamente ativos.

A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão da degradação física da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo. De preferência, a qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão da degradação física da matriz de moagem, é suficiente para inibir a re-aglomeração das partículas do material ativo na forma de nanoparticulado. A matriz de moagem geralmente não é selecionada para ser quimicamente reativa com o material biologicamente ativo sob as condições de moagem da invenção, exceto por exemplo, onde a matriz é deliberadamente escolhida para sofrer uma reação mecanico-química. Tal reação pode ser a conversão de uma base livre ou de ácido para um sal ou vice versa.

Como dito acima, o método da presente invenção requer que uma matriz de moagem seja moída com materiais biologicamente ativos, ou seja, uma matriz de moagem fisicamente se degradar sob as condições de moagem a seco da invenção para facilitar a retenção e formação de particulados do material biologicamente ativo com tamanho de particula reduzido. A extensão precisa da degradação necessária dependerá de certas propriedades de uma matriz de moagem e o material biologicamente ativo, a proporção do material biologicamente ativo para a matriz de moagem, e a distribuição do tamanho de particula das partículas compreendendo o material biologicamente ativo.

As propriedades físicas de uma matriz de moagem necessárias para atingir a degradação necessária são dependentes das condições de moagem precisas. Por exemplo, uma matriz de moagem mais dura pode degradar de forma suficiente, desde que seja submetida a condições de moagem a seca mais vigorosas.

As propriedades físicas de uma matriz de moagem relevante na medida em que o agente irá degradar sob condições de moagem a seco incluem a dureza, friabilidade, como medidas por indícios, tais como dureza, tenacidade de fratura e índice de fragilidade.

Uma baixa dureza (normalmente um Dureza de Mohs menor que 7) do material biologicamente ativo é desejável para assegurar a fratura das partículas durante o processamento, de modo que as microestruturas compostas se desenvolvam durante a moagem. De preferência, a dureza é menor que 3, como determinado utilizando a escala de dureza de Mohs.

De preferência, uma matriz de moagem é de abrasividade baixa. A baixa abrasividade é desejável para minimizar a contaminação da mistura do material de biologicamente ativo em uma matriz de moagem pelos corpos de moagem e/ou câmara de moagem do meio do moinho. Uma indicação indireta da abrasividade pode ser obtida através da medição do nível de contaminantes baseado na moagem.

De preferência, uma matriz de moagem tem uma baixa tendência a se aglomerar durante a moagem a seco. Embora seja difícil quantificar objetivamente a tendência de se aglomerar durante a moagem, é possível obter uma medida subjetiva, observando o nível de "aglutinação" de uma matriz de moagem nos corpos de moagem e câmara de moagem do meio do moinho na medida em que a moagem a seco progride.

A matriz de moagem pode ser uma substância orgânica ou inorgânica.

Em uma modalidade, a matriz de moagem é selecionada a partir do seguinte, ou como uma substância única ou uma combinação de duas ou mais substâncias: Polióis (alcóois de açúcar) por exemplo (mas não limitado a) manitol, sorbitol, isomalt, xilitol, maltitol, lactitol, ertritol, arabitol, ribitol, monossacarídeos por exemplo (mas não limitado a) glucose, fructose, manose, galactose, dissacarídeos e trissacarídeos, por exemplo (mas não limitado a) lactose anidra, lactose monoidratada, sucrose, maltose, trehalose, polisacarídeos por exemplo (mas não limitado a) maltodextrinas, dextrina, Inulina, dextratos, polidextrose, outros carboidratos por exemplo (mas não limitado a) amido, farinha de trigo, farinha de milho, farinha de arroz, amido de arroz, farinha de tapioca, amido de tapioca, farinha de batata, fécula de batata, farinhas e outros amidos, farinha de soja, farelo de soja ou outros produtos de soja, celulose, celulose microcristalina, excipientes co misturados a base de celulose microcristalina, excipientes quimicamente modificados, tais como amido pré-gelatinizado (ou parcialmente), celulose modificada, como HPMC, CMC, HPC, revestimentos de polímero entéricos como ftalato de hipromelose, ftalato de acetato de celulose (Aquacoat®), ftalato de polivinil acetato (Sureteric®), succinato de acetato de hipromelose (AQOAT®), e polmetacrilatos (Eudragit® e Acryl-EZE®), Produtos de leite por exemplo (mas não limitado a) pós de leite, pós de leite desnatados, outros sólidos de leite e drevados, outros excipientes funcionais, ácidos orgânicos por exemplo (mas não limitado a) ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido succínico, sal conjugado de ácidos orgânicos por exemplo (mas não limitados a) citrato de sódio, tartarato de sódio, malato de sódio, ascorbato de sódio, citrato de potássio, tartarato de potássio, malato de potássio, ascorbato de potássio, inorgânicos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio carbonato de magnésio, bicarbonato de Sódio, bicarbonato de Potássio Carbonato de cálcio e. cálcio dibásico fosfato, tribásico fosfato de cálcio, sulfato de sódio, cloreto de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de amônio, sal de Glauber, carbonato de amônio, bissulfato de sódio, sulfato de magnésio, alumem de potássio, cloreto de potássio, sulfato de hidrogênio de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos cristalinos , carbonatos de hidrogênio, carbonatos de hidrogênio de metais alcalinos de produtos farmaceuticamente aceitáveis, como, mas não limiatado a, sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, bário e de amônio (ou sais de aminas voláteis), por exemplo (mas não limitado a) cloreto de amônio, cloridrato de metilamina, brometo de amônio, outros inorgânicos por exemplo (mas não limitados a), sílica térmica, giz, mica, sílica, alumina, dióxido de titânio, talco, caulin, bentonita, hectorita, trissilicato de magnésio, argila ou outros derivados de argila ou silicatos de alumínio, um surfactante por exemplo (mas não limitado a) sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, Sal de sódio de N- lauroilsarcosina, monostearato de gliceril , distearato de glicerol palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimide, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, poloxâmero 407, poloxâmero 338, éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, tauroácido deoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato,Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio,Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol , Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.

Em uma modalidade preferida, a matriz de moagem é uma matriz que é considerada GRAS (Geralmente Considerado como Seguro) por pessoas versadas nas técnicas farmacêuticas.

Em outro aspecto preferido uma combinação de duas ou mais matrizes adequadas, como as listadas acima, pode ser usada como uma matriz de moagem para fornecer propriedades melhoradas, tais como a redução da aglutinação e, maior melhoria do perfil de dissolução. A combinação de matrizes também pode ser vantajosa quando as matrizes tem solubilidades diferentes o que permite a remoção ou remoção parcial de uma matriz, deixando a outra ou parte da outra para fornecer encapsulamento ou encapsulamento parcial do material de biologicamente ativo.

Outro aspecto altamente preferido do método é a inclusão de uma auxiliar de moagem adequado na matriz para melhorar o desempenho de moagem. Melhorias no desempenho da moagem seriam coisas como, mas nao limitadas a, uma redução na aglutinação ou recuperação superior de pó a partir do moinho. Exemplos de auxiliares de moagem adequados incluem surfactantes, polímeros, inorgânicos tais como sílica (incluindo sílicas coloidais), silicatos de alumínio e argilas.

Há uma ampla faixa de surfactantes que irão fazer auxiliares de moagem adequados. A forma altamente preferida é onde o surfactante é um sólido, ou pode ser fabricado em um sólido. De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: alquil éteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, polietileno glicóis (PEG), poloxâmeros, poloxaminas, surfactantes a base de sarcosina, polisorbatos, alcoóis alifáticos, sulfatos de alquil e aril, sulfatos de poliéter de alquil e aril e outros surfactantes de sulfato, surfactantes a base de trimetil amônio, lecitina e outros fosfolipídeos, sais biliares, derivados de óleo de ricínio de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sorbitano, Ésteres de ácido graxo de Sacarose, alquil glucopiranosídeos, alquil maltopiranosídeos, ésteres de ácido graxo de glicerol, Ácidos Sulfônicos de Alquil Benzeno , Ácidos Carboxílicos de Alquil Éter, Ésteres de Fosfato de alquil e aril, Ésteres de Sulfato de alquil e aril, Ácidos alquil e aril sulfônicos, Ésteres de Fosfatos de Alquil Fenol, Ésteres de Sulfatos de Alquil Fenol, Foslfatos de Alquil e Aril, Polissacarídeos de Alquil, Etoxilatos de Alquilamina, Condensados de formaldeído de Sulfonatos de Alquil-Naftaleno, Sulfosuccinatos, lignosulfonatos, Etoxilatos de Álcool de Ceto-Oleil, Sulfonatos de Naftaleno Condensados, Sulfonatos de Dialquil e Alquil Naftaleno,Di-alquil Sulfosuccinatos, Nonifenóis Etoxilados, Ésteres de Etileno Glicol,Alcoxilatos de Álcool Gorduroso, Tallowalquilaminas hidrogenadas, Mono-alquil Sulfosucinamatos, Nonil-Fenol Etoxilatos, Taurato de N-metil de Oleil de Sódio, Tallowalquilaminas, ácidos sulfônicos de dodecilbenzeno lineares ou ramificados.

De preferência, o surfactante é selecionado a partir do grupo consistindo em: sulfato de lauril sódio, sulfato de estearil de sódio, sulfato de cetril de sódio, sulfato de cetostearil de sódio, docusato de sódio, deoxicolato de sódio, Sal de sódio de N-lauroilsarcosina, monostearato de gliceril , distearato de glicerol palmitostearato de gliceril, gliceril beenato, caprilato de gliceril, oleato de gliceril, cloreto de benzalcônio, CTAB, CTAC, Cetrimide, cloreto de cetilpirídinio, brometo de cetilpirídinio, cloreto de benzetônio, estearato de PEG 40, estearato de PEG 100, poloxâmero 188, , poloxâmero 338, poloxâmero 407 éter de polioxil 2 estearil, éter de estearil polioxil 100, éter de estearil polioxil 20, éter de estearil polioxil 10, éter de cetil polioxil 20, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, óleo de ricínio de polioxil 35, óleo de ricínio de polioxil 40, óleo de ricínio de polioxil 60, óleo de ricínio de polioxil 100, óleo de ricínio de polioxil 200, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 40, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 60, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 100, óleo de ricínio hidrogenado de polioxil 200, cetostearil álcool, macrogel 15 hidroxistearato, monopalmiato de sorbitano, monostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, Palmitato de Sacarose, Estearato de Sacarose, Diestearato de Sacarose, Laurato de sacarose, Ácido glicólico, glicolato de sódio, Ácido cólico, Colato de sódio, Deoxicolato de sódio, Ácido deoxicólico, Taurocolato de sódio, ácido taurocólico, Taurodeoxicolato de sódio, tauroácido deoxicólico, lecitina de soja, fosfatidilcholina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, mistura de condensado de sulfonato de alquil naftaleno/Lignosulfonato,Sulfonato de DOdecilbenzeno de Cálcio, Sulfonato de Dodecilbenzeno de Sódio,Naphtaenosulfonato de Diisopropil , distearato de eritritol , Condensado de Formaldeído de Sulfonato de Naftaleno, etoxilato de nonilfenol (poe-30), Etoxilato de Tristirilfenol, Tallowalquilaminas de Polioxietileno (15) , sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de sulfonato de alquil naftaleno de sódio, condensado de alquilbenzeno de sódio, sulfonato de isopropil naftaleno de sódio, Sulfonato de Formaldeído de Metil Naftaleno de Sódio, sulfonato de n-butil naftaleno de sódio, etoxilato de tridecil álcool (poe-18), Éster de fosfato de isodecanol de trieranolamina, Éster de tristirilfosfato de trieranolamina, Sulfato de Etoxilato de Tristirilfenol, Bis(2- hidroxietil)tallowalquilaminas.

De preferência o polímero é selecionado a partir da lista de: polivinilpirrolidonas (PVP), polivinilálcool, Polímeros a base de ácido acrílico e copolímeros de ácido acrílico

De preferência, o auxiliar de moagem tem uma concentração selecionada a partir do grupo consistindo em: 0,1 -10 % p/p, 0,1 -5 % p/p, 0,1 -2,5 % p/p, of 0,1 - 2% p/p, 0,1 -1 %, 0,5 -5% p/p, 0,5 -3% p/p, 0,5 -2% p/p, 0,5 - 1,5%, 0,5 -1 % p/p, of 0,75 - 1.25 % p/p, 0,75 -1% e 1% p/p.

Corpos de moagem

No método da presente invenção, os corpos de moagem são de preferência quimicamente inertes e rígidos. O termo "quimicamente inerte", como usado aqui, significa que os corpos de moagem não reagem quimicamente com o material biologicamente ativo ou uma matriz de moagem.

Como descrito acima, os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem.

Os corpos de moagem são desejavelmente fornecidos sob a forma de corpos que podem ter qualquer um de uma variedade de formas suaves, regulares, superfícies planas ou curvas, e sem bordas afiadas ou levantadas. Por exemplo, corpos de moagem adequados podem estar na forma de corpos tendo formatos elipsoidais, ovóides, esféricos ou cilíndricos direitos. De preferência, os corpos de moagem são fornecidos na forma de uma ou mais contas, bolas, esferas, barras, cilindros direitos, tambores ou cilindros direitos de raio-final (isto é, cilindros direitos tendo bases hemisférica com o mesmo raio que o cilindro ).

Dependendo da natureza do material de biologicamente ativo e matriz de moagem, os corpos do meio de moagem desejavelmente tem um diâmetro de partícula média efetivo (ou seja, "Tamanho de particula") entre cerca de 0,1 e 30 mm, mais de preferência entre cerca de 1 e cerca de 15 mm, ainda mais de preferência entre cerca de 3 e 10 mm.

Os corpos de moagem podem incluir várias substâncias, tais como cerâmica, vidro, metal ou composições poliméricas, em uma forma de partículas. Corpos de moagem de metal apropriados são tipicamente esféricos e têm, geralmente, boa dureza (ou seja, RHC 60-70), circularidade, alta resistência ao desgaste, distribuição de tamanho estreita e podem incluir, por exemplo, bolas fabricadas a partir do aço cromado tipo 52100, ou aço inoxidável tipo 316 ou 440C ou aço de carbono elevado do tipo 1065.

Cerâmicas preferidas, por exemplo, podem ser selecionadas a partir de uma ampla gama de cerâmicas desejavelmente tendo dureza suficiente e resistência à fratura que lhes permitam evitar ser lascadas ou esmagadas durante a moagem e também tendo densidade suficientemente altas. As densidades adequadas para meios de moagem podem variar de cerca de 1-15 g/cm3, de preferência de cerca de 1-8 g/cm3. As cerâmicas preferidas podem ser selecionadas a partir de esteatita, óxido de alumínio, óxido de zircônio, zircônia- sílica, óxido de zircônio de ítrio-estabilizado, óxido de zircônio de magnésio estabilizado, nitreto de silício, carboneto de silício, carboneto de tungstênio de cobalto-estabilizado, e similares, bem como misturas do mesmo.

Meios de moagem de vidro preferidos são esféricas (por exemplo, contas), têm uma distribuição de tamanho estreita, são duráveis, e incluem, por exemplo, vidro de cal sodada livre de chumbo e vidro de borosílicato. Meios de moagem poliméricos são de preferência e substancialmente esféricos e podem ser selecionados a partir de uma ampla gama de resinas poliméricas tendo dureza e friabilidade suficientes para capacitá-los a evitarem de ser lascados ou esmagados durante a moagem, resistência à abrasão para minimizar o atrito, resultando em contaminação do produto, e liberdade de impurezas, como metais, solventes, e monômeros residuais.

As resinas poliméricas preferidas, por exemplo, podem ser selecionadas a partir de poliestirenos reticulados, como poliestireno reticulado com divinilbenzeno, copolímeros de estireno, poliacrilatos como polimetilmetacrilato, policarbonatos, poliacetais, polímeros e copolímeros de cloreto de vinil, poliuretanos, poliamidas, polietilenos de alta densidade, polipropilenos, e assim por diante. O uso de meio de moagem polimérico para moer os materiais até um tamanho de partícula muito pequeno (como oposto à síntese mecanoquímica) é divulgado, por exemplo, mas patentes U.S. 5.478.705 e 5.500.331. Resinas poliméricas tipicamente podem ter densidades varianda de cerca de 0,8 a 3,0 g/cm3. Resinas poliméricas de densidades maiores são preferidas.

Alternativamente, o meio da moagem pode ser partículas de composto compreendendo partículas núcleo tendo uma resina polimérica adesida às mesmas. As partículas núcleo podem ser selecionadas a partir de substâncias conhecidas por serem úteis como meio de moagem, por exemplo, vidro, alumina, zircônia sílica, óxido de zircônio, aço inoxidável, e similares. Substâncias essenciais preferidas têm densidades maiores que cerca de 2,5 g/cm3.

Em uma modalidade da invenção o meio da moagem é formado a partir de uma substância ferromagnética, facilitando assim a remoção de contaminantes decorrentes do desgaste do meio de moagem pelo uso de técnicas de separação magnética.

Cada tipo de corpo de moagem tem suas próprias vantagens. Por exemplo, metais têm os maiores pesos específicos, o que aumenta a eficiência da moagem devido à maior energia de impacto. Os custos de metal variam de baixo a alto, mas a contaminação de metal do produto final pode ser um problema. Vidros são vantajosos do ponto de vista de baixo custo e a disponibilidade de contas de tamanhos pequenos tão baixos quanto 0,004 mm. No entanto, a gravidade específica dos vidros é menor do que outros meios e significativamente mais tempo de moagem é necessário. Finalmente, as cerâmicas são vantajosas do ponto de vista de baixo desgaste e contaminação, facilidade de limpeza e alta dureza.

Moagem a Seco

No processo de moagem a seco da presente invenção, o material biologicamente ativo e matriz de moagem, na forma de cristais, pós, ou similares, são combinados em proporções adequadas com a pluralidade de corpos de moagem em uma câmara de moagem que é mecanicamente agitada (isto é, com ou sem agitação) por um período de tempo predeterminado em uma intensidade de agitação predeterminada. Tipicamente, um aparelho de moagem é utilizado para conferir movimento aos corpos de moagem pela aplicação externa da agitação, em que vários movimentos de translação, rotação ou inversão ou combinações dos mesmos são aplicados à câmara de moagem e seu conteúdo, ou pela aplicação interna de agitação através de um eixo de rotação terminando em uma lâmina, hélice do rotor, ou remo ou por uma combinação de ambas as ações.

Durante a moagem, o movimento transmitido aos corpos de moagem pode resultar na aplicação de forças de cisalhamento, bem como múltiplos impactos ou colisões com intensidade significativa entre corpos de moagem e partículas do material biologicamente ativo e matriz de moagem. A intensidade e natureza das forças aplicadas pelos corpos de moagem ao material biologicamente ativo e a matriz de moagem é influenciada por uma grande variedade de parâmetros de processamento, incluindo: o tipo de aparelho de moagem, a intensidade das forças geradas, os aspectos cinemáticos do processo, o tamanho, densidade, forma e composição dos corpos de moagem, a relação de peso do material biologicamente ativo e mistura de matriz de moagem para os corpos de moagem; a duração da moagem; as propriedades físicas de ambos os materiais biologicamente ativos e a matriz de moagem, a atmosfera presente durante a ativação e outros.

Vantajosamente, o meio de moagem é capaz de repetida ou continuamente aplicar forças de compressão mecânica e tensão de cisalhamento ao material biologicamente ativo e matriz de moagem. Os meios de moagem adequados incluem mas não estão limitados ao seguinte: moinhos de esferas de alta energia, areia, contas ou pérola, moinho de cesta, moinho planetário, moinho de esfera de ação vibratório, agitador/misturador multi-axial, moinho de esfera agitada, moinho de meio pequeno horizontal, moinho de pulverização de multi- anel, e similares, incluindo meio de moagem pequeno. O aparelho de moagem também pode conter um ou mais eixos de rotação.

Em uma forma preferida da invenção, a moagem a seco é realizada em um moinho de esfera. Durante todo o restante da especificação referência será feita a moagem a seco sendo realizada por meio de um moinho de esfera. Exemplos deste tipo de moinho são moinhos atritores, moinho de nutação, moinhos de torre, moinhos planetários, moinhos vibratórios e moinhos em esfera do tipo dependente da gravidade. Será apreciado que a moagem a seco com o segundo método da invenção também pode ser alcançada por qualquer meio adequado que não moagem com esfera. Por exemplo, a moagem a seco também pode ser conseguida usando moinhos a jato, moinhos de haste, moinhos rolantes ou moinhos trituradores.

Material biologicamente ativo

O material biologicamente ativo inclui compostos ativos, incluindo compostos para uso veterinário e humano como, mas não limitado a, ativos farmacêuticos, e semelhantes.

O material biologicamente ativo é comumente um material para o qual uma pessoa versada na técnica deseja propriedade de dissolução aprimoradas. O material biologicamente ativo pode ser um agente ou droga ativa convencional, embora o processo da invenção possa ser empregado em formulações ou agentes que já reduziram o tamanho de partícula em comparação às formas convencionais. Os materiais biologicamente ativos adequados para uso na invenção incluem diclofenaco.

Como discutido no contexto do fundamento da invenção, materiais biologicamente ativos que são pouco solúveis em água em pH gastrointestinal se beneficiarão especialmente por serem preparados, e o método da presente invenção é particularmente vantajosamente aplicado a materiais que são pouco solúveis em água no pH gastrointestinal.

Convenientemente, o material biologicamente ativo é capaz de suportar temperaturas que são típicas em moagem a seco não resfriada, que pode superar os 80°C. Portanto, os materiais de ponto de fusão de cerca de 80°C ou superior são altamente adequados. Para material biologicamente ativos com pontos de fusão mais baixos, o meio de moagem pode ser resfriado, permitindo que os materiais com temperaturas de fusão significativamente menores sejam processados de acordo com o método de uma invenção. Por exemplo, um moinho resfriado por água simples irá manter a temperatura abaixo de 50°C, ou a água gelada poderia ser usada para reduzir ainda mais a temperatura de moagem. Aqueles versados na técnica entenderão que um moinho de esfera de alta energia poderia ser designado para rodar em qualquer temperatura entre os referidos -30 a 200°C. Para alguns materiais biologicamente ativos isto pode ser vantajoso para controlar a temperatura de moagem em temperaturas significativamente abaixo do ponto de fusão do material biologicamente ativo.

O material biologicamente ativo é obtido de forma convencional comercialmente e/ou preparado por técnicas conhecidas no estado da técnica.

É preferível, mas não essencial, que o tamanho de particula do materiais biologicamente ativo seja menor que cerca de 1.000 μm, conforme determinado pela análise granulométrica. Se o tamanho de particula grosso do materiais biologicamente ativo é maior que cerca de 1.000 μm, então é predferido que o substrato das partículas do material biologicamente ativo seja reduzido em tamanho para menor que 1000 μm usando outro método de moagem padrão.

Material biologicamente ativo processado

De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo de um tamanho médio de partícula , determinado em uma base de número de partícula, é igual a ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.

De preferência, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas do material biologicamente ativo de um tamanho de partícula médio, determinado em uma base de volume de partícula, igual ou menor que um tamanho selecionado a partir do grupo 2000 nm, 1900 nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200 nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400 nm, 300nm, 200nm e 100 nm.

Preferencialmente, os materiais biologicamente ativos, que foram submetidos aos métodos da invenção, compreendem partículas de material biologicamente ativo e em que o Dx da distribuição de tamanho de partícula, conforme medido em uma base de volume de partícula, são selecionados a partir do grupo que consiste em ser menor ou igual a 10.000nm, 5000nm, 3000nm, 2000nm, 1900nm, 1800nm, 1700nm, 1600nm, 1500nm, 1400nm, 1300nm, 1200nm, 1100nm, 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm e 100nm; em que x é maior ou igual a 90.

Estes tamanhos referem-se às partículas ou totalmente dispersas ou parcialmente aglomeradas.

Aglomerados do material biologicamente ativo após processamento

Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, as referidas partículas tendo um tamanho de particula dentro dos limites especificados acima, deve ser entendido por cair dentro do escopo da presente invenção, independentemente dos aglomerados excederem os limites especificados acima.

Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, os referidos aglomerados tendo um tamanho de aglomerado total dentro dos limites especificados acima, deve ser entendido por cair no escopo da presente invenção.

Aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo devem ser entendidos por cair dentro do escopo da presente invenção se, no momento de uso, ou tratamento adicional, o tamanho de particula do aglomerado estiver dentro dos limites especificados acima.

Os aglomerados compreendendo as partículas do material biologicamente ativo, as referidas partículas tendo um tamanho de particula dentro dos limites especificados acima, no momento do uso, ou para tratamento adicional, deve ser entendida por cair dentro do escopo da presente invenção, independentemente de se os aglomerados excedem as faixas especificadas acima.

Tempo de Processamento

De preferência, o material biologicamente ativo e a matriz de moagem são moídos a seco durante o menor tempo necessário para formar a mistura do material biologicamente ativo em uma matriz de moagem de modo que o material ativo melhore a dissolução para minimizar qualquer possível contaminação do moinho da mídia e/ou a pluralidade de corpos de moagem. Esse tempo varia muito, dependendo do material biologicamente ativo e matriz de moagem, e pode variar de tão curtos quanto 1 minuto para várias horas. Os tempos de moagem a seco superior a 2 horas podem levar à degradação do material biologicamente ativo e um aumento do nível de contaminantes indesejáveis.

Taxas adequadas de agitação e tempos de moagem total são ajustados para o tamanho e tipo de aparelho de moagem assim como o meio de moagem, a relação de peso do material biologicamente ativo e mistura da matriz de moagem para a pluralidade de corpos de moagem, o as propriedades físico-químicas do material biologicamente ativo e da matriz de moagem, e outros parâmetros que podem ser otimizados empiricamente.

Inclusão de uma matriz de moagem com o material biologicamente ativo e separação da matriz de moagem do material biologicamente ativo

Em um aspecto preferido, a matriz de moagem não é separada do material biologicamente ativo mas é mantida com o material biologicamente ativo no produto final. De preferência a matriz de moagem é considerada por ser Geralmente Considerada como Seguro (GRAS) para produtos farmacêuticos.

Em um aspecto alternativo, a matriz de moagem é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto, onde a matriz de moagem não é completamente moída, a matriz de moagem não moída é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo.

Qualquer porção da matriz de moagem pode ser removida, incluindo mas não limitada a 10%, 25%, 50%, 75%, ou substancialmente toda a matriz de moagem.

Em algumas modalidades da invenção, uma porção significativa da matriz de moagem moída pode omcpreender partículas de um tamanho similar a e/ou menor do que as partículas compreendendo o material biologicamente ativo. Onde a porção da matriz de moagem moída a ser separada das partículas do material biologicamente ativo compreende as partículas de um tamanho semelhante a e/ou menores do que as partículas constituídas pelo material biologicamente ativo, técnicas de separação com base na distribuição de tamanho são inaplicáveis.

Nestas circunstâncias, o método da presente invenção pode envolver a separação de pelo menos uma porção da matriz de moagem moída a partir do material biologicamente ativo por meio de técnicas, incluindo mas não limitadas a separação eletrostática, separação magnética, centrifugação (separação de densidade), separação hidrodinâmica, flotação.

Vantajosamente, a etapa de remoção de pelo menos uma porção da matriz de moagem moída do material biologicamente ativo pode ser realizada através de meios como a dissolução seletiva, lavagem, ou sublimação.

Um aspecto vantajoso da invenção seria o uso da matriz de moagem que tem dois ou mais componentes, onde pelo menos um componente é solúvel em água e pelo menos um componente tem baixa solubilidade em água. Neste caso, a lavagem podem ser usada para remover o componente da matriz solúveis em água deixando o material biologicamente ativo encapsulado em componentes da matriz restantes. Em um aspecto altamente vantajoso da invenção a matriz com baixa solubilidade é um excipiente funcional.

Um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção (em que elas degradam fisicamente para a extensão desejada sob condições de moagem a seco) e também são farmaceuticamente aceitáveis e, portanto, apropriadas para uso em um medicamento. Onde o método da presente invenção não envolve a separação completa de uma matriz de moagem do materiais biologicamente ativo, a presente invenção abrange métodos para a produção de um medicamento incorporando tanto material biologicamente ativo e pelo menos uma porção da matriz de moagem moída, os medicamentos assim produzidos e métodos de tratamento de um animal, incluindo o homem, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido material biologicamente ativo por meio dos referidos medicamentos.

O medicamento pode incluir somente o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou, mais de preferência, o material biologicamente ativos e matriz de moagem podem ser combinados com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de medicamentos.

Analogamente, um aspecto altamente vantajoso da presente invenção é que certas matrizes de moagem adequadas para uso no método da invenção (nas quais elas se degradam fisicamente para uma extensão desejada sob as condições de moagem a seco) são também apropriadas para uso em uma composição de produto químico agrícola. Onde o método da presente invenção não envolve a separação completa de uma matriz de moagem do material biologicamente ativo, a presente invenção engloba os métodos para a produção da composição de produto químico agrícola incorporando tanto o material biologicamente ativo e pelo menos uma porção da matriz de moagem moída, composição de produto químico agrícola assim produsido e métodos de uso de tais composiçãos.

A composição de produto químico agrícola pode incluir somente o material biologicamente ativo e a matriz de moagem ou, mais de preferência, o material biologicamente ativo e matriz de moagem podem ser combinados com um ou mais transportadores aceitáveis, assim como qualquer excipiente desejado ou outros agentes similares comumente usados na preparação de composição de produto químico agrícolas.

Em uma forma particular da invenção, uma matriz de moagem é apropriada para uso em um medicamento e facilmente separável do material biologicamente ativo por métodos que não dependem do tamanho de particula. Tais matrizes de moagem são descritas na seguinte descrição detalhada da invenção. Tais matrizes de moagem são altamente vantajosas na medida em que elas oferecem uma flexibilidade significativa na medida em que uma matriz de moagem pode ser incorporada com materiais biologicamente ativos em um medicamento.

A mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem pode então ser separada dos corpos de moagem e removida do moinho.

Em uma modalidade, a matriz de moagem é separada da mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem. Onde a matriz de moagem não é completamente moída, a matriz de moagem não moída é separada do material biologicamente ativo. Em um aspecto adicional, pelo menos uma porção da matriz de moagem moída é separada do material biologicamente ativo.

Os corpos de moagem são essencialmente resistentes à fratura e erosão no processo de moagem a seco.

A qualidade da matriz de moagem em relação à quantidade do material biologicamente ativo, e a extensão de moagem da matriz de moagem, é suficiente para fornecer tamanho de partícula reduzido do material biologicamente ativo.

A matriz de moagem não é nem quimicamente nem mecanicamente reativa com o material farmacêutico sob as condições de moagem a seco do método da invenção exceto, por exemplo, onde a matriz é deliberadamente escolhida para sofrer uma reação mecanico-química. Tal reação pode ser a conversão de uma base livre ou ácido para um sal ou vice versa.

De preferência, o medicamento está em uma forma de dose sólida, no entanto, outras formas de dose podem ser preparadas por aqueles versados na técnica.

Em uma forma, após a etapa de separação da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem a partir da pluralidade de corpos de moagem, e antes da etapa de usar a referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem na fabricação de um medicamento, o método pode compreender a etapa de: remover uma porção de uma matriz de moagem da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem para fornecer uma mistura enriquecida no material biologicamente ativo; e um etapa de uso da referida mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem na fabricação de um medicamento, mais particularmente compreende a etapa de usar a mistura do material biologicamente ativo e matriz de moagem enriquecida na forma do material biologicamente ativo na fabricação de um medicamento.

A presente invenção inclui medicamentos fabricados pelos referidos métodos, e métodos para tratamento de um animal, incluindo o homem, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do material biologicamente ativos por meio dos referidos medicamentos.

Em outra modalidade da invenção, um agente facilitador ou uma combinação de agentes facilitadores também está compreendida na mistura a ser moída. Tais agentes facilitadores apropriados para uso na invenção incluem diluentes, surfactantes, polímeros, agentes de ligação, agentes de preenchimento, agentes lubrificantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, disintegrantes, agentes efervecentes e agentes que podem fazer parte de um medicamento, incluindo uma forma de dose sólida, ou outros excipientes necessários para outra entrega de droga específica, como os agentes e meio listados abaixo sob o título Medicamentos e Composição farmacêuticas, ou qualquer combinação dos mesmos.

Materiais biologicamente ativos e composições

A presente invenção engloba os materiais farmaceuticamente aceitáveis produzidos de acordo com os métodos da presente invenção, composições incluindo tais materiais, incluindo composições compreendendo tais materiais junto com a matriz de moagem com ou sem auxiliares de moagem, agentes facilitadores, com pelo menos uma porção de uma matriz de moagem ou separados da matriz de moagem.

Os materiais farmaceuticamente aceitáveis dentro das composições da invenção estão presentes a uma concentração de entre cerca de 0,1% e cerca de 99,0% por peso. De preferência, a concentração dos materiais farmaceuticamente aceitáveis dentro das composições será be cerca de 5% a cerca de 80% por peso, enquanto concentrações de 10% a cerca de 50% por peso são altamente preferidas. Desejavelmente, a concentração estará na faixa de cerca de 10 a 15% por peso, 15 a 20% por peso, 20 a 25% por peso, 25 a 30% por peso, 30 a 35% por peso, 35 a 40% por peso, 40 a 45% por peso, 45 a 50% por peso, 50 a 55% por peso, 55 a 60% por peso, 60 a 65% por peso, 65 a 70% por peso, 70 a 75% por peso ou 75 a 80% por peso para a composição antes de qualquer remoção posterior (se desejado) de qualquer porção da matriz de moagem. Onde parte ou toda a matriz de moagem foi removida, a concentração relativa dos materiais farmaceuticamente aceitáveis na composição pode ser consideravelmente maior dependendo da quantidade da matriz de moagem que é removida. Por exemplo, se toda a matriz de moagem é removida da concentração das partículas na preparação pode chegar a 100% por peso (submetida à presença de agentes facilitadores).

As composições produzidas de acordo com a presente invenção não são limitadas à inclusão de uma única espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis. Mais de uma espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis pode então estar presente na composição. Onde mais de uma espécie de materiais farmaceuticamente aceitáveis estiverem presentes, a composição assim formada pode ou ser preparada em uma etapa de moagem a seco, ou os materiais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados separadamente e depois combinados para formar uma composição única.

Medicamentos

Os medicamentos da presente invenção podem incluir o material farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com a matriz de moagem ou pelo menos uma porção de uma matriz de moagem, com ou sem auxiliares de moagem, agentes facilitadores, combinados com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, bem como outros agentes comumente usados na preparação de composições farmaceuticamente aceitáveis.

Conforme usado aqui, "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, revestimento, agente antibacteriano e antifúngico, agente isotônico e de atraso de absorção e similares que são fisiologicamente compatíveis. De preferência, o carreador é adequado para administração parenteral, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, pulmonar, transdérmica, ou oral. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções aquosas estéreis ou pós estéreis e dispersões para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. O uso destes agentes e meios para o fabrico de medicamentos é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o material farmaceuticamente aceitável, seu uso na fabricação de uma composição farmacêutica de acordo com uma invenção é contemplado.

Carreadores farmacêuticos aceitáveis de acordo com a invenção podem incluir um ou mais dos seguintes exemplos: (1) surfactantes e polímeros incluem, mas não são limitados a, polietileno glicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), polivinilálcool, povidona, polivinilpirrolidona- polivinilacrilato copolímero, derivados de celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, carboximetiletil celulose, hidroxipropillmetil celulose ftalato, poliacrilatos e polimetacrilatos, ureia, açúcares, polióis e seus polímeros, emulsificantes, gomas de açúcar, amido, ácidos orgânicos e seus sais, vinil pirrolidona e acetato de vinil (2) agentes de ligação, como diferentes celuloses e polivinilpirrolidona de ligação cruzada, celulose microcristalina; e ou (3) agentes de preenchimento, como lactose monoidratada, lactose anidra, celulose microcristalina e diferentes amidos; e ou (4) agentes lubrificantes como os agentes que atuam na fluidez do pó a ser compactado, incluindo dióxido de silício coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, sílica gel; e ou (5) edulcorantes, como qualquer adoçante natural ou artificial, incluindo sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame e accsulfame K; e ou (6) agentes aromatizantes; e ou (7) conservantes, como sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácido parahidroxibenzóico, como butilparabeno, álcoois, como etil ou benzil álcool, químicos fenólicos, como fenol, ou compostos quaternários, como cloreto de benzalcônio; e ou (8) tampões; e ou (9) diluentes, como enchimentos inertes farmaceuticamente aceitáveis, como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer dos anteriores; e ou (10) agentes umectantes, como amido de milho, fécula de batata, amido e amidos modificados, croscarmelose sódica, povidona de ligação cruzada, glicolato de amido de sódio e suas misturas; e ou (11) desintegrantes; e ou (12) agentes efervecentes, como pares efervescentes, como um ácido orgânico (por exemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, adípico, fumárico, succínico e algínico e anidridos e sais de ácido), ou um carbonato (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina e carbonato de arginina) ou bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio, ou bicarbonato de potássio); e ou (13) outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Medicamentos da invenção adequados para uso em animais e em particular no ser humano normalmente devem ser estáveis sob as condições de fabricação e de armazenamento. Os medicamentos da invenção que compreendem o material biologicamente ativo podem ser formulados como um sólido, uma solução, uma microemulsão, um lipossoma, ou outras estruturas ordenadas adequadas a alta concentração da droga. Os níveis reais de dosagem do material biologicamente ativo no medicamento da invenção podem ser alterados em conformidade com a natureza do material biologicamente ativo, assim como o aumento da eficácia potencial devido às vantagens de fornecer e administrar o material biologicamente ativo (por exemplo, solubilidade aumentada, dissolução mais rápida, maior área de superfície do material biologicamente ativo, etc.). Assim, conforme usado aqui, “quantidade terapeuticamente eficaz” irá se referir a uma quantidade de material biologicamente ativo necessário para efetuar uma resposta terapêutica em um animal. Quantidades eficazes para esse uso dependerão de: o efeito terapêutico desejado; a via de administração; a potência do material biologicamente ativo; a duração desejada do tratamento; a fase e a gravidade da doença a ser tratada: o peso e o estado geral de saúde do paciente; e o julgamento do médico que prescreve.

Em outra modalidade, o material biologicamente ativo, opcionalmente junto com a matriz de moagem ou pelo menos uma porção de uma matriz de moagem, da invenção pode ser combinado em um medicamento com outro material biologicamente ativo, ou até o mesmo material biologicamente ativo. Na última modalidade, pode-se alcançar um medicamento que fornece diferentes características de liberação - libertação antecipada do material biologicamente ativo, e posterior liberação de um material biologicamente ativo de maior tamanho médio.

Propriedades Farmacocinéticas de Composições de Diclofenaco

Modelos de animal adequados para determinar parâmetros farmacocinéticos são descritos no estado da técnica tal como o modelo de cão beagle descrito na Patente N° U.S. 7.101.576.

Início Rápido de Atividade

As composições de diclofenaco da invenção exibem efeitos terapêuticos mais rápidos.

Em um exemplo, após administração as composições de diclofenaco da invenção compreendendo diclofenaco tem um Tmax de menos de cerca de 5 horas, menos de cerca de 4,5 horas, menos de cerca de 4 horas, menos de cerca de 3,5 horas, menos de cerca de 3 horas, menos de cerca de 2,75 horas, menos de cerca de 2,5 horas, menos de cerca de 2,25 horas, menos de cerca de 2 horas, menos de cerca de 1,75 horas, menos de cerca de 1,5 hora, menos de cerca de 1,25 horas, menos de cerca de 1,0 hora, menos de cerca de 50 minutos, menos de cerca de 40 minutos, menos de cerca de 30 minutos, menos de cerca de 25 minutos, menos de cerca de 20 minutos, menos de cerca de 15 minutos, menos de cerca de 10 minutos, menos de cerca de 5 minutos, ou menos de cerca de 1 minuto.

Biodisponibilidade Elevada

As composições de diclofenaco da invenção preferencialmente exibem disponibilidade elevada (AUC) e exigem doses menores em comparação a composições convencionais anteriores administradas na mesma dose. Qualquer composição de droga pode ter efeitos colaterais adversos. Assim, doses inferiores de drogas que podem alcançar os mesmos ou melhores efeitos terapêuticos como aquelas observadas com doses maiores de composições convencionais são desejadas. Tais doses inferiores podem ser realizadas com as composições da invenção porque a maior biodisponibilidade observada com as composições em comparação a formulações de drogas convencionais significa que doses menores da droga são exigidas para obter o efeito terapêutico desejado.

Os Perfis Farmacocinéticos das Composições da Invenção não são Substancialmente Afetados pelo Estado Alimentado ou em Jejum do Indivíduo que Ingere as Comoposições.

A invenção compreende composições de diclofenaco em que o perfil farmacocinético da composição não é substancialmente afetado pelo estado alimentado ou em jejum de um indivíduo que ingere a composição. Isto significa que não há diferença significativa na quantidade de composição ou taxa de absorção de composição quando as composições são administrada no estado alimentado versus em jejum. Assim, as composições da invenção substancialmente eliminam o efeito da comida nos farmacocinéticos da composição.

A diferença na absorção da composição de diclofenaco da invenção, quando administrado no estado alimentado versus em jejum, é menor do que cerca de 35%, menor do que cerca de 30%, menor do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menor do que cerca de 15%, menor do que cerca de 10%, menor do que cerca de 5% ou menor do que cerca de 3%. Isto é uma característica especialmente importante para tratar pacientes com dificuldade em manter um estado de jejum.

Além disso, preferencialmente a diferença na taxa de absorção (i.e., Tmax) das composições de diclofenaco da invenção, quando administradas no estado alimentado versus em jejum, é menor do que cerca de 100%, menor do que cerca de 90%, menor do que cerca de 80%, menos do que cerca de 70%, menos do que cerca de 60%, menos do que cerca de 50%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 3% ou essencialmente nenhuma diferença. Os benefícios de uma forma de dosagem que substancialmente elimina o efeito da comida incluem um aumento em conveniência do indivíduo, aumentando assim cumprimento do indivíduo, visto que o indivíduo não precisa garantir que está tomando uma dose com ou sem comida.

Preferencialmente, o Tmax de uma dose administrada de uma composição de diclofenaco da invenção é menor do que aquele de uma composição ativa de droga convencional, administrada na mesma dosagem.

Uma composição de diclofenaco preferida da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos com uma composição ativa de droga convencional padrão, em forma de suspensão oral, cápsula ou comprimido, um Tmax que é menor do que cerca de 100%, menor do que cerca de 90%, menor do que cerca de 80%, menor do que cerca de 70%, menor do que cerca de 60%, menos do que cerca de 50%. menos do que cerca de 40%. menos do que cerca de 30%. menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, ou menos do que cerca de 10% do Tmax exibido pela composição ativa de droga convencional padrão. Além disso, preferencialmente o Cmax de uma composição de diclofenaco da invenção é maior do que o Cmax de uma composição ativa de droga convencional, administrada na mesma dosagem. Uma composição de diclofenaco preferida da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos com uma composição ativa de droga convencional padrão, em forma de suspensão oral, cápsula ou comprimido, um Cmax que é maior do que cerca de 5%, maior do que cerca de 10%, maior do que cerca de 15%, maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 40%, maior do que cerca de 50%, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 90%, maior do que cerca de 100%, maior do que cerca de 110%, maior do que cerca de 120%, maior do que cerca de 130%, maior do que cerca de 140%, ou maior do que cerca de 150% do que o Cmax exibido pela composição ativa de droga convencional padrão.

Além disso, preferencialmente a composição de diclofenaco tem um AUC maior do que aquele da composição convencional equivalente administrada na mesma dosagem. Uma composição de diclofenaco preferida da invenção exibe em testes farmacocinéticos comparativos com uma composição ativa de droga convencional padrão, em forma de suspensão oral, cápsula ou comprimido, um AUC que é maior do que cerca de 5%, maior do que cerca de 10%, maior do que cerca de 15%, maior do que cerca de 20%, maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 40%, maior do que cerca de 50%, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, maior do que cerca de 80%, maior do que cerca de 90%, maior do que cerca de 100%, maior do que cerca de 110%, maior do que cerca de 120%, maior do que cerca de 130%, maior do que cerca de 140%, ou maior do que cerca de 150% do que o AUC exibido pela composição ativa de droga convencional padrão.

Qualquer protocolo farmacocinético padrão pode ser usado para determinar o perfil de concentração de plasma sangüíneo em humanos após administração de uma composição, e assim estabelecer se a composição satisfaz os critérios farmacocinéticos aqui estabelecidos. Por exemplo, um estudo de cruzamento de dose única randomizado pode ser realizado usando um grupo de indivíduos humanos adultos saudáveis. O número de indivíduos deve ser suficiente para fornecer controle adequado de variação em uma análise estatística, e é geralmente cerca de 10 ou superior, embora para certos fins um grupo menor possa ser suficiente. Cada indivíduo recebe através de administração oral no tempo zero uma dose única (e.g. 300 mg) de uma formulação de teste de composição, normalmente em torno de 8 da manhã após jejum durante a noite. O indivíduo continua em jejum e permanece em posição vertical por cerca de 4 horas após administração da composição. As amostras sangüíneas são coletadas de cada indivíduo antes da administração (e.g. 15 minutos) e em diversos intervalos após a administração. Para o presente propósito é preferível tomar diversas amostras na primeira hora, e tomar amostras com menos freqüências posteriormente. Ilustrativamente, as amostras sangüíneas podem ser coletadas em 15, 30, 45, 60 e 90 minutos após administração, depois a cada hora de 2 a 10 horas após administração. Amostras sangüíneas adicionais também podem ser tiradas depois, por exemplo, 12 e 24 horas após a administração. Se os mesmos indivíduos tiverem de ser usados para estudo de uma segunda formulação de teste, um período de pelo menos 7 dias deve se passar antes da administração da segunda formulação. O plasma é separado das amostras sangüíneas por centrifugação e o plasma separado é analisado para composição por um procedimento de cromatografia líquida de alto desempenho validado (HPLC) ou espectrometria de massa de cromatografia líquida. As concentrações de plasma da composição aqui referidas significam as concentrações totais incluindo tanto composição livre como ligada.

Qualquer formulação fornecendo o perfil farmacocinético adequado é adequada para administração de acordo com os presentes métodos. Exemplos de tipos de formulações que fornecem tais perfis são dispersões líquidas e formas de dose sólida da composição. Se o meio de dispersão líquida for um em que a composição tem solubilidade muito baixa, as partículas estarão presentes como partículas suspensas. Quanto menor as partículas maior a probabilidade de a formulação exibir o perfil farmacocinético desejado.

Assim, uma composição de diclofenaco da invenção, após administração a um indivíduo, fornece propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas melhoradas em comparação a uma composição de diclofenaco de referência padrão conforme medida por pelo menos um dentre velocidade de absorção, potência de dosagem, eficácia e segurança.

Modos de administração de medicamentos compreendendo materiais biologicamente ativos

Medicamentos da invenção podem ser administrados a animais, incluindo o ser humano, de qualquer maneira farmaceuticamente aceitável, como por via oral, retal, pulmonar, intravaginal, local (pós, pomadas, ou gotas), administração transdérmica, parenteral, por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual, ou como spray bucal ou nasal.

Formas de dose sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, pelotas e grânulos. Além disso, incorporando-se qualquer um dos excipientes normalmente utilizados, como os listados anteriormente e, geralmente, 5 a 95% do agente biologicamente ativo e, mais de preferência na concentração de 10% a 75%, se formará uma composição oral não-tóxica farmaceuticamente aceitável.

Medicamentos da invenção podem ser administrados por via parenteral como uma solução do agente biologicamente ativo suspenso em um carreador aceitável, de preferência um carreador aquoso. Uma variedade de carreadores aquosos pode ser usada, por exemplo, água, água tamponada, 0,4% salina, 0,3% glicina, ácido hialurônico e similares. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem conhecidas, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para uso como são, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma solução estéril antes da administração.

Para administração de aerossóis, os medicamentos da invenção são de preferência fornecidos juntamente com um surfactante ou polímero propulsor. O surfactante ou polímero deve, naturalmente, ser não-tóxico e, de preferência, solúvel no propulsor. Representantes destes agentes são os ésteres ou ésteres parciais de ácidos graxos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, como ácido capróico, octanóico, láurico, palmítico, esteárico, linoléico, linolênico, olestérico e ácidos oléicos com um álcool alifático poliídrico ou seu anidrido cíclico. Ésteres mistos, como glicerídeos mistos ou naturais, podem ser empregados. O surfactante ou polímero pode constituir 0,1%-20% por peso da composição, de preferência 0,25-5%. O equilíbrio da composição é ordinariamente propulsor. Um carreador também pode ser incluído, conforme desejado, como acontece com, por exemplo, lecitina para liberação intranasal.

Medicamentos da invenção também podem ser administrados através de lipossomas, que servem para direcionar o agente ativo a um determinado tecido, como o tecido linfóide, ou direcionados seletivamente para as células. Lipossomas incluem emulsões, espumas, micelas, monocamadas insolúveis, cristais líquidos, dispersões de fosfolipídios, camadas lamelares e similares. Nessas preparações a composição de microestrutura composta é incorporada como parte de um lipossoma, sozinho ou em conjunto com uma molécula que se liga com outras composições terapêuticas ou imunogênicas.

Como descrito acima, o material biologicamente ativo pode ser formulado em uma forma de dosagem sólida (por exemplo, para administração oral, ou supositório), junto com a matriz de moagem, ou pelo menos uma parte dela. Neste caso, pode haver pouca ou nenhuma necessidade de adicionar agentes estabilizadores, já que a matriz de moagem pode agir efetivamente como um estabilizador de estado sólido.

No entanto, se o material biologicamente ativo deve ser utilizado em uma suspensão líquida, as partículas constituídas pelo material biologicamente ativo podem exigir estabilização adicional, uma vez que o carreador sólido tem sido substancialmente removido para assegurar a eliminação, ou pelo menos a minimização de aglomeração de partículas.

Usos terapêuticos

Usos terapêuticos dos medicamentos da invenção incluem o alívio da dor, anti-inflamatórios, migraina, asma e outros distúrbios que exigem que o agente ativo seja administrado com uma alta biodisponibilidade.

Uma das principais áreas quando rápida biodisponibilidade de um material biologicamente ativo é necessária é no alívio da dor. Os analgésicos menores, como inibidores da ciclooxgenase (drogas relacionadas a aspirina) podem ser preparados como medicamentos de acordo com a presente invenção.

Medicamentos da invenção também podem ser usados para o tratamento de distúrbios oculares. Ou seja, o material biologicamente ativo pode ser formulado para a administração nos olhos como uma suspensão aquosa em soro fisiológico, ou um gel. Além disso, o material biologicamente ativo pode ser preparado em forma de pó para administração através do nariz para penetração rápida no sistema nervoso central.

O tratamento de doenças cardiovasculares também pode se beneficiar de materiais biologicamente ativos de acordo com a invenção, como tratamento da angina pectoris e, em particular, molsidomina pode se beneficiar de uma melhor biodisponibilidade.

Outros usos terapêuticos dos medicamentos da presente invenção incluem o tratamento de perda de cabelo, disfunção sexual, ou o tratamento cutâneo de psoríase.

A presente invenção será agora descrita com referência aos seguintes exemplos não limitantes. A descrição dos exemplos não é limitante nos parágrafos anteriores do presente relatório descritivo, mas é fornecida para exemplificação dos métodos e composições da invenção.

Exemplos

Ficará evidente para aqueles versados na técnica de moinho e farmacêutica que inúmeras modificações e melhorias podem ser feitas aos processos acima descritos, sem se afastar dos conceitos inventivos básicos. Por exemplo, em algumas aplicações o material biologicamente ativo pode ser pré- tratado e fornecido ao processo na forma pré-tratada. Todas essas melhorias e modificações são consideradas como estando no escopo da presente invenção, cuja natureza deve ser determinada a partir da descrição acima e das reivindicações anexadas. Além disso, os exemplos a seguir são fornecidos apenas para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar o escopo dos processos ou composições da invenção.

Os seguintes materiais foram utilizados nos exemplos

Ingredientes farmacêuticos ativos foram adquiridos de fornecedores comerciais, excipientes de fornecedores comerciais, como Sigma-Aldrich ou varejistas, enquanto ingredientes alimentares foram adquiridos de varejistas.

Os moinhos seguintes foram usados para os experimentos de moagem Moinho tipo Spex:

Experimentos de moagem em pequena escala foram realizados utilizando um misturador/moinho vibratório Spex 8000D. Doze bolas de aço inoxidável 3/8” foram usadas como meio de moagem. A carga de pó e o meio de moagem foram carregados em um frasco de aço endurecido com um volume interno de aproximadamente 75 mL. Após a moagem, o material moído foi dispensado do frasco e peneirado para remover o meio de moagem.

Moinho do tipo Atritor:

Experimentos de moagem de atritor em pequena escala foram realizados usando um moinho de atrito 1HD Union Process com uma câmara de trituração de 110 mL. O meio de trituração consistia em 330g de esferas de aço inoxidável de 5/16”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com materiais secos inicialmente adicionados, seguidos pelo meio de trituração. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 10-20°C e o eixo girando a 500 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o material moído foi descarregado do moinho e peneirado para remover o meio de trituração.

Experimentos de moagem de atritor de média escala foram realizados usando um moinho de atrito 1HD Union Process com uma câmara de trituração de 1 L ou um moinho de atrito 1S Union Process com uma câmara de trituração de 750 mL. O meio de trituração consistia em 3 kg de esferas de aço inoxidável de 5/16” ou 1,5 kg de 3/8” esferas de aço inoxidável para o atritor 1S. O moinho 1HD foi carregado através da porta de carregamento, com materiais secos inicialmente adicionados, seguidos pelo meio de trituração, enquanto o meio de trituração foi inicialmente adicionados, seguido por materiais secos no moinho de atrito 1S. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 1020°C com o eixo girando a 350 rpm no atritor 1HD ou 550 rpm no atritor 1S. Mediante a conclusão da moagem, o material moído foi descarregado do moinho e peneirado para remover o meio de trituração.

Experimentos de moagem de atritor de média a grande escala foram realizados usando um moinho de atritor 1S Union Process com uma câmara de trituração de % galão. O meio de trituração consistia em 7 kg de esferas de aço inoxidável de 3/8”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com o meio de trituração inicialmente adicionados, seguido por pós secos. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a 18°C e o eixo girando a 550-555 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77rpm oor 5min.

Experimentos de moagem de atritor de grande escala foram realizados usando um moinho de atrito 1S Union Process com uma câmara de trituração de 1% galão. O meio de trituração consistia em 20 kg de esferas de aço inoxidável de 3/8”. O moinho foi carregado através da porta de carregamento, com o meio de trituração inicialmente adicionado, depois seguido pelos pós secos. O processo de moagem foi realizado com o invólucro resfriado a temperatura ambiente e o eixo girando a 300 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77rpm por 5 min.

As moagens em atritor de maior escala foram feitas em um moinho 30S Union Process com uma câmara de trituração de 25 galões (Union Process, Akron OH, USA). O meio de trituração consistia em 454kg de esferas de aço inoxidável 3/8”. O moinho foi carregado através de sua tampa superior dividida, com o meio de trituração inicialmente adicionados, depois seguido pelo pós secos (25kg). O processo de moagem foi realizado com o o invólucro resfriado para 10°C e o eixo girando a 130 rpm. Mediante a conclusão da moagem, o pó moído foi descarregado do moinho através da porta de descarga de fundo a 77 rpm por 5 min.

Moinho de Siebtechnik

Experimentos de moagem em média escala também foram realizados em um Siebtechnik GSM06 (Siebtechnik ,GmbH, Germany) com duas câmeras de moagem de 1L. Cada câmara foi preenchida com 2,7 kg de meio de aço inoxidável media com um diâmetro de 3/8”. O meio e o pó foram carregados com sem tampa. O moinho foi operado a temperatura ambiente. A velocidade de vibração foi a das configurações do moinho padrão. Mediante a conclusão da moagem o meio foi separado do pó por peneiramento.

Moinho de Simoloyer

Experimentos de moagem em média escala foram realizados em um Simoloyer CM01 (ZOZ GmbH, Germany) com uma câmara de moagem de 2L. O meio de trituração consistia em 2,5 kg de meio de aço inoxidável com um diâmetro de 5 mm. O meio foi carregado através da porta de carregamento seguido por materiais secos. O recipiente de moagem foi resfriado usando água a uma temperatura de cerca de 18°C. A velocidade do moinho foi operada no modo de ciclo: a 1300 rpm por dois minutos e a 500 rpm por 0,5 min e assim por diante. Mediante a conclusão da moagem o meio foi descarregado do moinho usando uma válvula graduada para reter o meio de trituração.

Experimentos de moagem em grande escala foram realizados em um Simoloyer CM100 (ZOZ GmbH, Germany) com uma câmara de moagem de 100 L. O meio de trituração consistia em 100 kg de meio de aço inoxidável com um diâmetro de 3/16”. A carga de pó (11kg) foi adicionada à câmara de moagem, que já continha o meio de trituração, através de uma porta de carregamento. A câmara de moagem foi resfriada para 18°C e o pó foi moído para um total de 20 minutos using um modo de ciclagem equivalente a um velocidade de ponta a 1300/500 rpm por 2/0,5 min no moinho tipo CM-01. Mediante a conclusão da moagem o moinho foi descarregado pela sucção do pó em um ciclone.

Moinho de Hicom

As moagens realizadas em um moinho de nutação Hicom utilizaram 14kg de aço inoxidável e meio de trituração de 0,25” junto com a carga de pó de 480g. O moinho foi carregado pela pré-mistura do meio e pó, depois pela adição da mistura à câmara de trituração através da porta de carregamento no topo do moinho. A moagem foi feita a 1000 rpm e o moinho descarregado pela inversão do moinho e esvaziamento através da porta de carregamento. O material recuperado foi peneirado para separar o meio de trituração do pó.

As variações para as condições de moagem definidas acima são indicadas na coluna de variações nas tebelas de dados. A chave para estas variações é mostrada na Tabela A.

Medição do Tamanho de Partícula:

A distribuição do tamanho de partícula (PSD) foi determinada usando a Malvern Mastersizer 2000 ajustado com uma unidade de bomba Malvern Hydro 2000S. Configurações de medição usadas: Tempo de medição: 12 segundos, Ciclos de medição: 3. O resultado final gerado pela média das três medições. As amostras foram preparadas pela adição de 200 mg de material moído a 5,0 mL de PVP a 1% em 10mM de ácido clorídrico (HCl), vortização por 1 min e, em seguida, sonicação. A partir desta suspensão suficiente foi adicionada ao dispersante (10 mM HCl) para atingir um nível de obscurecimento desejado. Se necessário mais 1-2 minutos de sonicação foi aplicado utilizando a sonda de sonicação interna na célula de medição. O índice de refração do ingrediente ativo a ser medido estava na faixa de 1,49-1,73. Quaisquer variações a este método geral estão resumidas na Tabela B.

Análise de XRD:

Padrões de difração de raio X de pós (XRD) foram medidos com um Diffractometer D 5000, Kristalloflex (Siemens). A faixa de medição foi de 5-18 graus 2-Theta. A largura da fenda foi ajustada para 2 mm e o tubo de raios catódicos foi operado a 40 kV e 35 mA. As medições foram registradas a temperatura ambiente. Os traços gravados foram posteriormente processados usando software Bruker EVA para obter o padrão de difração. Tabela A. Variações para as condições de moagem. Somente as condições relatadas na tabela foram modificadas em comparação às condições relatadas acima. Tabela B. Variações para as condições de medição do tamanho de partícula. Abreviações: HCl: Ácido clorídrico 5 Nap: Ácido de naproxen PSD: Distribuição de tamanho de partícula PVP: Polivinil pirrolidona RI: Índice de Refração Rpm: Revoluções por minuto 10 SLS: Sulfato de lauril sódio SSB: esferas de esferas de aço inoxidável XRD: Difração de Raio-X

Outras abreviações usadas nas tabelas de dados são listados abaixo na Tabela C (para ativos), Tabela D (para matrizes) e Tabela E (para surfactantes).

Nas tabelas de dados a única letra com abreviações de número de exemplo têm sido usadas para identificar números específicos de amostra dentro da tabela. As tabelas de dados mostram nas figuras o uso de surfactante, matriz são intercambiáveis e não necessariamente define a natureza desse material. Tabela C. Abreviações usadas para ingredientes farmacêuticos ativos. Tabela D. Abreviações usadas para excipientes. Tabela E. Abreviações usadas para surfactantes

Exemplo 1: Moagem Spex

Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídas utilizando um moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 1A-1G, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

Essas moagens demonstram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante na matriz de moagem resulta em um tamanho de partícula menor em comparação com as moagens de apenas um ativo e uma única matriz. Alguns exemplos disso são as amostras de Z e AA em comparação com a amostra Y; amostra AB em comparação com amostra AC; amostra AE em relação à amostra AD; amostra AG em comparação com amostra AF; amostra AP em comparação com amostra AO; amostra AR em comparação com amostra AQ, amostra AT comparada a amostra AS; amostras AX, AY e AZ em comparação com amostra AW; amostra BC comparada com amostra BD; amostra BI em relação a amostra BH; amostras BL-BR comparadas com a amostra BK; amostras CS-DB em comparação com a amostra DC. Este último exemplo é particularmente notável, como estas moagens foram realizadas a 45% v/v. Isso demonstra a ampla aplicabilidade desta invenção. Alguns outros exemplos que demonstram que a adição de surfactantes é benéfica para a redução de tamanho são as amostras DD-DI DG e-DK em comparação com amostra DH; amostra DM em comparação com amostra DL. Outras amostras, tais como amostras DY-CE em comparação com a amostra DX; amostra AV em comparação com a amostra UA; amostras BH em comparação com amostra A e amostras KM comparação com a amostra J, demonstram esta conclusão também ser verdadeira quando as estatísticas de tamanho de partículas, tais como % a <1 micron, são usadas.

Note que isso também se aplica a moagem de matriz mecanoquímica. Isso é demonstrado pela amostra BI, onde o naproxeno sódico é moído com ácido tartárico e se converte em naproxeno ácido. A Figura 1H mostra os dados de difração de raios X que demonstram a transformação.

Outras amostras, como as CB-CR, mostram exemplos em que os surfactantes adequados para uso com formulações IV podem ser usados para a fabricação de partículas muito pequenas.

É também de salientar que as amostras DS e DT podem ser dimensionada usando uma solução saturada do ativo (salbutamol) demonstrando que ativos com alta solubilidade em água pode ser medidos, desde que seja tomado cuidado ao medir o tamanho.

Dois conjuntos de dados, amostras N-Q e amostras R-U, também demonstram que a invenção aqui descrita é única. Nestas amostras o ativo é moído com uma matriz e um surfactante produzindo pequenas partículas. Quando moído com a matriz sozinho, os tamanhos de partículas são maiores, no caso da amostra Q, eles não são sequer nanopartículas. Quando o ativo é moído com apenas 1% do surfactante, o tamanho da partícula resultante é muito grande. Mesmo quando um surfactante 80% é utilizado ,o tamanho da partícula é grande.

Exemplo 2: 110ml Attritor

Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídos usando o moinho de atrito com agitação de 110 ml. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 2A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

Essas moagens também demonstram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante na matriz de moagem resulta em um tamanho de partícula menor em comparação com moagens de apenas um ativo e uma matriz única em um moinho com agitação de pequena escala, bem como no moinho Spex vibratório. A amostra F também demonstra que as partículas pequenas podem ser obtidas a uma alta % de ativos, quando um surfactante está presente. As amostras D e E mostram também que a adição do surfactante também aumentou o rendimento de pó do moinho.

Exemplo 3: Matriz Secundária

Neste exemplo o naproxeno foi moído com uma mistura de duas matrizes usando o moinho Spex. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 3A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos. Amostras A e B foram moídas em uma matriz primária de monohidrato de lactose e 20% de uma segunda matriz. O tamanho das partículas dessas moagens é menor do que o tamanho das partículas advindas da moagem apenas com monohidrato de lactose (veja o exemplo 1, amostra AH, Figura 1B). O tamanho das partículas também é menor do que o naproxeno moído nas matrizes secundárias (veja o exemplo 1, amostras AI e AJ, Figura 1B). Isto demonstra que a mistura de matrizes têm sinergia quando juntas.

Amostras C-E foram moídas em lactose anidra com 20% de uma segunda matriz. Todas essas amostras tinham um tamanho de partícula muito menor do que o naproxeno moído em lactose anidra sozinho (veja o exemplo 1, amostra AK, Figura 1B).

Essas moagens demonstram que a adição de uma segunda matriz na matriz de moagem primária oferece um tamanho de partícula menor em comparação com moagens com apenas uma única matriz.

Exemplo 4: Attritor 1L

Dois ativos com várias combinações de lactose e SDS foram moídos utilizando o moinho de atrito agitado de 1L. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 4A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

As amostras A e B são moagens de meloxicam a 20%. Enquanto a amostra B tem um tamanho de partícula ligeiramente menor do que a amostra A, há uma diferença dramática na quantidade de material recuperado a partir da moagem. A amostra A, moída com 3% de SDS tem um alto rendimento de 90%, enquanto que a amostra B, sem surfactante, praticamente não tem rendimento com todo o pó endurecido no moinho.

Nas amostras C-F, a moagem de 13% de diclofenaco mostra que o uso de uma segunda matriz (ácido tartárico) em combinação com 1% de SDS oferece o melhor resultado de um tamanho de partícula bom e de alto rendimento. A amostra D que possui apenas a matriz mista tem tamanho de partícula muito bom, mas um rendimento baixo.

Estes resultados mostram que a adição de uma pequena quantidade de surfactante melhora o desempenho da moagem.

Exemplo 5: Attritor 750mL

Dois ativos com várias combinações de surfactantes foram moídos usando o moinho de atrito agitado de 750 ml. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 5A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

Nas amostras A-C três moagens de naproxeno são mostradas. A amostra A tem apenas 1% de SDS como surfactante. As amostras B e C têm um segundo surfactante e estas amostras têm um tamanho de partícula menor medido pelo % <500 nm, <% 1000nm e %<2.000 nm.

Nas amostras D-F três moagens de diclofenaco são mostradas. Amostra D tem apenas 1% de SDS como surfactante. As amostras E e F tem um segundo surfactante e estas amostras têm um tamanho de partícula menor em comparação com a amostra D.

Estes exemplos demonstram que o uso da combinação de surfactantes pode ser útil para conseguir uma melhor redução no tamanho das partículas.

Exemplo 6: 1/2 Galão 1S

Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes, em uma variedade de combinações, foram moídos utilizando o moinho % galão 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 6A-C, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

Os exemplos a seguir demonstram que um maior rendimentoé obtido quando um ativo é moido em moinho % galão 1S com o uso de um surfactante, em comparação com o uso de nenhum surfactante, em que todos os outros parâmetros sendo idênticos. As amostra C e D (Figura 6A) mostram o ácido Naproxen moído em Manitol, com rendimentos de 92% e 23%, com e sem surfactante. Aa amostra S e AL (Figura 6B e C) mostram o mesmo para o glifosato, com rendimentos de 95% e 26%, respectivamente. As amostra AI e AJ (Figura 6B) mostram rendimentos de ciprofloxacina de 94% e 37% com e sem surfactante, enquanto uma amostra AM e AN (Figura 6C) mostram rendimentos de Celecoxib de 86% e 57% com e sem surfactantes. Finalmente, as amostras AP e AQ (Figura 6C) mostram a moagem de Mancozeb com ou sem surfactantes resultando em rendimentos de 90% e 56%, respectivamente.

Os exemplos a seguir ilustram que a moagem de um ativo em um moinho % galão 1S com um surfactante, em comparação com sem surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos, leva ao menor tamanho de partícula após a moagem. As amostra C e D (Figura 6A) mostram um D (0,5) de 0,181 e 0,319, com ou sem surfactante, enquanto que a amostra AM e AN (Figura 6C) mostra D (0,5) de 0,205 e 4,775 com e sem surfactantes.

A série de amostras Q-S são tomadas ao longo de uma única moagem de glifosato. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.

Outras amostras, como as V-AA, mostram exemplos em que os surfactantes adequados para o uso com formulações IV podem ser usado para a fabricação de partículas muito pequenas.

Alguns dos dados de tamanho de partículas nas Figuras 6A-C foram convertidos para um tamanho de partícula média e é mostrado nas tabelas. Este número foi calculado da seguinte maneira. A distribuição de volume foi transformada em distribuição de números usando o software Mastersizer Malvern. Para cada lote de tamanho, o tamanho do lote foi multiplicado pelo% de partículas no lote. Estes números foram somados e divididos por 100 para dar o número de tamanho de partícula médio.

Exemplo 7: Metaxalona

A metaxalona foi moído com várias combinações de matrizes e surfactantes, utilizando uma variedade de moinhos. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 7A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos. As amostras A, B, E, G, H e I foram moídas em moinho Spex. As amostras C, D e F foram moídas no atrittor 750 ml. As demais amostras foram moídas no moinho % galão 1S.

A amostra A comparada com a amostra B e a amostra H comparada com a amostra G, demonstram que a adição de um ou mais surfactantes permite a produção de pequenas partículas ativas. Outras moagens, tais como as amostras C-F mostram que o Metaxalona pode ser moído finamente em altas cargas de ativo. A amostra I mostra que desintegrantes podem ser adicionados durante a moagem, sem resultar no efeito da produção de pequenas partículas ativas. Note que o tamanho das partículas na amostra I é obtido após a filtração através de um filtro de 10 micron. A amostra N mostra uma forma alternativa para a fabricação de uma formulação com pequenas partículas e desintegrantes. Neste exemplo, o pó da amostra M foi deixado no moinho e um agente umectante (PVP) e desintegrante foram adicionados. O pó foi moído por mais 2 minutos e depois descarregado, obtendo um rendimento muito elevado de 97%.

A série de amostras J-M foram tomadas a partir de uma única moagem. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.

Exemplo 8: Hicom

Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes em uma variedade de combinações foram moídos utilizando um moinho Hicom. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 8A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com o moinho Hicom com a sua ação de nutação. Os dados da Figura 8A mostram que uma variedade de ativos podem ser moídos finamente em tempos muito curtos e com bons rendimentos a uma escala de 500 gramas.

As amostras N e O mostram que o cacau em pó pode ser reduzido a tamanhos muito finos, em tempos curtos, usando a invenção descrita em combinação com o moinho de nutação Hicom. Da mesma forma, a amostra P mostra que isso também se aplica a aparas de cacau.

Exemplo 9: 1,5 Gallon 1S

Uma gama de ativos, matrizes e surfactantes em uma variedade de combinações foram moídos utilizando o moinho 1,5 Gallon 1S. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 9A-B, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

Os exemplos a seguir demonstram o maior rendimento obtido quando se moe um ativo em um moinho de atrito 1.5 gallon 1S com um surfactante, em comparação com nenhum surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos. As amostras J e N (Figura 9A) mostram os rendimentos de 51% e 80%, com e sem surfactante. Amostra de K e P (Figura 9A) mostram rendimentos de 27% e 80%, com e sem surfactante, enquanto a amostra L (Figura 9A) mostram um rendimento de 94% com surfactante e o controle sem surfactante (amostra M, Figura 9A) resultou em nenhum rendimento devido à aglutinação dentro do moinho.

Os exemplos seguintes ilustram que a moagem de um ativo em um moinho de atrito 1.5 gallon 1S com um surfactante, em comparação com sem surfactante, em que todos os outros parâmetros são idênticos, leva a um menor tamanho de partícula após a moagem. Amostra F e G (Figura 9A) mostra um D (0,5) de 0,137 e 4,94, com ou sem surfactante, enquanto a amostra K e P (Figura 9A) mostra D (0,5) de 0,242 e 0,152, sem e com surfactantes.

A série de amostras AI-AL são tomadas ao longo de uma única moagem de meloxicam. Os dados demonstram que o tamanho dos ativos diminui com o tempo de moagem.

Outras amostras, tais como as A-E mostram exemplos de que surfactantes adequados para uso com formulações IV pode ser usado para a fabricação de partículas muito pequenas.

A amostra M foi uma moagem de meloxicam em monohidrato de lactose sem surfactante. Após 3 minutos de moagem, o moinho se recusou a girar. A moagem foi suspensa e reiniciada, mas só funcionou por mais 3 minutos antes de parar novamente. Neste ponto, o moinho se desmontou e nenhuma evidência de aglutinamento foi encontrada. No entanto, o pó tinha um aspécto áspero e estancado, de forma que não era possível girar. O meio foi pesado e apurou-se que 150 gramas de pó estava no meio, indicando que estava aderido no meio ao meio e tornando-se difícil de se mover. Neste ponto, o moinho foi re-montado e o pó e o meio colocados de volta. 30,4 gramas de SDS foram incluídas na moagem tornando-a semelhante a moagem L. Após a adição do surfactante o moinho foi acionado por mais 14 minutos (dando um total de 20 minutos) sem qualquer incidente. Depois de descarregar o pó, o meio foi pesado e o peso de pó no meio foi de apenas 40,5 gramas. Isso indica que a adição do surfactante melhorou o desempenho de moagem e capacidade para moer o pó.

Alguns dos dados de tamanho de partículas nas Figuras 9A-B foram convertidos para um tamanho de partícula média e são mostrados nas tabelas. Este número foi calculado da seguinte maneira. A distribuição de volume foi transformada para a distribuição de números usando o software Mastersizer Malvern. Para cada lote de tamanho, o tamanho do lote foi multiplicado pelo% de partículas no lote. Estes números foram somados e divididos por 100 para dar o número de tamanho de partícula médio.

Exemplo 10: Grande escala 25/11kg

A amostra A (Figura 10A) foi moída no moinho Siebtechnik por 15 minutos. Após este tempo, o pó foi completamente endurecido nas paredes do moinho e do meio. Nenhum pó pode ser removido para medir o tamanho das partículas. Neste ponto, 0,25 g (1% w/w) de SLS foi adicionado a câmara do moinho e a moagem foi então realizada por mais 15 minutos. Após o segundo período de moagem na presença de SLS, o pó não estava mais aglutinado no meio e algum pó livre também estava presente. As observações feitas antes e após a adição do SLS demonstram que a adição do surfactante diminui o problema da aglutinação. Com a adição do surfactante o material aglutinado pôde ser recuperado para se transformar em pó livre novamente, com pequeno tamanho de partícula.

A amostra B-E foi moída em moinhos Simoloyer horizontal. Os detalhes dessas moagens são mostrados na Figura 10A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com moinhos Simoloyer com sua ação attritor horizontal. Ressaltamos o exemplo E que foi moído em escala de 11 kg. Isso demonstra que a invenção aqui descrita é adequada para moagem em escala comercial.

A amostra F foi moída em um moinho de atrito vertical (Processo União S- 30). Os detalhes desta moagem são mostrados na Figura 10A ,juntamente com a distribuição de tamanho de partícula do ativo moído.

Os dados mostram que a invenção aqui descrita pode ser usada com moinhos S-30 com a sua ação attritor vertical. É importante destacar que esta moagem foi realizada em escala de 25kg. Isso demonstra que a invenção aqui descrita é adequada para moagem em escala comercial.

Exemplo 11: Naproxeno

Naproxeno foi moído em manitol com uma gama de surfactantes, utilizando o moinho % GallonIS. Os detalhes dessas moagens são mostrados nas Figuras 11A, juntamente com as distribuições de tamanho de partículas dos ativos que foram moídos.

Ácido naproxeno moído em Manitol com um surfactante (Amostra A, D-J, na Figura 11A) leva a rendimentos mais elevados, em comparação com ácido Naproxeno moído em Manitol sem surfactante (Amostra K, Figura 11A). Ácido naproxeno moído em Manitol e celulose microcristalina ou o primellose desintegrante (amostra L ou M, Figura 11A) leva a um tamanho de partícula pequeno com D (0,5) em torno de 0,25 em ambos os casos.

Exemplo 12: Filtragem

Algumas matrizes, moinhos auxiliares ou agentes facilitadores que são utilizados nesta invenção não são solúveis em água. Exemplos destes são: celulose microcristalina e desintegrantes, como croscarmelose e amido glicolato de sódio. A fim de mais facilmente caracterizar o tamanho das partículas do ativo após moagem com estes materiais, métodos de filtragem podem ser usado para removê-los, permitindo uma melhor caracterização dos ativos. Nos exemplos a seguir, o naproxeno foi moído com lactose e celulose microcristalina (MCC). O tamanho das partículas foi caracterizado antes e após a filtração e a capacidade dos filtros para deixar passar o naproxeno foi demonstrada usando testes de HPLC. Os detalhes de moagem e do tamanho das partículas são mostrados na Figura 12a. Note que nesta tabela os tamanhos de partícula que possuem os detalhes de moagem são não-filtrados. Os tamanhos de partículas nas linhas que não contém os detalhes de moagem são após a filtração. A amostra que foi filtrada é indicada na seção de material ativo. Os ensaios HPLC foram realizados através de amostras, antes e após a filtração, através de filtros poroplast de 10 micron. As amostras colhidas foram diluídas para obter uma concentração nominal de 100 mcg/ml. Os dados do ensaio HPLC são mostrados na Tabela 12.

A amostra foi moída com o MCC 5%. Antes da filtração, o D50 foi de 2,5 mM, após a filtração (amostra B), o D50 foi de 183 nm. Quando a amostra B foi analisada, a concentração foi de 94 mg/ml, indicando que o processo de filtração reteve pouco naproxeno. A segunda moagem (amostra C) foi realizada sem MCC. A D50 foi de 160nm, como seria de esperar. Após a filtração (amostra D), o tamanho das partículas não foi alterado, indicando que se o processo de filtração removeu algum naproxeno, , este foi removido de forma contínua. Algumas das amostras C forão então moídas com MCC por 1 minuto. Este é o tempo suficiente para incorporar o MCC no pó, mas não o suficiente para afetar a distribuição de tamanho de partícula. Duas moagens foram realizadas. A amostra E incorporou de 5% p/p de MCC no pó, e a amostra F 9% w/w. Após a incorporação do MCC, o tamanho das partículas aumentou drasticamente. Estas amostras foram então filtrada (amostra E e F) e o tamanho reavaliado. Após a filtragem, o tamanho das partículas foi o mesmo da amostra C, que foi o material de partida. O ensaio de amostras E-H indica que a filtração não remove qualquer naproxeno de forma significativa. A combinação de tamanho de partícula e os dados do ensaio mostram claramente que o material, tal como MCC, pode facilmente e com sucesso ser removido permitindo que o tamanho de partícula real do ativo seja medido.

As amostras I e J foram conduzidas em moagens com 10 e 20% p/p de MCC. A tamanho de partícula após a filtragem é mostrado como amostras K e L. Novamente, a filtração resultou em uma redução no tamanho das partículas, devido à remoção do componente MCC. E, mais uma vez, o ensaio de HPLC para as amostras I-L mostra que pouco naproxeno foi perdido durante a filtração.

Este dado também demonstra que o MCC pode ser usado com sucesso como co-matriz na invenção aqui divulgada. Tabela 12: O ensaio de HPLC de naproxeno, antes e após a filtração das amostras. Exemplo 13: Fabricação de Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco Exemplo 13(a): 18 mg Pó moído de diclofenaco (666,2 g, do Example 9, Amostra W) foi colocado na tigela de um granulador de alto cisalhamento KG-5. Separadamente, uma solução de 30% p/p de povidona K30 foi preparada dissolvendo 60.0 g de povidona K30 em 140,0 g de água purificada. O granulador foi operado em uma velocidade de pulsador de 250 rpm e velocidade de impulsor de 2500 rpm. Uma porção da solução de povidona (88,6 g) foi introduzida na granulação em um período de aproximadamente 9 minutos com uma bomba peristáltica. Um adicional de 30 g de água foi em seguida adicionado à granulação.

Os grânulos molhados foram disperses em bandejas de papel alinhadas em secos em um forno a 70°C por 2 horas.

Eles foram em seguida submetidos à peneiragem manual através de uma peneira manual de 10 malhas. Após aproximadamente 2,25 horas de tempo de secagem, a perda em secagem foi determinada como sendo 0,559%.

Os grânulos secos foram processados em um Quadro CoMill adaptado com uma peneira de 200 malhas e espaçador de 0,225 polegadas, operado a 1265 rpm. O processo forneceu 539.0 g de grânulos secos, moídos.

Os grânulos foram preenchidos em cápsulas de gelatina rígidas opacas brancas de tamanho 4 usando uma máquina de preenchimento de cápsulas automática IN-CAP® (Dott. Bonapace & C., Milano, Itália). A máquina foi configurada com peças de mudança do tamanho 4 e um disco de dosagem de 10 mm. O peso de preenchimento alvo foi 124,8 mg, e o peso médio de uma casca de cápsula vazia foi 38 mg. A máquina foi operada em configuração de velocidade n° 2. O pino de obstrução #4 foi configurado a 21 mm; todas as outras configurações de pino de obstrução foram N/A.

As cápsulas preenchidas foram polidas em uma máquina de polimento de cápsulas, e o rendimento liquid de cápsulas preenchidas foi 480,2 g (aproximadamente 2,910 cápsulas). Exemplo 13(b): 35 mg

Dois sub-lotes de granulação separados foram usdos para a fabricação de Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco de 35 mg. Sub-lote de granulação A: 642,7 g de pó de diclofenaco moído (Exemplo 9, Amostra X) foi colocado no tigela de um granulador de alto cisalhamento KG-5. Separadamente, uma solução de 30% p/p de povidona K30 foi preparada dissolvendo 60,0 g de povidona K30 em 140,0 g de água purificada. O granulador foi operado em uma velocidade de impulsor de 250 rpm e uma velocidade de pulsador de 2500 rpm. Uma porção da solução de aglutinador (85,5 g) foi introduzida na granulação em um período de aproximadamente 8,5 minutos através de uma bomba peristáltica. Um adicional de 30 g de água purificada foi em seguida adicionado à granulação na mesma taxa. Os grânulos molhados fora disperses em bandejas de papel alinhadas a uma espessura de aproximadamente %”.

Sub-lote de granulação B: 519,6 g de pó de diclofenaco moído (Exemplo 9, Amostra Y) foi colocado na tigela de um granulador de alto cisalhamento KG-5. Separadamente, uma solução de 30% de povidona foi preparada dissolvendo 60,0 g de povidona K30 em 140,0 g de água purificada. O granulador foi operador em uma velocidade de impulsor e uma velocidade de pulsador de 2500 rpm. Uma porção da solução de povidona (69,1 g) foi adicionada à granulação em um período de aproximadamente 6,5 minutos. Um adicional de 30 g de água foi em seguida adicionado na mesma taxa. Os grânulos molhados foram disperses em bandejas de papel alinhadas a uma espessura de aproximadamente %”.

Os grânulos molhados dos sub-lotes A e B foram secos em um forno a 70°C por aproximadamente 2 horas. Eles foram em seguida submetidos à peneiragem manual através de uma peneira manual de 10 malhas e testados para perda em secagem. O resultado de LOD foi 0,316%.

Os grânulos secos foram moídos em um Quadro CoMill adaptados com uma peneira de 200 malhas e espaçador de 0,225 polegadas, operado a 2500 rpm. Os grânulos moídos foram colocados em um misturador-V de 8 qt e misturados por 5 minutos, fornecendo 1020,2 de grânulos.

Os grânulos foram preenchidos em cápsulas de gelatina rígidas opacas brancas de tamanho 3 usando uma Máquina de Preenchimento de Cápsulas MiniCap equipada com peças de mudança de tamanho 3. O peso de preenchimento alvo foi 242,7 mg e o peso médio de uma casca de cápsula vazia foi 47 mg. Os grânulos foram preenchidos nas cascas de cápsulas manualmente usando um raspador. A vibração e obstrução foram ajustadas para alcançar o peso de preenchimento alvo. As cápsulas preenchidas foram polidas em uma máquina de polimento de cápsulas, fornecendo 1149,2 g de cápsulas preenchidas (aproximadamente 3.922 cápsulas).

Exemplo 14: Taxa de dissolução de diclofenaco moído

Neste exemplo, a taxa de dissolução é comparada entre 18mg e 35mg de nanoformulações da invenção (Exemplo 13(a) e 13(b)), e Comprimidos Dispersíveis de Voltarol de diclofenaco de referência comercial de 50mg (Novartis, Reino Unido) que contém 46,5 mg de ácido livre de diclofenaco, equivalente a 50 mg de sódio de diclofenaco. O método de dissolução usado foi o Diapositivo I (cestas) de acordo com USP <711> com uma velocidade de agitação de 100 rpm. Os meios de dissolução foram 0,05% de sulfato de lauril sódico e solução de ácido cítrico tamponada a pH 5.75. O volume de dissolução foi 900 mL e a temperatura de meio de dissolução foi 37°C. As amostras foram testadas a 15, 30, 45 e 60 minutos e em infinito. O infinito foi definido como um adicional de 15 minutos em uma velocidade de rotação superior. Uma amostra de 1 ml foi tirada em cada ponto no tempo, filtrada e analisada por HPLC com o comprimento de onda de detecção configurado em 290 nm. Os dados na Tabela 14a abaixo relatam o percentual dissolvido da quantidade de ativo em cada artigo de teste, para os pontos no tempo especificados.

Tabela 14a. Perfis de dissolução para comprimidos Dispersíveis de Voltarol® de 50 mg, Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco de 18 mg e Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco de 35 mg.

Os resultados demonstram que as cápsulas de diclofenaco moídas se dissolvem mais rapidamente e mais completamente do que o diclofenaco de referência comercial. Aqueles versados na técnica irão prontamente apreciar as vantagens conferidas pela dissolução mais rápida -- mais agente ativo está disponível em qualquer dado ponto de tempo. Colocado de outra forma, uma quantidade igual do diclofenaco dissolvido pode ser obtida com uma quantidade de dose menor inicialmente de diclofenaco moído, em oposição à dose inicial maior necessária para o diclofenaco de referência alcançar a mesma quantidade de diclofenaco dissolvido. Adicionalmente, como os resultados deixam claro, o diclofenaco de referência não atinge a dissolução completa mesmo pelo ponto de tempo final, enquanto o diclofenaco moído atinge cerca de 90% de dissolução dentro de 15 minutos. Outra vez, uma dose menor do diclofenaco moído rende uma quantidade de diclofenaco dissolvido para a qual uma dose maior de diclofenaco de referência poderia ser necessária para igualar.

Exemplo 15: Biodisponibilidade do diclofenaco moído.

Este Exemplo descreve um Estudo de Biodisponibilidade Relativa de Cruzamento de cinco Vias, de Dose Única da Nanoformulaçao das cápsulas de Diclofenaco de 18 mg e 35 mg e comprimidos de Caraflam® 50 mg em indivíduos saudáveis sob Condições Alimentada e em Jejum.

O estudo farmacocinético descrito neste exemplo usa Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco de 18 mg e 35 mg fabricadas como descrito no Exemplo 13(a) e13(b). OBJETIVOS 1) Determinar a biodisponibilidade relativa de diclofenaco a partir de cápsula teste de 35 mg versus o comprimido de referência de 50 mg quando administrados a indivíduos saudáveis sob condições de alimentação. 2) Determinar o efeito da comida na taxa e extensão de absorção de uma dose unica da formulação de cápsula teste de 35 mg de nanoformulação de diclofenaco administrada a indivíduos saudáveis sob condições de jejum e alimentação. 3) Determinar o efeito da comida na taxa e extensão de absorção de uma dose única da formulação de comprimido de referência de 50 mg de potássio de diclofenaco administrado a indivíduos saudáveis sob condições de jejum e alimentação. 4) Avaliar a proporcionalidade de dose entre formulações de cápsula teste de 18 mg e 35 mg de nanoformulação de diclofenaco administradas a indivíduos saudáveis sob condições de alimentação.

Metodologia:

Este foi um estudo de cruzamento de 10 seqüências, 5 tratamentos, 5 períodos, aberto, randomizado de dose única e centro único que investigou a biodisponibilidade relativa e proporcionalidade de dose do produto teste (i.e., cápsulas de nanoformulação de 18 mg e 35 mg de ácido de diclofenaco) vs. o produto de referência (50 mg de comprimido de liberação imediata de potássio de diclofenaco [Cataflam]) administrada sob condições de jejum e alimentação. 40 (quarenta) indivíduos do sexo feminino e masculino que cumpriram todos os critérios de eligibilidade do estudo foram randomizados igualmente em uma base 1:1:1:1:1 para uma de 10 seqüências de administração de tratamento. Cada indivíduo recebeu 5 tratamentos em ordem de sua seqüência atribuída de acordo com o código de randomização. Os indivíduos entraram na clínica no dia 1 do Período de Tratamento 1 e passaram a noite em jejum. Na manhã do Dia 1, os indivíduos receberam os produtos teste ou de referência no estado em jejum ou 30 minutos após o início de um Café da Manhã Rico em Gordura FDA (dependendo do tratamento de estudo). As amostras sangüíneas para a avaliação farmacocinética (PK) de concentrações plasmáticas de diclofenaco foram obtidas antes e 12 horas após a dosagem. Os indivíduos em seguida foram liberados e retornaram para a clínica após um intervalo de lavagem de 7 dias para continuar a seqüência de tratamento para os períodos 2, 3, 4 e 5. Uma amostra sanguínea para avaliações de segurança foi coletada com a última amostra de PK no Período de Tratamento 5. As informações sobre efeitos adversos (AE) obtidas durante o confinamento ou relatadas em visitas ambulatoriais foram revisadas e documentadas. Número de Indivíduos (Planejado e Analisado): Número de indivíduos planejados para recrutamento: até 40 Número de indivíduos recrutados no estudo: 40 Número de indivíduos concluindo o estudo: 38 Número de indivíduos bioanaliticamente analisados: 30 Número de indivíduos analiticamente analisados:30 Diagnóstico e Principais Critérios para Inclusão:

Os indivíduos do sexo feminino e masculino que forneceram consentimento informado por escrito, tinham pelo menos 18 anos de idade, e um peso corporal de pelo menos 110 quilos e um índice de massa corporal (BMI) entre 18 e 30 kg/m2, e eram saudáveis com base no histórico médico, exame físico, eletrocardiograma (ECG), e resultados de testes laboratoriais clínicos. Todos os indivíduos do sexo feminino não estavam grávidas e que não estão amamentando; mulheres em idade fértil concordaram em tomar precauções para evitar gravidez. Os critérios de eligibilidade eixigiam que os indivíduos demonstrassem resultados de teste negativo para hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana, bem como uma varredura negativa de urina para drogas viciantes e teste de bafômetro para álcool.

Produto Teste, Dose e Modo de Administração:

Os produtos teste foram cápsulas de nanoformulação de ácido de diclofenaco de 18 mg e 35 mg.

O produto teste de 18 mg foi administrado como Tratamento A. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento A receberam uma cápsula única de 18 mg pela boca com 240 mL de água após uma noite em jejum.

O produto teste de 35 mg foi administrado como Tratamentos B e C. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento B receberam uma cápsula única de 35 mg pela boca com 240 mL de água após uma noite em jejum. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento C receberam uma cápsula única de 35 mg pela boca com 240 mL de água 30 minutos após o início de um café da manhã rico em gordura FDA.

Duração do Tratamento:

A duração do tratamento foi uma dose única em cada período. Terapia de Referência, Modo de Administração e Número de Lote

O produto de referência foi comprimidos de 50 mg de Cataflam (potássio de diclofenaco), fabricados por Patheon Inc, Whitby Operations e distribuídos por Novartis Pharmaceutical Corporation. Um lote único do produto de referência foi usado neste estudo (Lote Número C7C02722). O produto de referência foi administrado como Tratamentos D e E. Os indivíduos atribuídos ao tratamento D receberam um comprimido de 50 mg único pela boca com 240 mL de água após uma noite em jejum. Os indivíduos atribuídos ao Tratamento E receberam um comprimido de 50 mg único pela boca com 240 mL de água 30 minutos após o início de um café da manhã rico em gordura FDA.

Critérios para Avaliação: Farmacocinética:

Amostras sanguíneas para medição de concentrações de diclofenaco em plasma foram coletadas pré-dose e 0,083, 0,167, 0,25, 0,33, 0,50, 0,67, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,67, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, e 12 horas pós-dose. Variáveis de PK primárias incluíram: área sob curva de concentração-tempo do tempo zero ao tempo da última amostra com uma concentração quantificável (AUC0-t); área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero extrapolado ao infinito (AUCo-~); e, concentrações máximas medidas (Cmax). As variáveis de PK secundárias incluíram: tempo para alcançar concentração máxima (Tmax); constante de taxa de eliminação terminal (Ke); e meia-vida de eliminação terminal (T1/2).

Segurança:

Um exame físico, teste de sorologia para HIV, hepatite B e Hepatite C, bem como uma varredura de droga por urina foram realizados na Visita de Varredura. As amostras para testes laboratoriais clínicos gerais foram coletadas, rastreamentos de ECG de 12 fios foram obtidos, os sinais vitais foram medidos e testes de gravidez (para indivíduos do sexo feminino) foram realizados na Visita de Varredura e em pontos no tempo especificados. Durante o estudo, os indivíduos foram monitorados para evidências laboratoriais e clínicas de eventos adversos.

Métodos Estatísticos: Farmacocinética:

As análises estatísticas foram realizadas usando o procedimento de modelo misturado do programa estatístico SAS® (Versão PC 9.1.3) em um ambiente Windows XP Professional. As estimativas de parâmetros farmacocinéticos foram avaliadas usando análises de modelo misturado (PROC MIXED). O modelo incluiu efeitos fixados para seqüência, período e tratamento; e efeitos aleatórios para indivíduo aninhado na seqüência. As médias de quadrados mínimos e os valores de erro padrão a partir destas análises foram usados para construir os intervalos de 90% de confiança para as avaliações de biodisponibilidade relativa de acordo com os procedimentos recomendados da FDA. Os valores de AUC e Cmax de dose normalizaada para os produtos teste de 18 mg e 35 mg foram In-transformados e comparados por Análise de Variância (ANOVA). Conforme especificado no protocolo, a proporcionalidade de dose devia ser conduzida se o efeito de tratamento geral não fosse significativo no nível de 5%, ou se os intervalos de confiança de 90% para as razões de médias geométricas contivessem o valor “1.00”.

Segurança:

Os eventos adversos foram codificados usando o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) e listados pela classe de órgão do sistema (SOC) e prazo preferencial (PT). As AEs de tratamento-emergente foram resumidas por incidência, relação com a droga de estudo e gravidade.

RESUMO - RESULTADOS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DOS INDIVÍDUOS:

40 (quarente) indivíduos foram randomizados em tratamento e 38 (trinta e oito) indivíduos (95%) concluíram todos os 5 períodos de estudo. Dois indivíduos voluntariamente retiraram consentimento antes da dosagem no Período 2. Os 40 indivíduos que receberam pelo menos uma dose da droga de estudo foram incluídos no conjunto de análise completa e tinham idade que variava de 21 a 56 anos, com uma idade média de 34,6 anos. Havia 27 indivíduos do sexo masculino (67,5%) e 13 indivíduos do sexo feminino (32,5%). Com relação à raça/etnia, 32 indivíduos (80,0%) eram negros, 6 indivíduos (15,0%) eram caucasianos, e 2 indivíduos (5,0%) eram hispânicos. A altura média foi 172,9 cm, com uma variação de 151 a 189 cm. O peso corporal médio foi 77,4 kg, com uma variação de 52,9 a 104,8 kg. O BMI médio foi 25,8 kg/m2, com uma variação de 20,0 a 29,7 kg/m2. As descobertas demográficas refletiram uma população adulta saudável.

RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS:

De acordo com o Plano de Análise Estatística, todos os dados disponíveis dos primeiros 30 dos 38 indivíduos que concluíram todos os 5 períodos foram usados nas análises farmacocinéticas. Os resultados de testes estatísticos sobre parâmetros farmacocinéticos para diclofenaco são resumidos nas Tabelas 15a-d abaixo. Tabela 15a. Tratamentos B:D (produto teste de 35 mg vs. produto de referência de 50 mg [fasting conditions])

Os valores de AUC(o-t) e AUC(o-~) para o produto teste (cápsula de 35 mg) foram aproximadamente 20% inferiores ao observado para o produto de referência (comprimido de 50 mg). Cmax para o produto de referência foi apenas 7% superior ao produto teste e não foi estatisticamente significativo (α = 0,05). As cápsulas teste de 35 mg e os comprimidos de referência de 50 mg (Cataflam) não eram bioequivalentes quando fornecidos aos indivíduos em jejum. Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(0-t) (área sob a curva de concentração-tempo do zero para a última concentração que pode ser medida); AUC(0-~) (área sob a curva de concentração-tempo do zero ao infinito); CI(intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia-vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar concentração máxima). a. Médias geométricas de quadrados mínimos para áreas e concentrações de pico. Médias aritméticas de quadrados mínimos para outros parâmetros. b. Razão calculada como média de quadrados mínimo de Jejum Teste. c. Intervalo de confiança na razão de teste-para-referência. d. Média (mediana) relatada para Tmax. * As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas com α= 0,05. Tabela 15b. Tratamentos C:B (Prod uto teste de 35 mg indivíduos alimentados fed vs. em jejum]) Alimentos reduziram os valores de AUC(o-t) e AUC(o-~) em 9% e 7%, respectivamente. Cmax diminuiu em 58%. Todos os parâmetros foram estatisticamente significativos (α = 0,05) indicando um efeito de alimento para o produto teste de 35 mg. Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(0-t) (área sob a curva de concentração-tempo do zero para a última concentração que pode ser medida); AUC(0-~) (área sob a curva de concentração-tempo do zero ao infinito); CI(intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia-vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar concentração máxima). a. Médias geométricas de quadrados mínimos para áreas e concentrações de pico. Médias aritméticas de quadrados mínimos para outros parâmetros. b. Razão calculada como média de quadrados mínimos de Alimentação Teste dividida pela média de quadrados mínimos de Jejum Teste. c. Intervalo de confiança na razão de Alimentação Teste-para-Jejum Teste. d. Média (mediana) relatada para Tmax. * As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA, com α= 0.05. Tabela 15c. Tratamentos E:D (50 mg de produto de referência [ ndivíduos alimentados vs. em jejum]) Os alimentos reduziram AUC(o-t) e AUC(o-~) em 9% e 8%, respectivamente. Cmax diminuiu em 27%. Estes parâmetros de PK foram estatisticamente significativos (α = 0,05), indicando um efeito de alimento para o produto de referência. Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(0-t) (área sob a curva de concentração-tempo do zero para a última concentração que pode ser medida); AUC(0-~) (área sob a curva de concentração-tempo do zero ao infinito); CI(intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia-vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar concentração máxima). a. Médias geométricas de quadrados mínimos para áreas e concentrações de pico. Médias aritméticas de quadrados mínimos para outros parâmetros. b. Razão calculada como média de quadrados mínimos de Alimentação de Referência dividida pela média de quadrados mínimos de Jejum de Referência. c. Intervalo de confiança na razão de Alimentação de Referência-para- Jejum de Referência. d. Média (mediana) relatada para Tmax. * As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA, com α= 0,05. Tabela 15d. Proporcionalidade de dose para Tratamentos A:B (Produto teste de 18 mg vs. 35 mg [Indivíduos em Jejum]) Diferenças de AUC(o-t) e AUC(o-~) de dose-normaliza In-transformada foram estatisticamente significativas (α < 0,05), e o intervalo de confiança de 90% para suas razões não conteve o valor “1.00”, assim estes parâmetros não passaram no teste de dose-proporcionalidade por protocolo. Alternativamente, a proporcionalidade de dose ainda pode ser concluída para os produtos teste de 18 mg e 35 mg uma vez que (1) o intervalo de confiança de 90% das razões da dose-normalizada In-transformada Cmax, AUC, e AUC foi totalmente contido na faixa de aceitação de 0,800 e 1,250 para bio-equivalência, e (2) as razões de médias geométricas de dose-normalizada entre as cáosulas teste de 18 mg e 35 mg foram 0,996, 0,938 e 0,946, respectivamente para Cmax, AUC(o-t), e AUC(o-~). Abreviações: ANOVA (análise de variância); AUC(0-t) (área sob a curva de concentração-tempo do zero para a última concentração que pode ser medida); AUC(0-~) (área sob a curva de concentração-tempo do zero ao infinito); CI(intervalo de confiança); Cmax (concentração plasmática máxima medida); Ke (constante de taxa de eliminação terminal); T1/2 (meia-vida de eliminação terminal); Tmax (tempo para alcançar concentração máxima). a. Médias geométricas de quadrados mínimos para áreas e concentrações de pico. Médias aritméticas de quadrados mínimos para outros parâmetros. AUC(0-t), AUC(0-~) , e Cmax para 18 mg tiveram dose-normalizada multiplicando a razão de 35 mg dividida por 18 mg (igual a 1,944). b. A razão calculada como média de quadrados mínimos de dose- normalizada para o produto teste de 18 mg dividida pela média de quadrados mínimos para o produto teste de 35 mg. c. Intervalo de confiança na razão de teste de 18 mg de dose-normalizada- para-teste de 35 mg. d. Média (mediana) relatada para Tmax. * As comparações foram detectadas como estatisticamente significativas por ANOVA, com α= 0.05.

RESULTADOS DE SEGURANÇA:

Um total de 40 (100%) indivíduos foram incluídos na população de segurança. 13 (treze) eventos adversos de tratamento-emergente (AEs) foram sofridos por 7 indivíduos (18,0%). 6 (seis) AEs de tratamento-emergente foram relatados por 5 indivíduos (12,5%) que receberam o produto teste e 7 AEs de tratamento-emergente foram relatados por 2 indivíduos (5,0%) que receberam o produto de referência. 10 (dez) dos 13 AEs de tratamnto emergente (76,9%) foram considerados com gravidade moderada; 3 (23,0%) foram considerados moderados (i.e., vômito e dor de cabeça [Indivíduo 15]) e nenhum foi considerado sob risco de vida. Fadiga foi o AD de tratamento-emergente com a incidência geral mais alta, i.e., relatada por 3 indivíduos (8,0%) que receberam o produto teste (cápsula de 35 mg de nanoformulação de diclofenaco). 6 (seis) de 40 indivíduos (15,0%) relataram 9 AEs de tratamento-emergente que foram determinados como sendo pelo menos possivelmente relacionados à administração da droga de estudo. Nenhuma mudança clinicamente significativa em resultados laboratoriais ou sinais vitais ocorreu, na opinião do investigador. Não houve nenhuma morte ou outro evento adverso sério neste estudo.

CONCLUSÕES:

Este foi um estudo de cruzamento de 10 seqüências, 5 tratamentos, 5 períodos, aberto, randomizado, de dose única, centro único que investigou a biodisponibilidade relativa e proporcionalidade de dose do produto Teste (i.e., cápsulas de nanoformulação de 18 mg e 35 mg de ácido de diclofenaco) vs. o produto de referência (comprimido de 50 mg de liberação imediata de potássio de diclofenaco [Cataflam]) administrados sob condições de alimentação e jejum. Quarenta (40) adultos do sexo feminino e masculino saudáveis foram recutrados para o estudo. Os indivíduos elegíveis receberam 5 tratamentos na ordem de sua seqüência atribuída de acordo com o cronograma de randomização. Houve um intervalo de washout de 7 dias entre cada Período de Tratamento. Trinta e oito (38; 95%) indivíduos concluíram todos os 5 períodos de estudo. Dois (92; 5%) indivíduos abandonaram o estudo voluntariamente antes da dosagem no Período 2. As amostras sanguíneas farmacocinéticas foram obtidas pré-dose e 12 horas após a dosagem. Durante o estudo, os indivíduos foram monitorados para evidência clínica e laboratorial de eventos adversos.

Uma dose única de diclofenaco (18 mg, 35 mg, ou 50 mg) foi segura e bem tolerada. Sete (7; 18,0%) indivíduos relataram um total de 13 AE’s de tratamento- emergente. Seis (6; 15%) indivíduos relataram 9 AE’s de tratamento-emergente que foram determinados como sendo pelo menos possivelmente relacionados à administração da droga de estudo. Todos os AEs de tratamento-emergente foram considerados de gravidade moderada, com exceção de vômitos e 2 ocorrências de dor de cabeça sofridas pelo Indivíduo 15. Nenhuma morte ou evento adverso sério ocorreu.

Todos os dados disponíveis a partir dos 30 indivíduos que concluíram todos os 5 períodos do estudo foram usados nas análises farmacocinéticas. As conclusões baseadas em testes estatísticos dos parâmetros de PK de diclofenaco são resumidas abaixo. Produto teste de 35 mg vs. produto de referência de 50 mg (indivíduos em jejum):

Estas duas formulações não eram bio-equivalentes sob condições de jejum uma vez que o intervalo de confiança de 90% na média geométrica e as razões de concentração de pico para diclofenaco estavam fora do intervalo de 0,800 a 1,250. Produto teste de 35 mg (indivíduos alimentados vs. em jejum):

A comida diminui os valores de AUC(o-t) e AUC(o-~) em 9% e 7% respectivamente. Cmax foi diminuído em 58%. Reciprocamente, Tmax foi 22 minutos mais lento quando o produto teste de 35 mg foi administrado sob condições de alimentação. Produto de referência de 50 mg (indivíduos alimentados vs. jejum):

A comida diminui os valores de AUC(o-t) e AUC(o-~) em 9% e 8% respectivamente. Cmax diminuiu em 27%. Reciprocamente, Tmax foi 58 minutos mais lento quando o produto de referência de 50 mg foi administrado sob condições de alimentação. Produto teste de 35 mg vs. produto de referência de 50 mg (indivíduos alimentados):

Estas duas formulações não foram bio-equivalentes sob condições de alimentação uma vez que o intervalo de confiança de 90% na média geométrica e razões de concentração de pico estava fora do intervalo de 0,800 a 1,250. Avaliação de proporcionalidade de dose (Produto teste de 18 mg vs. 35 mg em indivíduos em jejum):

Embora os produtos de 18 mg e 35 mg não tenham sido identificados como proporcional à dose com base na análise por protocolo, a proporcionalidade de dose pode ainda ser concluída uma vez que: (1) o intervalo de confiança de 90% para as razões de dose-normalizada In-transformada Cmax, AUC(o-t), e AUC(o-~) estava totalmente contido na faixa de aceitação de 0,800 e 1,250 para bio- equivalência; e (2) as razões de médias geométricas de dose-normalizada entre as cápsulas teste de 18 mg e 35 mg foram 0,996, 0,938, e 0,946 respectivamente para Cmax, AUC(o-t), e AUC(o-~).

Exemplo 16: Eficácia e segurança de diclofenaco moído

Este exemplo descreve um Estudo de Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco para o Tratamento de Dor Após Remoção Cirúrgica de Terceiros Molares Controlada por Placebo, Ativo, de Grupo Paralelo, Dose Única, Duplo- Cego, Randomizado, de Fase 2.

O estudo de eficácia da fase II descrito neste exemplo usa Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco de 18 mg e 35 mg fabricadas conforme descrito no Exemplo 13(a) e (b). OBJETIVOS: O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia analgésica e segurança das Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco em comparação com o placebo em indivíduos com dor dental aguda após a extração do terceiro molar. O objetivo secundário deste estudo é avaliar o tempo do início da analgesia para Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco em comparação com a formulação de celecoxib padrão. NÚMERO DE INDIVÍDUOS: Recrutamento palnejado (e/ou conclusão): Aproximadamente 200 indivíduos (100 em cada grupo de tratamento) serão recrutados. POPULAÇÃO DE INDIVÍDUOS: Critérios de Inclusão: Um indivíduo será elegível para entrar no estudo se todos os seguintes critérios de inclusão forem satisfeitos: 1. Homem ou mulher > 18 e <50 anos de idade. 2. Requer extração de 2 ou mais terceiros molares. Pelo menos 1 dos terceiros molares deve ser um molar mandibular completamente ou parcialmente impactado pelo osso. Se somente 2 molares são removidos, então eles dever ser ipsilaterais. 3. Experimentar intensidade de dor de moderada a severa dentro de 6 horas após a cirurgia, como medido pela classificação de Escala Análoga Visual (VAS) de > 50 mm em uma escala de 100-mm. 4. Tiver um peso corporal de > 45 kg e um índice de massa corporal de (BMI) < 35 kg/m2. 5. Se mulher e em idade fértil, for não-lactante e não estiver grávida (tiver teste de gravidez negativo em varredura [soro] e no dia do início da dosagem [urina]). 6. Se mulher, não estando em idade fértil (definida como pós- menopausa por pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéril [ligação tubal bilateral, ooforectomia bilateral, ou histerectomia]) ou praticando 1 dos seguintes métodos medicinalmente aceitáveis de controle de natalidade: a. Métodos hormonais tais como contraceptivos orais, implantáveis, injetáveis ou transdérmicos por um mínimo de 1 ciclo completo (com base no período de ciclo menstrual comum do indivíduo) antes de administração da droga de estudo. b. Total abstinência de relação sexual (desde as últimas menstruações antes da administração da droga de estudo). c. Dispositivo intrauterino (IUD). d. Método de barreira dupla (camisinhas, diafragma ou anel vaginal com geléias ou cremes espermicidas). 7. Estiver em boa saúde, na opinião do investigador. 8. For capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo e for capaz de entender os procedimentos e exigências do estudo. 9. Deve assinar voluntariamente e datar um formulário de consentimento informado (ICF) que é aprovado por um Conselho de revisão Institucional (IRB) antes de conduzir qualquer procedimento de estudo. 10. Estiver disposta e capaz de cumprir as exigências do estudo (incluindo dieta e restrições a fumo), completar as avaliações de dor, permanecer no local de estudo durante a noite e retornar para acompanhamento 7 ± 2 após a cirurgia. Critérios de Exclusão:

Um indivíduo não será elegível para entrar no estudo se qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não forem satisfeitos: 1. Tiver um histórico conhecido de reação alérgica ou intolerância clinicamente significativa a acetaminofeno, aspirina, ou qualquer droga anti- inflamatória não-esteroidal (NSAIDs, incluindo diclofenaco e celecoxib); histórico de broncospasmo indizido por NSAID (indivíduos com a tríade de asma, pólipos nasais, e rinite crônica estão em maior risco para broncospasmo e devem ser considerados cuidadosamente); ou hipersensibilidade, alergia, ou reação significante à medicamentos sulfa (incluindo sulfonamida), ingredientes da droga em estudo, ou qualquer outra droga usada no estudo incluído anestésicos e antibióticos que podem ser necessários no dia da cirurgia. 2. Tiver teste positivo na varredura de droga de urina ou no teste de bafômetro para álcool. Os indivíduos com resultado positivo na varredura e podendo obter uma receita para o medicamento com seu médico podem ser considerados para recrutamento para o estudo a critério do investigador. 3. Tiver histórico conhecido ou suspeito de alcoolismo ou abuso de drogas ou uso indevido em 2 anos de varredura ou evidência de tolerância ou dependência física antes da dosagem com a droga de estudo. 4. Tiver recebido ou necessitará de qualquer medicamento (exceto contraceptivos hormonais, vitaminas ou suplementos nutricionais) em 5 meia- vidas (ou, se a meia-vida for desconhecida, em 48 horas) antes de dosagem com a droga de estudo. 5. Tiver qualquer doença cardíaca, respiratória, neurológica, imunológica, hematológica ou renal instável clinicamente significativa ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer o bem estar do indivíduo, capacidade de se comunicar com o staff do estudo ou de outra forma contra-indicar a participação no estudo. 6. Tiver um histórico ou diagnóstico atual de um distúrbio psiquiátrico significativo que, na opinião do investigador, afetaria a capacidade do indivíduo de cumprir as exigências do estudo. 7. Estiver recebendo quimioterapia sistêmica, tiver uma malignância ativa de qualquer tipo, ou tiver sido diagnosticado com câncer com 5 anos de varredura (excluindo carcinoma celular escamoso ou basal da pele). 8. Tiver um histórico de evento gastrointestinal (GI) clinicamente significativo (opinião do investigador) em 6 meses antes da varredura ou tiver qualquer histórico de úlceras pépticas ou gástricas ou sangramento gastrointestinal. 9. Tiver uma condição cirúrgica ou médica do sisindivíduo gastrointestinal ou renal que pode significativamente após a absorção, distribuição ou excreção de qualquer substância de droga. 10. For considerado pelo investigador, por qualquer razão (incluindo, mas não são limitada aos riscos descritos como precauções, avisos e contra- indicações na versão atual do Panfleto do Investigador [IB] para Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco), um candidato inadequado para receber a droga do estudo. 11. Tiver histórico de uso crônico (definido como uso diário por > 2 semanas) de NSAIDs, opiáceos, ou glicocorticóides (exceto estróides nasais inalados e corticoesteróides tópicos), para qualquer condição em 6 meses antes da dosagem com a droga de estudo. Aspirina em uma dose diária de < 325 mg é permitida para profilaxia cardiovascular (CV) se o indivíduo estiver em um regime de dose estável por > 30 dias antes da varredura e não tiver sofrido qualquer problema médico significativo. 12. Tiver uma doença renal ou hepática significativa, conforme indicado pela avaliação laboratorial clínica (resultados > 3 vezes o limite superior de [ULN] normal para qualquer teste de função hepática, incluindo aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], e lactato dehidrogenase, ou creatinina > 1,5 vezes o ULN) ou tiver quaisquer descobertas laboratoriais clinicamente significativas na opinião do investigador que possam contra-indicar a participação no estudo. 13. Tiver dificuldades significativas para engolir capsular ou for incapaz de tolerar medicação oral. 14. Tiver participado anteriormente em outro estudo de Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco, ou tiver recebido qualquer droga ou dispositivo investigacional ou terapia investigacional em 30 dias antes da varredura.

PROJETO:

Este é uma fase II do estudo de multicentro, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo, controlado por ativo e placebo para avaliar a eficácia e segurança de Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco (18 mg e 35 mg) em indivíduos com dor dental pós-operatória. Os indivíduos que podem ser eleitos concluirão todos os procedimentos de varredura em 28 dias antes da cirurgia.

Na triagem, os indivíduos forneerão consentimento informado por escrito para participar no estudo antes de qualquer procedimento especificado por protocolo ou avaliações sejam concluídos. No Dia 1, os indivíduos que continuam a ser elegíveis para a participação no estudo após a conclusão dos procedimentos de triagem e avaliações sofrerão a extração de 2 ou mais terceiros molares. Pelo menos 1 dos terceiros molares deve ser um molar mandibular completamente ou parcialmente impactado pelo osso. Se somente 2 molares forem removidos, então eles devem ser ipsilaterais. Todos os indivíduos receberão anestesia local (lidocaína a 2% com 1:100.000 de epinefrina). O óxido nitroso será permitido ao critério do pesquisador. Os indivíduos que experimentaram intensidade de dor moderada a severa (uma classificação de > 50 mm em uma VAS de 100-mm) dentro de 6 horas após a cirurgia e que continua a cumprir todos os critérios de entrada no estudo serão randomizados em uma razão de 1:1:1:1 para receber 1 dose oral de Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco (18 mg ou 35 mg), cápsulas de celecoxib (400 mg), ou placebo. A dorga em estudo será administrada por um dosador não misturado, de terceiros que não irão realizar nenhuma avaliação de eficácia ou segurança.

Os indivíduos avaliarão sua intensidade de dor de linha de base (VAS) antes de receber a droga de estudo (pré-dose, Tempo 0) e sua intensidade de dor (VAS) e alívio de dor (escala categórica de 5 pontos) nos seguintes pontos de tempo apropriados 15, 30, e 45 minutos, e 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, e 12 horas após o Tempo 0 e imediatamente antes da primeira dose de medicação de resgate. O método 2-cronômetros será usado para registrar o tempo para o alívio da dor perceptível e hora do alívio significativo, respectivamente. Os indivíduos irão completar uma avaliação geral da droga em estudo 12 horas após o momento 0 ou imediatamente antes da primeira dose de medicação de resgate (o que ocorrer primeiro). Os sinais vitais serão registrados após o indivíduo ter estado em uma posição sentada durante 5 minutos nos seguintes horários: antes da cirurgia, antes do momento 0, 12 horas após o momento 0, e/ou imediatamente antes da primeira dose de medicação de resgate. Os eventos adversos (EAs) serão monitorados e registrados a partir do momento da assinatura do ICF até a Visita de Acompanhamento (ou Visita de Término Antecipado). Durante as 12 horas seguintes ao momento 0, os indivíduos irão completar as avaliações de eficácia e segurança. Os indivíduos permanecerão no local de estudo durante a noite e serão descarregados na manhã do dia 2. Após a alta do local de estudo, aos indivíduos será dado um diário para registrar os medicamentos concomitantes tomadas e AEs experimentados após a alta.

Paracetamol (1000 mg) será permitido como a medicação de resgate inicial. Os indivíduos serão encorajados a esperar pelo menos 60 minutos depois de receber a droga do estudo antes de tomar a medicação de resgate. A medicação de resgate analgésica adicional pode ser administrada a critério do investigador se a medicação de resgate especificada pelo protocolo é considerada inadequada. Os indivíduos não estão autorizados a tomar medicamentos (exceto contraceptivos hormonais, vitaminas, suplementos nutricionais e medicamentos de estudo) no prazo de 5 meias-vidas (ou, se a meia-vida for desconhecida, dentro de 48 horas) antes da tomada da medicação de estudo até a alta do estudo (dia 2). Outras restrições incluem o seguinte: uso de álcool está proibido desde as 24 horas antes da cirurgia até a alta hospitalar no dia 2; nada por via oral (NPO) da meia-noite antes da cirurgia até 1 hora após a cirurgia; líquidos claros são permitidos apenas começando uma hora após a cirurgia até 1 hora após a administração; 1 hora após a administração a dieta poderá ser antecipada de acordo com a prática padronizada.

Após a alta do local de estudo, aos indivíduos podem ser prescritos analgésicos para uso em casa de acordo com a prática padrão da área de estudo. No Dia 8 (± 2 dias), os indivíduos retornarão ao local de estudo para uma avaliação física de confirmação abreviada e medicação concomitante e avaliações de AE .. DROGA DE ESTUDO: Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco (18 mg e 35 mg) para administração oral PRODUTOS DE REFERÊNCIA: Cápsulas de Celecoxib 200-mg administradas como uma dose de Placebo de 400-mg Placebo REGIMES DE TRATAMENTO

Os indivíduos elegíveis atendendo todos os critérios de entrada no estudo serão randomizados para receber 1 dos seguintes tratamentos: Uma Cápsula de Nanoformulação de Diclofenaco de 18-mg e 1 cápsula de placebo Uma Cápsula de Nanoformulação de Diclofenaco de 35-mg e 1 cápsula de placebo Duas cápsulas de celecoxib de 200-mg Duas cápsulas de placebo DURAÇÃO DO ESTUDO: Até aproximadamente 5 semanas para cada indivíduo, incluindo um período de varredura de 4 semanas e uma visita de acompanhamento pós- tratamento aproximadamente 1 semana após a dosagem com a droga de estudo. LOCAIS OU PAÍSES DE INVESTIGAÇÃO:: Dois locais de estudo nos Estados Unidos (EUA). PONTOS FINAIS DE ESTUDO: Pontos Finais de Eficácia:

O ponto final de eficácia principal é a soma do alívio de dor total (TOTPAR) durante as horas 0 a 12 (TOTPAR-12) após o momento 0. Os pontos finais secundários são os seguintes: • A soma do alívio da dor total (TOTPAR) durante 0 a 12 horas (TOTPAR-12) após o Tempo 0. • TOTPAR em 0 a 4 horas (TOTPAR-4) e em 0 a 8 horas (TOTPAR-8) após o Tempo 0. • Diferença de intensidade de dor VAS (VASPID) a cada ponto no tempo programado após o Tempo 0. • Tempo do início da analgesia (medido como tempo para o alívio perceptível da dor confirmado pelo alívio da dor significativo). • Classificação da intensidade da dor de VAS em cada ponto de tempo programado. • Diferença da intensidade da dor somada de VAS (VASSPID) durante 0 a 4 horas (VASSPID-4), durante 0 a 8 horas (VASSPID-8), e durante 0 a 12 horas (VASSPID-12) após o Tempo 0. • Alívio da dor somado e diferença da intensidade (soma de TOTPAR e VASSPID [SPRID]) durante 0 a 4 horas (SPRID-4), durante 0 a 8 horas (SPRID- 8), e durante 0 a 12 horas (SPRID-12) após o Tempo 0. • Classificação do alívio da dor em cada ponto de tempo programado após o Tempo 0. • Pico do alívio da dor • Tempo para o início do pico do alívio da dor • Tempo para o primeiro alívio da dor perceptível • Tempo para o alívio da dor significativo • Proporção de indivíduos usando medicação de resgate. • Tempo para primeiro uso de medicação de resgate (duração de analgesia). • Avaliação global de paciente de droga de estudo. Pontos finais de segurança:

Os pontos finais de segurança são a incidência de AEs de tratamento emergente (TEAEs) e mudanças nas medições de sinais vitais. SUMÁRIO DE MÉTODOS ESTATÍSTICOS: Populações de análise: As populações de análise incluem as seguintes: • A população destinada a tratamento (ITT) consistirá de todos os indivíduos que são tratados com a droga de estudo e que tem pelo menos uma avaliação de alívio de dor após o Tempo 0. A população ITT é a população primária para a análise de eficácia. • A população por protocolo (PP) consistirá de todos os indivíduos ITT que permanecem no estudo por pelo menos 12 horas de tratamento e que não incorrem em uma violação de protocolo principal que desafiaria a validade de seus dados. Esta população será utilizada para avaliar a sensibilidade da análise de eficácia primária. • A população de segurança incluirá todos os indivíduos que são tratados com a droga de estudo. A população de segurança é a população para todas as avaliações de segurança. Características dos indivíduos: As características demográficas e de linha de base (incluindo idade, sexo, raça, peso, BMI, histórico médico, duração da cirurgia e valores de linha de base de variáveis e eficácia) serão resumidas para cada grupo de tratamento e para a população geral pelas estatísticas descritivas. Nenhuma análise estatística formal será realizada. Análises de eficácia:

A hipótese nula neste estudo é que o TOTPAR-12 para placebo é igual ao TOTPAR-12 para Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco. Este será analisado usando análise de modelos de covariância (ANCOVA), que incliem efeito de tratamento e co-variantes significativas. Os efeitos de co-variantes em potencial, tais como sexo, intensidade de dor de linha de base e classificação de trauma cirúrgico serão avaliados usando modelos ANCOVA apropriados. A análise será baseada em um teste de 2 lados como o nível de significância de 0,05.

Outras comparações entre os regimes de tratamento, incluindo Cápsulas de Nanoformulação de Diclofenaco de 18-mg versus placebo e cápsulas de celecoxib de 400-mg versus placebo serão consideradas secundárias. Nenhum ajuste de valor P será feito para pontos finais múltiplos ou comparações múltiplas. Cada ponto final de eficácia será resumido descritivamente pelo grupo de tratamento.

Para pontos finais secundários contínuos tais como pontuação de intensidade de dor, VASPID em cada ponto no tempo programado, intensidade de pico de dor, TOTPAR-4, TOTPAR-8, VASSPID-4, VASSPID-8, VASSPID-12, SPRID-4, SPRID-8, e SPRID-12, estatísticas descritivas (tais como meio, erro padrão, médio, mínimo e máximo) serão fornecidas para cada regime de tratamento. Valores P nominais de testes de 2 amostras comparando o grupo placebo com outros grupos de tratamentos serão fornecidos, mas nenhuma inferência estatística formal será determinada com base nestes testes.

Para pontos finais secundários ordinais, tais como alívio de dor em cada ponto no tempo programado, alívio de pico de dor e avaliação global de droga de estudo, resumos descritivos serão fornecidos para incluir o número e percentual de indivíduos em cada categoria de grupo de tratamento. Os valores P nominais de testes exatos de Fisher (ou testes chi-quadrado, conforme apropriado) comparando o grupo placebo com outros grupos de tratamento serão fornecidos, mas nenhuma inferência estatística formal será determinada com base nestes testes.

Para cada ponto final de tempo-para-evento, o método Kaplan-Meier será usado para avaliar o efeito do tratamento. O tempo para início da analgesia (medido como o tempo para alívio da dor perceptível confirmado por alívio de dor significativo) será baseado em dados coletados usando o método de 2 cronômetros. O tempo para início de analgesia será censurado à direita em 12 horas para indivíduos que não passaram por alívio da dor perceptível e alívio da dor significativo durante o intervalo de tempo de 12 horas após o Tempo 0. A tabela de resumo fornecerá o número de indivíduos analisados, o número de indivíduos censurados, estimativas para os quartis, e intervalos de confiança de 95% (CIs) para mediana estimada e estimativa estimativa média restrita. Os valores P dos testes Wilcoxon ou log-rank (conforme apropriado) serão usados para examinar o efeito de tratamento. Os modelos nocivos proporcionais Cox serão usados para explorar tais co-variantes potenciais como sexo, intensidade de dor de linha de base e classificação de trauma cirúrgico, se apropriado.

Para a proporção de indivíduos usando medicação de resgate, um modelo de regressão logística que ajusta a intensidade de dor de linha de base, se apropriado, será usado para avaliar o efeito do tratamento. A análise do subgrupo por sexo poderá ser realizada se for conformada como uma co-variante estatisticamente significativa para TOTPAR-12. Os valores de linha de base são definidos como as últimas medições tiradas antes de dosagem com uma droga de estudo.

Para intensidade de dor, as observações que faltam serão imputadas usando observação de linha de base realizada (BOCF) para indivíduos que abandonaram o estudo devido à falta de eficácia ou uma AE/intolerância à droga de estudo. A imputação de BOCF será aplicada no lugar de todas as avaliações programadas após o tempo de término precoce devido à falta de eficácia ou uma AE/intolerância à droga de estudo usando a observação de linha de base tirada antes do Tempo 0.

Para indivíduos que abandonaram o estudo devido a razões exceto falta de eficácia ou uma AE/intolerância à droga de estudo, as observações que faltam para intensidade de dor e alívio de dor serão imputadas usando última observação realizada (LOCF). A imputação de LOCF será aplicada no lugar de todas as avaliações programas após o tempo de término precoce devido a razões exceto falta de eficácia ou uma AE/intolerância à droga de estudo.

Para indivíduos que tomam qualquer dose de medicação de resgate, as medições subseqüentes após a primeira dose de medicação de resgate serão desconsideradas. Em vez disso, todas as avaliações programas após a primeira dose de medicação de resgate serão imputadas usando BOCF usando a observação de linha de base tirada antes do Tempo 0. Os pontos de dados únicos que faltam serão imputados usando interpolação linear, se não ocorrerem no final do estudo. Para outras condições antes do término precoce ou medicação de resgate, os dados que faltam serão imputados usando LOCF. Análise de segurança:

As listagens de dados serão fornecidas para dados de segurança especificados por protocolo. O Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) (Versão 9.1 ou superior) será usado para classificar todos os AEs com relação à classe de órgão do sisindivíduo e prazo preferencial. Os resumos de eventos adversos incluirão apenas TEAEs, que serão resumidas apenas para cada grupo de tratamento. O teste exato de 2 lados de Fisher será usado para comparar as taxas de ocorrência entre os grupos de comprimidos de metaxalona disponíveis comercialmente e Cápsulas de Nanoformulação de Metaxalona para todas as TEAEs.

Para medições de sinais vistais, as estatísticas descritivas serão fornecidas em cada ponto no tempo programado para cada grupo de tratamento. As mudanças da Linha de Base para sinais vitais serão calculadas para cada indivíduo, e as estatísticas descritivas serão fornecidas sobre mudanças em sinais vitais da Linha de Base para cada grupo de tratamento em cada ponto no tempo programado após a Linha de Base. Nenhum teste estatístico formal será realizado. Tamanho de Amostra.

O desvio padrão de TOTPAR-12 é presumido como sendo < 14,0. Um 5 tamanho de amostra de 50 indivíduos por grupo de tratamento fornecerá □ 80% de pó para detectar uma diferença mínima de 8,0 em TOTPAR-12 usando um teste-t de 2 amostras com um nível de significância de dois lados de 0,5 (nQuery v6.0). Tabela 16a. Cronograma de Eventos A: Varredura (Dias -28 a -1); B: Dia da Cirurgia (Dia 1); C: Pré-operatório; D: Pós-operatório; E: Pré-dose; F: 0 h; G: 15, 30, 45 min; H: 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 h; I: 12 h; J: Day 2; K: Acompanhamento (Dia 8 ± 2 dias ou ET). Os tempos listados são relativos a dosagem com a droga de estudo.

Histórico médico e uso de medicação concomitante uma vez que a varredura será atualizada no Dia 1 antes da cirurgia. c Um exame físico completo (excluindo o exame genitourinário) será realizado na varredura. Uma avaliação física confirmatória abreviada, incluindo um exame da boca e pescoço do indivíduo, será realizada na visita da Acompanhamento (ou visita de Término Precoce) d Os sinais vitais serão registrados após o indivíduo estar em posição de sentar por 5 minutos nos seguintes tempos: em varredura, antes da cirurgia, antes do Tempo 0, 12 horas após o Tempo 0, e/ou imediatamente antes da primeira dose de medicação de resgate, e visita de Acompanhamento (ou visita de Término Precoce). e Teste de gravidez sérico na varredura e teste de gravidez por urina antes da cirurgia no Dia 1 (mulheres em idade fértil apenas). Os resultados dos testes devem ser negativos para o indivíduo permanecer no estudo. f Radiografias orais tiradas em 1 ano antes da varredura serão aceitáveis e não precisam ser repetidas. g As avaliações de dor serão conduzidas em 15, 30, e 45 minutes e 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, e 12 horas após o Tempo 0 e imediatamente antes da primeira dose de medicação de resgate. A intensidade de dor também será avaliada pré-dose. Em cada ponto no tempo de avaliação, a avaliação de intensidade de dor será concluída primeiro e a avaliação de alívio de dor será concluída depois. Os indivíduos não serão capazes de comparar suas respostas com as respostas anteriores. h Dois cronômetros serão imediatamente iniciados após o indivíduo ter engolido a droga de estudo com 8 onças de água (Tempo 0). Os indivíduos registrarão o tempo para primeiro alívio de dor perceptível e significativo, respectivamente, parando os cronômetros. i Os indivíduos completarão uma avaliação global da droga de estudo 12 horas após o Tempo 0 ou imediatamente antes da primeira dose de medicação de resgate (o que ocorrer primeiro). j Os efeitos colaterais serão monitorados e registrados a partir do tempo de assinatura do formulário de consentimento informado (ICF) até a Visita de Acompanhamento (ou visita de Término Precoce).

Claims (5)

1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende partículas de ácido diclofenaco disperso em pelo menos dois materiais de moagem parcialmente moídos, em que a) os pelo menos dois materiais de moagem são: i. lauril sulfato de sódio e lactose monohidratada; ou ii. lauril sulfato de sódio e lactose anidra; e b) as partículas possuem um tamanho médio partícula conforme medido em termos de volume de partículas, menor que ou igual a um tamanho selecionado do grupo que consiste em: 1000nm, 900nm, 800nm, 700nm, 600nm, 500nm, 400nm, 300nm, 200nm e 100nm.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 8-20% em peso de diclofenaco, 0,5-2% em peso de lauril sulfato de sódio, e de 76-90% em peso de lactose monohidratada, quando os materiais de moagem são lauril sulfato de sódio e lactose monohidratada.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende 15% em peso de diclofenac, 1% em peso de lauril sulfato de sódio, e 84% de lactose monohidratada.

4. Composição farmacêutica caracterizada por compreender a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por ser utilizada na medicina.