BRPI1015315B1 - composto heterocíclico fundido, seu uso, composição e método de controlar um artrópode nocivo - Google Patents

composto heterocíclico fundido, seu uso, composição e método de controlar um artrópode nocivo Download PDF

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Ikegami Hiroshi
Takahashi Masaki
Iwakoshi Mitsuhiko
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Sumitomo Chemical Co
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Abstract

"composto heterocíclico fundido, seu uso, composição e método de controlar um artrópode nocivo a presente invenção refere-se a um composto heterocíclico fundido de fórmula (1):em que, a1 e a2 representam um átomo de nitrogênio ou similares, r1, r2, r3 e r4 representam um átomo de halogênio ou similares, r2 e r3 representam um átomo de halogênio ou similares, r5 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de c1-c6 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, ou similares, r6 e r7 representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de c1-c4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, ou similares, e n representa 0 ou 1, e tem um excelente efeito de controle de artrópode nocivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
COMPOSTO HETEROCÍCLICO FUNDIDO, SEU USO,
COMPOSIÇÃO E MÉTODO DE CONTROLAR UM ARTRÓPODE NOCIVO .
Campo técnico [001] A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico fundido e seu uso para controle de artrópodes nocivos Antecededentes da Técnica [002] Foram investigados vários compostos com a finalidade de controle de pestes, e posto em uso prático.
[003] Alguns tipos de compostos de benzimidazol substituídos são conhecidos em Farmaco, Edizione Scientifica (1987), 42(7), 47590; Heterocycles (1977), 6(7), 911-27 e Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1982), 30(8), 2996.
Descrição da Invenção [004] A presente invenção é para fornecer um composto que tem um excelente efeito de controle sobre artrópodes nocivos.
[005] Os presentes inventores estudaram intensivamente para resolver o problema acima descrito e por conseguinte constataram que um composto heterocíclico fundido da seguinte fórmula (1) tem um excelente efeito de controle sobre artrópodes nocivos, levando a conclusão da presente invenção.
[006] Isto é, a presente invenção fornece o seguinte.
[1] Um composto heterocíclico fundido de fórmula (1):
R3 R4
[007] em que, A1 e A2 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de nitrogênio ou =CH-,
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2/221 [008] m representa 0, 1 ou 2, [009] R1, R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, -OR8, -NR8R9, NR8C(O)R9, -S(O)mR8, -SO2Cl, -SO2NR8R9, -CO2R10, -CONR8R9, -CONR10NR11R12, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, [0010] R5 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1C4 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropilmetila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR13, -NR13R14 ou um grupo ciano, [0011] R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio (aqui, R6 ou R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15), alternativamente R6 e R7 podem ser ligados para formar um anel de 5 membros ou anel de 6 membros substituído com um ou mais átomos de halogênio juntamente com átomos de carbono aos quais R6 e R7 estão
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3/221 conectados, [0012] R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, ou um átomo de hidrogênio (relativo a -S(O)mR8, m representa o mesmo significado como descrito acima, porém quando m representa 1 ou 2, R8 não representa um átomo de hidrogênio), [0013] R10 representa um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, ou um átomo de hidrogênio, [0014] R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C2-C5 alcoxicarbonila ou um átomo de hidrogênio, [0015] R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C3 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, ou um átomo de hidrogênio, [0016] R15 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, e n representa 0 ou 1.
[0017] Grupo X: um grupo que consiste em um grupo C1-C4 alcóxi
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4/221 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, CO2R16 (aqui, R16 representa um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um halogênio), um grupo ciano e um átomo de halogênio.
[0018] Grupo Y: um grupo que consiste em um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro e um átomo de halogênio (em seguida, chamado presente composto ativo).
[1-2] Um composto heterocíclico fundido de fórmula (1):
(1) [0019] em que, [0020] A1 e A2 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de nitrogênio ou =CH-, [0021] m representa 0, 1 ou 2, [0022] R1, R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, -OR8, -NR8R9, NR8C(O)R9, -S(O)mR8, -CO2R10, -CONR8R9, -CONR10NR11R12,
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5/221 um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, [0023] R5 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1C4 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropilmetila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR13, -NR13R14 ou um grupo ciano, [0024] R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio (aqui, R6 ou R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15), alternativamente R6 e R7 podem ser ligados para formar um anel de 5 membros ou anel de 6 membros substituído com um ou mais átomos de halogênio juntamente com átomos de carbono aos quais R6 e R7 estão conectados, [0025] R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, ou um átomo de hidrogênio (relativo a -S(O)mR8, m representa o mesmo significado como descrito acima, porém quando
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6/221 m representar 1 ou 2, R8 não representa um átomo de hidrogênio), [0026] R10 representa um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, ou um átomo de hidrogênio, [0027] R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C2-C5 alcoxicarbonila ou um átomo de hidrogênio, [0028] R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C3 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, ou um átomo de hidrogênio, [0029] R15 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, e n representa 0 ou 1.
[0030] Grupo X: um grupo que consiste em um grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, CO2R16 (aqui, R16 representa um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um halogênio), um grupo ciano e um átomo de halogênio.
[0031] Grupo Y: um grupo que consiste em um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro e um átomo de halogênio .
[2] O composto heterocíclico fundido de acordo com [1] ou [1-2], em que R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15, um átomo de halogênio ou um
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7/221 átomo de hidrogênio (aqui, R6 ou R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15).
[3] O composto heterocíclico fundido de acordo com [1], [2] ou [1-2], em que R6 é um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[4] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [3] ou [1-2], em que R5 é um grupo metila, grupo etila, grupo ciclopropila ou grupo ciclopropilmetila.
[5] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [4] ou [1-2], em que R1 e R4 são átomos de hidrogênio.
[6] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [5] ou [1-2], em que R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
[6-2] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], em que A1 é =CH- e A2 é um átomo de nitrogênio.
[6-3] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], [1-2] ou [6-2], em que n é 0.
[7] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], [1-2], [6-2] ou [6-3], em que R3 é um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, ou um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y.
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8/221 [8] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], [1-2], [6-2] ou [6-3], em que R3 é um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, -OR8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)mR8, -CO2R10, -CONR8R9, -CONR10NR11R12, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, e R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, ou um átomo de hidrogênio (aqui, R8 não é um átomo de hidrogênio quando m em -S(O)mR8 representa 1 ou 2).
[9] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], [1-2], [6-2] ou [6-3], em que R3 um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, -OR8, -NR8R9, S(O)mR8, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, e R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, ou um átomo de hidrogênio (aqui, R8 um átomo de hidrogênio não é quando m em S(O)mR8 representa 1 ou 2).
[9-2] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], [1-2], [6-2] ou [6-3], em que R3 é -OR8 e R8 é um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C3 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[9-3] O composto heterocíclico fundido de acordo com qualquer um dentre [1] a [6], [1-2], [6-2] ou [6-3], em que R3 é -S(O) mR8 e R8 é um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C3 contanto que R8 não seja um átomo de hidrogênio quando m representar 1 ou 2.
[10] Uma composição de controle de artrópode nocivo que
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9/221 compreende o composto heterocíclico fundido como descrito em qualquer um dentre [1] a [9], [1-2], [6-2], [6-3], [9-2] ou [9-3], e um veículo inerte.
[11] Um método de controlar um artrópode nocivo que compreende aplicar uma quantidade eficaz do composto heterocíclico fundido como descrito em qualquer um dentre [1] a [9], [1-2], [6-2], [63], [9-2] ou [9-3] a um artrópode nocivo ou a um habitat de um artrópode nocivo (em seguida, chamado composição da presente invenção).
[12] Uso do composto heterocíclico fundido como descrito em qualquer um dentre [1] a [9], [1-2], [6-2], [6-3], [9-2] ou [9-3] para controlar um artrópode nocivo.
Modo de Realizar a Invenção [0032] Os substituintes usados nas descrições da presente especificação serão explicados com exemplos listados abaixo. Na presente invenção, átomo de halogênio significa um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
[0033] Na presente especificação, a descrição de uma parte C2C5 do grupo C2-C5 alcoxicarbonila, ou similares, significa que o número de átomos de carbono que constituem o grupo alcoxicarbonila total está na faixa de 2 a 5.
[0034] Exemplos de grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X representado por R1, R2, R3 ou R4 incluem um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, tais como, um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo pentila, grupo hexila, grupo metoximetila, grupo etoximetila, grupo propoximetila, grupo isopropoximetila, grupo 2-metoxietila, grupo 2-etoxietila, grupo
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2-propoxietila, grupo 2-isopropoxietila, grupo metoxicarbeonilmetila, grupo etoxicarbonilmetila, grupo 2-metoxicarbeoniletila, grupo 2etoxicarboniletila, grupo cianometila, grupo dicianometila, grupo 1cianoetila, grupo 1,1-dicianoetila, grupo 2-cianoetila, grupo trifluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila e grupo pentafluoroetila; um grupo C2-C6 alquenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, tais como, um grupo vinila, grupo 1-propenila, grupo 2-propenila, grupo 1-metilvinila, grupo 2metil-1-propenila, grupo 1-butenila, grupo 2-butenila, grupo 3-butenila, grupo 1-pentenila, grupo 1-hexenila, grupo 1,1-difluoroalila e grupo pentafluoroalila; e um grupo C2-C6 alquinila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, tais como, um grupo etinila, grupo propargila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 1-pentinila, grupo 1-hexinila e grupo 4, 4, 4-trifluoro-2-butinila. [0035] Exemplos de grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X representado por R1, R2, R3 ou R4 incluem um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila e grupo ciclohexila.
[0036] Exemplos de grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y representado por R1, R2, R3 ou R4 incluem um grupo fenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 2-metoxifenoíla, grupo 3metoxifenoíla, grupo 4-metoxifenoíla, grupo 2-(trifluorometil)fenila, grupo 3-(trifluorometil)fenila, grupo 4-(trifluorometil) fenila, grupo 2nitrofenila, grupo 3-nitrofenila, grupo 4-nitrofenila, grupo 2-cianofenila, grupo 3-cianofenila e grupo 4-cianofenila.
[0037] Exemplos de grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y representado
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11/221 por R1, R2, R3, R4, R8 ou R9 incluem um grupo benzila, grupo 2clorobenzila, grupo 3-clorobenzila, grupo 4-clorobenzila, grupo 2metilbenzila, grupo 3-metilbenzila, grupo 4-metilbenzila, grupo 2metoxibenzila, grupo 3-metoxibenzila e grupo 4-metoxibenzila.
[0038] Grupo heterocíclico em grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y representado por R1, R2, R3 ou R4, significa um grupo residual de um composto heterocíclico, e exemplos de grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, incluem um grupo heterocíclico de 5 membros saturado tais como, um grupo pirrolidin-1-ila e grupo tetra-hidrofuran-2-ila; um grupo heterocíclico de 6 membros saturado tais como, um grupo piperidila, grupo morfolila, grupo tiomorfolila e grupo 4-metilpiperazin-1-ila; um grupo heterocíclico de 5 membros aromático tais como, um grupo pirazol-1-ila, grupo 3-cloropirazol-1-ila, grupo 3-bromopirazol-1-ila, grupo 3-nitropirazol-1-ila, grupo 3-metilpirazol-1-ila, grupo 3(trifluorometil)pirazol-1-ila, grupo 4-metilpirazol-1-ila, grupo 4cloropirazol-1-ila, grupo 4-bromopirazol-1-ila, grupo 4-cianopirazol-1ila, grupo grupo imidazol-1-ila, grupo 4-(trifluorometilimidazol)-1-ila, grupo pirrol-1-ila, grupo 1,2,4-triazol-1-ila, grupo 3-cloro-1,2, 4-triazol-1ila, grupo 1,2,3,4-tetrazol-1-ila, grupo 1,2,3,5-tetrazol-1-ila, grupo 2tienila e grupo 3-tienila; e um grupo heterocíclico de 6 membros aromático tais como, um grupo 2-piridila, grupo 3-piridila e grupo 4piridila.
[0039] Exemplos de grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, representados por R5, incluem um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio tais como, um grupo
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12/221 metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo trifluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila e grupo pentafluoroetila; um grupo C2-C4 alquenila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio tais como, um grupo vinila, grupo alila e grupo 3,3difluoroalila; e um grupo C2-C4 alquinila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio tais como, um grupo propargila e grupo 4, 4, 4-trifluoro-2-butinila.
[0040] Exemplos de grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, representados por R6 ou R7, incluem um grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo heptafluoropropila, grupo 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropila, grupo heptafluoroisopropila, grupo nonafluorobutila, grupo nonafluoroisobutila, grupo nonafluoro-sec-butila e grupo nonafluoroterc-butila.
[0041] Exemplos de anel de 5 membros ou anel de 6 membros substituído com um ou mais átomos de halogênio obtido por ligação de R6 e R7, juntamente com átomos de carbono ao quais R6 e R7 são conectados, incluem anéis das seguintes fórmulas (a) a (j) (aqui, A6 representa um átomo de carbono ao qual R6 está conectado, e A7 representa um átomo de carbono ao qual R7 está conectado).
[0042] Exemplos de grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6
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13/221 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X representado por R8 ou R9 incluem um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, tais como, um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo 1-metilbutila, grupo 2metilbutila, grupo 3-metilbutila, grupo 1-etilpropila, grupo 1,2dimetilpropila, grupo 2,2-dimetilpropila, grupo pentila, 1,2-dimetilbutila, grupo 2,2-dimetilbutila, grupo 1-metilpentila, grupo 2-metilpentila, grupo 3-metilpentila, grupo 4-metilpentila, grupo hexila, grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo 2fluoroetila, grupo 2,2-difluoroetila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo pentafluoroetila e grupo 1-metil-2,2,2-trifluoroetila; um grupo grupo C3C6 alquenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, tais como, um grupo grupo 2propenila, grupo 3,3-dicloro-2-propenila, grupo 3,3-difluoro-2-propenila, grupo 1-metil-2-propenila, grupo 2-metil-2-propenila, grupo 2-butenila, grupo 3-butenila, grupo 1-metil-2-butenila, grupo e grupo 1-metil-3butenila; e um grupo C3-C6 alquinila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, tais como, um grupo propargila, grupo 1-metil-2-propinila, grupo 2-butinila, grupo 3butinila, grupo 1-metil-2-butinila grupo e grupo 1-metil-3-butinila.
[0043] Exemplos de grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X representado por R8 ou R9 incluem um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila e grupo 2-ciclo-hexenila.
[0044] Exemplos de grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y representado por R8 e R9 incluem um grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo
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4-clorofenila, grupo 2-metilfenila, grupo 3-metilfenila, grupo 4metilfenila, grupo 2-metoxifenoíla, grupo 3-metoxifenoíla, grupo 4metoxifenoíla, grupo 2-(trifluorometil) fenila, grupo 3(trifluorometil)fenila, grupo 4-(trifluorometil)fenila, grupo 2-cianofenila, grupo 3-cianofenila, grupo 4-cianofenila, grupo 2-nitrofenila, grupo 3nitrofenila e grupo 4-nitrofenila.
[0045] Exemplos de grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y representado por R8 ou R9, incluem um grupo heterocíclico de 5 membros aromático tais como, um grupo 2-tienila e grupo 3-tienila; e um grupo heterocíclico aromático de 6 membros tais como, um grupo 2-piridila, grupo 3piridila, grupo 4-piridila, grupo 2-pirimidinila e grupo 4-pirimidinila.
[0046] Exemplos de grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, representados por R10, incluem um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila e grupo tercbutila, grupo trifluorometila e grupo pentafluoroetila.
[0047] Exemplos de grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, representados por R11 ou R12, incluem um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo tercbutila, grupo trifluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila e grupo pentafluoroetila.
[0048] Exemplos de grupo C2-C5 alcoxicarbonila representado por R11 ou R12, incluem um grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo butoxicarbonila, grupo isobutoxicarbonila, grupo secbutoxiarbonila e grupo terc-butoxicarbonila.
[0049] Exemplos de grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C3
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15/221 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio representados por R13 ou R14, incluem um grupo C1-C3 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, tais como, um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila e grupo pentafluoroetila; um grupo C2-C3 alquenila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, tais como, um grupo vinila, grupo 2-propenila, grupo 3,3-difluoro-2propenila e grupo 3,3-dicloro-2-propenila; e um grupo C2-C3 alquinila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio tais como, um grupo etinila e grupo propargila.
[0050] Exemplos de grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio representados por R15 incluem um grupo C1-C4 alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio tais como, um grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo heptafluoropropila, grupo 1,1,1,3,3,3hexafluoroisopropila, grupo heptafluoroisopropila, grupo nonafluorobutila, grupo nonafluoroisobutila, grupo nonafluoro-secbutila e grupo nonafluoro-terc-butila; um grupo C2-C4 alquenila substituído com um ou mais átomos de halogênio tais como, um grupo 3,3-difluoroalila e grupo pentafluoroalila; e um grupo C2-C4 alquinila substituído com um ou mais átomos de halogênio tais como, um grupo 4,4,4-trifluoro-2-butinila.
[0051] Exemplos de grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, representados por R16 incluem um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo tercbutila, grupo trifluorometila, grupo 2,2,2-trifluoroetila e grupo pentafluoroetila, e similares.
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16/221 [0052] Exemplos do presente composto ativo incluem o seguinte.
[0053] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R1 e R4 representam átomos de hidrogênio;
[0054] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R2 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio;
[0055] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R3 representa um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y ou um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y;
[0056] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R3 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, -OR8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -S(O)mR8, -CO2R10, -CONR8R9, -CONR10NR11R12, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, e R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, ou um átomo de hidrogênio (aqui, quando m em -S(O)mR8 representa 1 ou 2, R8 não representa um átomo de hidrogênio);
[0057] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R3 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, -OR8, -NR8R9, -S(O)mR8, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio e R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e
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17/221 representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, ou um átomo de hidrogênio (aqui, quando m em S(O)mR8 representa 1 ou 2, R8 não representa um átomo de hidrogênio);
[0058] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio (aqui, R6 ou R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, OR15, -S(O)mR15), e R15 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0059] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio ou -OR15, e R15 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0060] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio ou -OR15, e R15 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0061] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0062] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um grupo fluorometila;
[0063] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um grupo difluorometila;
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18/221 [0064] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um grupo trifluorometila;
[0065] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa -OR15 e R15 representa um grupo C1-C4 alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0066] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R7 representa -OR15 e R15 representa um grupo C1-C4 alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0067] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa -OR15 e R15 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila;
[0068] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio e R7 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio;
[0069] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa -OR15, R15 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio e R7 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio;
[0070] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio e R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0071] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio, R7 representa -OR15 e R15 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0072] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila e R7 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de
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19/221 halogênio;
[0073] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila e R7 representa um átomo de hidrogênio;
[0074] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um -OR15, R15 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila e R7 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio;
[0075] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa -OR15, R15 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila e R7 representa um átomo de hidrogênio;
[0076] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio e R7 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila;
[0077] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um átomo de hidrogênio e R7 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila;
[0078] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou átomo de halogênio, R7 representa -OR15 e R15 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila;
[0079] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R6 representa um átomo de hidrogênio, R7 representa -OR15 e R15 representa um grupo fluorometila, grupo difluorometila ou grupo trifluorometila;
[0080] O presente composto ativo de fórmula (1), em que A1 representa um átomo de nitrogênio e A2 representa =CH-;
[0081] O presente composto ativo de fórmula (1), em que A1
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20/221 representa =CH- e A2 representa um átomo de nitrogênio;
[0082] O presente composto ativo de fórmula (1), em que A1 e A2 representam =CH-;
[0083] O presente composto ativo de fórmula (1), em que n representa 0;
[0084] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R3 representa -OR8 e R8 representa um grupo C1-C3 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0085] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R3 representa -OR8 e R8 representa um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo 2-fluoroetila, grupo 2,2-difluoroetila, grupo 2,2,2-trifluoroetila ou grupo pentafluoroetila;
[0086] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R3 representa -OR8 e R8 representa um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo 2-fluoroetila, grupo 2,2-difluoroetila ou grupo 2,2,2-trifluoroetila;
[0087] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R1, R2 e
R4 representam um átomo de hidrogênio, R3 representa -OR8 e R8 representa um grupo C1-C3 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;
[0088] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R1, R2 e
R4 representam átomos de hidrogênio, R3 representa -OR8 e R8 representa um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo 2-fluoroetila, grupo 2,2-difluoroetila, grupo 2,2,2trifluoroetila ou grupo pentafluoroetila;
[0089] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R1, R2 e
R4 representam átomos de hidrogênio, R3 representa -OR8 e R8 representa um grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo
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21/221 isopropila, grupo 2-fluoroetila, grupo 2,2-difluoroetila ou grupo 2,2,2trifluoroetila;
[0090] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R3 representa -S(0)mR8 e R8 representa um grupo C1-C3 alquila;
[0091] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R3 representa -S(0)mR8 e R8 representa um grupo metila ou grupo etila;
[0092] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R1, R2 e R4 representam átomos de hidrogênio, R3 representa -S(0)mR8 e R8 representa um grupo C1-C3 alquila;
[0093] O presente composto ativo de fórmula (1), em que R1, R2 e R4 representam átomos de hidrogênio, R3 representa -S(0)mR8 e R8 representa um grupo metila ou grupo etila.
[0094] A seguir, o método de produzir o presente composto ativo será descrito.
[0095] O presente composto ativo pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte (Método de Produção 1) a (Método de Produção 12) e (Método de Produção 21) a (Método de Produção 36). (Método de Produção 1) [0096] Entre os presentes compostos ativos, um composto (4), em que n é 0, pode ser produzido reagindo-se um composto (2) e um composto (3) na presença de uma base.
[em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [0097] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[0098] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem
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22/221 éteres tais como, tetra-hidrofurano (em seguida, chamado THF em alguns casos), dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano, e similares, hidrocarboneto alifático tais como, hexano, heptano, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como, clorobenzeno, e similares, ésteres tais como, acetato de etila, acetato de butila, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tal como, N,N-dimetilformamida (em seguida, chamado DMF em alguns casos), e similares, sulfóxidos tal como, sulfóxido de dimetila (em seguida, chamado DMSO em alguns casos), e similares, compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, quinolina, e similares, e misturas dos mesmos.
[0099] O (3) é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 mols com respeito a 1 mol do composto (2).
[00100] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 30 a 200°C, e o tempo de reação dos mesmos está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00101] Depois da conclusão da reação, o composto (4) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento, tal como, água a ser vertida na mistura reacional, a mistura a ser extraída com um solvente orgânico, em seguida a camada orgânica a ser seca e concentrada.
[00102] O composto isolado (4) também pode ser purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 2) [00103] Entre os presentes compostos ativos, um composto (4), em que n é 0 pode ser produzido reagindo-se um composto (2) e um composto (5).
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R1 (5)
[em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00104] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00105] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano, e similares, hidrocarboneto alifático tais como, hexane, heptane, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, hidrocarboneto halogenado tais como, clorobenzeno, e similares, ésteres tais como, acetato de etila, acetato de butila, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, sulfóxido de dimetila, e similares, compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, quinolina, e similares, e misturas dos mesmos.
[00106] A reação também pode ser realizada com adição de uma base se necessário.
[00107] A base a ser usada na reação inclui hidrogenocarbonato tais como, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, e similares, carbonato tais como, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e similares, sulfites tais como, sulfito de sódio, sulfito de potássio, e similares, sulfatos de hidrogênio tais como, sulfato de hidrogênio de sódio, sulfato de hidrogênio de potássio, e similares, e misturas dos mesmos.
[00108] O composto (5) é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 rnols com respeito a 1 mol do composto (2). No caso de adição de uma base, a base é normalmente usada em uma proporção
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24/221 de 1 para 5 mols com respeito a 1 mol do composto (2).
[00109] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 30 a 200°C, e o tempo de reação dos mesmos está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00110] Depois da conclusão da reação, o composto (4) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento, tal como, água a ser vertida na mistura reacional, a mistura a ser extraída com um solvente orgânico, em seguida a camada orgânica a ser seca e concentrada.
[00111] O composto isolado (4) também pode ser purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 3) [00112] Entre os compostos, um composto (4), em que n é 0 pode ser produzido reagindo-se um composto (2) e um composto (6) na presença de um agente de desidrocondensação.
O R3 R3 R4
[em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00113] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00114] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano, e similares, hidrocarboneto alifático tais como, hexano, heptano, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, hidrocarboneto halogenado tais como, clorobenzeno, e similares, ésteres tais como, acetato de etila, acetato de butila, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais
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25/221 como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, quinolina, e similares, e misturas dos mesmos.
[00115] O agente de desidrocondensação a ser usado na reação inclui carbodi-imidas tais como, cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida (em seguida, chamado WSC em alguns casos), 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida, e similares. A reação pode ser realizada na presença de 1-hidroxibenzotriazol.
[00116] Quando o composto (6) é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 mols com respeito a 1 mol do composto (2), o agente de desidrocondensação é normalmente usado em uma proporção de 1 para 5 mols, 1-hidroxibenzotriazol é normalmente usado em uma proporção de 0,01 para 0,1 mol.
[00117] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 30 a 200°C, e o tempo de reação dos mesmos está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00118] Depois da conclusão da reação, o composto (4) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento, tal como, água a ser vertida na mistura reacional, a mistura a ser extraída com um solvente orgânico, em seguida a camada orgânica a ser seca e concentrada.
[00119] O composto isolado (4) também pode ser purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 4) [00120] Entre os compostos, um composto (4), em que n é 0 pode ser produzido reagindo-se um composto (7) na presença de um agente de desidratação.
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[em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00121] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente, e também pode ser permissível usar um agente de desidratação em quantidade solvente.
[00122] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano, e similares, hidrocarboneto alifático tais como, hexane, heptane, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, hidrocarboneto halogenado tais como, clorobenzeno, e similares, ésteres tais como, acetato de etila, acetato de butila, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, e misturas dos mesmos.
[00123] O agente de desidratação a ser usado na reação inclui ácidos sulfônicos tais como, ácido p-toluenossulfônico, e similares, oxicloreto de fósforo, anidrido acético, anidrido trifluoroacético, e similares.
[00124] O agente de desidratação é normalmente usado em uma proporção de 0,1 para quantidade em excesso com respeito a 1 mol do composto (7).
[00125] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 30 a 200°C, e o tempo de reação dos mesmos está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00126] Depois da conclusão da reação, o composto (4) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento, tal como, a
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27/221 mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4) também pode ser purificado por cromatografia, recristalização, e similares. (Método de Produção 5) [00127] Entre os compostos (4), um composto (4-a) pode ser produzido reagindo-se um composto (8) e um composto (9) na presença de uma base.
(8) (4-a) [em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima, [00128] R31 representa um átomo de cloro ou um átomo de flúor, e [00129] R32 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y.] [00130] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente, e também pode ser permissível usar o composto (9) em quantidade solvente.
[00131] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais
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28/221 como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, e misturas dos mesmos.
[00132] Exemplos da base a ser usada na reação incluem hidretos de metal de álcali tais como, hidreto de sódio, e similares.
[00133] O composto (9) é normalmente usado em uma proporção de 1 para quantidade em excesso, e a base normalmente é usada em uma proporção de 1 para 10 mcls com respeito a 1 mol do composto (8).
[00134] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 150°C, e o tempo de reação dos mesmos está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00135] Depois da conclusão da reação, o composto (4-a) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento, tal como, a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-a) também pode ser purificado por cromatografia, recristalização, e similares. (Método de Produção 6) [00136] Entre os compostos (4), um composto (4-b) pode ser produzido reagindo-se um composto (8) e um composto (10) na presença de uma base.
d R31 R4 +r32sh
2UN M rio) r5r2 r1
R^S R4
N >=<
, N
N M
R5R2 R1 (8) (4-b) [em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R31, R32, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00137] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00138] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, toluene, xileno, e
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29/221 similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, e misturas dos mesmos.
[00139] Exemplos da base a ser usada na reação incluem hidretos de metal de álcali tais como, hidreto de sódio, e similares.
[00140] O composto (10) é normalmente usado em uma proporção de 1 para 10 mol, e a base normalmente é usada em uma proporção de 1 para 10 mols com respeito a 1 mol do composto (8).
[00141] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 150°C, e o tempo de reação dos mesmos está normalmente na faixa de 0,5 a 24 horas.
[00142] Depois da conclusão da reação, o composto (4-b) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento, tal como, a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-b) também pode ser purificado por cromatografia, recristalização, e similares. (Método de Produção 7) [00143] Entre os compostos (4), um composto (4-c) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-b) na presença de um agente de oxidação.
r5r2 r (4-b)
R5R2 R (4-c) [em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R32, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00144] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00145] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarboneto halogenado alifático tais como, diclorometano, clorofórmio, e similares, alcoóis tais como, metanol, etanol, e similares,
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30/221 ácido acético, água e misturas dos mesmos.
[00146] Exemplos do agente de oxidação a ser usado na reação incluem periodato de sódio.
[00147] O agente de oxidação é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 rnols com respeito a 1 mol do composto (4-b).
[00148] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de -20 a 80°C, e o tempo de reação da mesma está normalmente na faixa de 0,1 a 12 horas.
[00149] Depois da conclusão da reação, o composto (4-c) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento, tal como, a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser lavada com uma solução aquosa de um agente de redução (por exemplo, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio) e uma solução aquosa de uma base (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio) se necessário, em seguida a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-c) também pode ser purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 8) [00150] Entre os compostos (4), um composto (4-d) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-b) na presença de um agente de oxidação.
R32S R4
N
R5R2 R1 (4-b)
R32p2SR4 R7 A2 Nr5R2Mri (4-d) [em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R32, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00151] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00152] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem
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31/221 hidrocarbonetos halogenados alifáticos tais como, diclorometano, clorofórmio, e similares, ácido acético, água e misturas dos mesmos.
[00153] Exemplos do agente de oxidação a ser usado na reação incluem peróxidos de ácido carboxílico tais como ácido 3cloroperbenzoico e similares.
[00154] O agente de oxidação é normalmente usado em uma proporção de 2 a 4 rnols com respeito a 1 mol do composto (4-b).
[00155] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de -20 a 30°C, e o tempo de reação da mesma está normalmente na faixa de 0,1 a 12 horas.
[00156] Depois da conclusão da reação, o composto (4-d) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser lavada com uma solução aquosa de um agente de redução (por exemplo, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio) e uma solução aquosa de uma base (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio) se necessário, em seguida a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-d) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 9) [00157] Entre os compostos (4), um composto (4-e) pode ser produzido reagindo-se um composto (11) com um anidrido ácido representado por (12) ou um cloreto ácido representado por (13).
(11) (R’OOfeO (12)
C LI R®G(O)n (13)
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00158] A reação é normalmente realizada na presença de um
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32/221 solvente, e também pode ser permissível usar o composto (12) em quantidade de solvente.
[00159] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, quinolina, e similares, e misturas dos mesmos. A reação também pode ser realizada com a adição de uma base se necessário.
[00160] Exemplos da base a ser usada na reação incluem hidretos de metal de álcali tais como, hidreto de sódio, e similares, carbonato tais como, carbonato de potássio, e similares, aminas terciárias tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, e similares, e compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, 4dimetilaminopiridina e similares.
[00161] O composto (12) ou o composto (13) é normalmente usado em uma proporção de 1 para 10 mols, e a base é normalmente usada em uma proporção de 1 para 10 mols com respeito a 1 mol do composto (11).
[00162] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 120°C, e o tempo de reação da mesma está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00163] Depois da conclusão da reação, o composto (4-e) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-e) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 10)
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33/221 [00164] Entre os compostos (4), um composto (4-f) pode ser produzido reagindo-se um composto (14) com um composto de ácido borônico representado por (15) ou um composto de estanho representado por (16) na presença de um composto de paládio.
(14)
R3x-B(OH)í (15) ou (16)
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima, [00165] L representa um átomo de bromo ou iodo, [00166] R3x representa um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo heterocíclico de 5 membros aromático ou um grupo heterocíclico aromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y (aqui, limitado a grupos heterocíclicos aromáticos que ligam-se a um anel de piridina em seu átomo de carbono).] [00167] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00168] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano, e similares, alcoóis tais como, metanol, etanol, e similares, hidrocarbonetos alifáticos tais como, hexano, heptano, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, água e misturas dos mesmos, e similares.
[00169] Os compostos de paládio a ser usados na reação incluem acetato de paládio, tetracistrifenilfosfinapaládio, complexo de {1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocene)dicloropaládio cloreto de metileno, e dicloreto
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34/221 de bis (trifenilfosfina) paládio, e similares.
[00170] O composto (15) ou o composto (16) é normalmente usado em uma proporção de 0,5 a 5 rnols, e o composto de paládio é normalmente usado em uma proporção de 0,001 para 0,1 mol com respeito a 1 mol do composto (14).
[00171] A reação também pode ser realizada na presença de uma base (sais inorgânicos tais como, acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de potássio, fosfato de tripotássio, hidrogenocarbonato de sódio, e similares são mencionados) e/ou um catalisador de transferência de fase (sais de amônio quaternário tais como, brometo de tetrabutil amônio, brometo de benzil trietil amônio, e similares são mencionados), se necessário.
[00172] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 50 a 120°C, e o tempo de reação da mesma está normalmente na faixa de 0,5 a 24 horas.
[00173] Depois da conclusão da reação, o composto (4-f) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-f) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 11) [00174] Entre os compostos (4), um composto (4-g) pode ser produzido reagindo-se um composto (8) e um composto (17) na presença de uma base.
R3y-H (17)
(4-g) [em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R31, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima,
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35/221 [00175] R3y representa um grupo heterocíclico de 5 membros ou um grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y (aqui, limitado a grupos heterocíclicos que ligam-se a um anel de piridina em seu átomo de nitrogênio).] [00176] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00177] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, e misturas dos mesmos. Exemplos da base a ser usada na reação incluem hidretos de metal de álcali tais como, hidreto de sódio, e similares, carbonato tais como, carbonato de potássio, e similares.
[00178] O composto (17) é normalmente usado em uma proporção de 1 para 10 mols, e a base é normalmente usada na faixa de 1 a 10 mols com respeito a 1 mol do composto (8).
[00179] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação da mesma está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00180] Depois da conclusão da reação, o composto (4-g) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-g) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 12) [00181] Entre os compostos, um composto (18) em que n é 1 pode ser produzido reagindo-se um composto (4) na presença de um agente
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36/221 de oxidação.
[em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00182] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00183] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarbonetos halogenados alifáticos tais como, diclorometano, clorofórmio, e similares, ácido acético, água e misturas dos mesmos.
[00184] Exemplos do agente de oxidação a ser usado na reação incluem peroxides de ácido carboxílico tais como ácido 3cloroperbenzoico, e similares, e peróxido de hidrogênio, água e similares. O agente de oxidação é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 mols com respeito a 1 mol do composto (4).
[00185] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 40 a 100°C, e o tempo de reação da mesma está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas. Depois da conclusão da reação, o composto (18) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como, a mistura reacional que é com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser lavada com uma solução aquosa de um agente de redução (por exemplo, sulfite de sódio, tiossulfato de sódio) e uma solução aquosa de uma base (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio) se necessário, em seguida a ser seca e concentrada. O composto isolado (18) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 21) [00186] Entre os compostos (4), o composto (4-h) pode ser
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37/221 produzido reagindo-se um composto (21) e um composto (10) na presença de uma base.
(2 D rS2sh (1 0)
(4-h) [em que, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R31, R32, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00187] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00188] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, e misturas dos mesmos.
[00189] Exemplos da base a ser usada na reação incluem hidretos de metal de álcali tais como, hidreto de sódio, e similares, etc.
[00190] O composto (10) é normalmente usado em uma proporção de 1 para 10 mol, e a base é normalmente usada em uma proporção de 1 para 10 rnols com respeito a 1 mol do composto (21). A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00191] Depois da conclusão da reação, o composto (4-h) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-h) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 22)
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38/221 [00192] Entre os compostos (4), o composto (4-j) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-h) e agente de oxidação.
(4-h)
(4-j) [em que, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R32, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00193] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00194] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarbonetos halogenados alifáticos tais como, diclorometano, clorofórmio, e similares, alcoóis tais como, metanol, etanol, e similares, éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano, e similares; ácido acético, água, e misturas dos mesmos.
[00195] Exemplos do agente de oxidação a ser usado na reação incluem periodato de sódio.
[00196] O agente de oxidação é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 rnols com respeito a 1 mol do composto (4-h).
[00197] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de -20 a 80°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 12 horas.
[00198] Depois da conclusão da reação, o composto (4-j) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como a mistura reacional que é com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser lavada com uma solução aquosa de um agente de redução (por exemplo, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio) e uma solução aquosa de uma base (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio) se necessário, em seguida a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-j) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização e similares.
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39/221 (Método de Produção 23) [00199] Entre os compostos (4), o composto (4-k) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-h) e o agente de oxidação.
(4-h)
[em que, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R32, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00200] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00201] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarbonetos halogenados alifáticos tais como, diclorometano, clorofórmio, e similares; ácido acético, água, e misturas dos mesmos.
[00202] Exemplos do agente de oxidação a ser usado na reação incluem peróxidos de ácido carboxílico tais como ácido 3cloroperbenzoico, e similares.
[00203] O agente de oxidação é normalmente usado em uma proporção de 2 a 4 rnols com respeito a 1 mol do composto (4-h).
[00204] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de -20 a 30°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 12 horas. Depois da conclusão da reação, o composto (4-k) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como, a mistura reacional que é com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser lavada com uma solução aquosa de um agente de redução (por exemplo, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio) e uma solução aquosa de uma base (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio) se necessário, em seguida a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-k) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
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40/221 (Método de Produção 24) [00205] Entre os compostos (4), o composto (4-k) pode ser produzido, por exemplo, reagindo-se o composto (4-j) e o agente de oxidação.
(4-j)
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R32, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00206] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00207] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarbonetos halogenados alifáticos tais como, diclorometano, clorofórmio, e similares; ácido acético, água, e misturas dos mesmos.
[00208] Exemplos do agente de oxidação a ser usado na reação incluem peróxidos de ácido carboxílico tais como ácido 3cloroperbenzoico, e similares.
[00209] O agente de oxidação é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 rnols com respeito a 1 mol do composto (4-j).
[00210] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de -20 a 30°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 12 horas.
[00211] Depois da conclusão da reação, o composto (4-k) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como, a mistura reacional que é com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser lavada com uma solução aquosa de um agente de redução (por exemplo, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio) e uma solução aquosa de uma base (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio) se necessário, em seguida a ser seca e concentrada. O composto isolado
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41/221 (4-k) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 25) [00212] Entre os compostos (4), o composto (4-p) pode ser produzido reagindo-se o composto (8) e um cianeto.
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R31, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00213] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00214] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, 1 -metil-2-pirrolidinona, e similares, sulfoxides tais como, DMSO, e similares, e misturas dos mesmos.
[00215] Exemplos do cianeto a ser usado na reação incluem cianeto de sódio e cianeto de potássio.
[00216] A reação é realizada, se necessário, na presença de éteres de coroa tais como, 15-coroa-5,18-coroa-6, e similares.
[00217] O cianeto é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 rnols, e o catalisador é normalmente usado em uma proporção de 0,01 para 0,5 mol com respeito a 1 mol do composto (8).
[00218] A temperatura de reação da reação normalmente está na faixa de 0 a 200°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 12 horas.
[00219] Depois da conclusão da reação, o composto (4-p) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura
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42/221 reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-p) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 26) [00220] Entre os compostos (4), o composto (4-q) pode ser produzido submetendo-se o composto (4-p) a uma reação de hidrólise na presença de uma base.
(4-p)
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00221] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00222] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem alcoóis tais como, metanol, etanol, e similares; água, e misturas dos mesmos.
[00223] Exemplos da base a ser usada na reação incluem hidróxidos de metais de álcali ou metais alcalinoterrosos tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário, e similares. A base normalmente é usada em uma proporção de 1 para 3 mcls com respeito a 1 mol do composto (4-p).
[00224] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 150°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00225] Depois da conclusão da reação, o composto (4-q) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como neutralizado com um ácido da mistura reacional, a ser filtrado para
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43/221 obter um sólido ou neutralizado com um ácido da mistura reacional, a ser extraído da mistura com um solvente orgânico, em seguida a camada orgânico a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-q) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 27) [00226] Entre os compostos (4), o composto (4-r) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-p) com peróxido de hidrogênio na presença de uma base.
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00227] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00228] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem sulfoxides tais como, DMSO, e similares; água, e misturas dos mesmos.
[00229] Exemplos da base a ser usada na reação incluem hidróxidos de metais de álcali ou metais alcalinoterrosos tais como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, e similares, e carbonato tais como, carbonato de sódio, carbonato de potássio, e similares.
[00230] Peróxido de hidrogênio é normalmente usado em uma proporção de 1 para 5 mol, e a base é normalmente usada em uma proporção de 1 para 5 mcls com respeito a 1 mol do composto (4-p).
[00231] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de
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0,1 a 24 horas.
[00232] Depois da conclusão da reação, o composto (4-r) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-r) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 28) [00233] Entre os compostos (4), o composto (4-s) pode ser produzido reagindo-se um composto (22) e um composto (23).
hnrbrb (2 3)
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00234] A reação é normalmente realizada na presença de uma base, e normalmente realizada na presença de um solvente.
[00235] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, toluene, xileno, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, quinolina, e similares; água, e misturas dos mesmos. Exemplos da base a ser usada na reação incluem carbonato tais como, carbonato de potássio, e similares, aminas terciárias tais como, trietilamina, diisopropiletilamina, e similares, e compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, 4-dimetilaminopiridina, e similares.
[00236] O composto (23) é normalmente usado em uma proporção
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45/221 de 1 mol à quantidade em excesso, e a base normalmente é usada em uma proporção de 1 mol à quantidade em excesso com respeito a 1 mol do composto (22). No caso de uso excessivo do composto (23), a reação também pode ser realizada sem usar a base acima descrita. Quando aminas terciário tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, e similares ou líquido que nitrogênio-contém compostos aromáticos tais como, piridina, e similares é usado em quantidade de excesso como a base, a reação também pode ser realizada sem usar o solvente acima descrito.
[00237] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00238] Depois da conclusão da reação, o composto (4-s) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-s) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 29) [00239] Entre os compostos (4), o composto (4-s) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-q), um composto (23) e agente de condensação.
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00240] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
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46/221 [00241] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano, e similares, hidrocarbonetos alifáticos tais como, hexano, heptano, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como, clorobenzeno, e similares, ésteres tais como, acetato de etila, acetato de butila, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, quinolina, e similares, e misturas dos mesmos.
[00242] O agente de condensação a ser usado na reação inclui carbodi-imidas tais como, WSC, 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida, e similares.
[00243] A reação é realizada, se necessário, na presença de 1hidroxibenzotriazol.
[00244] O composto (23) é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 mols, o agente de condensação é normalmente usado em uma proporção de 1 para 5 mols e 1-hidroxibenzotriazol é normalmente usado em uma proporção de 0,01 para 0,1 mol com respeito a 1 mol do composto (4-q).
[00245] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00246] Depois da conclusão da reação, o composto (4-q) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-s) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 30)
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47/221 [00247] Entre os compostos (4), o composto (4-t) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-q) e um composto (24) na presença de um ácido.
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima, e R33 representa um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.] [00248] A reação é realizada na presença de um solvente ou na ausência de um solvente.
[00249] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, 1,4-dioxano, e similares, hidrocarbonetos alifáticos tais como, hexane, heptane, octano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, hidrocarbonetos halogenados tais como, clorobenzeno, e similares, e misturas dos mesmos.
[00250] Exemplos do ácido a ser usado na reação incluem ácidos minerais tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares, e ácidos orgânicos tais como, ácido p-toluenossulfônico, e similares.
[00251] O composto (24) é normalmente usado em uma proporção de 1 mol à quantidade em excesso, e o ácido é normalmente usado em uma proporção de 0,01 mol para 1 mol com respeito a 1 mol do composto (4-q).
[00252] No caso do uso excessivo do composto (24), a reação também pode ser realizada sem usar o solvente acima descrito.
[00253] A temperatura de reação da reação está normalmente na
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48/221 faixa de 0 a 200°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00254] Depois da conclusão da reação, o composto (4-t) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-t) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 31) [00255] Entre os compostos (4), o composto (4-u) pode ser produzido reagindo-se um composto (8) com agente de sulfurização tais como, hidrossulfeto de sódio, e similares.
(8) >
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R31, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00256] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente. Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, quinolina, e similares; água, e misturas dos mesmos.
[00257] O agente de sulfurização tais como, hidrossulfeto de sódio, e similares é normalmente usado em uma proporção de 1 mol para 3 rnols com respeito a 1 mol do composto (8).
[00258] A temperatura de reação da reação está normalmente na
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49/221 faixa de 0 a 150°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00259] Depois da conclusão da reação, o composto (4-u) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como neutralizadas com um ácido da mistura reacional, a ser filtrados para obter um sólido ou neutralizados com um ácido da mistura reacional, a ser extraídos com um solvente orgânico, em seguida a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-u) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 32) [00260] Entre os compostos (4), o composto (4-w) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-u) e um composto (25) na presença de uma base.
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R32, A1, A2 e L representam o mesmo significado como descrito acima.] [00261] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00262] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e similares, nitrilas tais como, acetonitrila, e similares, amidas ácidas tais como, DMF, e similares, sulfóxidos tais como, DMSO, e similares, e misturas dos mesmos.
[00263] Exemplos da base a ser usada na reação incluem hidretos de metais de álcali ou metais alcalinoterrosos tais como, hidreto de
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50/221 sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio e similares, bases inorgânicas tais como, carbonato de sódio, carbonato de potássio e similares, ou bases orgânicas tais como, trietilamina, e similares.
[00264] A base normalmente é usada em uma proporção de 1 para 3 rnols com respeito a 1 mol do composto (4-u).
[00265] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00266] Depois da conclusão da reação, o composto (4-w) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-w) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 33) [00267] Entre os compostos (4), o composto (4-w) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-u) com agente de oxidação tais como, nitrato de potássio, e similares e agente de cloração tais como, cloreto de trimetilsilila, e similares.
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00268] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente. Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarbonetos halogenados tais como, cloreto de metileno, clorofórmio, e similares, haletos aromáticos tais como, clorobenzeno e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, tolueno, xileno, e
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51/221 similares, e misturas dos mesmos.
[00269] O agente de oxidação tais como, nitrato de potássio, e similares é normalmente usado em uma proporção de 1 para 5 rnols, e o agente de cloração tais como, cloreto de trimetilsilila, e similares é normalmente usado em uma proporção de 1 para 5 rnols com respeito a 1 mol do composto (4-u).
[00270] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 150°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00271] Depois da conclusão da reação, o composto (4-w) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-w) pode da mesma forma ser também purificado por recristalização, e similares. 15 (Método de Produção 34) [00272] Entre os compostos (4), o composto (4-i) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-w) e um composto (23).
(4 w)
HNR0R&
(2 3)
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.] [00273] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente, e normalmente realizada na presença de uma base.
[00274] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano e similares, hidrocarbonetos aromáticos tais como, toluene, xileno, e similares, e misturas dos mesmos.
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52/221 [00275] Exemplos da base a ser usada na reação incluem bases inorgânicas tais como, carbonato de sódio, carbonato de potássio e similares ou bases orgânicas tais como, trietilamina, diisopropiletilamina, e similares, compostos aromáticos contendo nitrogênio tais como, piridina, quinolina, e similares.
[00276] O composto (23) é normalmente usado em uma proporção de 1 mol à quantidade em excesso, e a base normalmente é usada em uma proporção de 1 mol à quantidade em excesso com respeito a 1 mol do composto (4-w).
[00277] No caso de uso excessivo do composto (23), a reação também pode ser realizada sem usar a base acima descrita.
[00278] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00279] Depois da conclusão da reação, o composto (4-i) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tal como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-i) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 35) [00280] Entre os compostos (4), o composto (4-z) pode ser produzido reagindo-se o composto (26) e hidrogênio na presença de um catalisador de metal de transição.
(4-z) [00281] A reação é normalmente realizada sob uma atmosfera de hidrogênio e na presença de um solvente.
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53/221 [00282] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarbonetos alifáticos tais como, hexano, heptano, octano, e similares, alcoóis tais como, metanol, etanol, e similares, ésteres tais como, acetato de etila, acetato de butila, e similares, e misturas dos mesmos.
[00283] Exemplos do catalisador de metal de transição a ser usado na reação incluem catalisadores de paládio tais como, carvão de paládio, e similares.
[00284] O catalisador de metal de transição é normalmente usado em uma proporção de 0,01 mol para 0,1 mol com respeito a 1 mol do composto (26).
[00285] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de 0 a 100°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00286] Depois da conclusão da reação, o composto (4-z) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como, a mistura reacional a ser filtrada para remover o catalisador de metal de transição, o filtrado a ser extraído com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-z) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
(Método de Produção 36) [00287] Entre os compostos (4), o composto (4-d) pode ser produzido reagindo-se o composto (4-c) e o agente de oxidação.
[em que, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R32, A1 e A2 representam o mesmo significado como descrito acima.]
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54/221 [00288] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente.
[00289] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarbonetos halogenados alifáticos tais como, diclorometano, clorofórmio, e similares; ácido acético, água, e misturas dos mesmos.
[00290] Exemplos do agente de oxidação a ser usado na reação incluem peróxidos de ácido carboxílico tais como ácido 3cloroperbenzoico, e similares.
[00291] O agente de oxidação é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 mols com respeito a 1 mol do composto (4-c).
[00292] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de -20 a 30°C, e o tempo de reação está normalmente na faixa de 0,1 a 12 horas.
[00293] Depois da conclusão da reação, o composto (4-d) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como a mistura reacional a ser extraída com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser lavada com uma solução aquosa de um agente de redução (por exemplo, sulfito de sódio, tiossulfato de sódio) e uma solução aquosa de uma base (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio) se necessário, em seguida a ser seca e concentrada. O composto isolado (4-d) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
[00294] Alguns intermediários usados para produção do presente composto ativo estão comercialmente disponíveis, descritos em literaturas conhecidas, e similares, ou podem ser produzidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00295] O intermediário de acordo com a presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo método seguinte.
(Método de Produção de Intermediário 1) [00296] Um composto (2) pode ser produzido por um método
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55/221 mostrado no seguinte esquema.
wo,
NHRS
(2) (Ml) (M2) [em que, R5, R6, R1, A1 e A2 representam 0 mesmo significado como descrito acima.] (Processo M1-1) [00297] Um composto (M2) pode ser produzido reagindo-se um composto (M1) na presença de um agente de nitração.
[00298] A reação é normalmente realizada na presença de um solvente. Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem hidrocarbonetos halogenados alifáticos tais como, clorofórmio, e similares, ácido acético, ácido sulfúrico concentrado, ácido nítrico concentrado, água e misturas dos mesmos.
[00299] Exemplos do agente de nitração a ser usado na reação incluem ácido nítrico concentrado, e similares. O agente de nitração é normalmente usado em uma proporção de 1 para 3 rnols com respeito a 1 mol do composto (M1). A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de -10 a 100°C, e 0 tempo de reação da mesma está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00300] Depois da conclusão da reação, 0 composto (M2) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como, a mistura reacional a ser vertida em água, a mistura a ser extraída com um solvente orgânico, em seguida a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (M2) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares. (Processo M1-2) [00301] Um composto (2) pode ser produzido reagindo-se 0 composto (M2) e hidrogênio na presença de um catalisador de
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56/221 hidrogenação.
[00302] A reação é normalmente realizada sob uma atmosfera de hidrogênio de 1 a 100 atm, normalmente na presença de um solvente.
[00303] Exemplos do solvente a ser usado na reação incluem éteres tais como, THF, 1,4-dioxano, e similares, ésteres tais como, acetato de etila, acetato de butila, e similares, alcoóis tais como, metanol, etanol, e similares, água e misturas dos mesmos.
[00304] Exemplos do catalisador de hidrogenação a ser usado na reação incluem compostos de metal de transição tais como, carvão de paládio, hidróxido de paládio, níquel de raney, óxido de platina, e similares.
[00305] Hidrogênio é normalmente usado em uma proporção de 3 mols, e o catalisador de hidrogenação é normalmente usado em uma proporção de 0,001 a 0,5 mol com respeito a 1 mol do composto (M1). [00306] A reação também pode ser realizada com a adição de um ácido (base ou similares), se necessário.
[00307] A temperatura de reação da reação está normalmente na faixa de -20 a 100°C, e o tempo de reação da mesma está normalmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00308] Depois da conclusão da reação, o composto (2) pode ser isolado submetendo-se a operações pós-tratamento tais como, a mistura reacional a ser filtrada para remover o catalisador de metal de transição, o filtrado a ser extraído com um solvente orgânico, a camada orgânica a ser seca e concentrada. O composto isolado (2) pode da mesma forma ser também purificado por cromatografia, recristalização, e similares.
[00309] A seguir, exemplos específicos do presente composto ativo são mostrados abaixo.
Composto de fórmula (1-A):
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(1-A) [00310] Na fórmula acima descrita (1-A) R3, R5, R6, R7, A1, A2 e n são combinados como descrito nas (Tabela 1) a (Tabela 48).
Tabela 1
R3 R3 R6 R7 A1 n
H Me CFj H -C(H)~ =C(H)- 0
F Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
Cl Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
Br Me cf3 H -C(H)- “C(H)- 0
I Me cf3 H =C(H>- =C(H)- 0
Me Me H =C(H)- =C(H)- 0
Et Me cf3 H — C(H)- -C (H) -- 0
Pr Me cf3 H -C(HH =C(H)- 0
íPr Me CFs H =C(H)- =C(H)- Q
tBu Me cf3 H -C(H)- =C(H)- 0
CH=C Me cf3 H —C(H)- -C(H) - 0
ch2=ch Me CFj H =C(H)- -C(H) - 0
CF3 Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
CF3CF2 Me cf3 H -C(H)- =C{H}- 0
MeO Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
EtO Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
PrO Me cf3 H ”0(H)- =C(H)- 0
iPrO Me cf3 B =CCH) - =C(H) - 0
tBuO Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
CF3CH2O Me cf3 H =G(H)- =c(H)- 0
CHFjCHaO Me cf3 H «C(H)~ =C(H)- 0
CH2FCH2O Me CFj H =C(H)- =0(H)- 0
MeOCH2O Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
EtOCHsO Me cf3 H -C(H)- =C(H)- 0
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Tabela 2
R3 R5 R5 R7 A1 A2 n
Me0CH2CHz0 Ne CF3 B =C(H)- 0
EtOCH2CH2Ü Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
MeS Me CFa H =c(H)- -C (H) - 0
MeSO Me CF3 H =C(H)— ÍH)- 0
MeS02 Me cf3 H =C(H)- =C (H) - 0
EtS Me cf3 H =0(H)- =C(H)- 0
EXSO Me cf3 K =C(H)- -0 CH)- 0
EtSO2 Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
Me cf3 H =C(H)- -c CH) - 0
PrSO Me cf3 H -C(H)- =C(H)- 0
PrS02 Me cf3 H =G(H) - =C CH)- □
iPrS Me cf3 H «C(H) - =C CH)- 0
iPrso Me CF3 H =C(H)- =C CH)“ 0
iPrSO£ Me CF3 H “C(H)- =C(H)- 0
cf3ch2s Me CFs H = C(H) - =C(H)- 0
cf3ch2so Me CF3 H “C(H)- =C(H)- 0
CF3CH2 so2 Me CFs H =C(H)- =C(H)- 0
Ph Me cf3 H .-0(H)- =C(H)- 0
2-Py Me cf3 H = C(HJ- =C(H)- 0
3-Py Me cf3 H —C (H) — =C CH) - 0
4-Py Me cf3 H =C(H)- 0
l-Tz Me CFj H =c w- 0
1-?Z Me cf3 H -0(H)- =C(H)- 0
H Me cf3 H =C (H)- =c(H) - 1
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Tabela 3
R3 R5 R6 R7 A1 A2 n
F Me CF3 H =C(H)- -c(H)- 1
Cl Me cf3 H =C (H)- =C(K)- 1
MeO Ms cf3 H =C(H)- =C(H)- 1
BtO Me Ch H =C (H)- =C(H)~ 1
CF3CH2C Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 1
CHFsCH2O Me cf3 H —C (H) — “C(H)- 1
CH2FCH2O Me cf3 H =C (M) - =C(H)- 1
MeS Me cf3 H =C (H) - =C(H)- 1
MeSO Me cf3 H (H)- =C(H|- 1
MeSOs Me cf3 H “C(H)- 1
EtS Me cf3 H “C(H)- =C(H)- 1 [
EtSO Me Ch H =C (H)- =C(H)- 1
EtSOí Me CFS H =C(H)- =C<H) - 1
H Me CiFs H ”C(H)- -C(H)- 0
F Me c2f5 H «C (H)- ®CÍH)- 0
Cl Me c£fs H =C(H)- =C(B)- 0
Br Me CiF5 H =C(H)- 0
I Me hh H D
Me Me C2F5 H =C(H) - =C(H)- 0
Et Me C3F5 H =C(H)- =C(H)- 0
Pr Me hh H =C(H)- =C(H)- 0
iPr Me hh H =C(H)- =C(H)- 0
tBU Me C2F5 H =C(H)- 0
CH^C Me c2fs H =C(H)- =C(H)- 0
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Tabela 4
R3 R5 Re R7 A1 A3 n
CH2=CH Me C2E-5 H =C(H)- 0
cf3 Me 02 f5 H =C(H) - =C(H)- 0
cf3cf2 Me O2F5 H =C(H)- “CIH1- 0
Meo Me C2F5 H -C(H)- 0
EtO Me C2F5 H < (H) - =C(H)- 0
PrO Me C2F5 H =0(H)- =C(HJ- 0
iPrO Mg c5f5 H =C(H)- =C(H)- 0
tBuO Me CjF5 -H C (H) - 0
cf3ch2o Me CjFj H =C(H)- =C(H)- 0
CHFíCHjO Me c2f5 H =C(H)“ =C(H)- 0
CH2FCHaO Me C2F5 H -C(H)- =C(H) - 0
MeOCH2Q Me 02f5 H =C(H)- =C(H)~ 0
EtOCH20 Me C5Fs H =C(H)- =C(H)- 0
Me0CH£CH20 Me C2F5 K =C(H)- =C(H)- 0
EtOCH£CH2O Me c2f5 H “C(H) - 0
MeS Me C2F5 H «C(H)- 0
MfiSO Me c2fs H =C ÍH}- =C(H)- 0
MeS02 Me CiFj H 0
EtS Me C2F5 H -C(H)- 0
EtSO Me c2F5 H =C(H)- 0
EtSO2 Me c2f5 H =C.(H)- =C(H)- 0
FrS Me CjFj H =c(H)- -C(H)- 0
PrSO Me c2F5 H =C CH) - -C(H)- 0
Prscs Me c£fs H =C{H)“ -c(H)- 0
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Tabela 5
R3 Rs R6 R7 A1 Ai n
IPrS Mfe c2f5 H =C(H)- -C(H)- 0
iPrSO Me c2f5 H -C(H)- «c(H) - 0
IPrSOs Me c2f5 H =C (H)- =C (H) - c
CF3ÇH2S Me C2F5 H «C(H) - =C(HJ- c
CF3CH2SO Me C2F5 H =C(H)- =C(H)- c
CF3CH2SO2 Me c2F5 H -C(H) - =C(H)- C
Ph Me C2F5 H =C(H)- =C(H)- c
2~Py Me c2f5 H —C (M)- =c(H) - 0
3-Py Me C2F5 fi =C(H) - =C(H)~ 0
4-Py Me c2f5 H =C(H) - -C(H)- 0
1-Tz Me C£Fs H =C(H)- =C(B)- 0
1-Pz Me C2F5 H ~C(H)~ =c(H) - 0
H Me ocf3 H -C(H) - =C(H)- 0
F Me ocf3 H =C(H)- 0
Cl Me ocf3 H “C(H) - =C(H)- 0
Br Me ocf3 H =C(H) - =C(H)- c
I Me OCF3 H =C(H) - =C(H)- 0
He Me OCFS H (H) - -C(H)- 0
Et Me OCFs H =C(H)- =C(H; - 0
Pr Me OCRs H =C(H)- -C(H)- ΰ
iPr Me QCF3 H =C(H)- «C(H)- 0
tBu Me ocf3 H =C(H)- =C(H)“ 0
CH^C Me ocf3 H =C(H)- 0
CH2=CH Me ocf3 H =C(H)' =C(H)- 0
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Tabela 6
R3 R5 R6 R7 A1 A2 n
cf3 Me OCFs H‘ ~C (H) - -C(H| - 0
cf3cf2 Ne OCF3 H =C(H)- (H) - 0
MeQ Me OCFa H =C!H)- < (H) - 0
EtO Me OCF3 H =C(H)- C(H)- 0
PrO Me ocf3 H -C(H)- —C (ti) - 0
iPrO Me OCFs H =C(H)- =C(H)- 0
tBuO Me ocf3 H =C(H)“ <(H)” 0
CF3CH2O Me 0CF3 H =C(H) - =C(H)- 0
CHFjCHjO Me OGF3 H -C(H)- =C{H)- 0
ch2fch3o Me ocf3 H C(H)- =C(H)- 0
MeCCHjO Me OCF$ H =C(H)- -C (H) - 0
EtOCHaO Me 0CÍ3 H =C (H) - Ü
MeOCHjCHjO Me 0CF3 H =C(H)- =C(H)- 0
EtCCH2CH2O Me 3 H =C(H)- =C(H)- 0
Me 5 Me OCFs H -C(H)- =C(H)- 0
MeSO Me OCFS H <(H) - =C <H) - 0
MeS0E Me OCF3 H =C(H)- 0
EtS Me OCFs H =C(H)- =C(H)- 0
EtSO Me OCE3 H =C(H)- =C(H)- 0
EtSO2 Me 0¾ H =C(H)- -0(H)- 0
PrS Me 0CF3 H =C(H) - 0
PrSO Me 0CF3 H =CCH)- < (H) - 0
PrSO2 Me 0CF3 H =C(H)- =C(H)- 0
iPrS Me ocf3 H -CCH)- =C(H)- 0
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Tabela 7
R3 R5 R6 R1 A1 A2 n
iFrSD Me OCF3 H =CCH)- ’ =CW- 0
iPrS02 Me ocf3 H 0
CF3CH2S Me OCFs H «C(H)- =C(H)- 0
CF^CHaSO Me OCFs H -C(H)- =C(H)- 0
CF3CE2SO2 Me OCFg H =C(H)“ 0
Ph Me 0CF3 H =C(H)- =C(H) - 0
2-Py Me OCF3 H =C(H)- =C(H)- 0
3-Py Me OCFs H “C(H)- 0
4-Py Me OCFs H < ÍH) - =C(H)- 0
1-Tz Me OCFs H =C(HJ- =C|H>- 0
1-Pz Me 0CF3 H =C(H)- <(H>- 0
H Me -CF2QCF2- -CCH)- =C(Hl - 0
F Me “CF2ÜCF2 =m- =C (HH 0
Cl Me -cf2qcf2- =C(H)- =c(H)- 0
Br Me -CFzCCFe- =C(H)- =C(H)- 0
I Me -CEsOCFa- =C(H)- =C(H)- 0
Me Me -CF2OCF2- =C(H)- =C(H)- 0
Et Me -CFjQCFz- =C(H)- -C(H)- 0
Pr Ms -CF2OCF^ =C(H)- 0
iPr Me -CF2CCF2- =C(H)- =C(H)- 0
tBu Me -cf2ocf5- =C(H) - 0
CH=C Me -CF2OCF2- -C(H)- 0
ch2=ch Me -CF2OCF2- =C(H)- =C{H)- 0
cf3 Me -cfzocf2- < (H) - =C(H)- 0
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Tabela 8
R3 R5 Rs R7 A1 As ft
CF3CF1 Me -cf2ocf2- C(H) - =C(H)- 0
MeO Me -cf2ocf2- (H)— 0
ΕΐΟ Me -CEiOCFj- =C(H) - =C(H)- 0
Pro Me CF2OCF2- =C(H)~ -c (H) - 0
iPrO Me -CF2OCF2 =C {H)- 0
tBuO Me -CF2OCF2- =C(H)- =C(H)- 0
cf3ch2o Me CFiOCFa- =C(H)- =C(H)- 0
chf2ch2o Me -CFjOCFj- =C(H) - -C(H) - 0
ch2fch2o Me -ChOCF2- =C(H)- =C(H)- 0
Me0CH20 Me -cf2ocf2- =C(H)- =C(H)- 0
EtOCHaO Me -CFjOCFj- =C(H)- =C(H)- 0
MêOCH2CH2O Me “CF2OCF2- =C(H)- =C(H)- 0
EtOCH2CH2O Me -CF2OCF2- =C(H)- -C(H)- 0
MeS Me -CF;ocf2- =CíH)- =C(H)- 0
Meso Me -CF2ÜCF2- =C(H)- =C(H)- 0
MeSOí Me -CF2OCF2- =C(H)- -C(H)- 0
EtS Me -CF2OCF2- «C(H)- =C(H)- 0
EtSO Me -CF2OCF2- =C(H)- =C(H) - 0
EtS02 Me -CF2OCF2- < (H) - 0
PrS Me -CF2OCF2- =C(H)- =C(H)- 0
Prso Me -CF20CF2 =c(H)- -C(H)- 0
Prso2 Me -CF2OCF2“ =C (H)- -C(H)- 0
iPr$ Me -cf2ocf2- =C(H)- =C(H)- 0
iPrSO Me -CF-0CF7- »C '(H)- —C (H) - 0
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Tabela 9
R3 R5 R$ r’ A1 A2 ft
iPrSOj Me -CF2OCF2- -C(H) - eC(H)- 0
CF3CH2S Mé -cf2ocf2- =C(H)- -C(H)- 0
CF3CH2SO Me -CFjOCFj- =C(H)- =C(H)- 0
CF3CH2SO2 Mô “CF2OCF2- =C(H)- =C(H)- 0
Ph Me “CF2OCF2” < (H) - =C(H)- 0
2-Py Me -CF;OCF2- =C(H)- =C(H) - 0
3-Py Me -CFíOCFs- =C(H> - =C (H) 0
4-Py Me -CF2OCF2- =C(H]- -C(H)- 0
1-Tz Me -CFzOCEV =C (H) - 0
1-Pz Me -CF2OCF2- =C(H) - =C(H) - 0
H Me H cf3 =C(H) - =C(H) - 0
F Me H CFs =C(H)- =c(H)- 0
Cl Me H cf3 =C(H)- -C(H)- 0
Br Me H cf3 =C(H)- 0
I Me H cf3 -C (H>“ 0
Me Me H cf3 =0(H)- -C (H) - 0
Et Me H cf3 -C(H)- <(H)- 0
Pr Me H cf3 =C(H)- =C(H)- 0
iFr Me H CFS =C ÍE)- «C(H)- 0
tBu Me H cf3 =C(H) - 0
CH=C Me H cf3 =C(H>- =C(H) - 0
ch2=ch Me H cf3 =C(H>- < (H) - 0
cf3 Me H cf3 =C(H>- =C{H)“ 0
CF3CF2 Me H cf3 =cw- =CÍH)- Q
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Tabela 10
R3 R5 R6 R7 k1 A2 n
MeO Me H cf3 =C[H)- ™C(H) - 0
EtO Me H cf3 =C(H)- 0
PrO Me H cf3 =C(H)- 0
íPrO Me H cf3 =C(H)- =C(HH 0
tBuO Me H cf3 =0(H)- =C(H)- 0
cf3ch2o Me H =C CH) - =C(H)- 0
CHFiCHsO Me H cf3 0
CfhFCHiC Me H cf3 -C(H)- 0
MeOCH2O Me H cf3 =C(H}- =C(H)- 0
EtOCH2O Me H cf3 -C(R)- =C(H)- 0
MeOCH2CHsO Me H cf3 -CCH)- =C(H)“ 0
EtOCH2CH2O Me H cf3 -C(R)- 0
Me H cf3 =C(H)- -C(H)- 0
Me SO Me H cf3 =c(H)- =C(H)~ 0
MêS02 Me H cf3 =C(H)- =C(H)- 0
EtS Me H CFS =C CH)- =C(H)- 0
Et SO Me H cf3 =C(H)- <(H)- 0
EtSO2 Ms H cf3 =C(H)- -C(H)- 0
Me H cf3 =C(H)- =C(H)- 0
PrSO Me H cf3 -C(H)- =CÍH)- 0
PrSO2 Me H cf3 =C(H)- -c(H)- 0
iPr? Me H CF3 =C(H)- =C(H)- 0
iPrSO Me H CFà =CCH)- =C(H)- 0
iPrso2 Me H cf3 =CCH) - < (H) - 0
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Tabela 11
R3 R5 A1 A2 n
CF3CH2S Me H cf5 =C(H) - =C(H)- 0
cf3ch2so Me H cf3 -C(H)_ =C(H)- 0
cf3ch2so2 Me H cf3 =C(H)- =C(H)- 0
Pb. Me H cf3 =C(H)- =C(H)- 0
2~Py Me H cf3 -0(H)- -C(H)- 0
3-Py Me H cf3 =C (H) - =C(H)“ 0
4-Py Me H cf3 =C(H)‘ =C(H)- 0
1-Tz Me H cf3 =C(H)- =C(H)- 0
1-Pz Me H CFâ -C(H)- =C(H)- 0
H Et cf3 H -C(H)- =C(BH 0
F Et cf3 H < (H) - =C(H)- 0
Cl Et CF3 H —C (H) - =0 CH)- 0
Br Et cf3 H =C(H)- =C(H)- a
I Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
Me Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
Et Et CF3 H =C(H)- =C (H)- 0
Pr Et cf3 H =CΪΗ)- =C(H)- 0
iPr Et cf3 H -0(H)- 0
tBu Et cf3 H =C(H)- =c(H)- 0
CHsC Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
ch2=ch Et cf3 H =C(H)- =C CH)- 0
cf3 Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
cf3cf2 Et cf3 H «C(H)- 0
MeO Et cf3 H =C(H)- -0(H)- 0
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Tabela 12
R3 R5 Re R7 A1 tf n
EtÒ Et cr3 H -C<H)- 0
PrO Et cf3 H =C(H) - 0
iPrO Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
tBuO Et cf3 H =C(H)- =C(H.)- 0
CF3CH2O Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
CHF2CH20 Et cf3 H -C(H)- =C(H)- 0
CH2FCH2O Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
MêOCHsO Et cf3 H <(H)- 0
EtOCH2O Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
MeQCHíCHjO Et cf3 H =C(H)- =C(H) 0
EtOCH2CH20 Et cf3 H =C(H)- <(H)~ 0
MeS Et CF3 H =C(H)- =C(H)- 0
MeSO Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
Me SO2 Et cf3 H -c CH)- 0
EtS Êt cf3 H =C(H)- <(H) - 0
EtSO Et cf3 H “C(H)- =C(H)- 0
EtSO5 £t Q p, H =C(H)- =C(H)- 0
PrS Et CF3 H -0(H)- 0
PrSO Et C?3 H =C(H)- =C(H)- 0
PrS02 Et cf3 H =C(H)- 0
iPrS Et cf3 H C (H) - =C(H)- 0
ÍPrSO Et cf3 H =c(H)- 0
iPrSOi Et cf3 H 0
cf3ch2s Et cf3 H -c(H)“ =C(H)- 0
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Tabela 13
R3 R5 R6 R3 A1 A2 n.
CF3CH3SO Et CFS H -C(H) - =C (H) - 0
CF3CH2SO2 Et CF3 H =C(H) - 0
Rh Et f* D 3 H =C(H)- =C(E)- 0
2-Py Et CF3 H =C(H)’ =C (H) - 0
3-Py Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
4-Py Et cf3 K *C(H)- 0
1-Tz Et cf3 H <(H)- 0
1-Pz Et cf3 H =C(H)- =CÍH)- 0
H CyPr P n 3 H =C(HJ- C(H)- 0
F CyPr cf3 H =C(H)- 0
Cl CyPr cf3 H =C<R)- =m- 0
Br CyPr cf2 H ^C(H) - 0
I CyPr cf3 H =C(H)- =C(Ü)- 0
Me CyPr cf3 H =C(H)- =c(H)- 0
Et CyPr cf3 H =C(H)- -C(H)- 0
Pr CyPr cf3 H =CÍH)- =C(Hk 0
iPr CyPr cf3 H -C(éí) - =C(H)- 0
tBu CyPr CFs H »C(H)- =C(H)- 0
CH=C CyPr cr3 H =C(H)- -C(H)- 0
Cfí2-CH CyPr CFs H =C(H)- =C(H)- 0
cf3 CyPr CF3 H =C(H)- =C(H)- 0
cf3cf2 CyPr cf3 H =C(H) - =C(H)- 0
MeO CyPr cf3 H < (H) - =C(H)- 0
EtO CyPr cf3 H =C(H)* =C(H)- 0
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Tabela 14
R3 R5 R‘ R7 A1 Ά2 Ϊ1
FrO CyPr CF3 H =C(H)- =C(H)~ 0
fpro CyPr CFi H =C<H)- 0
tBúO CyPr cf3 H »C(H)- =C(H)- 0
CF5CH2O CyPr cf3 tí =C(H)- =C(H) - 0
CHF2CH20 CyPr cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
CH2FCH2O CyPr cf3 H »C(H)- =C(M)- 0
MêOCH20 CyPr cf3 B =C(H)- =C(H)- 0
EtOCH2O CyFr cf3 fí =C(H)- =CÍH)- 0
MeOCH2CH2O CyPr cf3 H =C(H)- -C(HJ- 0
EtOC^CHiO CyPr CFj H -C(H)- =C(H)- 0
MeS CyPr CF3 H =C(H)- -C(H)- 0
MeSO CyPr CFa H =C(H)- -C(E]- 0
Me$0È CyPr cf3 H =C(H)- 0
EtS CyPr cf3 H =C(H)- 0
EtSO CyPr CF3 H =C (H) - =C(H)- 0
Et SO2 CyPr CFa H -C(B)- =C(H)- 0
PrS CyPr CF3 H =C(H)- -c(H)- 0
PrSO CyPr CFj H -C CH)- 0
PrSO£ CyPr cf3 H -C(H)- 0
íPrs CyPr CFs H =C(H)- =C(H)- 0
iPrso CyPr cf3 H =C(H)- -C(HH 0
iPrSOj CyPr cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
CF3CH2S CyPr cf3 H =C£H)- 0
cf3ch2so CyPr CF3 H =C(H)- =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 76/236
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Tabela 15
R3 R5 Re R7 A A2 n
cf3ch2so3 CyPr cf3 H =C (H) - =C(H)- 0
Ph CyPr CFs H =C(HH =C(H)- 0
2-Py CyPr cf3 H =C (H) - -C(H)- 0
3-Py CyPr cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
4 —Py CyPr CFj H =C (H) - =C(H)- 0
1-Tz CyPr cf3 H =C (H) - =C(H)- 0
1-Pz CyPr CFa -C (H) - 0
H Me cf3 H =C(H)- =N- 0
F Me cf3 H =C (H) - 0
Cl Me cf3 H =C(H)- =N- 0
Br Me cf3 H 0
I Me cf3 H <(H)~ =N- 0
Me Me cf3 H =C(H) - =N- 0
Et Me cf3 H =C(H)- 0
Pr Me CFa H =C(H)- 0
iPr Me cr3 H =C(H)- 0
tBu Me cf3 H =N- 0
CHeC Me cf3 H =C(H)- =N- 0
ch2=ch Me cf3 H =C!H|- =N- 0
cf3 Me cf3 H 0
CFjCFz Me cf3 H < (H) - =N- 0
MeO Me cf3 H <(Hb =N- 0
EtO Me cf3 H =C(H)- =N- 0
Pro Me cf3 H <(H)- =N- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 77/236
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Tabela 16
R3 R5 R·6 R7 A1 A2 n
IPrO Me cf3 H -C(H)- ^N- 0
tBuO Me cf3 H =C(H)- 0
Me CF3 H =C(H)- =N- 0
Me CE3 H -C(H)- =N- 0
ch2fchso Me CFg H =C(Hj~ =N- 0
Me0CH2O Me cf3 H =C(H)- =N- 0
EtOCH2O Me cf3 Ή =C(H)- -N- 0
MeOCH2CH2O Me cf3 H =N^ 0
EtOCH2CH2O Me cf3 H =N- 0
MeS Me cf3 H -C(H)- =N’ 0
MeSO Me cf3 H =N- 0
MeS02 Me cf3 H =C(H)- 0
EtS Me cf3 H -C(II) 1— 0
EtSO Me cf3 H =C(H)- G
Et SO2 Me cf3 H =C(H)- =N- 0
PrS Me CF3 H =N- 0
PrSO Me cr3 H =C(H)- =N- 0
PrS02 Me cf3 H =C(H)- =N- 0
1 PrS Me cf5 H =C(H)- =N- 0
iPxSO Me cf3 H =N- 0
i PrSO2 Me cf3 H =c(H)- =N- 0
cf3ch2s Me cf3 H =C(H)- =N- 0
cf3ch2so Me cf3 H =C(H)- 0
CF3CH2SO2 Me cf3 H -C(H)- =N- 0 _
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 78/236
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Tabela 17
R3 R5 R6 R7 A1 A2 n
Ph Me cf3 H =C(H)- =N- 0
2-Py Me cf3 H =C(H)- =N- 0
3-Py Me CF3 H =C(H)- 0
4-Py Me cf3 H =C(H)- =N- 0
l-Ts Me cf3 H =CCH) - =N- 0
VFz Me cf3 H =C (H) - 0
H Me cf3 H C(H)- 1
F Me cf3 H =C(H)- =N- 1
Cl Me cf3 H =C(H)- =N- 1
MèO Me cf3 H < (H) - 1
EtO Me cf3 H 1
CF3ÇH2Ç Me cf3 H =C(H)- =N“ 1
CHFâCHsO Me cf3 H =C (H) - =N- 1
CH2FCH2O Me cf3 H =C(H)- =N- 1
MeS Me cf3 H =C(H)- 1
MeSO Me cf3 H =C(H)- 1
MeSOa Me cf3 H =C(HJ- ^N“ 1
EtS Me CFs H =CÍH)- =M- 1
EtSO Me cf3 H -c(H)- 1
EtSÜ2 Me cf3 H =N- 1
H Me C2F5 H =C{H)” 0
F Me C2F5 H =CíH)- 0
Cl Me c2f5 H -C(H)- =N- 0
Br Me C2Fs H =C(H) - 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 79/236
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Tabela 18
R5 Rs r’ A1 A2 n
I Me c2f5 H =C(H)- =N- 0
Me Me C2F5 H =C(H)- 0
Et Me C2Fb H =C(HH 0
Pr Me H =C (H)- 0
iPr Me C2Fj H =C(H)- 0
tBu Me CaFj H (HH =N- 0
Me c2f5 H C(H)- =N- 0
ch2=ch Me c2F5 H =C(H)- =M- 0
cf3 Me c2f5 H =C(H)- Ü
CF3CF2 Me C2F5 H -C{H}- 0
MeO Me C2F5 Π =C(H)- =N- 0
EtO Me C2F5 H < (H) - =N- 0
PrC Me c2h H =C(H)- =N- 0
iPrO Me C2F^ H “C(H)- 0
tBuO Me C2F5 H =G(H)- =N“ 0
CF3CH2O Me c2f5 H =C(H)- 0
chf2ch2o Me c2fs H =C(H)- 0
CH2FCH2O Me C2h H C(H)- -N- 0
MeOCH2O Me C2Fs H = C(H)- -N- 0
EtOCHjO Me C2F5 H =C(H)- =N- 0
MeOCH2CH2C Me C2F5 H =C(H)- =N- 0
Et0CH2CH20 Me c3f5 H =CÍH)- 0
Me3 Me Csh H w - =N- 0
MeSO Me c2r5 H =C<H) - =N“ 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 80/236
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Tabela 19
r’ R5 R6 R7 A1 A2 n
Meso2 Me CgFs H =C (H) - =N- 0
EtS Me CiFs H =C(H)- =N- 0
EtBO Me C2Fj H -C(H)- -N- 0
EtS02 Me C2Fs H =C(H)- =N- 0
PrS Me c2f5 H -C(H)- =N- 0
PrSO Me CzF5 H =C(H) - =N- 0
Pr50j Me C2F5 H -C(H) - =N~ 0
IPrS Me C2F5 H =c(H)- 0
iPrSO Me C2F5 H =C(H)- 0
iír$02 Me CSF5 H =C{H)- =N- 0
cf3ch2s Me csf5 H =C(B)- =N- 0
CFjCH2SO Me c2f5 H =C(H)- 0
CFaCHíSOj Me c3f5 H =C(H)- 0
Ph Me C2F5 H =N_ 0
2-Py Me C2Fs H ’C(H)' -N- 0
3-Py Me C2F5 H =N- 0
4-Py Me c2F5 H -C(E) - =N- ¢)
1-Tz Me c2f5 H =C(H)- =N- 0
1-Pz Me C2F5 H =C(H)- =N- 0
H Me H CFS =C(H)- =N- 0
F Me H cf3 =C(H)- “N- 0
Cl Me H cf3 =C(H)- =N- 0
Sr Me H CFs =N- 0
I Me H cf3 =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 81/236
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Tabela 20
R3 R5 R6 R7 A1 n
Me Me H cf3 =C(H)- =N- 0
Et Me H cf3 -C(H)- 0
Pr Me H cf3 =C(H)- =W- 0
iFr Me H cf3 =C(H)- 0
tBv Me H cf3 =C(H)- =N- 0
CH=C Me H CF3 =c(H)- -N- 0
ch2-ch Me H cf3 =C (H) - 0
CFs Me H cf3 =C(H)- =N- 0
CF3CF2 Me H C?3 =C(H)- =N- 0
Meo Me H CFs -C(H) - =N- 0
EtO Me H CFa =C(H)- 0
Me H cf3 =C(H) - =N- 0
iPrO Me H cf3 =C (H) =N- 0
tBuO Me H cf3 =C(H)- =N- 0
cf3ch2o Me H cf3 =C(H)- 0
chf2ch3o Me H CF3 =C(H)- =N- 0
CH2FCH2O Me H cf3 =C(H) N- 0
MeOCHzO Me H cf3 =C(H) - =N- 0
EtOCH2O Me H CFi =C(H) - =N- 0
MêOCH2CH2O Me H cf3 =C(H)- 0
EtOCH2CH2O Me H cf3 =C(H)- =N- 0
MeS Me H cf3 =C(H)- =N“ 0
MeSO Me H cf3 ^c<:h) - =N- 0
MeSOj Mé H cf3 =N- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 82/236
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Tabela 21
R3 ........................................ Rb R* R7 A* A2 n
EtS Me H cf3 =C(H)- =N- 0
EtSO Me H cf3 =C ÍH)- =N- 0
EtSO2 Me H CF3 =C(H)- 0
PrS Me H cf3 =C(HJ- 0
PrSO Me E cf3 «0(H)- =N- 0
PrSO3 Me H cf3 < (H)- =X 0
iPrS Me H cf3 -C(H)- =N- 0
íPrSO Me H cf3 =C(H)- =N- 0
iPrSOs Me H cf3 =C(HJ- =N- 0
CFsCHaS Me H cf3 =C(H)- 0
CFsCHjSO Me H cf3 =C(H)- JjjjJjJ Q
cf3ch2so2 Me H CFj =C(H)- =N- 0
Ph Me H cf3 <(H}- =N- 0
2-Py Me H cf3 =C(H)- =N- 0
3-Py Me H cf3 =C(H)- 0
Wy Me H cf3 =C(H)- =N- 0
1-Tz Me H cf5 =C(H)- 0
1-Pz Me H cf2 =C(H)- 0
H Et CF3 H =N- 0
F Et CH H =C(H)- 0
Cl Et cf3 E C{H)- 0
Br Et cf3 fi =C(H)- =N- 0
I Et cf3 H =C(H)- =N- 0
Me Et C?3 H =C(H)- =N- 0
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Tabela 22
R3 R5 R5 R? A1 A2 n
Et Et cf3 H -C (H) - =N- 0
Pr Et cf3 H -C(fi) - =N- 0
iPr Et cf3 H —C (H) — “λ]- 0
tBu Et cf3 H -C(H)- 0
CH-C Et CFj H =c(B)- 0
ch2=ch Et CFS H =C(H)- =N- 0
CF3 Et cf3 H =C ÍH)- =N- 0
CF3CF2 Et CF3 H =C(H)- 0
MeO Et cf3 H C(H) - =N- 0
EtO Et cf3 H “CÍH) - 0
PrO Et cf3 H =CÍH) - 0
iFrO Et cf3 H =CÍH) - =N- 0
tBuO Et cf3 H =CÍH}- 0
CF3CH20 Et cf3 H =C(H)- 0
chf2chso Et CP3 H —C ÍH) — 0
CH2FCH2O Et CF3 H 0
MeCCH2O Et cf3 H =C(H) - - 0
EtOCH2O Et cf3 H =CÍH) - =N- 0
MeOCH2CH20 Et CF3 H < (H) - =N- 0
EtOCH2CH20 Et cf3 H =C(H)- =N- 0
MeS Et cf3 H =C(H)- -N- 0
MeSO Et CF3 H <(H) - 0
líeSOs Et CP3 H =C(H)- 0
EtS Et CFj H =C(H) - õ
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Tabela 23
Rs R5 R7 Ά1 A2 ή
EtSO Et cf3 H =C(H) - =N- 0
EtS02 Et CF3 H =C(H1- -N- 0
PrS Et CF] H =N” 0
PrSO Et cf3 p: =C(H)- 0
PrSOj Et cf3 H =C(H) - =N- 0
iPrs Et cf3 H =C(H) - -N- 0
iPrSO Et cf3 H =C(H) - -N- 0
ÍP1SO2 Et cf3 H =C(H)- =N- 0
CF3CH3S Et T*i 3 H =C(H)- 0
CF3CH2SO Et cf3 H -C(H) - 0
CF3CH2S02 Et CF3 H -C(H)- =N~ 0
Ph Et CFs H -C(H)- 0
2-Py Et cf3 H -C<H)- -N- 0
3-Py Et cf3 H =c(H)- 0
4-Py Et .r* pi H =C(H)- 0
1-Tz Et CF3 H -C(H)- 0
1-Pz Et cf3 H =C(H)- 0
H Cy?r cf5 H =C(H)- =KI- 0
F CyPr cf3 H =C(H)- =N- 0
Cl CyPr cf3 H =C(H) - -M- 0
Br CyPr cf3 H =C(H)- =Ή- 0
I. CyPr CFj H =C(H)- =N- 0
Me CyPr cf3 H 0
Et CyPr cf3 H <(H]- =N- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 85/236
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Tabela 24
R3 R5 R1 A1 A2 n
Pr CyPr CFS H “C(H)- «p] — Q
iPr CyPr cf3 H =C(H)- 0
tBu CyPr cf3 H =C(H)- =N- 0
CH=C CyPr cf3 H <(H}- =N 0
ch2=ch CyPr cf3 H =C(H)- =N- 0
cf3 CyPr CF3 H =C(H) - =N- 0
CF3CF2 CyPr cf3 H < (H) - =N- 0
MeO CyPr CFg H 0
EtO CyPr cf3 H =N- 0
PtO CyPr cf3 H =C(H)- =N- 0
iPrO CyPr cf3 H “0(H)- =M- 0
tBuO CyPr cf3 H =M- 0
CF3CH2O CyPr cf3 H =c(H)- =N- 0
chf2ch2o CyPr cf3 H =C(H)- 0 !
CH2FCH2O CyPr cf3 H =c(H)- =N- 0 1
MeOCHíü CyPr CFa H < (H) - =N- 0
EtOCH2O CyPr cf3 H =CJH)- =N- 0
MeOCH3CH3O CyPr cf3 H -C(H)- ^N- 0
EtOCH2CH2O CyPr CFj H =C(H)- 0
MeS CyPr cf3 H =C(H)- 0
MeSO CyPr CF3 H p=C (H' - -J]-. 0
Meso2 CyPr cf3 H =C(H)- =N- 0
Ets CyPr cf3 H =C(H]_ =N- 0
EtSO CyPr CF3 H =N“ 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 86/236
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Tabela 25
R3 R5 Rs R.7 A1 A2 n
EtS02 CyPr cf3 H Si H 0.
PrS CyPr cf3 H =C(H)- =N- 0
Prso CyPr c?3 H —C (H) - =N- Q
PrSOz CyPr cf3 H =C(H)- -N- 0
iPrS CyPr cf3 H -C(H)- =N- 0
iPrSO CyPr cf3 H 0
iPrSOz CyPr cf3 H <(H)‘ -N- 0
CF3CH2S CyPr cf3 H =C{H)- =N- 0
CF3CH2SO CyPr cf3 H =C [H) - 0
CF3CEZSO2 CyPr CFi H =C(H|- 0
Rh CyPr cf3 H =c ÍE)- =N- 0
2-Py CyPr cf3 H -C(H)- =N- 0
3-Py CyPr cf3 H =C(H) - -N- 0
4-Py CyPr cf3 H =C (H) - ^N- 0
1-ΤΞ CyPr cf3 H =C (H) - =N- 0
1-P2 CyPr cf3 H <(E)- 0
H Me cf3 H <CH)- 0
F Me cf3 H =C{H)- 0
Cl· Me H =C (H) - 0
Br Me C?3 H =N_ =C(H)- 0
I Me cf3 H =11- =C(HH 0
Me Me cf3 H =N- -C(H)- 0
Et Me cf3 H =N- =C(H)- 0
Pr Me CPs H =Nw -C(H) - 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 87/236
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Tabela 26
R3 R* R6 R7 A1 A2 n
IPr Me cf3 H =N- =C(H)- 0
tBU Me cf3 H =>N ~ =C(K}- 0
CH=C Me cf3 H =C(H)- 0
CHS-CH Me cf3 H =N- =C(H)- 0
cf3 Me cfs H =N- =C(H)- 0
CF3CFz Me cf3 H -cm- 0
MeO Me LJt 3 H =N- =C <H) - 0
EtO Me CFs H =C(H)- 0
PrO Me CFa H =N- =cm- 0
iPrO Me H =C (H) 0
tBuO Me cf3 H =N- =cm- 0
Γ* ΐ? Γ* Ϊ-Τ* A Me cf3 H =N- =C(HJ - 0
CBF2CH2O Me cf3 H =N- =C(H)- 0
CH2FCH2O Me cf3 H =N- -C(H)- 0
MeOCHíO Me cf3 H «Ν- (H)- 0
EtOCHjO Me CFa H =N- “C (H) -- 0
MeOCH2CH Me CF3 H =C(H)- 0
2O Me cf3 H wN- -C(H)- 0
EtOCHjCH Me cf3 Ή -N- =C(H)- 0
2O Me CF3 H =N- =C(H)- 0
MeS Me cf3 H =N- =C(H)- 0
MeSO Me ' cf3 H =N- =C(H)- 0
MeSO2 Me cf3 H =C(H)- 0
EtS Me cf3 H =N- =C(H)- 0
EtSO Me CF? H =N- =C(H)- 0
EtSOa Me cf3 H ^N- =C <H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 88/236
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Tabela 27
R3 Rs R* R7 A1 A2 n
PrS Me cf3 H =N- -C(H) 0
PrSO Me cf3 H -N- =c(H) - 0
ÊrS02 Me cf3 H -N- =cm- 0
iPrS Me cf3 H e=N - -C(H)- 0
iFrSO Me cf3 fl =N- =C(H)- 0
iPrSOs Me CF3 H =N- =C(H)- 0
CF3CH2S Me cf3 H =C(H)- 0
cf3ch£so Me cf3 H -N- =C(H)- 0
cf3ch2so2 Me Si'll* J H =N- =c(H)- 0
Pb Me CF3 H =N- =C(H)- 0
2-Py Me CFs H =N- =C(H) - ΰ
3-Fy Me CF3 H =N_ =C(H]- 0
4-Py Me cf3 H ^N- -C(H)- 0
1-Tz Me cf3 H =C(H)- 0
1 ir p 2. Me CFi TJ* A< J H =N- =C(H) - Ü
H Me cf3 H =H- =C(H)- 1
Γ Me cf3 H =N- =C(HJ- 1
Cl Me cf3 H =N- =C(H)“ 1
MeO Me cf3 H =N- =C(H)- 1
EtO Me cf3 H =C(H) - 1
CF3CH2O Me H ssN- =C(HJ- 1
CHr2CK2O Me cf3 H -C(H)- 1
CH2FÇH2Q Me CFs H =N_ =C(H)- 1
MeS Me cf3 H =N- -C(H)- 1
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 89/236
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Tabela 28
R3 Rs R6 R7 A1 A2 n
MeSO Me cf3 H =N- =C (H) - 1
MeSO? Me cf3 H =N- 1
EtS Me cf3 H =C(H}- 1
EtSO Me CFj H =N- -C(H)- 1
EtSO2 Me CF3 H =N- -c(H)- 1
H Me H -c(H) - 0
F Me C2F5 H =N- <{H)- 0
Cl Me C2F5 H =C(H)- 0
Br Me C2F5 H =N- =C(H)- 0
I Me C2F5 H ~’F- =C(H)- 0
Me Me C2F5 H =N- =C(H) - 0
Et Me c2f5 H =N- 0
Pr Me c2fs H =N- “C(H)- 0
IPr Me c2fe H -N- =C(H)- 0
tBu Me C2F5 H snN- =C(H)- 0
CH^C Me C2F5 H =N- =C(H)- 0
cb2=ch Me CjFb H =C(H)- 0
cf3 Me C2F5 H =N- =C (H) - 0
cf5cf2 Me C2F5 H -N- ~C(H) — 0
MfiO Me C2F5 H =N- “C(H)- 0
EtO Me C2F5 H =N- =0 (H) - 0
PrO Me C2F5 H =N- 0
iPrO Me CsF6 H -N- =C(H)~ 0
tBuO Me C3F5 H =N- =C(H)~ 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 90/236
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Tabela 29
R3 Rs Re R A1 A2 n
CF3CH2O Ms C2F5 H =N- =C(H)“ 0
CHF2CH2O Me C2F5 H =N- =C(H) - 0
ch2fch2o Me c2h H -N- -C(H)- 0
MeOCHíO Me CjFj H =N- -C(H) - 0
EtOCH2O Me C2F5 H =N- =C(H)- 0
MeÕCR2CH2O Me CSFS H =C(H)~ 0
EtOCH3CH2CJ Me c2f5 M =C(H)- 0
MeS Me C2F5 H =C (H) - 0
MeSO Me c2f5 H Ή- =C(H)- 0
MeSOa Me C2F5 H =N- =c(H)- 0
EtS Me c2f5 H =N~ =C(H)- 0
EtSO Me C2F5 H =N- =C(HJ- 0
EtSOg Me C2F5 H =N- =C(H)- 0
PrS Me C2F5 H =N- =CCH)- 0
PrSO Me C2F5 H =N- -C(H)- 0
PrSOj Me C2F5 H =N- =C(HJ- 0
iPrS Me CaFg H =C(H) 0
iPrSO Me c2f5 H “N- t=C £ H) ~ 0
iPrS02 Me C2Fs H =N- =C(H)“ 0
p r* pu C L·r Me L2£ 5 H =N- =C(H)- 0
CF2CH2SO Me C2Fg H -N- =C(H)- 0
CFaCHíSOs Me Cih H =N- =C(H)- 0
Ph Me C2Fa H ^N- =C(H)- 0
2-Py Me C2F5 H =N- =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 91/236
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Tabela 30
R3 R5 R* R7 A1 A2 π
3-Py Me C2F5 H Q
4™Py Me C2F5 H =N- =C(H)- 0
1-Tz Me c2f5 H =N- -C(H)- 0
1-Pz Me c2f5 H =N- =C(H)- 0
H Me H cf3 «N“ =C(H)- 0
F Me H cf3 -N- =C(H)- 0
Cl Me H cf3 =N- =C(H)- 0
Br Me H cf3 -N- -CÍHH 0
I Me H cf3 ΐH)- 0
Me Me H cf3 -C(E)- 0
Et Me H CF3 (h)- 0
Pr Me H cf3 =N- =C(H>“ 0
iPr Me Ή cf3 =C(H)- 0
tBu Me H cf3 =N- =C(H)- 0
CH=C Me H cf3 =C(H)- 0
ch2=ch Me H cf3 =C(H)- 0
cf3 Me H cf3 =B- =C(H)- 0
cf3cf2 Me H cf3 =N- =C(H|- 0
MeO Me H CFs =N- -C(H)- 0
EtO Me H c F3 =N- =C(H>- 0
PrO Me H CF3 =C(H>- 0
IPrO Me H cf3 =N- =C(HÉ 0
tBuC Me H C?3 =N- —C (H) - 0
CF3CHsO Me H cf3 =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 92/236
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Tabela 31
R3 Tí & R R6 R1 A*· n.
CHF2CH20 He H cf3 =N- 0
ch£fch2o Me H cf3 =N- =CíH)- 0
Me0CH20 Me H cf3 -N- -C<H)- 0
EtOCH^O Me H cf3 -N- =C{HH 0
MeOCH2CHíO Me H cf3 =N- -C (H)- 0
EtOCH2CH30 Me H Cf3 = N“ =C(H)- 0
MeS Me H cf3 =N- -C(HH 0
MeSO Me H cf3 =C(H)- 0
MeSOs Me H CF3 < (H) - 0
EtS Me H CF3 ^N- -C(H)- 0
EtSO Me H cr3 =N- =C(Hj- 0
EtSO2 Me H cf3 =N- -C(H)- 0
FrS Me H cf3 =N- =C(H)- 0
PrSO Me H cf3 =C(H)- 0
PrSO2 Me H CFg =N- =C(HJ- 0
iPrS Me H cf3 =N“ ^C(H) - 0
iPrSO Me H CF3 =F- =C(H)- 0
iPrSO Jfl J* Jh Me H cf3 =N“ =C(H)- 0
CFjCHj S Me H cf3 =N- 0
CF3CH2SO Ms H cf3 =C(H)- 0
CFsCHsSOí Me H cf3 -N- -C(H)- 0
Ph Me H cf3 =N- =C(H)- 0
2-Py Me H cf3 =N- =C <H)- 0
3-Py Me H CFs =N- =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 93/236
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Tabela 32
R3 R5 Re R7 A1 A2 n
4-Py Me H CFj =N- ; =C(H)- 0
1-Tz Me H CF3 =N“ =C(E)- 0
1-Pz Me H CF3 ; =C(H)- 0
R Et ÇF3 H -N- 1 =C(H)- 0
F Et CF3 H =N- -C(H)- 0
Cl Et CF3 H =n- : <{HH 0
Sr Et cf3 H =N- =C(H)- ΰ
I Et cf3 H ~[\] — =C(H)- 0
Me Et CF5 H =CíH)“ 0
St Et CFj H =N- ' =C(H)- 0
Pr Et CFs H =N- =C(H)- 0
iPr Et cf3 H =C(H)- 0
tBu Et cf3 H =C(H)- 0
CH=C Et CFs H ss?N— 0
CH2=CH Et H =c(h;- 0
cf3 Et cf3 H =N- ' -C(H)- 0
CF3CF2 Et cf3 H 0
MeO Et cf3 H =C(H)- 0
EtO Et CF? H 1 =C(HJ- 0
PrO Et cf3 H =C (H) - 0
iPrO Et cf3 H =IQ- i =C(H)- 0
tBuC Et cf3 H =U- ' =C(H)- 0
CFsCEíO Et cf3 H =N- =C(H)- 0
CHF2CH2O Et cf3 H =N- , -C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 94/236
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Tabela 33
R3 R5 Rs R7 A1 a2 n
ch2fch2o Et H -N- •C(H) - 0
MeOCHjO Et CFS H -N- < (H) - 0
EtOCH20 Et cf3 H =C(H)- 0
MeOCH2CH2O Et cf3 H -C (H) - 0
EtOCH2CH2O Et cf3 H =N- -C(H)- 0
MeS Et cf3 H -N- =C|H)- 0
MeSO Et CF: H =N- =C(H) - 0
MeSOs Et cf3 H =C(H)- 0
EtS Et cf3 H =N- =C(HH 0
EtSO Et CF3 H =N- 0
EtS02 Et CF3 H =C (H) - 0
PrS Et cf3 H =N- =C(H)- 0
PrSO Et CF3 H “N- =C(H)- 0
PrS02 Et CF3 H -C(H) - 0
ÍPrS Et CFs H =C(H)- 0
iPrSO Et cf3 H 0
íPrS02 Et cf3 H =N- 0
CF3CH2S Et cf3 H =N- C(H)- 0
CF3CH2SO Et CFs H =N- -c(H)- 0
cf3ch2so2 Et CF3 H =C(H)- 0
Ph Et cf3 H -C(H) - 0
2-Py Et cf3 H =C(H)- 0
3-py Et cf3 H =^N- =C{H)- 0
Hy Et cf3 H =N- =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 95/236
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Tabela 34
R3 R5 1 Re R*3 A1 A2 n
1-Tz Et cf3 H =N~ -C(H)- 0
1-Pz Et cf3 H =C (H)- 0
:H CyPr cf5 H -N- *C (H) - 0
F CyPr CF3 H =N- -C(H)- 0
Cl CyPr cf3 i H -N- -C(H)- G
Br CyPr cf3 H C(H)- 0
Ϊ CyPr cf3 H =C (H) - 0
Me CyPr cf3 H =C(H)- 0
Et CyPr cf3 H «N- 0
Pr CyPr cf3 H -C(H) - 0
iPr CyPr cf3 H =N- =C(H)~ 0
tBu CyPr CFs H =N- -C(H)- 0
C tteC CyPr cf3 R <(H)- 0
ch£=ch CyPr cf3 H =N- -C(H)- 0
cf5 CyPr H -C(H)- 0
CF3CF2 CyPr cf3 H =N- =C(H)- 0
MeO CyPr cf5 H =N- =C(H)- 0
EtO CyPr cf3 H =C(H)- 0
Pro CyPr cf3 H =C(H)- 0
iPrO CyPr cf3 H =N- =C(H)- 0
tBuO CyPr cf3 H -CÍHH 0
cf3ch2o CyPr cf3 H =N- -C(H)- 0
CHF2CH2O CyPr cf3 H =C(H)- 0
CHíFCHzO CyPr CFs H =N- =C(H)“ 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 96/236
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Tabela 35
R3 R5 Rs R3 A1
MeOCHsO CyPr CF5 H *N- =C(H)- 0
EtOCHiO CyPr CP3 H «C(H)- 0
Me0CH2CH2O CyPr CF3 H =C(H)- 0
EtOCR2CH2O CyPr CP3 H =N- *=c (ri) - 0
MeS CyPr CF3 H =C(H)- 0
MeSO CyPr CF3 R =N- -C(H)- 0
MeSOi CyPr cf3 H -N- =C(H)~ 0
EtS CyPr cf3 R =N- -C(H)- 0
EtSO CyPr cf3 R =N- =C(H)- Q
EtSOj CyPr cf3 H =N- =C(HH 0
PrS CyPr cf3 H =N- =C(H)- 0
PrSO CyPr cf3 H =C(H)- 0
PrSO2 CyPr CFs H -N ^C(H)~ 0
iPrS CyPr CP3 H =N- =C(H)- 0
íPrSO CyPr CF3 H =N- =C(H)- 0
iPrS02 CyPr CFâ H =N- =C(H) - 0
CFsCE2S CyPr cf3 H =N- -C(H)- 0
CF3CH2SO CyPr cf5 H =C(H)- 0
CF3CH.2SO2 CyPr cf3 R =N- =C(H)- 0
Ph CyPr CF3 H =N- =C(H)- 0
2-py CyPr cf3 H =C(HJ- 0
3-Py CyPr CFs H =N- 0
4-Py CyPr CFS H =N- =C(H)- 0
1-Tz ----— CyPr cf3 R j =N- =C (H) - 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 97/236
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Tabela 36
jr* R6 R7 A1 A2 n
1“PZ ' CyPr CF3 H =N- 1 *C(H)~ 0
Tabela 37
---— P? R5 Re R7 _ ft
HO Me CFs H -C(H)“ =C(H)- 0
iFrCHsO Me cf3 H -C(H)- 0
tJBuCHjO Me of3 H -0 CH) - =C(H)~ 0
HS Me cf3 H -C(H)“ =0(H)- 0
tBuS Me cf3 H =C(H)- ^C(H)- 0
tBuSO Me cf3 H =C(H)- -C(H)- 0
tBüS02 Me cf3 H =C(H)~ C(H)- 0
cf3s Me CF3 H =C(H)- =C(H) 0
CF5SO Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
gf3so2 Me cf3 H =C(H) - =C(H)- 0
chf2ch2s Me cf3 H -C(H)_ =C(H) - 0
CHF2CH2SO Me cf3 H =C(H)- =C(H) - 0
CHF2CH2SO2 Me cf3 H =C(H)- -C(H)- 0
NC Me C?3 H -C(H) -C(H)- 0
HO(C0) Me cf3 H =C (H) - =C(H) 0
MeO(CO) Me cf3 H -C(H)- =C(H)“ 0
EtO(CO) Me CFs H -C(H)~ ^G(H)- 0
H£N(CO) Me cf3 H =C(H)- -CCH) - 0
MeHN(CO) Me cf3 H =0(H)- =C(H)- 0
EtHN(CO) Me C?3 H =C(H)“ =C CH)- 0
Me2N (CO) Me cf3 H =C (H) - =c(H)- 0
EtjN (CO) Me cf3 H = C (H)- -CÍH)- 0
(MeO)MeN(CO) Me cf3 H =C (H)- =C(H)- 0
MéOCHs Me cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 98/236
93/221
Tabela 38
R3‘ R5 R6 R7 A1 A2 n
MO Me c2f5 H =C(H) - =C(H)- 0
iPrCH20 Me C2F5 H =C(H)- =C(H)- 0
tBuCHsO Me C2F5 H =C(H)- =C(H)- 0
H3 Me C2F5 H =C(H)- -C(H)- 0
tBuS Me C2F5 H =c(H)- =C(H)- 0
tÊUSO Me C2FS H <(H)- =C(H)- 0
tBuSO2 Me C2F5 H -C(H)- =C(M)- 0
cf3s Me C2F5 H =C (H)- =C <H) - 0
CF3SO Me C2F5 H =C(H)- =c(H)- 0
CF3SÜj Me C2F5 H -C(H)- 0
CH.F2CH2S Me C2F5 H -C(H)- -CÍH)- 0
CHF2CH2SO Me CíFê H =C (H) - =C(H)- 0
CHF2CH2SO2 Me C2F5 H -C (H) - -C(H)- 0
MC . Me CiF5 H =C(H)- =C(H)- 0
HO(CO) Me C2F5 H =C(HH =C(H)- 0
MeO(CO) Me C2F5 H -C(H)- ~C (H)- 0
EtO(CO) Me CjF5 H =C(H)- -CCH)- 0
H2N(CO) Ma C2F5 H =C(H)- «C(H)- 0
MeHN(CO) Me c2F5 H =C(H)- -C(H)- 0
EtHN(CO) Me c2f5 H <{H)- -C(H|- 0
Me2N(CO) Me c2f5 H -C(H)- -C(H)- 0
Et2N(CO) Me C2F5 H =C(H)- =C(H)- 0
(MeO)MeN(CO) Me C2F5 H -0(H)- =C(H)- 0
MeOCH2 _ Me c2f5 H =C(H)“ =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 99/236
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Tabela 39
R3 RS R6 R7 A1 A2 n
HO Me OCF3 H =C(H)- =C(H)- 0
iPrCHjO Me OCF3 H <(H)- =C(H)- 0
tEuCH^O Me OCF3 H =C(H)- -C(H)- 0
HS Me OCFa H -0(H)- -0(H)- 0
tBuS Me OCF3 H =C(H}“ 0
tBuSC Me OCF3 H -0(H)- =C(H)- 0
tBüSOz Me OCF3 H =C{H) 0
CF3S Me ocf3 H =0(H)- =C(H)” 0
CF3SO Me OCF3 H =C(H)“ =C(HH 0
CF3SQ2 Me ocf3 H -C(HI- =c(H)- 0
CHFíCHíS Me OCF3 H <(H)- =C(H)- 0
CHF2CH2SO Me ocf3 H =C(H) - -C(H)- 0
CHF2CH2SO2 Me 0CF3 H =C(H) - =C(H}~ 0
MC Me 0CF3 H -C(H) - =C(H)» 0
HO(CO) Me ocf3 =C(H)- =C(H)“ 0
MeO(CO) Me ocf3 H =C(H)- -C(H)- 0
EtO(00) Me 0CF3 H =C (H) - -C(H)- 0
H2N (CO) Me 00 f3 H -C(H>- 0
MeHN(CO) Me oof3 H =C(H|- =C(H)- 0
EtHN(CO) Me ocf3 H < (H) - =C(H)- 0
Me2N(00) Me 0CF3 H =C(H)- c
EtiN(CO) Me OCFa H =C(H)- =C(H)- 0
(MeO)MeN(00) Me 0CF3 ' H =C(H)~ 0
MeOCH2 Me ocf3 H =0(H)- -CCH) - 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 100/236
95/221
Tabela 40
R5 R5 Re R7 al A2 n
HO He -CF2OCF2- =C(H)- -C (H) - 0
iPrCHjO Me -CF2OCF2- -C(H)- =C (H) - 0
tBuCH20 Me -CF2OCF2- =C(H) - =C(H)- 0
ΗΞ Me -cf2ocf2- =C(H)- =C(H)- 0
tBuS Me -CF2OCF2- -C(H)- =C(H)- 0
tBuSO Me -CF2OCF2- “C (H) =C(H)- 0
tBuS02 Me -CFsO' :f2- =C(H)- =C(H)- D
Me -CF2OCF2- ^C(H)- =C(H)- 0
CF3SO Me -CF2OCF 2- =C(H)- =C(H)~ 0
cf3so2 Me -CF20CF2- =C(H)“ =c(B)- 0
CHF2CHêS Me -cf2ocf£- =C(H)- =C(H)- ΰ
CHF2CH2SO Me -CF2OCF2- =C(H)- =C(H)- 0
CHFjCHsSOs Me -CFjOCFs- -C(H>- =C(H) - 0
NC Me -cf2ocf2- =C(H)- =C(H)~ 0
HO(CO) Me -CFiOCF2“ -C(H)- =C(H) - 0
MeO(CO) Me -cfsocf2- =C(H)- =C(H) - 0
EtO(CO) Me -CF2OCF2- =C(H)- =C(H)- 0
H2N (CO) Me -cf2ocf2- =C(H)~ (H) - 0
MeHH(CO) Me -cf2ocf2- =C(H)- =C(H)- 0
EtHN(CO) Me -CF2OCF2- C(H)- =C(H)- 0
Me2N (CO) Me -cf2ocf2- —C(H) - -C(H)- 0
Et2N (CO) Me “CF2OCF2- “C(H)- =C(H)~ 0
(MeQ)MeN(CO) Me -CF2OCF2- =C(H)- =C(HJ- 0
MeOCHí Me -cf2ocf2- =C(H)- =C (H) - 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 101/236
96/221
Tabela 41
R3 s R5 Rs R7 A1 a! n
HO Mê R cf3 =C(H)- 'C(H) - 0
iPrCH20 Me H cf3 -C(H)- =C(H)- 0
tBuCH^O Me H cf3 =C(H)- =C íH)- 0
HS Me H cf3 =C(H)- =C(B)- 0
tBuS Me H cf3 =C (H) - =C(H)- 0
tBüSO Me H cf3 =C(H>- —C(H)— 0
tBüSOi Me H cf5 =0 (H) - =C(H)- 0
CF3S Me H CF5 =C(H) - 0
CF3SO Me H C?3 =C(H)- =C(HH 0
CF3SOè Me H CFj =C(H)- =C(H)- 0
chf2ch2s Me H cf3 =C(H)~ =C(H)- 0
CHF2CH2SO Me H CF3 =C(H)~ =-C(H) - 0
CHFíQWí Me H cf3 =C<H)- =C(H) - 0
NC Me H cf3 =C IH) - =C(H)- 0
HO(CO) Me H cf3 =C(H)- =C(H)- 0
MeO(CO) Me Π CF3 =C(H)“ =C(H)- 0
EtO(CO) Me H cf3 =C(H)- =CÍH)- 0
H2N(CO) Me H cf3 =C(H)- 0
MeHN(CO) Me H cf3 =C(H)- =C(H)- 0
EtHN(CO) Me H CF3 =C(H)- =C(H)- 0
Me2N{C0) Me H CF3 =C(H)- =C(H)- 0
EtsNÍCO) Me H CF5 «C(H)- =C(H)- 0
(MeO)MeN(CO) Me H cf3 -C(H)- 0
MeOCH? Me H cf3 =C(H)- < (H) - 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 102/236
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Tabela 42
Rs R5 R7 A1 A2 n
HO Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
iPrCHsO Et cf3 H -C(H)- 0
tBuCHaO Et cf3 H =C(H)- (H)- 0
HS Et cf3 H -C (H) - (H)- 0
tBuS Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
tBuSO Et cf3 H =C (H) - =C(H)- 0
tBuSOj Et C?3 H =C(H)- =C(H)- 0
cf3s Et CFs H =C(H)- =C(H)- 0
CF3SO Et CFj H =C (H) - =C(H)- 0
CF3SO2 Et CFS H =C(H)- 0
chf2ch2s Et CFa H =C(H)- <(H)- 0
chf2ch2so Et CF3 H =C(H)- =C(H)- 0
CHF2CH2SOz Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
MC Et Cí5 H =C(H)- =C(H)- 0
HO(CO) Et cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
MeO(CO) Et cf3 H =C(H)- =C(K)- 0
EtO(CO) Et cf3 H -C(H)- -C(H)- 0
H2N(CO) Et cf3 H =C(H>- =c (H) - 0
MeHN(CO) Et cf3 H =C(H)- —C (H) - 0
EtHE(CO) Et CFj H =C(H)- =C(H)- 0
Me2N(CO) Et cf3 H =C í H)- =C(H)- 0
Et2N(CO) Et cf3 H =C(H)- “C(H)- 0
(HeO)MeN(CO) Et cf3 H =C(H)- “C(H)- 0
MeOCH3 Et CEs H -C(H)- =C(H)- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 103/236
98/221
Tabela 43
R3 Rs Rs R7 A1 A2 n
HO CyPr CF3 E =C(H)“ =C(H)- 0
iPrCHaO CyPr cf5 H =cÍH)- ^C(H)~ 0
tBuCH20 CyPr CFj H =0(H)- =C(H)- 0
HS CyPr cf3 H =C(HJ- =C(H)- 0
tBuS CyPr CFj H -C (H) - =C(H)- 0
tBuSO CyPr CF; H =C(HJ- =C(H)- 0
tBuSOs CyPr CFs H -C(H)- =C(H)- 0
cf3s CyPr cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
CFsSO CyPr cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
cf3so2 CyPr cf3 H =C(H)- =C(H>- 0
CHF2CH2S CyPr cf3 H =C(H)- -C(H)- 0
chf2ch2so CyPr cf3 H =c(H)- =C(H)- 0
wh2so2 CyPr CFs H =C(H) <(H)- 0
NC CyPr cf3 H =C(H)- =C (E) 0
HO(CO) CyPr cf3 H =C(H)“ =C(H)- 0
MeO(CO) CyPrCy cf3 H <(H) - =C (E)- 0
EtO(CO) Pr σ3 H =C(H)- =C (H)- 0
HjN (CO) CyPr cf3 H -C(H)- -C(H)- 0
MeHN(CO) CyPr cf3 H =C(H)- =C(H)- 0
EtHN(CO) CyPr cf3 H -C(H)- 0
MezN (CO) CyPr cf3 H -C(H)- =c(H)- 0
Et2N(CO) CyPr cf3 H =C(H) - =C(H)- 0
(MéO)MeN(CO) CyPrCy cf3 =C(H)- 0
MèOCH2 Pr CFj H -C(H)- 0(H) - 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 104/236
99/221
Tabela 44
R3 R3 Rc R7 A1 A2 n
HO Me cf3 H -C(Η)- =N- 0
iPrCH20 Me cf3 H =C (H) - =N- 0
tBuCH^O Me CP3 H “C CH)- =N- 0
HS Me cf3 E =C(H)- =N- 0
tBuS Me cf3 H =C ÍH)- =N- 0
tBuSO Me cf3 H =C(H)- =N- 0
tBuSOs Me cf3 H ™ C (E) - ·** N ** 0
cf3s Me C?3 H =C(H>- 0
cf3so Me cf3 H =c(H)- =N- 0
CF3SO2 Ms cf3 H =C(H)- =N- 0
CHF2CH2S Me CFj H =C(H)- =]SK 0
CHF2CH2$O Me c?3 H -0(H)- «NJ- 0
CHF2CH2SOí Me cf3 H =c(H)’ 0
NC Me CF3 H =C(H>- 0
HO(CO) Me cf3 H =C(HJ- 0
MeO(CO) Me cf3 H =C(H)- 0
EtO(CO) Me cf3 E =C (H) - -N- 0
M (co) Me cf3 H =C (H) - =N- 0
MeHN (CO) Me cf3 H =C(H)- =N- 0
EtHN(CO) Me c f3 H =C(H)- 0
MezN(CO) Me cf3 Ei =C(HJ- =N- 0
Et2N(C0) Me cf3 H =C(H)- =N- 0
(MeO)MeN(CO) Me CF3 H =C(H)- 0
MeOCH2 Me cf5 E =C(H) - =N- 0
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100/221
Tabela 45
R3 R3 Rs R7 ... A1 A2 n
HO Me H »C(H)- =N- 0
iPrCH20 Me c2f5 H =C(H)“ =N- 0
tBuCH2O Me c2f5 H =C(H)- =N- c
HS Me c2f$ H < (H) - =N- 0
tBviS Me c2f5 H =C(H)- =N_ 0
tBuSO Me c2f5 H =C(H)- 0
tSuS02 Me c2f5 H =C(H)~ =N- 0
chs Me C2F5 H <(H)- =N- 0
cf3so Me C2F5 H =C(H)- -N- 0
CF3SO2 Me CgFs H =CJH)- 0
chf2ch2s Me C2FS H <(HF =N- 0
chf2cw2so Me c2f5 H -C(H)— =N- 0
chf3ch2so3 Me c2f5 H =C(H)- 0
NC Me c2f5 H -0(H)- “N- 0
HO(00) Me C2F5 H =C(HU •N- 0
MeO(CO) Me C2F5 H =C(H)- =W- 0
StO(CO) Me H =CÍH)- =N- 0
H2N (CO) Me C2F5 H =C(H)- =N“ 0
MeHN(CO) Me c2F5 H =C(M)- 0
EtfíN(CO) Me C2F5 H =C(H)~ =N- 0
Me2N(CO) Me c2f5 H «C(H)- -N- 0
Et2N (CO) Me C2Fs H =C(H)- =N- 0
(MeO)HeN(CO) Ma C2Fs H =C(HH =N_ 0
MeOCHj Me C2F5 H =C(H)- sJJ — 0 _
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 106/236
101/221
Tabela 46
R3 R5 Rs R7 A1 A2 n
HO Me H cf3 “C(H) =N- 0
iPrCK20 Me H cf3 =C(H)~ 0
tBuCHgO Me H cf3 <(H)- =N- 0
H5 Me H cf3 -C (H) - =N- 0
tBuS Me H cf3 =C(H)- =N- 0
tBüSO Me H CF-j ”C(H)- 0
tBuSO2 Me H cf3 =C(H) - =N- 0
CF3S Me H cf3 =C(H)- s-N- 0
cf3so Me H cf3 =C(H)- =N — 0
CFsSOz Me H cf3 =C(H)- =N- 0
CHF2CH2S Me H CFS =C(H)- =l·?- 0
chf2ch2so Me H cf3 (H) - =N- 0
chf2ch2so2 Me H cf3 =C|H)- 0
NC Me H cf3 -0(H)- =N- 0
HO(CO) Me H cf3 =C(H)- 0
MeO(CO) Me H CFs <(H)- =N- 0
EtO(CO) Me H CFS <(H)- =N- 0
H2N(CO) Me H cf3 <(H1- =N- 0
MeHN(CO) Me H cf3 “C(H)- =N- 0
EtHN(CO) Me H cf3 =N- 0
MegN(CO) Me H cf3 0
Et2N(CO) Me H cf3 =C(H)- =N- 0
(MeO)MeN(CO) Me H cr3 <(H) - =N- 0
MeOCH2 Me H cf3 =C(H)- =N- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 107/236
102/221
Tabela 47
R3 Rs R6 r’ Ά1 A2 n
HO Et cf3 H ~C(H)- 0
iPrCHíO Et CFa H -C(H)- =N- 0
tSuCHsO Et cf3 H =C (H) - 0
HS Et cf3 H =C(H)“ =N- 0
tBu$ Et CF} H =C(H)- =N- 0
tauso Et cf3 H =C (H)- 0
tBuSQa Et cf3 H -C(H>- 0
ChS Et CFS H =C(H)- =N_ 0
cf3so Et cf3 H =C (H)- -N- 0
CF35O2 Et cf3 H =0(H)- «N- 0
chf2ch2s Et CF} H =C(H)- 0
cfíf2ch2so Et cf3 H “C£H)- =N- 0
CHF3CH2SO2 Et cf3 H <(H)- =N- 0
NO Et cf3 H =C(H)- =W- 0
HO(CO) Et cf3 H =C(H)- 0
MeO(CO) Et cf3 H =C(H)- =N- 0
EtO(CO) Et cf3 H =C(H) - =N’ 0
H2N(CO) Et cf3 H =C(H)- =N- 0
MeHN(CO) Et cf3 H =C(H)- =N“ 0
EtHN(CO) Et cf3 H =C(H)- 0
Mê2N(CO) Et cf3 H (H) - =N- ΰ
Et2N(CO) Et cf3 H =C(H)- =N- 0
(MeO)MeN(CO) Et cf3 H =C(H)- 0
MeOCH2 Et cf3 H =C (H)- =U- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 108/236
103/221
Tabela 48
R3 R5 RÍ R7 A1 Ά2
HO CyPr cf3 H =C(H) - ssJJ — 0
iPrCH20 CyPr cf3 H -C(H) - =N- 0
tBuCH20 CyPr cf3 H =C (H) - 0
HS CyPr cf3 H -C(H)- =N- 0
tBuS CyPr cf3 H =C(H) - =N- 0
tBuSO CyPr cf3 H *C(H) - 0
tBvSOa CyPr C?3 H -C(H)- -N- 0
CFjS CyPr cf3 H =N- 0
cf3so CyPr cf3 H =C(H)- 0
cf3so2 CyPr CF3 H <(H)- *** 0
chf2ch2s CyPr cf3 H -C(H) - 0
chf2ch2so CyPr cf3 H =C(H)- 0
CHFjCHíSOz CyPr cf3 H =c(H) - =N- 0
NC CyPr cf3 H =C(H) - =N- 0
HO(CO) CyPr cf3 H =C £H)- =10- 0
MeO(CO) CyPr cf3 H =C ÍH)- =N- 0
EtO(CO) CyPr cf3 H -C(H)- -N- 0
H;N(CO) CyPr cf3 H =C(H)- 0
MeHN(CO) CyPr CFs H =N- 0
EtHN(CO) CyPr cf3 =C(H)- D
Me2NÍCO) CyPr cf3 H ^C(H) - 0
Et2N(CO) CyPr cf3 H =C(H)- =10- 0
(MéO)MeN(CO) CyPr cf3 H =C(HJ- =N- 0
MeOCHj _ CyPr CF3 : H -C(HH =N- 0
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 109/236
104/221 [00311] Nas Tabelas 1 a 48 acima descritas, Me representa um grupo metila, Et representa um grupo etila, Pr representa um grupo propila, iPr representa um grupo isopropila, tBu representa um grupo terc-butila, Ph representa um grupo fenila, 2-Py representa um grupo 2-piridila, 3-Py representa um grupo 3-piridila, 4-Py representam um grupo 4-piridila, 1-Tz representa um grupo 1,2,4-triazol-1-ila, 1-Pz representa um grupo pirazol-1-ila e CyPr representa um grupo ciclopropila.
[00312] A composição da presente invenção contém o presente composto ativo e um veículo inerte. Geralmente, a composição da presente invenção é uma formulação obtida misturando-se o presente composto ativo e um veículo inerte, tal como um veículo sólido, um veículo líquido e um veículo gasoso, e também adicionando-se um tensoativo e outro adjuvante para formulação, se necessário. A formulação inclui, por exemplo, uma emulsão, uma solução em óleo, um pó, um grânulo, um pó umectável, uma formulação fluível, um microcápsula, um aerossol, agente de fumigação, uma isca de veneno e uma formulação de resina. Na composição da presente invenção, o presente composto ativo está contido normalmente em uma quantidade de 0,01% a 95% em peso.
[00313] O veículo sólido usado para formulação incluem, por exemplo, um pó fino e um grânulo de argila (por exemplo, argila de caulim, diatomita, bentonita, argila de Fubasami e argila ácida), óxido de silício hidratado sintético, talco, cerâmica, outros minerais inorgânicos (por exemplo, sericita, quartzo, enxofre, carbono ativado, carbonato de cálcio, sílica hidratada) ou fertilizantes químicos (por exemplo, sulfato de amônio, fosfato de amônio, nitrato de amônio, ureia e cloreto de amônio).
[00314] O veículo líquido inclui, por exemplo, água, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, butanol, hexanol, álcool
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 110/236
105/221 benzílico, etileno glicol, propileno glicol, fenoxietanol), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona, ciclo-hexanona), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, tolueno, xileno, etilbenzeno, dodecilbenzeno, fenilxililetano, metilnaftaleno), hidrocarboneto alifático (por exemplo, hexano, ciclo-hexano, querosene, óleo leve), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila, milistato de isopropila, oleato de etila, adipato de di-isopropila, adipato de di-isobutila, acetato de monometil éter de propilenoglicol), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, isobutironitrila), éteres (por exemplo, di-isopropil éter, 1,4-dioxano, dimetil éter de etileno glicol, dimetil éter de dietileno glicol, monometil éter de dietileno glicol, monometil éter de propileno glicol, monometil éter de dipropileno glicol, 3-metóxi-3-metil-1-butanol), amidas ácidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, tricloroetano, tetraclorocarbono), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), propileno carbonato, e óleos vegetais (por exemplo, óleo de soja, óleo de semente de algodão).
[00315] Por exemplo, o veículo gasoso inclui, por exemplo, fluorocarbono, gás butano, gás de petróleo liquefeito (LPG), dimetil éter e dióxido de carbono.
[00316] O tensoativo inclui, por exemplo, tensoativo não ionico, tal como alquil éter de polioxietileno, alquilaril éter de polioxietileno, éster de ácido graxo de polietilenoglicol; e tensoativo aniônico, tal como sais de ácido alquilsulfônicos, sais de ácido alquilbenzenosulfônicos e sais de ácido alquilsulfônicos.
[00317] O outro adjuvante para formulação inclui, por exemplo, aglutinantes, dispersantes, corantes e estabilizadores, e especificamente por exemplo, caseína, gelatina, polissacarídeos (por exemplo, amido, goma arábica, derivados de celulose, ácido algínico), derivados de lignina, polímeros solúveis em água sintéticos (por
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 111/236
106/221 exemplo, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico), PAP (fosfato de ácido isopropílico), BHT (2,6-di-t-butil-4-metilfenol), BHA (uma mistura de 2-t-butil-4-metoxifenol e 3-t-butil-4-metoxifenol).
[00318] O método para controlar artrópode nocivo da presente invenção é, aplicar uma quantidade eficaz do presente composto ativo diretamente a um artrópode nocivo e/ou habitats de um artrópode nocivo (por exemplo, planta, solo, em recinto fechado, e no corpo de animais). O presente composto ativo é normalmente usado como a composição da presente invenção para o método para controlar um artrópode nocivo da presente invenção.
[00319] Quando a composição da presente invenção for usada para um controle de um artrópode nocivo na agricultura, a quantidade de aplicação normalmente é 1 a 10.000 g assim como o presente composto ativo por 10.000 m2. Quando a composição da presente invenção for uma formulação de emulsões, pós umectáveis ou fluíveis, ela é normalmente aplicada depois de uma diluição com água para ter uma concentração de ingrediente ativa de 0,01 a 10.000 ppm. Quando a composição da presente invenção for uma formulação de grânulos ou pós, ela é normalmente aplicada como tal.
[00320] Estas formulações e a solução aquosa diluída da formulação pode ser pulverizada diretamente à planta a ser protegida de um artrópode nocivo, e podem ser aplicadas ao solo para controlar o artrópode nocivo que vive em um solo.
[00321] Além disso, as formulações de resina de folhas ou em forma de tiras podem ser aplicadas por um método tal como enrolar ao redor das plantas, estender nos arredores das plantas e dispor sobre a superfície do solo na base da planta.
[00322] Quando a composição da presente invenção for usada para um controle de um artrópode nocivo dentro em recinto fechado, a quantidade de aplicação normalmente é 0,01 a 1.000 mg assim como
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107/221 o presente composto ativo por 1 m2 no caso de aplicação para superfície plana, e 0,01 a 500 mg assim como o presente composto ativo por 1 m3 no caso de aplicação por área. Quando a composição da presente invenção for uma formulação de emulsões, pós umectáveis ou fluíveis, ela é normalmente aplicada depois de uma diluição com água para ter uma concentração de ingrediente ativa de 0,1 a 1.000 ppm. Quando a composição da presente invenção for uma formulação de soluções em óleo, aerossóis, agentes de fumigação e iscas de veneno, ela é normalmente aplicada como tal.
[00323] A composição da presente invenção pode ser uma mistura com ou juntamente com outros inseticidas, acaricidas, nematicidas, fungicidas, reguladores de crescimento de planta, herbicidas e sinergistas.
[00324] Exemplos de ingredientes ativos do inseticida, do acaricida, do nematicida, do fungicida, do regulador de crescimento de planta, do herbicida e do sinergista, são mostrados abaixo.
(1) Compostos de fósforo orgânicos [00325] Acefato, fosfeto de alumínio, butatiofos, cadusafos, cloretoxifos, clorfenvinfos, clorpirifos, clorpirifos-metila, cianofos: CYAP, diazinona, DCIP (éter diclorodi-isopropílico), diclofentiona: ECP, diclorvos (DDVP), dimetoato, dimetilvinfos, dissulfotona, EPN, etiona, etoprofos, etrinfos, fentiona: MPP, fenitrotiona: MEP, fostiazato, formotiona, fosfeto de hidrogênio, isofenfos, isoxationa, malationa, messulfenfos, metidationa: DMTP, monocrotofos, naled (BRP), oxideprofos: ESP, parationa, fosalona, fosmete (PMP), pirimifos-metila, piridafentiona, quinalfos, fentoato: PAP, profenofos, propafos, protiofos, piraclorfos, salitiona, sulprofos, tebupirinfos, temefos, tetraclorvinfos, terbufos, tiometona, triclorfona: DEP, vamidotiona, forato, cadusafos;
(2) Compostos de carbamato
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108/221 [00326] Alanicarbe, bendiocarbe, benfuracarbe, BPMC, carbaril, carbofurano, carbossulfano, cloetocarbe, etiofencarbe, fenobucarbe, fenotiocarbe, fenoxicarbe, furatiocarbe, isoprocarbe: MIPC, metolcarbe, metomil, metiocarbe, NAC, oxamil, pirimicarbe, propoxur: PHC, XMC, tiodicarbe, xililcarbe, aldicarbe;
(3) Compostos de piretroide [00327] Acrinatrina, aletrina, benflutrina, beta-ciflutrina, bifentrina, cicloprotrina, ciflutrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, esfenvalerato, etofemprox, fempropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flufenoprox, flumetrina, fluvalinato, halfemprox, imiprotrina, permetrina, praletrina, piretrinas, resmetrina, sigma-cipermetrina, silafluofeno, teflutrina, tralometrina, transflutrina, tetrametrina, fenotrina, cifenotrina, alfa-cipermetrina, zeta-cipermetrina, lambda-cialotrina, gama-cialotrina, furametrina, tau-fluvalinato, metoflutrina, proflutrina, dimeflutrina, (EZ)(1RS, 3RS; 1RS, 3SR)-2,2-dimetil-3-prop-1-enilciclopropanocarboxilato de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(metoximetil)benzila, (EZ)-(1RS, 3RS;1RS, 3SR)-2,2-dimetil-3-prop-1-enilciclopropanocarboxilato de 2,3,5,6tetrafluoro-4-metilbenzila e (1RS, 3RS; 1RS, 3SR)-2,2-dimetil-3-(2metil-1-propenil)ciclopropanocarboxilato de 2,3,5,6-tetrafluoro-4(metoximetil)benzila;
(4) Compostos de Nereistoxina [00328] Cartape, bensultape, tiociclam, monossultape, bissultape;
(5) Compostos de Neonicotinoide [00329] Imidacloprida, nitempiram, acetamiprida, tiametoxam, tiacloprida, dinotefurano, clotianidina;
(6) Compostos de Benzoilureia [00330] Clorfluazurona, bistriflurona, diafentiurona, diflubenzurona, fluazurona, flucicloxurona, flufenoxurona, hexaflumurona, lufenurona, novalurona, noviflumurona, teflubenzurona, triflumurona, triazurona;
(7) Compostos de fenilpirazol
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109/221 [00331] Acetoprol, etiprol, fipronil, vaniliprol, piriprol, pirafluprol;
(8) Toxinas Bt [00332] Esporos vivos derivados de toxinas cristalinas produzidas por Bacilo thurínginesis e uma mistura dos mesmos;
(9) Compostos de hidrazina [00333] Cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida, tebufenozida;
(10) Compostos de cloro orgânicos [00334] Aldrina, dieldrina, dienoclor, endossulfan, metoxiclor;
(11) Outros ingredientes ativos dos inseticidas [00335] Óleo de máquina, sulfato de nicotina, avermectina-B, bromopropilato, buprofezina, clorfenapir, ciantraniliprol, ciromazina, DD (1,3-Dicloropropeno), benzoate de emamectina, fenazaquina, flupirazofos, hidropreno, metopreno, indoxacarbe, metoxadiazona, milbemicina-A, pimetrozina, piridalila, piriproxifeno, espinosade, sulfluramide, tolfempirade, triazamato, flubendiamida, lepimectina, ácido arsênico, benclotiaz, cianamida de cálcio, polissulfeto de cálcio, clordano, DDT, DSP, flufenerim, flonicamide, flurimfeno, formetanato, metam-amônio, metam-sódio, brometo de metila, oleato de potássio, protrifembute, espiromesifeno, sulfoxaflor, enxofre, metaflumizona, espirotetramate, pirifluquinazona, espinatoram, clorantraniliprol, tralopirila, ciantraniliprol, qualquer composto representado pela seguinte fórmula (K);
R100
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110/221 [00336] em que [00337] R100 representa cloro, bromo ou um grupo trifluorometila, [00338] R200 representa cloro, bromo ou um grupo metila, [00339] R300 representa cloro, bromo ou um grupo ciano, [00340] e qualquer composto representado pela seguinte fórmula (L);
[00341] em que [00342] R1000 representa cloro, bromo ou iodo, [00343] Ingrediente ativos dos acaricidas:
[00344] Acequinocila, amitraz, benzoximato, bifenaato, bromopropilato, quinometionate, clorobenzilato, CPCBS (clorfensona), clofentezina, ciflumetofeno, dicofol, etoxazol, óxido de fembutatina, fenotiocarbe, fempiroximato, fluacripirim, fluproxifeno, hexitiazox, propargita: BPPS, polinactinas, piridabeno, pirimidifeno, tebufempirade, tetradifona, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramate, amidoflumete, cienopirafeno.
[00345] Ingredientes ativos dos nematicidas:
[00346] DCIP, fostiazato, cloridrato de levamisol, metilisotiocianato, tartarato de morantel, imiciafos.
[00347] Ingredientes ativos dos fungicidas:
[00348] Compostos fungicidas de azol tais como propiconazol, protioconazol, triadimenol, procloraz, penconazol, tebuconazol, flusilazol, diniconazol, bromuconazol, epoxiconazol, difenoconazol, ciproconazol, metconazol, triflumizol, tetraconazol, miclobutanila, fenbuconazol, hexaconazol, fluquinconazol, triticonazol, bitertanol,
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 116/236
111/221 imazalila e flutriafol;
[00349] Compostos fungicidas de amina cíclica tais como, fenpropimorfe, tridemorfe e fenpropidina;
[00350] Compostos fungicidas de benzimidazol tais como, carbendezim, benomila, tiabendazol e tiofanato-metila;
[00351] Procimidona; ciprodinila; pirimetanila; dietofencarbe; tiuram; fluazinam; mancozebe; iprodiona; vinclozolina; clorotalonila; captano; mepanipirim;
[00352] fenpiclonil/fludioxonil; diclofluanide; folpete; cresoxim-metila; azoxistrobina; trifloxistrobina; fluoxastrobina; picoxistrobina;
piraclostrobina; dimoxistrobina; piribencarbe; espiroxamina;
quinoxifeno; fenexamida; famoxadona; fenamidona; zoxamida; etaboxam; amisulbrom; iprovalicarbe; bentiavalicarbe); ciazofamida; mandipropamida; boscalide; pentiopirade; metrafenona; fluopirano; bixafeno; ciflufenamida; proquinazida; isotianila, tiadinila.
[00353] Ingredientes ativos dos herbicidas: (1) Compostos herbicidas de ácido fenoxigraxo [00354] 2,4-PA, MCP, MCPB, fenotiol, mecoprope, fluroxipir, triclopir, clomeprope e naproanilida.
(2) compostos herbicidas de ácido benzóico [00355] 2,3,6-TBA, dicamba, clopiralide, picloram, aminopiralide, quincloraco e quinmeraco.
(3) Compostos herbicidas de ureia [00356] diurona, linurona, clortolurona, isoproturona, fluometurona, isourona, tebutiurona, metabenztiazurona, cumilurona, daimurona e metil-daimurona.
(4) Compostos herbicidas de triazina [00357] atrazina, ametorina, cianazina, simazina, propazina, simetrina, dimetametrina, prometrina, metribuzina, indaziflam e triaziflam.
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112/221 (5) Compostos herbicidas de bipiridínio paraquate e diquate.
(6) Compostos herbicidas de hidroxibenzonitrila [00358] bromoxinila e ioxinila.
(7) Compostos herbicidas de dinitroanilina [00359] pendimetalina, prodiamina e trifluralina.
(8) Compostos herbicidas de fósforo orgânico [00360] amiprofos-metila, butamifos, bensulida, piperofos, anilofos, glifosato, glufosinato e bialafos.
(9) Compostos herbicidas de carbamato [00361] di-alato, tri-alato, EPTC, butilato, bentiocarbe, esprocarbe, molinato, dimepiperato, swep, clorprofam, fenmedifam, fenisofam, piributicarbe e asulam;
(10) Compostos herbicidas de amida ácida [00362] propanila, propizamida, bromobutida e etobenzanide, (11) Compostos herbicidas de cloroacetanilida [00363] acetoclor, alaclor, butaclor, dimetenamide, propaclor, metazaclor, metolaclor, pretilaclor, tenilclor e petoxamide.
(12) Compostos herbicidas de difenil éter [00364] acifluorfeno-sódio, bifenox, oxifluorfeno, lactofeno, fomesafeno, clometoxinila e aclonifeno.
(13) Compostos herbicidas de imida cíclica [00365] oxadiazona, cinidona-etila, carfentrazona-etila, surfentrazona, flumicloraco-pentila, flumioxazina, piraflufeno-etila, oxadiargila, pentoxazona, flutiacete-metila, butafenacila, benzfendizona e saflufenacila.
(14) Compostos herbicidas de pirazol [00366] benzofenape, pirazolato, pirazoxifeno, topramezona e pirasulfotol.
(15) Compostos herbicidas de tricetona [00367] isoxaflutol, benzobiciclona, sulcotriona, mesotriona,
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113/221 tembotriona e tefuriltriona.
(16) Compostos herbicidas de ácido ariloxifenooxipropiõnico [00368] clodinafope-propargila, cialofope-butila, diclofope-metila, fenoxaprope-etila, fluazifope-butila, haloxifope-metila e quizalofopeetila e metamifol.
(17) Compostos herbicidas de trioneoxima [00369] aloxidim-sódio, setoxidim, butroxidim, cletodim, cloproxidim, cicloxidim, tepraloxidim, tralcoxidim e profoxidim.
(18) Compostos herbicidas de sulfonilureia [00370] clorsulfurona, sulfometurona-metila, metsulfurona-metila, clorimurona-etila, tribenurona-metila, triassulfurona, bensulfuronametila, tifensulfurona-metila, pirazossulfurona-etila, pirimissulfuronametila, nicossulfurona, amidossulfurona, cinossulfurona, imazossulfurona, rinsulfurona, halossulfurona-metila, prossulfurona, etametsulfurona-metila, triflussulfurona-metila, flazassulfurona, ciclossulfamurona, flupirsulfurona, sulfossulfurona, azinsulfurona, etoxissulfurona, oxassulfurona, iodossulfurona-metil-sódio, foransulfurona, mesossulfurona-metila, trifloxissulfurona, tritossulfurona, ortossulfamurona, flucetossulfurona e propirissulfurona.
(19) Compostos herbicidas de imidazolinona [00371] imazametabenz-metila, imazametapir, imazamox, imazapir, imazaquina, e imazetapir.
(20) Compostos herbicidas de sulfonamida [00372] flumetsulam, metossulam, diclossulam, florassulam, cloransulam-metila, penoxsulam e piroxsulam.
(21) Compostos herbicidas de ácido pirimidiniloxibenzoico [00373] piritiobaco-sódio, bispiribaco-sódio, piriminobaco-metila, piribenzoxim, piriftalida e pirimissulfano.
(22) Outros compostos herbicidas [00374] Bentazona, bromacila, terbacila, clortiamida, isoxabeno,
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114/221 dinosebe, amitrol, cinmetilina, tridifano, dalapona, diflufenzopir-sódio, ditiopir, tiazopir, flucarbazona-sódio, propoxicarbeazona-sódio, mefenacete, flufenacete, fentrazamida, cafenstrol, indanofano, oxaziclomefona, benfuresato, ACN, piridato, cloridazona, norflurazona, flurtamona, diflufenicano, picolinafeno, beflubutamida, clomazona, amicarbeazona, pinoxadeno, piraclonila, piroxassulfona, tiencarbeazona-metila, aminociclopiraclor, ipfencarbeazona e metiozolina.
[00375] Ingredientes ativos dos sinergistas:
[00376] Butóxido de piperonila, sesamex, sulfóxido, N-(2-etil-hexil)8,9, 10-trinorborn-5-eno-2, 3-dicarbeóxi-imida (MGK 264), N-decliimidazol, WARF-antirresistente, TBPT, TPP, IBP, PSCP, iodeto de metila (CH3I), t-fenilbutenona, maleato de dietila, DMC, FDMC, ETP e ETN.
[00377] Artrópode nocivo contra o qual, o presente composto ativo tem uma atividade, inclui, por exemplo, insetos nocivos e acarinos nocivos. Exemplos específicos destes artrópodes nocivos incluem o seguinte.
Hemípteros:
[00378] Gafanhotos de planta (Delphacidae) tais como gafanhoto de planta marrom pequeno (Laodelphax striatellus), gafanhoto de planta de arroz marrom (Nilaparvata lugens), e gafanhoto de planta de arroz de fundo branco (Sogatella furcifera); gafanhotos de folhas (Deltocephalidae) tais como gafanhoto de folha de arroz verde (Nephotettix cincticeps), gafanhoto de folha de arroz verde (Nephotettix virescens), e gafanhoto de folha de chá verde (Empoasca onukii); pulgãos (Aphididae) tais como pulgão de algodão (Aphis gossypii), pulgão de pêssego verde (Myzus persicae), pulgão de repolho (Brevicoryne brassicae), pulgão de espireia (Aphis spiraecola), pulgão de batata (Macrosiphum euphorbiae), pulgão de dedaleira
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115/221 (Aulacorthum solani), pulgão de pássaro-cerejeira de aveia (Rhopalosiphum padi), pulgão de plantas cítricas tropical (Toxoptera citricidus), e pulgão cor de ameixa farináceo (Hyalopterus pruni); percevejos fedorentos (Pentatomidae) tais como percevejo fedorento verde (Nezara antennata) , percevejo do feijão (Riptortus clavetus), percevejo do arroz (Leptocorisa chinensis), percevejo espinhudo de mancha branca (Eysarcoris parvus), e percevejo fedorente (Halyomorpha mista); moscas brancas (Aleyrodidae) tais como mosca branca de estufa (Trialeurodes vaporariorum), mosca branca de batata doce (Bemisia tabaci), mosca branca da folha prata (Bemisia argentifolii), mosca branca de plantas cítricas (Dialeurodes citri), e mosca branca espinhnta de plantas cítricas (Aleurocanthus spiniferus); cochonilhas (Coccidae) tais como cochonilhas vermelhas da Calfornia (Aonidiella aurantii), cochonilja de San José (Comstockaspis perniciosa), cochonilha das plantas cítricas do norte (Unaspis citri), cochonilha da cera vermelha (Ceroplastes rubens), cochonilha acolchoado cotonígera (Icerya purchasi), percevejo farináceo Japonês (Planococcus kraunhiae), percevejo farináceo Cosmstock (Pseudococcus longispinis), e cochonilha branca do pessegueiro (Pseudaulacaspis pentagona); percevejo atacador (Tingidae);
percevejos tais como Cimex lectularius; piolho saltador das plantações (Psyllidae).
Lepidópteros:
[00379] Traças Pyralid (Pyralidae) tais como broca de talo de arroz (Chilo suppressalis), broca de arroz amarelo (Tryporyza incertulas), enrolador de folhas de arroz (Cnaphalocrocis medinalis), enrolador de folhas de algodão (Notarcha derogata), traça de fubá (Plodia interpunctella), broca do milho oriental (Ostrinia furnacalis), larva de teias do repolho (Hellula undalis), e larvas de teias do capim-do-campo (Pediasia teterrellus); traças owlet (Noctuidae) tais como lagarta
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116/221 comum (Spodoptera litura), lagarta dos cereais de beterraba (Spodoptera exigua), lagarta dos cereais (Pseudaletia separata), lagarta dos cereais de repolho (Mamestra brassicae), lagarta preta (Agrotis ipsilon), semilarva da beterraba (Plusia nigrisigna),
Thoricoplusia spp., Heliothis Spp., e Helicoverpa spp.; borboletas brancas (Pieridae) tais como branca comum (Pieris rapae); traças tortrix (Tortricidae) tal como Adoxophyes spp., traça de fruta oriental (Grapholita molesta), broca da vagem do feijão de soja (Leguminivora glycinivorella), lagarta da vagem do feijão azúqui (Matsumuraeses azukivora), traça tortrix da fruta de verão (Adoxophyes orana fasciata), tortrix do chá pequena (Adoxophyes honmai.), tortrix do chá oriental (Homona magnanima), tortrix da macieira (Archips fuscocupreanus), e traça de maçã verde (Cydia pomonella); bicho mineiro da pústula da folha (Gracillariidae) tal como enrolador de folhas de chá (Caloptilia theivora), e bicho mineiro da folha da maçã (Phyllonorycter ringoneella); Carposinidae tal como traça do fruto do pessegueiro (Carposina niponensis); traças lyonetiid (Lyonetiidae) tal como Lyonetia spp.; mariposas do tufo de grama (Lymantriidae) tais como Lymantria spp., e Euproctis spp.; traças yponomeutid (Yponomeutidae) tal como mariposa com marcas em forma de losango no dorso (Plutella xylostella); traças gelechiid (Gelechiidae) tal como lagarta rosada do algodoeiro (Pectinophora gossypiella), e traça do tubérculo da batata (Phthorimaea operculella); mariposa tigrina e aliados (Arctiidae) tais como larva de teias do outono (Hyphantria cunea); traças de tineid (Tineidae) tal como traça de tecidos de fabricação de malas (Tinea translucens), e traça de tecidos de rede (Tineola bisselliella). Tisanópteros:
[00380] Tripes (Thripidae) tais como tripes das frutas cítricas amarelas (Frankliniella occidentalis), tripes do melão (Thrips palmi), tripes do chá amarelo (Scirtothrips dorsalis), tripes da cebola (Thrips
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117/221 tabací), tripes das flores (Frankliniella intonsa).
Dípteros:
[00381] Culices tais como mosquito comum (Culex pipiens palens), Culex tritaeniorhynchus, e Culex quinquefasciatus; Aedes spp. tal como mosquito de febre amarela (Aedes aegipti), e mosquito de tigre Asiático (Aedes albopictus); Anopheles spp. tal como Anopheles sinansis; quironomídeos (Chironomidae); moscas domésticas (Muscidae) tais como Musca domestica, e Muscina stabulans; larvas de mosca (Calliforidae); moscas varejeiras (Sarcofagidae); moscas domésticas pequenas (Fanniidae); moscas anthomyiid (Anthomyiidae) tal como mosca da semente do milho (Deli platura), e mosca da cebola (Delia antiqua); moscas de folha minada (Agromyzidae) tal como folha minada de arroz (Agromiza oryzae), folha minada de arroz pequeno (Hydrellia griseola), folha minada de tomate (Liriomyza sativae), folha minada de legume (Liriomyza trifolii), e folha minada de ervilha de jardim (Chromatomyia horticola); moscas de gota (Chloropidae) tal como larva de inseto do talo de arroz (Chlorops oryzae); mosca das frutas (Tephritidae) tal como mosca de melão (Dacus cucurbitae), e mosca das frutas do Mediterrâneo (Ceratitis capitata); Drosophilidae; moscas corcundas (Phoridae) tal como Megaselia spiracularis; moscas de traça (Psychodidae) tal como Clogmia albipunctata; Simuliidae; Tabanidae tal como mutuca (Tabanus trigonus); moscas de estábulo. Coleópteros:
[00382] Lagartas da raiz do milho (Diabrotica spp.) tal como lagarta da raiz do milho Ocidental (Diabrotica virgifera virgifera), e lagarta da raiz do milho Sulista (Diabrotica undecimpunctata howardi); escaravelhos (Scarabaeidae) tal como escaravelho da cor do cobre (Anomala cuprea), besouro do feijão-soja (Anomala rufocuprea), e besouro japonês (Popillia japonica); gorgulhos tal como gorgulho do milho (Sitofilus zeamais), gorgulho aquático do arroz (Lissorhoptrus
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118/221 oryzophilus), gorgulho do feijão de azuki (Callosobruchus chinensis), gorgulho do arroz (Echinocnemus squameus), gorgulho do algodão (Anthonomus grandis), e percevejo caçador (Sphenophorus venatus); besouros darkling (Tenebrionidae) tal como lagarta amarelo (Tenebrio molitor), e besouro da farinha de trigo vermelho (Tribolium castaneum), besouros de folha (Chrisomelidae) tal como besouro da folha de arroz (Oulema oryzae), besouro das folhas da cucúrbita (Aulacophora femoralis), besouro de pulga listrado (Phillotreta striolata), e besouro de batata do Colorado (Leptinotarsa decemlineata), besouros dermestid (Dermestidae) tal como besouro de carpete variado (Anthrenus verbasci), e besouro de pele de animal (Dermestes maculates); besouros de velório (Anobiidae) tal como besouro de cigarro (Lasioderma serricorne); Epilachna tal como Joaninha de vinte e oito manchas (Epilachna vigintioctopunctata); besouros de casca (Scolitidae) tal como besouro de pó de mourão (Lyctus brunneus), e besouro do broto do pinheiro (Tomicus piniperda); besouros de pó de mourão falsos (Bostrichidae); besouros aranha (Ptinidae); besouros de antena longa (Cerambicidae) tal como besouro longicórneo de manchas brancas (Anoplophora malasiaca); besouro de estalo (Agriotes spp.); Paederus fuscipens.
Ortópteros:
[00383] Gafanhoto Asiático (Locusta migratoria), grilo toupeira africano (Gryllotalpa africana), gafanhoto do arroz (Oxya yezoensis), gafanhoto do arroz (Oxya japonica), Gryllidae.
Himenópteros:
[00384] Formigas (Formicidae) tal como formiga do faraó (Monomorium pharaosis), formiga negra (Formica fusca japonica), formiga de casa preta (Ochetellus glaber), Pristomirmex pungens, Pheidole noda, formiga cortante da folha (Acromirmex spp.), e formiga do fogo (Solenopsis spp.); vespões (Vespidae); vespas bethylid
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119/221 (Betylidae); mosca serra (Tentredinidae) tal como mosca serra do Repolho (Athalia rosae), e Athalia japonica.
Blattodea:
[00385] Barata alemã (Blattella germanica), barata marrom enfumaçada (Periplaneta fuliginosa), barata americana (Periplaneta americana), Periplaneta brunnea, barata oriental (Blatta orientalis); Ácaros:
[00386] Ácaros aranha (Tetranychidae) tais como ácaros aranha de duas manchas (Tetranychus urticae), ácaro aranha Kanzawa (Tetranychus kanzawai), ácaro vermelho das plantas cítricas (Panonychus citri), ácaro vermelho europeu (Panonychus ulmi), e Oligonychus spp.; ácaros eriophyid (Eriophyidae) tais como ácaro da ferrugem das plantas cítricas rosado (Aculops pelekassi), Phyllocoptruta citri, ácaro da ferrugem do tomate (Aculops lycopersici), ácaro do chá roxo (Calacarus carinatus), ácaro da ferrugem do chá rosado (Acaphylla theavagran), Eriophyes chibaensis e ácaro da ferrugem da maçã (Aculus schlechtendali); ácaros tarosonemid (Tarsonemidae) tal como ácaro largo (Poliphagotarsonemus latus); ácaros aranha falsos (Tenuipalpidae) tal como Brevipalpus phoenicis; Tuckerellidae; carrapatos (Ixodidae) tais como Haemaphysalis longicornis, Haemaphysalis flava, Dermacentor taiwanicus, carrapato de cão americano (Dermacentor variabilis), Ixodes ovatus, Ixodes persulcatus, carrapato de perna preta (Ixodes scapularis), carrapato estrela solitário (Amblyomma americanum), Boophilus microplus, e Rhipicephalus sanguinaus; Psoroptidae tais como ácaro de orelha (Otodectes cynotis); ácaros de coceira (Sarcoptidae) tal como Sarcoptes scabiei; ácaros de folicle (Demodicidae) tal como ácaro de folicle de cachorro (Demodex canis); ácaros acarídeos (Acaridae) tais como ácaros de mofo (Tyrophagus putrescentiae), e Tyrophagus similis; ácaros de poeira doméstica (Pyroglyphidae) tais como
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Dermatophagoides farinae, e Dermatophagoides ptrenyssnus; ácaros cheyletide (Cheyletidae) tais como Cheyletus eruditus, Cheyletus malaccensis, e Cheyletus moorei; ácaros parasitóides (Dermanyssidae) tal como ácaro de rato tropical (Ornithonyssus bacoti), ácaros de ave do norte (Ornithonyssus sylviarum), e ácaros vermelhos de ave doméstica (Dermanyssus gallinae); bichos-de-pé (Trombiculidae) tal como Leptotrombidium akamushi; aranhas (Araneae) tal como aranha de folhagem japonesa (Chiracantium japonicum), aranha de costas vermelha (Latrodectus hasseltii).
[00387] No método de controle da presente invenção, insetos nocivos hemípteros são mencionados como um artrópode nocivo que mostra um alto efeito do composto da presente invenção.
[00388] A composição da presente invenção pode ser usada em glebas cultivadas nas quais, culturas mostradas abaixo são cultivadas.
Culturas [00389] Culturas agrícolas: milho, arroz, trigo, cevada, centeio, aveia, sorgo, algodão, soja, amendoim, sarrazina, beterraba açúcareira, semente de colza, girassol, cana de açúcar, tabaco;
[00390] Legumes: legumes Solanaceae (berinjela, tomate, pimenta verde, pimenta picante, batata), legumes Cucurbitaceae (pepino, abóbora, abobrinha, melancia, melão), legumes Cruciferae (rabanete japonês, nabo, raiz-forte, couve-rábano, repolho chinês, repolho, mostarda marrom, brócolis, couve-flor), legumes Compositae (bardana, crisântemo de guirlanda, alcachofra, alface), legumes Liliaceae (cebola galesa, cebola, alho, aspargos), legumes Umbelliferae (cenoura, salsa, aipo, pastinaca), legumes Chenopodiaceae (espinafre, acelga suíça), legumes Labiatae (manjericão japonês, hortelã, manjericão), morango, batata-doce, inhame, aroid;
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121/221 [00391] Árvores frutíferas: frutas pomáceas (maçã, pêra comum, pêra japonesa, marmelo chinês, marmelo), frutas carnudas com caroço (pêssego, ameixa, nectarina, ameixa japonesa, cereja, abricó, ameixa seca), plantas cítricas (mandarim de Satsuma, laranja, limão, lima, toronja), noz (castanha, noz, avelã, amêndoa, pistache, noz de cajueiro, noz de macadâmia), frutas de bago (mirtilo, arando, amorapreta, framboesa), uva, fruto do diospireiro, azeitona, loquat, banana, café, tâmara, palma de coco, palma de óleo;
[00392] Árvores diferentes de árvores frutíferas: chá, amora, árvores de rua (árvore de freixo, bétula, corniso, eucalipto, ginkgo, lilás, árvore de bordo, carvalho, álamo, cercis, goma doce chinesa, plátano, zelkova, árvore-da-vida japonesa, árvore de abeto, cicuta japonesa, junípero agulha, pinheiro, espruce, teixo, olmo, castanha da índia), viburno doce, Podocarpus macrophyllus, cedro japonês, cipreste japonês, cróton, árvore com haste, howthorn chinês.
[00393] Gramado: zoysia (grama de gramado japonês, grama mascarene), grama Bermuda (Cynodon dactylon), grama torcida (grama torcida rasteira, Agrostis stolonifera, Agrostis tenuis), capim-docampo (capim-do-campo Kentucky, capim-do-campo áspero), festuca (festuca alta, festuca de mascar, festuca rasteira), azevém (joio, azevém perene), panasco, capim-rabo-de-rato;
[00394] Outros: flores (rosa, cravo, crisântemo, Eustoma grandiflorum Shinners (genciana do campo), gipsófila, gérbera, cravode-defunto de vaso de flores, sálvia, petunia, verbena, tulipa, áster, genciana, flor-de-lis, amor perfeito, ciclâmen, orquídea, flor-de-lis do vale, alfazema, tronco, couve ornamental, prímula, poinsetia, gladíolo, catleia, margarida, verbena, cimbídio, begônia), planta de folhagem; etc..
[00395] As culturas incluem culturas geneticamente modificadas. EXEMPLOS
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122/221 [00396] A presente invenção também será descrita em detalhes abaixo por exemplos de produção, exemplos de preparação e exemplos de teste, porém a presente invenção não está limitada a estes exemplos.
Exemplo de Produção 1 [00397] Uma mistura de 0,59 g de 1,1,3,3-tetrafluoro-N-metil-1,3-dihidroisobenzofuran-5,6-diamina, 0,63 g de hidróxi-piridin-4-ilmetanossulfonato de sódio e 5 ml de DMF foi agitada durante 1 hora, ao mesmo tempo que aquecendo a 120°C. Depois de resfriar em temperatura ambiente, uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio saturada foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílicagel para obter 0,71 g de 5,5,7,7-tetrafluoro-1 -metil-2-(piridin-4-il)-5,7-dihidro-1H-furo[3', 4': 4, 5]benzo[1,2-d]imidazol (em seguida, chamado Presente composto ativo 1).
Presente composto ativo 1 [00398] 1H-RMN (CDCh) õ: 58,90-8,87 (m, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 7,747,70 (m, 3 H), 4,03 (s, 3H)
Exemplo de Produção 2 [00399] 1 -metil-2-(piridin-4-il)-6-trif luorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 2) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 1, usando N2-metil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina em vez de 1,1,3,3-tetrafluoro-Nmetil-1,3-di-hidroisobenzofuran-5,6-diamina.
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123/221 f3c
N
Presente composto ativo 2 [00400] 1H-RMN (CDCb) δ: 8,85 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 2 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,75-7,71 (m, 3 H), 7,61 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 3 [00401 ] 1 -meti l-2-(pirid i n-4-i l)-5-trif I uorometi I-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 3) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 1, usando N1-metil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina em vez de 1,1,3,3-tetrafluoro-Nmetil-1,3-di-hidroisobenzofuran-5,6-diamina.
Presente composto ativo 3 [00402] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,86-8,84 (m, 2 H), 8,14-8,13 (m, 1 H), 7,74-7,71 (m, 2 H), 7,66-7,62 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H)
Exemplo de Produção 4 [00403] Uma mistura de 1,90 g de N1-metil-4-trifluorometilbenzeno-
1,2-diamina, 1,49 g de 3-fluoropiridina-4-carbaldeído, 3,12 g de bissulfito de sódio e 20 ml de DMF foi agitada durante 1,5 hora, ao mesmo tempo que aquecendo a 80°C, em seguida, foi agitada durante 2 horas, ao mesmo tempo que aquecendo a 120°C. Depois de arrefecer em temperatura ambiente, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em
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124/221 sulfato de magnésio, em seguida concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 1,83 g de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 4).
Presente composto ativo 4 [00404] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,73-8,71 (m, 1 H), 8,68-8,65 (m, 1 H), 8,15 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 2,9 Hz, 3H)
Exemplo de Produção 5 [00405] 2-(3-cloropirid i n-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 5) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 4, usando 3-cloropiridina-4-carbaldeído em vez de 3-fluoropiridina-4carbaldeído.
ci
Presente composto ativo 5 [00406] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,83 (s, 1 H), 8,72 (dd, J = 4,8, 0,5 Hz, 1 H), 8,15-8,13 (m, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,57-7,53 (m, 2 H), 3,77 (s, 3H)
Exemplo de Produção 6 [00407] Uma mistura de 0,38 g de N1-metil-4-trifluorometilbenzeno-
1,2-diamina, 0,33 g de ácido 3-metilisonicotínico, 0,46 g de WSC e 10 ml de piridina foi agitada durante 5 horas, ao mesmo tempo que aquecendo a120°C.
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125/221 [00408] Depois de arrefecer em temperatura ambiente, água foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado uma mistura de 0,57 g de monoidrato de ácido ptoluenossulfônico e 10 ml de toluene, e a mistura foi agitada durante 1 hora, ao mesmo tempo que aquecendo a 80°C, e agitada durante 2 horas, ao mesmo tempo que aquecendo a 120°C. Depois de arrefecer em temperatura ambiente, uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio saturada foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílicagel para obter 0,48 g de 1 -metil-2-(3-metilpiridin-4-il)-5-trifluorometil1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 6).
Presente composto ativo 6 [00409] 1H-RMN (CDCb) δ: 8,70 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,13-8,12 (m, 1 H), 7,66-7,62 (m, 1 H), 7,54-7,51 (m, 1 H),
7,33 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 2,33 (s, 3H)
Exemplo de Produção 7 [00410] 2-(3-etilpiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 7) (0,47 g) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 6, usando ácido 3-etilisonicotínico em vez de ácido 3-metilisonicotínico.
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126/221
Presente composto ativo 7 [00411] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,73 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,13-8,12 (m, 1 H), 7,66-7,62 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,13 (t, J =
7,6 Hz, 3H)
Exemplo de Produção 8 [00412] Em uma mistura de 0,30 g de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil5-trifluorometil-1H-benzimidazol e 10 ml de DMF foi adicionado 0,16 g de metóxido de sódio sob resfriamento com gelo, em seguida, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,28 g de 2-(3metoxipiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 8).
Presente composto ativo 8 [00413] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,53 (s, 1,0 H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1,0
H), 8,11 (s, 1,0 H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1,0 H), 7,53 (d, J = 4,6 Hz, 1,0
H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1,0 H), 3,98 (s, 3,0 H), 3,73 (s, 3,0 H)
Exemplo de Produção 9 [00414] 2-(3-etoxi pirid i n-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol
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127/221 (em seguida, chamado presente composto ativo 9) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 8, usando etóxido de sódio em vez de metóxido de sódio.
Presente composto ativo 9 [00415] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 4,6 Hz, 1 H),
8,12-8,11 (m, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
Exemplo de Produção 10 [00416] Em uma mistura de 0,36 g de 1-propanol e 6 ml de DMF foi adicionado 0,24 g de 60% hidreto de sódio (oleoso) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. 2-(3-fluoropiridin4-il)-1-metil-5-trifluorometil-1H-benzimidazol (0,35 g) foi adicionado, em seguida, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e também agitada durante 1 hora. Uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,36 g de 1 -metil-2-(3-propoxipiridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 10).
Presente composto ativo 10
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128/221 [00417] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (s, 1 Η), 8,45 (d, J = 4,7, 1 Η), 8,11 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,11 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,74 (d, J = 0,7 Hz, 3 H), 1,80-1,69 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Exemplo de Produção 11 [00418] 2-(3-isopropoxi pirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 11) foi obtido de acordo com 0 método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-propanol em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 11 [00419] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (s, 1 H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,72-4,64 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 2,0 Hz, 3 H), 1,29 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 6H)
Exemplo de Produção 12 [00420] 2-(3-terc-butoxi pirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 12) foi obtido de acordo com 0 método descrito no Exemplo de Produção 10, usando álcool terc-butílico em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 12 [00421] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,13-8,10 (m, 1 H), 7,64-7,59 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,77
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129/221 (s, 3 Η), 1,12 (s, J = 4,8, 1,6 Hz, 9H)
Exemplo de Produção 13 [00422] 1 -metil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin-4-il]-5-trifluorometil1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 13) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2,2,2-trifluoroetanol em vez de 1-propanol.
f3ç
Presente composto ativo 13 [00423] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H),
8,12 (s, 1 H), 7,66-7,60 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,47 (q, J =
7,9 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3H)
Exemplo de Produção 14 [00424] 2-[3-(2,2-difluoroetóxi)-piridin-4-il]-1 -metil-5-trifluorometil1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 14) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2,2-difluoroetanol em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 14 [00425] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H),
8,13-8,11 (m, 1 H), 7,66-7,62 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,97 (tt, J = 54,7, 3,9 Hz, 1 H), 4,37 (td, J = 13,0,
3,9 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3H)
Exemplo de Produção 15 [00426] 2-[3-(2-f luoroetóxi)-pi rid in-4-i I]-1 -metil-5-trifluorometil-1 H
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130/221 benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 15) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-fluoroetanol em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 15 [00427] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,52 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,75-4,60 (m, 2 H), 4,44-4,33 (m, 2 H), 3,76 (s, 3H) Exemplo de Produção 16 [00428] 2-(3-benzi loxi pirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 16) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando álcool benzílico em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 16 [00429] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 4,6 Hz, 1 H),
8,12 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,32-7,22 (m, 5 H), 5,21 (s, 2 H), 3,69 (s, 3H)
Exemplo de Produção 17 [00430] 1 -meti l-2-(3-meti Itiopirid in-4-i l)-5-trif luorometi I-1Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 17) foi
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131/221 obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 8, usando sal de sódio de metil mercaptano em vez de metóxido de sódio.
Presente composto ativo 17 [00431] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,70 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,15-8,13 (m, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 18 [00432] Em uma mistura de 0,49 g de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridina-4il)-5-trifluorometil-1H-benzimidazol, 5 ml de metanol e 10 ml de água foi adicionado 0,65 g de periodate de sódio sob resfriamento com gelo, em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora a 40°C. Depois de arrefecer em temperatura ambiente, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturada foram vertidas, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílicagel para obter 0,48 g de 2-(3-metanossulfinilpiridin-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 18).
Presente composto ativo 18 [00433] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,51 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
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8,14-8,12 (m, 1 Η), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 19 [00434] Em uma mistura de 0,60 g de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4il)-5-trifluorometil-1H-benzimidazol e 9 ml de clorofórmio foi adicionado
1,40 g de ácido m-cloroperbenzoico a 69% sob resfriamento com gelo, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Depois disso, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturada foram vertidas, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,52 g de 2-(3-metanossulfonilpiridin-4-il)-1-metil-5-trifluorometil1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 19).
Presente composto ativo 19 [00435] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,45 (s, 1 H), 9,09 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 20 [00436] 2-(3-eti Itiopirid i n-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 20) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 8, usando sal de sódio de etil mercaptano em vez de metóxido de sódio.
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Presente composto ativo 20 [00437] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,76 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1 H),
8,14-8,12 (m, 1 H), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,7, 0,5 Hz, 1 H),
7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 0,5 Hz, 3 H), 2,87 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 21 [00438] 2-(3-etanossulfinilpiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 21) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 18, usando 2-(3-eti Itio pirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol.
Presente composto ativo 21 [00439] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,40 (s, 1 H), 8,95 (d, J = 5,1 Hz, 1 H),
8,12-8,10 (m, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,56-3,46 (m, 1 H), 3,21-
3,10 (m, 1 H), 1,39 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 22 [00440] 2-(3-etanossulfonilpiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 22) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 19, usando 2-(3-eti Itio pirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol
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134/221 em vez de 1-metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol.
Presente composto ativo 22 [00441] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,38 (s, 1 H), 9,08 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,09-8,06 (m, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 3,45 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 23 [00442] 2-(3-isopropi Itiopirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 23) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-propanotiol em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 23 [00443] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,83 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,14-8,11 (m, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,31 (sep, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 6H)
Exemplo de Produção 24 [00444] Em uma mistura de 0,42 g de 1 -metil-2-(piridin-4-il)-5trifluorometil-1H-benzimidazol e 8 ml de clorofórmio foi adicionado 0,52 g de ácido m-cloroperbenzoico a 69%, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas, ao mesmo tempo que aquecendo a 60°C.
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135/221
Depois de arrefecer em temperatura ambiente, à mistura reacional foi adicionado uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturado, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidroso, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,36 g de 1 -metil-2-(1 oxipiridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 24).
Presente composto ativo 24 [00445] 1H-RMN (CDCb) δ: 8,35 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 7,80-7,77 (m, 2 H), 7,64-(dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 25 [00446] 2-(3-fluoro-1 -oxi pirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 25) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 24, usando 2-(3-f luoropirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol em vez de 1 -metil-2-(piridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol.
Presente composto ativo 25 [00447] 1H-RMN (CDCb) δ: 8,31 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1 H), 8,22-8,19 (m, 1 H), 8,13-8,11 (m, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,3, 6,9 Hz, 1 H), 7,67-7,63 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 2,7 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 26 [00448] 2-(2-fluoropiridin-4-il)-1-metil-5-trifluorometil-1 H
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136/221 benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 26) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 4, usando 2-fluoropiridina-4-carbaldeído em vez de 3-fluoropiridina-4carbaldeído.
Presente composto ativo 26 [00449] 1H-RMN (CDCb) δ: 8,45 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,67-7,63 (m, 2 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,40-7,38 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 27 [00450] 2-(2-cloropirid i n-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 27) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 4, usando 2-cloropiridina-4-carbaldeído em vez de 3-fluoropiridina-4carbaldeído.
Presente composto ativo 27 [00451] 1H-RMN (CDCb) δ: 8,61 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1 H), 8,13 (t, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3 H) Exemplo de Produção 28 [00452] 1 -ciclopropi l-2-(3-f luoropirid in-4-i l)-5-trif luorometi I-1Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 28) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 6, usando N-1-ciclopropil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina em vez de N-1-metil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina e usando ácido 3
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137/221 fluoroisonicotínico em vez de ácido 3-metilisonicotínico.
Presente composto ativo 28 [00453] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,12-8,11 (m, 1 H), 7,76-7,70 (m, 2 H), 7,63 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1 H), 3,67-3,59 (m, 1 H), 1,13-1,06 (m, 2 H), 0,74-0,67 (m, 2H)
Exemplo de Produção 29 [00454] 1 -ciclopropi l-2-(3-meti Itiopirid i na-4-i l)-5-trif I uorometi I-1Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 29) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 4, usando 1 -ciclopropi l-2-(3-fluoro pirid in-4-i l)-5-trifluorometi I-1Hbenzimidazol em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil1H-benzimidazol e usando sal de sódio de metil mercaptano em vez de metóxido de sódio.
Presente composto ativo 29 [00455] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,70 (s, 1 H), 59 (dd, J = 4,8, 0,5 Hz, 1 H), 8,13-8,10 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,57-3,50 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,03-0,96 (m, 2 H), 0,76-0,70 (m, 2H)
Exemplo de Produção 30 [00456] 1 -ciclopropil-2-(3-metanossulfinilpiridin-4-il)-5-trifluorometil1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 30)
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138/221 foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 18, usando 1 -ciclopropi l-2-(3-meti Itiopirid in-4- i l)-5-trif luorometi I-1Hbenzimidazol em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5-trifluorometil1H-benzimidazol.
Presente composto ativo 30 [00457] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,52 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 3,63-3,57 (m, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 1,34-1,23 (m, 1 H), 1,14-1,05 (m, 1 H), 1,01-0,93 (m, 1 H), 0,67-0,59 (m, 1H)
Exemplo de Produção 31 [00458] 1-ciclopropil-2-(3-metanossulfonilpiridin-4-il)-5-trifluorometil1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 31) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 19, usando 1 -ciclopropi l-2-(3-meti Itiopirid in-4- i l)-5-trif luorometi I-1Hbenzimidazol em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5-trifluorometil1H-benzimidazol.
Presente composto ativo 31 [00459] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,45 (s, 1 H), 9,06 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,06-8,04 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,66-7,62 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,43-3,37 (m, 1 H), 0,97-0,93 (m, 4H) Exemplo de Produção 32
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139/221 [00460] 1 -ciclopropi l-2-(3-eti Itiopirid in-4-i l)-5-trif luorometi I-1Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 32) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 4, usando
-ciclopropi l-2-(3-f lucro pirid in-4-i l)-5-trif luorometi I-1Hbenzimidazol em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil1 H-benzimidazol e usando sal de sódio de etil mercaptano em vez de metóxido de sódio.
Presente composto ativo 32 [00461] 1 H-RMN (CDCh) õ: 8,77 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,12-8,09 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,58-3,52 (m, 1 H), 2,90 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,98 (dd, J = 12,8, 7,0 Hz, 2 H), 0,74-0,67 (m, 2H)
Exemplo de Produção 33 [00462] 1 -ciclopropil-2-(3-etanossulfinilpiridin-4-il)-5-trifluorometil1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 33) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 18, usando 1 -ciclopropi l-2-(3-eti Itiopirid in-4- i l)-5-trif luorometi I-1Hbenzimidazol em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5-trifluorometil1 H-benzimidazol.
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Presente composto ativo 33 [00463] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,41 (s, 1 H), 8,93 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,77-7,74 (m, 1 H), 7,71 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,68-7,64 (m, 1 H), 3,64-3,53 (m, 2 H), 3,24-3,14 (m, 1 H), 1,43 (t, J =
7,4 Hz, 3 H), 1,32-1,23 (m, 1 H), 1,13-1,05 (m, 1 H), 0,97-0,89 (m, 1 H), 0,67-0,60 (m, 1H)
Exemplo de Produção 34 [00464] 1 -ciclopropil-2-(3-etanossulfonilpiridin-4-il)-5-trifluorometil1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 34) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 19, usando 1 -ciclopropi l-2-(3-eti Itiopirid in-4- i l)-5-trif luorometi I-1Hbenzimidazol em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5-trifluorometil1H-benzimidazol.
Presente composto ativo 34 [00465] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,38 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,05-8,03 (m, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1 H), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,65 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,43-3,36 (m, 1 H),
1,33 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,97-0,92 (m, 4H)
Exemplo de Produção 35 [00466] 3-metil-2-(piridin-4-il)-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 35) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 1, usando N2-metil-5-trifluorometilpiridina-2,3-diamina em vez de 1,1,3, 3tetrafluoro-N-metil-1,3-di-hidroisobenzofuran-5,6-diamina.
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Presente composto ativo 35 [00467] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,88 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2 H), 8,75 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2 H), 4,09 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 36 [00468] Uma mistura de 5,51 g de N2-metil-5trifluorometilpiridina2,3-diamina, 6,10 g de ácido 3-fluoroisonicotínico,
8,28 g de WSC e 58 ml de piridina foi agitada durante 3 horas, ao mesmo tempo que aquecendo a 120°C. Depois de arrefecer em temperatura ambiente, água foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílicagel para obter 6,77 g de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil3H-imidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 36).
Presente composto ativo 36 [00469] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,77 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,69 (d, J =
4,8 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,72-7,71 (m, 1 H), 3,94 (d, J = 2,7 Hz, 3 H) Exemplo de Produção 37 [00470] 2-(3-cloropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 37) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 36, usando ácido 3-cloroisonicotínico em vez de ácido 3
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142/221 fluoroisonicotínico.
Presente composto ativo 37 [00471] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,86 (s, 1 H), 8,78-8,76 (m, 1 H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,37 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 38 [00472] 2-(3-metoxipiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b] piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 38) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 8, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trif I uorometil-1 H-benzimidazol.
Presente composto ativo 38 [00473] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,40 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 39 [00474] 2-(3-etoxipiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 39) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 8, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-5-trifluorometil-1 H
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143/221 benzimidazol e usando etóxido de sódio em vez de metóxido de sódio.
Presente composto ativo 39 [00475] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,73 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H),
8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H)-, 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) Exemplo de Produção 40 [00476] 3-metil-2-(3-propoxipiridin-4-il)-6-trifluoroxnetil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo
40) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trif I uorometil-1 H-benzimidazol.
Presente composto ativo 40 [00477] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,74-8,72 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,34-8,32 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 1,81-1,71 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 41 [00478] 2-(3-isopropoxipiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo
41) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-
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144/221 imidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1 H-benzimidazol e usando 2-propanol em vez de 1propanol.
Presente composto ativo 41 [00479] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,74-8,72 (m, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,34-8,32 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,78-
4,72 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 42 [00480] 2-(3-terc-butoxipiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo
42) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridina-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1 H-benzimidazol e usando álcool terc-butílico em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 42 [00481] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,75-8,72 (m, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,35-8,32 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 1,15 (s, 9H)
Exemplo de Produção 43 [00482] 3-metil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetóxi)-piridin-4-il]-6-trifluorometilPetição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 150/236
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3H-imidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 43) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1H-benzimidazol e usando 2,2,2-trifluoroetanol em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 43 [00483] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,76 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,52 (q, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 44 [00484] 2-[3-(2,2-difluoroetóxi)-piridin-4-il]-3-metil-6-trifluorometil3H-imidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 44) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1H-benzimidazol e usando 2,2-difluoroetanol em vez de 1-propanol.
Presente composto ativo 44 [00485] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,76-8,74 (m, 1 H), 58 (d, J = 4,6 Hz, 1
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Η), 8,55 (s, 1 Η), 8,34-8,33 (m, 1 Η), 7,58 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 5,98 (tt, J = 54,6, 3,8 Hz, 1 H), 4,38 (td, J = 12,9, 3,8 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H) Exemplo de Produção 45 [00486] 2-[3-(2-fluoroetóxi)-piridin-4-il]-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo
45) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1H-benzimidazol e usando 2-fluoroetanol em vez de 1 propanol.
Presente composto ativo 45 [00487] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,76-8,73 (m, 1 H), 8,54 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,34-8,32 (m, 1 H), 7,58 (dd, J = 4,8, 0,6 Hz, 1 H), 4,76-4,73 (m, 1 H), 4,64-4,61 (m, 1 H), 4,47-4,44 (m, 1 H), 4,41-4,37 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 46 [00488] 2-[3-(2-metoxietóxi)-piridin-4-il]-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado composto 46) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando
2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol e usando 2-metoxietanol em vez de 1-propanol.
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Presente composto ativo 46 [00489] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,74-8,72 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,34-8,32 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,33-
4,29 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,67-3,64 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 47 [00490] 2-[3-(2-etoxietóxi)-piridin-4-il]-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo
47) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1H-benzimidazol e usando 2-etoxietanol em vez de 1propanol.
Presente composto ativo 47 [00491] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,74-8,72 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,33-8,31 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,34-
4,29 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,71-3,66 (m, 2 H), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 48
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148/221 [00492] 3-metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo
48) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 8, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1 H-benzimidazol e usando sal de sódio de metil mercaptano em vez de metóxido de sódio.
Presente composto ativo 48 [00493] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,75 (d, J = 1,4, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 4,9, 1 H), 8,36 (d, J = 1,4, 1 H), 7,37 (d, J = 4,9, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 49 [00494] 2-(3-metanossulfinilpiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo
49) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 18, usando 3-metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-6-trifluorometil3H-imidazo[4,5-b]piridina em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5trifluorometil-1 H-benzimidazol.
Presente composto ativo 49 [00495] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,55 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,80-8,79 (m, 1 H), 8,38-8,37 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H)
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Exemplo de Produção 50 [00496] 2-(3-metanossulfonilpiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo
50) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 19, usando 3-metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-6-trifluorometil3H-imidazo[4,5-b]piridina em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5trifluorometil-1 H-benzimidazol.
Presente composto ativo 50 [00497] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,47 (s, 1 H), 9,12 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,79-8,77 (m, 1 H), 8,32-8,31 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 51 [00498] 2-(3-etiltiopiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 51) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 8, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol e usando sal de sódio de etil mercaptano em vez de metóxido de sódio.
Presente composto ativo 51 [00499] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,79 (s, 1 H), 8,76-8,75 (m, 1 H), 8,65 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz,
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Η), 3,81 (s, 3 Η), 2,92 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Exemplo de Produção 52 [00500] 2-(3-etanossulfinilpiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 52) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 18, usando 2-(3-etiltiopiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5trifluorometil-1 H-benzimidazol.
Presente composto ativo 52 [00501] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,43 (s, 1 H), 8,98 (dd, J-5,1, 0,7 Hz, 1 H), 8,81-8,78 (m, 1 H), 8,37-8,34 (m, 1 H), 7,55 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,58-3,48 (m, 1 H), 3,24-3,13 (m, 1 H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 53 [00502] 2-(3-etanossulfonilpiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo [4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 53) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 19, usando 2-(3-etiltiopiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 1 -metil-2-(3-metiltiopiridin-4-il)-5trifluorometil-1 H-benzimidazol.
Presente composto ativo 53 [00503] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,40 (s, 1 H), 9,11 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
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8,79-8,76 (m, 1 Η), 8,32-8,30 (m, 1 Η), 7,52 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H),
3,76 (s, 3 H), 3,47 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,32 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) Exemplo de Produção 54 [00504] 3-metil-2-[3-(2,2,2-trifluoroetiltio)piridin-4-il]-6-trifluorometil3H-imidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 54) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 10, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1 -metil-5trifluorometil-1 H-benzimidazol e usando 2,2,2-trifluoroetanotiol em vez de 1-propanol.
FaC
Presente composto ativo 54 [00505] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,01 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 5,0 Hz, 1 H),
8,79-8,77 (m, 1 H), 8,38-8,36 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,42 (q, J = 9,5 Hz, 2H)
Exemplo de Produção 55 [00506] 3-metil-2-(1-oxipiridin-4-il)-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b] piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 55) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 24, usando
3-metil-2-(piridin-4-il)-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina em vez de 1 -metil-2-(pirid in-4-il)-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol.
Presente composto ativo 55 [00507] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,74 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 6,5 Hz, 2 H),
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8,33 (s, 1 Η), 7,88 (d, J = 6,5 Hz, 2 Η), 4,12 (s, 3 Η)
Exemplo de Produção 56 [00508] 2-(3-fluorol-oxipiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 56) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 24, usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina em vez de 1 -metil-2-(piridin-4-il)-5-trifluorometil1H-benzimidazol.
Presente composto ativo 56 [00509] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 5,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,24-8,20 (m, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 3,2 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 101 [00510] Em uma mistura de 0,20 g do presente composto ativo 36, 20,08 g de propanotiol e 1 ml de DMF foi adicionado 0,08 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) sob resfriamento com água, e a mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Depois disso, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi vertida na mistura reacional, e a mistura foi extraída com t-butil metil éter.
[00511] A camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano, para obter 0,17 g de um composto de fórmula (101):
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¢10 1) (em seguida, chamado presente composto ativo 101).
Presente composto ativo 101 [00512] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,85 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,68 (d, J =
4,9 Hz, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,43 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3
H), 3,40-3,33 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo de Produção 102 [00513] Um composto (0,19 g) de fórmula (102):
(102) (em seguida, chamado presente composto ativo 102) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 101, usando 0,09 g de 2-metil-2-propanotiol em vez de 2-propanotiol.
Presente composto ativo 102 [00514] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,97 (m, 1 H), 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,75 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,55 (dd, J = 4,9, 0,7Hz), 3,76 (s, 3 H),
1,13 (s, 9H).
Exemplo de Produção 103 [00515] Um composto (0,22 g) de fórmula (103):
(em seguida, chamado presente composto ativo 103) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 101, usando 0,08 g de 1-propanotiol em vez de 2-propanotiol.
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Presente composto ativo 103 [00516] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,79 (m, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,64 (d, J =
4,9 Hz, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 4,9, 0,7Hz), 3,81 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,63-1,56 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
Exemplo de Produção 104 [00517] Em uma mistura de 0,20 g do presente composto ativo 36, 0,09 g de 2-(metiltio)etanol e 1 ml de DMF, foi adicionado 0,04 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 4 horas sob resfriamento com gelo. Depois disso, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi vertida na mistura reacional, e a mistura foi extraída com t-butil metil éter.
[00518] A camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano, para obter 0,22 g de um composto de fórmula (104):
(em seguida, chamado presente composto ativo 104).
Presente composto ativo 104 [00519] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,73 (m, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,50 (d, J =
4,9 Hz, 1 H), 8,32 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 6,5
Hz, 2 H), 3,87 (s, H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,01 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 105 [00520] Um composto (0,23 g) de fórmula (105):
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155/221 (em seguida, chamado presente composto ativo 105) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 101, usando 0,09 g de 1-butanotiol em vez de 2-propanotiol.
Presente composto ativo 105 [00521] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,78 (s, 1 H), 8,75 (m, H), 8,64 (d, J =
4,8 Hz, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,57-1,51 (m, 2 H), 1,39-1,30 (m, 2 H), 0,85 (t,J =
7,4 Hz, 3 H).
Exemplo de Produção 106 [00522] Em uma mistura de 0,18 g de ácido 3-metoxiisonicotínico e 2 ml de piridina, foram adicionados 0,32 g de WSC e 0,20 g de N2metil-5-trifluorometilpiridina-2,3-diamina sequencialmente, e a mistura foi refluxada com aquecimento durante 6 horas. Depois disso, a esta mistura foi adicionado 0,20 g de WSC, e a mistura foi refluxada com aquecimento durante 4 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida, água foi vertida, e a mistura foi extraída com t-butil metil éter. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em camada fina preparativa em sílica-gel para obter 0,15 g de um composto de fórmula (106):
(em seguida, chamado presente composto ativo 106).
Presente composto ativo 106 [00523] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,90 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 5,1 Hz, 1 H),
8,75 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,55 (s, 2 H),
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3,80 (s, 3 Η), 3,22 (s, 3 Η).
Exemplo de Produção 107 [00524] Em uma mistura de 0,20 g do presente composto ativo 4, 0,09 g de 2-metil-2-propanotiol e 1 ml de DMF, foi adicionado 0,04 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas sob resfriamento com gelo. Depois disso, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Na mistura reacional, foi vertido água sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com t-butil metil éter. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano para obter 0,19 g de um composto de fórmula (107):
(10 7) (em seguida, chamado presente composto ativo 107).
Presente composto ativo 107 [00525] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,94 (m, 1 H), 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,12 (m, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz,
H), 7,53 (d, J = 8,3Hz), 3,67 (s, 3 H), 1,11 (s,9H).
Exemplo de Produção 108 [00526] Um composto (0,15 g) de fórmula (108):
(em seguida, chamado presente composto ativo 108) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 107, usando 0,09 g de 1-butanotiol em vez de 2-metil-2-propanotiol.
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Presente composto ativo 108 [00527] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,76 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,13 (m, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 2,84 (t,J = 7,4 Hz, 2 H), 1,55-1,49 (m, 2 H), 1,37-1,28 (m, 2 H), 0,84 (t, 3H).
Exemplo de Produção 109 [00528] Em uma mistura de 1,00 g de N2-metil-5trifluorometilpiridina-2,3-diamina, 0,78 g de ácido 2-fluoroisonicotínico e 5 ml de piridina foi adicionado 1,50 g de WSC, e a mistura foi refluxada com aquecimento durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida, água foi vertida. O cristal gerado foi filtrado, em seguida, lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter 1,44 g de um composto de fórmula (109):
XX d <10” N \ (em seguida, chamado presente composto ativo 109).
Presente composto ativo 109 [00529] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,77-8,76 (m, 1 H), 8,49-8,48 (m, 1 H), 8,37-8,36 (1H, m), 7,72-7,70 (m, 1 H), 7,47-7,46 (m, 1 H), 4,11 (s, 3 H). Exemplo de Produção 110 [00530] Em uma mistura de 0,70 g do presente composto ativo 109 e 2 ml de THF foi adicionado 0,18 g de sal de sódio de metil mercaptano sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionado 0,08 g de sal de sódio de metil mercaptano, e a mistura foi agitada durante 5 horas, depois disso, 2 ml de DMF foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 1 hora, e água foi vertida sob resfriamento com gelo.
[00531] O cristal gerado foi filtrado, em seguida, lavado com água e
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158/221 seco sob pressão reduzida, para obter 0,61 g de um composto de fórmula (110):
SMe (em seguida, chamado presente composto ativo 110).
Presente composto ativo 110 [00532] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,74 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,66 (dd, J =
5,1, 0,6 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1
H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 111 [00533] Um composto (0,17 g) de fórmula (111):
(em seguida, chamado presente composto ativo 111) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 104, usando 0,09 g de 2,2-dimetil-1 -propanol em vez de 2-(metiltio)etanol.
Presente composto ativo 111 [00534] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,73 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H),
8,47 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,81 (s,2 H), 0,85 (s,9H).
Exemplo de Produção 112 [00535] Um composto (0,21 g) de fórmula (112):
(112) (em seguida, chamado presente composto ativo 112) foi obtido de
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159/221 acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 104, usando 0,07 g de 2-metil-1 -propanol em vez de 2-(metiltio)etanol.
Presente composto ativo 112 [00536] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,73 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H),
8,47 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,05-1,95 (m, 1 H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Exemplo de Produção 113 [00537] Em uma mistura de 0,20 g do presente composto ativo 110, 3 ml de metanol, 1 ml de água e 0,4 ml de THF, foi adicionado 0,16 g de periodate de sódio, e a mistura foi agitada durante 8 horas a cerca de 60°C.
[00538] Depois disso, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e água foi vertida sob resfriamento com gelo. O cristal depositado foi filtrado, lavado com água, em seguida, dissolvido em clorofórmio e lavado sequencialmente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturada, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e solução salina, seco em sulfato de sódio, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. O sólido gerado foi lavado com t-butil metil éter, para obter 0,17 g de um composto de fórmula (113):
(em seguida, chamado presente composto ativo 113).
Presente composto ativo 113 [00539] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,87 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1 H), 4,16 (3H, s), 2,95 (3H, s).
Exemplo de Produção 114
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160/221 [00540] O presente composto ativo 110 (0,20 g) foi dissolvido em 2 ml de clorofórmio, e 0,39 g de ácido m-cloroperbenzoico a 65% foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com clorofórmio, em seguida, lavada sequencialmente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturada e solução salina, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano, para obter 0,18 g de um composto de fórmula (114):
U 1 4) (em seguida, chamado presente composto ativo 114).
Presente composto ativo 114 [00541] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,98 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H),
8,14 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,15 (s, 3 H), 3,33 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 115 [00542] O presente composto ativo 36 (5,0 g) foi dissolvido em 20 ml de DMF, e 3,38 g de hidrossulfeto de sódio a 70% foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 5 horas a cerca de 80°C. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida, vertida em água gelada, e ácido clorídrico concentrado foi adicionado até que o pH alcançasse aproximadamente 3. O cristal depositado foi filtrado, em seguida, lavado com água e seco sob pressão reduzida, para obter 5,2 g de um composto de fórmula (115):
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161/221 (em seguida, chamado presente composto ativo 115).
Presente composto ativo 115 [00543] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,79-8,77 (m, 2 H), 8,59 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 5,0, 1 H), 4,37 (brs,1 H), 3,91 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 116 [00544] Em uma mistura de 0,40 g do presente composto ativo 115, 0,52 g de nitrato de potássio e 8 ml de clorofórmio foi adicionado 0,70 g de cloreto de trimetilsilila, e a mistura foi refluxada com aquecimento durante 5 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, diluída com clorofórmio. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter 0,36 g de um composto de fórmula (116):
>.·>
(em seguida, chamado presente composto ativo 116).
Presente composto ativo 116 [00545] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,54 (s, 1 H), 9,18 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,79 (m, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 4,9, 1 H), 3,76 (s, 3 H). Exemplo de Produção 117 [00546] O presente composto ativo 116 (0,15 g) foi suspenso em 2 ml de THF, e 0,1 g de uma solução aquosa de metilamina a 40% foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílicagel, para obter 95 mg de um composto de fórmula (117):
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(em seguida, chamado presente composto ativo 117).
Presente composto ativo 117 [00547] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,39 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 9,07 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,79 (m, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H),
6,29 (brq, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 5,4 Hz, 3 H). Exemplo de Produção 118 [00548] Em uma mistura de 4,5 g do presente composto ativo 36, 0,40 g de 18-coroa-6-éter e 25 ml de THF, foi adicionado 0,89 g de cianeto de sódio, e a mistura foi refluxada com aquecimento durante 1 hora. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida, água fria foi vertida sob resfriamento com gelo. O cristal gerado foi filtrado, dissolvido em acetato de etila, em seguida, sílica-gel e carbono ativado foram adicionados, e filtração foi realizada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter 3,49 g de um composto de fórmula (118):
NC
(em seguida, chamado presente composto ativo 118).
Presente composto ativo 118 [00549] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,16 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 5,1 Hz, 1 H),
8,81 (m, 1 H), 8,44 (m, 1 H), 7,73 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 119 [00550] O presente composto ativo 118 (2,46 g) foi suspenso em 30 ml de etanol, e 15 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a
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2N foram adicionados, e a mistura foi refluxada com aquecimento durante 5 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água, lavado com toluene, e ácido clorídrico concentrado foi adicionado até que o pH alcançasse aproximadamente 2. O cristal gerado foi filtrado, em seguida, lavado com água e seco sob pressão reduzida, para obter 2,35 g de um composto de fórmula (119):
(em seguida, chamado presente composto ativo 119).
Presente composto ativo 119 [00551] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 13,66 (brs,1 H), 9,25 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 120 [00552] Um composto (0,88 g) de fórmula (120):
(em seguida, chamado presente composto 120) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 115, usando 1,0 g do presente composto ativo 4 em vez do presente composto ativo 36. Presente composto ativo 120 [00553] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,76 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,15 (m, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 4,9, 0,5 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 121 [00554] O presente composto ativo 115 (0,15 g) foi suspenso em 1
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164/221 ml de THF, e 0,05 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À mistura, foram adicionados 0,63 g de trifluorometanossulfonato de S(trifluorometil) dibenzotiofênio e 1 ml de THF, e a mistura foi agitada durante noite e dia em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertido água, e a mistura foi extraída com clorofórmio, em seguida, a camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e água, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em camada fina preparativa em sílica-gel, para obter 69 mg de um composto de fórmula (121):
CFa FsCO^-o (i2i> (em seguida, chamado presente composto ativo 121).
Presente composto ativo 121 [00555] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,15 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,79 (m, 1H), 8,38 (m, 1 H), 7,58 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 122 [00556] O presente composto ativo 120 (0,15 g) foi suspenso em 2 ml de THF, e 0,03 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta mistura foi adicionado 0,27 g de S-(trifluorometil)dibenzotiofênio-3-sulfonato, e a mistura foi agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertido água, e a mistura foi extraída com clorofórmio, em seguida, a camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e água, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a
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165/221 cromatografia em camada fina preparativa em sílica-gel, para obter 96 mg de um composto de fórmula (122):
(122) (em seguida, chamado presente composto ativo 122).
Presente composto ativo 122 [00557] 1H-RMN (CDCh) õ: 9,12 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,15-8,14 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H),
3,74 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 123 [00558] O presente composto ativo 115 (0,15 g) foi suspenso em 2 ml de DMF, e 0,04 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 5 minutos a aproximadamente 50°C. A esta mistura foi adicionado 0,18 g de 1,1-difluoro-2-iodoetano, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, água foi vertida, e a mistura foi extraída com t-butil metil éter, em seguida, a camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel, para obter 0,10 g de um composto de fórmula (123):
(em seguida, chamado presente composto ativo 123).
Presente composto ativo 123
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166/221 [00559] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,96 (s, 1 H), 8,77-8,76 (m, 2 H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 5,83 (tt, J = 56,0, 4,3 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,19 (td, J = 15,1,4,1 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 124 [00560] Um composto (0,10 g) de fórmula (124):
$ F
F
(em seguida, chamado presente composto ativo 124) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 123, usando 0,15 g do presente composto ativo 120 em vez do presente composto ativo 115.
Presente composto ativo 124 [00561] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,94 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,14 (m, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
7,45 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 5,80 (tt, J = 56, 4,2 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,15 (td, J = 15,2, 4,2 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 125 [00562] O presente composto ativo 118 (0,15 g) foi suspenso em 2 ml de metanol, e 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2N e 0,3 ml de uma solução aquosa de peroxide de hidrogênio a 30% foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Na mistura reacional, água foi vertida, e a mistura foi extraída com clorofórmio, em seguida, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturada, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em camada fina preparativa em sílica-gel, para obter 29 mg de um composto de fórmula (125):
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(12 5) (em seguida, chamado presente composto ativo 125).
Presente composto ativo 125 [00563] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,15 (s, 1 H), 8,92 (d, J = 5,1 Hz, 1 H),
8,76 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 6,82 (brs, 1 H), 5,85 (brs,1 H), 3,81 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 126 [00564] O presente composto ativo 115 (0,20 g) foi suspenso em 3 ml de DMF, e 0,05 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) foi adicionado sob resfriamento com água, e a mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 0,16 g de 1-bromo-
1,1,2,2-tetrafluoroetano, e a mistura foi agitada durante noite e dia em temperatura ambiente. Na mistura reacional, foi vertido água sob resfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com t-butil metil éter. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com t-butil metil éter, para obter 0,16 g de um composto de fórmula (126):
(em seguida, chamado presente composto ativo 126).
Presente composto ativo 126 [00565] 1H-RMN (CDCh) ó: 9,13 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,78 (m, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 7,56 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H),
5,77 (tt, J = 53,5, 2,9 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H).
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Exemplo de Produção 127 [00566] Um composto (0,22 g) de fórmula (127):
XeX(em seguida, chamado presente composto ativo 127) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 126, usando 0,20 g do presente composto ativo 120 em vez do presente composto ativo 115.
Presente composto ativo 127 [00567] 1H-RMN (CDCh) õ: 9,10 (s, 1 H), 8,90 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,14 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,56-7,54 (m, 2 H), 5,76 (tt, J = 53,5, 3,2 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 128 [00568] Um composto (0,21 g) de fórmula (128):
(em seguida, chamado presente composto ativo 128) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 126, usando 0,16 g de 1-bromo-2-fluoroetano em vez de 1 -bromo-1,1,2,2tetrafluoroetano,.
Presente composto ativo 128 [00569] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,90 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1 H),
8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,49 (dt, J = 46,9, 6,0,2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,14 (dt, J = 20,7, 6,1 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 129 e Exemplo de Produção 130 [00570] O presente composto ativo 120 (0,20 g) foi suspenso em 3
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169/221 ml de DMF, e 0,05 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) foi adicionado sob resfriamento com água, e a mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 0,16 g de 1-bromo2-fluoroetano, e a mistura foi agitada durante 8 horas em temperatura ambiente, e permitida repousar durante a noite em temperatura ambiente. Na mistura reacional, foi vertido água sob resfriamento com gelo, e o cristal gerado foi filtrado, em seguida, lavado com água e seco sob pressão reduzida. O cristal resultante foi submetido a cromatografia em camada fina preparativa em sílica-gel, para obter 0,12 g de um composto de fórmula (129):
(em seguida, chamado presente composto ativo 129) e 50 mg de um composto de fórmula (130):
s
(em seguida, chamado presente composto ativo 130).
Presente composto ativo 129 [00571] 1H-RMN (CDCh) õ: 8,87 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8.12 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,7, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
7.44 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,46 (dt, J = 46,8, 6,1 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,09 (dt, J = 21,0, 6,0 Hz, 2H).
Presente composto ativo 130 [00572] 1H-RMN (CDCh) õ: 8,79 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8.13 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1 H),
7.45 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 6,41 (dd, J = 16,5, 9,4 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 131
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170/221 [00573] O presente composto ativo 116 (0,16 g) foi suspenso em 3 ml de THF, e 0,2 ml de uma solução aquosa de dimetilamina a 50% foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia em camada fina preparativa em sílica-gel, para obter 73 mg de um composto de fórmula (131):
(1 3 1) (em seguida, chamado presente composto ativo 131).
Presente composto ativo 131 [00574] 1H-RMN (CDCI3) ó: 9,30 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,76 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,73 (s, 6H).
Exemplo de Produção 132 [00575] O presente composto ativo 116 (0,18 g) foi suspenso em 3 ml de THF, e 0,2 ml de água amonical a 28% foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel, para obter 74 mg de um composto de fórmula (132):
(em seguida, chamado presente composto ativo 132).
Presente composto ativo 132 [00576] 1H-RMN (CDCh) õ: 9,47 (s, 1 H), 9,07 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 6,25 (brs, 2 H), 3,89 (s, 3 H).
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 176/236
171/221
Exemplo de Produção 133 [00577] Um composto (0,13 g) de fórmula (133):
(em seguida, chamado presente composto ativo 133) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 126, usando 0,16 g de 3-bromo-1-propeno em vez de 1-bromo-1,1,2,2tetrafluoroetano.
Presente composto ativo 133 [00578] 1H-RMN (CDCh) õ: 8,79 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 5,79-5,68 (m, 1 H), 5,11 (dd, J = 12,6, 1,1 Hz, 1 H), 5,08 (dd, J = 5,5, 1,1 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,48 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 134 [00579] Um composto (0,12 g) de fórmula (134):
(em seguida, chamado presente composto ativo 134) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 126, usando 0,20 g do presente composto ativo 120 em vez do presente composto ativo 115 e usando 0,16 g de 3-bromo-1-propeno em vez de 1-bromo-
1,1,2,2-tetrafluoroetano.
Presente composto ativo 134 [00580] 1H-RMN (CDCh) õ: 8,77 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,14 (m, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 5,77-5,67 (m, 1 H), 5,12-5,05 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,44 (dt, J = 7,0, 1,1 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 135
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172/221 [00581] Um composto (70 mg) de fórmula (135):
(em seguida, chamado presente composto ativo 135) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 126, usando 0,16 g de 3-bromo-1 -propina em vez de 1 -bromo-1,1,2,2tetrafluoroetano.
Presente composto ativo 135 [00582] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,98 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,76 (m, 1 H), 8. 7,4 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,44 (dd, J = 5,5, 0,6 Hz, 1 H),
3,82 (s, 3 H), 3,59 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 2,23 (t, J = 2,6 Hz, 1H).
Exemplo de Produção 136 [00583] Um composto (45 mg) de fórmula (136):
(em seguida, chamado presente composto ativo 136) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 126, usando 0,20 g do presente composto ativo 120 em vez do presente composto ativo 115 e usando 0,16 g de 3-bromo-1 -propina em vez de 1-bromo-
1,1,2,2-tetrafluoroetano.
Presente composto ativo 136 [00584] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,95 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,13 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,55 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 2,21 (t, J = 2,6 Hz, 1H).
Exemplo de Produção 137 [00585] O presente composto ativo 119 (0,15 g) foi suspenso em 3 ml de clorofórmio, e uma gota de DMF e 0,29 g de cloreto de oxalila
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173/221 foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em 3 ml de THF, e 0,2 ml de um solução aquosa de metilamina a 40% foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em camada fina preparativa em sílica-gel, para obter 34 mg de um composto de fórmula (137):
hn—
(em seguida, chamado presente composto ativo 137).
Presente composto ativo 137 [00586] 1H-RMN (CDCh) ó: 9,03 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 7,25 (brs,1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,86 (d, J = 4,9 Hz, 3 H).
Exemplo de Produção 138 [00587] O presente composto ativo 119 (0,15 g) foi suspenso em 3 ml de clorofórmio, e uma gota de DMF e 0,12 g de cloreto de oxalila foram adicionados sob resfriamento com água, e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 2,5 ml de THF, que foi em seguida adicionado a uma mistura de 0,5 ml de uma solução aquosa de etilamina a 70% e 2,5 ml de THF, e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a cromatografia em camada fina preparativa em sílica-gel, para obter 0,10 g de um composto de fórmula (138):
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174/221
(em seguida, chamado presente composto ativo 138).
Presente composto ativo 138 [00588] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,09 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,75 (m, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 7,46 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 6,47 (brs, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,34-3,27 (m, 2 H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Exemplo de Produção 139 [00589] Um composto (93 mg) de fórmula (139):
(em seguida, chamado presente composto ativo 139) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 138, usando uma solução aquosa de dimetilamina a 50% em vez da solução aquosa de etilamina a 70%.
Presente composto ativo 139 [00590] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,87 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 7,53 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 3,00 (s, 6H).
Exemplo de Produção 140 [00591] Um composto (83 mg) de fórmula (140):
(em seguida, chamado presente composto ativo 140) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 138, usando
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0,5 ml de dietilamina em vez da solução aquosa de etilamina a 70%. Presente composto ativo 140 [00592] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,86 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,73 (m, 1 H), 8,24 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,31 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
Exemplo de Produção 141 [00593] Em uma mistura de 1,0 g do presente composto ativo 119, 0,30 g de cloridrato de N-metoximetano amina, 20 mg de 1hidroxibenzotriazol e 10 ml de piridina foi adicionado 0,71 g de WSC, e a mistura foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. Na mistura reacional, água foi vertida, e a mistura foi extraída com acetato de etila, em seguida, a camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com hexano, para obter 0,13 g de um composto de fórmula (141):
(141) (em seguida, chamado presente composto ativo 141).
Presente composto ativo 141 [00594] 1H-RMN-(CDCh) δ: 8,95 (brs, 1 H), 8,89 (d, J = 5,1 Hz, 1 H),
8,73 (m, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 7,54 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,56 (brs,3 H), 3,23 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 142 [00595] Um composto (0,12 g) de fórmula (142):
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176/221 (em seguida, chamado presente composto ativo 142) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 141, usando 0,06 g de cloridrato de 2-aminoacetonitrila em vez de cloridrato de Nmetoximetano amina.
Presente composto ativo 142 [00596] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,19 (d, J = 0,7 Hz, 2 H), 8,96 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,14 (brt, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 143 [00597] O presente composto ativo 119 (0,20 g) foi suspenso em 10 ml de metanol, e uma gota de ácido sulfúrico concentrado foi adicionada, e a mistura foi refluxada com aquecimento durante 10 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel, para obter 46 mg de um composto de fórmula (143):
(em seguida, chamado presente composto ativo 143).
Presente composto ativo 143 [00598] 1H-RMN (CDCh) ó: 9,40 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 5,1
Hz, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H).
Exemplo de Produção 144
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177/221 [00599] Um composto (0,16 g) de fórmula (144):
(em seguida, chamado presente composto ativo 144) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 143, usando etanol em vez de metanol.
Presente composto ativo 144 [00600] 1H-RMN (CDCh) ó: 9,41 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,74 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo de Produção 145 [00601] O presente composto ativo 115 (0,31 g) foi suspenso em 3 ml de DMF, e 0,07 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) foi adicionado sob resfriamento com água, e a mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. À mistura, foi adicionado 0,27 g de (bromometil)ciclopropano, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Na mistura reacional, foi vertida uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia líquida preparativa de média pressão, para obter 0,17 g de um composto de fórmula (145):
(em seguida, chamado presente composto ativo 145).
Presente composto ativo 145 [00602] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,83 (s, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,65 (d, J =
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5,1 Hz, 1 Η), 8,35 (m, 1 Η), 7,40 (dd, J = 4,9, 0,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3 H),
2,82 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 0,99-0,89 (m, 1 H), 0,56-0,51 (m, 2 H), 0,180,14 (m, 2H).
Exemplo de Produção 146 [00603] O presente composto ativo 120 (0,31 g) foi suspenso em 3 ml de DMF, e 0,07 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) foi adicionado sob resfriamento com água, e a mistura foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 0,27 g de (bromometil)ciclopropano, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertida uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia líquida preparativa de média pressão, para obter 0,19 g de um composto de fórmula (146):
(em seguida, chamado presente composto ativo 146).
Presente composto ativo 146 [00604] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,81 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 4,8 Hz,1 H),
8,13 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz,1 H),
7,41 (dd, J = 4,9, 0,6 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 7,1 Hz,2 H),
0,96-0,86 (m, 1 H), 0,53-0,49 (m, 2 H), 0,16-0,12 (m, 2H).
Exemplo de Produção 147 [00605] Um composto (73 mg) de fórmula (147):
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179/221
(em seguida, chamado presente composto ativo 147) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 145, usando 0,28 g de 1-bromo-2-metoxietano em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 147 [00606] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,87 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 4,9, 0,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,51 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 148 [00607] Um composto (0,17 g) de fórmula (148):
(em seguida, chamado presente composto ativo 148) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 146, usando 0,28 g de 1-bromo-2-metoxietano em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 148 [00608] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,85 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,42 (dd, J = 4,9, 0,6 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,47 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,01 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 149 [00609] Um composto (82 mg) de fórmula (149):
(14 5)
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180/221 (em seguida, chamado presente composto ativo 149) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 145, usando 0,27 g de bromociclobutano em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 149 [00610] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,75 (m, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,61 (d, J =
4,8 Hz, 1 H), 8,36 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 4,9, 0,6 Hz, 1 H), 3,99-3,89 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,47-2,42 (m, 2 H), 2,05-1,96 (m, 2H).
Exemplo de Produção 150 [00611] Um composto (51 mg) de fórmula (150):
(14 5) (em seguida, chamado presente composto ativo 150) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 146, usando 0,27 g de bromociclobutano em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 150 [00612] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,61 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1 H),
8,14 (m, 1 H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,93-3,85 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,46-2,39 (m, 2 H), 2,07-1,92 (m, 4H).
Exemplo de Produção 151 [00613] Um composto (0,13 g) de fórmula (151):
(14 5) (em seguida, chamado presente composto ativo 151) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 145, usando 0,30 g de bromociclopentano em vez de (bromometil)ciclopropano
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181/221
Presente composto ativo 151 [00614] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,82 (s, 1 H), 8,75 (m, 1 H), 8,63 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 2,04-1,98 (m, 2 H), 1,72-1,64 (m, 2 H), 1,59-1,48 (m, 4H).
Exemplo de Produção 152 [00615] Um composto (0,30 g) de fórmula (152):
(em seguida, chamado presente composto ativo 152) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 146, usando 0,30 g de bromociclopentano em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 152 [00616] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,80 (m, 1 H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,13 (m, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,58-3,52 (m, 1 H), 2,051,95 (m, 2 H), 1,72-1,62 (m, 2 H), 1,60-1,46 (m, 4H).
Exemplo de Produção 153 [00617] Um composto (0,23 g) de fórmula (153):
(em seguida, chamado presente composto ativo 153) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 145, usando 0,24 g de bromoacetonitrila em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 153 [00618] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,09 (s, 1 H), 8,89 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,78 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,71 (s,2H).
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182/221
Exemplo de Produção 154 [00619] Um composto (0,24 g) de fórmula (154):
í 1 5 4) (em seguida, chamado presente composto ativo 154) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 146, usando 0,24 g de bromoacetonitrila em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 154 [00620] 1H-RMN (CDCh) ó: 9,06 (m, 1 H), 8,86 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,13 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 4,9, 0,6 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,69 (s,2H).
Exemplo de Produção 155 [00621] Um composto (0,19 g) de fórmula (155):
(em seguida, chamado presente composto ativo 155) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 145, usando 0,27 g de 3-bromopropionitrila em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 155) [00622] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,94 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 4,8, 0,5 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,04 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,56 (t, J =
6,9 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 156 [00623] Um composto (0,16 g) de fórmula (156):
(em seguida, chamado presente composto ativo 156) foi obtido de
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 188/236
183/221 acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 146, usando 0,27 g de 3-bromopropionitrila em vez de (bromometil)ciclopropano. Presente composto ativo 156 [00624] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,92 (m, 1 H), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,12 (m, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1 H),
7,49 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 2,98 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,52 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
Exemplo de Produção 157 [00625] Um composto (0,13 g) de fórmula (157):
(15 7) (em seguida, chamado presente composto ativo 157) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 145, usando 0,31 g de 2-bromoacetato de metila em vez de (bromometil)ciclopropano.
Presente composto ativo 157 [00626] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,90 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 4,9r 0,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 3,64 (s,2H).
Exemplo de Produção 158 [00627] Um composto (94 mg) de fórmula (158):
QMe
(em seguida, chamado presente composto ativo 158) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 146, usando 0,31 g de 2-bromoacetato de metila em vez de (bromometil)ciclopropano.
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184/221
Presente composto ativo 158 [00628] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,87 (m, 1 H), 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,13 (m, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H),
7,43 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,64 (s, 3 H), 3,60 (s,2H). Exemplo de Produção 201 [00629] Uma mistura de 0,76 g de N1-sec-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina, 0,84 g de hidróxi-piridin-4-ilmetanossulfonato de sódio e 17 ml de DMF foi agitada durante 1 hora a 120°C. A mistura reacional foi arrefecida em temperatura ambiente. Na mistura reacional, foi vertida uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel, para obter 0,91 g de 1 -sec-butil-2-piridin-4-il-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol
(em seguida, chamado presente composto ativo 201).
Presente composto ativo 201 [00630] 1H-RMN (CDCh) ó: 8,83 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,58-7,54 (m, 3 H), 4,54-4,44 (m, 1 H), 2,25-2,12 (m, 1 H), 1,99-1,87 (m, 1 H), 1,99-1,88 (m, 1 H), 1,74 (d, J =
6,8 Hz, 3 H), 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 202 [00631 ] 1 -isobutil-2-piridin-4-il-5-trifIuorometiI-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 202) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 201, usando N1isobutil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina em vez de N1-sec-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
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ch3
Presente composto ativo 202 [00632] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,83 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J =
8.7 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,17-2,04 (m, 1 H), 0,78 (d, J =
6.8 Hz, 6H)
Exemplo de Produção 203 [00633] 1 -propil-2-pirid in-4-il-6-trif luorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 203) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 201, usando N2propil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina em vez de N1-sec-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
Λ
CHa
Presente composto ativo 203 [00634] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,85 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,94-1,84 (m, 2 H), 0,92 (t, J =
7,4 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 204 [00635] 1 -etil-2-piridin-4-il-6-trif luorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 204) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 201, usando N2-etil-
4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina em vez de N1-sec-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
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Presente composto ativo 204 [00636] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,85 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,75 (s, H), 7,68 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 7,60 (d, J =
8,3 Hz, 1 H), 4,39 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,55 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) Exemplo de Produção 205 [00637] 1 -sec-butil-2-piridin-4-il-6-trifluorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 205) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 201, usando N2-secbutil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina em vez de N1-sec-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
Presente composto ativo 205 [00638] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,84 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,60-7,56(m, 3 H), 4,55-4,45 (m, 1 H), 2,24-2,13 (m, 1 H), 2,00-1,90 (m, 1 H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,68 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 206 [00639] Em uma mistura de 0,44 g de 1-butanol e 6 ml de DMF foi adicionado 0,24 g de hidreto de sódio a 60% (oleoso) sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. E, 2-(3fluoropiridin-4-il)-1-metil-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol (0,35 g) foi adicionado, em seguida, a mistura foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertida uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada, e a mistura foi extraída três
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187/221 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel, para obter 0,37 g de 2-(3-butoxipiridin-4-il)-1-metil-5-trifluorometil-1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 206).
Presente composto ativo 206 [00640] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 4,6 Hz, 1 H),
8,11 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2 H), 4,15 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 1,74-1,66 (m, 2 H), 1,39-1,29 (m, 2 H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 207 [00641 ] 1 -metil-2-[3-(3-metil-2-buteneóxi)-piridin-4-il]-5-trifluorometil1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 207) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 206, usando 3-metil-2-buten-1-ol em vez de 1-butanol.
Presente composto ativo 207 [00642] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,11 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,34 (t, J = 6,7 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 6,7 Hz, 2 H),
3,73 (s, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,68 (s, 3H)
Exemplo de Produção 208
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188/221 [00643] 1 -metil-2-piridin-4-il-6-trif luorometóxi-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 208) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 201, usando N1metil-4-trifluorometoxibenzeno-1,2-diamina em vez de N1-sec-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
Presente composto ativo 208 [00644] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,83 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 7,72 (brs,1 H), 7,71 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29 (brs, 1 H), 3,95 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 209 [00645] 2-[3-(1 -f luorometi l-vin i lóxi)-pirid in-4-i I]-1 -metil-5trifluorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 209) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 206, usando 1,3-difluoroisopropanol em vez de 1-butanol.
Presente composto ativo 209 [00646] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,69-8,66 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
4,75 (d, J = 47,1 Hz, 2 H), 4,50 (t, J = 3,5 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 210 [00647] 2-(3-ciclobutoxi pirid in-4-i I)-1 -metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 210) foi
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189/221 obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 206, usando ciclobutanol em vez de 1-butanol.
Presente composto ativo 210 [00648] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H),
8,12 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,85-4,77 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,52-2,43 (m, 2 H), 2,17-2,07 (m, 2 H), 1,90-1,80 (m, 1 H), 1,77-1,66 (m, 1H) Exemplo de Produção 211 [00649] Uma mistura de 0,29 g de N2-metil-5-trifluorometilpiridina-
2,3-diamina, 0,27 g de ácido 3-etinilisonicotínico, 0,35 g de WSC e 8 ml de piridina foi agitada durante 2 horas a 120°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertido água, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,15 g de 2-(3etinilpiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 211).
Presente composto ativo 211 [00650] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,96 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 4,9 Hz, 1 H),
8,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,27 (s, 1H)
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Exemplo de Produção 212 [00651] 3-metil-6-trifluorometil-2-(3-trifluorometilpiridin-4-il)-3Himidazo [4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 212) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 211. usando ácido 3-trifluorometilisonicotínico em vez de ácido 3-etinilisonicotínico.
CHj
Presente composto ativo 212 [00652] 1H-RMN (CDCh) δ: 9,18 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 4,8 Hz, 1 H),
8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 213 [00653] Em uma mistura de 0,34 g de 2-(3-etiltiopiridin-4-il)-3-metil6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina e 10 ml de clorofórmio, foi adicionado 0,75 g de ácido m-cloroperbenzoico a 69% sob resfriamento com gelo, em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas, e a 40°C durante 1,5 hora. Na mistura reacional, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada e uma solução aquosa de tiossulfato de sódio saturada foram vertidas, e a mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,20 g de 2-(3etanossulfonil-1-óxi-piridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 213).
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Presente composto ativo 213 [00654] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,49 (ddd, J = 6,8, 1,9, 0,5 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1 H),
7,45 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 0,5 Hz, 3 H), 3,55 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Exemplo de Produção 214 [00655] 2-(3-benziloxipiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3Himidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 214) foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção 206, usando álcool benzílico em vez de 1-butanol e usando 2-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina em vez de 2-(3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-5-trifluorometil-1 Hbenzimidazol.
Presente composto ativo 214 [00656] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,72-8,70 (m, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,33-7,24 (m, 5 H), 5,24 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 215 [00657] Uma mistura de 1,16 g de 2-(3-benziloxipiridin-4-il)-3-metil6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 60 ml de etanol e 0,12 g de carvão de paládio a 5% foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de cerca de 1 atm. A
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192/221 mistura foi filtrada através de Celite (marca registrada), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para obter 0,27 g de 4-(3-metil-6trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-il]-piridin-3-ol (em seguida, chamado presente composto ativo 215).
HO
Presente composto ativo 215 [00658] 1H-RMN (CDCh) δ: 12,67 (brs, 1 H), 8,78 (dd, J = 2,0, 0,5 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,35 (dd, J = 2,0, 0,5 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 5,2, 0,5 Hz, 1 H), 4,32 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 216 [00659] Uma mistura de 0,40 g de N2-metil-5-trifluorometilpiridina-
2,3-diamina, 0,32 g de ácido 3-metilisonicotínico, 0,44 g de WSC e 10 ml de piridina foi agitada durante 5 horas a 120°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertido água, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de 0,60 g de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico e 10 ml de tolueno, e a mistura foi agitada durante 1 hora a 120°C. Tolueno foi destilado desta mistura. Ao resíduo foram adicionados 10 ml de brometo de fenila, e a mistura foi agitada durante 4 horas a 150°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertido água, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,14 g de 3-metil-2-(3-metilpiridin-4-il)-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 216).
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Cil3
Presente composto ativo 216 [00660] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,76-8,74 (m, 1 H), 8,72 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H)
Exemplo de Produção 217 [00661] Uma mistura de 0,40 g de N2-metil-5-trifluorometilpiridina-
2,3-diamina, 0,41 g de ácido 3-etilisonicotínico, 0,44 g de WSC e 10 ml de piridina foi agitada durante 2,5 horas a 120°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertido água, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma mistura de 0,60 g de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico e 10 ml de toluene, e a mistura foi agitada durante 7 horas a 120°C. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertido água, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,10 g de 2-(3etilpiridin-4-il)-3-metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (em seguida, chamado presente composto ativo 217).
Presente composto ativo 217 [00662] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,76-8,74 (m, 2 H), 8,67 (d, J = 5,0 Hz,
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Η), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção 218 [00663] Uma mistura de 0,44 g de N1-propil-4-trifluorometilbenzeno-
1,2-diamina, 0,51 g de aduzido de isonicotinaaldeido-bissulfito e 4 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada durante 1 hora a 150°C. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e água foi vertida nisto, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo sólido. O resíduo foi lavado com hexano, para obter 0,55 g de 1 -propil-2-(piridin4-il)-5-trifluorometil-1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 218).
Presente composto ativo 218 [00664] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,84 (dd, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 7,66 (dd, 2 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 4,28 (t, 2 H), 1,92-1,82 (m, 2 H), 0,90 (t, 3 H).
Exemplo de Produção 219 [00665] Uma mistura de 0,44 g de N1-isopropil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina, 0,51 g de aduzido de isonicotinaaldeido-bissulfito e 4 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada durante 1 hora a 150°C. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e água foi vertida nisto, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo sólido. O resíduo foi lavado com hexano, para obter 0,50 g de 1 -isopropil-2-(piridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-benzi
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195/221 inidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 219).
Presente composto ativo 219 [00666] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,84 (dd, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,58-7,55 (m, 3 H), 4,88-4,78 (m, 1 H), 1,70 (d, 6H).
Exemplo de Produção 220 [00667] Uma mistura de 0,47 g de N1-terc-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina, 0,51 g de aduzido de isonicotinaaldeído-bissulfito e 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi agitada durante 10 minutos a 150°C. A mistura reacional foi resfriada com gelo, em seguida, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% foi vertida, e a mistura foi extraída com metil terc-butil éter. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo sólido. O resíduo foi lavado com hexano, para obter 0,26 g de 1-terc-butil-2(piridin-4-il)-5-trifluorometil-1 H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 220).
Presente composto ativo 220 [00668] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,75 (dd, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,44 (dd, 2 H), 1,67 (s, 9H).
Exemplo de Produção 221 [00669] Uma mistura de 1,0 g de N1-etil-4-trifluorometilbenzeno-1,2diamina, 1,05 g de cloridrato de cloreto de isonicotinoíla e 15 ml de piridina foi agitada durante 4 horas a 60°C. Em seguida, 0,94 g de WSC foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 8 horas a 80°C. A
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196/221 mistura reacional foi arrefecida em temperatura ambiente. Na mistura reacional foi vertido água, e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, em seguida, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,65 g de 1-etil-2(piridin-4-il)-5-trifluorometil-1H-benzimidazol (em seguida, chamado presente composto ativo 221).
Presente composto ativo 221 [00670] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,84 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 8,14-8,13 (m, 1 H), 7,68 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 2 H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 7,55 (d, J =
8,5 Hz, 1 H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,53 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) [00671] A seguir, são mostrados exemplos de produção de referência para produção de intermediários de produção dos presentes compostos ativos acima descritos.
Exemplo de Produção de Referência 1 [00672] Em uma mistura de 2,09 g de 4-fluoro-3nitrobenzotrifluoreto e 20 ml de N-metilpirrolidona foram adicionados
2,33 g de uma solução aquosa de metilamina a 40% sob resfriamento com gelo, e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Água foi vertida, e o precipitado depositado foi filtrado, em seguida, lavado com água, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter 2,0 g de N-metil-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00673] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,48 (s, 1 H), 8,28 (br s, 1 H), 7,65 (dd,
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J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,09 (d, J = 5,1 Hz, 3 H) [00674] Uma mistura de 2,0 g de N-metil-2-nitro-4trifluorometilanilina, 18 ml de etanol e 0,20 g de carvão de paládio a 5% foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de cerca de 1 atm. A mistura foi filtrada através de Celite (marca registrada), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 1,17 g de N-1-metil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
[00675] 1H-RMN (CDCh) δ: 7,14-7,10 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,73 (br s, 1 H), 3,34 (br s, 2 H), 2,90 (d, J = 5,1 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção de Referência 2 [00676] N-metil-2-nitro-5-trifluorometilanilina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 1, usando 2-cloro-1-nitro-4-trifluorometilbenzeno em vez de 4-fluoro-3nitrobenzotrifluoreto.
[00677] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,09 (br s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,87 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1 H), 3,08 (d, J = 5,1 Hz, 3 H) [00678] N2-metil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 1, usando N-metil-2-nitro-5-trifluorometilanilina em vez de N-metil-2nitro-4-trifluorometilanilina.
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Ml2
NHMe [00679] 1H-RMN (CDCh) δ: 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,55 (br s, 2 H), 3,39 (br s, 1 H), 2,89 (d, J =
5,6 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção de Referência 3 [00680] N-metil(1,1,3,3-tetrafluoro-6-nitro-1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)-amina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 1, usando 5-cloro-1,1,3,3tetrafluoro-6-nitro-1,3-di-hidro-isobenzofurano em vez de 4-fluoro-3nitrobenzotrifluoreto.
[00681] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (s, 1 H), 8,41 (br s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 3,13 (d, J =4,9 Hz, 3 H) [00682] 1,1,3,3-tetrafluoro-N-metil-1,3-di-hidroisobenzofuran-5,6diamina foram obtidos de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 1, usando N-metil-(1,1,3,3-tetrafluoro-6nitro-1,3-di-hidro-isobenzofuran-5-il)-amina em vez de N-metil-2-nitro4-trifluorometilanilina.
[00683] 1H-RMN (CDCh) δ: 6,84 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 3,83 (br s, 1
H), 3,65 (br s, 2 H), 2,94 (d, J = 5,1 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção de Referência 4 [00684] Em uma mistura de 39,9 ml de di-isopropilamina e 257 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 107 ml de uma solução de
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199/221 hexano a 2,64 M de n-butillítio sob agitação ao mesmo tempo que resfriando a mistura em um banho de gelo seco-acetona, em seguida, a mistura foi agitada durante 1,5 hora. Em seguida, 25,0 g de 3fluoropiridina foram adicionados, e a mistura também foi agitada durante 1,5 hora. Gelo seco moído foi adicionado à mistura reacional, em seguida, o resfriamento foi interrompido, e a mistura foi agitada até retornar à temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a maior parte de hexano e tetra-hidrofurano foi destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com terc-butil metil éter, e a camada aquosa foi recuperada. À camada aquosa resultante foi adicionado ácido clorídrico concentrado sob resfriamento com gelo, e o pH da mistura foi ajustado a 3, e a mistura foi agitada durante 1 hora. O depósito foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter 32,51 g de ácido 3-fluoroisonicotínico.
O.
[00685] 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,58 (d, J =
4,9 Hz, 1 H), 7,80-7,77 (m, 1H)
Exemplo de Produção de Referência 5 [00686] Uma mistura de 0,64 g de 2-fluoro-4-piridinametanol, 10 ml de clorofórmio e 2,54 g de Periodinano de Dess-Martin (1,1,1triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona) foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,19 g de 2fluoropiridina-4-carbaldeído.
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200/221 ;HO [00687] 1H-RMN (CDCh) δ: 10,09 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,49 (d, J =
4,9 Hz, 1 H), 7,65-7,62 (m, 1 H), 7,38-7,36 (m, 1H)
Exemplo de Produção de Referência 6 [00688] Em uma mistura de 18,2 g de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina e 100 ml de N-metilpirrolidona foram adicionados 23,3 g de uma solução aquosa de metilamina a 40%, e a mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Água foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 17,3 g de N-metil-(5trifluorometilpiridina-2-il)-amina.
N NHNte [00689] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,34 (s, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,89 (br s, 1 H), 2,97 (d, J = 5,1 Hz, 3 H) [00690] Em uma mistura de 17,3 g de N-metil(5-trifluorometilpiridin2-il)-amina e 100 ml de ácido sulfúrico foi gotejado 12,3 g de ácido nítrico, em seguida, a mistura foi agitada durante 2 horas, ao mesmo tempo que aquecendo a 80°C. Depois de arrefecer em temperatura ambiente, água foi vertida na mistura reacional, e o precipitado depositado foi filtrado, em seguida, lavado com água, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter 18,8 g de N-metil(3-nitro-5trifluorometilpiridin-2-il)-amina.
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FSC.^,NO2
NHMe [00691] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,66-8,64 (m, 2 H), 8,43 (br s, 1 H), 3,23 (d, J = 4,9 Hz, 3 H) [00692] N2-metil-5-trifluorometilpiridina-2,3-diamina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 1, usando N-metil(3-nitro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-amina em vez de Nmetil-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00693] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,04 (s, 1 H), 6,98 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,56 (br s, 1 H), 3,25 (br s, 2 H), 3,06 (d, J = 4,9 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção de Referência 201 [00694] Em uma mistura de 1,05 g de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoreto e 10 ml de N-metilpirrolidona foi adicionado 1,10 g de sec-butilamina sob resfriamento com gelo, e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora. Na mistura reacional foi vertido água, e o sólido depositado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter 1,16 g de N-sec-butil-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
'nh
[00695] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,48-8,46 (m, 1 H), 8,25 (brs, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,72-3,62 (m, 1 H), 1,77-1,61 (m, 2 H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) [00696] Uma mistura de 1,16 g de N-(sec-butil)-2-nitro-4
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202/221 trifluorometilanilina, 9 ml de etanol e 0,12 g de carvão de paládio a 5% foi agitada durante 5,5 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de cerca de 1 atm. A mistura reacional foi filtrada através de Celite (marca registrada), e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 0,76 g de N1-sec-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
H3C'jA^'CHs [00697] 1H-RMN (CDCh) δ: 7,10-7,06 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,56 (brs, 1 H), 3,47-3,38 (m, 1 H), 3,30 (br s, 2 H), 1,71-1,59 (m, 1 H), 1,58-1,46 (m, 1 H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção de Referência 202 [00698] N-isobutil-2-nitro-4-trifluorometilanilina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando isobutilamina em vez de sec-butilamina.
nh
UHj [00699] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,48-8,46 (m, 1 H), 8,39 (brs, 1 H), 7,60 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 6,8,
5,4 Hz, 2 H), 2,09-1,98 (m, 1 H), 1,08 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H) [00700] N1-isobutil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando N-isobutil-2-nitro-4-trifluorometilanilina em vez de N-(secbutil)-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
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[00701] 1H-RMN (CDCh) δ: 7,11-7,06 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz,
H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,74 (brs, 1 H), 3,32 (br s, 2 H), 2,96 (m,
H), 1,99-1,86 (m, 1 H), 1,03 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H)
Exemplo de Produção de Referência 203 [00702] N-propil-2-nitro-5-trifluorometilanilina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando 2-cloro-1-nitro-4-trifluorobenzeno em vez de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoreto e usando propilamina em vez de sec-butilamina.
[00703] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,09 (brs,1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,84 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1 H), 3,34-3,28 (m, 2 H), 1,85-
1,74 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) [00704] N2-propil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando N-propil-2-nitro-5-trifluoroinetilanilina em vez de N-(secbutil)-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00705] 1H-RMN (CDCh) δ: 6,95-6,92 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 1,7 Hz,
H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,55 (br s, 2 H), 3,28 (brs, 1 H), 3,09 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,76-1,66 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3 H)
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Exemplo de Produção de Referência 204 [00706] N-etil-2-nitro-5-trifluorometilanilina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando 2-cloro-1-nitro-4-trifluorobenzeno em vez de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoreto e usando etilamina em vez de sec-butilamina.
[00707] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,00 (brs, 1 H), 7,09 (s, 1H) 6,85 (dd, J = 9,0, 1,7 Hz, 1 H), 3,43-3,35 (m, 2 H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) [00708] N2-etil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando N-etil-2-nitro-5-trifluorometilanilina em vez de N-(secbutil)-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00709] 1H-RMN (CDCh) δ: 6,94 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,56 (br s, 2 H), 3,25-3,13 (m, 3 H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3 H)
Exemplo de Produção de Referência 205 [00710] N-sec-butil-2-nitro-5-trifluorometilanilina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando 2-cloro-1-nitro-4-trifluorobenzeno em vez de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoreto.
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205/221 [00711] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,07 (brs, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,81 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H), 3,72-3,60 (m, 1 H), 1,781,61 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) [00712] N2-sec-butil-4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina foi obtido de acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando N-sec-butil-2-nitro-5-trifluorometilanilina em vez de N-(sec-butil)-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00713] 1H-RMN (CDCh) δ: 6,91 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,54 (br s, 2 H), 3,44-3,34 (m, 1 H), 3,17 (brs, 1 H), 1,70-1,46 (m, 2 H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) Exemplo de Produção de Referência 206 [00714] Em uma mistura de 2,22 g de 2-nitro-4-trifluorometoxianilina e 20 ml de DMF foi adicionado 0,44 g de hidreto de sódio (60% oleoso), e a mistura foi agitada durante 10 minutos sob resfriamento com gelo. A esta mistura foi adicionado 1,42 g de iodeto de metila, em seguida, a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Na mistura reacional, uma solução aquosa de cloreto de amônio saturada foi vertida, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 1,80 g de N-metil-2-nitro-4-trifluorometoxianilina.
F3CO.^.
[00715] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,10-8,01 (m, 2 H), 7,3 7 (dtd, J = 9,3, 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,05 (d, J = 5,1 Hz, 3 H) [00716] N1-metil-4-trifluorometoxibenzeno-1,2-diamina foi obtido de
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206/221 acordo com o método descrito no Exemplo de Produção de Referência 201, usando N-metil-2-nitro-4-trifluorometoxianilina em vez de N-(secbutil)-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00717] 1H-RMN (CDCh) δ: 6,72-6,67 (m, 1 H), 6,61-6,56 (m, 2 H), 3,42 (br s, 2 H), 3,30 (brs, 1 H), 2,86 (s, 3 H)
Exemplo de Produção de Referência 207 [00718] Em uma mistura de 5,23 g de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoreto e 25 ml de N-metilpirrolidona foram adicionados 3,69 g de n-propilamina sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água, e o sólido depositado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter 2,78 g de N-propil-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00719] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,47 (d, 1 H), 8,29 (brs, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 3,36-3,30 (m, 2 H), 1,84-1,74 (m, 2 H), 1,07 (t, 3 H). [00720] Uma mistura de 2,48 g de N-propil-2-nitro-4trifluorometilanilina, 30 ml de acetato de etila e carvão de paládio a 5% foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de cerca de 1 atm. A mistura reacional foi filtrada através de Celite (marca registrada). O filtrado foi lavado com água, seco em sulfato de sódio, em seguida, concentrado sob pressão reduzida, para obter 1,91 g de N1-propil-4-trifluorometilbenzeno-1,2diamina.
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NH [00721] 1H-RMN (CDCh) δ: 7,09 (dd, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,66 (brs, 1 H), 3,32 (br s, 2 H), 3,11 (t, 2 H), 1,75-1,65 (m, 2 H), 1,03 (t, 3 H).
Exemplo de Produção de Referência 208 [00722] Uma mistura (150 ml) de 150 g de água e 80 g de bissulfato de sódio foi resfriada com gelo, e 17,0 g de isonicotinaaldeido e 20 ml de etanol foram adicionados nisto. O sólido depositado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, para obter 24,9 g de um aduzido de isonicotinaaldeído-bissulfito.
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NaO3S
Exemplo de Produção de Referência 209 [00723] Em uma mistura de 5,23 g de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoreto e 25 ml de N-metilpirrolidona foram adicionados 3,69 g de isopropilamina sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água, o sólido depositado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, em seguida, seco sob pressão reduzida para obter 5,90 g de N-isopropil-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00724] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,47 (d, 1 H), 8,22 (brs, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,94-3,82 (m, 1 H), 1,36 (d, 6H).
[00725] Uma mistura de 5,46 g de N-isopropil-2-nitro-4
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208/221 trifluorometilanilina, 30 ml de acetato de etila e carvão de paládio a 5% (quantidade catalítica) foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de cerca de 1 atm. A mistura reacional foi filtrada através de Celite (marca registrada). O filtrado foi lavado com água, seco em sulfato de sódio, em seguida, concentrado sob pressão reduzida, para obter 4,35 g de N1 -isopropil4-trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
[00726] 1H-RMN (CDCh) δ: 7,08 (dd, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 3,65 (brs, 1 H), 3,54 (brs, 1 H), 3,31 (brs, 2 H), 1,25 (d, 6H). Exemplo de Produção de Referência 210 [00727] Em uma mistura de 5,22 g de 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoreto e 25 ml de N-metilpirrolidona foram adicionados 3,88 g de terc-butilamina, e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água, o sólido depositado foi coletado por filtração. Este sólido foi lavado com água, em seguida, seco sob pressão reduzida, para obter 5,35 g de Nterc-butil-2-nitro-4-trifluorometilanilina.
[00728] 1H-RMN (CDCh) δ: 8,61 (brs, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 1,53 (s, 9H).
[00729] Uma mistura de 5,25 g de N-terc-butil-2-nitro-4trifluorometilanilina, 20 ml de acetato de etila e carvão de paládio a 5% foi agitada durante 9 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de cerca de 1 atm. A mistura reacional foi filtrada através de Celite (marca registrada). O filtrado foi lavado com
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209/221 água, seco em sulfato de sódio, em seguida, concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia de sílica-gel para obter 4,82 g de N1-terc-butil-4trifluorometilbenzeno-1,2-diamina.
[00730] 1H-RMN (CDCh) δ: 7,03 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 3,54 (brs, 1 H), 3,40 (brs, 2 H), 1,39 (s, 9H).
[00731] A seguir, são mostrados exemplos de formulação dos presentes compostos ativos. As partes estão em peso.
Exemplo de Formulação 1 [00732] Cada 10 partes dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221) foram dissolvidas em uma mistura composta de 35 partes de xileno e 35 partes de N,N-dimetilformamida, e foram adicionadas 14 partes de estiril fenil éter de polioxietileno e 6 partes de dodecilbenzenossulfonato de cálcio e completamente agitadas e misturadas, para obter concentrados emulsificáveis a 10%. Exemplo de Formulação 2 [00733] Cada 20 partes dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221) foram adicionadas a uma mistura de 4 partes de lauril sulfato de sódio, 2 partes de ligninassulfonato de cálcio, 20 partes de pó fino de óxido de silício hidratado sintético e 54 partes de terra diatomácea, e a mistura foi agitada completamente e misturada, para obter 20% de pós umectáveis.
Exemplo de Formulação 3 [00734] Em cada 2 partes dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221) foi adicionado 1 parte de pó fino de óxido de silício hidratado sintético, 2 partes de ligninassulfonato de cálcio, 30 partes de bentonita e 65 partes de argila caulim, e as
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210/221 misturas foram agitadas e misturadas suficientemente. Em seguida, uma quantidade adequada de água foi adicionada às misturas, e as misturas também foram agitadas e granuladas por um granulator, e secas sob ar para obter 2% de grânulos.
Exemplo de Formulação 4 [00735] Cada 1 parte dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221) foi dissolvida em uma quantidade adequada de acetona, e 5 partes de pó fino de óxido de silício hidratado sintético, 0,3 parte de PAP e 93,7 partes de argila Fubasami foram adicionadas a elas, e as misturas foram agitadas e misturadas suficientemente, e acetona foi removida através de destilação para obter 1% de grânulos.
Exemplo de Formulação 5 [00736] Cada 10 partes dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221), 35 partes de carbono branco que contém 50 partes de sal de amônio de sulfato de alquil éter de polioxietileno; e 55 partes de água foram misturadas, e finamente moídas por um método de moagem úmida, para obter 10% de formulações fluíveis. Exemplo de Formulação 6 [00737] Cada 0,1 parte dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221) foi dissolvida em 5 partes de xileno e 5 partes de tricloroetano, e estas foram misturadas com 89,9 partes de querosene desodorizado, para obter 0,1% de soluções em óleo. Exemplo de Formulação 7 [00738] Cada 10 mg dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221) foram dissolvidos em 0,5 ml de acetona, e as soluções foram tratadas com 5 g de um pó de alimento sólido animal (pó de alimento sólido de procriação-propagação CE-2, fabricado por CLEA Japan Inc.), e misturadas uniformemente. Em seguida, acetona foi seca por destilação, para obter iscas de veneno.
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Exemplo de Formulação 8 [00739] Cada 0,1 parte dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221) e 49,9 partes de Neothiozole (Chuo Kasei Co. Ltd.) foram carregadas em uma lata de aerossol, que foi em seguida equipada com uma válvula de aerossol, em seguida, 25 partes de dimetil éter e 25 partes de LPG foram carregadas em, e vibração foi aplicada, e um acionador foi montado para obter um aerossol de solução em óleo.
Exemplo de Formulação 9 [00740] Cada 0,6 partes dos presentes compostos ativos (1) a (56), (101) a (158) e (201) a (221), 0,01 parte de BHT, 5 partes de xileno, 3,39 partes de querosene desodorizado e 1 parte de um concentrado emulsificável {Atmos 300 (marca registrada de Atmos Chemical)} foram misturadas e dissolvidas, e as soluções resultantes e 50 partes de água destilada foram carregadas em um vaso de aerossol, que foi em seguida equipado com uma válvula, em seguida, 40 partes de um agente de injeção (LPG) foram carregadas sob prensa através da válvula, para obter um aerossol aquoso.
[00741] Em seguida, o artrópode nocivo que controla o efeito do presente composto ativo é mostrado pelos exemplos teste.
Exemplo Teste 1 [00742] As formulações dos presentes compostos ativos (1) a (15), (17) a (25), (27) a (56), (101) a (103), (105) a (108), (117), (118), (121) a (130), (133) a (144), (147), (148), (152) a (156), (202), (204) a (206), (208), (209), (211) a (213) e (216) a (221) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5 foram diluídas com água de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar soluções em spray para teste.
[00743] Separadamente, uma muda de pepino (estágio de propagação de segunda folhas definitivas) plantada em um copo de
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212/221 plástico foi inoculada com aproximadamente 30 Aphis gossypii, e deixada durante 1 dia. As soluções diluídas acima descritas foram pulverizadas cada qual em uma quantidade de 10 ml nesta muda.
[00744] Cinco dias depois da pulverização, o número de inseto de Aphis gossypii vivos parasitado nas folhas deste pepino foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[00745] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x )} x 100 [00746] Letras na fórmula representam os seguintes significados.
[00747] Cb: o número de inseto antes do tratamento no distrito não tratado [00748] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00749] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00750] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00751] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos em todos os distritos tratados com as soluções em spray para teste dos presentes compostos ativos (1) a (15), (17) a (25), (27) a (56), (101) a (103), (105) a (108), (117), (118), (121) a (130), (133) a (144), (147), (148), (152) a (156), (202), (204) a (206), (208), (209), (211) a (213) e (216) a (221).
Exemplo Teste 2 [00752] As formulações dos presentes compostos ativos (4), (5), (8), (9), (11), (12), (14), (15), (17), (20), (35) a (45), (48) a (51), (54) a (56), (206), (209) e (211) a (213) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5 foram diluídas com água, de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar soluções diluídas para teste.
[00753] Separadamente, uma muda de pepino (estágio de propagação de segunda folha definitivas) plantada em uma esteira de
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213/221 uretano foi molhada a seu pé cada qual com 5 ml das soluções diluídas, e um dia depois do tratamento, a superfície da folha de pepino foi inoculada com 30 Aphis gossypii (estágio total). Além disso, sete dias depois, o número de inseto de Aphis gossypii vivos parasitado nas folhas deste pepino foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[00754] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x 100 [00755] Letras na fórmula representam os seguintes significados.
[00756] Cb: o número de inseto antes do tratamento no distrito não tratado [00757] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00758] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00759] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00760] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos em todos os distritos tratados com as soluções diluídas para teste dos presentes compostos ativos (4), (5), (8), (9), (11), (12), (14), (15), (17), (20), (35) a (45), (48) a (51), (54) a (56), (206), (209) e (211) a (213).
Exemplo Teste 3 [00761] As formulações dos presentes compostos ativos (18), (19), (21), (22), (24), (25), (28), (31) a (34), (46), (47), (52), (53), (101) a (104), (106) a (108), (112) a (114), (117), (118), (122), (123), (126), (128), (129), (133), (134), (138), (144), (153) a (155) e (157) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5 foram diluídas com água, de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar soluções diluídas para teste.
[00762] Uma parte da raiz de uma muda de pepino (estágio de propagação de primeira folha definitiva) da qual o solo foi lavado, foi
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214/221 imersa em 5 ml desta solução diluída, e um dia depois do tratamento, a superfície da folha de pepino foi inoculada com 30 Aphis gossypii (estágio total). Além disso, sete dias depois, o número de inseto de Aphis gossypii vivos parasitado nas folhas deste pepino foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula. [00763] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x 100 [00764] Letras na fórmula representam os seguintes significados.
[00765] Cb: o número de inseto antes do tratamento no distrito não tratado [00766] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00767] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00768] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00769] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos em todos os distritos tratados com as soluções diluídas para teste dos presentes compostos ativos (18), (19), (21), (22), (24), (25), (28), (31) a (34), (46), (47), (52), (53), (101) a (104), (106) a (108), (112) a (114), (117), (118), (122), (123), (126), (128), (129), (133), (134), (138), (144), (153) a (155) e (157).
Exemplo Teste 4 [00770] As formulações dos presentes compostos ativos (3) a (7), (17), (19), (20), (22), (29) a (31), (35) a (37), (39), (41) a (45), (47) a (56), (101), (106), (121) a (123), (128), (131), (137), (139), (143), (145), (147), (211) a (213), (216) e (217) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5 foram diluídas com água, de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar soluções diluídas para teste.
[00771] Separadamente, uma muda de pepino (estágio de propagação de segunda folhas definitivas) plantada em um copo de
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215/221 plástico foi molhada a seu pé, cada qual com 5 ml das soluções diluídas, e mantida em uma estufa de 25°C durante 7 dias. A superfície da folha de pepino foi inoculada com 30 Aphis gossypii (estágio total), e também mantida na estufa durante 6 dias, em seguida, o número de inseto de Aphis gossypii vivos parasitado nas folhas deste pepino foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[00772] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x 100 [00773] Letras na fórmula representam os seguintes significados. [00774] Cb: o número de inseto antes do tratamento em distrito não tratado [00775] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00776] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00777] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00778] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos em todos os distritos tratados com as soluções diluídas para teste dos presentes compostos ativos (3) a (7), (17), (19), (20), (22), (29) a (31), (35) a (37), (39), (41) a (45), (47) a (56), (101), (106), (121) a (123), (128), (131), (137), (139), (143), (145), (147), (211) a (213), (216) e (217).
Exemplo Teste 5 [00779] As formulações dos presentes compostos ativos (1) a (5), (7) a (15), (17) a (21), (25), (28) a (45), (48) a (56), (101) a (103), (106), (107), (117), (118), (121) a (145), (147) a (151), (153) a (155), (204), (206), (20B), (209), (211) a (213) e (216) a (221) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5 foram diluídas com água, de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar soluções em spray para teste.
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216/221 [00780] Separadamente, em uma muda de tomate plantada em um copo de plástico, adulto insetos de Bemisia tabaci foram liberados e permitidos botar ovos durante cerca de 24 horas. A muda de tomate foi mantida em uma estufa durante 8 dias, e as soluções em spray acima descritas para teste foram pulverizadas a uma proporção de 10 ml/copo na condição de eclosão das larvas dos ovos postos, e mantida em uma estufa de 25°C durante 7 dias. O número de larvas vivas nas folhas de tomate foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[00781] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x 100 [00782] Letras na fórmula representam os seguintes significados.
[00783] Cb: o número de inseto antes do tratamento no distrito não tratado [00784] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00785] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00786] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00787] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos em todos os distritos tratados com as soluções em spray para teste dos presentes compostos ativos (1) a (5), (7) a (15), (17) a (21), (25), (28) a (45), (48) a (56), (101) a (103), (106), (107), (117), (118), (121) a (145), (147) a (151), (153) a (155), (204), (206), (208), (209), (211) a (213) e (216) a (221).
Exemplo Teste 6 [00788] As formulações dos presentes compostos ativos (3) a (5), (8) a (17), (20), (23), (27), (35) a (45), (48), (49), (51), (54) a (56), (206) e (208) a (212) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5, foram diluídas com água, de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar soluções em spray para teste.
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217/221 [00789] Separadamente, em uma muda de arroz (2 semanas depois de semear, estágio de propagação de segunda folhas) plantada em um copo de plástico, as soluções de fármaco para teste preparadas como descrito acima foram pulverizadas cada qual em uma quantidade de 10 ml. Depois de secar a solução de fármaco pulverizada no arroz, 30 larvas de primeiro instar de Nilaparvata lugens foram liberadas, e mantidas em uma estufa de 25°C durante 6 dias. Depois disso, o número de Nilaparvata lugens parasitadas no arroz foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[00790] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x 100 [00791] Letras na fórmula representam os seguintes significados.
[00792] Cb: o número de inseto antes do tratamento no distrito não tratado [00793] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00794] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00795] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00796] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos em todos os distritos tratados com as soluções em spray para teste dos presentes compostos ativos (3) a (5), (8) a (17), (20), (23), (27), (35) a (45), (48), (49), (51), (54) a (56), (206) e (208) a (212). Exemplo Teste 7 [00797] As formulações dos presentes compostos ativos (11), (13) a (15), (17), (23), (26), (35) a (41), (43) a (45), (48) a (51), (54), (55), (209), (211) e (212) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5 foram diluídas com água, de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar soluções diluídas para teste.
[00798] Separadamente, uma muda de arroz (2 semanas depois de
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218/221 semear, estágio de propagação de segunda folhas) plantada em um copo de plástico foi molhada a seu pé, cada qual com 5 ml das soluções diluídas, e mantida em uma estufa de 25°C durante 7 dias. Trinta larvas de primeiro instar de Nilaparvata lugens foram liberadas, e também mantidas na estufa durante 6 dias. O número de inseto de Nilaparvata lugens vivos parasitados no arroz foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[00799] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x 100 [00800] Letras na fórmula representam os seguintes significados.
[00801] Cb: o número de inseto antes do tratamento no distrito não tratado [00802] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00803] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00804] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00805] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos [00806] em todos os distritos tratados com as soluções diluídas para teste dos presentes compostos ativos (11), (13) a (15), (17), (23), (26), (35) a (41), (43) a (45), (48) a (51), (54), (55), (209), (211) e (212). Exemplo Teste 8 [00807] As formulações dos presentes compostos ativos (6), (7), (18), (21), (24), (25), (28) a (30), (32), (46), (52), (101) a (103), (105) a (107), (111), (112), (115), (119) a (124), (126) a (130), (133) a (135), (139), (142), (144) a (146), (149) a (151), (153), (154), (216) e (217) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5 foram diluídas com água, de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar soluções em spray para teste.
[00808] Separadamente, em uma muda de arroz (2 semanas
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219/221 depois de semear, estágio de propagação de segunda folhas) plantada em um copo de plástico, as soluções de fármaco para teste preparadas como descrito acima, foram pulverizadas cada qual em uma quantidade de 10 ml. Depois da secagem da solução de fármaco pulverizada no arroz, 20 larvas de primeiro instar de Nilaparvata lugens foram liberadas, e mantidas em uma estufa de 25°C durante 6 dias. Depois disso, o número de Nilaparvata lugens parasitado no arroz foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[00809] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x 100 [00810] Letras na fórmula representam os seguintes significados.
[00811] Cb: o número de inseto antes do tratamento no distrito não tratado [00812] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00813] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00814] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00815] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos em todos os distritos tratados com as soluções em spray para teste dos presentes compostos ativos (6), (7), (18), (21), (24), (25), (28) a (30), (32), (46), (52), (101) a (103), (105) a (107), (111), (112), (115), (119) a (124), (126) a (130), (133) a (135), (139), (142), (144) a (146), (149) a (151), (153), (154), (216) e (217).
Exemplo Teste 9 [00816] As formulações dos presentes compostos ativos (6), (7), (18), (22), (25), (30), (33), (46), (47), (53), (101) a (103), (106), (121) a (124), (126) a (128), (135), (139), (216) e (217) obtidas pelo Exemplo de Formulação 5 foram diluídas com água, de forma que a concentração de ingrediente ativa seja 500 ppm, para preparar
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 225/236
220/221 soluções diluídas para teste.
[00817] Separadamente, uma muda de arroz (2 semanas depois de semear, estágio de propagação de segunda folhas) plantada em um copo de plástico foi molhada a seu pé, cada qual com 5 ml das soluções diluídas, e mantida em uma estufa de 25°C durante 7 dias. Vinte larvas de primeiro instar de Nilaparvata lugens foram liberadas, e também mantidas na estufa durante 6 dias, em seguida, o número de inseto de Nilaparvata lugens vivos parasitados no arroz foi conferido, e o valor de controle foi calculado de acordo com a seguinte fórmula.
[00818] Valor de controle (%) = {1-(Cb x Tai)/(Cai x Tb)} x 100 [00819] Letras na fórmula representam os seguintes significados.
[00820] Cb: o número de inseto antes do tratamento no distrito não tratado [00821] Cai: o número de inseto em observação no distrito não tratado [00822] Tb: o número de inseto antes do tratamento no distrito tratado [00823] Tai: o número de inseto em observação no distrito tratado [00824] Como um resultado, 90% ou mais de valor de controle foram obtidos em todos os distritos tratados com as soluções diluídas para teste dos presentes compostos ativos (6), (7), (18), (22), (25), (30), (33), (46), (47), (53), (101) a (103), (106), (121) a (124), (126) a (128), (135), (139), (216) e (217).
Exemplo Teste Comparativo 1 [00825] Um composto da seguinte fórmula (B) descrito em Farmaco, Edizione Scientifica (1987), 42(7), 475-90 (em seguida, chamado composto comparativo (B)) foi submetido ao mesmo teste como no Exemplo Teste 1, como resultado, um valor de controle foi menos do que 30% no distrito tratado com a solução em spray para teste do composto comparativo (B).
Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 226/236
221/221
Exemplo Teste Comparativo 2 [00826] Um composto da seguinte fórmula (C) descrito em Heterocycles (1977), 6(7), 911-27 (em seguida, chamado composto comparativo (C)) foi submetido ao mesmo teste como no Exemplo Teste 1, como resultado, um valor de controle foi menos do que 30% no distrito tratado com a solução em spray para teste do composto comparativo (C).
Aplicabilidade industrial [00827] A composição da presente invenção tem um excelente efeito de controle sobre artrópodes nocivos e por conseguinte é útil.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto heterocíclico fundido, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1): (1) em que,
    A1 e A2 são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de nitrogênio ou =CH-, m representa 0, 1 ou 2,
    R1, R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, -OR8, -NR8R9, NR8C(O)R9, -S(O)mR8, -SO2Cl, -SO2NR8R9, -CO2R10, -CONR8R9, CONR10NR11R12, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio,
    R5 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1C4 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropilmetila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR13, -NR13R14 ou um grupo ciano,
    Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 228/236
  2. 2/5
    R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e um de R6 e R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15, e o outro de R6 e R7 representa grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15, -S(O)mR15, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, alternativamente R6 e R7 podem ser ligados para formar um anel de 5 membros ou anel de 6 membros substituído com um ou mais átomos de halogênio juntamente com átomos de carbono aos quais R6 e R7 estão conectados,
    R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, ou um átomo de hidrogênio (relativo a -S(O)mR8, m representa o mesmo significado como descrito acima, porém quando m representar 1 ou 2, R8 não representa um átomo de hidrogênio),
    R10 representa um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, ou um átomo de hidrogênio,
    R11 e R12 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C2-C5 alcoxicarbonila ou um átomo de hidrogênio,
    Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 229/236
  3. 3/5
    R13 e R14 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C3 opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciclopropila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, ou um átomo de hidrogênio,
    R15 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, e n representa 0 ou 1.
    Grupo X: um grupo que consiste em um grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, CO2R16 (aqui, R16 representa um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um halogênio), um grupo ciano e um átomo de halogênio,
    Grupo Y: um grupo que consiste em um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro e um átomo de halogênio.
    2. Composto heterocíclico fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e um de R6 e R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, OR15,
    -S(O)mR15, e o outro de R6 e R7 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais átomos de halogênio, -OR15,
    -S(O)mR15, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio.
    3. Composto heterocíclico fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C4 substituído com um ou mais
    Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 230/236
  4. 4/5 átomos de halogênio.
    4. Composto heterocíclico fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é um grupo metila, grupo etila, grupo ciclopropila ou grupo ciclopropilmetila.
  5. 5. Composto heterocíclico fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R4 são átomos de hidrogênio.
  6. 6. Composto heterocíclico fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.
  7. 7. Composto heterocíclico fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo hidrocarboneto alicíclico de C3-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, um grupo benzila opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y, ou um grupo heterocíclico de 5 membros ou grupo heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo Y.
  8. 8. Composto heterocíclico fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, -OR8, -NR8R9, NR8C(O)R9, -S(O)mR8, -CO2R10, -CONR8R9, -CONR10 NR11R12, um grupo ciano, um grupo nitro, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, e R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, ou um átomo de hidrogênio (aqui, R8 não é um átomo de hidrogênio quando
    Petição 870190103958, de 15/10/2019, pág. 231/236
    5/5 m em -S(O)mR8 representa 1 ou 2).
  9. 9. Composto heterocíclico fundido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, -OR8, -NR8R9, S(O)mR8, um átomo de halogênio ou um átomo de hidrogênio, e R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e representam um grupo hidrocarboneto de cadeia de C1-C6 opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados a partir do grupo X, ou um átomo de hidrogênio (aqui, R8 não é um átomo de hidrogênio quando m em S(O)mR8 representa 1 ou 2).
  10. 10. Composição de controle de artrópode nocivo, caracterizada pelo fato de que compreende o composto heterocíclico fundido como definido na reivindicação 1 e um veículo inerte.
  11. 11. Método de controlar um artrópode nocivo, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma quantidade eficaz do composto heterocíclico fundido como descrito na reivindicação 1 a um artrópode nocivo ou a um habitat de um artrópode nocivo, em que os métodos de tratamento do corpo humano ou animal são excluídos.
  12. 12. Uso do composto heterocíclico fundido como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para controlar um artrópode nocivo, em que os métodos de tratamento do corpo humano ou animal são excluídos.
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Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120263646A1 (en) * 2009-10-15 2012-10-18 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
JP2012092053A (ja) * 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
JP2012092052A (ja) * 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
JP2012092049A (ja) * 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
JP2012092055A (ja) * 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
JP2012092051A (ja) * 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
JP2012092050A (ja) * 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
JP2012092054A (ja) * 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
EP3006429B1 (en) * 2010-12-24 2019-02-06 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Fused heterocyclic compound and use for pest control thereof
TWI545119B (zh) 2011-08-04 2016-08-11 住友化學股份有限公司 稠合雜環化合物及其在病蟲害防制上之用途
JP6217630B2 (ja) * 2012-05-30 2017-10-25 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
WO2013180193A1 (ja) * 2012-05-31 2013-12-05 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
WO2013187426A1 (ja) * 2012-06-15 2013-12-19 住友化学株式会社 有害節足動物の防除方法
JP6168055B2 (ja) * 2012-06-18 2017-07-26 住友化学株式会社 縮合複素環化合物
EP2865671B1 (en) * 2012-06-22 2017-11-01 Sumitomo Chemical Company, Ltd Fused heterocyclic compound
BR112015015218B1 (pt) 2012-12-27 2020-12-01 Sumitomo Chemical Company, Limited composto de oxazol fusionado, agente e método para controlar pragas
TWI607005B (zh) 2013-01-31 2017-12-01 住友化學股份有限公司 有害生物防治組成物及有害生物之防治方法
TWI614242B (zh) * 2013-01-31 2018-02-11 住友化學股份有限公司 有害生物防治組成物及有害生物之防治方法
US9723835B2 (en) 2013-01-31 2017-08-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Pest control composition and method for controlling pest
TWI621616B (zh) 2013-01-31 2018-04-21 住友化學股份有限公司 有害生物防治組成物及有害生物之防治方法
CA2898589A1 (en) * 2013-01-31 2014-08-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for controlling pests
WO2014119494A1 (ja) * 2013-01-31 2014-08-07 住友化学株式会社 有害生物防除組成物及び有害生物の防除方法
BR112015018220B1 (pt) * 2013-02-06 2020-07-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Composto heterocíclico fundido, agente e método para controlar pestes
JP6380375B2 (ja) 2013-02-28 2018-08-29 住友化学株式会社 縮合複素環化合物及びその有害生物防除用途
UY35421A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Nihon Nohyaku Co Ltd Compuesto heterocíclico condensado o su sal, insecticida agrícola u hortícola que comprende el comp uesto y método de uso del insecticida
US9920050B2 (en) 2013-07-01 2018-03-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Fused heterocyclic compound and pest control use thereof
US11229208B2 (en) 2013-07-02 2022-01-25 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
CA2917262A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
EP2873668A1 (en) 2013-11-13 2015-05-20 Syngenta Participations AG. Pesticidally active bicyclic heterocycles with sulphur containing substituents
EP2878199A1 (en) 2013-11-27 2015-06-03 Syngenta Participations AG. Method of protecting a plant propagation material
CN105829324B (zh) 2013-12-20 2018-12-14 先正达参股股份有限公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性经取代的5,5-二环杂环
AR099677A1 (es) 2014-03-07 2016-08-10 Sumitomo Chemical Co Compuesto heterocíclico fusionado y su uso para el control de plagas
CN107074846B (zh) 2014-08-12 2020-05-19 先正达参股股份有限公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性杂环衍生物
ES2806598T3 (es) 2014-12-11 2021-02-18 Syngenta Participations Ag Derivados tetracíclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre
CN107001365B (zh) * 2014-12-17 2019-09-24 先正达参股股份有限公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性杂环衍生物
TWI696612B (zh) 2015-01-29 2020-06-21 日商日本農藥股份有限公司 具有環烷基吡啶基的稠合雜環化合物或其鹽類及含有該化合物的農園藝用殺蟲劑以及其使用方法
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
UY36548A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
AU2016216963B2 (en) 2015-02-12 2020-04-30 Nissan Chemical Corporation Condensed heterocyclic compounds and pesticides
CN107810188B (zh) 2015-04-08 2020-09-22 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂和中间体产物的稠合双环杂环衍生物
WO2016164200A1 (en) * 2015-04-09 2016-10-13 E I Du Pont De Nemours And Company Bicyclic pyrazole pesticides
ES2806459T3 (es) 2015-04-24 2021-02-17 Syngenta Participations Ag Derivados policíclicos activos como plaguicidas con heterociclos con anillos de cinco miembros sustituidos con azufre
CN108040481B (zh) 2015-04-24 2020-10-30 先正达参股股份有限公司 具有硫取代的五元环杂环的杀有害生物活性多环衍生物
WO2017001314A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Syngenta Participations Ag Pesticidally active polycyclic derivatives with sulfur containing substituents
JP2018524337A (ja) 2015-07-01 2018-08-30 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 硫黄含有置換基を有する有害生物防除に活性な四環式誘導体
BR112018001413A2 (pt) * 2015-07-24 2018-09-11 Syngenta Participations Ag derivados heterocíclicos ativos do ponto de vista pesticida com substituintes contendo enxofre
TW201718514A (zh) 2015-08-07 2017-06-01 拜耳作物科學股份有限公司 作為殺蟲劑之經２－（雜）芳基取代之稠合雜環衍生物
BR112018005888A2 (pt) 2015-09-25 2018-10-16 Syngenta Participations Ag derivados heterocíclicos ativos em termos pesticidas com substituintes contendo enxofre.
KR102629107B1 (ko) 2015-09-28 2024-01-24 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
EP3356343B1 (en) 2015-09-28 2020-03-18 Syngenta Participations AG Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
WO2017065183A1 (ja) 2015-10-13 2017-04-20 日本農薬株式会社 オキシム基を有する縮合複素環化合物又はその塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
PE20181198A1 (es) 2015-10-26 2018-07-23 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos biciclicos condensados como agentes de control de plagas
BR112018010347A2 (pt) 2015-11-23 2018-12-04 Syngenta Participations Ag derivados heterocíclicos ativos em termos pesticidas com substituintes contendo enxofre e ciclopropila
WO2017094750A1 (ja) 2015-12-01 2017-06-08 日本農薬株式会社 ３ｈ‐ピロロピリジン化合物若しくはそのｎ‐オキサイド、又はそれらの塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
RU2018129199A (ru) 2016-01-11 2020-02-13 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Гетероциклические производные в качестве средства для борьбы с вредителями
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
MX2018010188A (es) 2016-02-26 2019-01-14 Nihon Nohyaku Co Ltd Compuesto de benzoxazol o su sal, insecticida agricola y horticola que comprende el compuesto y metodo para usar el insecticida.
BR112018014518B1 (pt) 2016-02-26 2022-06-14 Nihon Nohyaku Co., Ltd Composto heterocíclico condensado ligado ao heterociclo ou sal deste, composição inseticida agrícola e hortícola, método para utilizar a referida composição, e composição para controle de ectoparasitas
JP6743881B2 (ja) 2016-03-10 2020-08-19 日産化学株式会社 縮合複素環化合物及び有害生物防除剤
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112018070411A2 (pt) 2016-04-07 2019-02-05 Syngenta Participations Ag derivados heterocíclicos com substituintes contendo enxofre ativos em termos pesticidas
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
RU2019104378A (ru) 2016-07-19 2020-08-19 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Конденсированные бициклические гетероциклические производные в качестве средств для борьбы с вредителями
MX2019001918A (es) 2016-08-15 2019-09-06 Bayer Cropscience Ag Derivados del heterociclo biciclico condensado como agentes de control de plagas.
CN109415357B (zh) 2016-09-01 2021-10-29 日本农药株式会社 具有腙基的缩合杂环化合物或其盐类及含有该化合物的农业园艺用杀虫剂及其使用方法
WO2018041729A2 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
WO2018050825A1 (de) 2016-09-19 2018-03-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazolo[1,5-a]pyridin- derivative und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
US10042251B2 (en) 2016-09-30 2018-08-07 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Zwitterionic photo-destroyable quenchers
JP6994504B2 (ja) 2016-10-06 2022-01-14 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての２－（ヘタ）アリール置換された縮合二環式複素環誘導体
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
US10779537B2 (en) 2016-10-13 2020-09-22 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1H-pyrrolopyridine compound, N-oxide thereof or salt thereof, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound, and method for using the insecticide
US11124507B2 (en) 2016-10-13 2021-09-21 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1H-pyrrolopyridine compound, N-oxide thereof or salt thereof, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound, and method for using the insecticide
BR112019008492B1 (pt) 2016-10-27 2024-01-30 Syngenta Participations Ag Compostos derivados heterocíclicos ativos em termos pesticidas com substituintes contendo enxofre e hidroxilamina, composição pesticida, método para controle de pragas e método para a proteção de material de propagação de plantas do ataque por pragas
CN109843863A (zh) 2016-11-01 2019-06-04 日本农药株式会社 具有肟基的喹啉化合物、n-氧化物或其盐类及含有该化合物的农业园艺用杀虫剂以及其使用方法
US10716306B2 (en) 2016-11-01 2020-07-21 Nihon Nohyaku Co., Ltd. N-alkylsulfonyl indoline compound, agricultural and horticultural insecticide comprising the compound, and method for using the insecticide
WO2018091389A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur containing substituents
BR112019010511A2 (pt) 2016-11-23 2019-09-17 Bayer Ag derivados de heterociclo bicíclico fundido como pesticidas
US10961248B2 (en) 2016-12-01 2021-03-30 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
EP3554242A1 (en) 2016-12-15 2019-10-23 Syngenta Participations AG Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
BR112019013266B1 (pt) 2016-12-27 2022-10-11 Nihon Nohyaku Co., Ltd Composto de 4h-pirrolopiridina ou o sal deste, uso do mesmo, métodos para uso de um inseticida agrícola e hortícola e para controle de pragas agrícolas e hortícolas, composição compreendendo o dito composto e seu uso
RU2745412C2 (ru) 2016-12-27 2021-03-24 Нихон Нохияку Ко., Лтд. Конденсированное гетероциклическое соединение, содержащее оксимную группу, или его соль, сельскохозяйственный и садоводческий инсектицид, включающий указанное соединение или его соль, и способ применения инсектицида
UY37556A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
AR113206A1 (es) 2017-01-10 2020-02-19 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
TW201833107A (zh) 2017-02-06 2018-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之經２－（雜）芳基取代的稠合雜環衍生物
TWI762568B (zh) 2017-02-06 2022-05-01 德商拜耳作物科學股份有限公司 製備鹵化咪唑並吡啶衍生物之方法
TWI793104B (zh) 2017-02-21 2023-02-21 瑞士商先正達合夥公司 具有含硫取代基的殺有害生物活性雜環衍生物
KR102537983B1 (ko) 2017-04-24 2023-05-31 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 축합된 비시클릭 헤테로시클릭-화합물 유도체
WO2018197315A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
CN110582498B (zh) 2017-04-27 2022-06-24 日本农药株式会社 缩合杂环化合物或其盐类、以及含有这些化合物的农业园艺用杀虫剂及其使用方法
US11089783B2 (en) 2017-05-02 2021-08-17 Bayer Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted fused heterocycle derivatives as pesticides
KR20200003045A (ko) 2017-05-02 2020-01-08 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 축합된 비시클릭 헤테로시클릭 유도체
WO2018215304A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Syngenta Participations Ag Tetracyclic pyridazine sulphur containing compounds and their use as pesticides
CN110891949B (zh) 2017-07-05 2023-05-23 先正达参股股份有限公司 具有含硫取代基的杀有害生物活性杂环衍生物
EP3649128A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Syngenta Participations AG Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
ES2932627T3 (es) 2017-08-22 2023-01-23 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
USRE50663E1 (en) 2017-10-04 2025-11-18 Bayer Aktiengesellschaft Heterocycle derivatives as pesticides
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
US11019821B2 (en) 2018-02-21 2021-06-01 Bayer Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
US11414432B2 (en) 2018-03-12 2022-08-16 Bayer Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocyclic derivatives as pest control agents
WO2019201921A1 (de) 2018-04-20 2019-10-24 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019229089A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
PY1943991A (es) 2018-06-06 2020-03-09 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos con sustituyentes que contienen azufre activos como plaguicidas
ES2980209T3 (es) 2018-06-26 2024-09-30 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como plaguicidas
BR112021003665A2 (pt) 2018-09-13 2021-05-18 Bayer Aktiengesellschaft derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas
TW202035404A (zh) 2018-10-24 2020-10-01 瑞士商先正達農作物保護公司 具有含亞碸亞胺的取代基之殺有害生物活性雜環衍生物
WO2020141135A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur containing substituents
PY2011993A (es) 2019-02-26 2021-07-05 Bayer Ag Derivados heterocíclos bicíclicos condensados como plaguicida
PY2012000A (es) 2019-02-26 2023-07-25 Bayer Ag Derivados de heterociclos bicíclicos fusionados como pesticidas
JP7253049B2 (ja) 2019-05-27 2023-04-05 日本農薬株式会社 架橋部に窒素原子を有する縮合複素環化合物又はその塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
AR119140A1 (es) 2019-06-13 2021-11-24 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas
US12503461B2 (en) 2019-09-20 2025-12-23 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulfur and sulfoximine containing substituents
US20230212163A1 (en) 2020-04-21 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted condensed heterocyclic derivatives as pest control agents
JP7746286B2 (ja) 2020-04-30 2025-09-30 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 硫黄含有置換基を有する殺有害生物的に活性な複素環式誘導体
KR20230039665A (ko) 2020-07-02 2023-03-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
EP4337661A1 (de) 2021-05-12 2024-03-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituierte kondensierte heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN120882309A (zh) 2023-03-14 2025-10-31 先正达农作物保护股份公司 对杀昆虫剂具有抗性的有害生物的控制
WO2025026738A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Bayer Aktiengesellschaft 6-[5-(ethylsulfonyl)-1-methyl-1h-imidazol-4-yl]-7-methyl-3-(pentafluoroethyl)-7h-imidazo[4,5-c]pyridazine derivatives as pesticides
WO2025177312A1 (en) 2024-02-23 2025-08-28 Pi Industries Ltd. Fused heterocyclic compounds and its uses thereof
PY2513474A (es) 2024-02-23 2025-10-10 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y usos de los mismos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3300505A (en) * 1964-12-07 1967-01-24 Ciba Geigy Corp Ether-2-r-substituted benzimidazoles and derivatives and acid addition salts thereof
ES380609A1 (es) * 1969-06-16 1973-04-01 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar un compuesto de benzimidazol.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010275301A (ja) 2010-12-09
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