BRPI1015976B1 - Sistema de liberação de fármaco em pó seco - Google Patents

Abstract

SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO EM PÓ SECO. É descrito um sistema de liberação pulmonar de fármaco, incluindo um inalador de pó seco acionado por respiração e um cartucho para liberação de uma formulação em pó seco. O inalador e o cartucho podem ser providos com uma formulação de liberação de fármaco, compreendendo, por exemplo, dicetopiperazina e um ingrediente ativo, incluindo, peptídeos e proteínas, tais como insulina e peptídeo 1 semelhante ao glucagon, para o tratamento de doença endócrina, por exemplo, diabetes e/ou obesidade.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS

[001]Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade deste, sob 35 U.S.C. §119(e), aos Pedidos de Patente dos Estados Unidos Provisórios Nos de série 61/157 506, depositado em 04 de março de 2009, 61/222.810, depositado em 02 de julho de 2009 e 61/258 184 depositado em 04 de novembro de 2009, cujos conteúdos são aqui incorporados em sua totalidade por referência neste pedido de patente.

CAMPO DA TÉCNICA

[002]A presente invenção refere-se a um sistema de inalação de pó seco, in-cluindo inaladores de pó seco, cartuchos e composições farmacêuticas para liberação de fármaco no trato respiratório e na circulação pulmonar, para o tratamento de doenças, como diabetes e obesidade.

[003]Todas as referências citadas neste pedido de patente, e suas referên-cias, são aqui incorporadas em sua totalidade por referência neste pedido de patente, quando apropriado a ensinamentos de detalhes, características e/ou antecedentes técnicos adicionais ou alternativos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[004]Sistemas de liberação de fármacos, que introduzem ingredientes ativos na circulação para o tratamento de doença, existem em grande número e estes in-cluem administração oral, transdérmica, subcutânea, intravenosa e por inalação. A liberação de fármacos por inalação ocorre tipicamente pelo uso de pressão positiva, em relação à pressão atmosférica do ar, com propelentes. Tais sistemas de liberação de fármacos liberam fármacos em forma de aerossol, nebulizados ou vaporizados. Mais recentemente, fármacos têm sido liberados no tecido pulmonar com inaladores de pó seco. Inaladores de pó seco podem ser ativados por respiração ou acionados pela respiração e podem liberar fármacos, convertendo-se partículas do fár- maco em um veículo em pó seco fino, o qual é arrastado em um fluxo de ar e inalado pelo paciente. O uso de inaladores de pó seco pode não ser mais apenas para liberar fármacos destinados a tratar doença pulmonar, mas também de fármacos específicos para tratar muitas condições, incluindo diabetes e obesidade.

[005]Inaladores de pó seco, usados para liberar medicamentos para os pul-mões, contêm um sistema de dosificação de uma formulação em pó, geralmente suprida a granel ou quantificada em doses individuais armazenadas em comparti-mentos de dose unitária, como cápsulas de gelatina dura ou embalagens em blíster. Reservatórios a granel são equipados com um sistema de medição, operado pelo paciente, com a finalidade de isolar uma dose única do pó imediatamente antes da inalação. A reprodutibilidade da dose requer que a formulação do fármaco seja uni-forme e que a dose possa ser liberada para o paciente com resultados constantes e reprodutíveis. Por conseguinte, a operação ideal do sistema de dosificação é descar-regar completamente toda a formulação eficientemente durante uma manobra inspi- ratória quando o/a paciente estiver tomando sua dose. No entanto, se for possível reproduzir a dose, a descarga não precisa ser completa. As propriedades de fluidez da formulação em pó, e a estabilidade física e mecânica em longo prazo neste sen-tido, são mais críticas para reservatórios a granel do que o são para compartimentos únicos de dose unitária. A boa proteção contra umidade pode ser mais facilmente conseguida para compartimentos de dose unitária, como blísters, no entanto, os ma-teriais usados para fabricar os blísters permitem a entrada de ar no compartimento do fármaco e, subsequentemente, a formulação perde a viabilidade ao ser armaze-nada por prazo prolongado. Adicionalmente, em decorrência de variações na arqui-tetura do canal de ar, resultantes de perfuração ou descamação de películas que formam os blísters, a dose liberada ao pulmão pode ser desigual, comprometendo o uso de inaladores de pó seco com blíster para liberação de medicamento por inala-ção.

[006]Inaladores de pó seco, como aqueles descritos nas Patentes US No 7 305 986 e 7 464 706, cujos conteúdos são aqui incorporados em sua totalidade por referência neste pedido de patente, podem gerar partículas primárias do fármaco ou névoas adequadas para inalação durante uma manobra inspiratória ao desagregarem a formulação em pó inserida em uma cápsula. A quantidade de pó fino descarregado a partir do bocal do inalador, durante a inalação, depende em grande medida, por exemplo, das forças interpartículas na formulação em pó e da eficiência do inalador em separar aquelas partículas de modo que sejam adequadas para inalação. Os benefícios de se liberar fármacos através da circulação pulmonar são inúmeros e estes incluem rápida introdução na circulação arterial, evitar a degradação de fármacos pelo metabolismo hepático, facilidade de uso, ou seja, ausência do desconforto causado por outras vias de administração.

[007]Os produtos tipo inalador de pó seco, desenvolvidos para liberação pulmonar, obtiveram êxito limitado até esta data pela falta de viabilidade prática e/ou o custo de fabricação. Alguns dos problemas persistentes observados com inaladores do estado da técnica anterior incluem falta de robustez do dispositivo, uso de propelentes para liberar o pó, uniformidade na dose, inconveniência do equipamento, baixa desaglomeração e/ou falta de adesão do paciente. Por conseguinte, os in-ventores identificaram a necessidade de um inalador que fosse criado e fabricado com propriedades constantes de liberação de pó e configurações distintas do inalador que permitissem melhorar a adesão dos pacientes.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008]Em modalidades neste pedido de patente, é descrito um sistema de inalação de pó seco para liberação pulmonar, incluindo inaladores de pó seco e car-tuchos para inaladores de pó seco para liberação rápida e eficaz de formulações em pó seco no trato respiratório. A formulação em pó seco do sistema de inalação com-preende agentes ativos para o tratamento de doenças, incluindo diabetes e obesida- de. O inalador de pó seco pode ser acionado por respiração, compacto, reutilizável ou descartável, assumir várias formas e tamanhos, e compreende um sistema de vias para conduzir a passagem de ar que permite a rápida e eficaz liberação de um medicamento em pó seco. Em uma modalidade, o inalador pode ser um inalador de dose unitária, reutilizável ou descartável, a ser usado com ou sem cartucho. O uso sem cartucho, neste relatório descritivo, refere-se a sistemas nos quais estruturas do tipo cartucho integram o inalador, ao contrário de sistemas nos quais um cartucho está instalado para uso, por exemplo, pelo usuário. Em outra modalidade, o inalador pode ser um inalador de múltiplas doses, descartável ou reutilizável, que pode ser usado com cartuchos únicos de dose unitária, instalados no inalador, ou estruturas do tipo cartucho incorporadas ou estruturalmente configuradas como partes do ina-lador.

[009]Em modalidades adicionais, o sistema de inalação de pó seco compre-ende um dispositivo de inalação ou inalador de pó seco, com ou sem cartucho, e uma formulação farmacêutica compreendendo um ingrediente ativo para liberação pulmonar. Em algumas modalidades, a liberação é para a região profunda do pulmão (ou seja, a região alveolar) e, em algumas destas modalidades, o agente ativo é absorvido na circulação pulmonar para liberação sistêmica. O sistema pode compre-ender também um inalador de pó seco com ou sem cartucho de dose unitária e uma formulação para liberação de fármaco, compreendendo, por exemplo, uma dicetopi- perazina e um ingrediente ativo tal como peptídeos, polipeptídeos e proteínas, inclu-indo insulina e peptídeo 1 semelhante ao glucagon.

[0010]Em uma modalidade, o inalador de pó seco compreende um invólucro, um elemento móvel e um bocal, em que o elemento móvel é operacionalmente con-figurado para deslocar um reservatório de uma posição de contenção de pó para uma posição de dosificação. Nesta e em outras modalidades, o elemento móvel pode ser um dispositivo de tração, um suporte deslizante ou um carrinho, o qual pode ser deslocado por vários mecanismos.

[0011]Em outra modalidade, o inalador de pó seco compreende um invólucro e um bocal, estruturalmente configurados de modo a terem uma posição aberta, uma posição fechada e um mecanismo operacionalmente configurado para receber, manter e reconfigurar um cartucho de uma posição de contenção para uma posição de dispensação, dosificação ou de liberação de dose quando do movimento do refe-rido inalador da posição aberta para a posição fechada. Em versões desta modali-dade, o mecanismo pode também reconfigurar um cartucho instalado no inalador, da posição de dosificação para posição de contenção após o uso, quando o inalador é aberto para retirada de um cartucho usado. Em uma modalidade, o mecanismo pode reconfigurar um cartucho para uma configuração descartável ou de descarte após o uso. Em tais modalidades, o invólucro é estruturalmente configurado para ser aco-plado ao bocal de modo móvel por vários mecanismos incluindo por uma articulação. O mecanismo configurado para receber e reconfigurar um cartucho instalado no ina-lador, de uma posição de contenção para a posição de dosificação, pode ser dese-nhado para operar manual ou automaticamente quando do movimento dos compo-nentes do inalador, por exemplo, ao ser fechado o dispositivo de uma configuração aberta. Em uma modalidade, o mecanismo para reconfigurar um cartucho compre-ende um suporte deslizante ou um dispositivo de tração acoplado ao bocal e de modo móvel acoplado ao invólucro. Em outra modalidade, o mecanismo é montado ou adaptado ao inalador e compreende um mecanismo de engrenagem integralmente montado em seu interior, por exemplo, uma articulação do dispositivo inalador. Em ainda outra modalidade, o mecanismo operacionalmente configurado para receber e reconfigurar o cartucho de uma posição de contenção para uma posição de dosifica- ção pode compreender um ressalto que pode reconfigurar o cartucho quando da ro-tação, por exemplo, do invólucro ou do bocal.

[0012]Em uma modalidade alternativa, o inalador de pó seco pode ser feito em forma de inalador descartável de dose unitária para uso único, o qual pode ser equipado com um reservatório de pó, configurado para conter um medicamento em pó, em que o inalador possui uma primeira e uma segunda configuração, em que a primeira configuração é uma configuração de contenção e a segunda configuração é uma configuração de dispensação da dose. Nesta modalidade, o inalador pode ser equipado com ou sem um mecanismo para reconfigurar o reservatório de pó. De acordo com aspectos da última modalidade, o reservatório pode ser reconfigurado diretamente pelo usuário.

[0013]Em ainda outra modalidade, um inalador compreende uma área para montagem de um reservatório, configurado para receber um reservatório, e um bocal tendo pelo menos duas aberturas de entrada e pelo menos uma abertura de saída; em que uma abertura de entrada das pelo menos duas aberturas de entrada está em comunicação fluida com a área do reservatório e uma das pelo menos duas aberturas de entrada está em comunicação fluida com a pelo menos uma abertura de saída através de um passagem de fluxo configurada para desviar-se da área do reservatório.

[0014]Em uma modalidade, o inalador possui extremidades opostas, tais como uma extremidade proximal para contato com os lábios ou a boca de um usuário e uma extremidade distal, e compreende um bocal e um reservatório de medica-mento; em que o bocal compreende uma superfície de topo e um fundo ou parte de baixo. A parte de baixo do bocal compreende uma primeira área, configurada relati-vamente plana para manter um reservatório em configuração lacrada ou de conten-ção, e uma segunda área adjacente à primeira área que é elevada em relação à primeira área. Nesta modalidade, o reservatório pode se mover da configuração de contenção para a configuração de dosificação e vice-versa, e na configuração de dosificação, a segunda área elevada da parte de baixo do bocal e o reservatório formam ou definem uma passagem de entrada de ar para possibilitar a entrada de ar ambiente no volume interno do reservatório ou expor o interior do reservatório ao ar ambiente. Em uma modalidade, o bocal pode ter uma pluralidade de aberturas, por exemplo, uma porta de entrada, uma porta de saída e pelo menos uma porta de co-municação com um reservatório de medicamento em posição de dispensação ou de dosificação, e pode ser configurado para conter painéis integralmente acoplados, estendendo-se lateralmente a partir da superfície do fundo e com conexões proje-tando-se para o centro do bocal do inalador, que servem como trilhos e sustentação para o reservatório no bocal de modo que o reservatório possa deslocar-se ao longo dos trilhos da posição de contenção para uma posição de dispensação ou dosifica- ção e de volta para a de contenção, se desejado. Em uma modalidade, o reservatório de medicamento é configurado com projeções tipo asa ou pequenas asas esten-dendo-se desde sua borda superior para adaptar as conexões nos painéis do bocal. Em uma modalidade, o reservatório de medicamento pode ser deslocado manual-mente por um usuário de uma posição de contenção para uma posição de dosifica- ção e de volta para a posição de contenção após a dose, ou por meio de um disposi-tivo de tração, um apoio deslizante ou um carrinho.

[0015]Em outra modalidade, um inalador descartável de dose unitária para uso único pode ser construído de modo a incorporar um dispositivo de tração, ope-racionalmente configurado ao bocal. Nesta modalidade, uma ponte sobre o dispositi-vo de tração pode estar localizada ao lado ou assentar-se sobre uma área do reser-vatório de medicamento para mover o reservatório, ao longo dos trilhos dos painéis do bocal, da posição de contenção para a posição de dispensação ou dosificação. Nesta modalidade, o dispositivo de tração pode ser operado manualmente para mo-ver o reservatório sobre os trilhos do bocal.

[0016]Em uma modalidade, o inalador de pó seco compreende uma ou mais entradas de ar e uma ou mais saídas de ar. Quando o inalador está fechado, pelo menos uma entrada de ar pode permitir a entrada do fluxo no inalador e pelo menos uma entrada de ar permite o fluxo entrar no compartimento do cartucho ou no interior do cartucho ou do reservatório adaptado para inalação. Em uma modalidade, o inalador possui uma abertura estruturalmente configurada para comunicar-se com a área de posicionamento do cartucho e com uma porta de entrada do cartucho, quando o reservatório do cartucho estiver em posição de dosificação. O fluxo en-trando no interior do cartucho pode sair do cartucho através de uma ou mais portas de saída ou dispensação; ou o fluxo entrando no reservatório de um inalador pode sair através de pelo menos uma das aberturas de dispensação. Nesta modalidade, a única ou mais portas de entrada do cartucho estão estruturalmente configuradas de modo que todo ou parte do fluxo de ar entrando no interior do cartucho seja direcio-nado para a única ou mais portas de saída ou dispensação.

[0017]O reservatório do medicamento está estruturalmente configurado para conter dois lados opostos relativamente curvilíneos que possam dirigir o fluxo de ar. Nesta modalidade, o fluxo introduzido na entrada de ar durante uma inalação pode circular dentro do interior do reservatório sobre um eixo relativamente perpendicular ao eixo das portas de dispensação e, com isso, o fluxo pode erguer, revolver e fluidi- zar eficazmente um medicamento em pó contido no cartucho. Nesta e em outras modalidades, o pó fluidizado no canal de ar pode ser ainda desaglomerado em par-tículas mais finas de pó por alteração em direção ou velocidade, ou seja, aceleração ou desaceleração das partículas no percurso do fluxo. Em certas modalidades, a aceleração ou desaceleração pode ser alterada modificando-se o ângulo e geome-trias de, por exemplo, a porta ou portas de dispensação, o canal do bocal e/ou de suas interfaces. Nos inaladores aqui descritos destas modalidades, o mecanismo de fluidização e a aceleração de partículas à medida que percorrem através do inalador são métodos pelos quais a desaglomeração e liberação de uma formulação em pó seco é efetuada.

[0018]Em modalidades específicas, um método para desaglomerar e disper- sar uma formulação em pó compreende uma ou mais etapas, tais como movimentos rotativos dentro de uma região do reservatório primário, iniciados e intensificados pelo fluxo entrando no reservatório; rápida aceleração do pó no fluxo através das portas de dispensação ao sair do reservatório; aceleração adicional do pó induzida por alteração em direção ou velocidade à medida que o pó sai pela porta de dispen- sação; cisalhamento de partículas do pó, capturadas por gradiente de fluxo, em que o fluxo na parte superior da partícula é mais rápido do que o fluxo na parte inferior da partícula; desaceleração do fluxo, causada por expansão da área transversal dentro do canal de ar do bocal; expansão de ar aprisionado dentro de uma partícula, provocada pelo movimento da partícula de uma região de pressão mais alta para uma região de pressão mais baixa, ou por colisões entre partículas e paredes do canal do fluxo em qualquer ponto nas vias de passagem do fluxo.

[0019]Em outra modalidade, um inalador de pó seco compreende um bocal; um dispositivo de tração, um suporte deslizante ou um carrinho; um invólucro, uma articulação e um mecanismo de engrenagem, configurados para movimentar o dis-positivo de tração ou suporte deslizante; em que o bocal e o invólucro são acoplados de modo móvel pela articulação.

[0020]Cartuchos para uso com o inalador de pó podem ser fabricados para conter qualquer medicamento em pó seco para inalação. Em uma modalidade, o cartucho é estruturalmente configurado para poder ser adaptado a um determinado inalador de pó seco e pode ser feito de qualquer tamanho ou forma, dependendo do tamanho e da forma do inalador com o qual será utilizado, por exemplo, se o inalador contiver um mecanismo que permita movimento translacional ou movimento ro- tacional. Em uma modalidade, o cartucho pode ser configurado com um mecanismo de fixação, por exemplo, tendo uma borda chanfrada sobre o topo do cartucho cor-respondendo a uma borda chanfrada complementar em um inalador, de modo que o cartucho esteja seguro quando em uso. Em uma modalidade, o cartucho compreen- de um reservatório e uma tampa ou cobertura, em que o reservatório pode ser adap-tado a uma superfície da tampa e possa ser movimentada em relação à tampa ou a tampa possa ser movimentada sobre o reservatório e possa assumir várias configu-rações dependendo de sua posição, por exemplo, configuração de contenção, confi-guração de dosificação ou configuração após uso. Alternativamente, a tampa pode ser removível.

[0021]Uma modalidade exemplar pode compreender uma área delimitada para conter medicamento, configurada com menos uma abertura de entrada para permitir que o fluxo entre na área delimitada; pelo menos uma abertura de dispensa- ção para permitir que o fluxo saia da área delimitada; a abertura de entrada configu-rada para direcionar pelo menos parte do fluxo para a abertura de dispensação ou para as partículas que se aproximam da abertura de dispensação, dentro da área delimitada, em resposta a gradiente de pressão. A abertura ou aberturas de dispen- sação e a abertura para entrada de gás podem ser, cada uma independentemente, em forma oblonga, retangular, circular, triangular, quadrada e oval e podem estar próximas entre si. Durante a inalação, um cartucho adaptado ao inalador em posição de dosificação permite que o fluxo de ar entre na área delimitada e se misture com o pó para fluidizar o medicamento. O medicamento fluidizado move-se dentro da área delimitada de tal modo que o medicamento saia gradualmente da área delimitada através da abertura de dispensação, em que o medicamento fluidizado saindo pela abertura de dispensação sofre cisalhamento e é diluído por um fluxo secundário que não é originado no interior da área delimitada. Em uma modalidade, o fluxo de ar no volume interno gira em maneira circular de modo a erguer um medicamento em pó no reservatório ou área delimitada e recircular as partículas arrastadas de pó ou a massa em pó no volume interno do reservatório, promovendo o movimento rotativo do fluxo antes que as partículas saiam pelas portas de dispensação do reservatório ou uma ou mais das portas de entrada do inalador ou aberturas de dispensação, e em que o fluxo recirculante pode causar o movimento rotativo, ou o fluxo de ar não giratório no volume interno atua para desaglomerar o medicamento. Em uma moda-lidade, o eixo de rotação é principalmente perpendicular à gravidade. Em outra mo-dalidade, o eixo de rotação é principalmente paralelo à gravidade. O fluxo secundário que não se origina do interior da área delimitada atua ainda para desaglomerar o medicamento. Nesta modalidade, o diferencial de pressão é criado pela inspiração do usuário. Um cartucho para um inalador de pó seco, compreendendo: uma área delimitada configurada para conter medicamento; pelo menos uma porta de entrada para permitir que o fluxo entre na área delimitada e pelo menos uma porta de dis- pensação para permitir que o fluxo saia da área delimitada; a referida pelo menos única porta de entrada sendo configurada para direcionar pelo menos parte do fluxo para pelo menos a única porta de dispensação no interior da área delimitada em resposta a diferencial de pressão.

[0022]Um cartucho de dose unitária para inalador, compreendendo: topo substancialmente plano do cartucho, em configuração tipo seta, tendo uma ou mais aberturas de entrada, uma ou mais aberturas de dispensação e dois painéis laterais estendendo-se para baixo, e cada um dos dois painéis laterais tendo um trilho; e um reservatório móvel acoplado ao trilho dos painéis laterais do topo do cartucho e compreendendo uma câmara configurada para ter uma forma relativamente seme-lhante a um copo, com dois lados paralelos relativamente planos e um fundo relati-vamente arredondado e uma superfície interna definindo um volume interno; o refe-rido reservatório podendo ser configurado para atingir uma posição de contenção e uma posição de dosificação com o topo do cartucho; em que, em uso com um inala-dor de pó seco durante uma inalação, um fluxo entrando no volume interno desvia- se à medida que entra no volume interno para o lado de parte do fluxo saindo através da única ou mais aberturas de dispensação e de parte do fluxo rodando dentro do volume interno e levantando um pó no volume interno antes que saia através das aberturas de dispensação.

[0023]Em uma modalidade, um sistema de inalação para liberação pulmonar de fármacos é provido, compreendendo: um inalador de pó seco, compreendendo um invólucro e um bocal com uma porta de entrada e uma de saída, um canal de ar entre a entrada e a saída e uma abertura estruturalmente configurada para receber um cartucho; um mecanismo para montagem de cartucho, como dispositivo de tra-ção; um cartucho configurado para ser adaptado ao inalador de pó seco e contendo medicamento em pó seco para inalação; em que o cartucho compreende um reser-vatório e uma tampa tendo uma ou mais portas de entrada ou uma ou mais portas de dispensação; o sistema inalador de pó seco em uso possui uma distribuição pré- determinada equilibrada do fluxo de ar através do referido cartucho em relação ao fluxo total liberado ao paciente.

[0024]Em modalidades descritas neste relatório, o sistema de inalador de pó seco compreende um equilíbrio pré-determinado de massa do fluxo dentro do inala-dor. Por exemplo, um equilíbrio do fluxo de cerca de 20% a 70% do fluxo total saído do inalador e introduzido no paciente é liberado pelas portas de dispensação ou atravessam o cartucho, enquanto que cerca de 30% a 80% são gerados de outros canais do inalador. Além disso, o fluxo desviado ou o fluxo que não entre e sai do cartucho pode combinar-se com o fluxo saindo da porta de dispensação do cartucho dentro do inalador para diluir, acelerar e, finalmente, desaglomerar o pó fluidizado antes que saia do bocal.

[0025]Nas modalidades descritas neste relatório, o inalador de pó seco é equipado com canais de ar relativamente rígidos ou sistema de bombeamento e altos níveis de resistência ao fluxo para maximizar a desaglomeração do medicamento em pó e facilitar a liberação. Dessa forma, eficácia e uniformidade de descarga de medicamento em pó são obtidas do inalador após uso repetido, uma vez que o ina-lador é equipado com geometrias de canal de ar que permanecem iguais e não po- dem ser alteradas. Em algumas modalidades, o medicamento em pó é dispensado com uniformidade a partir do inalador em menos de cerca de 3 segundos ou, geral-mente, em menos de um segundo. Em algumas modalidades, o sistema inalador pode exibir alto valor de resistência de, por exemplo, cerca de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Por conseguinte, no sistema, quedas do pico da pressão de inalação entre 2 e 20 kPa produzem taxas resultantes de pico de fluxo entre cerca de 7 e 70 litros por minuto. Estas taxas de fluxo resultam em mais de 75% do conteúdo do cartucho dispensado em massas carregadas entre 1 e 30 mg. Em algumas modalidades, essas características de desempenho são alcançadas por usuários finais em uma única manobra de inalação para produzir percentuais dispensados do cartucho acima de 90%. Em certas modalidades, o sistema de inalador e cartucho é configurado para fornecer uma dose única por força de descarga do inalador em fluxo contínuo, ou em um ou mais pulsos de força liberados a um paciente.

[0026]Em uma modalidade, é provido um método para desaglomerar eficien-temente uma formulação em pó seco durante uma inalação em inalador de pó seco. O método pode compreender as etapas de prover um inalador de pó seco compre-endendo um reservatório tendo uma entrada de ar, portas de dispensação comuni-cando-se com um canal de ar do bocal e contendo e liberando uma formulação a um indivíduo em necessidade da formulação; gerar um fluxo de ar no inalador pela inspi-ração do indivíduo, de modo que cerca de 20 a cerca de 70% do fluxo entrando no inalador entre e saia do reservatório; permitir que o fluxo de ar entre pela entrada do reservatório, circule e revolva a formulação em um eixo perpendicular às portas de dispensação para fluidizar a formulação de modo a produzir uma formulação fluidi- zada; acelerar quantidades calibradas de formulação fluidizada através das portas de dispensação e no canal de ar, e desacelerar o fluxo de ar contendo a formulação fluidizada no canal de ar do bocal do inalador antes que atinja o indivíduo. Em algu-mas modalidades específicas, 20% a 60% do fluxo total através do inalador atraves- sa o cartucho durante a liberação da dose.

[0027]Em outra modalidade, é provido um método para desaglomerar e dis-persar uma formulação em pó seco, compreendendo as etapas de: gerar um fluxo de ar em um inalador de pó seco, compreendendo um bocal e um reservatório tendo pelo menos uma porta de entrada e pelo menos uma porta de dispensação e con-tendo uma formulação em pó seco; o referido reservatório formando uma passagem de ar entre a porta pelo menos única de entrada e a pelo menos única porta de dis- pensação, e a porta de entrada direciona parte do fluxo de ar entrando no reservató-rio para a porta pelo menos única de dispensação; permitir que o fluxo de ar revolva o pó no interior do reservatório em eixo substancialmente perpendicular à porta pelo menos única de dispensação, de modo a erguer e misturar o medicamento em pó seco no reservatório para formar uma mistura de medicamento no fluxo de ar, e ace-lerar o fluxo de ar saindo do reservatório através da pelo menos única porta de dis- pensação. Em uma modalidade, o bocal do inalador é configurado de modo a exibir uma seção transversal que se expande gradualmente para acelerar o fluxo e minimi-zar a deposição de pó no interior do inalador e para promover liberação máxima de pó ao paciente. Em uma modalidade, por exemplo, a área da seção transversal da região de posicionamento oral de um inalador pode ser cerca de 0,05 cm2 a cerca de 0,25 cm2 sobre um comprimento aproximado cerca de 3 cm. Essas dimensões de-pendem do tipo de pó usado com o inalador e as dimensões do próprio inalador.

[0028]Um cartucho para inalador de pó seco, compreendendo: um topo do cartucho e um reservatório definindo um volume interno; em que o topo do cartucho possui uma superfície de baixo que se estende sobre o reservatório; a superfície de baixo configurada para acoplar o referido reservatório e compreendendo uma área para conter um volume interno e uma área para expor o volume interno ao ar ambi-ente.

[0029]Em uma modalidade alternativa, é provido um método para a liberação de partículas através de um dispositivo de liberação de pó seco, compreendendo: inserir no dispositivo de liberação um cartucho para a contenção e dispensação de partículas, compreendendo uma área delimitada contendo as partículas, uma abertura de dispensação e uma apertura para admissão de gás; em que a área delimitada, a abertura de dispensação e a abertura para admissão de gás estão orientadas de modo que, quando o gás admitido entra na abertura para admissão de gás, as partículas são desaglomeradas, por pelo menos um modo de desaglomeração descrito acima para separar as partículas, e as partículas junto com parte do gás admitido são dispensados através da abertura de dispensação; forçar concomitantemente um gás através de um canal de liberação em comunicação com a abertura de dispensa- ção, pelo qual fazendo com que o gás admitido entre na abertura para admissão de gás, as partículas se desaglomerem e sejam dispensadas junto com parte do gás admitido através da abertura de dispensação; e liberar as partículas através de um canal de liberação do dispositivo, por exemplo, em um bocal de inalador. Em uma modalidade descrita neste relatório, para acionar a desaglomeração do pó, o inalador de pó seco pode ser configurado estruturalmente e equipado com uma ou mais zonas de desaglomeração de pó, em que as zonas de desaglomeração, durante uma manobra de inalação, podem facilitar o revolvimento de um fluxo de ar entrando no inalador, a aceleração do fluxo de ar contendo um pó, a desaceleração do fluxo contendo um pó, o cisalhamento de partículas do pó, a expansão de ar preso nas partículas do pó e/ou combinações destes.

[0030]Em outra modalidade, o sistema de inalação compreende um inalador de pó seco acionado por respiração, um cartucho contendo um medicamento, em que o medicamento pode compreender, por exemplo, uma formulação de fármaco para liberação pulmonar, tal como uma composição compreendendo dicetopiperazi- na e um agente ativo. Em algumas modalidades, o agente ativo compreende peptí- deos e proteínas, tais como insulina, peptídeo 1 semelhante ao glucagon, oxintomo- dulina, peptídeo YY, exendina, hormônio da paratireoide, seus análogos e os seme-lhantes. O sistema de inalação da invenção pode ser usado, por exemplo, em méto-dos para tratar condições que requeiram liberação localizada ou sistêmica de um medicamento, por exemplo, em método para tratar diabetes, condições pré- diabéticas, infecção do trato respiratório, doença pulmonar e obesidade. Em uma modalidade, o sistema de inalação compreende um kit, incluindo pelo menos um de cada um dos componentes do sistema de inalação para tratar a doença ou o trans-torno.

[0031]Em uma modalidade, é provido um método para a liberação eficaz de uma formulação na circulação sanguínea de um indivíduo, compreendendo um sis-tema de inalação, compreendendo um inalador, incluindo um cartucho, contendo uma formulação compreendendo dicetopiperazina, em que o sistema de inalação libera uma névoa em pó compreendendo micropartículas de dicetopiperazina com diâmetro mediano volumétrico (VMGD) variando de cerca de 2,5 μm a 10 μm. Em outra modalidade de exemplo, o VMGD das micropartículas pode variar de cerca de 2 μm a 8 μm. Em uma modalidade de exemplo, o VMGD das partículas em pó pode ser de 4 μm a cerca de 7 μm em uma única inalação da formulação, incluindo massa variando entre 3,5 mg e 10 mg de pó. Nesta e em outras modalidades, o sistema de inalação libera acima de 90% da formulação em pó seco a partir do cartucho.

[0032]Em outra modalidade, é provido um sistema de inalação, compreen-dendo inalador, cartucho contendo formulação em pó seco para liberação na circula-ção sistêmica, compreendendo micropartículas de dicetopiperazina; em que as mi- cropartículas de dicetopiperazina fornecem nível plasmático (exposição) de dicetopi- perazina com AUC0-2 h entre 1.300 ng*min./mL e 3.200 ng*min/mL por mg de diceto- piperazina emitida em uma única inalação. Em outra modalidade exemplar, é provido um sistema de inalação, compreendendo inalador, cartucho contendo formulação em pó seco para liberação na circulação sistêmica, compreendendo micropartículas de dicetopiperazina; em que as micropartículas de dicetopiperazina fornecem nível plasmático (exposição) de dicetopiperazina com AUCo-~ acima de 2.300 ng*min/mL por mg de pó emitido em uma única inalação. Em um aspecto de tais modalidades, a DKP é FDKP. Nesta e em outras modalidades, as micropartículas de dicetopiperazi- na não causam redução em função pulmonar, como avaliado por testes de função pulmonar e medido em volume expiratório forçado em um segundo (FEV1). Em cer-tas modalidades, a exposição plasmática medida de FDKP em um indivíduo pode ser maior 2.500 ng*min/mL por mg de FDKP em pó emitido em uma única inalação. Em modalidades alternativas, a exposição plasmática medida AUCO-~ de FDKP de um indivíduo pode ser maior que 3.000 ng*min/mL por mg de FDKP em pó emitido em uma única inalação. Em ainda outra modalidade, a exposição plasmática medica de FDKP AUCO-~ em um indivíduo pode ser menor ou cerca de 5.500 ng*min/mL por mg de FDKP em pó emitido em uma única inalação de composição em pó seco compreendendo FDKP. Em algumas modalidades, o nível declarado de exposição representa exposição individual. Em modalidades alternativas, o nível declarado de exposição representa exposição média. As quantidades de agente ativo, incluindo teores e exposições, podem ser expressas alternativamente em unidades de ativi-dade ou de massa.

[0033]Nestas e em outras modalidades, as micropartículas podem compre-ender ainda um ingrediente ativo. Em modalidades específicas, o ingrediente ativo é insulina. Em outra modalidade exemplar, é provido um sistema de inalação, compre-endendo inalador, cartucho contendo formulação em pó seco para liberação na cir-culação sistêmica, compreendendo micropartículas de dicetopiperazina contendo insulina; em que as micropartículas de dicetopiperazina fornecem nível plasmático (exposição) de insulina com AUC0-2 h maior de 160 μU*min/mL por unidades de insu-lina na formulação em pó emitido em uma única inalação. Em um aspecto desta mo-dalidade, o sistema de inalação é configurado para fornecer e atingir nível ou expo sição plasmática de insulina, em que a AUC0-2 h medida de insulina varia de cerca de 100 a 1.000 μU*min/mL por unidades de insulina na formulação em pó emitido em uma única inalação. Em algumas modalidades, o nível declarado de exposição re-presenta exposição individual. Em modalidades alternativas, o nível declarado de exposição representa exposição média.

[0034]Em outra modalidade exemplar, é provido um sistema de inalação, compreendendo inalador, cartucho contendo formulação em pó seco para liberação na circulação sistêmica, compreendendo micropartículas de dicetopiperazina com-preendendo insulina; em que as micropartículas de dicetopiperazina fornecem nível plasmático (exposição) de insulina com AUC0-4 h maior que 100 μU*min/mL por U de insulina carregada emitida em uma única inalação. Em um aspecto desta modalidade, o sistema de inalação is configurado para liberar a um paciente uma formulação de insulina e fumaril dicetopiperazina que atinge exposição plasmática de insulina com AUC0-4 h medida no intervalo de 100 a 250 μU*min/mL por U de dose carregada de insulina, emitida em uma única inalação. Em aspectos destas modalidades, a AUC0-4 h pode ser maior que 110, 125, 150 ou 175 μU*min/mL por U de insulina carregada, emitida em uma única inalação. Nesta e em outras modalidades, o teor de insulina da formulação compreende de cerca de 10 a cerca de 20% (p/p) da formulação.

[0035]Em ainda outra modalidade exemplar, é provido um sistema de inala-ção, compreendendo inalador, cartucho contendo formulação em pó seco para libe-ração na circulação sistêmica, compreendendo micropartículas de dicetopiperazina compreendendo insulina; em que as micropartículas de dicetopiperazina fornecem nível plasmático de insulina com Cmax acima de 10 μU/mL por mg de pó emitido em uma única inalação, dentro de 30 minutos da administração. Em um aspecto desta modalidade, a formulação de insulina gera Cmax variando de cerca de 10 a 20 μU/mL por mg de pó emitido em uma única inalação e dentro de 30 minutos depois da ad- ministração. Em aspectos adicionais desta modalidade, a Cmax de insulina pode ser atingida dentro de 25, 20 ou 15 minutos da administração. Em alternativas destas modalidades de Cmax, a Cmax atingida depois de inalação pulmonar da formulação é maior que 3 μU/mL por U de insulina carregada em um cartucho, ou no intervalo de 3 U a 6 U, ou de 4 U a 6 μU/mL por U de insulina em uma dose no cartucho.

[0036]Em outra modalidade, é provido um sistema de inalação, compreen-dendo: inalador de pó seco; e uma formulação em pó seco compreendendo uma pluralidade de partículas em pó de dicetopiperazina, em que o sistema de inalação é configurado para liberar a dicetopiperazina na circulação pulmonar de um indivíduo, e a referida dicetopiperazina pode ser medida no plasma do indivíduo com exposição média ou AUCO-~ maior que 2.300 ng*min/mL por mg de teor de dicetopiperazina na formulação em pó seco administrada em uma única inalação. Em uma modalidade, o sistema de inalação compreende ainda um cartucho configurado para adaptar um inalador de pó seco acionado por respiração. Nesta e em outras modalidades, a dicetopiperazina na formulação is bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina (FDKP).

[0037]Em modalidades em que FDKP é usada na formulação, o sistema po-de liberar a FDKP na circulação sistêmica em Tmax de menos de 1 hora. Em algumas modalidades, o Tmax para FDKP pode ser menos de 15 ou 30 minutos depois da administração da FDKP em uma única inalação. Nesta e em outras modalidades, a AUC é medida de 0 a 2 horas, 0 a 4 h ou 0 ao ~.

[0038]Em outra modalidade, é provido um sistema de inalação, compreen-dendo: inalador de pó seco acionado por respiração e uma formulação em pó seco compreendendo uma pluralidade de partículas de dicetopiperazina; em que o sistema de inalação é operacionalmente configurado para emitir uma névoa em pó com-preendendo as partículas de dicetopiperazina com diâmetro mediano volumétrico variando de 2 μm a 8 μm e desvio padrão geométrico de menos de 4 μm.

[0039]Em ainda outra modalidade, é provido um sistema de inalação para li-beração pulmonar de um fármaco, compreendendo: inalador de pó seco acionado por respiração e uma formulação em pó seco compreendendo uma pluralidade de partículas de dicetopiperazina; em que o sistema de inalação é operacionalmente configurado para emitir mais de 90% da formulação em pó seco e partículas de dice- topiperazina que se dissolvem e são absorvidas no sangue em menos de 30 minutos ou menos de 25 minutos, produzindo pico de concentração da dicetopiperazina após uma única inalação da formulação em pó seco. Em algumas modalidades, o sistema emite mais de 95% das partículas em pó em uma única inalação, sendo estas partí-culas absorvidas na circulação.

[0040]Em uma modalidade, é provido um sistema de inalação, compreen-dendo: inalador de pó seco; e uma formulação em pó seco compreendendo uma pluralidade de partículas em pó seco, compreendendo insulina; em que o sistema de inalação é configurado para liberar a insulina para a circulação pulmonar de um indi-víduo, e a insulina pode ser medida no plasma de um indivíduo a uma exposição com AUCO-2 h média maior que 160 μU*min/mL por unidade de insulina emitida na formulação em pó seco administrada em uma única inalação.

[0041]Em uma modalidade, no sistema de inalação, a formulação em pó se-co é administrada a um indivíduo por inalação oral e a formulação compreende par-tículas em pó de insulina que pode liberar a insulina para a circulação sistêmica do indivíduo, em que Cmax para insulina é medida em menos de 30 minutos após ad-ministração a um paciente em uma única inalação.

[0042]Em uma modalidade, é provido um sistema de inalação, compreen-dendo: inalador de pó seco acionado por respiração e uma formulação em pó com-preendendo uma pluralidade de partículas de dicetopiperazina; em que o sistema de inalação é operacionalmente configurado para emitir uma névoa em pó, compreen-dendo as micropartículas de dicetopiperazina micropartículas com diâmetro mediano volumétrico variando de 2 μm a 8 μm e desvio padrão geométrico de menos de 4 μm.

[0043]Em ainda outra modalidade, é provido um sistema de inalação para li-beração pulmonar de um fármaco, compreendendo: inalador de pó seco acionado por respiração e uma formulação em pó compreendendo uma pluralidade de partícu-las de dicetopiperazina; em que o sistema de inalação é configurado operacional-mente para emitir partículas em pó que são absorvidas no sangue para produzirem pico de concentração do fármaco em menos tempo ou em 30, 25, 20 ou 15 minutos.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

[0044]A Figura 1 retrata uma modalidade exemplo do inalador usado no sis-tema de inalação, mostrando uma visão isométrica do inalador em configuração fe-chada.

[0045]As Figuras 2, 3, 4, 5 e 6 retratam a visão lateral, da parte superior, da parte inferior, a proximal e a distal, respectivamente, da Figura 1.

[0046]A Figura 7 retrata uma visão em perspectiva de uma modalidade do sistema de inalação, compreendendo o inalador da Figura 1 em configuração aberta, mostrando um cartucho correspondente e uma cobertura de bocal.

[0047]A Figura 8 retrata uma visão isométrica do inalador da Figura 6 em configuração aberta com um cartucho instalado no suporte em corte transversal através do meio do eixo longitudinal com um cartucho instalado no suporte do cartu-cho e em configuração de contenção, e a configuração fechada do inalador e em configuração de dosificação do cartucho na Figura 9.

[0048]A Figura 10 ilustra uma visão em perspectiva de uma modalidade al-ternativa de sistema de inalação de pó seco, o inalador mostrado em configuração aberta, ilustrando o tipo e a orientação de um cartucho correspondente que pode ser instalado no inalador.

[0049]A Figura 11 retrata uma visão isométrica do inalador de pó seco da Fi- gura 10 em configuração aberta.

[0050]A Figura 12 ilustra uma visão ampliada da modalidade de inalador da Figura 48, mostrando partes componentes do inalador.

[0051]Figura 13 ilustra uma visão em perspectiva do inalador na Figura 10 na configuração aberta e mostrando um cartucho instalado no inalador.

[0052]A Figura 14 ilustra um corte longitudinal na linha mediana do inalador retratado na Figura 12, mostrando o reservatório do cartucho na configuração de contenção e em contato com o dispositivo de tração e o mecanismo de engrenagem em contato com o dispositivo de tração.

[0053]A Figura 15 ilustra uma visão em perspectiva do inalador na Figura 10 na configuração fechada e um cartucho no suporte.

[0054]A Figura 16 ilustra um corte longitudinal na linha mediana do inalador retratado na Figura 53, mostrando o reservatório do cartucho na configuração de dosificação e o percurso do fluxo de ar estabelecido através do reservatório.

[0055]A Figura 17 ilustra uma visão em perspectiva de uma modalidade de cartucho para uso com o inalador da Figura 1 e retratando o cartucho em configura-ção de contenção.

[0056]A Figura 18 ilustra uma visão da parte superior da modalidade de car-tucho da Figura 17, mostrando as estruturas componentes da superfície do topo do cartucho.

[0057]A Figura 19 ilustra uma visão parte inferior de uma modalidade do car-tucho da Figura 17, mostrando as estruturas componentes da superfície de baixo do cartucho.

[0058]A Figura 20 ilustra uma visão em perspectiva de uma modalidade do cartucho da Figura 17 em corte longitudinal na linha mediana e em configuração de contenção.

[0059]A Figura 21 ilustra uma visão em perspectiva de uma modalidade do cartucho da Figura 17 em corte longitudinal na linha mediana e em configuração de dosificação.

[0060]A Figura 22 retrata uma visão em perspectiva de uma modalidade al-ternativa de um cartucho em configuração de contenção.

[0061]A Figura 23 até a 27 retratam a modalidade de cartucho mostrada na Figura 22 em visão lateral de cima, do fundo, proximal, distal e lateral, respectiva-mente.

[0062]A Figura 28 retrata a visão em perspectiva da modalidade de cartucho mostrado na Figura 22 em configuração de dosificação.

[0063]As Figuras 29 e 30 são cortes transversais através do eixo longitudinal da modalidade de cartucho das Figuras 22 e 28, respectivamente.

[0064]A Figura 31 é uma representação esquemática de fluxo no interior da área de contenção do pó de um inalador de pó seco como indicado pelas setas.

[0065]A Figura 32 é uma representação esquemática de uma modalidade de inalador de pó seco, mostrando os percursos de fluxo e sua direção através do ina-lador como indicado pelas setas.

[0066]A Figura 33 ilustra um gráfico de medições da relação de fluxo e pres-são, com base no princípio de Bernoulli, para uma modalidade exemplar da resis-tência ao fluxo de um inalador.

[0067]A Figura 34 retrata a distribuição de tamanho de partículas, obtida com equipamento de difração de laser, usando um inalador e cartucho contendo uma formulação em pó seco para inalação, compreendendo partículas de insulina e de fumaril dicetopiperizina.

[0068]A Figura 35 retrata representações gráficas de dados obtidos a partir da média de todos os testes realizados para um exemplo de sistema de inalação (DPI 2) e MEDTONE® (MTC), mostrando a distribuição geométrica acumulada de tamanho de partículas emitidas a partir dos sistemas de inalação com diferentes teo- res de pó no cartucho.

[0069]A Figura 36 retrata gráficos de registros de inalação com um sistema de monitoramento de inalação e realizado por um indivíduo com um sistema de ina-lação exemplar sem (curva A) e com (curva B) formulação em pó.

[0070]A Figura 37 é um gráfico da concentração plasmática de FDKP de amostras obtidas do mesmo indivíduo que na Figura 36, por 6 horas após inalação de uma formulação em pó seco contendo micropartículas de FDKP.

[0071]A Figura 38 é um gráfico de concentrações de insulina sobre o tempo por grupo de dose.

[0072]A Figura 39 é um gráfico de concentrações de FDKP sobre o tempo por grupo de dose.

[0073]A Figura 40 é um gráfico de excursões de glicose para cada indivíduo no Estudo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0074]Em modalidades descritas neste relatório, é descrito um inalador de pó seco, um cartucho para inalador de pó seco e um sistema de inalação para liberar medicamentos farmacêuticos a um paciente via inalação pulmonar. Em uma mo-dalidade, o sistema de inalação compreende um inalador de pó seco acionado por respiração e um cartucho contendo uma formulação farmacêutica, compreendendo uma substância farmaceuticamente ativa ou ingrediente ativo e um veículo farma- ceuticamente aceitável. O inalador de pó seco é provido em várias formas e tama-nhos, e pode ser reutilizável ou para uso único, é fácil de usar, de baixo custo para fabricar e pode ser produzido em altos volumes em etapas simples, usando materiais plásticos ou outros aceitáveis. Além de sistemas completos, inaladores, cartuchos carregados e cartuchos vazios constituem modalidades adicionais descritas neste relatório. O presente sistema de inalação pode ser criado para ser usado com qualquer tipo de pó seco. Em uma modalidade, o pó seco é um pó relativamente co- esivo que requer condição ótima de desaglomeração. Em uma modalidade, o sistema de inalação provê um inalador reutilizável em miniatura acionado por respiração, combinado com cartuchos de uso único contendo doses pré-calibradas de uma for-mulação em pó seco.

[0075]Métodos para a liberação eficaz e uniforme de uma formulação farma-cêutica para a circulação sistêmica são descritos também.

[0076]Neste relatório descritivo, o termo “inalador de dose unitária” refere-se a um inalador que é adaptado para receber um reservatório único contendo uma formulação em pó seco e que libera uma dose única de uma formulação em pó seco por inalação do reservatório para um usuário. Deve ser entendido que em algumas situações, múltiplas doses unitárias serão precisas para proporcionar a um usuário uma dose especificada.

[0077]Neste relatório descritivo, o termo “inalador de doses múltiplas” refere- se a um inalador contendo uma pluralidade de reservatórios, cada um destes com-preendendo uma dose pré-calibrada de um medicamento em pó seco, e o inalador libera uma única dose de um medicamento em pó por vez.

[0078]Neste relatório descritivo, “reservatório” é uma área delimitada, confi-gurada para reter ou conter uma formulação em pó seco, uma área delimitada con-tendo pó, podendo ser estruturada com ou sem tampa.

[0079]Neste relatório descritivo, “massa em pó” refere-se a uma aglomera-ção de partículas em pó ou aglomerado tendo geometrias irregulares, tais como lar-gura, diâmetro e comprimento.

[0080]Neste relatório descritivo, o termo “micropartícula” refere-se a uma partícula com diâmetro cerca de 0,5 a cerca de 1000 μm, independentemente da estrutura externa ou interna precisa. No entanto, quatro micropartículas para libera-ção pulmonar que tenham menos de 10 μm são geralmente desejadas, especial-mente aquelas cujo diâmetro de tamanhos médios de partículas seja de cerca de 5,8 μm.

[0081]Neste relatório descritivo, “dose unitária” refere-se a uma formulação em pó seco pré-calibrada para inalação. Alternativamente, uma dose unitária pode ser um reservatório único com múltiplas doses de formulação que podem ser libera-das por inalação em forma de quantidades únicas calibradas. Um cartucho/ reserva-tório de dose unitária contém uma dose única. Alternativamente, pode compreender múltiplos compartimentos individualmente acessíveis, cada um contendo uma dose unitária.

[0082]Neste relatório descritivo, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui o desvio padrão de erro para o dispositivo ou método sendo empre-gado para determinar o valor.

[0083]Os presentes dispositivos podem ser fabricados por vários métodos, no entanto, em uma modalidade, os inaladores e cartuchos são feitos, por exemplo, por técnicas de moldagem por injeção, termoformação, usando vários tipos de mate-riais plásticos, incluindo, polipropileno, copolímero de ciclo-olefinas, nylon e outros polímeros compatíveis e os semelhantes. Em certas modalidades, o inalador de pó seco pode ser montado com montagem de cima para baixo de peças componentes individuais. Em algumas modalidades, os inaladores são fornecidos em tamanhos compactos, tais como cerca de 1 polegada a cerca de 5 polegadas em dimensão, e geralmente a largura e a altura são menores do que o comprimento do dispositivo. Em certas modalidades, o inalador é fornecido em várias formas, incluindo corpos relativamente retangulares, formas cilíndricas, ovais, tubulares, quadradas, oblongas e circulares.

[0084]Em modalidades descritas e exemplificadas neste relatório, o sistema de inalação compreende inalador, cartucho e uma formulação em pó seco, os inala-dores são configurados com o cartucho para fluidizar, desaglomerar ou aerossolizar eficazmente uma formulação em pó seco, usando pelo menos uma via com canal relativamente rígido de fluxo de ar para permitir um gás, como ar, entrar no inalador. Por exemplo, o inalador é equipado com uma primeira via de ar/gás, entrando e saindo de um cartucho, contendo o pó seco, e uma segunda via de ar que pode fun-dir-se com a primeira via de fluxo de ar saindo do cartucho. Os canais de fluxo po-dem ser, por exemplo, de várias formas e tamanho dependendo da configuração do inalador.

[0085]Em modalidades exemplificadas neste relatório, cada inalador pode ser usado com um cartucho adequado. No entanto, o sistema de inalação pode atuar com mais eficiência quando inalador e cartucho são desenhados para correspon-derem um ao outro. Por exemplo, a área de montagem do cartucho de um inalador pode ser montada para abrigar somente um cartucho específico e, portanto, configu-rações estruturais das aberturas do cartucho e do inalador se correspondem ou se adaptam uma à outra, por exemplo, como áreas ou superfícies de encaixe que po-dem auxiliar como parâmetros de segurança para usuários. Exemplos de um inalador e cartucho correspondente que seguem essa regra são o inalador 302 que pode ser usado com o cartucho 170 e o inalador 900 que pode ser usado com o cartucho 150. Estes inaladores e cartuchos foram descritos nos Pedidos de Patente Provisórios nos de série 12/484 125, 12/484 129 e 12/484 137, cujos conteúdos são aqui incorporados em sua totalidade por referência neste pedido de patente, quando apropriado a ensinamentos de detalhes, características e/ou antecedentes técnicos adicionais ou alternativos.

[0086]Uma modalidade de inalador de pó seco está exemplificada nas Figu-ras 1 - 9. Nesta modalidade, o inalador de pó seco possui duas configurações, ou seja, configuração fechada, ilustrada nas Figuras 1 a 6 e 9, e configuração aberta, ilustrada nas Figuras 7 e 8. O inalador de pó seco 302 na configuração aberta permi-te instalar ou retirar um cartucho contendo um medicamento para inalação. As Figu-ras 1 - 6 retratam o inalador 302 em configuração fechada, a partir de várias visões, e tendo um corpo relativamente retangular, compreendendo invólucro 320, bocal 330, em posição superior ao corpo e estendendo-se para fora do corpo. Parte do bocal 330 estreita-se em direção ao final para o contato com o usuário e tem uma abertura 335. O inalador 302 compreende também um mecanismo de engrenagem 363 e um dispositivo de tração. O inalador 302 pode ser fabricado usando, por exemplo, quatro peças em maneira de montagem de cima para baixo. O bocal 330 compreende ainda um canal de ar 340 configurado para estender-se ao longo do eixo longitudinal do inalador e possui uma parte para posicionamento oral 312, entrada de ar 310 e saída de ar 335, cuja superfície é configurada em ângulo ou chanfrada em relação ao eixo longitudinal do canal de ar, e uma abertura em porta do cartucho 355 que está em comunicação fluida com o invólucro 320 e/ou um cartucho instalado no invólucro 320 para permitir que fluxo de ar entre no canal de ar 340, vindo do invólucro ou de um cartucho instalado no inalador em uso A Figura 1 ilustra o inalador 302 em visão isométrica e posição fechada, tendo um corpo mais fino 305 do que o inalador 300 formado pelo invólucro 320 e a parte de cobertura 308 do bocal 330, que se estende e se junta ao invólucro 320 por um mecanismo de trava- mento 312, por exemplo, uma protrusão. As Figuras 2 - 6 retratam a visão lateral, do topo, do fundo, proximal e distal, respectivamente, do inalador da Figura 1. Como mostrado nas figuras, o inalador 302 compreende o bocal 330 tendo uma seção para posicionamento oral 312, uma parte estendida configurada como cobertura 308 que pode fixar-se ao invólucro 320 em pelo menos um lugar, como mostrado na Figura 7. O bocal 330 pode rodar para abrir, de uma posição proximal das mãos de um usuário em direção angular, por um mecanismo articulado 363. Nesta modalidade, o inalador 302 é configurado também para ter um mecanismo de engrenagem 363 como ilustrado na Figura 8, integrado dentro da articulação para abrir o inalador ou bocal 330 em relação ao invólucro 320.

[0087]O mecanismo de engrenagem ou suporte 319, parte integrante de um dispositivo de tração 317, e pinhão 363 são configurados com o bocal como parte do mecanismo articulado para juntar-se ao invólucro 320, este invólucro podendo ser configurado também para abrigar o dispositivo de tração 317. Nesta modalidade, o dispositivo de tração 317 é configurado como peça separada e possui uma parte configurada como suporte que se junta à roda denteada configurada no mecanismo de articulação. O mecanismo de articulação 363 permite movimentar o bocal 330 para configuração aberta ou de carregamento de cartucho, e configuração fechada ou de posicionamento do inalador 302 em direção angular. O mecanismo de engrenagem 363 em inaladores 300, 302 pode acionar o dispositivo de tração para permitir o movimento simultâneo do dispositivo de tração 317 dentro do invólucro 320 quando o inalador é aberto e fechado por movimento do bocal 330, sendo o dispositivo de tração 317 integralmente configurado com suporte 319 como parte do mecanismo de engrenagem 363. Em uso com um cartucho, o mecanismo de engrenagem 363 do inalador pode reconfigurar um cartucho pelo movimento do dispositivo de tração 317 durante o fechamento do inalador, de uma configuração de contenção do cartucho, depois que um cartucho é instalado no invólucro ou área de montagem do inalador, para uma configuração de dosificação quando o inalador é fechado. O movimento do bocal 330 para configuração aberta do inalador depois da inalação com um cartucho 170, ou para configuração descartável depois que um indivíduo conclui a administração da dose de uma formulação em pó seco. Na modalidade ilustrada neste relatório descritivo, os mecanismos de articulação e de engrenagem são instalados na extremidade distal do inalador, contudo, existem outras configurações para que o inalador abra e feche para carregar ou descarregar um cartucho em uma configuração tipo mandíbula.

[0088]Como mostrado na Figura 1 e em uso, o fluxo de ar entra no inalador através da entrada de ar 310 e simultaneamente para o canal de ar 340 que atra-vessa o cartucho 170 pela entrada de ar 355. Em uma modalidade de exemplo, o volume interno do canal de ar 340 do bocal 330, que se estende da porta de entrada 355 até a porta de saída 335, é maior que cerca de 0,2 cm3. Em outras modalidades de exemplo, o volume interno é cerca de 0,3 cm3, cerca de 0,3 cm3, cerca de 0,4 cm3 ou cerca de 0,5 cm3. Em outra modalidade de exemplo, este volume interno do bocal é maior que 0,2 cm3 e o volume interno do bocal 330. Em uma modalidade de exemplo, o volume interno do bocal varia de 0,2 a 6,5 cm3. Um pó contido dentro do reservatório do cartucho 175 é fluidizado ou arrastado no fluxo de ar entrando no cartucho através do revolvimento do conteúdo em pó. O pó fluidizado sai então gra-dualmente através da porta de dispensação 173, 127 e para o canal de ar do bocal 340, sendo ainda desaglomerado e diluído com o fluxo de ar entrando na entrada de ar 310, antes de sair pela porta de saída 335.

[0089]Em uma modalidade, o invólucro 320 compreende uma ou mais peças componentes, por exemplo, uma parte de topo 316 e uma parte de fundo 318. As partes de topo e de fundo são configuradas para se adaptarem entre si em vedação hermética, formando uma área delimitada que abriga o dispositivo de tração 317 e os mecanismos de articulação e/ou de engrenagem 363. O invólucro 320 é configurado também para conter uma ou mais aberturas 309 para permitir o fluxo de ar para o interior do invólucro, um mecanismo de travamento 313, tais como protrusões ou anéis de pressão para juntar e prender a parte de cobertura do bocal 308 na posição fechada do inalador 302. O invólucro 320 é configurado também para ter um suporte de cartucho ou área de montagem de cartucho 315 o qual é configurado para cor-responder ao tipo de cartucho a ser usado com o inalador. Nesta modalidade, a área ou suporte para posicionamento do cartucho é uma abertura na parte do topo do invólucro 320 cuja abertura permite também que a parte de baixo do cartucho ou do reservatório repouse sobre o dispositivo de tração 317 uma vez um cartucho seja instalado no inalador 302. O invólucro pode compreender ainda áreas para fixação 304, 307 configuradas para ajudar um usuário a segurar com firmeza ou segurança o inalador e mantê-lo aberto para carregar ou descarregar um cartucho. O invólucro 320 pode compreender ainda suportes configurados para definir um canal ou circuito de ar, por exemplo, dois rebordos paralelos 303, configurados também para direcio-nar o fluxo de ar para a entrada de ar 310 do inalador e para uma entrada de ar do canal de ar do cartucho, posicionada no inalador. Os rebordos 310 são configurados também para impedir que um usuário obstrua a 310 do inalador 302.

[0090]A Figura 7 retrata uma visão isométrica do inalador da Figura 1 em configuração aberta com cobertura de bocal, por exemplo, tampa 342 e cartucho 170 os quais são configurados para corresponderem à área de montagem do cartucho e permitirem que um cartucho seja instalado no suporte de cartucho 315 para uso. Em uma modalidade, a reconfiguração de um cartucho de uma posição de contenção, como provida depois da fabricação, pode ser atuada uma vez o cartucho esteja instalado no suporte de cartucho 315, o qual é configurado dentro do invólucro 320 e para adaptar o inalador de modo que o cartucho tenha a orientação apropriada no inalador e somente possa ser inserido ou instalado em uma única maneira ou orientação. Por exemplo, o cartucho 170 pode ser configurado com mecanismo de travamento 301 que se encaixa em um mecanismo de travamento configurado no invólucro do inalador, por exemplo, a área de montagem do inalador, ou o suporte pode compreender uma borda chanfrada 301 que corresponderia a uma borda chan-frada 180 no cartucho de, por exemplo, o cartucho 170 a ser instalado no inalador. Nesta modalidade, as bordas chanfradas formam o mecanismo de travamento que impede que o cartucho saia do suporte 315 durante o movimento do dispositivo de tração 317.

[0091]Em uma modalidade específica ilustrada nas Figuras 8 e 9, a tampa do cartucho é configurada com uma borda chanfrada de modo que este permanece seguro na área de montagem do invólucro quando em uso, cuja área de montagem possui bordas chanfradas correspondentes. As Figuras 8 e 9 mostram também o mecanismo de suporte 319 configurado com o dispositivo de tração 317 para movi-mentar um reservatório 175 do cartucho 170, capaz de deslizar abaixo do topo do cartucho para alinhar o reservatório sob a superfície de baixo do topo do cartucho, configurado para ter porta(s) de dispensação em configuração fechada do inalador ou para posição de dispensação ou dosificação do cartucho quando o 302 estiver pronto para liberar a dose para um usuário. Na configuração de dosificação, uma porta de entrada de ar forma-se pela borda do topo do cartucho e a beira do reservatório, já que a superfície de baixo do topo do cartucho está levantada em relação à superfície de baixo de contenção. Nesta configuração, um canal de ar é definido entre o cartucho pela entrada de ar, o volume interno do cartucho que é exposto ao ar ambiente e as aberturas no topo do cartucho ou na porta de dispensação no topo do cartucho, este canal de ar estando em comunicação fluida com o canal de ar 340 do bocal.

[0092]O inalador 302 pode incluir ainda uma tampa de bocal 342 para prote-ger a parte para posicionamento oral do bocal. A Figura 8 retrata o inalador da Figura 1 em corte transversal através do meio do eixo longitudinal com um cartucho ins-talado no suporte de cartucho e em configuração aberta e, na Figura 9, a configura-ção fechada de um cartucho em configuração de dispensação ou de dosificação do cartucho.

[0093]A Figura 8 ilustra a posição do cartucho 350 instalado em um suporte ou área de montagem 315 e mostrando partes do compartimento interno do inalador 302 e do cartucho 170 em relação um ao outro, incluindo a saliência 326 com as portas de dispensação 327; o mecanismo de engrenagem 360, 363 e de pressão 380 que ajudam a manter o dispositivo em configuração fechada.

[0094]As Figuras 10 - 16 ilustram ainda outra modalidade do inalador de pó seco do sistema de inalação. A Figura 10 retrata o inalador 900 em configuração aberta, o qual é estruturalmente configurado de modo semelhante ao inalador 302 mostrado nas Figuras 1-9. O inalador 900 compreende bocal 930 e submontagem de invólucro 920, os quais estão acoplados entre si por uma articulação, de modo que o bocal 930 roda em relação à submontagem de invólucro 920. O bocal 930 compreende ainda painéis laterais integralmente formados 932, mais largos do que o invólucro 920, que se prendem a protrusões no invólucro 905 para atingir a confi-guração fechada do inalador 900. O bocal 930 compreende ainda a entrada de ar 910, a saída de ar 935; o canal do fluxo de ar 940 estendendo-se da entrada de ar 910 para a saída de 935 para contato com os lábios ou a boca de um usuário, e a abertura 955 no piso ou superfície de baixo que se comunica com o canal de fluxo de ar 940 do inalador. A Figura 12 ilustra o inalador 900 em visão ampliada, mostrando peças componentes do inalador, incluindo o bocal 930 e a submontagem de invólucro 920. Como retratado na Figura 12, o bocal está configurado em um único componente e compreende ainda uma barra, cilindro ou tubo 911 configurado com dentes ou engrenagens 913 para articular-se com o invólucro 920 de modo que o movimento do bocal 930 em relação ao invólucro 920 em direção angular consiga fechar o dispositivo. O invólucro pode ser equipado com canal de ar 912 que pode direcionar um fluxo de ar para a entrada de ar do bocal entrada de ar 910. O canal de ar 912 é configurado de modo que, quando em uso, o dedo de um usuário colo-cado sobre o canal não restrinja ou obstrua o fluxo de ar para o canal de ar 940.

[0095]A Figura 12 ilustra a submontagem de invólucro 920 compreendendo duas peças fabricadas para criar uma área delimitada e compreendendo uma parte de topo, com área de posicionamento ou montagem de cartucho 908 e um entalhe 918 que é configurado para definir uma entrada de ar quando o inalador está em configuração fechada. A Figura 12 ilustra o invólucro 920 como uma área delimitada, compreendendo ainda duas peças componentes para facilitar a fabricação, embora menos ou mais peças possam ser utilizadas. A parte de baixo da formação de invó-lucro não possui aberturas e inclui uma bandeja 922 e está conectada à parte do topo ou cobertura 925 para formar uma área delimitada ou invólucro 920. A bandeja 922 é configurada com entalhes 914, configurados próximos de sua extremidade distal que abriga a barra, cilindro ou tubo 911 para formar uma articulação com o bocal 930. A bandeja 922 abriga também o dispositivo de tração 917. O dispositivo de tração 917 está configurado para ser móvel dentro da bandeja 922 e possui uma área para receber cartucho 921 e uma estrutura semelhante a um braço com abertu-ras 915 para encaixe dos dentes ou engrenagens 913 do bocal 930, de modo que, quando o dispositivo for fechado para uso, o movimento do bocal 930 em relação ao invólucro 920 move o dispositivo de tração em direção proximal, o que resulta no dispositivo de tração colocar-se ao lado de um reservatório do cartucho assentado sobre um suporte ou área de montagem do inalador 908 e pode deslocar o reserva-tório de posição de contenção para posição de dosificação. Nesta modalidade, um cartucho assentado no suporte de cartucho 908 tem a abertura de entrada de ar, em uma configuração de dosificação, voltada para a extremidade proximal do inalador ou do usuário. A cobertura do invólucro 925 é configurada de modo que possa ser presa com segurança à bandeja 922, por exemplo, por protrusões existentes 926 estendendo-se da borda inferior como mecanismo de travamento. A Figura 12 ilustra o inalador 900 na configuração aberta, retratando a posição e a orientação de um cartucho 150 em configuração de contenção a ser instalado na área de montagem do inalador. A Figura 13 ilustra ainda o inalador 900 na configuração aberta com o cartucho 150 assentado no suporte de cartucho na configuração de contenção. A Figura 14 ilustra um corte longitudinal na linha mediana do inalador na Figura 13, mostrando a posição da engrenagem 913 em relação ao dispositivo de tração 917 na configuração de contenção do reservatório do cartucho 151, que se encontra no dispositivo de tração 917. Nesta modalidade, o reservatório 151 move-se em relação ao topo do cartucho 156. No fechamento do inalador 900 (Figura 15) e à medida que o bocal 930 move-se para atingir configuração fechada, o dispositivo de tração 917 empurra o reservatório 151 até ser atingida a configuração de dosificação e a aber-tura do bocal 955 deslizar sobre a saliência 126, de modo que as portas de dispen- sação 127 estejam em comunicação com o canal do bocal 940 e uma via de fluxo de ar seja estabelecida para dosificação através da abertura de entrada de ar 918, da entra de ar do cartucho 919 e as portas de dispensação 127 no canal de ar 940. Como visto na Figura 16, o bocal 930 e, portanto, o canal de ar 940 assume uma configuração em forma de ampulheta relativamente estreitada cerca de na extremi-dade média à distal. Nesta modalidade, o dispositivo de tração 917 é configurado de modo que, quando o inalador é aberto após o uso, o dispositivo de tração não con-segue reconfigurar um cartucho para a configuração de contenção. Em algumas va-riações desta modalidade, pode ser possível ou desejável reconfigurar o cartucho dependendo do medicamento em pó utilizado.

[0096]Em modalidades descritas neste relatório, aberturas do inalador, por exemplo, 355, 955 podem ser instaladas com vedação, por exemplo, nervuras de reforço, superfícies conformáveis, gaxetas e anéis de vedação para impedir vaza-mento de fluxo de ar para o sistema, de modo que o fluxo de ar percorra apenas através do cartucho. Em outra modalidade, para atuação da vedação, a vedação pode ser fornecida ao cartucho. Os inaladores são equipados também com uma ou mais zonas de desaglomeração, as quais são configuradas para minimizar acúmulo ou deposição de pó. Zonas de desaglomeração são criadas, por exemplo, no cartu-cho, incluindo no reservatório e nas portas de dispensação, e em um ou mais locais no canal de ar do bocal.

[0097]Modalidades de cartucho para uso com os inaladores são descritas acima, tais como os cartuchos 150, 170, ilustrados, respectivamente, nas Figuras 10, 13, 14, 16 - 21 e nas Figuras 7 - 9, 22 - 30. Os presentes cartuchos são configurados para formarem uma área delimitada com pelo menos duas configurações e para conterem medicamento em medicamento em pó seco em posição de conten ção, firmemente lacrada de armazenamento. Nesta e em outras modalidades, o car-tucho pode ser reconfigurado, no interior de um inalador, de posição de contenção de pó para configuração de inalação ou dosificação.

[0098]Em certas modalidades, o cartucho compreende tampa ou topo e re-servatório tendo uma ou mais aberturas, configuração de contenção e configuração de dosificação, superfície externa, superfície interna definindo um volume interno; e a configuração de contenção restringe a comunicação para o volume interno e a configuração de dispensação forma uma passagem de ar através do referido volume interno para permitir fluxo de ar entrar e sair do volume interno em maneira pré- determinada. Por exemplo, o reservatório do cartucho pode ser configurado de modo que um fluxo de ar entrando no cartucho seja direcionado entre as saídas de ar den-tro do volume interno para calibrar a dose de medicamento saindo do cartucho, de modo que a taxa de descarga de um pó seja controlada; e em que o fluxo de ar no cartucho pode revolver substancialmente em sentido perpendicular à direção do fluxo de saída, misturar e fluidizar um pó no volume interno antes que este saia através das aberturas de dispensação.

[0099]Em uma modalidade, o cartucho pode ser codificado com um ou mais indicadores, incluindo, rótulo, gravação, cor, crostas, rebordos, sulcos e os seme-lhantes. Por exemplo, se cor for selecionada, pigmentos coloridos de vários tipos, que sejam compatíveis com plásticos e formulações farmacêuticas ou farmaceuti- camente aceitáveis, podem ser incorporados durante a fabricação do cartucho. Nesta e em outras modalidades, a cor pode indicar especificamente um ingrediente ativo ou concentração de dose, por exemplo, tampa verde pode ser indicativa de 6 unidades de uma formulação de FDKP e insulina. Cores farmaceuticamente aceitáveis podem ser verde, azul, verde-azulada, avermelhada, violeta, amarela, laranja, etc.

[00100]A Figura 17 ilustra ainda o cartucho 150, compreendendo topo ou tampa 156 e reservatório 151 definindo um espaço ou volume interno. A Figura 18 exemplifica ainda o topo do cartucho 156 tendo extremidades opostas e compreen-dendo área de reentrância 154 e de saliência 126 em extremidades opostas de um eixo X longitudinal X, e um conjunto relativamente retangular de panéis 152 ao longo das laterais e no eixo longitudinal X, os quais estão configurados integralmente e presos ao topo 156 em suas extremidades. A borda 158 do topo do cartucho 156 estende-se para baixo e é contínua com os painéis 152. Os painéis 152 estendem- se para baixo a partir de qualquer lado do topo 156 no eixo longitudinal X e estão separados da área de saliência 126 e da área de reentrância 154 por um espaço ou fenda longitudinal 157. As Figuras 17 - 21 mostram também cada painel 152 com-preendendo ainda um rebordo 153 estruturalmente configurado para ajustar-se com projeções ou asas 166 do reservatório 151, sustentar o reservatório 151 e permitir que o reservatório 151 se mova de uma posição de contenção abaixo da área de reentrância 154 para posição de dosificação abaixo da área de saliência 126. Os painéis 152 estão estruturalmente configurados com uma parada 132 em cada ex-tremidade para impedir que o reservatório 151 se desloque além da sua extremidade onde estão presos à borda 158. Nesta modalidade, o reservatório 151 ou tampa 156 pode ser móvel, por exemplo, por movimento translacional no topo 156, ou o topo 156 pode ser móvel em relação ao reservatório 151. Em uma modalidade, o reserva-tório 151 pode se mover deslizando sobre rebordos 153 na tampa 156 quando a tampa ou o topo 156 está fixo, ou a tampa 156 pode ser mover deslizando sobre um reservatório fixo 151, dependendo da configuração do inalador. A borda 158 próxima da saliência 126 possui uma área de reentrância que faz parte do perímetro da porta de entrada 119 na configuração de dosificação do cartucho.

[00101]A Figura 19 ilustra uma visão do fundo do cartucho 150, mostrando a relação das estruturas em configuração de contenção, tais como reservatório 151, portas de dispensação 127, painéis 152, rebordos 153 e área abaixo da saliência 126 ou superfície de baixo 168 que é relativamente côncava ou rebaixada. A Figura 20 ilustra um corte transversal através do eixo longitudinal na linha mediana X do cartucho 150 em configuração de contenção e mostrando o reservatório 151 em contato direto com a tampa 156 na área de reentrância 154 e sustentado por rebor-dos 153. A superfície de baixo da saliência 126 é côncava e pode ser vista em posi-ção relativamente mais alta do que a borda do topo do reservatório 151. A Figura 21 ilustra o cartucho 150 em configuração de dosificação, em que a borda superior do reservatório 151 e o painel 158 abaixo da área de saliência 126 formam uma porta de entrada 119 que permite a entrada de fluxo para o interior of cartucho 151.

[00102]Em outra modalidade, um cartucho translacional 170 é ilustrado nas Figuras 22 - 30, o qual é uma modalidade alternativa do cartucho 150 e pode ser usado com, por exemplo, o inalador 302 retratado nas Figuras 1 - 9. A Figura 22 re-trata o cartucho 170, compreendendo uma área delimitada tendo um topo ou tampa 172 e um reservatório 175 definindo um espaço interior, em que o cartucho é mos-trado em configuração de contenção. Nesta configuração de cartucho, o topo do car-tucho 172 é configurado para formar uma vedação com o reservatório 175 e o reser-vatório ou tampa podem se mover em relação um ao outro. O cartucho 170 pode ser configurado de uma posição de contenção (Figuras 22 e 29) para uma posição de dosificação (Figuras 24 - 28 e 30) e para uma posição descartável (não mostrada), por exemplo, no meio do cartucho, para indicar que o cartucho foi utilizado. A Figura 22 ilustra também as várias características do cartucho 170, em que o topo 172 compreende painéis laterais 171 configurados para cobrir parcialmente o exterior do reservatório. Cada painel lateral 172 compreende um rebordo 177 em seu contorno inferior, que forma um trilho para sustentar estruturas tipo asa do reservatório 175, e permite o movimento do reservatório 175 junto com a borda inferior do topo 172. O topo do cartucho 172 compreende uma superfície externa relativamente plana em uma extremidade, uma saliência relativamente retangular 174 tendo uma abertura ou porta de dispensação 173, e uma área côncava ou rebaixada configurada inter- namente para manter o conteúdo do reservatório 175 em vedação hermética. Em uma modalidade, a porta de dispensação pode ser configurada de modo a ter vários tamanhos, por exemplo, a largura e o comprimento da abertura podem ser cerca de 0,025 cm a cerca de 0,25 cm, em largura, e cerca de 0,125 cm a cerca de 0,65 cm em comprimento em sua entrada para dentro do interior do cartucho. Em uma moda-lidade, a entrada da porta de dispensação mede cerca de 0,06 cm de largura a 0,3 cm de comprimento. Em certas modalidades, o topo do cartucho 172 pode compre-ender várias formas que podem incluir superfícies que prendem, por exemplo, abas 176, 179 e outras configurações para orientar o cartucho na orientação certa para posicionar-se apropriadamente no suporte, e um mecanismo de travamento, por exemplo, um contorno chanfrado ou recortado 180 para adaptar com segurança a um inalador correspondente. Os rebordos, geometria externa da saliência, abas e vários outros tipos de formas podem constituir superfícies de encaixe capaz de indi-car, facilitar e/ou necessitar posicionamento apropriado do cartucho no inalador. Adi-cionalmente, estas estruturas podem ser variadas de um sistema de par de inalador- cartucho para outro, a fim de correlacionar um determinado medicamento ou dose, fornecido pelo cartucho, com um determinado inalador. Em tal maneira, é possível prevenir que um cartucho destinado a um inalador associado com um primeiro medi-camento ou dose seja posicionado ou operado com inalador semelhante associado com um segundo medicamento ou dose.

[00103]A Figura 23 é uma visão de cima, exemplificando a forma geral de um topo de cartucho 172 com saliência 174, porta de dispensação 173, área de re-entrância 178 e abas 176 e 179. A Figura 24 é uma visão do fundo do cartucho 170, mostrando o reservatório 175 em posição de dosificação sendo sustentado por suas projeções tipo asas 182 por cada rebordo 177 a partir do topo 172. A Figura 25 retra-ta o cartucho 170 em configuração de dosificação compreendendo ainda uma entra-da de ar 181 formada por um entalhe no topo do cartucho 172 e a borda superior do reservatório 175. Nesta configuração, a entrada de ar 181 está em comunicação com o interior do cartucho e forma um canal de ar com a porta de dispensação 173. Em uso, a entrada de ar 181 do cartucho é configurada para direcionar o fluxo de ar entrando no interior do cartucho para a porta de dispensação 173. A Figura 26 retrata o cartucho 170 da extremidade oposta da configuração de dosificação ou a visão posterior da Figura 25.

[00104]A Figura 27 ilustra uma visão lateral do cartucho 150, mostrando a relação das estruturas em configuração de dosificação, tais como reservatório 175, saliência 174, painéis laterais 172 e aba 176. A Figura 28 ilustra um cartucho 170 em configuração de dosificação para uso, e compreendendo um reservatório 175 e um topo 172, tendo uma entrada de ar entrada de ar 181 relativamente retangular e uma porta de dispensação 173 relativamente retangular, penetrando através de uma saliência 174, a qual está situada em posição relativamente central na superfície su-perior do topo do cartucho 172. A saliência 174 está configurada para ajustar-se em uma abertura dentro de uma parede de um bocal de um inalador. As Figuras 29 e 30 ilustram cortes transversais através do eixo longitudinal na linha mediana X do car-tucho 170 em configuração de contenção e configuração de dosificação, respecti-vamente, mostrando o reservatório 175 em contato com a superfície de baixo da tampa 172 da área de reentrância 178 e sustentada pelos rebordos 177, os quais formam trilhos para o reservatório deslizar de uma posição para outra. Como mos-trado na Figura 29, na configuração de contenção, o reservatório 175 forma uma vedação com a superfície de baixo do topo do cartucho 172 na área de reentrância 178. A Figura 30 retrata o cartucho 170 na configuração de dosificação, em que o reservatório encontra-se na extremidade oposta da área de reentrância 181, e o re-servatório 175 e o topo do cartucho formam uma entrada de ar 181 que permite que ar ambiente entre no cartucho 170, bem como formam um canal de ar com a porta de dispensação 173 e o interior do reservatório 175. Nesta modalidade, a superfície de baixo do topo do cartucho, em que a posição de dosificação é atingida, é relati-vamente plana, e a superfície interior do reservatório 175 é configurada para assumir uma forma um pouco em U. A saliência 174 é configurada para projetar-se ligeira-mente acima da superfície superior do topo do cartucho 172.

[00105]Em outras modalidades de cartucho, o cartucho pode ser adaptado aos inaladores de pó seco que são adequados para uso com inalador equipado com mecanismo rotativo para mover o inalador ou cartucho de uma configuração de con-tenção para uma posição de dosificação, em que o topo do cartucho é móvel em relação ao reservatório, ou para mover o reservatório em relação ao topo, e ser con-seguido alinhamento das portas de dispensação com o reservatório para uma posi-ção de dosificação, ou para mover o reservatório ou o topo para a configuração de contenção.

[00106]Em modalidades descritas neste relatório, cartuchos podem ser con-figurados para liberar uma única dose unitária pré-calibrada de medicamento em pó seco em várias quantidades, dependendo da formulação em pó seco utilizada. Exemplos de cartuchos como o 150, 170 podem ser estruturalmente configurados para conter uma dose de, por exemplo, de 0,1 mg a cerca de 50 mg de uma formu-lação em pó seco. Portanto, o tamanho e a forma do reservatório podem variar, de-pendendo do tamanho do inalador e da quantidade ou massa de medicamento em pó a ser liberada. Por exemplo, o reservatório pode ser de forma relativamente cilíndrica com dois lados opostos relativamente planos e tendo uma distância aproximada entre cerca de 0,4 cm e cerca de 2,0 cm. Para otimizar o desempenho do inalador, a altura do interior do cartucho ao longo do eixo Y pode variar dependendo da quantidade pretendida de pó a ser contida dentro da câmara. Por exemplo, uma carga de 5 mg a 15 mg de pó pode exigir de modo ideal altura de cerca de 0,6 a cerca de 1,2 cm.

[00107]Em uma modalidade, é provido um cartucho de medicamento para inalador de pó seco, compreendendo: uma área delimitada configurada para conter um medicamento; pelo menos uma porta de entrada para permitir o fluxo para a área delimitada e pelo menos uma porta de dispensação para permitir que o fluxo saia da área delimitada; a pelo menos única porta de entrada é configura para direcionar pelo menos parte do fluxo entrando pela pelo menos única porta de entrada para a pelo menos única porta de dispensação dentro da área delimitada em resposta a diferencial de pressão. Em uma modalidade, o cartucho do inalador é formado a partir de plástico de polietileno de alta densidade. O cartucho possui um reservatório com uma superfície interna definindo um volume interno e compreendendo paredes inferiores e laterais contiguas umas às outras, e tendo uma ou mais aberturas. O cartucho pode ter uma estrutura do tipo copo e uma abertura com um aro, sendo formado por um topo de cartucho e um fundo do reservatório, os quais podem ser configurados para definirem uma ou mais portas de entrada e uma ou mais portas de dispensação. O topo do cartucho e o fundo do reservatório podem ser configurados em posição de contenção e posição de dispensação ou dosificação.

[00108]Em modalidades descritas neste relatório, o inalador de pó seco e o cartucho formam um sistema de inalação que pode ser estruturalmente configurado para efetuar resistência a fluxo de ar ajustável ou modular, uma vez que esse efeito pode ser realizado variando a área transversal em qualquer seção dos canais de fluxo de ar do sistema. Em uma modalidade, o sistema inalador de pó seco pode exibir valor de resistência a fluxo de ar cerca de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Em outras modalidades, uma válvula de retenção pode ser empregada para impedir fluxo de ar através do inalador até uma queda desejada de pressão, como 4 kPa, tenha sido atingida, em cujo ponto a resistência desejada atinge um valor dentro intervalo fornecido neste relatório descritivo.

[00109]Nas modalidades descritas neste relatório, o sistema inalador de pó seco é configurado para exibir uma distribuição pré-determinada de equilíbrio de flu- xo em uso, tendo uma primeira via de fluxo através do cartucho e uma segundo via de fluxo através, por exemplo, do canal de ar do bocal. A Figura 31 e a Figura 32 retratam uma representação esquemática de canais de ar estabelecidos pelas confi-gurações estruturais do cartucho e do inalador que direcionam o equilíbrio da distri-buição do fluxo. A Figura 31 retrata a direção geral do fluxo dentro de um cartucho na posição de dispensação ou dosificação de um inalador de pó seco, mostrado pelas setas. A Figura 32 ilustra o movimento de fluxo de uma modalidade de inalador de pó seco, mostrando as vias de fluxo do inalador na posição de dosificação, como indicada pelas setas.

[00110]O equilíbrio do fluxo em massa dentro de um inalador é de cerca de 20% a 70% do volume percorrendo a via do fluxo através do cartucho, e cerca de 30% a 90% através da parte inicial do canal do bocal. Nesta modalidade, o fluxo de ar distribuído através do cartucho mistura o medicamento em maneira rotativa para fluidizar ou aerossolizar o medicamento em pó seco no reservatório do cartucho. Fluxo de ar fluidizando o pó no interior do reservatório ergue então o pó e deixa que as partículas saiam gradualmente do reservatório do cartucho através das portas de dispensação, em seguida, cisalhamento do fluxo de ar entrando no canal do bocal converge com o fluxo de ar contendo medicamento proveniente do reservatório do cartucho. Fluxo de ar pré-determinado ou calibrado saindo do cartucho converge com fluxo de ar desviado entrando no canal de ar do bocal para diluir mais ainda e desaglomerar o medicamento em pó antes que saia da porta de saída do bocal e entre no paciente.

[00111]Em ainda outra modalidade, é provido um sistema de inalação para liberar uma formulação em pó seco para um paciente, compreendendo um inalador montado com uma área de reservatório, configurada para receber um reservatório e um bocal tendo pelo menos duas aberturas de entrada e pelo menos uma abertura de saída, em que uma abertura de entrada da pelo menos duas aberturas de entra- da está em comunicação fluida com a área do reservatório, e uma das pelo menos duas áreas de entrada está em comunicação fluida com a abertura pelo menos única de saída por intermédio de uma passagem de fluxo, configurada para desviar-se da área do reservatório para liberar a formulação em pó seco para o paciente, em que o canal de fluxo configurado para desviar-se da área do reservatório liberada de 30% a 90% do fluxo total percorrendo através do inalador durante uma inalação.

[00112]Em outra modalidade, é provido também um sistema de inalação para liberar uma formulação em pó seco para um paciente, compreendendo um inalador de pó seco, incluindo uma região de reservatório e um reservatório; o referido inalador de pó seco e o reservatório, em combinação, são configurados para terem canais rígidos de fluxo em uma configuração de dosificação e uma pluralidade de regiões estruturais que fornece um mecanismo para desaglomeração do sistema de inalação em uso; em que pelo menos um da pluralidade de mecanismos para desa- glomeração é uma abertura de exclusão de tamanho do aglomerado na região do reservatório com a menor dimensão entre 0,25 mm e 3 mm.

[00113]Em uma modalidade alternativa, é provido um sistema de inalação para liberar uma formulação em pó seco para um paciente, compreendendo um ina-lador de pó seco incluindo um bocal e um reservatório; o referido inalador de pó seco e o reservatório, em combinação, são configurados para terem canais rígidos de fluxo em uma configuração de dosificação e uma pluralidade de regiões estruturais que fornece um mecanismo para desaglomeração do sistema de inalação em uso; em que pelo menos um da pluralidade de mecanismos para desaglomeração é um canal de ar configurado no bocal que direciona o fluxo para uma abertura de saída em comunicação fluida com o reservatório. Em modalidades específicas, o sistema de inalação inclui um reservatório compreendendo ainda um mecanismo para desa- glomeração de pó coesivo que compreende uma estrutura tipo copo, configurada para guiar um fluxo entrando no reservatório para girar, recircular no volume interno da estrutura tipo copo e erguer um medicamento em pó, de modo a arrastar os aglomerados em pó no fluxo até que a massa em pó seja suficientemente pequena antes que saia do reservatório. Nesta modalidade, a estrutura tipo copo possui um ou mais raios configurados para prevenir estagnação do fluxo.

[00114]Em modalidades descritas neste relatório, o cartucho é configurado estruturalmente com a abertura de entrada em grande proximidade com as portas de dispensação em eixo horizontal e vertical. Por exemplo, a proximidade da abertura com as portas de dispensação pode ser imediatamente próxima à entrada de ar em cerca de a largura de um cartucho, embora essa relação possa variar dependendo da vazão do fluxo e das propriedades físicas e químicas do pó. Em virtude desta proximidade, o fluxo da entrada atravessa a abertura das portas de dispensação dentro do cartucho criando uma configuração de fluxo que inibe pó fluidizado ou pó arrastando dentro do fluxo de ar de sair do cartucho. Nessa maneira, durante uma manobra de inalação, o fluxo entrando no reservatório do cartucho é capaz de revol-ver a formulação em pó seco no reservatório do cartucho, e o pó fluidizado aproxi-mando-se da saída ou das portas de dispensação de um cartucho é impedido pelo fluxo entrando pela porta de entrada do cartucho, com isso, o fluxo no interior do car-tucho não consegue sair do reservatório do cartucho. Dado a diferenças em inércia, densidade, velocidade, interação de carga e em posição do fluxo, apenas algumas partículas são capazes de percorrer o caminho necessário para sair pelas portas de dispensação. As partículas que não atravessam a porta de saída precisam continuar a revolver até que possuam a massa, carga, velocidade ou a posição apropriada. Esse mecanismo, de fato, pode calibrar a quantidade de medicamento saindo do cartucho e podem contribuir para desaglomeração do pó. A fim de ajudar mais ainda a calibrar a dose de pó fluidizado saindo, a quantidade e o número de portas de dis- pensação podem ser variados. Em uma modalidade, duas portas de dispensação são usadas, configuradas para serem de forma circular, cada uma com diâmetro de 0,10 cm e posicionada próxima da abertura de entrada perto do meio da linha central do reservatório até cerca de 0,2 cm da linha central em direção à porta de entrada de ar. Outras modalidades podem, por exemplo, ter portas de dispensação de várias formas, incluindo retangular, em que a área transversal da única ou mais portas de dispensação varia de 0,05 cm2 a cerca de 0,25 cm2. Em algumas modalidades, os tamanhos variados de diâmetro das portas de dispensação podem ser de cerca de 0,05 cm a cerca de 0,25 cm. Outras formas e áreas transversais podem ser empre-gadas, desde que sejam semelhantes em área transversal aos valores fornecidos neste relatório. Alternativamente, para pós mais coesivos, uma área transversal mai-or da porta de dispensação pode ser provida. Em certas modalidades, a área trans-versal da porta de dispensação pode ser aumentada, dependendo do tamanho dos aglomerados em relação à dimensão mínima de abertura da porta ou portas, de mo-do que o cumprimento em relação à largura permaneça grande. Em uma modalida-de, a abertura de admissão é mais larga em dimensão do que a largura da porta ou portas de dispensação. Em modalidades em que a abertura de admissão é retangu-lar, a abertura da entrada de ar compreende uma largura variando de cerca de 0,2 a cerca de a largura máxima do cartucho. Em uma modalidade, a altura é cerca de 0,15 cm e a largura cerca de 0,40 cm. Em modalidades alternativas, o reservatório pode ter uma altura entre cerca de 0,05 cm e cerca de 0,40 cm. Em modalidades específicas, o reservatório pode ter a largura de cerca de 0,4 cm a cerca de 1,2 cm e a altura, de cerca de 0.6 cm a cerca de 1,2 cm. Em uma modalidade, o reservatório pode compreender uma ou mais portas de dispensação, e o diâmetro de cada uma das portas pode ser entre 0,012 cm e cerca de 0,25 cm.

[00115]Em sistemas específicos de inalação, é provido um cartucho para inalador de pó seco, compreendendo um topo de cartucho e um reservatório, em que o topo do cartucho é configurado relativamente plano e tendo uma ou mais aberturas e um ou mais rebordos com trilhos configurados para acoplar o reservató- rio; o referido reservatório tendo uma superfície interna definindo um volume interno e podendo ser movimentado preso aos trilhos sobre o único ou mais rebordos no topo do cartucho e podendo ser configurado para atingir uma posição de contendo e posição de dispensação ou dosificação, quando se move ao longo dos trilhos do único ou mais rebordos.

[00116]Em outra modalidade, o sistema de inalação compreende uma área delimitada tendo uma ou mais portas de saída, configuradas para excluir massa em pó de uma composição em pó seco, tendo a menor dimensão maior que 0,5 milíme-tros e menos de 3 mm. Em uma modalidade, é provido um cartucho para inalador de pó seco, compreendendo uma área delimitada tendo duas ou mais partes rígidas; o cartucho tendo uma ou mais portas de entrada e uma ou mais portas de dispensa- ção, em que a uma ou mais portas de entrada exibem área transversal total maior do que a área transversal total das portas de dispensação, incluindo em que a área transversal total de uma ou mais portas de dispensação varia de 0,05 cm2 a cerca de 0,25 cm2.

[00117]Em uma modalidade, é provido um método para desaglomerar e dis- pesar uma formulação em pó seco para inalação, compreendendo as etapas de ge-rar um fluxo de ar em um inalador de pó seco, compreendendo um bocal e um re-servatório tendo pelo menos uma porta de entrada e pelo menos uma porta de dis- pensação e contendo uma formulação em pó seco; o referido reservatório formando um canal de ar entre a pelo menos única porta de entrada e a pelo menos única por-ta de dispensação, e a referida porta de entrada direciona parte do fluxo de ar en-trando no referido reservatório para a pelo menos única porta de dispensação; per-mitir que o fluxo de ar revolva o pó dentro do reservatório, de modo a erguer e mistu-rar o medicamento em pó seco no reservatório para formar um mistura de fluxo de ar com medicamento; e acelerar o fluxo de ar saindo do reservatório através da pelo menos única porta de dispensação. Nesta modalidade, o medicamento em pó que atravessa as portas de dispensação pode acelerar imediatamente devido à redução em área transversal das portas de saída em relação à porta de entrada. Essa altera-ção em velocidade pode desaglomerar mais ainda o medicamento em pó fluidizado e aerossolizado durante a inalação. Adicionalmente, por causa da inércia das partículas ou de grupos de partículas no medicamento fluidizado, a velocidade das partículas saindo das portas de dispensação não é a mesma. O fluxo de ar movendo-se mais rápido no canal do bocal transmite uma força de tração ou de cisalhamento sobre cada partícula ou grupo de partículas do pó fluidizado movendo-se mais lento que passa pela saída ou pela porta ou portas de dispensação, o que pode desaglo- merar mais ainda o medicamento.

[00118]O medicamento em pó que atravessa a porta ou portas de dispensa- ção acelera imediatamente devido à redução em área transversal da saída ou das portas de dispensação em relação ao reservatório, as quais são desenhadas para terem área transversal mais estreita do que a entrada de ar do reservatório. Essa alteração em velocidade pode desaglomerar mais ainda o medicamento em pó flui- dizado. Adicionalmente, por causa da inércia das partículas ou de grupos de partícu-las no medicamento fluidizado, a velocidade das partículas saindo das portas de dispensação e a velocidade do fluxo atravessando as portas de dispensação não é a mesma.

[00119]Em modalidades descritas neste relatório, pó saindo das portas de dispensação pode ser acelerado mais, por exemplo, por uma alteração conferida em direção e/ou velocidade do medicamento fluidizado. A direção de pó fluidizando saindo da porta de dispensação e entrando no canal do bocal pode ser alterada em um ângulo de cerca de 0° a em torno de 180°, por exemplo, cerca de 90°, em rela-ção ao eixo da porta de dispensação. A alteração em velocidade e direção de fluxo pode desaglomerar mais ainda o pó fluidizado através dos canais de ar. A direção pode ser alterada através de alterações na configuração geométrica do canal do flu- xo de ar e/ou impedindo que o fluxo de ar saia das portas de dispensação com um fluxo de ar secundário entrando pela entrada do bocal. O pó fluidizado no canal do bocal expande e desacelera à medida que entra na parte para posicionamento oral do bocal antes que saia devido a um aumento em área transversal no canal. Gás arrastado no interior de aglomerados pode expandir também e ajudar a separar as partículas individuais. Este é um mecanismo adicional de desaglomeração das mo-dalidades descritas neste relatório. Fluxo de ar contendo medicamento pode entrar na cavidade oral do paciente e ser liberado eficazmente, por exemplo, na circulação pulmonar.

[00120]Cada um dos mecanismos de desaglomeração descrito neste relató-rio e parte do sistema de inalação representa uma abordagem de múltiplos estágios que maximiza a desaglomeração do pó. A desaglomeração máxima e liberação de pó podem ser obtidas, otimizando individualmente o efeito de cada mecanismo, incluindo um ou mais canais de aceleração/desaceleração, tração ou expansão de gás arrastado no interior dos aglomerados, interações de propriedades do pó, os quais são características integrantes do presente sistema inalador. Nas modalidades des-critas neste relatório, os inaladores são equipados com canais de ar relativamente rígidos ou sistema de bombeamento para maximizar a desaglomeração de medica-mento em pó, de modo o medicamento em pó seja descarregado de modo uniforme do inalador durante uso repetido. Dado que os presentes inaladores são equipados com canais que são rígidos ou que permanecem os mesmos e não podem ser alte-rados, variações na arquitetura do canal de ar, resultantes de películas perfuradas ou películas desfolhadas, associadas com inaladores do estado da técnica anterior usando embalagens em blíster são evitadas.

[00121]Em uma modalidade, é provido um método para desaglomerar uma formulação em pó em um sistema de inalação de pó seco, compreendendo: prover a formulação em pó seco em um reservatório com volume interno a um inalador de pó seco; permitir que um fluxo entre no referido reservatório, o qual é configurado para direcionar um fluxo para erguer, arrastar e circular a formulação em pó seco até que a formulação em pó compreenda massas em pó suficientemente pequenas para atravessarem uma ou mais aberturas de dispensação para um bocal. Nesta modali-dade, o método pode compreender ainda a etapa de acelerar as massas em pó ar-rastado no fluxo saindo da única ou mais aberturas de dispensação e entrando no bocal.

[00122]Em modalidades descritas neste relatório, um medicamento em pó seco é dispensado com uniformidade do inalador em menos de cerca de 2 segundos. O presente sistema inalador exibe alto valor de resistência de cerca de 0,065 a cerca de 0,20 (VkPa)/litro por minuto. Portanto, no sistema compreendendo um cartucho, quedas de pressão no pico de inalação aplicadas entre 2 e 20 kPa produzem taxas resultantes de pico de fluxo através do sistema entre 7 e 70 litros por minuto. Em algumas modalidades, o diferencial de pressão para o sistema de inalador com cartucho pode ser abaixo de 2 kPa. Estas taxas de fluxo resultam em mais de 75% do conteúdo do cartucho dispensado em massas carregadas entre 1 e 30 mg de pó. Em algumas modalidades, essas características de desempenho são alcançadas por usuários finais em uma manobra de inalação para produzir percentual de dis- pensação do cartucho maior que 90%. Em certas modalidades, o sistema inalador e o cartucho são configurados para proporcionarem uma dose única pelo pó descarre-gado do inalador em fluxo contínuo, ou em um ou mais pulso de pó liberados para um paciente. Em uma modalidade, é provido um sistema de inalação para liberar uma formulação em pó seco ao pulmão de um paciente, compreendendo um inalador de pó seco configurado para ter canais de fluxo com valor de resistência total para fluir em configuração de dosificação variando de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Nesta e em outras modalidades, a resistência total para fluir do sistema de inalação é relativamente constante em um intervalo de diferencial de pressão entre 0,5 kPa e 7 kPa.

[00123]A configuração estrutural do sistema de inalação permite ao meca-nismo de desaglomeração produzir frações respiráveis maiores que 50% e partículas de menos de 5,8 μm. Os inaladores podem descarregar mais de 85% de um me-dicamento em pó contido no interior do reservatório durante uma manobra de inala-ção. Em geral, os inaladores aqui retratados na Figura 15 podem descarregar mais de 90% do conteúdo do cartucho ou conteúdo do reservatório em menos de 3 se-gundos em diferenciais de pressão entre 2 e 5 kPa com massas carregadas variando até 30 mg.

[00124]Embora os presentes inaladores sejam descritos primariamente como acionados por respiração, em algumas modalidades, o inalador pode ser equipado com uma fonte para gerar o diferencial de pressão necessário para desaglo- merar e liberar uma formulação em pó seco. Por exemplo, um inalador pode ser adaptado a uma fonte impulsionadora de gás, tais cmo fonte de energia comprimida de gás armazenado, como garrafa de nitrogênio, que pode ser instalados na entrada de portas de ar. Um espaçador pode ser instalado para capturar a névoa de modo que o paciente possa inalar em um ritmo confortável.

[00125]Em modalidades descritas neste relatório, o inalador pode ser provido em forma de inalador reutilizável ou em forma de inalador de uso único. Em mo-dalidades alternativas, um princípio semelhante de desaglomeração pode ser adap-tado para inaladores de doses múltiplas, em que o inalador pode compreender uma pluralidade de, por exemplo, estruturas tipo cartucho em uma única bandeja, e uma dose única pode ser teclada conforme necessário. Em variações desta modalidade, o inalador de doses múltiplas pode ser configurado de modo a oferecer doses sufici-entes, por exemplo, para suprimento de um dia, uma semana ou de um mês de uma medicação. Nas modalidades de doses múltiplas descritas neste relatório, a conve-niência do usuário final é otimizada. Por exemplo, em regimes prandiais, a dose no desjejum, almoço e jantar é alcançada com um sistema configurado para oferecer dosificações para um ciclo de 7 dias em um único dispositivo. Conveniência adicional ao usuário final é oferecida por um sistema configurado com um mecanismo in-dicador que indica o dia e a dose, por exemplo, Dia 3 (D3), almoço (L).

[00126]Em uma modalidade, o medicamento em pó seco pode compreender, por exemplo, dicetopiperazina e um ingrediente farmaceuticamente ativo. Nesta modalidade, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou agente ativo pode ser de qualquer tipo, dependendo da doença ou condição a ser tratada. Em outra modali-dade, a dicetopiperazina pode incluir, por exemplo, moléculas simétricas e assimé-tricas de dicetopiperazinas, tendo utilidade para formar partículas, micropartículas e os semelhantes, as quais podem ser usadas como sistemas carreadores para a libe-ração de agentes ativos a um sítio-alvo no corpo. O termo "agente ativo" refere-se, neste relatório descritivo, ao agente terapêutico, ou molécula tal como molécula de proteína ou peptídeo ou biológica, a ser encapsulada, associada, unida, complexada ou arrastada no interior ou adsorvida na formulação de dicetopiperazina. Qualquer forma de agente ativo pode ser combinada com uma dicetopiperazina. O sistema de liberação de fármaco pode ser usado para liberar agentes biologicamente ativos com atividades terapêuticas, profiláticas ou diagnósticas.

[00127]Uma classe de agentes para liberação de fármacos que tem sido usada para produzir micropartículas que superam as dificuldades enfrentadas no estado das técnicas farmacêuticas, como instabilidade do fármaco e/ou baixa absor-ção, é as 2,5-dicetopiperazinas. 2,5-dicetopiperazinas são representadas pelo com-posto da Fórmula 1 apresentada abaixo, em que E=N. Um ou ambos os nitrogênios podem ser substituídos com oxigênio para criar os análogos de substituição, diceto- morfolina e dicetodioxano, respectivamente.

[00128]Neste relatório descritivo, "dicetopiperazina” ou “DKP" inclui dicetopi- perazinas e seus sais, derivados, análogos e modificações que são abrangidas pelo âmbito da Fórmula 1 geral.

[00129]Estas 2,5 dicetopiperazinas demonstraram ser úteis para liberação de fármacos, especialmente aquelas com grupos ácidos R (consultar, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 5 352 461, intitulado “Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”, 5 503 852, intitulada “Method For Making Self-Assembling Diketo-piperazine Drug Delivery System”, 6 071 497, intitulada “Microparticles For Lung De-livery Comprising Diketopiperazine” e 6 331 318, intitulada “Carbon-Substituted Di-ketopiperazine Delivery System”, cujos conteúdos são aqui incorporados em sua totalidade, por referência neste pedido de patente, no tocante a ensinamentos refe-rentes a sistema de liberação de dicetopiperazinas e mediada por dicetopiperazi- nas). Dicetopiperazinas podem ser convertidas em forma de micropartículas adsor- ventes de fármacos. Essa combinação de fármaco e dicetopiperazina pode conferir melhores características de estabilidade e/ou absorção de fármacos. Estas micropar- tículas podem ser administradas por várias vias de administração. Em forma de pó seco, estas micropartículas podem ser liberadas por inalação para áreas específicas do sistema respiratório, incluindo o pulmão.

[00130]A fumaril dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina; FDKP) Á ,,rr,° dicetopiperazina preferida para aplicações pulmonares:

[00131]FDKP fornece uma matriz benéfica de micropartícula por sua baixa solubilidade em pH ácido, mas sendo rapidamente solúvel em pH neutro ou básico. Essas propriedades permitem que FDKP se cristalize em condições ácidas, e os cristais se juntem para formar partículas. As partículas dissolvem-se rapidamente em condições fisiológicas quando o pH é neutro. Em uma modalidade, as micropartícu- las descritas neste relatório são micropartículas de FDKP carregadas com um agente ativo tal como insulina.

[00132]FDKP é uma molécula quiral com isômeros trans e cis isomers no que diz respeito ao arranjo dos substituintes nos carbonos substituídos no anel DKP. Como descrito no Pedido de Patente U.S. Provisório No 61/186 779, intitulado “ Di-ketopiperazine microparticles with defined isomer contents”, desempenho aerodinâ-mico mais robusto e morfologia mais uniforme das partículas podem ser obtidos, res-tringindo o teor de isômeros para cerca de 45 - 65% de trans. A razão dos isômeros pode ser controlada na síntese e recristalização da molécula. A exposição à base promove a epimerização do anel, levando à racemização, por exemplo, durante a remoção de grupos de proteção dos grupos terminais carboxilato. No entanto, o teor crescente de metanol do solvente, nesta etapa, leva a teor aumento do isômero trans. O isômero trans é menos solúvel do que os isômeros cis, e o controle de tem-peratura e de composição de solvente durante a recristalização pode ser usado para promover ou reduzir o enriquecimento do isômero trans nesta etapa.

[00133]Micropartículas com diâmetro entre cerca de 0,5 a cerca de 10 micra podem atingir os pulmões, atravessando com êxito a maioria das barreiras naturais. É necessário diâmetro menor do que cerca de 10 micra para percorrer a curva da garganta e um diâmetro cerca de 0,5 micra ou mais é necessário para evitar de se-rem exaladas. Micropartículas de DKP com área de superfície específica (SSA) entre cerca de 35 e cerca de 67 m2/g exibem características benéficas para liberar fárma- cos para os pulmões, tais como desempenho aerodinâmico melhorado e melhor ab-sorção do fármaco.

[00134]Como descrito no Pedido de Patente U.S. Provisório No 61/186 773, intitulado “Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas”, a dis-tribuição de tamanho e forma de cristais de FDKP são afetadas pelo equilíbrio entre a nucleação de novos cristais e o crescimento de cristais existentes. Os dois fenô-menos dependem fortemente de concentrações e supersaturação em solução. O tamanho característico do cristal de FDKP é uma indicação das taxas relativas de nucleação e crescimento. Quando a nucleação predomina, muitos cristais são for-mados, mas são de tamanho relativamente pequeno por todos competirem pela FDKP em solução. Quando o crescimento predomina, existem menos cristais com-petindo, e o tamanho característico dos cristais é maior.

[00135]A cristalização depende fortemente da supersaturação, a qual, por sua vez, depende fortemente da concentração dos componentes nas correntes de alimentação. Supersaturação mais alta está associada com a formação de muitos cristais pequenos; supersaturação mais baixa produz menos cristais maiores. Em termos de supersaturação: 1) aumentar a concentração de FDKP faz com que a su- persaturação se eleve; 2) diminuir a concentração de amônia desloca o sistema para pH mais alto, eleva a solubilidade de equilíbrio e diminui a supersaturação; e 3) o aumento da concentração de ácido acético resulta em supersaturação maior pelo deslocamento do desfecho para pH mais baixo, em que a solubilidade de equilíbrio é mais baixa. Diminuir as concentrações desses componentes induz os efeitos opostos.

[00136]A temperatura afeta a formação de micropartículas de FDKP por seu efeito sobre a solubilidade de FDKP e a cinética de nucleação e crescimento do cristal de FDKP. Em temperaturas baixas, cristais pequenos são formados com alta área de superfície específica. Suspensões destas partículas exibem alta viscosidade, indicando fortes atrações intrapartículas. Um intervalo de temperatura entre cerca de 12 °C e cerca de 26 °C produziu partículas com desempenho aerodinâmico aceitável (ou melhor) com vários sistemas inaladores, inclusive os sistemas inaladores descritos neste pedido de patente.

[00137]Estes presentes dispositivos e sistemas são úteis na liberação pul-monar de pó com ampla gama de características. Modalidades da invenção incluem sistemas compreendendo um inalador, um cartucho integrado de dose unitária ou a ser instalado e pó de característica(s) definida(s), proporcionando uma amplitude melhorada ou ótima de desempenho. Por exemplo, os dispositivos constituem um engenho eficiente de desaglomeração e podem, portanto, liberar eficazmente pós coesivos. Esse caminho é distinto daquele perseguido por muitos outros que busca-ram desenvolver sistemas de inalação de pó seco com base em partículas de fluxo livre ou otimizadas para fluir (consultar, por exemplo, as Patentes US Nos 5 997 848 e 7 399 528, o Pedido de Patente US No. 2006/0260777; e Ferrari et al. AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Article 60). Por conseguinte, as modalidades da invenção incluem sistemas do dispositivo mais um pó coesivo.

[00138]A coesividade de um pó pode ser avaliada de acordo com sua fluidez ou correlacionada com avaliações de forma e irregularidade, como rugosidade. Como discutido na Farmacopeia Norte-Americana USP 29, 2006 seção 1174, quatro técnicas são comumente utilizadas no estado das técnicas farmacêuticas para avaliar fluidez de pó: ângulo de repouso; índice de compressibilidade (de Carr) e razão de Hausner; fluxo através de um orifício e métodos de cisalhamento celular. Para os dois últimos, escalas gerais não foram desenvolvidas pela diversidade em metodo-logia. Fluxo através de um orifício pode ser usado para medir a taxa do fluxo ou, al- ternativamente, determinar um diâmetro crítico que possibilite o fluxo. Variáveis per-tinentes são a forma e o diâmetro do orifício, o diâmetro e a altura do leito de pó e o material com que o equipamento é feito. Dispositivos para cisalhamento de células incluem variedades cilíndricas, anulares e planares e oferecem grande grau de con-trole experimental. Para qualquer um destes dois métodos, a descrição do equipa-mento e a metodologia são fundamentais, mas embora faltem escalas gerais, ambos são usados com êxito para fornecer caracterizações qualitativas e relativas de fluidez do pó.

[00139]O ângulo de repouso é determinado como o ângulo assumido por uma pilha semelhante a um cone do material em relação a uma base horizontal sobre a qual foi despejado. A razão de Hausner é o volume não compactado, dividido pelo volume compactado (ou seja, o volume depois de compactação não produz mais alteração em volume) ou, alternativamente, a densidade compactada dividida pela densidade inicial. O índice de compressibilidade (CI) pode ser calculado a partir da razão de Hausner ratio (HR) em:CI = 100 x (1-(1/HR)).

[00140]Apesar de alguma variação em métodos experimentais, escalas em geral aceitas de propriedades de fluidez foram publicadas para ângulo de repouso, índice de compressibilidade e razão de Hausner (Carr, RL, Chem. Eng. 1965, 72:163-168).

[00141]O código CEMA oferece uma caracterização um pouco diferente deângulo de repouso.

[00142]Pós com caráter excelente ou bom de fluxo de acordo com a tabela acima podem ser caracterizados em termos de coesividade como não coesivos ou minimamente coesivos, e os pós com menos fluidez como coesivos, e ainda os divi-dindo em moderadamente coesivos (correspondente a caráter moderado ou passá- vel) e altamente coesivos (correspondente a qualquer grau de baixo caráter de fluxo). Na avaliação de ângulo de repouso pela escala CEMA, pós com ângulo de repouso >30° podem ser considerados coesivos e aqueles com >40°, altamente coesivos. Pós em cada um desses intervalos, ou suas combinações, constituem aspectos de modalidades distintas da invenção.

[00143]Coesividade pode ser correlacionada também com rugosidade, uma medida da irregularidade da superfície da partícula. A rugosidade é a razão da ver-dadeira área de superfície específica da partícula para aquela de uma esfera equiva-lente:

[00144]Métodos para medição direta de rugosidade como permeametria do ar são também conhecidos no estado da técnica. Rugosidade de 2 ou maior foi as-sociada com coesividade aumentada. Deve ser mantido em mente que o tamanho da partícula também afeta a fluidez, de modo que partículas maiores (por exemplo, na ordem de 100 micra) podem exibir fluidez razoável, apesar de rugosidade um pouco elevada. No entanto, para partículas úteis na liberação para a região profunda do pulmão, tais como partículas com diâmetros primários de 1-3 micra, mesmo rugo-sidade moderadamente elevada ou de 2-6 pode ser coesiva. Pós altamente coesivos podem apresentar rugosidades >10 (consultar o Exemplo A abaixo).

[00145]Muitos dos exemplos abaixo envolvem o uso de pó seco compreen-dendo fumaril dicetopiperazina (bis-3,6-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina; FDKP). As micropartículas componentes são formadas por agregados automontados de placas cristalinas. Tipos de pó formado por partículas com superfícies tipo placa são conhecidos por apresentarem fluidez geralmente baixa, ou seja, são coesivos. De fato, partículas esféricas lisas em geral apresentam a melhor fluidez, com a flui-dez geralmente diminuendo à medida que as partículas tornam-se oblongas, têm bordas agudas, tornam-se substancialmente bidimensionais e com forma irregular, apresentam formas interligadas irregulares ou são fibrosas. Embora não desejando estar preso, é entendimento dos presentes requerentes que as placas cristalinas das micropartículas de FDKP podem se desligarem e interligarem-se, contribuindo para a coesividade (o inverso de fluidez) de pós a granel as compreendendo e, adicional-mente, tornando mais difícil o pó se desaglomerar do que pós menos coesivos. Ademais, fatores afetando a estrutura das partículas podem exercer efeitos sobre o desempenho aerodinâmico. Foi observado que à medida que a área de superfície específica das partículas aumenta acima de um valor limiar, seu desempenho aero-dinâmico, medido em fração respirável, tende a diminuir. Adicionalmente, FDKP possui dois átomos de carbono quiral no anel piperazina, de modo que os braços de N-fumaril-4-aminobutila podem estar em configurações cis ou trans, no tocante ao plano do anel. Foi observado que quando a razão trans-cis da FDKP utilizada para formar as micropartículas afasta-se de um intervalo ótimo incluindo a mistura racê- mica, a fração respirável é diminuída e, em grandes afastamentos do intervalo prefe- rido, a morfologia das partículas em SEM torna-se visivelmente diferente. Dessa forma, modalidades da invenção incluem sistemas do dispositivo mais pós de DKP com áreas de superfície específica dentro de intervalos preferidos, e o dispositivo mais pós de FDKP com razões de isômeros trans-cis dentro de intervalos preferidos.

[00146]Micropartículas de FDKP, não modificadas ou contendo um fármaco, por exemplo, insulina, constituem pós altamente coesivos. Micropartículas de FDKP foram medidas e constatado apresentarem razão de Hausner de 1,8, índice de com- pressibilidade de 47% e ângulo de repouso de 40°. Micropartículas de FDKP carre-gadas com insulina (TECHNOSPHERE® Insulin; TI; MannKind Corporation, Valencia, CA) foram medidas e constatado apresentarem razão de Hausner de 1,57, índice de compressibilidade de 36% e ângulo de repouso de 50° ± 3°. Adicionalmente, em testes críticos de orifício, foi estimado que para estabelecer fluxo sob gravidade, seria necessário diâmetro de orifício na ordem de 2 a 3 pés (60 - 90 cm) (supondo altura de leito de 2,5 pés; a pressão aumentou o tamanho necessário do diâmetro). Em condições semelhantes, um pó de fluxo livre exigiria diâmetro do orifício na or-dem de somente 1 - 2 cm (Taylor, M.K. et al. AAPS PharmSciTech 1, art. 18).

[00147]Dessa forma, em uma modalidade, é provido o presente sistema de inalação, incluindo um inalador de pó seco e um reservatório para desaglomerar pó coesivo, compreendendo um pó coesivo com índice de Carr variando de 16 a 50. Em uma modalidade, a formulação em pó seco compreende uma dicetopiperazina, incluindo FDKP, e um peptídeo ou proteína incluindo um hormônio endócrino, como insulina, GLP-1, hormônio da paratireoide, oxintomodulina e outros conforme citados em outro lugar neste relatório descritivo.

[00148]Micropartículas tendo diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mi-cra podem alcançar os pulmões, atravessando com êxito a maioria das barreiras naturais. É necessário um diâmetro menor do que cerca de 10 micra para evitar se-rem exaladas. Modalidades descritas neste pedido de patente mostram que micro- partículas com área de superfície específica (SSA) entre cerca de 35 e cerca de 67 m2/g exibem características benéficas para liberar os fármacos aos pulmões, tais como desempenho aerodinâmico melhorado e melhor absorção do fármaco.

[00149]Este pedido de patente descreve também micropartículas de FDKP com razão específica de isômeros trans cerca de 45 a cerca de 65%. Nesta modali-dade, as micropartículas proporcionam navegabilidade (flyability) melhorada.

[00150]Em uma modalidade, é provido também um sistema para a liberação de pó seco inalável, compreendendo: a) um pó coesivo compreendendo um medi-camento, e b) um inalador compreendendo uma área delimitada definindo um volume interno para conter um pó, a área delimitada compreendendo uma entrada de gás e uma saída de gás, em que a entrada e a saída estão posicionadas de modo que gás fluindo para o volume interno através da entrada é direcionado para o gás fluindo em direção à saída. Em uma modalidade, o sistema é útil para desaglomerar um pó coesivo tendo índice de Carr de 18 a 50. O sistema pode ser útil também para liberar um pó, quando o pó coesivo possui ângulo de repouso de 30° a 55°. O pó coesivo pode ser caracterizado por uma dimensão crítica de orifício <3,2 pés para fluxo em funil ou <2,4 pés para fluxo em massa, rugosidade >2. Partículas exemplares de pó coesivo incluem partículas compreendendo cristais de FDKP, em que a razão de isômeros de FDKP encontra-se no intervalo de 50% a 65% trans:cis.

[00151]Em outra modalidade, o sistema de inalação pode compreender um inalador incluindo um bocal e, mediante aplicação de queda de pressão >2 kPa atra-vés do inalador, é gerada uma névoa de partículas, emitida do bocal, em que o VMGD de 50% das referidas partículas é <10 micra, em que o VMGD de 50% das referidas partículas é <8 micra ou em que em que o VMGD de 50% das referidas partículas é <4 micra.

[00152]Em ainda outra modalidade, é provido um sistema para a liberação de pó seco inalável, compreendendo: a) um pó seco compreendendo partículas compostas por cristais de FDKP, em que a razão de isômeros de FDKP é no interva-lo de 50% a 65% trans:cis, e um medicamento; e b) um inalador compreendendo uma área delimitada contendo um pó, a câmara compreendendo uma entrada de gás e uma saída de gás; e um invólucro no qual está montada referida câmara e de-finindo duas vias de fluxo, uma primeira via permitindo que gás entre pela entrada de gás da câmara, uma segunda via de fluxo permitindo que gás se desvie da entrada de gás da câmara, em que o fluxo desviando-se da entrada de gás da área delimita-da é direcionado para colidir com o fluxo saindo da área delimitada, substancialmente perpendicular à direção do fluxo de saída do gás.

[00153]Em certas modalidades, é provido um sistema para a liberação de pó seco inalável, compreendendo: a) um pó seco compreendendo partículas compostas por cristais de FDKP, em que as micropartículas apresentam área de superfície es-pecífica (SSA) entre cerca de 35 e cerca de 67 m2/g, as quais exibem características benéficas para liberação de fármacos aos pulmões, tais como desempenho aerodi-nâmico melhorado e melhor absorção de fármaco por miligrama, e um medicamento; e b) um inalador compreendendo uma área delimitada contendo um pó, em que a área delimitada compreende uma entrada de gás e uma saída de gás; e um invólucro no qual está montada a referida câmara e definindo duas vias de fluxo, uma primeira via de fluxo permitindo que gás entre pela entrada de gás da câmara, uma segunda via de fluxo permitindo que gás desvie-se da entrada de gás da câmara; em que o fluxo desviando-se da entrada de gás da câmara é direcionado para colidir com o fluxo saindo da área delimitada, substancialmente perpendicular à direção do fluxo de saída do gás.

[00154]É provido também um sistema para a liberação de pó seco inalável, compreendendo: a) um pó seco compreendendo um medicamento, e b) um inalador compreendendo um cartucho contendo um pó, o cartucho compreendendo uma en-trada de gás e uma saída de gás, e um invólucro no qual está montado o cartucho e definindo duas vias de fluxo, uma primeira via de fluxo permitindo que gás entre pela entrada de gás do cartucho, a uma segunda via de fluxo permitindo que gás desvie- se da entrada de gás da área delimitada, e um bocal, e mediante aplicação de queda de pressão >2 kPa através do inalador, uma névoa de partículas é emitida do bocal, em que o VMGD de 50% das referidas partículas emitidas é <10 micra, em que o fluxo desviando-se da entrada de gás do cartucho é direcionado para colidir com o fluxo saindo da área delimitada, substancialmente perpendicular à direção do fluxo de saída do gás.

[00155]Agentes ativos para uso nas composições e métodos descritos neste pedido de patente incluem qualquer agente farmacêutico. Estes podem incluir, por exemplo, compostos orgânicos sintéticos, proteínas e peptídeos, polissacarídeos e outros açúcares, lipídios, composto inorgânico e sequências de ácido nucleico com atividades terapêuticas, profiláticas ou diagnósticas. Peptídeos, proteínas e polipep- tídeos são todos eles cadeias de aminoácidos unidos por ligações peptídicas.

[00156]Exemplos de agentes ativos que podem ser liberados para um alvo ou sítio no corpo, usando as formulações de dicetopiperazina, incluem hormônios, anticoagulantes, agentes imunomoduladores, vacinas, agentes citotóxicos, antibióti-cos, agentes vasoativos, agentes neuroativos, anestésicos ou sedativos, esteroides, decongestionantes, antivirais, sequência antisense, antígenos e anticorpos. Mais especificamente, estes compostos incluem insulina, heparina (incluindo heparina de baixo peso molecular), calcitonina, felbamato, sumatriptano, zidovudina (AZT), dida- nosina (DDI), fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), lamotrigina, fator liberador de gonadotrofina coriônica, hormônio liberador luteinizan- te, beta-galactosidase, exendina, peptídeo intestinal vasoativo e argatroban. Anticor-pos e seus fragmentos podem incluir, entre outros, anti-SSX-241-49 (sarcoma sino- vial, ponto de quebra 2 em cromossomo X), anti-NY-ESO-1 (antígeno associado a tumor esofágico), anti-PRAME (antígeno preferencialmente expresso de melanoma), anti-PSMA (antígeno de membrana específico da próstata), anti-Melan-A (antígeno tumoral associado a melanoma) e anti-tirosinase (antígeno tumoral associado a me-lanoma).

[00157]Em certas modalidades, uma formulação em pó seco para liberar uma formulação farmacêutica à circulação pulmonar compreende um ingrediente ou agente ativo, incluindo, peptídeo, proteína, hormônio, seus análogos ou combina-ções, em que o ingrediente ativo é insulina, calcitonina, hormônio de crescimento, eritropoietina, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), fator liberador de gonadotrofina coriônica, hormônio liberador luteinizante, hormônio folículo estimulante (FSH), peptídeo intestinal vasoativo, hormônio da paratireoide (incluindo PTH de urso preto), proteína relacionada ao hormônio da paratireoide, peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), exendina, oxintomodulina, peptídeo YY, tirosina quinase induzível por interleucina 2, tirosina quinase de Bruton (BTK), quinase 1 requerendo inositol (IRE1), ou análogos, fragmentos ativos, derivados modificados com PC-DAC ou formas O-glicosiladas destes. Em modalidades especí-ficas, a composição farmacêutica ou formulação em pó seco compreende fumaril dicetopiperazina e o ingrediente ativo é um ou mais selecionados a partir de insulina, hormônio da paratireoide 1-34, GLP-1, oxintomodulina, peptídeo YY, heparina e aná-logos destes.

[00158]Em uma modalidade, um método para autoadministração de uma formulação em pó seco ao pulmão com sistema de inalação de pó seco é também provido, compreendendo: obter um inalador de pó seco em posição fechada e tendo um bocal; obter um cartucho compreendendo uma dose pré-calibrada de uma formu-lação em pó seco em configuração de contenção; abrir o inalador de pó seco para instalar o cartucho; fechar o inalador para mover o cartucho para posição de dose; colocar o bocal na boca e inalar uma vez profundamente para liberar a formulação em pó seco.

[00159]Em uma modalidade, é provido um método para liberar um ingredien-te ativo, compreendendo: a) prover um inalador de pó seco contendo um cartucho com uma formulação em pó seco compreendendo uma dicetopiperazina e o agente ativo; e b) liberar o ingrediente ou agente ativo para um indivíduo em necessidade de tratamento. O sistema inalador de pó seco pode liberar uma formulação em pó seco, tal como FDKA-insulina, tendo fração respirável maior que 50% e tamanhos de partículas menores de 5,8 μm.

[00160]Em ainda outra modalidade, é descrito um método para tratar obesi-dade, hiperglicemia, resistência à insulina e/ou diabetes. O método compreende a administração de uma composição ou formulação inalável em pó seco, compreen-dendo uma dicetopiperazina com a fórmula 2,5-diceto-3,6-di(4-X- aminobutil)piperazina, em que X é selecionado a partir do grupo constituído por suc- cinila, glutarila, maleila e fumarila. Nesta modalidade, a composição em pó seco pode compreender um sal de dicetopiperazina. Em ainda outra modalidade da presente invenção, é provida uma composição ou formulação em pó seco, em que a dice- topiperazina é 2,5-diceto-3,6-di-(4-fumaril-aminobutil)piperazina, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável, ou excipiente.

[00161]Em uma modalidade, o sistema de inalação para liberar uma formu-lação em pó seco aos pulmões de um paciente, compreende um inalador de pó seco configurado para ter canais de fluxo com resistência total ao fluxo em configuração de dosificação variando em valor de 0,065 a cerca de 0.200 (VkPa)/litro por minuto.

[00162]Em uma modalidade, um kit de inalação de pó seco é provido, com-preendendo um inalador de pó seco como descrito acima e um ou mais cartuchos de medicamento, compreendendo uma formulação em pó seco para tratar um transtor-no ou doença, tal como doença do trato respiratório, diabetes e obesidade. Nesta modalidade, o kit pode compreender materiais com instruções para uso.

[00163]O cartucho melhorado com capacidade para esvaziamento e desa- glomeração dos sistemas de inalação descritos neste pedido de patente contribui para aumentar a biodisponiblidade da formulação em pó seco. Em modalidades específicas, os pó secos são pós contendo DKP. Biodisponibilidade, neste relatório descritivo, refere-se à exposição ao ingrediente ativo (por exemplo, insulina) ou à DKP (nestas modalidades relacionadas a pós de DKP) resultante da liberação na circulação sistêmica de um indivíduo, como habitualmente avaliada pela área sob a curva (AUC) de um gráfico de concentração contra tempo. Ao normalizar tais medições para dosificação, uma característica do sistema pode ser revelada. A dosifica- ção usada para normalizar exposição pode ter como base uma dose carregada ou emitida e pode ser expresso em massa unitária de pó. Alternativamente, a exposição pode ser normalizada para um cartucho de massa carregada específica. De qualquer forma, a exposição pode ser ainda ajustada par levar em conta o teor específico de DKP ou de ingrediente ativo de uma determinada formulação, ou seja, a exposição pode ser normalizada para a quantidade de agente ativo ou a quantidade de DKP na dose carregada ou emitida. A exposição observada pode ser afetada por variáveis relacionadas ao indivíduo como, por exemplo, volume hídrico, de modo que, em várias modalidades, a biodisponibilidade do sistema será expressa em in-tervalo ou limite.

[00164]O perfil farmacocinético da insulina é um fator importante em deter-minar seu efeito fisiológico. Com exposições semelhantes à insulina, uma adminis-tração de insulina de uma formulação que forneça pico farmacocinético caracterizado por pico rapidamente atingido é mais eficaz em suprimir excursões prandiais de glicose e liberação de glicose hepática, do que uma administração de insulina que resulte em elevação mais lenta para Cmax e caracterizada por platô extenso. Dessa forma, os sistemas de inalação descritos neste pedido de patente resultam também na liberação mais eficiente de insulina, de modo que níveis semelhantes de Cmax possam ser atingidos com doses menores de insulina, em comparação a sistemas do estado da técnica anterior. Declarado de outra forma, estes sistemas de inalação atingem Cmax normalizada com dose mais alta.

EXEMPLO 1 Mensuração da resistência e distribuição de fluxo de um sistema de inalador de pó seco - cartucho

[00165]Vários desenhos de inalador de pó seco foram testados para medir a sua resistência ao fluxo - uma característica importante determinada, em parte, pelas geometrias ou configurações das vias do inalador. Inaladores exibindo alta resistência requerem queda maior de pressão para produzir a mesma taxa de fluxo que inaladores de resistência mais baixa. Resumidamente, para medir a resistência de cada sistema de inalador e cartucho, várias taxas de fluxo são aplicadas ao inalador, e as pressões resultantes através do inalador são medidas. Estas medições podem ser realizadas, utilizando uma bomba a vácuo acoplada ao bocal do inalador, para fornecer a queda de pressão, e um controlador de fluxo e pressão para medir a alte-ração do fluxo e registrar a pressão resultante. De acordo com o princípio de Ber-noulli, quando a raiz quadrada da queda de pressão é registrada em um gráfico con-tra a taxa de fluxo, a resistência é a inclinação da parte linear da curva. Nesses ex-perimentos, a resistência do sistema de inalação, compreendendo um inalador de pó seco e cartucho como descrito neste relatório, foi medida na configuração de dosifi- cação usando um dispositivo para medir resistência. A configuração de dosificação forma uma via de ar através dos canais de ar do inalador e através do cartucho no inalador.

[00166]Dado que diferentes desenhos de inalador exibem diferentes valores de resistência devido a pequenas variações em geometrias de suas vias de ar, múl-tiplos experimentos foram conduzidos para determinar o intervalo ideal para configu-rações de pressão a usar com um determinado desenho. Com base no princípio de Bernoulli de linearidade entre raiz quadrada de pressão e taxa de fluxo, os intervalos para avaliar linearidade foram predeterminados para três inaladores usados após múltiplos testes, de modo que as configurações apropriadas puderam ser usadas com outros lotes do mesmo desenho de inalador. Um gráfico de exemplo para um inalador pode ser visto na Figura 33 para um sistema de inalação retratado na Figura 7. O gráfico retratado na Figura 33 indica que a resistência do sistema de inalação retratado na Figura 7 pode ser medida com boa correlação com o princípio de Ber-noulli a taxas de fluxo cerca de 10 a 25 L/minuto. O gráfico mostra também que a resistência do sistema de inalação exemplar foi determinada em 0,093 VkPa/LPM. A Figura 33 ilustra que o fluxo e a pressão estão relacionados. Portanto, à medida que a inclinação da linha do gráfico em raiz quadrada de pressão contra fluxo diminui, ou seja, sistemas de inalação exibindo resistência mais baixa, a alteração em fluxo para uma determinada alteração em pressão é maior. Dessa forma, sistemas de inalação com resistência muito alta exibiriam menos variabilidade em taxas de fluxo para de-terminadas alterações em pressão, fornecidas pelo paciente com um sistema acio-nado por respiração.

[00167]Os dados na Tabela 1 mostram os resultados de um conjunto de ex-perimentos, usando o sistema de inalação descrito na Figura 10 (DPI 1) e Figura 7 (DPI 2). Para o inalador de pó seco 1 (DPI 1), o cartucho ilustrado em desenho 150, Figuras 17-21, foi utilizado, e o cartucho ilustrado em desenho 170, Figura 22-30 foi usado com DPI 2. Portanto, DPI 1 usou Cartucho 1 e DPI 2 usou Cartucho 2.Tabela 1

[00168]A Tabela 1 ilustra que a resistência do sistema de inalação testado é de 0,0874 e 0,0894 VkPa/LPM, respectivamente para DPI 1 e DPI 2. Os dados reve-lam que a resistência do sistema de inalação ao fluir é em parte determinada pela geometria ou configuração dos canais de ar dentro do cartucho.

EXEMPLO 2 Medição de distribuição de tamanho de partículas usando um sistema inala-dor com uma formulação de insulina

[00169]A distribuição do tamanho de partículas de uma formulação de várias quantidades em miligrama (mg) de partículas de insulina e fumaril dicetopiperazina, fornecidas em um sistema cartucho-inalador system, como descrito neste relatório (inalador das Figuras 1-9 com cartucho 170 mostrado nas Figuras 22-30) foi medida com equipamento de difração de laser (Sistema Helos Laser Diffraction, Sympatec Inc.) com adaptador (MannKind Corp.). O dispositivo é acoplado em uma extremida-de a um tubo, que é adaptado a um medidor de fluxo (TSI, Inc. Modelo 4043) e uma válvula para regular pressão ou fluxo de uma fonte de ar comprimido. Quando o sis-tema de laser é ativado e o feixe de laser está pronto para medir uma névoa, uma válvula pneumática é acionada para permitir o pó ser descarregado do inalador. O sistema de laser mede automaticamente a névoa saindo do inalador, com base em condições predeterminadas de medição. O sistema de difração de laser é operado por um software integrado com o equipamento e controlado por programa de compu-tador. As medições foram feitas em amostras contendo diferentes quantidades de pó e lotes diferentes de pó. As condições de medição são como segue:• Condições de disparo para iniciar medição por laser: quando >0,6% de in-tensidade do laser são detectados em um determinado canal detector;• Condições de disparo para finalizar medição por laser: quando <0,4% de in-tensidade do laser são detectados em um determinado canal detector;• Distância entre fonte de vácuo e câmara do inalador de cerca de 9,525 cm.

[00170]Múltiplos testes foram realizados, usando diferentes quantidades de pós ou massas carregadas nos cartuchos. Os cartuchos foram utilizados somente uma vez. O peso dos cartuchos foi determinado antes e depois da descarga de pó do inalador para determinar o peso de pó descarregado. As medições no equipamento foram determinadas em várias quedas de pressão e repetidas múltiplas vezes, como indicado na Tabela 2 abaixo. Quando a névoa de pó é media, os dados são analisados e inseridos em gráfico. A Tabela apresenta os dados obtidos dos experimentos, em que CE indica esvaziamento de cartucho (pó descarregado) e Q3 (50%) é o diâmetro geométrico do 50o percentil da distribuição acumulada de tamanho de partículas de pó da amostra, e q3 (5,8 μm) indica o percentual da distribuição de tamanho de partículas com diâmetro geométrico menor do que 5,8 μm.Tabela 2

[00171]Os dados na Tabela 2 revelaram que 92,9% a 98,4% da massa carregada total do pó foram emitidos do sistema de inalação. Adicionalmente, os dados indicam que, independentemente da massa carregada, 50% das partículas emitidas do sistema de inalação apresentavam diâmetro geométrico menor que 4,7 μm, como medido em vários tempos e quedas testadas de pressão. Além disso, entre 60% e 70% das partículas emitidas apresentavam diâmetro geométrico de menos de 5,8 μm.

[00172]A Figura 34 apresenta os dados obtidos de outro experimento no qual 10 mg de massa carregada em pó foram usados. O gráfico mostra que a distribuição de tamanho de partículas da amostra, contendo partículas de uma formulação compreendendo insulina e fumaril dicetopiperazina, resultou em 78,35% das partículas medidas com tamanho de partícula < 5,8 μm. O laser detectou 37,67% de concentração óptica durante o tempo de medição de 0,484 segundos nas condições acima de medição. Os dados revelam que o sistema de inalação desaglomera efi-cazmente a formulação de insulina-FDKP para tamanhos pequenos sobre um inter-valo expressivo e mais baixo de capacidades de inalação do usário, ou seja, quedas de pressão. Acredita-se que estes pequenos tamanhos geométricos para esta for-mulação coesiva (Índice de Carr index = 36%) sejam respiráveis.

EXEMPLO 3 Medição de descarga de pó a partir de um cartucho, como medida de de-sempenho de sistemas

[00173]Os experimentos foram conduzidos com o sistema de inalação des-crito neste relatório, utilizando múltiplos protótipos de inalador, retratados nas Figuras 1 - 9, com protótipos do cartucho 170, mostrado nas Figuras 22 - 30. Múltiplos cartuchos foram usados com cada inalador. Cada cartucho foi pesado em balança eletrônica antes de ser carregado. Os cartuchos foram carregados com uma massa predeterminada de pó, novamente pesados, e cada cartucho foi colocado em um inalador e testado quanto à eficácia para esvaziar uma formulação em pó, ou seja, lotes de TECHNOSPHERE® Insulin (insulina-FDKP; tipicamente 3-4 U de insuli- na/mg de pó, cerca de 10 - 15% de insulina, p/p) em pó. Múltiplas quedas de pressão foram usadas para caracterizar a uniformidade de desempenho. A Tabela 3 apresenta os resultados destes testes, usando 35 medições de descargas de cartu- cho por inalador. Nos dados da Tabela 3, todos os testes foram realizados usando o mesmo lote de um pó de insulina-FDKP de grau clínico. Os resultados revelam que quedas de pressão pelo usuário, variando de 2 a 5 kPa, demonstraram esvaziamento altamente eficiente do pó contido no cartucho.Tabela 3

EXEMPLO 4 Medição de deposição prevista por impactação em cascata de Andersen

[00174]Os experimentos foram conduzidos usando um Impactador em Cas-cata de Andersen para coletar depósitos de pó de placa em estágios, durante a libe-ração de uma dose simulada, usando taxas de fluxo 28,3 LPM. Esta taxa de fluxo resultou em queda de pressão no sistema de inalação (DPI mais cartucho) de cerca de 6 kPa. Deposições sobre estágios de placa foram analisadas gravimetricamente, usando filtros e balanças eletrônicas. Pesos de carga de um pó coesivo em massa carregada de 10 mg, 6,6 mg e 3,1 mg fill foram avaliados quanto ao desempenho do sistema de inalação. Cada teste de impactação foi conduzido com cinco cartuchos. A massa em pó coletada em estágios 2-F foi medida de acordo com tamanhos aero-dinâmicos de partículas menores de 5,8 μm. A razão da massa de pó coletada para o teor de carga do cartucho foi determinado e é fornecido em percentual de fração respirável (RF) sobre o peso carregado. Os dados são apresentados na Tabela 4.

[00175]Os dados revelam que uma fração respirável variando de 50% a 70% foi alcançada com múltiplos lotes de pó. Esse intervalo representa uma característica normalizada de desempenho do sistema de inalação.

[00176]O desempenho do sistema inalador foi medido 35 vezes com um di-ferente cartucho. A massa carregada (mg) e o tempo de descarga (segundos) foram medidos para cada sistema usado de inalador com cartucho. Adicionalmente, o per-centual de fração respirável, ou seja, de partículas adequadas para liberação pulmo-nar, no pó foi também medido. Os resultados estão apresentados na Tabela 4 abai-xo. Na tabela, o % RF/carga equivale ao percentual de partículas com tamanho (< 5,8 μm) que seria transportado para os pulmões no pó; CE indica esvaziamento de cartucho ou pó liberado; RF indica fração respirável. Na Tabela 4, os Testes nos 1-10 foram conduzidos usando um segundo lote do pó de insulina-FDKP de grau clínico, mas o pó em teste para 11-17 foi o mesmo que nos testes conduzidos e apresenta- dos na Tabela 3.Tabela 4

[00177]Os dados acima revelam que o presente sistema de inalação, com-preendendo inalador de pó seco e cartucho contendo pó coesivo, ou seja, TECHNOSPHERE® Insulin (partículas de FDKP compreendendo insulina) é capaz de descarregar eficazmente quase todo o conteúdo de pó, uma vez que mais de 85% e, na maioria dos casos, mais de 95% do conteúdo total de pó de um cartucho em massas carregadas e quedas de pressão variáveis foram obtidos com uniformidade e grau considerável de esvaziamento. As medições de impactação em cascata de Andersen indicaram que mais de 50% das partículas estão no intervalo respirável, em que as partículas são menores de 5,8 μm e estão presentes em 53,5% a 73% do pó total emitido.

EXEMPLO 6 Rugosidade de TECHNOSPHERE® Insulin (TI)

[00178]A rugosidade é a razão da área real de superfície específica da partí-cula para aquela de uma esfera equivalente. A área de superfície específica de umaesfera é:em que deff = 1,2 μm é o diâmetro ponderado da superfície de partículas de TI, obtido com medições com o equipamento de difração de laser Sympa- tec/RODOS.

[00179]Uma esfera média com a mesma densidade que a matriz da partículade TI (1,4 g/cm3) teria, portanto, SSA de:

[00180]Dessa forma, para partículas de TI com área de superfície específica(SSA) de cerca de 40 m2/g

[00181]Para partículas de tamanhos semelhantes com áreas de superfície específica de 50 ou 60 m2/g, a rugosidade seria de cerca de 14 e 16, respectivamente.

EXEMPLO 6 Análise de tamanho geométrico de partículas de formulações emitidas por caracterização de diâmetro mediano volumétrico (VMG)

[00182]A difração de laser de formulações em pó seco, emitidas de inalado-res de pó seco, é uma metodologia comum empregada para caracterizar o nível de desaglomeração submetido a um pó. A metodologia indica uma medida de tamanho geométrico, mas do que tamanho aerodinâmico, como ocorre em metodologias de impactação de padrão industrial. Tipicamente, o tamanho geométrico do pó emitido inclui distribuição geométrica, caracterizado pelo tamanho mediano de partículas, VMGD. De importante, tamanhos geométricos das partículas emitidas são distinguidos com alta resolução, em comparação aos tamanhos aerodinâmicos fornecidos por métodos de impactação. Tamanhos menores são preferidos e resultam em pro-babilidade maior das partículas serem liberadas ao trato pulmonar. Portanto, dife-renças em desaglomeração de inaladores e desempenho final podem ser mais fa-cilmente resolvidas com difração. Nestes experimentos, um inalador como especifi-cado no Exemplo 3 e um inalador predicado são testados com difração de laser em pressões análogas às capacidades inspiratórias reais de pacientes para determinar a eficiência do sistema de inalação em desaglomerar formulações em pó. Especifi-camente, as formulações incluíam tipos coesivos de pó de dicetopiperazina com in-sulina carregada, como ingrediente ativo, e sem ingrediente ativo. Estas formulações em possuíam áreas de superfície, razões de isômeros e índices de Carr característi-cos. Na Tabela 5, são relatados VMGD e eficiência em esvaziar o reservatório durante os testes. O índice aproximado de Carr de pós de FDKP é 50 e o índice aproximado de Carr do pó de TI é 40.Tabela 5

[00183]Estes dados na Tabela 5 mostram melhora em desaglomeração de pó sobre um sistema inalador predicado, em comparação ao sistema inalador descrito neste pedido de patente. Formulações de dicetopiperazina com áreas de superfície variando de 14 - 56 m2/g demonstraram eficiência no esvaziamento acima de 85% e VMGD de menos de 7 micra. Do mesmo modo, formulações com razão de isômeros variando de 45 - 66% de trans demonstraram desempenho melhorado sobre o dispositivo predicado. Finalmente, o desempenho do sistema inalador com formulações caracterizadas por índices de Carr de 40 - 50 também demonstram ser melhores do que o dispositivo predicado. Em todos os casos, os valores relatados de VMGD foram abaixo de 7 micra.

EXEMPLO 7 Melhora de desempenho realizado in vitro em sistema de liberação de pó seco da próxima geração

[00184]Formulações TECHNOSPHERE® foram liberadas com êxito para pacientes com sistema de liberação MEDTONE® (MTDS, MannKind Corporation, Valencia, CA). Este sistema inclui formulações em pó seco, calibradas em cartuchos de uso único e inseridos em inalador MEDTONE®, reutilizável de alta resistência acionado por respiração. Um sistema melhorado de liberação (DPI 2 como descrito no Exemplo 1) foi desenvolvido como alternativa para MTDS. O desempenho in vitro do pó para estes sistemas foi comparado para vários parâmetros de desempenho de inalador. Para DPI 2, uma única descarga por cartucho foi utilizada em comparação a duas descargas por cartucho no sistema MEDTONE®.

[00185]Nesses experimentos, dimensionamento de partículas por difração de laser e quantificação de massa emitida como descritos acima foram utilizados. Um aparelho de difração de laser (Sympatec HELOS) foi adaptado com uma nova câmara inaladora pressurizada para facilitar a análise de névoas de pó. Cartuchos de MTDS foram descarregados duas vezes por determinação, contra uma única vez com o DPI 2. Os sistemas de inalação foram usados com picos de pressão de 4 kPa para avaliar o percentual de esvaziamento de pó e o diâmetro mediano volumétrico (VMGD) das formulações TECHNOSPHERE® (pó inalável de FDKP) e TECHNOSPHERE® Insulin (pó inalável de FDKP-insulina).

[00186]Os resultados dos experimentos são mostrados na Tabela 6 e Figura 35. Em suma, para DPI 2, os percentuais de esvaziamento de pó foram de 97,8% (FDKP-insulina, peso carregado: 3,5 mg; n = 20), 96,8% (FDKP-insulina, peso carre-gado: 6,7 mg; n = 20) e 92,6% (pó inalável de FDKP, peso carregado: 10,0 mg; n = 15); os VMGDs (micra) foram 4,37; 3,69 e 6,84, respectivamente. Para MTDS, os percentuais de esvaziamento de pó foram de 89,9% (FDKP-insulina, peso carregado: 5,0 mg; n = 30), 91,7% (FDKP-insulina, peso carregado: 10,0 mg; n=30) e 89,4% (pó inalável de FDKP, peso carregado: 10,0 mg; n = 30); os VMGDs (micra) foram de 10,56; 11,23 e 21,21, respectivamente.

[00187]A Figura 35 apresenta representações gráficas de dados obtidos a partir da média calculada para todos os testes realizados de cada sistema de inalação. Como visto na Figura 35, a distribuição acumulada de tamanhos de partícula é menor para DPI 2 do que com MEDTONE®. Quando comparado ao MEDTONE®, o sistema de inalação DPI 2 produz um percentual mais alto de partículas menores. Esta é a comprovação de um mecanismo melhorado de desaglomeração existente no sistema DPI 2. Estes dados apoiam o uso clínico de DPI 2 como alternativa viável e melhorada para liberação formulações inaláveis em pó de FDKP. O percentual de esvaziamento foi melhorado com DPI 2, oferecendo a usuários a vantagem significativa de uma única descarga por cartucho, comparado a duas descargas com MTDS. As reduções em mediana de tamanho geométrico de partícula sugerem desaglome- ração aumentada do pó dentro do DPI 2. O impacto clínico desta desaglomeração aumentada precisa agora ser avaliado.Tabela 6

EXEMPLO 8 Melhora em biodisponibilidade de FDKP com uma modalidade exemplar do sistema de inalação

[00188]A segurança e a tolerância de vários pesos carregados de TECHNOSPHERE® Inhalation Powder (pó inalável de FDKP), liberados pelo DPI 1, descrito no Exemplo 1 acima, foram avaliadas, usando o sistema de inalação, ou seja, inalador e cartucho contendo vários pesos carregados de um pó seco inalável, medindo-se CQLQ modificado, VAS e picos de fluxo do sistema de inalação. O sis-tema inalador MEDTONE® foi usado para comparação. Os experimentos foram conduzidos também para coletar dados dos sistemas usados para avaliar o efeito de se alterar esforços na inalação e tempos de inalação sobre a farmacocinética (PK) de FDKP inalado em pó inalável de FDKP através do inalador DPI 1.

[00189]No início do estudo, os participantes do teste foram monitorados e instruídos para praticar inalações "curtas" e "longas" com o sistema de inalação, adaptado com um dispositivo sensor de pressão, como descrito no Pedido de Patente U.S. no de série 12/488 469, capaz de detectar a presença de uma dose emitida do dispositivo em uso. Durante uma manobra de inalação, o paciente foi instruído a manter diferencial de pressão nominal de 4 - 6 kPa, combinado com inalação curta de 3 - 4 segundos ou inalação longa de 6 - 7 segundos. Para gerar uma inalação “árdua”, o participante mantinha tempo nominal de inalação cerca de 6,8 segundos e pico de pressão de 7 kPa. Por outro lado, para gerar uma inalação “fácil”, o participante mantinha tempo nominal de inalação cerca de 6,5 segundos e pico de pressão de 5 kPa. Acoplado ao equipamento de monitoramento de inalação, foi realizada avaliação gravimétrica da massa de pó descarregada do cartucho. Isso permitiu um vínculo entre manobra de inalação durante a dosificação, massa de descarga do cartucho e determinações do perfil farmacocinético para cada participante.

[00190]O estudo foi aberto, de cruzamento em 2 partes realizado em volun-tários sadios. Na 1a Parte, um estudo de cruzamento em três vias por 3 períodos, 10 e 15 mg e pó inalável de FDKP foram inalados, através do inalador DPI 1, e 10 mg através do inalador MEDTONE®. Dez voluntários foram administrados com uma dose de pó inalável de FDKP, e mensurações de segurança e tolerância (CQLQ, VAS e picos de fluxo) foram tomadas. Amostras de sangue dos voluntários foram coletadas antes da dose e em 5, 10, 15, 25, 30, 60, 120, 240 e 360 minutos depois da dose para avaliar a farmacocinética de FDPK com cada tratamento.

[00191]Na 2a Parte, após determinar a tolerância de FDKP em pó inalável na 1a Parte, 10 mg foram então usadas na 2a Parte. Esta parte foi realizada como um estudo de cruzamento de 2 maneiras em 2 partes para avaliar o efeito de taxa de fluxo (15 versus 30 LPM) e tempo de inalação (3 versus 6 segundos). Para cada parâmetro testado (ou seja, taxa de fluxo e tempo de inalação), dez voluntários foram trocados para cada parâmetro com 20 voluntários, no total, para todos os parâme- tros. A farmacocinética de FDPK foi avaliada com cada tratamento a partir de amos-tras de sangue coletadas dos voluntários. Os parâmetros pulmonares (FEV1) foram medidos antes e depois da inalação de FDKP em pó inalável. Os resultados destes experimentos são apresentados na Tabela 7 e nas Figuras 36 e 37.

[00192]Dados representativos dos experimentos são mostrados na Tabela 7 abaixo, que ilustra a AUC0-6 h média para FDKP, medida para os voluntários testados, bem como a Cmax média.Tabela 7

[00193]A Figura 36 retrata um exemplo do perfil de um voluntário, usando DPI 1 com dose de 10 mg de FDKP, como monitorado pelo dispositivo sensor, mostrando inalação na prática, sem pó, cerca de 4 segundos e inalação da dose cerca de 1 segundo com uma dose em pó de FDKP. A Figura 36 mostra também que a massa de descarga do cartucho, medida gravimetricamente, foi de 10,47 mg, o que resultou na exposição sistêmica a FDKP do indivíduo, caracterizada por AUC0-6 h equivalendo a 31.433 ng*min/mL. A AUC/mg normalizada de pó liberado de FDKP foi de 3.003 ng*min/mL por mg. A Figura 37 mostra a concentração de FDKP em plasma sanguíneo monitorado por 6 horas, que revela Cmax de cerca de 270 ng/mL em cerca de 10 minutos.

[00194]O sistema de inalação DPI 1, contendo 10 mg de FDKP em pó, liberou quase o dobro de FDKP no sangue que o inalador MEDTONE® contendo 10 mg. O sistema de inalação DPI 1, contendo 15 mg de pó inalável de FDKP não liberou em média uma dose proporcional à exposição, quando comparado ao sistema DPI 1 contendo 10 mg de pó, em virtude de vários indivíduos não terem tido boa exposição ao pó, como visto no desvio padrão significativamente mais alto. Variações dos dados na 1a Parte podem ser decorrentes de alguns voluntários não terem usado os inaladores na posição apropriada durante a dosificação.

[00195]Os resultados para dados de inalação mais longa, mais árdua ou mais fácil da dose de 10 mg do DPI 1, comparados ao sistema inalador MEDTONE®, estão listados na Tabela 8 abaixo. A Tabela 8 ilustra a liberação da FDKP na circulação pulmonar, medida como a média de AUCo-~ de valores de FDKP obtidos nos experimentos. Os dados são exemplares da eficiência e do desempenho do sistema de inalação DPI 1, comparado ao sistema MEDTONE®, e mostram que DPI 1 foi mais eficiente em liberar a FDKP na circulação sistêmica, próximo a 30% melhor do que o inalador MEDTONE®, em que os valores de AUCo-~ para DPI 1 variaram de 2375 a 5277 ng*min/mL por mg de FDKP emitida na formulação. A AUCo-~ para MEDTONE® variou de 1465 a 2403 ng*min/mL por mg de FDKP emita na formulação após duas inalações.

[00196]A dose de 10 mg de FDKP, como liberada pelo dispositivo DPI 1, é mais eficiente em liberar FDKP, como medido por um aumento de quase duas vezes da AUC plasmática de FDKP acima de MEDTONE®. A liberação de FDKP independe de tempo de inalação e de esforço na inalação. Os dados revelam que DPI 1 apresenta biodisponibilidade e eficiência acima do MEDTONE®, como avaliado pela AUC de FDKP e o efeito de se alterar parâmetros de inalação sobre AUC de FDKP. A Cmax para FDKP neste estudo foi maior do que cerca de 100 ng/mL com DPI 1 (uma inalação) e um valor menor usando MEDTONE® (duas inalações), ou seja, 96 ± 30 ng/mL. Tabela 8: FDKP liberado via DPI 1 e MT em estudo de 3 partes

EXEMPLO 9 Melhora em biodisponibilidade de FDKP e insulina com sistema de inalação exemplar

[00197]Este estudo foi desenhado para avaliar a biodisponibilidade relativa de vários pesos carregados de TECHNOSPHERE® pó inalável de insulina (FDKP- insulina), liberados por sistema de liberação pulmonar por inalação (DPI 2), comparado com inalador MEDTONE®, conforme determinada pela farmacocinética (PK) de insulina e FDKP.

[00198]Este foi um estudo PK (insulina e FDKP) aberto de cruzamento em voluntário sadios. Correções com peptídeo C foram usadas para determinar as quantidades relativas de insulina liberadas por inalação, comparado à insulina de origem endógena. Vinte e quatro voluntários (12 por braço) foram administrados com uma dose de 6,7 mg e 7,3 mg de FDKP-insulina em pó inalável (20 U e 22 U de in-sulina, respectivamente e cerca de 10% de insulina p/p), usando um DPI 2, e 10 mg de FDKP-insulina em pó inalável(30 U de insulina), usando MEDTONE®. Subse-quentemente, 12 voluntários receberam 20 U usando DPI 2, ou 30 U via MEDTONE® em um braço de cruzamento de 3 vias do estudo. Amostras de sangue foram coletadas dos voluntários antes da dose e em 7, 15, 30, 60, 120, 240 e 360 minutos depois da dose para avaliar a farmacocinética de FDPK com cada tratamento.

[00199]Os dados mostram que 20 U ou 22 U de insulina, usando DPI 2, re-sultaram em exposições semelhantes de insulina e FDKP, comparado com 30 U de insulina administrado com MEDTONE®. Para insulina, os resultados de exposições plasmáticas (AUCo-2h) foram 3407 ± 1460 μU*min/mL versus 4,154 ± 1,682 μU*min/mL, para 20 U com DPI 2 e 30 U com MEDTONE®, respectivamente, e de 4,661 ± 2,218 μU*min/mL versus 3,957 ± 1,519 μU*min/mL para DPI 2 contendo 22 U e MEDTONE® contendo 30 U, respectivamente. No braço de cruzamento de 3 vias, as exposições plasmáticas à insulina foram 4,091 ± 1,189 μU*min /mL e 3,763 ± 1,652 μU*min /mL para DPI 2 e MEDTONE®, respectivamente.

[00200]Os resultados do estudo de três vias revelaram também redução em Tmax para insulina de 20,8 ± 18,7 minutos, em MEDTONE®, para 14,8 ± 8,94 minutos em DPI 2 (20 U) e para 13,6 ± 4,3 minutos usando o sistema DPI 2 (22 U). No estudo de cruzamento de 3 vias, em que 6,7 mg de FDKP-insulin foram liberados em DPI 2 versus 10,0 mg de FDKP-insulina em pó, liberados em MEDTONE®, exposições plasmáticas a FDKP (AUC0-2h) normalizadas para massa liberada foram de 2.059 ng*min/mL/mg (média calculada de doses em 16 voluntários) para DPI 2, comparado a 1.324 ng*min/mL/mg para MEDTONE® (média calculada de doses em 17 voluntários). Nesta modalidade exemplar, os estudos de biodisponibilidade foram conduzidos com teor de cerca de de 10% de insulina na formulação em pó. Dessa forma, biodisponibilidades mais altas (não normalizadas para teor no pó) podem ser obtidas fornecendo concentração mais alta da insulina, e resultados semelhantes podem ser conseguidos com outros ingredientes ativos. Do mesmo modo, formulações contendo teores mais altos de ingrediente ativo renderiam biodisponibilidades mais baixas de FDKP (não normalizadas para teor no pó).

[00201]Em suma, DPI 2 foi mais eficiente em liberar insulina, como medido por exposições plasmáticas à insulina, do que MEDTONE®. O sistema DPI 2 produziu exposições à insulina com 20 U de insulina semelhantes àquela de MEDTONE® com 30 U de insulina.

[00202]Resultados adicionais dos experimentos acima são apresentados nas tabelas abaixo. O estudo descrito no exemplo imediatamente acima prosseguiu em duas partes adicionais. Na 2a parte deste estudo, os voluntários receberam uma dose de 10 U de insulina em uma formulação de FDKP em pó seco, usando DPI 2, ou de 15 U de insulina em FDKP usando o sistema de inalação MEDTONE®. Na 3a parte deste estudo, os voluntários receberam 20 U de insulina em formulação de FDKP, usando DPI 2, ou 30 U usando MEDTONE® em um cruzamento de 3 vias. A concentração de insulina no sangue foi medida, e os resultados foram analisados e avaliados.

[00203]As exposições plasmáticas de insulina e de FDKP (AUC0-2 hr) atingidas por voluntários tratados com 20 U usando DPI 2 são semelhantes àquelas obtidas de voluntários usando o inalador MEDTONE®. Os dados são apresentados na Tabela 9. Os valores apresentados foram obtidos de todos os grupos de dose que fizeram uso de DPI 2 com 20 U de insulina, parte I e III, enquanto os valores para o inalador MEDTONE® com 30 U de insulina foram obtidos das partes I, Ia e III. A AUC mais baixa do que a prevista para exposição plasmática à insulina para DPI 2 com 22 U é mais possivelmente secundária a momentos insuficientes durante a fase de eliminação terminal de insulina. Foi reconhecido que os momentos mais tardios não estavam contribuindo para o cálculo de AUC e, com uma emenda, foram transferidos na sequência de tempo que forneceu resultados melhorados para AUClast. Essa alteração nos momentos farmacocinéticos de insulina depois que a coorte de 22 U com DPI 2 22U foi concluída melhorou os perfis subsequentes de concentração-tempo. As doses mais baixas de 10 U com DPI 2 e de 15 U com inalador MEDTONE® eram também semelhantes. Concentrações de insulina de todos os voluntários estão representadas em gráfico na Figura 38. A exposição à FDKP de DPI 2 contendo 20 U e inalador MEDTONE® contendo 30 U, bem como a exposição à FDKP para DPI 2 contendo 10 U e inalador MEDTONE® contendo 15 U estão ambas bem inseridas nos critérios de bioequivalência. Existe uma boa correlação com exposição à FDKP e exposição à insulina. As concentrações de FDKP de todos os voluntários estão representadas em gráfico por grupo de dose na Figura 39.

[00204]Os dados na Tabela 9 são representativos e mostram que a média aritmética da AUC0-inf média, medida para os voluntários no experimento, variou de 1.879 a 3.383 ng*min/mL por mg de FDKP emitida com MEDTONE® com duas ina-lações, e para DPI 2 de 2.773 a 5.124 ng*min/mL por mg de FDKP emitida na formu-lação após uma única inalação. Os dados mostram também que a media da AUC0-inf média para FDKP por mg de FDKP emitida na formulação para todos os voluntários foi maior que 3.500 ou 3.568 ng*min/mL.

[00205]A média aritmética da AUC0-2hr plasmática média de insulina neste estudo para DPI 2 variou de cerca de 96 a 315 μU*min/mL por unidade de insulina na formulação em pó, administrada em uma única inalação, enquanto a média aritmética da média de insulina variou de 168 a 216 μU*min/mL por unidade de insulina na formulação em pó administrada em uma única inalação. Os valores de AUC0-inf (AUCo-„) para MEDTONE® variaram de cerca de 76 a cerca de 239 μU*min/mL por unidade de insulina na formulação em pó administrada em duas inalações. Foi previamente notado que a primeira inalação com o sistema inalador MEDTONE® fornece menos da metade da insulina total emitida com duas inalações por cartucho tipicamente usadas (dados não mostrados), e a mesma característica é igualmente exibida para FDKP quando utilizada como agente de liberação na formulação.

[00206]Excursões pós-prandiais de glicose foram avaliadas em cada voluntário durante a refeição do teste para estabelecer a relação de insulina- Peptídeo C, bem como durante desafios com alimentos após a administração de insulina com DPI 2 ou MEDTONE®. Excursões de glicose em cada voluntário, comparando DPI 2 ou MEDTONE®, são exibidas na Figure 40. As doses utilizadas no estudo não foram ajustadas para o voluntário, de modo que a magnitude da resposta varia individualmente, porém excursões em geral comparáveis foram observadas em cada voluntário entre os tratamentos com os dois inaladores. Tabela 9. Parâmetros farmacocinéticos de FDKP e insulina, usando formulação em pó seco de FDKP-insulina.

[00207]A biodisponibilidade dos inaladores foi avaliada também em compa-ração à biodisponibilidade de fumaril dicetopiperazina ou FDKP administrado por bolus intravenoso, usando FDKP radiomarcada, e medida em AUC AUCo-~ Os resul-tados desse estudo revelaram que a biodisponibilidade calculada do sistema MEDTONE® era cerca de 26% e 32% para 10 mg e 20 mg, respectivamente de FDKP em pó liberado. O biodisponível obtido, medido usando DPI 1 em um modelo de análise para liberar 10 mg de FDK foi de 57% quando comparado ao de 10 mg de FDKP administrada por injeção de bolus IV. Um modelo de análise dos dados obtidos usando formulação de FDKP-insulina foi utilizado para avaliar o desempenho ou eficiência do sistema inalador de pó liberado, conforme medido por AUCO-~ para FDKP usando DPI 2 e uma única inalação do pó. DPI 2 liberou 64% da FDKP de 6.7 mg de carga total na circulação sistêmica, em comparação a 46% para MEDTONE® com duas inalações. Para esta formulação de FDKP-insulina, o teor de FDKP era cerca de 6 mg.

[00208]As descrições precedentes representam modalidades ilustrativas. Deve ser apreciado por aqueles versados no estado da técnica que os dispositivos, as técnicas e os métodos aqui descritos elucidam modalidades representativas que operam bem na prática da presente invenção. No entanto, aqueles versados no es-tado da técnica devem, à luz da presente invenção, apreciar que muitas alterações podem ser efetuadas nas modalidades específicas que estão descritas e ainda obter um resultado semelhante ou similar sem se afastar do espírito e do âmbito da inven-ção.

[00209]A não ser se indicado de outra forma, todos os números expressando quantidades de ingredientes, propriedades, tais como peso molecular, condições de reação e assim por diante, utilizadas no relatório descritivo e reivindicações deverão ser entendidos como sendo modificados em todas as situações pelo termo “cerca de”. Dessa forma, a não ser se indicado em contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo seguinte e nas reivindicações anexadas são aproximações que poderão variar dependendo das propriedades desejadas as quais se buscam obter pela presente invenção. No mínimo e não se tentando limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao âmbito das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado pelo menos à luz do número de dígitos significativos relatados e por aplicando-se técnicas de arredondamento ordinário. Não obstante, os intervalos e parâmetros números descrevendo o amplo âmbito da invenção são aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultantes do desvio padrão, encontrados em suas respectivas medições em testes.

[00210]Os termos "um" e "um" e "o" e referentes semelhantes utilizados no contexto de descrever a invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) deverão ser interpretados no sentido de abranger o singular e o plural, a não ser se indicado em contrário neste documento ou claramente contraindicado pelo contexto. A récita de valores no presente destina-se simplesmente a servir como método abreviado para referir-se individualmente a cada valor separado inserido no intervalo. A não ser indicado de outra forma no presente, cada valor individual é in-corporado no relatório descritivo conforme se individualmente enunciado no mesmo. Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequa-da, a não ser se indicado de outra forma neste documento ou claramente contraindi- cado em contrário pelo contexto. O uso de todos e quaisquer exemplos, ou lingua-gem exemplar (por exemplo, "tal como"), oferecidos neste documento destinam-se meramente a esclarecer melhor a invenção e não representam uma limitação ao âmbito da invenção de outra forma reivindicada. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser interpretada como indicativa de qualquer elemento não reivindi-cado, essencial para a prática da invenção.

[00211]O uso do termo "ou" nas reivindicações é utilizado para significar "e/ou" a não ser se explicitamente indicado para referir-se a alternativas somente ou as alternativas que sejam mutuamente exclusivas, embora a presente invenção apoie uma definição que se refira a alternativas somente e “e/ou".

[00212]Agrupamentos de elementos alternativos ou de modalidades da in-venção aqui descrita não deverão ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser citado e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos aqui encontrados. Está previsto que um ou mais membros de um grupo possam ser incluídos, ou excluídos, de um grupo por razões de conveniência e/ou patentabilidade. Quando qualquer uma de tais inclusões ou exclusões ocorrer, o relatório descritivo é aqui considerado no sen-tido de conter o grupo conforme modificado, dessa forma correspondendo à descri-ção redigida de todos os grupos de Markush usados nas reivindicações anexadas.

[00213]Neste pedido de patente, são descritas modalidades preferida desta invenção, incluindo o melhor modo conhecido dos autores para pôr em prática a in-venção. Evidentemente, variações nestas modalidades preferidas poderão tornar-se evidentes para aqueles versados no estado da técnica ao lerem a descrição prece-dente. Os inventores esperam que aqueles versados no estado da técnica empre-guem tais variações conforme apropriadas, e a intenção dos autores é que a inven-ção seja praticada de forma diversa daquela especificamente descrita no presente. Portanto, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do objeto enun-ciado nas reivindicações anexadas ao presente como permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as suas possíveis variações é abrangida pela invenção, a não ser se indicado de outra forma nesse documento ou claramente contraindicado em contrário pelo contexto.

[00214]Modalidades específicas descritas neste pedido de patente poderão ser ainda limitadas nas reivindicações, usando como linguagem consistindo em ou consistindo essencialmente em. Quando utilizado nas reivindicações, seja quando depositado ou adicionado por emenda, o termo de transição “consistindo em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição “consistindo essencialmente em” limita o âmbito de uma reivindi-cação aos materiais ou etapas especificados e aqueles que não afetam relevante-mente a(s) característica(s) básica(s) e inovadora(s). Modalidades da invenção as-sim reivindicadas são inerente ou expressamente descritas e habilitadas no presente pedido de patente.

[00215]Além disso, inúmeras referências foram efetuadas a patentes e pu-blicações de literatura por todo este pedido de patente. Cada uma das referências citadas e publicações de literatura são aqui individualmente incorporadas em sua totalidade por referência neste pedido de patente.

[00216]Ademais, deverá ser entendido que as modalidades da invenção descritas neste pedido de patente são ilustrativas dos princípios da invenção. Outras modificações que poderão ser empregadas estão inseridas no âmbito da invenção. Por conseguinte, a título de exemplo, mas não de limitação, configurações alternati-vas da presente invenção poderão ser utilizadas em conformidade com os ensina-mentos contidos neste pedido de patente. Dessa forma, a presente invenção não está limitada ao que foi precisamente mostrado e descrito.

Claims (13)

1. Sistema de inalação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:uma formulação em pó seco compreendendo uma pluralidade de partículas de pó de uma dicetopiperazina; eum inalador de pó seco acionado pela respiração fornecido com canais de ar relativamente rígidos e configurado para distribuir as partículas para a circulação pulmonar de um indivíduo em uma única inalação,porções do inalador definindo uma primeira passagem de fluxo para 20 a 70% do volume de ar através do inalador, a referida passagem conduzindo de uma primeira entrada (119) de um reservatório (151) através do referido reservatório para pelo menos uma porta de dispensação (127) comunicando-se com uma segunda passagem de fluxo, o referido reservatório (151) sendo configurado para conter o pó e sendo configurado de modo que o ar que entra no reservatório recircule dentro do volume interno do reservatório e arraste as partículas no fluxo de ar, a referida pelo menos uma porta de dispensação (127) tendo uma área de seção transversal menor que a primeira entrada (127) e fornecendo uma abertura de exclusão de tamanho tendo uma menor dimensão entre 0,25 mm e 3 mm para as partículas que saem do reservatório, pelo que as partículas que passam através da referida pelo menos uma porta de dispensação aceleram imediatamente;porções do inalador definindo a segunda passagem de fluxo (340, 940) para 80 a 30% do volume de ar através do inalador de uma segunda entrada (310, 910) para uma saída de bocal (335, 935), a referida segunda passagem de fluxo desviando-se da referida primeira entrada para o referido reservatório e se fundindo com a primeira passagem de fluxo conforme a referida primeira passagem de fluxo deixa o referido reservatório através da referida pelo menos uma porta de dispensação (127);a primeira passagem de fluxo mudando na direção de aproximadamente 90° em relação ao eixo da porta de dispensação onde se funde com a segunda passagem de fluxo (340, 940), partículas fluidizadas saindo do reservatório (151) através da referida pelo menos uma porta de dispensação (127) sendo cisalhadas em contato com o fluxo na segunda passagem de fluxo;em que o sistema de inalação está operacionalmente configurado para emitir uma névoa em pó compreendendo micropartículas de dicetopiperazina tendo um diâmetro geométrico mediano volumétrico mensurável por difração de laser variando de 2 μm a 8 μm e um desvio padrão geométrico de menos de 4 μm.

2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o bocal é configurado para ter uma seção transversal que se expande gradualmente para desacelerar o fluxo .

3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o inalador é configurado para operar em quedas de pressão de 2 a 20 kPa para produzir taxas de fluxo de 7 a 70 LPM.

4. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o inalador é configurado para ter canais com uma resistência total ao fluxo em uma configuração de dosificação de 0,065 a 0,200 (VkPa)/litro por minuto.

5. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação em pó seco é um pó coesivo tendo um ângulo de repouso de 30 a 55°.

6. Sistema, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o pó compreende micropartículas tendo diâmetros na faixa de 0,5 a 10 μm e uma área de superfície específica na faixa de 35 a 67 m2/g.

7. Sistema, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida névoa de partículas é configurada por inalação para produzir dicetopiperazina mensurável no plasma de um individuo tendo uma AUCo-~> 2.300 ng*min/mL por mg de teor de dicetopiperazina na formulação em pó seco.

8. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que as micropartículas de dicetopiperazina são de 3,6-bis-(N-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (FDKP).

9. Sistema, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que as micropartículas compreendem cristais de FDKP em que a proporção de isômeros FDKP está na faixa de 50% a 65% trans:cis.

10. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a formulação em pó seco compreende um ingrediente ativo.

11. Sistema, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o ingrediente ativo é uma proteína, um peptídeo, um polipeptídeo ou um fragmento do mesmo.

12. Sistema, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o ingrediente ativo é insulina.

13. Sistema, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a névoa em pó é configurada para produzir um Cmax para insulina mensurável em menos de 30 minutos a inalação oral por um paciente.