BRPI1103916A2 - GERADOR DE 68Ga - Google Patents
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Abstract
Gerador de 68ga. A presente invenção refere-se a um gerador de 68ga, em que o nuclídeo pai, 68ge do mesmo, está fixado específicamente a um suporte por meio de grupo trietoxifenila e se desintegra continuamente formando 68ga, o grupo trietoxifenila estando ligado a um material de suporte por intermédio de um ligante
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GERADOR DE 68Ga". A presente invenção refere-se a um nuclídeo filho 68Ga de acordo com o preâmbulo da reivindicação 1.
Radionuclídeos do tipo emissor de pósitrons são empregados na assim chamada tomografia por emissão de pósitrons. A tomografia por e-missão de pósitrons (PET), como variante da tomografia computadorizada por emissão, é um método para aquisição de imagens, utilizado em medicina nuclear, que cria imagens seccionais de organismos vivos pela visualização da distribuição de uma substância fracamente radiomarcada (radiofármaco) no organismo, pelo qual é permitido adquirir imagens de funções bioquímicas e fisiológicas e pertence, portanto, à divisão diagnostica dita de imagem funcional. No contexto de tal exame por PET em um paciente, a distribuição de uma substância marcada emissora de pósitrons fracamente radioativa dentro de um organismo é visualizada por meio do decaimento radioativo do emissor de pósitrons, em regra geral com o auxílio de vários detectores.
Especificamente, com base no princípio da cintilografia, um radiofármaco é administrado por via intravenosa ao paciente no início de um exame por PET. PET faz uso de radionuclídeos emissores de pósitrons (radiação β+). Quando um pósitron interage com um elétron no corpo do paciente, dois fótons altamente energéticos são emitidos em direções precisamente opostas, isto é, em ângulo relativo de 180 graus. Em termos de física nuclear, esta radiação é conhecida como de aniquilação. O equipamento para PET inclui tipicamente uma multiplicidade de detectores, destinados a detectar os fótons, que estão dispostos em anel em torno do paciente. O princípio do exame de PET consiste em registrar coincidências entre dois respectivos detectores opostos. A distribuição temporal e espacial destes eventos de decaimento registrados permite inferir a distribuição espacial do radiofármaco dentro do corpo e, em especial, dentro dos órgãos de interesse para os respectivos exames, e/ou de alterações patológicas tais como processos que ocupam espaço. A partir dos dados obtidos, uma série de imagens seccionais é calculada, como de costume na tomografia por computa- dor. PET é frequentemente empregada em investigações relacionadas ao metabolismo em oncologia, neurologia, bem como em cardiologia, no entanto, um número crescente de campos adicionais de aplicação tem surgido nos últimos anos. O nuclídeo considerado até o momento com a aplicação mais ampla em PET é o isótopo radioativo 1SF. Este nuclídeo é produzido com o auxílio de cíclotron e pode ser transportado - graças à sua meia-vida relativamente longa de aproximadamente 110 minutos — por distâncias ligeiramente maiores do cíclotron até uma unidade de medicina nuclear do hospital. Por esse motivo, é ainda atualmente o nuclídeo com o uso mais frequente em exames por PET.
Além de 18F, os isótopos principalmente usados são 11C, 13N, 150, 68Ga, MCu ou 82Rb.
Os valores de meia-vida destes isótopos são apresentados na tabela 1.
Nuclídeo Meia-vida 11C 20,3 minutos 13N 10,1 minutos 1sO 2,03 minutos 1SF 110 minutos 68Ga 67,63 minutos 64Cu 12,7 horas 82Rb 1,27 minutos 68Ga e 82Rb são radioisótopos produzidos em gerador. O radioi-sótopo da presente invenção é criado pelo decaimento de um isótopo precursor (pai) instável dentro de um gerador de nuclídeos onde se acumula. Todos os outros nuclídeos nomeados para PET são produzidos com o auxílio de cíclotron.
Com base nos valores de meia-vida especificados na tabela 1 e nos métodos de produção para os radionuclídeos, as consequências a seguir resultam para exames de PET. Para o uso de 11C, é necessário que o cíclotron esteja relativamente próximo do sistema PET. Se os nuclídeos 13N ou 1sO de meia-vida comparativamente curta forem empregados, o cíclotron precisa estar situado em imediata proximidade ao lugar onde se encontra o aparelho de PET. Uma instalação para produção de radiofármacos equipada com cíclotron requer, contudo, investimento na faixa de dezenas de milhões, valor que representa uma limitação econômica expressiva à utilização dos nuclídeos produzidos no cíclotron para PET.
Este é um motivo entre outros porque radioisótopos obtidos de gerador e, especificamente 68Ga, são de particular interesse para medicina nuclear e especialmente para o processo de PET.
Para que possa ser realizado um exame PET, um radionuclídeo é acoplado a uma molécula (ligada covalentemente ou também na forma de ligação coordenativa) que participa em processo metabólico ou que, de outra forma, apresenta efeito biológico e/ou farmacológico, tal como ligação a um receptor específico.
Uma molécula típica usada em exames de PET do estado da técnica anterior é 18F-fluordesoxiglicose (FDG). Como FDG-6-fosfato não é mais metabolizado em seguida à fosforilação in vivo, ocorre acúmulo (“retenção metabólica'). Este acúmulo é especialmente vantajoso para o diagnóstico precoce de doenças cancerosas. Adicionalmente à localização de tumores e metástases, no entanto, a distribuição de FDG no corpo permite em geral conclusões quanto ao metabolismo de glicose em tecidos.
Para PET com 68Ga, por exemplo, um quelato 68Ga-DOTATOC com a estrutura a seguir é utilizado: Por meio de um 68Ga-DOTATOC similar, é possível por exemplo, detectar e localizar tumores neuroendócrinos, bem como suas metástases, com o auxílio de métodos de aquisição de imagens tais como PET. Em especial, é possível detectar tumores e suas metástases que expressam soma-tostatínas com o auxílio da tomografia por emissão de pósitrons. O 68Ga-DOTATOC acumula-se nas células degeneradas de modo correspondente. Essas áreas emitem radiação distintamente mais alta, em comparação com o tecido normal. A radiação é localizada por meio de detectores e processada em representação tridimensional por processamento das imagens.
Em vista do precedente, gálio-68 é um radionuclídeo de alto interesse para PET, com novas fontes de acesso sendo de grande importância para aplicação em diagnóstico e pesquisa clínica. 68Ga pode ser obtido por meio de um sistema gerador dos radio-nuclídeos germânio-68/gálio, tal como o descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Européia EP 2216789 A1. O 68Ga desintegra-se com meia-vida de 67,63 minutos enquanto emite pósitron. Conforme mencionado no precedente, as propriedades físi-co-químicas do gálio-68 o tornam bastante adequado para exames de medicina nuclear.
Sabe-se a partir de exames físico-nucleares que 68Ga pode ser gerado por captura de elétrons do nuclídeo pai 68Ge, o qual se desintegra com meia-vida de 270,82 dias.
Em gerador de 68Ga, o 68Ge está tipicamente ligado a uma matriz insolúvel de um suporte inerte, e devido ao decaimento contínuo do ger-mânío, 68Ga prossegue sendo formado continuamente e pode ser extraído do gerador por eluição com solvente. A fim de preparar radiofármacos, é necessário que os radionu-clídeos usados correspondam às exigências de alta qualidade. Em especial, os radionuclídeos produzidos deverão ter alto grau de pureza e precisam estar substancialmente livres de impurezas metálicas, pois devido a reações de competição, as impurezas podem afetar desfavoravelmente a marcação dos radiofármacos e reduzir o possível rendimento técnico alcançado. Adicionalmente, as impurezas metálicas podem interferir com os sistemas sen- síveis de mensuração biomédica. O documento US 2007/0009409 A1, por exemplo, descreve geradores de radionuclídeos, em que o nuclídeo pai liga-se a um grupo funcional contendo oxigênio que está anexado a um ligante orgânico, o qual, por sua vez, está ligado a uma rede inorgânica formada. A descrição refere-se, por exemplo, a geradores de 212Bi ou 213Bi, em que o nuclídeo pai pode ser 224Ra, 225Ra ou 225Ac. O material de troca pode ser, por exemplo, formado por óxidos inorgânicos ligados covalentemente que são capazes de formar redes ligadas por oxigênio. Os grupos funcionais podem incluir grupos sulfato, especialmente -S03H, -S03Na, -S03K, -S03Li, -SO3NH4, ou podem ser selecionados a partir de -PO(OX)2 ou -COOX, com X sendo selecionado a partir de H, Na, K ou NH4 ou combinações destes. O documento GB 2 056 471 A descreve ainda um trocador iôni-co para separar gálio-68 de seu nuclídeo pai germânio-68. O trocador iônico de acordo com GB 2 056471 A consiste, de forma substancial ou inteiramente, em um produto da condensação de poli-hidroxibenzeno, contendo no mínimo dois grupos hidroxila adjacentes, e formaldeído em excesso molar de 5 a 15%, ou contém tal produto de condensação incorporado, em que o produto de condensação tem teor de água reversível de no mínimo 40% em peso. Para separar o 68Ga formado do trocador iônico por eluição, o material de troca iônica com 68Ge ligado precisa ser tratado com HCI a 2 M a 5 M. A alta concentração de ácido por um lado, bem como os efeitos tóxicos de formaldeído usado como comonômero, por outro, tornam necessário reprocessar o material eluído antes de seu uso como radiofármaco.
Adicionalmente, o método para sintetizar resina de di ou tri-hidroxifenol é tecnicamente complexo e de custos expressivos.
Em comparação a este estado da técnica anterior, o método do EP 2216789 A1 já constitui claro avanço, pois, nesta aplicação, um poli-hidroxifenol foi ligado a um grupo hidrofóbico de moléculas, selecionado a partir do grupo compreendendo: grupo aromático ou heteroaromático; ácido graxo, saturado ou insaturado, com mais de três átomos de C; cadeia alquila ramificada ou não ramificada com mais de três átomos de C como, por e- xemplo, grupos octila, decila ou octadecila; e material de suporte orgânico ou de suporte inorgânico como resina e sílica-gel que foi revestido com esta molécula na ausência de ligação covalente. A partir da coluna assim revestida com este material, pequenas colunas cromatográficas foram produzidas, nas quais foi carregada uma solução aquosa de um sal de 68Ge, em que o 68Ge foi absorvido quantitativamente nas colunas.
Os materiais da coluna foram então eluídos com HCI a 0,05 M, em que o material eluído continha substancialmente 68Ga, e a passagem Çbreakthrough”) do nucleotídeo pai variou na faixa de 1,0 x 10'5 a 3 x 10~3%.
Apesar do fato de o gálio-68 poder ser utilizado diretamente e sem necessitar novo processamento químico adicional para o preparo de radiofármacos injetáveis de gálio-68, o composto hidrofóbico ao qual o poii-hidroxifenol foi acoplado desprendeu-se ao longo do tempo e resultou em impurezas do nuclídeo 68Ga desejado, de modo que previamente à utilização como radiofármaco após certo tempo de uso dos materiais de suporte, uma etapa adicional de purificação foi não obstante necessária antes que a fração de 68Ga pudesse ser empregada para preparar um radiofármaco. A partir do estado da técnica anterior descrita em EP 2216789 A1, a presente invenção tem, portanto, como objetivo, prover um gerador estável de gálio-68 que possa ser utilizado repetidamente sobre um período prolongado de tempo sem necessitar processamento posteriormente da fração de gálio-68 antes de seu uso para o preparo de um radiofármaco.
Este objetivo é alcançado através de um gerador para nuclídeo filho 68Ga de acordo com os aspectos característicos da reivindicação 1.
Em especial, a presente invenção refere-se a um gerador para nuclídeo filho 68Ga, em que seu nuclídeo pai ^Ge é fixado especificamente a um suporte por meio de grupo tri-hidroxifenila ou grupo di-hidroxibenzeno e se desintegra continuamente para formar 68Ga por captura de elétron com meia-vida de 270,82 d, em que o grupo tri-hidroxifenila (ou grupo di-hidroxifenila) está ligado covalentemente por intermédio de um ligante a um material de suporte, sendo o ligante selecionado a partir do grupo consistindo em: C2 a C2o ésteres, C2 a C20 aíquilas, fenila, tioureia, C2-C2o aminas, maleimida, melamina, etc., tri-hidroxifenil alcoxissilanos, especialmente 1,2,3-tri-hidroxifeniltrietoxissilano, 1,2,3-tri-hidroxifenildietoxissilano, 1,2,3-tri-hidroxifeniletoxissilano, 1,2,3-tri-hidroxifeniltripropoxissilano, 1,2,3-tri-hidroxi-fenilclorossilano, epicloridrina, isotiocianatos, tióis.
Uma concretização preferida da presente invenção é um gerador de 68Ga em que o material de suporte é selecionado a partir do grupo consistindo em materiais de óxidos inorgânicos inertes, especialmente sílica-gel, Si02l Ti02l Sn02, Al203, ZnO, Zr02, Hf02, ou polímeros e copolímeros orgânicos inertes, especialmente, estireno-divinilbenzeno, poliestireno, estireno-acrilonitrila, estireno-acrilonitrila-metilmetacrilato, acrilonitrila-metilmetacrila-to, poliacrilonitrila, poliacrilatos, ésteres acrílicos ou metacrílicos, acrilonitrila-ácido dicarboxílico insaturado-estireno, cloreto de viniledeno-acrilonitrila. É preferido que o grupo tri-hidroxifenila seja 1,2,3-tri-hidroxiben-zeno (pirogalol), em que é preferivelmente possível empregar sílica-gel como material de suporte e 1,2,3-tri-hidroxifeniltrietoxissilano como ligante. A sílica-gel possui tipicamente tamanho médio de partículas de 10 — 150 pm e tamanho médio de poros de 6 - 50 nm.
Um tratamento do material de suporte contendo o grupo tri-hidroxifenila carregado com 68Ge, para se obter os íons de 68Ga formados por decaimento radioativo do nuclídeo pai, com HCI a 0,05 a0,5 M demonstrou ser um método preferido de eluição altamente específico.
Para o gerador de 68Ga da presente invenção, sais de 68Ge na forma de um composto com o valor de oxidação IV são preferivelmente empregados para carregar o material de suporte.
Em especial, uma solução aquosa de sal de 68Ge(IV) é empregada para fixar 68Ge ao grupo tri-hidroxifenila, com íons aquosos de 68Ge sendo especialmente preferidos.
Com o gerador de 68Ga de acordo com a presente invenção, o 68Ga produzido possui uma pureza que permite utilização imediata do radio-fármaco, com o teor de impurezas, especialmente de impurezas metálicas, variando na faixa de 10 a 100 ppb (em massa), de preferência entre 1 e 10 ppb (em massa) e em maneira especialmente preferida de menos de 1 ppb (em massa). Não obstante o fato de acoplamentos covalentes, tais como a-coplamentos de silano ou epicloridrina ou de isotiocianato, de moléculas orgânicas ou biomoléculas a um suporte inorgânico ou orgânico serem conhecidos por muito tempo no estado da técnica, sabe-se igualmente que tais acoplamentos são sujeitos à hidrólise quando ácidos são usados como a-gentes para eluição. Como resultado desta hidrólise ácida, o suporte seria irreversivelmente destruído quando de uso prolongado, o que por sua vez levaria igualmente a contaminações da fração de 68Ga.
Foi no entanto, surpreendentemente constatado, em testes práticos envolvendo, em especial, agentes silano para acoplamento, que estes agentes permanecem estáveis em ambiente ácido sobre um período prolongado de tempo e resultam em frações altamente puras de 68Ga se os materiais de suporte da presente invenção carregados com 68Ge forem eluídos com HCI a 0,05 M a 0,5 M no intuito de extrair o 68Ga do material de suporte carregado com o nuclídeo pai. O gerador da invenção para nuclídeo filho 68Ga, o qual é formado a partir de nuclídeo pai 68Ge, provê assim pela primeira vez um gerador de 68Ga com estabilidade prolongada, em que a fração obtida de 68Ga pode ser usada diretamente como radiofármaco para por exemplo, a técnica de PET.
Vantagens e aspectos adicionais da presente invenção ficam e-videntes a partir da descrição de um exemplo prático.
Exemplo Uma resina específica para germânio foi preparada tratando-se sílica-gel inerte com tamanho de partículas de 40 pm e tamanho de poros de aproximadamente 6 nm com 1,2,3-tri-hidroxifeniltrietoxissilano. A silanização da sílica-gel original resultou em grupos funcionais 1,2,3-tri-hidroxibenzeno covalentemente ligados no suporte inerte. Mensurações dos fatores de distribuição de peso de Ge(IV) na resina confirmaram a alta afinidade do material por germânio. A resina foi utilizada na forma de pequenas colunas cro-matográficas.
Sofuções aquosas, incluindo HCI, HN03 ou NaCI do radionuclí-deo 68Ge e exibindo atividades variando entre 100 e 1000 MBq, foram bombeadas através das colunas. Em decorrência de sua ligação específica, o 68Ge foi quantitativamente absorvido, ou fixado, nos materiais da coluna.
Estas colunas carregadas com 68Ge foram utilizadas para produzir o nuclídeo filho 68Ga com meia-vida curta. Enquanto 68Ge estiver fixado no suporte, 68Ga é continuamente formado e pode ser eluído repetidamente. A eluição altamente específica de 68Ga pode ser eficazmente realizada em soluções clorídricas fracas (HCI a 0,05 a 0,5 M) com pequenos volumes de até 2,5 ml. A quebra do nuclídeo pai 68Ge ocorreu na ordem de <10~5%. O 68Ga assim obtido pôde ser utilizado diretamente, isto é, sem qualquer novo processamento químico, para se preparar radiofármacos injetáveis de 68Ga.
Adicionalmente, a resina da invenção pode ser utilizada para remover quaisquer vestígios de germânio (tanto isótopos radioativos como estáveis) de soluções aquosas para aplicações analíticas e farmacêuticas.
Por estar acoplada covalentemente ao material de suporte, a resina exibe maior estabilidade química e radiolítica em comparação com o estado da técnica descrito em EP 2 216 789 A1, bem como propriedades químico-mecânicas melhoradas como resistência hidrodinâmica mais baixa.
Claims (10)
1. Gerador para nuclídeo filho 68Ga, em que o nuclídeo pai 68Ge do mesmo, está fixado especificamente a um suporte por meio de grupo tri-hidroxifenila ou grupo di-hidroxifenila e se desintegra continuamente para formar 68Ga por captura de elétron com meia-vida de 270,82 d, caracterizado pelo fato de que o grupo tri-hidroxifenila ou grupo di-hidroxifenila está ligado covalentemente por intermédio de um ligante a um material de suporte, o ligante sendo selecionado a partir do grupo consistindo em: C2 a C2o ésteres; C2 a C20 alquilas, fenila, tioureia, C2-C2o aminas, maleimida, melamina, tri-hidroxifenil alcoxissilanos, em especial 1,2,3-tri-hidroxifeniltrietoxissilano, 1,2,3-tri-hidroxifenildietoxissilano, 1,2,3-tri-hidroxifeniletoxissilano, 1,2,3-tri-hidroxifeniltripropoxissilano, 1,2,3-tri-hidroxifenilclorossilano, epicloridrina, isotiocianatos, tióis.
2. Gerador de 68Ga de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material de suporte é selecionado a partir do grupo consistindo em: materiais de óxido inorgânico inerte, em especial sílica-gel, Si02, Ti02, Sn02, Al203, ZnO, Zr02, Hf02, e polímeros e copolímeros orgânicos inertes, em especial estireno-divinilbenzeno, poliestireno, estireno-acrilonitrila, estireno-acrilonitrila-metilmetacrilato, acrilonitrila-metilmetacri-lato, poliacrilonitrila, poliacrilatos, ésteres acrílicos ou metacrílicos, acrilonitri-la-ácido dícarboxílico insaturado-estireno, cloreto de vinilideno-acrilonitrila.
3. Gerador de 68Ga de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o grupo tri-hidroxifenila é 1,2,3-tri-hidroxibenzeno (pirogalol).
4. Gerador de 68Ga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que sílica-gel é empregada como material de suporte e 1,2,3-tri-hidroxifeniltrietoxissilano é empregado como ligante.
5. Gerador de 68Ga de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a sílica-gel exibe tamanho médio de partículas de 10 -150 pm e tamanho médio de poros de 6 - 50 nm.
6. Gerador de 68Ga de acordo com a reivindicação 4 ou 5, carac- terizado pelo fato de que o grupo tri-hidroxifenol carregado com 68Ge do material de suporte é tratado com HCI a 0,05 a 0,5 M para eluir especificamente os íons de 68Ga formados por decaimento radioativo do nuclídeo pai.
7. Gerador de 68Ga de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o nuclídeo pai 68Ge é empregado na forma de um composto com valor de oxidação IV.
8. O gerador de 68Ga de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que uma solução aquosa de sal de 68Ge (IV) é empregada para fixar 68Ge ao grupo tri-hidroxifenol, especialmente íons aquosos de 68Ge.
9.
Gerador de 68Ga de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o 68Ga produzido possui uma pureza que permite sua utilização direta como radiofármaco, com o teor de impurezas, especialmente impurezas metálicas, variando na faixa de 10 a 100 ppb (em massa), de preferência entre 1 e 10 ppb (em massa) e, em uma maneira especialmente preferida, de menos de 1 ppb (em massa).
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