BRPI1104695B1 - derivados de tianeptina, composições farmacêuticas, uso, e processo para sua produção - Google Patents
derivados de tianeptina, composições farmacêuticas, uso, e processo para sua produção Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI1104695B1 BRPI1104695B1 BRPI1104695-3A BRPI1104695A BRPI1104695B1 BR PI1104695 B1 BRPI1104695 B1 BR PI1104695B1 BR PI1104695 A BRPI1104695 A BR PI1104695A BR PI1104695 B1 BRPI1104695 B1 BR PI1104695B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- tianeptine
- alkenyl
- hydrogen
- formula
- derivatives
- Prior art date
Links
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical class O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 10
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- NNQDMQVWOWCVEM-UHFFFAOYSA-N 1-bromoprop-1-ene Chemical compound CC=CBr NNQDMQVWOWCVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromoprop-1-ene Chemical compound C\C=C\Br NNQDMQVWOWCVEM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivados de Tianeptina, Composições Farmacêuticas, Uso, e Processo para sua Produção. A presente invenção proporciona derivados da tianeptina, em especial N-alquil e N-alquenil derivados, seu uso, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e seu processo para sua produção. Os compostos derivados de tianeptina possuem aplicação potencial no tratamento de tumores e/ou em distúrbios psiquiátricos.
Description
A presente invenção refere-se a derivados da tianeptina, em especial a N-alquil e N-alquenil derivados, a seu uso, bem como a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e a um processo para sua produção. Os compostos derivados de tianeptina possuem aplicação potencial no tratamento de tumores e/ou de distúrbios psiquiátricos.
Tianeptina, 7- (3-cloro-6-metil - 6,11 - dihidrodibenzo [c,f| [1,2] tiazepin- 11-ilamino) ácido heptanóico S,S-dióxido, é uma droga antidepressiva atípica sintetizada no Instituto Servier, França, e descrita pela primeira vez na patente FR 2104728, durante pesquisas conduzidas para desenvolver novas drogas antidepressivas mais efetivas e seguras do que as drogas tricíclicas. Possuindo fórmula química C2iH24CIN2NaO4S com peso molecular 436,95g, a Tianeptina apresenta propriedades que vão de droga antidepressiva a neuroprotetora e ansiolítica (Guzman et al., 2009, patente WO/2010/051239; Uzbay, 2008; Blanchard, 2002, patente US 6,441,165; Huet De Barochez & Wuthrich, 1999, patente US 5,888,542)
A absorção do sal de sódio de Tianeptina é rápida e completa possuindo meia-vida curta e tratamentos efetivos normalmente requerem diversas dosagens ao dia (Guzman et al., 2009, pedido de patente WO2010/051239; Huet De Barochez & Wuthrich, 1999, patente US 5,888,542). Existem dois isômeros para a tianeptina sendo o l-isômero aquele que parece ser a forma terapêutica ativa (Wagstaff et al., 2001; Oluyomi et al., 1997).
A estrutura da tianeptina é caracterizada pelo núcleo 3- clorodibenzotiiazepina e uma cadeia lateral aminoheptanóica. Pelo menos algumas de suas atividades biológicas dependem da presença da cadeia aminocarboxílica, do sistema tricíclico com heteroátomo doador de elétrons na posição 5 e uma substituição aromática com um átomo aceptor de elétrons na posição 3 (Labrid et al., 1988).
Diferente dos antidepressivos clássicos (por exemplo, os inibidores da recaptação de serotonina) demonstrou-se que o efeito antidepressivo da Tianeptina decorre do aumento da captação de serotonina sem atividade significativa nos receptores ou outros transportadores de monoaminas. Adicionalmente, demonstrou-se que a Tianeptina é efetiva no tratamento clínico de depressão severa em adultos e idosos e durante a abstinência alcoólica, bem como possuir propriedades ansiolíticas sem efeitos colaterais comuns a maioria dos antidepressivos (revisado em Brink et al., 2006). Dentre outras propriedades farmacológicas da tianeptina estão certa atividade analgésica, melhora da memória e da atenção, tratamento de desordens do pânico e efeito anticonvulsivante (Zoladz et al., 2008; Uzbay et al.,2007; Kasper & Mcewen, 2005; Ceyhan et al., 2005; Wagstaff et al., 2001). .
A Tianeptina também apresenta propriedades neurobiológicas benéficas potenciais como efeitos na neuroplasticidade e em vários sistemas de neurotransmissores (revisado em Mcewen, 2010; Zoladz et al., 2008; Kasper & Mcewen, 2005; Fuchs et al., 2002). O tratamento com Tianeptina reduz a apoptose, protege as células contra os efeitos de citocinas pròinflamatórias e pode promover neuroplasticidade pelo aumento, da expressão de genes de fatores neuroplásticos (por exemplo: Brain Derived Neutrophic Factor, BDNF e Nerve Growth Factor, NGF) que estão diminuídos no hipocampo e amígdala de modelos animais de estresse (Svenningsson et al., 2007; Plaisant et al., 2003; Kole et al., 2002; Kuroda & Mcewen, 1998).
Os sistemas neurotransmissores afetados pelo tratamento com Tianeptina envolvem em menos escala o já mencionado sistema serotoninérgico e em maior escala o sistema glutamatérgico (Bobula & Hess, 2008). A Tianeptina inibe as alterações patológicas causadas pelo estresse neste sistema.
Adicionalmente, a Tianeptina regula a entrada de cálcio prevenindo a super estimulação dos receptores AMPA e modula a atividade dos receptores NMDA normalizando sua atividade no hipocampo (revisado em Mcewen, 2010). Apesar de também atuar no sistema serotoninérgico sugere-se que o modo de ação primário da Tianeptina é a influência da expressão de plasticidade sináptica via modulação da neurotransmissão glutamatérgica (Uzbay, 2008; Zoladz et al., 2008) e via fatores neurotróficos (BDNF, NGF, etc.), reguladores importantes da sobrevivência celular e proliferação, que após o tratamento com tianeptina apresentam-se aumentados (Reagan et al., 2007; Alfonso et al., 2006). E ainda, estruturas químicas relacionadas à tianeptina também apresentam atividade antiproliferativa em células de câncer de próstata humanas (Laconde et al., 2005).
O documento US 7,070,765 revela, dentre outros, ésteres opcionalmente aromáticos de tianeptina como antidepressivos para inalação.
A literatura científica que circunscreve a presente invenção, porém sem antecipá-la, é listada a seguir.
Alan H. Nagahara & Mark H. Tuszynski; Nature Reviews Drug Discovery 10, 209-219 (March 2011).
Alfonso J, Frick LR, Silberman DM, Palumbo ML, Genaro AM, Frasch AC. Regulation Of Hippocampal Gene Expression Is Conserved In Two Species Subjected To Different Stressors And Antidepressant Treatments. Biol Psychiatry. 2006 59:244-51.
Baruah JB, Samuelson AG. Allylic Amination Promoted by copper. Tetrahedron 1991 47:9449-9454.
Blanchard J, Turbe H, Brigot D. Process For The Preparation Of 11- Amino-3-Chloro-6, 11-Dihydro-5, 5-Dioxo-6-Methyl-Dibenzo[C,F][1,2]Thiazepine And Application To The Synthesis Of Tianeptina. US 6,441,165. 2002.
Bobula B, Hess G. Antidepressant Treatments-lnduced Modifications Of Glutamatergic Transmission In Rat Frontal Cortex. Pharmacol Rep. 2008 60(6):865-71.
Brink CB, Harvey BH, Brand L. Tianeptine: A Novel Atypical Antidepressant That May Provide New Insights Into The Biomolecular Basis Of Depression. Recent Pat CNS Drug Discov. 2006 1:29-41.
Ceyhan M, Kayir H, Uzbay IT. Investigation Of The Effects Of Tianeptine And Fluoxetine On Pentylenetetrazole-lnduced Seizures In Rats. J Psychiatr Res. 2005 39:191-6.
Deslandes A, Spedding M. Use Of Tianeptine In The Production Of Medicaments To Treat Neurodegenerative Pathologies. US 6,599,896. 2003.
Fuchs E, Czéh B, Michaelis T, De Biurrun G, Watanabe T, Frahm J. Synaptic Plasticity And Tianeptine: Structural Regulation. Eur Psychiatry. 2002 17 Suppl 3:311-7.
Guzman H, Popov A, Rammeloo T, Joachim L, Remenar J, Saoud J, Tawa M. Tianeptine Sulfate Salt Forms And Methods Of Making And Using The Same. Wo/2010/051239. 2009.
Huet De Barochez B, Wuthrich P. Matrix Tablet Allowing The Prolonged Release Of The Sodium Salt Of Tianeptine After Administration By The Oral Route. US 5,888,542. 1999.
Kasper S, Mcewen BS. Neurobiological And Clinical Effects Of The Antidepressant Tianeptine. CNS Drugs 2008 22:15-26.
Kole MH, Swan L, Fuchs E. The Antidepressant Tianeptine Persistently Modulates Glutamate Receptor Currents Of The Hippocampal CA3 Commissural Associational Synapse In Chronically Stressed Rats. Eur J Neurosci. 2002 16(5):807-16.
Kuroda Y, Mcewen BS. Effect Of Chronic Restraint Stress And Tianeptine On Growth Factors, Growth-Associated Protein-43 And Microtubule- Associated Protein 2 Mrna Expression In The Rat Hippocampus. Brain Res Mol Brain Res. 1998 59:35-9.
Labrid C, Moleyre J, Poignant JC, Malen C, Mocaer E, Kamoun A. Structure-Activity Relationships Of Tricyclic Antidepressants, With Special Reference To Tianeptine. Clin Neuropharmacol. 1988 11 Suppl 2:S21-31.
Maksay G, Nemes P, Vineze Z, Biró T. Synthesis of (nor)tropine (di)esters and allosteric modulation of glycine receptor binding. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008 16: 2086-2092.
Mcewen BS, Chattarji S, Diamond DM, Jay TM, Reagan LP, Svenningsson P, Fuchs E. The Neurobiological Properties Of Tianeptine (Stabion): From Monoamine Hypothesis To Glutamatergic Modulation. Mol Psychiatry. 2010 15:237-49.
Oluyomi AO, Datla KP, Curzon G. Effects Of The (+) And (-) Enantiomers Of The Antidepressant Drug Tianeptine On 5-HTP-lnduced Behaviour. Neuropharmacology. 1997 36:383-7.
Plaisant F, Dommergues MA, Spedding M, Cecchelli R, Brillault J, Kato G, Munoz C, Gressens P. Neuroprotective Properties Of Tianeptine: Interactions With Cytokines. Neuropharmacology. 2003 44(6):801-9.
Reagan LP, Hendry RM, Reznikov LR, Piroli GG, Wood GE, Mcewen BS, Grillo CA. Tianeptine Increases Brain-Derived Neurotrophic Factor Expression In The Rat Amygdala. Eur J Pharmacol. 2007 565:68-75.
Svenningsson P, Bateup H, Qi H, Takamiya K, Huganir RL, Spedding M, Roth BL, Mcewen BS, Greengard P. Involvement Of AMPA Receptor Phosphorylation In Antidepressant Actions With Special Reference To Tianeptine. Eur J Neurosci. 2007 26(12):3509-17.
Uzbay Tl, Kayir H,. Ceyhan M. Effects Of Tianeptine On Onset Time Of Pentylenetetrazole-lnduced Seizures In Mice: Possible Role Of Adenosine A1 Receptors. Neuropsychopharmacology. 2007 32: 412-6.
Uzbay Tl.Tianeptine: Potential Influences On Neuroplasticity And Novel Pharmacological Effects. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 32: 915-24.
Wagstaff AJ, Ormrod D, Spencer CM.Tianeptine: A Review Of Its Use In Depressive Disorders. CNS Drugs. 2001 15:231-59.
Zoladz PR, Park CR, Munoz C, Fleshner M, Diamond DM. Tianeptine: An Antidepressant With Memory-Protective Properties. Curr Neuropharmacol. 2008 :311-21
Embora seja um composto versátil, os estudos e desenvolvimentos de derivados são restritos a ésteres alquílicos somente, não sendo conhecidos estudos mais aprofundados sobre a substituição por demais grupos e em outras regiões da molécula.
Com base nessa lacuna do estado da técnica, a presente invenção apresenta derivados N-alquil e N-alquenil de tianeptina, com atividade antitumoral e/ou para o tratamento de distúrbios psiquiátricos.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona derivados N- alquenil de tianeptina, úteis como antitumorais e/ou para o tratamento de distúrbios psiquiátricos.
É um objeto da presente invenção um derivado de tianeptina de acordo com a estrutura (I) abaixo:
onde: R1 é C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, ramificado ou não; R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8.
É um adicional objeto da presente invenção um processo de preparo de um derivado de tianeptina de fórmula (I) descrita acima, onde o processo compreende a etapa de reagir uma tianeptina de fórmula (II):
onde R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8, com um haleto de fórmula (III): X-R1 (III) onde X é Cl, Br, I; R1 é C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, ramificado ou não.
É um adicional objeto da presente invenção o uso de um derivado de tianeptina de fórmula (I) descrita acima na preparação de um medicamento antitumoral e/ou para o tratamento de distúrbios psiquiátricos.
É um adicional objeto, da presente invenção uma composição farmacêutica antitumoral e/ou para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, referida composição compreendendo um derivado de tianeptina de fórmula (I) acima em um veículo farmaceuticamente aceitável.
Esses e outros objetos da invenção serão melhor explicados com base na descrição detalhada a seguir.
Figura 1. - Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de Tianeptina.
Figura 2. - Espectro de infravermelho (IV) da Tianeptina extraída com THF.
Figura 3. - RMN de NANT03
Figura 4. - IV de NANT03.I vs. IV Tianeptina
Figura 5. Espectro total de massas de NANT03.
Figura 6. Espectro de massas ampliado das regiões 480-492 de NANT03.
Figura 7. Efeitos do tratamento com Tianeptina e NANT03 sobre a viabilidade celular em culturas de células de tumor cerebral do tipo glioblastoma (linhagem U138-MG). O composto foi testado nas seguintes doses: 0 (grupo controle); 1, 10 e 30 pM. As células foram cultivadas por 2 dias na presença dos compostos e a proliferação celular foi avaliada utilizando-se o ensaio de redução do 3-(4,5-dimetiltiazol-2-yl)-2,5-difeniltetrazolium brometo (MTT). Os resultados estão expressos através de média ± erro padrão (N = 3). As diferenças entre os grupos estão expressas através de: *p<0.05 (Teste T).
Figura 8. Efeitos do tratamento com Tianeptina e NANT03 sintetizado pela Neuroassay sobre a viabilidade celular em culturas de células de tumor cerebral do tipo glioblastoma (linhagem U138-MG). O composto foi testado nas seguintes doses: 0 (grupo controle); 1, 10 e 30 pM. As células foram cultivadas por 2 dias na presença dos compostos e a proliferação celular foi avaliada utilizando-se o ensaio de redução do 3-(4,5-dimetiltiazol-2-yl)-2,5- difeniltetrazolium brometo (MTT). Os resultados estão expressos como percentual do controle através de média ± erro padrão (N = 3). As diferenças entre os grupos estão expressas através de: *p<0.05 (Teste T).
Figura 9. NANT03 diminui a secreção de BDNF pelas células de glioma do tipo U138-MG na dose de 30pM. Os níveis de BDNF no meio de cultura foram medidos por ELISA; n=3; ** P < 0.01 comparado as células controle.
Os exemplos aqui mostrados têm o intuito apenas de ilustrar algumas das inúmeras formas de realizar a invenção. Portanto, eles devem ser encarados de forma ilustrativa, e não restritiva.
Os derivados de tianeptina da presente invenção são derivados N-alquil e N-alquenil de acordo com a fórmula (I):
onde: R1 é C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, ramificado ou não; R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8.
Grupos alquil adequados para uso na presente invenção incluem, sem limitações, metil, etil, propil, isopropil, n-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentií, n- hexil.
Grupos alquileno adequados incluem, sem limitações, 3-propenil, 4- buten-1-il, 4-buten-2-il.
Preferencialmente R1 é 3-propenil e R2 é hidrogênio.
O processo de preparo de derivados de acordo com a presente invenção baseia-se na reação de alquilação de aminas, e pode ser descrita como um processo que compreende uma etapa de reagir uma tianeptina de fórmula (II):
onde R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8, com um haleto de fórmula (III): X-R1 (III) onde X é Cl, Br, I; R1 é C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, ramificado ou não.
A reação se processa na presença de uma base fraca, como por exemplo bicarbonato de sódio NaHCO3. O produto da reação sofre ainda etapas de purificação comuns do estado da técnica.
Os compostos da presente invenção quando em contato com células tumorais, como por exemplo células de tumor cerebral do tipo glioblastoma (linhagem U138-MG), é capaz de diminuir a viabilidade celular, apresentando assim atividade antitumoral.
Além disso, os compostos da presente invenção são capazes de diminuir a expressão do biomarcador BDNF, que está relacionado a diversos tipos de tumores e também a distúrbios psiquiátricos, como distúrbio bipolar, depressão, esquizofrenia.
Por essa razão, uma composição farmacêutica compreendendo os derivados da presente invenção é útil no tratamento de tumores e distúrbios psiquiátricos.
Assim, a composição farmacêutica da presente invenção compreende: a) derivados N-alquil e N-alquenil de acordo com a fórmula (I):
onde: R1 é C1-C6 alquil, C1-C6 alquenil, ramificado ou não; R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8; e b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os comprimidos de Stablon foram macerados e Tetrahidrofurano (THF) foi adicionado a um recipiente adequado. A solução foi mantida em agitação por 15 minutos. A solução foi filtrada em funil de Büchner com vácuo em kitassato. THF destilado em rotavapor. O produto final no balão foi a tianeptina, como pode-se ver pela análise por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) (Figura 1) e Infravermelho (IV) (Figura 2).
- RMN 1H: As análises de RMN foram realizadas em aparelhos Varian Inova. Os espectros de hidrogênio foram obtidos a 300MHz em tubos de 5mm de diâmetro.
- Infravermelho: As análises de absorção no infravermelho foram realizadas em um espectrômetro Varian 640-IR FT-IR pela técnica ATR.
- Extração de solventes: Rotoevaporador Büchi.
- Cromatógrafo gasoso: GC 201 OS da Shimadzu
- Espectrômetro de massas por Impacto Eletrônico: GCMS-QP2010S 70 eV com faixa de varredura de 50 - 700 (m/z)
Em um balão juntou-se 0,422g de tianeptina, 0,08 ml de bromopropeno e 0,08g de NaHCOa. A tianeptina é dissolvida em 20ml metanol. Em sistema de refluxo com agitação e aquecimento a 65°C. A reação foi mantida por aproximadamente 25 horas. Em seguida purificou-se em coluna de sílica com separação das frações por diclorometano, diclorometano + acetado de etila, acetato de etila e etanol. As frações obtidas foram analisadas por RMN e IV. NANT03
As reação de n-alquilação de tianeptina e bromopropeno resultaram no produto Ácido 7-[(3-cloro-6-metil-5,5-dioxo-6,11-diidrodibenzo[c,f]-[1,2]tiazepin- 11-il)N-alilamino]heptanóico, aqui denominado de IV.
A linhagem celular de glioma, U138, foi obtida do American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, Marylan, EUA). As células cresceram e foram mantidas em frascos estéreis de 25cm2 com meio de cultura DMEN-High Glucose 15% FBS. As células foram conservadas em incubadora à temperatura de 37°C, com umidade relativa mínima de 95% com atmosfera de 5% de CO2.
A viabilidade celular foi determinada pelo Método do MTT (3-(4,5- dimetiltiazol-2yl)-2,5difeniltetrazolio brometo).
As células de tumor cerebral do tipo glioblastoma (linhagem U138-MG) foram cultivadas em placas de 96 poços numa concentração de 4x103 células por poço em meio de cultura DMEN-High Glucose 15% FBS por 24 horas.
Passado este período, o meio foi descartado e acrescentou-se 100pL de meio com 10% de FCS contendo o Tianeptina ou NANT03 nas concentrações de 1pM, 10pM e 30pM.
Após 48h, o meio de cultura foi coletado e armazenado a -80°C para posterior análise de BDNF e NGF. Em cada poço, adicionou-se 100pL de uma solução com meio de cultura e MTT (Sigma Aldrich, Brasil) na concentração de 5mg/mL. A placa ficou em incubação durante 4 horas à 37°C. Em seguida, o meio foi cuidadosamente removido dos poços, deixou-se a placa em temperatura ambiente cerca de 30 minutos até que ela estivesse completamente seca. Depois, adicionou-se 50jiL de dimetil sulfóxido (DMSO) em cada poço e fez-se imediatamente a leitura em leitor de ELISA no comprimento de onda de 492nm.
Os resultados mostrados nas Figuras 7 e 8 deixam claro que a administração do derivado de tianeptina da presente invenção conseguiu proporcionar uma redução na viabilidade celular de maneira estatisticamente significativa quando comparado com o controle e com a tianeptina, evidenciando assim um efeito antitumoral.
Os níveis de BDNF secretados pelas células foram medidos através de um kit anti-BDNF do tipo sandwich-ELISA {Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay), de acordo com as instruções do fabricante (Chemicon, Temecula, CA, USA).
Os resultados mostrados na Figura 9 deixam claro que a administração do derivado de tianeptina da presente invenção proporcionou uma redução estatisticamente significativa da secreção de BDNF quando comparado com o controle e com a tianeptina. Considerando que BDNF é um biomarcador importante em diversas doenças, dentre elas diversos tipos de câncer e distúrbios psiquiátricos, os resultados aqui apresentados sugerem a utilidade dos compostos da presente invenção no tratamento de diversos tipos de câncer e distúrbios psiquiátricos.
Os resultados representam 3 experimentos independentes realizados em triplicata e são expressos em média ± e.p.. Utilizou-se teste t de Student para comparações com o grupo controle e ANOVA de uma via com pos-hoc LSD para comparações entre todos os grupos. P < 0,05 foi considerado 5 estatisticamente significativo.
Os versados na arte imediatamente valorizarão os ensinamentos da presente invenção e entenderão que pequenas variações na forma de concretizar o conceito inventivo exemplificado acima serão imediatamente viabilizadas pela presente descrição, devendo ser consideradas dentro do 10 escopo da invenção e das reivindicações anexas.
Claims (11)
1. Derivado de tianeptina caracterizado por possuir estrutura de acordo com a fórmula (I):
onde: R1 é C1-C6 alquenil, ramificado ou não; R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8.
2. Derivado de tianeptina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser 3-propenil.
3. Derivado de tianeptina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 ser 3-propenil e R2 ser hidrogênio.
4. Derivado de tianeptina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser útil no tratamento de tumores e distúrbios psiquiátricos.
5. Processo de preparo de derivado de tianeptina de acordo com a fórmula (I):
onde: R1 é C1-C6 alquenil, ramificado ou não; R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8; caracterizado por compreender a etapa de reagir uma tianeptina de fórmula (II):
onde R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8, com um haleto de fórmula (III): X-R1 (III) onde X é Cl, Br, I; R1 é C1-C6 alquenil, ramificado ou não.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela reação se processar na presença de uma base fraca.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pela base fraca ser NaHCOs.
8. Composição farmacêutica para o tratamento de tumores e/ou de distúrbios psiquiátricos caracterizada por compreender: a) derivados N-alquenil de acordo com a fórmula (I):
onde: R1 é C1-C6 alquenil, ramificado ou não; R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8; e b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por R1 ser 3-propenil.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por R1 ser 3-propenil e R2 ser hidrogênio.
11. Uso de derivados N-alquenil de fórmula (I):
onde: R1 é C1-C6 alquenil, ramificado ou não; R2 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de tumores e/ou de distúrbios psiquiátricos.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1104695-3A BRPI1104695B1 (pt) | 2011-09-02 | 2011-09-02 | derivados de tianeptina, composições farmacêuticas, uso, e processo para sua produção |
| PCT/BR2012/000313 WO2013029136A1 (pt) | 2011-09-02 | 2012-08-27 | Derivados de tianeptina, composições farmacêuticas, uso, e processo para sua produção |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI1104695-3A BRPI1104695B1 (pt) | 2011-09-02 | 2011-09-02 | derivados de tianeptina, composições farmacêuticas, uso, e processo para sua produção |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI1104695A2 BRPI1104695A2 (pt) | 2014-09-02 |
| BRPI1104695B1 true BRPI1104695B1 (pt) | 2020-10-27 |
Family
ID=47755130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI1104695-3A BRPI1104695B1 (pt) | 2011-09-02 | 2011-09-02 | derivados de tianeptina, composições farmacêuticas, uso, e processo para sua produção |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI1104695B1 (pt) |
| WO (1) | WO2013029136A1 (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6557674B2 (ja) | 2014-03-12 | 2019-08-07 | ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・オブ・ニューヨーク | 新規クラスのミュー−オピオイド受容体アゴニスト |
| AU2016323977B9 (en) | 2015-09-16 | 2021-03-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Carboxylic diarylthiazepineamines as mu-opioid receptor agonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1269551A (en) * | 1969-03-27 | 1972-04-06 | Science Union & Cie | New tricyclic derivatives and process for their manufacture |
| US3758528A (en) * | 1970-03-13 | 1973-09-11 | Science Union & Cie | Tricyclic compounds |
| US3821249A (en) * | 1970-03-13 | 1974-06-28 | En Nom Collectif Science Union | Dibenzothiazefin derivatives |
-
2011
- 2011-09-02 BR BRPI1104695-3A patent/BRPI1104695B1/pt active IP Right Grant
-
2012
- 2012-08-27 WO PCT/BR2012/000313 patent/WO2013029136A1/pt not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI1104695A2 (pt) | 2014-09-02 |
| WO2013029136A1 (pt) | 2013-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2820842T3 (es) | Derivado de ciclohexano o estereoisómero o sal del mismo, y preparación y uso del mismo | |
| AU2021200164B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
| ES2734734T3 (es) | Compuestos de amida como agonistas del receptor 5-HT4 | |
| ES2861774T3 (es) | Composiciones de fenfluramina y procedimientos para prepararlas | |
| AU2015242954B2 (en) | Inhibitors of cognitive decline | |
| Köhler et al. | Enantiomerically pure 1, 3-dioxanes as highly selective NMDA and σ1 receptor ligands | |
| JP2013500975A (ja) | β−アミロイド産生低減のための化合物 | |
| ES3032326T3 (en) | Solid forms of a promoter of spinogenesis | |
| CN120202186A (zh) | 作为血清素能剂用于治疗与其相关的疾病的3-乙基氨基-吲哚二聚体 | |
| CN119522212A (zh) | 作为血清素能剂用于治疗相关障碍的吲哚啉衍生物 | |
| EP2427183A2 (en) | Therapeutic compounds | |
| WO2015196086A1 (en) | NOVEL INHIBITORS OF SYSTEM Xc(-) | |
| EP2981266B1 (en) | Pentacyclic pyridoindolobenz[b,d]azepine derivatives and uses thereof | |
| CN105051042A (zh) | 适用于治疗中枢神经系统病症的三唑并-吡嗪衍生物 | |
| EP2670402A1 (en) | Isolated compounds from turmeric oil and methods of use | |
| US20150105399A1 (en) | 3-cyanoanilinoalkylarylpiperazine derivative and use thereof in preparing drugs | |
| WO2013029136A1 (pt) | Derivados de tianeptina, composições farmacêuticas, uso, e processo para sua produção | |
| CN104860847B (zh) | 利凡斯的明和咖啡酸、阿魏酸的二聚体,其制备方法及其药物组合物 | |
| CN103420989B (zh) | 苯并二噁烷类衍生物及其应用 | |
| CN120091999A (zh) | 作为血清素能剂用于治疗相关病症的3-吡咯烷-吲哚二聚体 | |
| US12281116B2 (en) | HTT modulators for treating Huntington's disease | |
| WO2024138034A1 (en) | Ionizable lipids with degradable head | |
| CN102895233A (zh) | 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用 | |
| WO2016040780A1 (en) | Aminomethyl- and methyloxy-linked tricyclic compounds as inhibitors of protein aggregation | |
| CN119219616A (zh) | 一种吡啶酰胺衍生物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notice of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/09/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |