BRPI1105730A2 - Péletes de pancreatina, em particular micropéletes de pancreatina, e processo para produção dos mesmos - Google Patents

Abstract

Péletes de pancreatina, em particular micropeletes de pancreatina, e processo para produção dos mesmos. A fim de evitar comprometer o efeito farmacológico da pancreatina causado pela adição de materiais auxiliares ou agentes aglutinantes um pélete de pancreatifla tendo um teor de 100% de pancreatina consistem exclusivamente em pancreatina com teor de umidade residual menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PÉLETES DE PANCREATINA, EM PARTICULAR MIC RO PÉLETES DE PANCREATINA, E PROCESSO PARA PRODUÇÃO DOS MESMOS’'. A presente invenção refere-se aos péletes de pancreatina, em particular a pancreatina micropéletes, e a um processo para a produção das mesmas.

Pancreatina é o termo usado para definir a mistura de enzimas extraídas da glândula pancreática, consistindo essencialmente em lipases, amilase e proteases. O principal material de partida para a produção de pancreatina é o pâncreas de porco fresco ou congelado, do qual somente água e gordura foram originalmente removidos a fim de produzir de pancreatina. Por causa da sensibilidade das enzimas, no entanto, foram desenvolvidos processos para obter pancreatina da maneira mais delicada possível. Um processo adequado está descrito no documento DE 32 48 588 A1. A pancreatina é usada, em particular, como um princípio ativo para o tratamento de distúrbios digestivos devidos à insuficiência pancreática. A pancreatina é principalmente empregada na forma seca como um a-gente terapêutico oral. Foi observado neste contexto que a eficácia terapêutica da administração de pancreatina pode ser aumentada se o princípio ativo for administrado na forma de péletes ou de micropéletes.

Tipicamente, a produção de péletes de pancreatina envolve suplementar a pancreatina com materiais auxiliares e agentes aglutínantes e misturar esses componentes até ser obtida uma mistura homogênea. A mistura homogênea é então introduzida em um extrusor no qual a mistura é transformada em um extrusado semelhante a um fio. Finalmente, o extru-sado é introduzido em um esferonizador, possivelmente com a adição de materiais auxiliares adicionais, no qual os extrusados são transformados em péletes esféricos. Os péletes são secos e peneirados para separar as frações peneiradas de péletes que estão acima ou abaixo de uma faixa predeterminada de tamanho. Os péletes assim obtidos podem ser então revestidos com um revestimento de material entérico.

Durante a produção, a pancreatina precipita molhada com sol- vente e então é normalmente secada e triturada. No entanto, é desvantajoso moíhar e secar o referido material muitas vezes mais a fim de modelá-lo, por exemplo, após granulação e esferonização. Isto consome tempo e e-nergia, e frequentemente resulta na perda de qualidade, já que as enzimas altamente sensíveis ficam prejudicadas.

Até o momento, péletes de pancreatina eram produzidas a partir de pó seco de pancreatina por granulação por via úmida. Normalmente, materiais auxiliares e agentes aglutinantes ainda são necessários neste contexto. Um processo para a produção de péletes de pancreatina consiste em molhar a pancreatina em pó com uma mistura de solventes e modelá-la com um extrusor como péletes brutos cilíndricos. Os extrusados devem então ser cortados em um comprimento de 1,5 mm a 1,7 mm, por exemplo. Depois da secagem, esses péletes brutos são esferonizados com uma mistura de pancreatina molhada/revestimento e, em seguida, novamente secadas.

Um outro processo para a produção de micropéletes de pancreatina está descrito, por exemplo, no documento EP 0 583 726 A2. Nesse processo, antes da extrusão, 100 partes em peso de pancreatina são misturadas com 15 a 50 partes em peso de poiietileno glicol 4000 e 10 a 30 partes em peso de um álcool. O áicool, por exemplo, propanol, serve para proporcionar à mistura uma consistência extrusável. Antes de serem transferidos para o esferonizador, os extrusados obtidos por extrusão são então suplementados com 1,5 a 5 partes em peso de parafina e 1,5 a 10 partes em peso adicionais de álcool. Os péletes obtidos têm um teor de pancreatina de 65% e 85% em peso, e assim os péletes contêm pelo menos 15% em peso de materiais auxiliares e agentes aglutinantes.

Os materiais auxiliares e agentes aglutinantes necessários para extrusão podem, no entanto, ter efeitos colaterais indesejados. Por este motivo, é necessária uma vigilância constante no momento da escolha dos materiais auxiliares e agentes aglutinantes. Como um exemplo, foi observado que a atual prática usual de adicionar óleos minerais não pode mais ser considerada irrelevante.

Por este motivo, o documento EP 1 931 317 B1 propõe um pro- cesso para a produção de péletes de pancreatina sem a adição de parafina. Os péletes de pancreatina obtidos neste caso contêm 10% a 95% em peso de pancreatina, com pelo menos 5% em peso de materiais auxiliares e a-gentes aglutinantes tais como polietíleno glicoí.

Entretanto, pode-se esperar que sejam criadas objeções contra qualquer tipo de aditivo com fundamentos ponderados ou até mesmo com fundamentos arbitrários. Seria, portanto, desejável apresentar a pancreatina em uma forma na qual de um lado ela pudesse ser administrada por via oral e, do outro lado, ela fosse livre, tanto quanto possívei, de quaisquer aditivos. Além disso, uma concentração de pancreatina de 100% também significa que o volume a ser administrado é um mínimo por dose fixa; isto facilita a ingestão pelo paciente. O documento US 4 280 971 A1 descreve um processo para a produção de péletes de pancreatina no qual uma massa elástica contendo um pó de pancreatina e um solvente inofensivo à enzima é extrusada em um extrusor, se necessário com resfriamento, o extrusado sendo dividido em fragmentos de extrusado, seco e, em seguida, processado usando ainda métodos conhecidos, por exemplo, por aplicação de revestimentos aos fragmentos de extrusado. No entanto, o processo propõe duas etapas de secagem, o que é economicamente inviável, já que é produzida uma mistura de estearato de magnésio, pancreatina e isopropanol que é processada em um extrusor com orifícios e um equipamento de corte para produzir extrusa-dos de um tamanho predeterminado. Os péletes brutos obtidos dessa maneira são secos em uma primeira etapa. Em seguida, os péletes brutos são esferonizados na forma de péletes esféricos pela aplicação de uma solução isopropanólica de polivinil pirrolidona e pancreatina, e estes péletes são então secos mais uma vez em uma segunda etapa de secagem. Nesse processo, supõe-se que o produto final tenha um teor de umidade residual relativamente alto porque quantidades consideráveis de solventes são empregadas, mas não existem informações neste sentido. Além disso, os péletes produzidos têm um teor de pancreatina maior que 65% a 85% em peso, de modo que os péletes possam conter até 15% em peso de materiais auxilia- res e agentes aglutinantes; além disso, a pancreatina é inicialmente misturada com estearato de magnésio. Ademais, o processo é um processo de múltiplos estágios e, portanto, complicado. O documento EP 0 436 110 A1 descreve um processo para a produção de partículas de pancreatina esféricas que é caracterizado por girar uma massa de pancreatina molhada junto com um solvente em torno de um primeiro eixo e simultaneamente reduzir o tamanho da massa com a ajuda de facas que giram em torno de um segundo eixo, onde uma porção do solvente é removida; o primeiro e o segundo eixo fazem um ângulo entre eles, onde os dois eixos estão dispostos perpendicularmente um ao outro, para que a massa seja submetida a um movimento de rotação. Sobretudo, é, no entanto, descrita a transformação de uma massa de pancreatina já desenvolvida e melhorada, que ainda está molhada de solvente, em uma forma galênica. O solvente é acetona. O processo descrito para a produção de partículas de pancreatina propõe cominuir a massa de pancreatina com a ajuda de facas, e com isso somente uma porção do solvente é removida. O documento US 5 378 462 refere-se a um núcleo de micropelo-ta de pancreatina que pode ser revestido com um filme entérico e tem um teor de pancreatina de 60% a 85% em peso. Os núcleos de pelota têm o formato de esférico a elipsoidal, com um diâmetro ou eixo menor na região de 0,7 a 1,4 mm. Os núcleos de pelota têm uma distribuição de tamanhos de partícula na qual pelo menos 80% dos núcleos de pélete têm uma relação do eixo menor para o eixo maior na região de 1:1 a 1:2. Isto deve resultar em processo aperfeiçoado por meio do qual novas micropéletes de pancreatina revestidas com um filme entérico podem ser produzidas com uma densidade de massa alta e com um tamanho de partícula pequeno que garanta o sucesso de sua passagem pelo piloro. O documento DE 20 2010 004 926 U1 descreve péletes de pancreatina que consistem exciusivamente em pancreatina e são obtidas pelo seguinte procedimento: as glândulas pancreáticas obtidas de gado porcino ou de gado bovino são em primeiro lugar cominuídas e submetidas à autóli- se. Com a filtração do produto intermediário obtido desta maneira, um filtrado de peneira é produzido. As enzimas contidas no filtrado de peneira são precipitadas. A mistura assim obtida é filtrada produzindo uma torta de filtrado que é triturada e secada a vácuo até que o teor de umidade residual esteja entre 0,1 e 03 % em peso. Como a massa da torta de filtrado extrusá-vel tem um teor de umidade residual/resíduos de solvente orgânico de aproximadamente 50%, a torta de filtrado é submetida a um tratamento térmico a 80°C ou menos. A torta de filtrado termicamente tratada é então extrusada e em seguida esferonizada para dar péletes esféricos, elípticos ou na forma de gotas. Neste método de produção, o processamento da torta de filtrado no extrusor é associado a dificuldades na medida em que a torta de filtrado exibe um comportamento pseudoplástico na medida em que a torta de filtrado apresenta alta escoabilidade sob carga de cisalhamento, e por conseguinte são verificadas dificuldades na etapa subsequente de modelagem até o ponto de a modelagem não ser mais possível sendo assim necessário o uso de agiutinantes adicionais. O objetivo da presente invenção é prover péletes de pancreatina com propriedades aprimoradas e um processo aperfeiçoado e econômico para a produção das mesmas, no qual os péletes possam ser produzidos sem a adição de materiais auxiliares, agentes agiutinantes, aditivos ou quaisquer outros adjuvantes de processamento de modo que o efeito farma-cológico da pancreatina não fique comprometido, mantendo a pancreatina em uma forma tão ativa quanto possível, e também facilitando a administração oral dos péletes. Além disso, péietes com um teor de pancreatina de 100% e com uma pancreatina de alta qualidade no que diz respeito à densidade enzimática e com um teor de umidade residual tão baixo quanto possível devem poder ser produzidas através do uso de um processo no qual é proposto somente um único procedimento de secagem, que é realizado ao final do processo, a fim de remover a umidade ambiental que fora absorvida durante a produção.

Além disso, uma composição farmacêutica que contém os péletes de pancreatina da invenção, assim como o uso dos péletes de pancrea- tina, são propostos.

Este objetivo é atingido por meios dos aspectos das reivindicações 1 e 8. Modalidades apropriadas da invenção tornar-se-ão evidentes a partir dos aspectos das reivindicações dependentes.

De acordo com a invenção, são fornecidos péletes de pancreati-na que são exclusivamente formadas de pancreatina. Os péletes de pan-creatina da invenção consistem, portanto em 100% de pancreatina e não contêm materiais auxiliares nem agentes aglutinantes. A carga farmacêutica é de 100%. A invenção também abrange núcleos de pélete com um teor de pancreatina de 100% excluindo um revestimento, onde um revestimento também seja possível.

Os péletes de pancreatina, em particular micropéletes, da invenção, de preferência contendo pancreatina obtida do pâncreas de um mamífero e tendo um formato esférico, elipsoidal ou a forma de gotas, assim com um eixo na faixa de 0,5 mm a 2,5 mm, e tendo um teor de pancreatina de 100%, são produzidas usando a seguinte sequência de etapas: a) cominuição de glândulas pâncreas de gado porcino ou de gado bovino que realizam uma autólise; b) obtenção de um filtrado de peneira contendo enzimas por fií-tração do produto intermediário obtido na etapa a); c) precipitação das enzimas do filtrado de peneira; d) filtração da mistura obtida na etapa c) para obter uma torta de filtrado; e) resfriamento da torta de filtrado obtida na etapa d) para uma temperatura de -10°C a -40°C, de preferência para -30°C, para obter uma plasticidade suficiente; f) extrusão da torta de filtrado fria obtida na etapa e), enquanto aditivos e/ou agentes aglutinantes são excluídos a fim de formar extrusados em que a massa da torta de filtrado extrusável contenha umidade residual ou resíduos de solvente orgânico que sejam da ordem de 30% a 50%, em particular 40%; g) esferonização, enquanto aditivos e/ou agentes aglutinantes ou outros materiais auxiliares são excluídos para obter péletes esféricos, elípticos ou na forma de gotas; h) secagem a vácuo dos péletes obtidos até que o teor de umidade residual seja menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso, de modo que é obtido um produto final de pancreatina seco com teor de umidade residual menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso.

Os péletes de pancreatina da invenção apresentam a vantagem de que o efeito farmacológico da pancreatina não fica comprometido devido à adição de materiais auxiliares ou agentes aglutinantes ou de ambos. O termo "pélete" conforme usado na presente invenção significa um corpo com um formato esférico, elipsoidal ou semelhante a uma gota, onde o diâmetro da esfera ou o eixo menor varia na faixa de 0,5 mm a 2,5 mm. O pélete produzido de acordo com o processo da invenção, em particular um micropélete, tem um teor de pancreatina de 100% e tem a propriedade particular de um teor de umidade residual menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso. A extrusão é realizada sem a adição de algum adjuvante do processamento de pelotização. A etapa e), na qual a torta de filtrado obtida na etapa d) é resfriada, é particularmente vantajosa. O resfriamento é uma etapa importante do processo, já que resulta surpreendentemente em um aprimoramento na viscosidade da estrutura e mantém a deformabilidade plástica da torta de filtrado. A subsequente processabilídade da torta de filtrado no extrusor depois da etapa f) do processo fica difícil, pois uma torta de filtrado não resfriada tem uma viscosidade estrutural tal que, sob cargas de cisalhamento, a torta de filtrado tenha fluidez elevada e deixe de ser maleável - falando em termos de reologia, ela exibe fluxo plástico com características de fluxo de Casson e reodestruição parcial. Surpreendentemente, esta viscosidade estrutural é aprimorada de forma sustentável por resfriamento para uma temperatura de -10°C a -40°C, de preferência para -30°C, de modo que, mesmo sob cargas de cisalhamento, a deformabilidade plástica desejável e necessária fique retida. Extrusores radiais com equipamento para corte dos extru-sados podem ser usados para produzir extrusados cilíndricos que podem ser modelados na forma de péletes por esferonização usando discos giratórios (esferonizador). É sabido que a produção de péletes usando extru-são/esferonização é um processo de produção semicontínuo. Embora a etapa de extrusão possa ser realizada de forma contínua, a esferonização dos extrusados pode ser realizada em bateladas nos esferonizadores, resultando em cargas farmacêuticas de até 95%. isto também significa que a adição de um adjuvante de processamento de pelotização para extrusão é indispensável.

Em contraste, de acordo com o processo da invenção, na extrusão, cargas farmacêuticas de 100% são surpreendentemente obtidas. Ad-juvantes de processamento de peletização não são empregados. A matéria das reivindicações dependentes refere-se a modalidades vantajosas adicionais da invenção. O escopo da invenção inclui o fato de que o pélete de pancreati-na é um micropélete. A pancreatina fora obtida, de preferência, do pâncreas de um mamífero, de preferência de pâncreas de gado porcino ou de gado bovino. A produção de péletes é integrado no processo para obtenção de pancreatina. A adição de um adjuvante de processamento específico para a produção de uma massa plástica, conforme necessário na técnica anterior para peletização usando um extrusor, não é, portanto, necessária. O processo da invenção para a produção de péletes, em particular micropéletes, de pancreatina consiste nas seguintes etapas do processo: a) cominuição de glândulas pâncreas de gado porcino ou de gado bovino que realizam uma autólise; b) obtenção de um filtrado de peneira contendo enzimas por fil-tração do produto intermediário obtido na etapa a); c) precipitação das enzimas do filtrado de peneira; d) filtração da mistura obtida na etapa c) para obter uma torta de filtrado; e) resíriamento da torta de filtrado obtida na etapa d) para uma temperatura de -10°C a -40°C, de preferência para -30°C, para obter uma plasticidade suficiente; f) extrusão da torta de filtrado fria obtida na etapa e), enquanto aditivos e/ou agentes aglutinantes são excluídos, a fim de formar extrusa-dos, onde a massa da torta de fiítrado extrusável contém umidade residual ou resíduos de solvente orgânico que são da ordem de 30% a 50%, em particular 40%; g) esferonização, enquanto aditivos e/ou agentes aglutinantes ou outros materiais auxiliares são excluídos, para obter péletes esféricos, elípticos ou na forma de gotas; h) secagem a vácuo dos péíetes obtidas até que o teor de umidade residual seja menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso, de modo que seja obtido um produto final de pancreatina seco com teor de umidade residual menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso. A torta de filtrado obtida subsequente à sucessão de etapas do processo pode surpreendentemente ser extrusada e esferonizada imediatamente sem aditivos e/ou agentes aglutinantes adicionais. Depois disso, os péletes obtidos são secos. A torta de filtrado tem plasticidade suficiente para poder ser extrusada para formar extrusados. Depois da extrusão, a esferonização é realizada, também sem a adição de aditivos e/ou agentes aglutinantes ou quaisquer outros materiais auxiliares. Esta etapa produz péletes esféricos, elípticos ou na forma de gotas que podem ser usados como tais ou como núcleos dotados de um revestimento. Em seguida, os péletes obtidos são secos a vácuo até que o teor de umidade residual seja menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso. O produto de pancreatina final obtido desta maneira tem um teor de umidade residual menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso. Este teor de umidade residual muito baixo é uma propriedade característica destes péletes ou micropéletes e, por conseguinte, proporciona a superioridade em relação aos péletes de pancreatina conhecidos.

De acordo com uma outra modalidade da invenção, o pélete consiste em um núcleo com um teor de pancreatina de 100%. Este núcleo não é revestido com um revestimento entérico; no entanto, ele também pode ser guarnecido com um revestimento entérico.

De acordo com a invenção, é dessa forma fornecida um pélete de pancreatina que tem um núcleo com ou sem revestimento, onde o núcleo é formado exclusivamente de pancreatina. O núcleo consiste em 100% de pancreatina e não contém materiais auxiliares ou agentes aglutinantes. Em contraste, o revestimento pode ser formado de pelo menos um material auxiliar e/ou pelo menos um agente aglutinante.

De acordo com uma outra modalidade da invenção, o revestimento que envolve o núcleo de pancreatina consiste em um material entérico. Os péletes produzidos são revestidos para que fiquem resistentes aos ácidos estomacais garantindo, assim, que elas só vão dissolver no trato digestivo. O revestimento entérico é aplicado sem solvente e com um agente formador de filme dispersivo à base de ácido poiimetacrílico. Os péletes revestidos provenientes das frações de peneira de malha entre 0,5 e 2,5 mm são colocados em cápsulas. O delicado processamento do processo da invenção para a produção de péletes de pancreatina e o uso de princípios ativos puros não diluídos resulta em um produto de pancreatina com atividade específica elevada, tornando possível produzir fármacos de pancreatina de dose alta em cápsulas de tamanho relativamente pequeno favorável ao paciente. A capacidade máxima das cápsulas para a massa de pelota de pancreatina é de 265 mg, 475 mg, 570 mg ou 680 mg, dependendo do tamanho da cápsula.

De acordo com uma outra modalidade, o revestimento consiste em uma primeira camada interna que envolve o núcleo formado de pancreatina, e uma segunda camada externa. De preferência, a primeira camada é formada de pelo menos um material auxiliar e/ou pelo menos um agente aglutinante. A segunda camada é, de preferência, formada de um material entérico. A proporção em peso de materiais auxiliares e agentes agluti-nantes no pélete de pancreatina pode variar na faixa de 5% a 30% em peso. A proporção em peso de material entérico no pélete de pancreatina pode variar na faixa de 10% a 30% em peso.

Os materiais auxiliares ou agentes aglutinantes que envolvem o núcleo formado de pancreatina agem para oferecer ao núcleo coesividade, por exemplo, durante o armazenamento e o transporte dos péletes e, dessa forma, prevenir a destruição mecânica ou química do núcleo. Os materiais auxiliares e agentes aglutinantes usados devem ser farmacologicamente aceitáveis.

Materiais auxiliares farmacologicamente aceitáveis adequados que podem formar o revestimento ou a camada interna do revestimento, se apropriado junto com os agentes aglutinantes descritos abaixo, incluem, por exemplo, cargas, dessecantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e corantes. Esta lista não é limitativa; outros materiais auxiliares que são conhecidos pelo versado na técnica podem, naturalmente, ser empregados.

Exemplos de cargas adequadas são selecionados do grupo que compreende fosfato de cálcio, celulose microcristalina, dextrana, dextrina, carbonato de cálcio precipitado, dióxido de silício hidratado, caulim, lactose, manitol, amido de milho, polivinil pirrolidona, sorbitol, talco e misturas dos mesmos.

Exemplos de dessecantes adequados são selecionados do grupo que compreende ácido silícico coloidal, talco e misturas dos mesmos. Exemplos de agentes desintegrantes adequados são selecionados do grupo que compreende ácido algínico, amilose, alginato de cálcio, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, polivinil pirrolidona reticulada, ácido silícico, amido de sagu, amidos e misturas dos mesmos. Lubrificantes adequados são selecionados do grupo que compreende, por exemplo, estearato de cálcio ou de magnésio, amidos, ácido esteárico, talco e misturas dos mesmos.

Exemplos de agentes aglutinantes farmacologicamente aceitáveis adequados que podem formar o revestimento ou a camada interna do revestimento, se apropriados junto com os materiais auxiliares descritos a-címa, são compostos selecionados do grupo que compreende hidróxi-propií-metil celulose, polietileno glicóis tais como polietileno glicol 1500, polietileno glicol 2000, polietileno glicol 3000, polietileno glicol 4000, polietileno glicol 6000, polietileno glicol 8000, polietileno glicol 10000, polioxietileno, copolí-meros de polioxietileno-polioxipropileno, e misturas dos mesmos. Esta lista não é limitativa; outros agentes aglutinantes que são conhecidos pelo versado na técnica podem, naturalmente, ser usados. Exemplos de corantes adequados são corantes de grau alimentício, em particular os corantes de grau alimentício listados em German Arzneimittelfarbstoffverordnung [AMFarbV -Regulamentos sobre Agentes Corantes Farmacêuticos], Estas listas não são limitativas; outros materiais auxiliares que são conhecidos pelo especialista na técnica podem, naturalmente, ser empregados. O revestimento formado de materiais auxiliares e/ou agentes a-glutinantes ou a camada interna do revestimento pode ser formado usando-se técnicas conhecidas, por exemplo, em um aparelho de leito fluidificado ou em um aparelho de revestimento frisado. Quando o revestimento é realizado em um aparelho de revestimento frisado, os péletes, que consistem exclusivamente em pancreatina, são introduzidos no aparelho de revestimento frisado e borrifados com uma mistura homogênea previamente preparada de agente aglutinante e materiais auxiliares. O revestimento entérico impede que a pancreatina seja destruída no estômago devido à reação dos ácidos estomacais com os componentes lábeis a ácido da pancreatina, em particular as lipases. Depois de passar pelo estômago e depois da alteração no pH ao entrar no intestino delgado, o filme protetor formado pelo revestimento entérico em volta do núcleo de pancreatina se dissolve, para que a pancreatina seja liberada. O material entérico tem que ser estável a um pH de até 5,5 e só liberar a pancreatina a um pH de 5,5 ou mais, de preferência 6 ou mais.

Materiais entéricos adequados que são usados para formar revestimentos para os péletes são conhecidos na literatura. Normalmente, tais revestimentos contêm um agente formador de filme, normalmente um plastificante e, em alguns casos, um agente de liberação. Exemplos de a-gentes formadores de filme adequados sao selecionados do grupo que compreende succinato de acetato de hidróxi-propilmetil celulose (HPMCAS), ftalato de hidróxi-propilmetil celulose (HPMCP), ftalato de acetato de ceiulo-se (CAP), ftalato de polivinilacetato (PVAP), copolímeros de ácido metacríli-co - metacrilato de metila e copolímeros de ácido metacrílico -acrilato de etila, e misturas dos mesmos. Esta lista não é iimitativa; outros agentes formadores de filme conhecidos pelo versado na técnica podem, naturalmente, ser empregados.

Além de um agente formador de filme, o material entérico contém um plastificante, então sua proporção em relação ao agente formador de filme varia na faixa de 1% a 20% em peso. Plastificantes preferidos são monoálcoois contendo 12 a 30 átomos de carbono, tais como álcool cetílico (1-hexadecanol) ou álcool estearílico (1-octadecanol), assim como polietile-no glicóis e citrato de trietila e misturas dos mesmos. Esta lista não é limita-tiva; outros plastificantes que são conhecidos pelo versado na técnica podem, naturalmente, ser empregados.

Se o material entérico contiver um agente de liberação além do agente formador de filme e um plastificante opcional, então sua proporção varia na faixa de 0,5% a 5% em peso em relação ao agente formador de filme. Exemplos de agentes de liberação são talco e dimeticona. Esta lista não é Iimitativa; outros agentes de liberação que são conhecidos pelo versado na técnica podem, naturalmente, ser empregados. A fim de produzir o revestimento formado do material entérico, o agente formador de fiime, o plastificante opcional e/ou o agente de liberação podem ser dissolvidos ou dispersados em um solvente de maneira conhecida. Depois que o revestimento for formado, o solvente será removido, por exemplo, por secagem. Solventes adequados são selecionados do grupo que compreende água, acetona, álcoois contendo 1 a 5 átomos de carbono tais como metanol, etanol, n- e iso-propanol, ou n- e terc-butanol, e misturas dos mesmos. O revestimento entérico pode ser formado pelo uso de técnicas conhecidas, por exemplo, em um aparelho de leito fluidificado ou em um aparelho de revestimento frisado, Quando o revestimento é realizado em um aparelho de revestimento frisado, os péletes, formados diretamente de 100% do ingrediente ativo ou já revestidos com um revestimento de materiais auxiliares, são introduzidos no aparelho de revestimento frisado e borri-fados com o materiaí entérico.

Os péletes de pancreatina da invenção podem ter a forma de gotas ou podem ser de formato esférico. De preferência neste caso, o núcleo tem o formato esférico, ao passo que o revestimento pode dar ao pélete de pancreatina a forma de uma gota, o que facilita a aplicação dos péletes, por exemplo, a partir de frascos contagotas. A forma de gotas apresenta a vantagem de que, ao caírem, os péletes se orientam em uma direção. Isto permite contar com facilidade os péletes de pancreatina em forma de gotas provenientes de um recipiente de armazenamento tal como um frasco contagotas.

Os péletes de pancreatina da invenção, em particular micropéle-tes, são adequados para a produção de fármacos.

Os péletes de pancreatina da invenção podem ser usados para a produção de uma composição farmacêutica. De preferência, a composição farmacêutica contém os péletes de pancreatina da invenção em uma dose farmacologicamente eficaz que seja adequada para administração oral e seja oferecida para o tratamento e/ou a profiiaxia de distúrbios digestivos, pancreatite aguda, pancreatite crônica, insuficiência pancreática exócrina, diabetes melito, em particular tipo I ou tipo II, e fibrose cística.

Os péletes de pancreatina da invenção também são adequados para a produção de gêneros alimentícios ou alimentos, ou como suplemento alimentar. A invenção será agora descrita com a ajuda de exemplos que, de forma alguma, limitam a invenção, feita com referência aos desenhos anexos, nos quais: figura 1 mostra uma vista transversal de uma primeira modalidade de um pélete de pancreatina da invenção, formado exclusiva- mente de pancreatina; figura 2 mostra uma vista transversal de uma segunda modalidade de um pélete de pancreatina da invenção com um núcleo de pancreatina e um revestimento de uma única camada; figura 3 mostra uma vista transversal de uma terceira modalidade de um pélete de pancreatina da invenção com um núcleo de pancreatina e um revestimento de duas camadas; figura 4 mostra uma vista transversal de uma quarta mo- dalidade de um pélete de pancreatina da invenção com um núcleo de pancreatina e um revestimento de uma única camada em forma de gota; e figura 5 mostra uma vista transversal de uma quinta modalidade de um pélete de pancreatina da invenção com um núcleo de pancreatina e um revestimento de duas camadas em forma de gota. A primeira modalidade de um pélete de pancreatina 1 da invenção, mostrada na figura 1, mostra que este pélete 1 é formado exclusivamente de pancreatina, 2. Ele não tem revestimento.

Em contraste, a segunda modalidade de um pélete de pancreatina 1 da invenção, mostrada na figura 2, tem um núcleo 2 e um revestimento de uma única camada 3. O núcleo 2 consiste exclusivamente em pancreatina. O revestimento 3, de preferência, consiste em um material entérico. Além disso, o revestimento pode conter materiais auxiliares, por exemplo, agentes aglutinantes. O revestimento 3 age para oferecer coesividade ao núcleo de pancreatina 2 e pode, por exemplo, prevenir a destruição mecânica ou química do núcleo 2; em particular, ele protege contra o ataque por ácidos estomacais.

Os núcleos de pélete não revestidos são mecanicamente estáveis e podem ser revestidos diretamente. A terceira modalidade de pélete de pancreatina da invenção, mostrada na figura 3, tem um revestimento de duas camadas. O revestimento interno 3 envolve o núcleo 2 formado de pancreatina. Desta maneira, o núcleo de pancreatina fica coeso e protegido contra destruição mecânica ou química. A camada externa 4 consiste em um material entérico.

Nas figuras 4 e 5, o revestimento tem a forma de* uma nota. Na modalidade mostrada na figura 4, o pélete de pancreatina tem um revestimento 13 de uma única camada que tem a forma de uma gota, que envolve o núcleo esférico 12 formado exclusivamente de pancreatina. O revestimento 13 neste caso consiste em materiais auxiliares, por exemplo agentes a-glutinantes. Na figura 5, o revestimento é um revestimento de duas camadas e tem uma camada interna 13 e uma camada externa 14. Somente a camada externa 14 tem a forma de uma gota, ao passo que a camada interna 13 é esférica. A camada interna 13 consiste em materiais auxiliares, por exemplo, agentes aglutinantes, que dão coesividade ao núcleo 13. A camada externa 14 consiste em um material entérico. A forma de gota, em particular aquela do micropélete de pancreatina, permite, inter alia, a aplicação individual de péletes a partir de um frasco contagotas, por exemplo. O exemplo abaixo demonstra uma possibilidade para a produção de péletes de pancreatina, onde uma etapa de resfriamento é realizada a fim de extrusar a torta de filtrado. O material de partida é uma torta de filtrado de pancreatina contendo solvente, onde o solvente contido na torta de filtrado é aproximadamente 70% a 85%, de preferência 75% a 80% de isopropanoi ou acetona; isopropanol é preferido à acetona; o restante é água. A torta de filtrado de pancreatina com 40% a 70% em peso de umidade é, inicialmente, grosseiramente triturada, por exemplo, por meio de um cortador ou delicada extrusão sem grande aumento de pressão através de bicos grandes com 5 a 8 mm de diâmetro e, em seguida, resfriada para uma temperatura de -10°C a -40°C, de preferência para -30°C. O resfriamento altera a consistência da massa de modo que fique mais fácil extrusar a mesma. Além disso, as enzimas da pancreatina ficam assim estabilizadas. A extrusão apropriada é então realizada usando-se processos conhecidos em máquinas tais como um extrusor de parafusos ou um moinho de tacho, de preferência através de bicos redondos com um diâmetro na faixa de 0,5 mm a 5 mm, de preferência na faixa de 1,0 mm a 2,5 mm. Os extru-sados podem ser cortados, mas não precisam ser cortados. Eles podem ser modoladns diretamente com um esferonizador comercialmente disponível em péletes esféricos com uma superfície lisa. Por meio de aquecimento externo dos péletes, a superfície fica mais macia e deformáveí, de modo que seja produzido um formato quase esférico (esferoidal) com uma superfície lisa e regular (sem saliências e depressões). Estes péletes são então secos e contêm apenas pancreatina pura. Os péletes produzidos desta maneira podem ser ainda facilmente processados em fármacos acabados por revestimento entérico e, por exemplo, introdução das mesmas em cápsulas de gelatina dura de duas partes. O processo da invenção é econômico, já que há apenas uma Cínica etapa de secagem, uma vez que a torta de filtrado molhada que precipita durante a produção da pancreatina é usada diretamente. A alta densidade do princípio ativo produzida por se evitar repetidas secagens uum a uuHespunuerHe perua ue enzima e dispensar o uso de materiais auxiliares e agentes aglutinantes significa que é possível produzir formas farmacêuticas correspondentemente menores, que sejam mais fáceis de engolir pelo paciente, ou alternativamente, o mesmo formato e tamanho possa oferecer uma dose mais alta.

Claims (12)

1. Péletes de pancreatina (1, 11), em particular micropéletes, de preferência contendo pancreatina obtida do pâncreas de um mamífero e tendo um formato esférico, elipsoidal ou a forma de gotas assim com um eixo na faixa de 0,5 mm a 2,5 mm, e tendo um teor de pancreatina de 100%, produzidas usando a seguinte sequência de etapas: a) cominuição de glândulas pâncreas de gado porcino ou de gado bovino que realizam uma autólise; b) obtenção de um filtrado de peneira contendo enzimas por fil-tração do produto intermediário obtido na etapa a); c) precipitação das enzimas do filtrado de peneira; d) filtração da mistura obtida na etapa c) para obter uma torta de filtrado; e) resfriamento da torta de filtrado obtida na etapa d) para uma temperatura de ~10°C a -40°C, de preferência para -30°C, para obter uma plasticidade suficiente; f) extrusão da torta de filtrado fria obtida na etapa e), enquanto aditivos e/ou agentes aglutinantes são excluídos, a fim de formar extrusa-dos, em que a massa da torta de filtrado extrusável contém umidade residual ou resíduos de solvente orgânico que são da ordem de 30% a 50%, em particular 40%; g) esferonização, enquanto aditivos e/ou agentes aglutinantes ou outros materiais auxiliares são excluídos, para obter péletes esféricos, elípticos ou na forma de gotas; h) secagem a vácuo dos péletes obtidos até que o teor de umidade residual seja menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso, de modo que é obtido um produto final de pancreatina seco com teor de umidade residual menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso.

2. Pélete de pancreatina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pélete (1, 11), consistindo em um núcleo (2) com um teor de pancreatina de 100%, é ou não guarnecido com um reves- timento (3, 4).

3. Pélete de pancreatina, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o revestimento (3) consiste em um material entérico. ·-

4. Pélete de pancreatina, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o revestimento (3, 4) consiste em pancreatina ou é formado de materiais auxiliares ou agentes aglutinantes.

5. Pélete de pancreatina, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o revestimento tem uma primeira camada (3) interna que envolve o núcleo (2) formado de pancreatina, e tem também uma segunda camada (4) externa.

6. Pélete de pancreatina, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a primeira camada (3) é formada de materiais auxiliares ou agentes aglutinantes.

7. Pélete de pancreatina, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que a segunda camada (4) é formada de um material entérico, em que o pélete (1, 11) tem a forma de gotas ou tem um formato esférico.

8. Processo para a produção de péletes (1, 11), em particular micropéletes, formados exclusivamente de pancreatina obtida do pâncreas de um mamífero e tendo um formato esférico, elipsoidal ou a forma de gotas assim com um eixo na faixa de 0,5 mm a 2,5 mm e tendo um teor de pan-creatina de 100% como definidos nas reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o processo emprega as seguintes etapas: a) cominuição de glândulas pâncreas de gado porcino ou de gado bovino que realizam uma autólise; b) obtenção de um filtrado de peneira contendo enzimas por fil-tração do produto intermediário obtido na etapa a); c) precipitação das enzimas do filtrado de peneira; d) filtração da mistura obtida na etapa c) para obter uma torta de filtrado; e) resfriamento da torta de filtrado obtida na etapa d) para uma temperatura de -10°C a -40°C, de preferência para -30°C, para obter uma plasticidade suficiente; f) extrusão da torta de filtrado fria obtida na etapa e), enquanto aditivos e/ou agentes aglutinantes são excluídos, a fim de formar extrusa-dos, onde a massa da torta de filtrado extrusável contém umidade residual ou resíduos de solvente orgânico que são da ordem de 30% a 50%, em particular 40%; g) esferonização, enquanto aditivos e/ou agentes aglutinantes ou outros materiais auxiliares são excluídos, para obter péletes esféricos, elípticos ou na forma de gotas; h) secagem a vácuo dos péietes obtidos até que o teor de umidade residual seja menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso, de modo que é obtido um produto final de pancreatina seco com teor de umidade residual menor que 3% em peso, de preferência menor que 1% em peso ou menor que 0,5% em peso.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém uma quantidade farmacologicamente eficaz de péietes de pancreatina, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é apresentada em uma forma de dosagem que é adequada para administração orai.

11. Uso de péletes de pancreatina, em particular micropéletes, como definidos nas reivindicações 1 a 8, para a produção de um fármaco ou para a produção de gêneros alimentícios ou alimentos ou como suplemento alimentar.

12. Uso de péletes de pancreatina, em particular micropéletes, como definidos nas reivindicações 1 a 8, para a produção de um fármaco para facilitar a administração oral para o tratamento e/ou a profilaxia de distúrbios digestivos, pancreatite aguda, pancreatite crônica, insuficiência pan-creática exócrina, diabetes melíito, em particular tipo I ou tipo II, e fibrose cística.