BRPI1105740A2

BRPI1105740A2 - hybrid hydrogel containing nanoparticulate drug encapsulation material

Info

Publication number: BRPI1105740A2
Application number: BRPI1105740A
Authority: BR
Inventors: Ademar Benévolo Lugão; Duclerc Fernandes Parra; Maria José Alves De Oliveira
Original assignee: Comissão Nac De En Nuclear
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2011-12-22
Publication date: 2015-11-03

Abstract

hidrogel híbrido contendo material nanoparticulado para encapsulamento de fármaco. a presente invenção refere-se à formulação, ao processo de obtenção e ao hidrogel híbrido de base polimérica contendo material para encapsulamento de fármaco de interesse. mais particularmente, a invenção descreve a síntese de membranas híbridas de polímero- argila por processo de polimerização por irradiação para imobilização de fármaco de interesse e sua adequação à liberação. as referidas membranas híbridas são preparadas à base de polimero hidrossolúvel, como poli(n-vinil-2-pirrolidona) (pvp), poli(álcool vinilico) (pval), poli(glicol etilênico) (peg), agar, quitosana, ou outro polímero hidrossolúvel, ou uma mistura destes, e de aditivo nanoparticulado de argila, que é dissolvido na matriz polimérica. o processo de polimerização por radiação da solução polimero-argila resulta na formação de uma rede polimérica tridimensional híbrida e reticulada, onde pode ser imobilizado em seu interior e liberado de forma controlada o fármaco de interesse para tratamento tópico de doenças. adicionalmente, o processo relatado nesta invenção permite simultaneamente a síntese da solução polimérica, a imobilização do fármaco e a esterilização de todo o sistema de liberaçãohybrid hydrogel containing nanoparticulate material for drug encapsulation. The present invention relates to the formulation, process for obtaining and polymer-based hybrid hydrogel containing drug encapsulating material of interest. more particularly, the invention describes the synthesis of polymer-hybrid hybrid membranes by irradiation polymerization process for immobilization of drug of interest and their suitability for release. said hybrid membranes are prepared from water-soluble polymer such as poly (n-vinyl-2-pyrrolidone) (pvp), poly (vinyl alcohol) (pval), poly (ethylene glycol) (peg), agar, chitosan, or another water soluble polymer, or a mixture thereof, and a nanoparticulate clay additive, which is dissolved in the polymer matrix. The radiation-polymerization process of the polymer-clay solution results in the formation of a cross-linked hybrid three-dimensional polymer network, where it can be immobilized inside and controlled release of the drug of interest for topical treatment of diseases. Additionally, the process reported in this invention simultaneously allows synthesis of the polymeric solution, immobilization of the drug and sterilization of the entire delivery system.

Description

“HIDROGEL HÍBRIDO CONTENDO MATERIAL NANOP ARTICULADO PARA ENCAPSULAMENTO DE FÁRMACO” Campo Técnico da Invenção A presente invenção refere-se à formulação, ao processo de obtenção e ao hidrogel híbrido de base polimérica contendo material para encapsulamento de fármaco para tratamento tópico de doenças. Mais particularmente, a invenção descreve a síntese de membranas híbridas de polímero-argila por processo de polimerização por irradiação para imobilização de fármaco de interesse e sua adequação à liberação. As referidas membranas híbridas são preparadas à base de polímero hidrossolúvel, como poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP), poli(álcool vinílico) (PVAL), poliíglicol etilênico) (PEG), Agar, quitosana, ou outro polímero hidrossolúvel, ou uma mistura destes, e de aditivo nanoparticulado de argila, que é dissolvido na matriz polimérica. O processo de polimerização por radiação da solução polímero-argila resulta na formação de uma rede polimérica tridimensional híbrida e reticulada, onde pode ser imobilizado em seu interior e liberado de forma controlada um fármaco de interesse para tratamento tópico. Adicionalmente, o processo relatado nesta invenção permite simultaneamente a síntese da solução polimérica, a imobilização do fármaco e a esterilização de todo o sistema de liberação. Uma modalidade não limitativa da invenção refere-se à aplicação do hidrogel híbrido obtido para encapsulamento de fármaco de interesse para tratamento tópico de Leishmaniose cutânea.Technical Field of the Invention The present invention relates to the formulation, the process of obtaining and the polymer-based hybrid hydrogel containing drug encapsulation material for topical treatment of diseases. More particularly, the invention describes the synthesis of polymer clay hybrid membranes by irradiation polymerization process for immobilization of drug of interest and their suitability for release. Said hybrid membranes are prepared from water-soluble polymer such as poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP), polyvinyl alcohol (PVAL), ethylene polyglycol) (PEG), agar, chitosan, or other polymer. water soluble, or a mixture thereof, and a nanoparticulate clay additive, which is dissolved in the polymeric matrix. The radiation-polymerization process of the polymer-clay solution results in the formation of a hybrid, cross-linked three-dimensional polymer network, where a drug of interest for topical treatment can be immobilized within and controlled in a controlled manner. Additionally, the process reported in this invention simultaneously allows synthesis of the polymeric solution, immobilization of the drug and sterilization of the entire delivery system. A non-limiting embodiment of the invention relates to the application of the hybrid hydrogel obtained for encapsulation of drug of interest for topical treatment of cutaneous leishmaniasis.

Fundamentos da Invenção e Estado da Técnica A tecnologia associada à modificação da liberação de fármacos, ou outras substâncias bioativas, a partir de preparações farmacêuticas sofreu um incremento notório nas últimas décadas na tentativa de maximizar as vantagens inerentes às formas farmacêuticas de liberação controlada (Ansel et. al. 2007). Ampla variedade de sistemas, visando condicionar a velocidade e o local de liberação dos fármacos, tem sido objeto de investigação na área da indústria farmacêutica, (Bogner, 1997). Entre estes sistemas estão incluídos os lipossomas, as bombas osmóticas, os revestimentos entéricos, os sistemas transdérmicos, os pró-fármacos, os sistemas matriciais poliméricos, entre outros. A melhoria no desenvolvimento de sistemas de liberação modificada depende estritamente da seleção de um agente apropriado capaz de controlar a liberação do fármaco, sustentar a ação terapêutica ao longo do tempo e/ou de liberar o fármaco ao nível de um determinado tecido ou órgão alvo. Dentro das várias opções, os polímeros são agentes versáteis e promissores para exercer tal função.BACKGROUND OF THE INVENTION AND BACKGROUND ART Technology associated with the modification of drug release, or other bioactive substances, from pharmaceutical preparations has undergone a marked increase in recent decades in an attempt to maximize the advantages inherent in controlled release pharmaceutical forms (Ansel et al. (al. 2007). A wide variety of systems, aimed at conditioning the speed and place of drug release, have been the object of research in the pharmaceutical industry (Bogner, 1997). These systems include liposomes, osmotic pumps, enteric coatings, transdermal systems, prodrugs, polymer matrix systems, and others. Improvement in the development of modified release systems depends strictly on the selection of an appropriate agent capable of controlling drug release, sustaining therapeutic action over time and / or releasing the drug at the level of a given target tissue or organ. Within the various options, polymers are versatile and promising agents for performing such a function.

Formas de liberação controlada de fármacos Existem três mecanismos primários pelos quais os agentes ativos podem ser liberados por uma matriz polimérica: difusão, sistema osmótico e intumescimento seguido de difusão. Um deles ou todos podem ocorrer em um dado sistema (Pezzini et. al. 2007; Chien 1992; Lanchmann et. al. 1986; Lordi, 1986).Forms of controlled drug release There are three primary mechanisms by which active agents can be released by a polymeric matrix: diffusion, osmotic system, and swelling followed by diffusion. One or all of them can occur in a given system (Pezzini et. Al. 2007; Chien 1992; Lanchmann et. Al. 1986; Lordi, 1986).

No sistema monolítico, o fármaco encontra-se disperso numa matriz polimérica e é liberado por difusão a partir da matriz. O fármaco pode estar dissolvido no polímero consoante à sua solubilidade. A difusão ocorre quando o fármaco ou outro agente ativo passa através do polímero que constitui a matriz, (Pezzini et. al. 2007). A difusão pode ocorrer em escala macroscópica, através dos poros. No caso da difusão, um polímero e um agente ativo são misturados para a formação de um sistema homogêneo também conhecido por matriz. A difusão ocorre quando o ativo passa da matriz polimérica para o ambiente externo, (Lopes et. al. 2005). Com a contínua liberação, ocorre normalmente uma redução na taxa de liberação devido às grandes distâncias de percurso do composto.In the monolithic system, the drug is dispersed in a polymeric matrix and is released by diffusion from the matrix. The drug may be dissolved in the polymer depending on its solubility. Diffusion occurs when the drug or other active agent passes through the matrix polymer (Pezzini et. Al. 2007). Diffusion may occur on a macroscopic scale through the pores. In the case of diffusion, a polymer and an active agent are mixed to form a homogeneous system also known as matrix. Diffusion occurs when the asset passes from the polymer matrix to the external environment (Lopes et. Al. 2005). With continuous release, a reduction in release rate usually occurs due to the long distances of the compost.

Nos sistemas de reservatório, o fármaco encontra-se na região central deste sistema rodeado por uma fina camada polimérica. A liberação ocorre por difusão através de uma membrana que pode ser de natureza porosa ou não. Nos sistemas porosos, a presença dos poros permite que se estabeleça a ligação entre as duas faces da membrana, enquanto nos sistemas não porosos, não ocorre o contato entre a zona interior e exterior. Para os sistemas de liberação controlados por difusão supracitados, os dispositivos são estáveis no ambiente biológico e não mudam o seu tamanho por meio de intumescimento ou degradação. Nesses sistemas, a combinação escolhida de matrizes poliméricas e agentes bioativos deve permitir ao bioativo se difundir através dos poros do polímero sempre que o sistema for introduzido no ambiente biológico e sem que isto signifique uma mudança propriamente no polímero, (Ansel et. al. 2007).In reservoir systems, the drug is in the central region of this system surrounded by a thin polymeric layer. Release occurs by diffusion through a membrane that may be porous in nature or not. In porous systems, the presence of pores allows the connection between the two membrane faces to be established, while in non-porous systems, there is no contact between the inner and outer zone. For the aforementioned diffusion controlled release systems, the devices are stable in the biological environment and do not change their size through swelling or degradation. In such systems, the chosen combination of polymeric matrices and bioactive agents should allow the bioactive to diffuse through the polymer pores whenever the system is introduced into the biological environment and without a change in the polymer itself (Ansel et. Al. 2007 ).

Os sistemas controlados por intumescimento encontram-se inicialmente secos e quando inseridos no corpo irão absorver os fluidos biológicos, incham-se e concomitantemente liberam o princípio ativo. O intumescimento faz com que o volume da matriz aumente, e como consequência ocorra o aumento no tamanho do espaçamento da rede molecular, e desta forma permite que a droga se difunda através da rede para o ambiente externo, (Lopes et. al. 2005; Lanchmann et. al. 1986; Lordi, 1986).Swelling-controlled systems are initially dry and when inserted into the body will absorb biological fluids, swell up and concomitantly release the active ingredient. Swelling causes the matrix volume to increase, and as a consequence increases the size of the molecular network spacing, and thus allows the drug to diffuse through the network into the external environment (Lopes et. Al. 2005; Lanchmann et al 1986; Lordi 1986).

Algumas características dos polímeros utilizados em sistemas de liberação prolongada podem interferir na liberação, tais como a composição química, em que a velocidade de degradação depende do tipo de ligações entre os monômeros. O sistema de liberação ideal deve ser, portanto: inerte, biocompatível, mecanicamente forte, confortável, capaz de suportar um carregamento elevado de compostos ativos, seguro contra liberações acidentais, simples de administrar e remover e fácil de fabricar e esterilizar. Sabe-se que membranas de hidrogéis poliméricos vêm apresentando resultados satisfatórios como veículo de liberação por apresentar biocompatibilidade com tecidos vivos. O fármaco usado de forma convencional versus o fármaco usado na forma controlada Sistemas de liberação modificada oferecem várias vantagens quando comparados aos sistemas convencionais de administração de fármacos. Nas formas de administração convencionais (nebulização "spray", injeção, pílulas) a concentração da droga na corrente sanguínea apresenta um aumento, atinge um pico máximo e então declina. Desde que cada droga possui uma faixa de ação terapêutica acima da qual ela é tóxica e abaixo da qual ela é ineficaz, os níveis plasmáticos são dependentes das dosagens administradas, (Jain et. al. 2002).Some characteristics of polymers used in extended release systems may interfere with release, such as chemical composition, where the rate of degradation depends on the type of bonds between the monomers. The ideal release system should therefore be: inert, biocompatible, mechanically strong, comfortable, capable of withstanding a high loading of active compounds, safe from accidental release, simple to administer and remove, and easy to manufacture and sterilize. It is known that polymeric hydrogel membranes have been presenting satisfactory results as a release vehicle for presenting biocompatibility with living tissues. Conventional drug versus controlled drug Modified release systems offer several advantages over conventional drug delivery systems. In conventional administration forms (spray nebulization, injection, pills) the concentration of the drug in the bloodstream increases, peaks and then declines. Since each drug has a therapeutic range above which it is toxic and below which it is ineffective, plasma levels are dependent on the dosages administered (Jain et. Al. 2002).

Este fato é problemático se a dose efetiva estiver próxima à dose tóxica, (Dumitriu S., 1994). O objetivo dos sistemas de liberação controlada é manter a concentração do fármaco entre estes dois níveis por um tempo prolongado, utilizando-se de uma única dosagem. A diferença de concentração plasmátíca efetiva em função do tempo, entre sistemas convencionais e de liberação controlada possui diferenças acentuadas, pois a liberação controlada não apresenta picos de concentração do fármaco e resguarda a administração de níveis tóxicos. O importante controle da concentração terapêutica Do ponto de vista do tratamento clínico, o controle de concentração terapêutica é importante. De fato, trabalhos recentes tratando de liberação controlada têm fornecido numerosas evidências do seguinte: a) casos de um aumento na eficácia terapêutica, com liberação progressiva e controlada do fármaco, a partir da degradação da matriz e maior tempo de permanência na circulação; b) diminuição significativa da toxicidade; c) a natureza e composição dos veículos é muito variada e, ao contrário do que se podería esperar, não há predomínio de mecanismos de instabilidade e decomposição do fármaco (degradação biológica p. ex. enzimas, pH e outros), sendo sua administração segura (sem causar reações inflamatórias locais) e conveniente ao paciente, (menor número de doses), d) existe a possibilidade de direcionamento a alvos específicos, sem retenção significativa do fármaco; e) tanto substâncias hidrofílicas (afinidade à água) quanto lipofilicas (afinidade a solventes não aquosos) podem ser incorporadas.This is problematic if the effective dose is close to the toxic dose (Dumitriu S., 1994). The goal of controlled release systems is to maintain drug concentration between these two levels for a prolonged time using a single dosage. The difference in effective plasma concentration as a function of time between conventional and controlled release systems has marked differences, as controlled release shows no drug concentration peaks and protects the administration of toxic levels. The important control of therapeutic concentration From a clinical treatment point of view, therapeutic concentration control is important. In fact, recent studies dealing with controlled release have provided numerous evidences of the following: a) cases of increased therapeutic efficacy, with progressive and controlled drug release, from matrix degradation and longer circulation time; b) significant decrease in toxicity; c) the nature and composition of the vehicles is very varied and, contrary to what one might expect, there is no predominance of mechanisms of instability and decomposition of the drug (biological degradation eg enzymes, pH and others), and its safe administration. (without causing local inflammatory reactions) and convenient to the patient (lower number of doses), d) there is the possibility of targeting specific targets without significant retention of the drug; e) both hydrophilic (water affinity) and lipophilic (non-aqueous solvent affinity) substances may be incorporated.

Portanto, sistemas de liberação controlada representam um desenvolvimento relativamente novo e, quanto às suas necessidades, têm o objetivo de prolongar e melhorar o controle da administração de fármacos. A Leishmaniose cutânea e o atual tratamento A Leishmaniose cutânea é causada por um protozoário do gênero Leishmania transmitida por mosquitos flebotomídeos. Clinicamente é caracterizada por febre prolongada, palidez, emagrecimento e feridas de difícil cicatrização na pele. A Leishmaniose é endêmica em diversas partes do mundo com uma população de risco estimada em 350 milhões de pessoas, com incidência de 2 milhões de novos casos por ano e uma prevalência de 12 milhões de pessoas. Os casos de Leishmaniose cutânea são encontrados principalmente no Irã, Arábia Saudita, Brasil, Peru e Afeganistão (WHO/OMS, 1995). Vários reservatórios têm sido identificados: na área urbana o cão é a principal fonte de infecção; no ambiente silvestre destacam-se as raposas e os marsupiais. O homem insere-se no ciclo epidemiológico como hospedeiro eventual, mas em áreas epidêmicas pode ser considerado reservatório, podendo ocorrer a transmissão homem-vetor-homem, sem necessidade dos canídeos (Biblioteca virtual em Saúde, 2008). No Brasil são observadas as duas situações epidemiológicas: uma de doença ligada a florestas, aumentando sua incidência após desmatamento, com vetores e reservatórios silvestres, sendo considerada uma doença ocupacional com maior incidência em adultos do sexo masculino que trabalham na área de risco, predominantemente na Amazônia; a outra é relacionada à transmissão domiciliar e peri-domiciliar por espécies de vetores adaptados ao ambiente modificado pelo homem e reservatórios representados principalmente pelos cães, sendo neste caso a incidência equivalente em ambos os sexos e em todas as faixas etárias, característica da região Sudeste.Therefore, controlled release systems represent a relatively new development and, as to their needs, aim to prolong and improve the control of drug delivery. Cutaneous leishmaniasis and current treatment Cutaneous leishmaniasis is caused by a protozoan of the genus Leishmania transmitted by sandfly mosquitoes. It is clinically characterized by prolonged fever, pallor, weight loss and difficult to heal skin wounds. Leishmaniasis is endemic in many parts of the world with an estimated risk population of 350 million people, with an incidence of 2 million new cases per year and a prevalence of 12 million people. Cases of cutaneous leishmaniasis are found mainly in Iran, Saudi Arabia, Brazil, Peru, and Afghanistan (WHO / WHO, 1995). Several reservoirs have been identified: in urban areas the dog is the main source of infection; In the wild environment, foxes and marsupials stand out. The man is inserted in the epidemiological cycle as an eventual host, but in epidemic areas can be considered a reservoir, and can occur man-vector-man transmission without the need for canids (Virtual Health Library, 2008). In Brazil, two epidemiological situations are observed: one of forest-related disease, increasing its incidence after deforestation, with wild vectors and reservoirs, being considered an occupational disease with higher incidence in male adults working in the risk area, predominantly in the Amazon; the other is related to home and peri-home transmission by vector species adapted to the human-modified environment and reservoirs represented mainly by dogs, in which case the equivalent incidence in both sexes and in all age groups is characteristic of the Southeast region.

De acordo com a OMS, os antimoniais pentavalentes, utilizados na clínica médica há 60 anos, são os fármacos de primeira escolha para tratamento da Leishmaniose, dentre eles o antimoniato de meglumina (Glucantime). Para Leishmaniose cutânea, o tratamento recomendado de Glucantime é de uma dose de 10 a 20 mg de Sb/Kg.dia por 20 dias seguidos, sendo a aplicação via parenteral intravenosa ou intramuscular. Caso não haja melhora da ferida 3 meses após o término do tratamento, o mesmo deverá ser repetido por igual período apenas uma vez. A eficácia terapêutica é geralmente alta se este regime é adotado, entretanto o tratamento apresenta uma série de inconvenientes, dentre eles o fato de ser acompanhado de efeitos colaterais incluindo cardiotoxicidade e hepatotoxicidade (Berman, 1988; Hepburn et ai, 1994).According to WHO, pentavalent antimonials, used in the medical clinic for 60 years, are the drugs of choice for the treatment of leishmaniasis, including meglumine antimoniate (Glucantime). For cutaneous leishmaniasis, the recommended treatment for Glucantime is a dose of 10 to 20 mg of Sb / Kg.day for 20 consecutive days, with intravenous or intramuscular parenteral application. If there is no improvement of the wound 3 months after the end of treatment, it should be repeated for the same period only once. Therapeutic efficacy is generally high if this regimen is adopted, however treatment has a number of drawbacks, including side effects including cardiotoxicity and hepatotoxicity (Berman, 1988; Hepburn et al, 1994).

Modificação polimérica por radiação gama (Reticulacão) A maior parte do estudo dos efeitos da radiação sobre polímeros leva em conta apenas as reações subsequentes à formação de radicais livres, (Sangster et. al. 1989) sendo que os sistemas de polimerização estudados estão centrados nos monômeros que sofrem reação de polimerização ou nos polímeros que sofreram modificação por radiação, (Haji-Saeid et. al. 2007). A radiação ionizante em materiais orgânicos, geralmente, contendo carbonos quaternários na cadeia principal tende a degradá-los por reações de cisão, enquanto que os demais tendem a formar radicais facilitando as reações de reticulação. O processo de polimerização via radical livre induzido por radiação ionizante envolve as etapas de iniciação (E.1 a 3), propagação(E.4 a 6) e terminação(E.7 e 8), segundo o esquema, (Marcelo et. al. 1998): a) Iniciação M □ R* (E.1) S(H20) - *(OH*, *H202, Η’, *H02, H202i H20+,e'aq) (E.2) S* + M R* (E.3) b) Propagação R* + M RM* (E.4) RM* + M -* RM2* (E.5) RMn.r + M -> RMn* (E.6) c) Terminação RM*n + R* -> RMnR (E.7) RMnR* + T RM n RM + T* (E.8) Onde: R* = radical livre de iniciação M = monômero RM* = cadeia intermediária propagando-se n = equivale às várias repetições dos monômeros T = inibidor (ou terminador) T* = radical não propagador S = Solvente aquoso Este processo leva à formação de uma estrutura reticulada na qual se podem imobilizar moléculas que se liguem por forças de Van der Waals e por ligações de hidrogênio.Gamma Radiation Polymeric Modification (Crosslinking) Most of the study of radiation effects on polymers takes into account only reactions following free radical formation, (Sangster et. Al. 1989) and the polymerization systems studied are centered on the following. monomers undergoing polymerization reaction or polymers that have undergone radiation modification (Haji-Saeid et. al. 2007). Ionizing radiation in organic materials usually containing quaternary carbons in the main chain tends to degrade them by fission reactions, while the others tend to form radicals facilitating crosslinking reactions. The free radical polymerization process induced by ionizing radiation involves the initiation (E.1 to 3), propagation (E.4 to 6) and termination (E.7 and 8) steps, according to the scheme (Marcelo et. 1998): a) Initiation M □ R * (E.1) S (H20) - * (OH *, * H202, Η ', * H02, H202i H20 +, e'aq) (E.2) S * + MR * (E.3) b) Propagation R * + M RM * (E.4) RM * + M - * RM2 * (E.5) RMn.r + M -> RMn * (E.6) c ) Termination RM * n + R * -> RMnR (E.7) RMnR * + T RM n RM + T * (E.8) Where: R * = initiation free radical M = monomer RM * = intermediate chain propagating if n = equals various repeats of monomers T = inhibitor (or terminator) T * = non-propagating radical S = Aqueous solvent This process leads to the formation of a cross-linked structure in which molecules can be immobilized by Van der Waals forces. and by hydrogen bonds.

As reações de terminação do processo de radiação ocorrem com um radical intermediário e um radical livre iníciador, ou entre dois radicais intermediários ou ainda entre espécies radicalares oxidadas. Durante a irradiação de polímeros outras reações ocorrem, como: cisão de cadeias poliméricas, formação de duplas ligações, enxertia e recombinação de radicais formados, entre outras. Para reduzir o efeito inibidor do oxigênio molecular nas reações via radical livre, os monômeros devem ser irradiados em atmosfera isenta de 02, de preferência inerte (Nz). Em presença de água como maior fração no sistema formulado, esta sofre radiólise produzindo espécies radicalares como OH*. *H202, H*, *H02, H202, H20+,e~aq, que participam de reações com as cadeias poliméricas. A ligação cruzada ocorre entre cadeias poliméricas longas por meio de ligações covalentes geradas por radiação, com reações químicas na sequência formando uma rede tridimensional. Na reticulação as moléculas poliméricas se ligam quimicamente formando uma única molécula, de massa molar média maior. No processo de reticulação por radiação, se o polímero for irradiado por tempo considerável, o material eventualmente tornar-se-á uma molécula de altíssima massa molar. As alterações físicas provenientes da reticulação incluem aumento da temperatura de transição vítrea, ocorrendo pouca ou quase nenhuma alteração física para a fase cristalina do polímero. Através do uso da radiação, sistemas poliméricos reticulados em presença de fármacos podem ser obtidos como produtos do tipo sistema de liberação modificada para aplicações em tratamento médico.The termination reactions of the radiation process occur with an intermediate radical and an initiating free radical, or between two intermediate radicals or between oxidized radical species. During polymer irradiation other reactions occur, such as: polymer chain splitting, double bond formation, grafting and recombination of formed radicals, among others. To reduce the inhibitory effect of molecular oxygen on free radical reactions, the monomers should be irradiated in an atmosphere free of 02, preferably inert (Nz). In the presence of water as the largest fraction in the formulated system, it undergoes radiolysis producing radical species such as OH *. * H2 O, H *, * H2 O, H2 O2, H2 O +, and ~ aq, which participate in reactions with the polymeric chains. Cross-linking occurs between long polymeric chains through radiation-generated covalent bonds, with chemical reactions in the sequence forming a three-dimensional network. In crosslinking the polymeric molecules bind chemically to form a single molecule of higher average molar mass. In the radiation crosslinking process, if the polymer is irradiated for a considerable time, the material will eventually become a very high molecular weight molecule. Physical changes from crosslinking include increased glass transition temperature, with little or no physical change occurring to the crystalline phase of the polymer. Through the use of radiation, cross-linked polymeric drug systems can be obtained as modified release system products for medical treatment applications.

Hidrogéis poliméricos Hidrogéis, ou géis contendo água, são polímeros caracterizados por sua hidrofilicidade e insolubilidade em água. Em meio aquoso, esses hidrogéis intumescem (ou incham) até um volume de equilíbrio, mas preservam seu formato original. A hidrofilicidade é devida à presença de grupos solúveis em água como: —OH, —COOH, —CONH, —S03H, entre outros presentes na cadeia polimérica, (Bavaresco, et. al. 2002). A insolubilidade e a estabilidade destes géis são devidas à presença de uma rede tridimensional. O intumescimento resulta de um balanço entre as forças de dispersão atuando nas cadeias hidratadas e as forças coesivas devido às ligações covalentes cruzadas. Outras interações características também estão presentes, entre elas as interações eletrostáticas, ligações de hidrogênio e de dipolo-dípolo (Benamer et. al. 2006), tornando-se o grau e a natureza das ligações cruzadas responsáveis por suas características no estado intumescido.Polymeric Hydrogels Hydrogels, or gels containing water, are polymers characterized by their hydrophilicity and water insolubility. In aqueous medium, these hydrogels swell (or swell) to an equilibrium volume, but preserve their original shape. Hydrophilicity is due to the presence of water-soluble groups such as: -OH, -COOH, -CONH, -SO3H, among others present in the polymer chain, (Bavaresco, et. Al. 2002). The insolubility and stability of these gels are due to the presence of a three dimensional network. Swelling results from a balance between dispersion forces acting on hydrated chains and cohesive forces due to covalent crosslinking. Other characteristic interactions are also present, among them the electrostatic interactions, hydrogen bonds and dipole-dipole (Benamer et. Al. 2006), becoming the degree and nature of the crosslinks responsible for their characteristics in the swollen state.

As propriedades mecânicas dos hidrogéis dependem principalmente da rigidez original das cadeias poliméricas, do tipo de reticulo, da densidade das ligações cruzadas e do intumescimento como resultado do balanço hidrofílico e hidrofóbico. O desenvolvimento dos hidrogéis como biomateriais começou em 1940 quando se descobriu que esse material, por causa da sua hidrofilicidade, podería ser utilizado para a substituição de tecidos orgânicos ou para outras aplicações biomédicas, (Peppas et. al. 1981). Recentemente descobriu-se que esses hidrogéis são excelentes suportes para liberação de droga e macromoléculas bioativas, surgindo assim a idéia do Sistema de Liberação Controlada, um conceito promissor que deverá substituir as técnicas convencionais do uso de drogas (comprimidos, injeções e pulverizações), (Jenkins M. J. 2007).The mechanical properties of hydrogels depend mainly on the original stiffness of the polymer chains, the type of lattice, the crosslink density and swelling as a result of the hydrophilic and hydrophobic balance. The development of hydrogels as biomaterials began in 1940 when it was discovered that this material, because of its hydrophilicity, could be used for the replacement of organic tissues or for other biomedical applications (Peppas et. Al. 1981). These hydrogels have recently been found to be excellent carriers for drug release and bioactive macromolecules, thus giving rise to the idea of the Controlled Release System, a promising concept that should replace conventional drug use techniques (tablets, injections and sprays), ( Jenkins MJ 2007).

Podem-se destacar na literatura patentária relacionada ao desenvolvimento de hidrogéis os seguintes documentos de patente como referência: A patente PI0206063-9 refere-se a um processo de fabricação de hidrogéis de álcool polívinílico para a incorporação de proteínas com utilização de agente químico reticulante. Porém, não utiliza a radiação ionizante de fonte gama 60Co, o que possibilita a reticulação e a esterilização ao mesmo tempo. A patente PI9306038-6 refere-se à obtenção de hidrogéis poliméricos fotopolimerizáveis com utilização de luz ultravioleta ou visível ou energia térmica contendo os polímeros terminais hidrofílicos que permitam sua biodegradação. No entanto, esta patente não prevê a utilização de energia ionizante que, além de polimerizar efetivamente, esteriliza as membranas obtidas por esse processo. A patente PI0404696-0, sobre um processo de obtenção de hidrogel, refere-se a uma membrana de hidrogel parcialmente biodegradável, e a um novo processo de incorporação de quitosana, polímero biodegradável, que em solução é inserida em membranas formadas tipicamente por polímeros solúveis em água. Após sua reticulação formam-se redes absorvedoras de água, ou seja, hidrogéis. O intumescimento das mesmas feitas com solução de quitosana corresponde à novidade do processo, cuja característica principal é a parcial biodegradação. Porém, é um caso de hidrogel não híbrido, ao contrário do hidrogel da presente invenção. A patente PI0402081-2 relata um processo de obtenção de gel hidrofílico por reticulação de uma solução aquosa de um ou mais polímeros hidrofílicos, gel hidrofílico curativo, microesfera, método de tratamento de queimaduras, método de tratamento de pele, método de embolização e uso do gel hidrofílico ou curativo. O processo de obtenção de géis hidrofílico ocorre por exposição desta solução a um sistema de baixa energia, gerador de radicais hidroxilas, que compreende uma fonte de baixa energia em presença de peróxido em um aspecto particular. Da mesma forma, o gel hidrofílico objeto desta patente não se caracteriza por um hidrogel híbrido. A patente PI0415466-5 refere-se a um sistema de distribuição de fármacos para liberar um agente biologicamente ativo através da pele de um paciente, que compreende: (I) um emplastro de pré-tratamento adaptado para ser colocado sobre a pele do paciente, sendo que o emplastro de pré-tratamento possui uma membrana “de revestimento de um arranjo de microprojeções”, ficando aderida à membrana de revestimento, cujo arranjo inclui uma pluralidade de microprojeções adaptadas para perfurar córnea do paciente, sendo que o referido emplasto de pré-tratamento inclui um modelo de pele que permanece sobre a pele do paciente depois que o emplastro de pré-tratamento é aplicado sobre a pele e removido da pele do paciente; (II) um emplastro de gel que tem uma superfície do topo e uma superfície do fundo, incluindo um reservatório que contém uma formulação de hidrogel e tendo uma área de contato com a pele na faixa entre aproximadamente 0,5 e 30 cm2. A referida patente tem como objeto a distribuição transdérmica de fármacos, mais particularmente referindo-se a um método e sistema de pré-tratamento para distribuição percutânea, que proporciona a distribuição prolongada de fármacos, incluindo a formulação de um hidrogel que compreende um material polimérico e um surfactante, diferentemente do objeto da atual invenção proposta. A patente PI0207249-1 refere-se a um método para tratar uma doença, uma deformação ou um distúrbio de um paciente humano ou veterinário, compreendendo a preparação de hidrogéis sintéticos, biodegradáveis, reticulados por radiação e o seu uso em várias aplicações, incluindo certas aplicações médicas nas quais o(s) hidrogel(éis) é(são) implantado(s) sobre o ou dentro do corpo de um paciente ou humano ou animal. Hidrogéis sintéticos, biodegradáveis reticulados por radiação desta invenção podem ser preparados pela irradiação de monômeros (por exemplo, hidrocarbonetos etilenicamente insaturados tais como monômeros acrílicos e monômeros metacrílicos) ou de polímeros, alguns dos quais são biodegradáveis ou contém unidades ou subunidades biodegradáveis. Aplicações médicas especiais dos referidos hidrogéis incluem aplicações nas quais o hidrogel é utilizado para hemóstase, aumento de tecido, engenharia de tecido, fechamento de punções vasculares ou de ferimentos e outras aplicações. Entretanto, os referidos hidrogéis não se caracterizam por um hidrogel híbrido. A patente PI0700509-1 refere-se a nano-hidrogéis de sulfato de condroitina modificado. Tal invenção consiste num hidrogel inédito constituído de esferas em escala nanométrica de sulfato de condroitina modificada. A síntese desse novo material é realizada através da reticulação do sulfato de condroitina modificado com acrilatos em solução aquosa contendo persulfato de sódio. As nanoesferas de hidrogéis desenvolvidas apresentam dimensão média inferior a 1 micrometro (1 pm). A vantagem da utilização do nano-hidrogel frente às matrizes de hidrogéis de dimensões macroscópicas está na maior versatilidade de aplicações. A principal aplicação das nanopartículas de hidrogéis, os nano-hidrogéis, e como sistema de liberação específica e controlada de fármacos, por exemplo, está no tratamento das artrites, em especial a artrite reumatóide. As nanoesferas carregadas contendo um ou mais fármacos podem ser injetadas diretamente nas articulações. Deste modo, cada nanoesfera atuará como um dispositivo de liberação disponibilizando o fármaco com uma cinética de liberação própria. Estes hidrogéis também não possuem as características inéditas da presente invenção. A patente PI0510176-0refere-se à hidrogéis contendo alcoóis de polivinila e/ou copolímeros de álcool de polivinila com geometrias espaciais, ao processo para a preparação dos referidos hidrogéis e à aplicação dos referidos hidrogéis como materiais no setor biomédico e farmacêutico, para: preparação de lentes de contato, liberação controlada de substâncias ativas, como suporte para aprisionamento de biocatalisadores imobilizados, como suporte para catalisadores de metais de transição, como material para preparação de membranas reativas, como aditivos para líquidos de perfuração, como agente de deslocamento de volume no transporte de óleo, como aditivo para cimento e como agente de adição para líquidos de viscosidade elevada, como, por exemplo, petróleo para aperfeiçoamento do comportamento de escoamento e para o transporte rápido, assim como componente de artigos cosméticos. A patente P10602028-3, hidrogéis pH-responsivo constituído de goma arábica quimicamente modificada, refere-se a uma matriz tridimensional de hidrogel sem revestimento e com pH-responsivo, composto de material biodegradável (goma arábica), obtida através de copolimerização da goma arábica quimicamente modificada com metacrilato de glicidila. O hidrogel de goma arábica modificada é um dispositivo com características hidrofílicas que não se dissolve em água e seu perfil de liberação não depende somente do pH, mas, também do seu grau de hidratação. Este material é extremamente apropriado para ser aplicado como dispositivo oral de liberação sustentada de fármaco para regiões específicas do trato gastrintestinal. Porém, não se caracteriza por um hidrogel esterilizado simultaneamente no processo de síntese. A patente PI0312290-5 descreve um processo de preparação de hidrogéis polimerizados, em particular de adesivos de hidrogéis que são capazes de aderir em pele de mamíferos e podem ser usados em vários produtos para o cuidado pessoal, tais como de manuseio de resíduo. Os hidrogéis aqui descritos são caracterizados por quantidade muito baixa de monômeros iniciais residuais de purezas e/ou de subprodutos que poderíam ser formados durante a polimerização. Especialmente, os hidrogéis são preparados pela adição de removedores e/ou de agente de transferência de cadeia antes da polimerização. Tem sido verificado que com a adição dos referidos removedores as propriedades de matéria do hidrogel polimerizado diferem das propriedades de géis polimerizados sem removedores, ou seja, tais removedores específicos também atuam como agentes de transferência de cadeia na polimerização radicalar. De qualquer forma, tais hidrogéis são preparados por processo distinto ao proposto nesta invenção.The following patent documents can be highlighted in the patent literature relating to the development of hydrogels: Patent PI0206063-9 relates to a process for manufacturing polyvinyl alcohol hydrogels for the incorporation of proteins using chemical crosslinking agent. However, it does not use 60Co gamma source ionizing radiation, which enables crosslinking and sterilization at the same time. PI9306038-6 relates to the production of photopolymerizable polymeric hydrogels using ultraviolet or visible light or thermal energy containing hydrophilic terminal polymers that allow their biodegradation. However, this patent does not provide for the use of ionizing energy which, in addition to effectively polymerizing, sterilizes the membranes obtained by this process. PI0404696-0, on a process for obtaining hydrogel, relates to a partially biodegradable hydrogel membrane, and to a new process of incorporating chitosan, a biodegradable polymer, which is inserted into membranes typically formed by soluble polymers in solution. in water. After crosslinking, water absorbing nets, ie hydrogels, are formed. The swelling of the same made with chitosan solution corresponds to the novelty of the process, whose main characteristic is the partial biodegradation. However, it is a case of non-hybrid hydrogel, unlike the hydrogel of the present invention. PI0402081-2 discloses a process for obtaining hydrophilic gel by cross-linking an aqueous solution of one or more hydrophilic polymers, hydrophilic curative gel, microsphere, burn treatment method, skin treatment method, embolization method and use of the hydrophilic gel or bandage. The process of obtaining hydrophilic gels occurs by exposing this solution to a low energy hydroxyl radical generating system comprising a low energy source in the presence of peroxide in a particular aspect. Similarly, the hydrophilic gel object of this patent is not characterized by a hybrid hydrogel. PI0415466-5 relates to a drug delivery system for releasing a biologically active agent through a patient's skin, comprising: (I) a pretreatment patch adapted to be placed on the patient's skin; wherein the pretreatment plaster has a "microprojection array coating" membrane adhering to the coating membrane, the arrangement of which includes a plurality of microprojections adapted to puncture the patient's cornea, said preforming plaster. Treatment includes a skin model that remains on the patient's skin after the pretreatment patch is applied to the skin and removed from the patient's skin; (II) a gel patch having a top surface and a bottom surface, including a reservoir containing a hydrogel formulation and having a skin contact area in the range of approximately 0.5 to 30 cm 2. Said patent relates to transdermal drug delivery, more particularly referring to a pretreatment method and system for percutaneous delivery, which provides for extended drug delivery, including the formulation of a hydrogel comprising a polymeric material and a surfactant, unlike the object of the present proposed invention. PI0207249-1 relates to a method for treating a disease, deformation or disorder of a human or veterinary patient comprising the preparation of radiation-crosslinked synthetic biodegradable hydrogels and their use in various applications, including certain medical applications in which the hydrogel (s) is implanted into or into the body of a patient or human or animal. The synthetic, radiation-crosslinked, biodegradable hydrogels of this invention may be prepared by irradiating monomers (e.g., ethylenically unsaturated hydrocarbons such as acrylic monomers and methacrylic monomers) or polymers, some of which are biodegradable or contain biodegradable units or subunits. Special medical applications of said hydrogels include applications in which the hydrogel is used for hemostasis, tissue augmentation, tissue engineering, closure of vascular or wound punctures and other applications. However, said hydrogels are not characterized by a hybrid hydrogel. PI0700509-1 relates to modified chondroitin sulfate nanohydrogels. Such an invention is a novel hydrogel made up of nanometer-scale spheres of modified chondroitin sulfate. The synthesis of this new material is accomplished by crosslinking the modified chondroitin sulfate with acrylates in aqueous solution containing sodium persulfate. Developed hydrogel nanospheres have an average size of less than 1 micrometer (1 pm). The advantage of using the nanohydrogel over macroscopic hydrogel arrays lies in the greater versatility of applications. The main application of hydrogel nanoparticles, nanohydrogels, and as a specific and controlled drug delivery system, for example, is in the treatment of arthritis, especially rheumatoid arthritis. Charged nanospheres containing one or more drugs may be injected directly into the joints. Thus, each nanosphere will act as a release device providing the drug with its own release kinetics. These hydrogels also lack the novel features of the present invention. PI0510176-0 relates to hydrogels containing polyvinyl alcohols and / or polyvinyl alcohol copolymers with spatial geometries, the process for preparing said hydrogels and the application of said hydrogels as biomedical and pharmaceutical materials for: preparation contact lenses, controlled release of active substances as support for entrapment of immobilized biocatalysts, as support for transition metal catalysts, as material for preparation of reactive membranes, as additives for drilling liquids, as volume displacement agent in oil transport, as a cement additive and as an additive for high viscosity liquids, such as petroleum for improved flow behavior and for rapid transport, as well as a component of cosmetic articles. P10602028-3, pH-responsive hydrogels consisting of chemically modified arabic gum, refers to a pH-responsive, three-dimensional, uncoated hydrogel matrix composed of biodegradable material (gum arabic) obtained by copolymerization of gum arabic chemically modified with glycidyl methacrylate. The modified gum arabic hydrogel is a device with hydrophilic characteristics that does not dissolve in water and its release profile depends not only on pH but also on its degree of hydration. This material is extremely suitable for use as an oral sustained drug delivery device for specific regions of the gastrointestinal tract. However, it is not characterized by a sterilized hydrogel simultaneously in the synthesis process. PI0312290-5 describes a process for preparing polymerized hydrogels, in particular hydrogel adhesives that are capable of adhering to mammalian skin and can be used in various personal care products such as waste handling. The hydrogels described herein are characterized by very low amount of residual starting monomers of purity and / or byproducts that could be formed during polymerization. Especially hydrogels are prepared by the addition of removers and / or chain transfer agent prior to polymerization. It has been found that with the addition of said removers the material properties of the polymerized hydrogel differ from the properties of polymerized gels without removers, that is, such specific removers also act as chain transfer agents in radical polymerization. In any case, such hydrogels are prepared by process other than that proposed in this invention.

Outros estudos mostraram que, também, os agentes de transferência de cadeia, que não são removedores para monômero(s) residual(ais), impurezas ou subprodutos, influenciam as propriedades de material do adesivo de hidrogéis polimerizado. Também neste caso não se faz uso da radiação de fonte gama ou feixe de elétrons e não se produz um material híbrido esterilizado.Other studies have also shown that chain transfer agents, which are not removers for residual monomer (s), impurities or byproducts, influence the material properties of the polymerized hydrogel adhesive. Also in this case no gamma source or electron beam radiation is used and no sterile hybrid material is produced.

Conclui-se, portanto, que não existe no estado da técnica uma composição híbrida de componentes orgânicos, como polímeros, e componentes inorgânicos do tipo argila, composição esta que apresenta vantagens para utilização em liberação controlada de medicamentos.It is concluded, therefore, that in the state of the art there is no hybrid composition of organic components, such as polymers, and inorganic clay-type components, which has advantages for controlled drug release.

Objetivos da invenção Seguindo a mesma linha de pesquisa de hidrogéis e com base em trabalhos da literatura, é objeto desta invenção um processo para formular e preparar hidrogéis à base de poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP), poli(álcool vinílico) (PVAI), poli(glicol etilênico) (PEG), Agar, ou uma mistura destes, ou outro polímero hidrossolúvel, e de aditivo nanoparticulado de argila. A polimerização por radiação forma radicais que vão se recombinando para formar redes poliméricas entrelaçadas. A presença de argila provoca a reticulação do polímero sobre sua superfície intercalando-se com o mesmo. Os espaços interlamelares da argila são então preenchidos por fase polimérica. Dessa forma, obtém-se uma rede polimérica tridimensional onde pode ser imobilizado em seu interior o fármaco de interesse para tratamento tópico de Leishmaniose cutânea. Adicionalmente, o processo relatado nesta invenção permite simultaneamente a polimerização, a imobilização do fármaco e a esterilização de todo o sistema de liberação. O produto final obtido é uma membrana híbrida e estéril para encapsular o fármaco de interesse e controlar sua liberação no paciente.OBJECTS OF THE INVENTION Following the same line of research as hydrogels and based on literature work, a process for formulating and preparing poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP), poly (alcohol) hydrogels is object of this invention. vinyl) (PVAI), poly (ethylene glycol) (PEG), Agar, or a mixture thereof, or other water-soluble polymer, and nanoparticulate clay additive. Radiation polymerization forms radicals that recombine to form intertwined polymer networks. The presence of clay causes crosslinking of the polymer on its surface and interspersed with it. The interlamellar spaces of the clay are then filled by polymer phase. Thus, a three-dimensional polymeric network is obtained where the drug of interest for topical treatment of cutaneous leishmaniasis can be immobilized within it. Additionally, the process reported in this invention simultaneously allows polymerization, immobilization of the drug and sterilization of the entire delivery system. The final product obtained is a sterile hybrid membrane to encapsulate the drug of interest and control its release in the patient.

De maneira particular, a utilização de sistemas matriciais constituídos por diversos tipos de polímeros, dentre eles o poli(álcool vinílico) (PVAI) e poli(N-2-pirrolidona) (PVP), são opção interessante, sendo uma das estratégias mais empregadas quando do desenvolvimento de uma formulação de liberação modificada devido às vantagens inerentes a estes sistemas: biodegradabilidade, versatilidade, eficácia, baixo custo e produção que recorre a equipamentos e técnicas convencionais. Além disso, a utilização de sistemas matriciais permite a incorporação de quantidades relativamente elevadas de fármacos. Do ponto de vista tecnológico, um sistema matricial pode ser definido como sistema que controla a liberação da(s) substância(s) ativa(s), molecularmente dispersa(s) ou dissolvida(s), num suporte resistente à desintegração (polímero ou agente formador da matriz). O hidrogel proposto neste invento será aplicado como membrana terapêutica contendo o fármaco de interesse para tratamento de Leishmaniose sobre superfície cutânea em tecidos lesados (Amato V. S. 2005). Tendo em vista que a Leishmaniose provoca um ferimento de difícil cicatrização que ocorre de fora para dentro, formando uma crosta, a troca de curativo com muita frequência pode acarretar a retirada desta crosta retardando a cicatrização.In particular, the use of matrix systems consisting of several types of polymers, including polyvinyl alcohol (PVAI) and poly (N-2-pyrrolidone) (PVP), are an interesting option, being one of the most widely used strategies. when developing a modified release formulation due to the inherent advantages of these systems: biodegradability, versatility, effectiveness, low cost and production using conventional equipment and techniques. In addition, the use of matrix systems allows the incorporation of relatively high amounts of drugs. From a technological point of view, a matrix system can be defined as a system that controls the release of the molecularly dispersed or dissolved active substance (s) on a disintegration resistant carrier (polymer or matrix forming agent). The hydrogel proposed in this invention will be applied as a therapeutic membrane containing the drug of interest for treating cutaneous surface leishmaniasis in injured tissues (Amato V. S. 2005). Because Leishmaniasis causes a hard-to-heal wound that forms from the inside out, forming a crust, changing the dressing very often can result in the removal of this crust and delaying healing.

Descrição detalhada da invenção Para fins da presente invenção, os termos “hidrogel(éis)” e “membrana(s) de hidrogel(éis)” podem ser intercambiáveis na presente descrição. A presente invenção descreve formulações de membranas de hidrogéis híbridas de base polimérica a partir de soluções poliméricas hidrossolúveis de poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP), poli(á!cool vinílico) (PVAI), poli(glicol etilênico) (PEG), Agar, ou uma mistura destes, ou outro polímero hidrossolúvel, e de aditivo nanoparticulado de composição argilosa. A presente invenção também descreve o processo de obtenção dos referidos hidrogéis, o qual se dá por meio da polimerização por irradiação da mistura de polímeros com aditivo de argila. Formam-se radicais que se recombinam para formar redes poliméricas tridimensionais, enquanto a argila índuz à reticulação do polímero sobre sua superfície intercalando-se com o mesmo. Os espaços interlamelares da argila são, em seguida, preenchidos por fase polimérica. O fármaco de interesse é então encapsulado na rede polimérica reticulada e dentro das galerias da nanopartícula de argila, sendo liberado pela água contida no hidrogel.Detailed Description of the Invention For purposes of the present invention, the terms "hydrogel (s)" and "hydrogel (s) membrane" may be interchangeable in the present description. The present invention describes polymer-based hybrid hydrogel membrane formulations from water soluble polymeric solutions of poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP), polyvinyl alcohol (PVAI), poly (ethylene glycol) (PEG), Agar, or a mixture thereof, or other water-soluble polymer and nanoparticulate additive of clay composition. The present invention also describes the process of obtaining said hydrogels, which is by irradiation polymerization of the polymer mixture with clay additive. Recombinant radicals are formed to form three-dimensional polymer networks, while clay induces cross-linking of the polymer on its surface and interspersed with it. The interlamellar spaces of the clay are then filled by polymeric phase. The drug of interest is then encapsulated in the cross-linked polymer network and within the galleries of the clay nanoparticle and released by the water contained in the hydrogel.

Um aspecto da invenção refere-se a diferentes formulações de hidrogéis que podem ser obtidas pela preparação de soluções compostas de polímeros hidrossolúveis aditivados ou não, com antioxidantes, aditivos anti-UV ou outros estabilizantes. De acordo com modalidades da invenção, as soluções poliméricas podem compreender PVAI, PVP, outro polímero hidrossolúvel, como PEG, Agar ou quitosana, além de uma mistura de PVP e Agar, ou PVP e PVAI, ou outro polímero hidrossolúvel. De acordo com outra modalidade da invenção, o aditivo nanoparticulado de argila compreende silicatos provenientes de material argiloso e compreende argilas do tipo bentonita, laponite RD e montemorilonita. Quando do uso de argila do tipo bentonita, a mesma deve ser previamente tratada com sais quaternários de amônio.One aspect of the invention relates to different hydrogel formulations which may be obtained by preparing solutions composed of additive or non-additive water-soluble polymers, with antioxidants, anti-UV additives or other stabilizers. According to embodiments of the invention, polymeric solutions may comprise PVAI, PVP, another water soluble polymer, such as PEG, Agar or chitosan, in addition to a mixture of PVP and Agar, or PVP and PVAI, or other water soluble polymer. According to another embodiment of the invention, the nanoparticulate clay additive comprises silicates from clayey material and comprises bentonite, RD laponite and montmorillonite clays. When using bentonite clay, it must be previously treated with quaternary ammonium salts.

Outro aspecto da invenção refere-se ao processo de obtenção dos hidrogéis compreendendo a dissolução dos referidos tipos de argila nas soluções poliméricas aquosas, variando-se a porcentagem do aditivo nanoparticulado de acordo com a cinética desejada de liberação do fármaco. O material argiloso deve estar perfeitamente disperso, em íntimo contato com a solução polimérica. A mistura resultante passa por um processo de polimerização por radiação ionizante de fonte de Co-60 ou de feixe de elétrons, ou por efeito de raios ultravioleta em presença de peróxidos.Another aspect of the invention relates to the process of obtaining hydrogels comprising dissolving said clay types in aqueous polymer solutions, varying the percentage of the nanoparticulate additive according to the desired drug release kinetics. The clay material should be perfectly dispersed in close contact with the polymer solution. The resulting mixture undergoes a polymerization process by ionizing radiation of Co-60 source or electron beam, or by ultraviolet rays in the presence of peroxides.

Outro aspecto da invenção refere-se ao produto obtido, hidrogel híbrido, por as referidas formulações e pelo referido processo de obtenção. A matriz do hidrogel consiste de uma rede polimérica tridimensional híbrida e reticulada (matriz do hidrogel) com aspecto íntegro e ausente de deformações (rachaduras ou bolhas) que possam ser formadas durante o processo de síntese. No interior da matriz do hidrogel pode ser imobilizado o fármaco de interesse para promover sua liberação controlada. Sob o ponto de vista físico, a membrana é flexível e de elevada maciez para sua aplicação tópica. A esterilização da membrana e de todo o sistema de liberação é promovida pela radiação. A característica híbrida é promovida pela composição orgânica de polímeros e pela parte inorgânica de silicatos provenientes de material argiloso, em que a presença de argila provoca a reticulação do polímero sobre sua superfície, intercalando-se com o mesmo, e ainda promove o retardamento da liberação do fármaco de interesse, diferentemente das membranas reticuladas não-híbridas.Another aspect of the invention relates to the product obtained, hybrid hydrogel, by said formulations and by said process of obtaining. The hydrogel matrix consists of a hybrid, cross-linked three-dimensional polymeric network (hydrogel matrix) with an intact appearance and no deformations (cracks or bubbles) that may be formed during the synthesis process. Within the hydrogel matrix the drug of interest may be immobilized to promote its controlled release. From a physical point of view, the membrane is flexible and highly soft for its topical application. Sterilization of the membrane and the entire delivery system is promoted by radiation. The hybrid characteristic is promoted by the organic composition of polymers and the inorganic part of silicates from clay material, in which the presence of clay causes the polymer to cross-link on its surface, interspersing with it, and also promotes the delay of release. of the drug of interest, unlike non-hybrid crosslinked membranes.

Outro aspecto da invenção refere-se à aplicação do hidrogel com o fármaco de interesse, que compreende o glucantime ou outro fármaco adequado à terapia de tratamento tópico de Leishmaniose cutânea, de maneira que o hidrogel híbrido de base polimérica contendo argila intercalada e esfoliada possa liberar o fármaco de forma lenta e controlada, em um intervalo de 40 a 60 horas ou maior, sobre uma superfície cutânea. Tendo em vista que a Leishmaniose provoca um ferimento de difícil cicatrização, que se dá de fora para dentro formando uma crosta, a troca de curativo com muita frequência pode acarretar a retirada desta crosta retardando a cicatrização. Nesse sentido, a durabilidade da membrana aplicada em forma de curativo deve ser de cerca de 10 dias, o que possibilita a troca em período mínimo de 5 dias. Diferentemente, o tratamento convencional (aplicação via parenteral intravenosa ou intramuscular) apresenta uma série de inconvenientes, dentre eles o fato de ser acompanhado de efeitos colaterais incluindo cardiotoxicidade e hepatotoxicidade. A seguir serão descritos exemplos, não limitativos, de modalidades de realização da invenção.Another aspect of the invention relates to the application of the hydrogel with the drug of interest, comprising glucantime or another drug suitable for topical treatment of cutaneous leishmaniasis, such that the intercalated and exfoliated clay containing polymeric hybrid hydrogel can release the drug slowly and controlled over a period of 40 to 60 hours or longer on a skin surface. Because leishmaniasis causes a hard-to-heal wound that forms from the outside into a crust, changing the dressing very often can result in the removal of the crust and delaying healing. In this sense, the durability of the membrane applied as a dressing should be about 10 days, which allows the change in a minimum period of 5 days. In contrast, conventional treatment (intravenous or intramuscular parenteral application) has a number of drawbacks, including side effects including cardiotoxicity and hepatotoxicity. In the following, non-limiting examples of embodiments of the invention will be described.

Exemplo 1 Foram sintetizadas soluções poliméricas de 10 a 30% de PVAI, 10 a 30% de PVP, 0,5 a 4% de outro polímero hidrossolúvel, como PEG 1 a 5% e Agar 1 a 3%, com aditivo nanoparticulado de argila, variando-se a percentagem de 1 a 50%, de acordo com a cinética desejada de liberação do fármaco. A Figura 1 apresenta as concentrações de liberação do fármaco glucantime a partir de membranas imobilizadoras de glucantime e que possuem o componente retardador.Example 1 Polymeric solutions of 10 to 30% PVAI, 10 to 30% PVP, 0.5 to 4% other water soluble polymer were synthesized, such as 5% PEG and 1% 3 Agar, with nanoparticulate clay additive. varying from 1 to 50% according to the desired drug release kinetics. Figure 1 shows the glucantime drug release concentrations from glucantime immobilizing membranes that have the retardant component.

Exemplo 2 Hidrogêis poliméricos com argila Laponite RD são sintetizados de acordo com a necessidade da liberação para do tratamento. São hidrogêis, contendo 90 a 98% de água, sendo processados por batelada e derramamento a quente sob forma. Após resfriamento, as formas fechadas são diretamente irradiadas em fonte de Cobalto-60 com o qual a membrana é polimerizada e esterilizada.Example 2 Laponite RD clay polymeric hydrogens are synthesized according to the need for release for treatment. They are hydrogels, containing 90 to 98% of water, being processed by batch and hot spill in form. After cooling, the closed forms are directly irradiated in a Cobalt-60 source with which the membrane is polymerized and sterilized.

Claims

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material, characterized in that the hybrid hydrogel membrane formulation comprises solutions composed of water soluble polymers and a nanoparticulate additive of clay composition.

Hybrid hydrogel containing nanoparticulate drug-encapsulating material according to claim 1, characterized in that the solutions composed of water-soluble polymers are or may not be added with antioxidants, anti-UV additives or other stabilizers.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 1, characterized in that the water-soluble polymers comprise poly (N-vinyl-2-pyrrolidone) (PVP), poly (vinyl alcohol) (PVAI), Agar, chitosan, or other water soluble polymer.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 2, characterized in that the water-soluble polymers comprise a mixture of low molar mass poly (ethylene glycol) (PEG) in a concentration of 0.5 to 3%.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to Claim 2, characterized in that the water-soluble polymers comprise a mixture composed of PVP and Agar in the concentration ranges from 10 to 30% and from 1 to 3%, respectively. .

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to claim 2, characterized in that the water-soluble polymers comprise PVAI or a mixture of PVAI and PVP in the concentration range of 10 to 30%.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 1, characterized in that the nanoparticulate additive of clay composition comprises silicates from a bentonite-type clay mixture.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 1, characterized in that the nanoparticulate additive of clay composition comprises silicates from a mixture of Laponite RD-type clays.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to Claim 1, characterized in that the nanoparticulate additive of clay composition comprises silicates from montmorillonite type clay.

Hybrid hydrogel containing nanoparticulate drug-encapsulating material according to claim 7, characterized in that the bentonite-type clay is previously treated with quaternary ammonium salts.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 1, characterized in that the process for obtaining it comprises the following steps: (a) dissolving a nanoparticulate additive of clay composition in solution of water soluble polymers; and (b) polymerization of the mixture obtained in (a) by radiation.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 11, characterized in that the percentage of nanoparticulate additive of clay composition ranges from 1 to 50%, according to the desired controlled release kinetics of the encapsulated drug.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to claim 11, characterized in that the radiation polymerization comprises the ionizing radiation of Co-60 source, or electron beam, or the effect of ultraviolet rays in the presence of of peroxides.

Hybrid hydrogel containing nanoparticulate drug-encapsulating material according to claim 13, characterized in that the radiation forms a flexible, highly soft membrane hydrogel.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to claim 13, characterized in that the radiation promotes sterilization of the membrane and the entire drug delivery system.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to claim 13, characterized in that the radiation-obtained hydrogel matrix consists of a hybrid, cross-linked three-dimensional polymer network.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to claim 16, characterized in that the cross-linked hybrid three-dimensional polymer network has an integral appearance and is free of deformations.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to Claim 16, characterized in that the cross-linked hybrid three-dimensional polymer network consists of an organic part of polymers and an inorganic part of silicates derived from clay material.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 18, characterized in that the inorganic part of silicates from clayey material is perfectly dispersed in close contact with the organic part of polymers.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to claim 18, characterized in that the inorganic part of silicates from clayey material promotes crosslinking of the polymer on its surface, interspersed with it.

Hybrid hydrogel containing nanoparticulate drug-encapsulating material according to claim 18, characterized in that the inorganic part of silicates from clayey material is intercalated, exfoliated or of synthetic nature and easily hydrated for the release of the drug of interest.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 21, characterized in that the inorganic part of silicates from clayey material promotes retardation of the release of the drug of interest.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to Claim 18, characterized in that the organic part of polymers encapsulates the drug of interest and / or the inorganic part of silicates from encapsulating clay material one or more drugs of interest. .

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 23, characterized in that the drug of interest is located or encapsulated within the galleries of the clay nanoparticle and is released by the water contained in the hydrogel.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 24, characterized in that the drug of interest comprises any drug for topical treatment of diseases.

Hybrid hydrogel containing drug-encapsulating nanoparticulate material according to claim 25, characterized in that the drug of interest comprises any drug for topical treatment of cutaneous leishmaniasis.

Hybrid hydrogel containing drug encapsulating nanoparticulate material according to claim 25, characterized in that the drug comprises glucantime or other suitable for topical treatment therapy of Leishmaniasis.