BRPI1106509A2 - Uso das pironofatoquinona como antiviral; composição farmacêutica contendo as piranonaftoquinonas; medicamento contendo as piranonaftoquinonas para tratamento de infecções causadas por virus da dengue - Google Patents

Abstract

USO DAS PIRANONAFTOQUINONA COMO ANTIVIRAL; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AS PIRANONAFTOQUINONAS; MEDICAMENTO CONTENDO AS PIRANONAFTOQUINONAS PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES CAUSADAS POR VIRUS DA DENGUE Esta invenção descreve o uso das piranonaftoquinonas, assim como seus derivados, seus isômeros e seus sais como um agente antiviral, por inibir as enzimas ATPases viral. Além disso, também, faz parte desta invenção uma composição farmacêutica contendo as piranonaftoquinonas aqui descritas.

Description

IJSO DAS PIRANONAFTOQUINONA COMO ANTIVIRAL; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AS PIR ANON AFTOQUINÜN AS; MEDICAMENTO CONTENDO AS PIRANONAFTOQUINÜNAS PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES CAUSADAS POR VIRUS DA DENGUE

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de compostos piranonaftoquinônicos incluídos nas famílias de compostos das quinonas, seus sais, suas formas esteriosoméricas e suas misturas racêmicas como um agente antiviral.

A invenção destina-se a área médica por tratar-se de uma composição farmacêutica contento os compostos piranonaftoquinônicos e o uso desta composição no tratamento de inflamações causadas por agentes virais em animais mamíferos humanos e não humanos.

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Antecedentes da Invenção

As piranonaftoquinonas, um grupo de moléculas incluídas na família das quinonas, podem ser de origem natural ou sintética com múltiplas propriedades biológicas. Na natureza suas fontes mais freqüentes são plantas superiores, artrópodes, fungos, líquens, bactérias, algas e vírus, conforme descrito por

Thompson, R. H.(Naturally Occuring Quinones IV: Recents Ádvances; Champman & Hall, Londres, 1997), com funções biológicas múltiplas nos mais diversos ciclos metabólicos destes organismos (Barreiro, E. J.; da Silva, J. Ε. M; Fraga, C. A. M.; Noções Básicas do Metabolismo dos Fármacos; Quím. Nova 1996, 19, 641). Um grande número de quinonas naturais possui aplicações biológicas práticas, algumas chegaram à produção industrial, como por exemplo, as vitaminas do tipo K, mitomicinas e antraciclinas, entre outras conforme descrito (Μ. N. da Silva, V. F. Ferreira, M. C, Β. V. de Souza; Um panorama atual da química e da farmacologia de naftoquinonas, com ênfase na β-lapachona e derivados; Quim. Nova 2003, 26, 407).

Algumas quinonas, como as do grupo da β-lapachona, são bons agentes bacterianos e antifúngicos como são relatadas (Guiraud, P.; Steiman, R.; Campos TakakL G.M.; Seigle-Murandi, E.; Simeon B.M.; Comparison of antibacterial and Antifungal Activities of Lapachol and β-Lapachone; Planta Medica 1994, 60, 373). Além disso, estudos comprovam que além de serem agentes bacterianos e antifúngicos, atuam no processo da prevenção da esquistossomose, por inibirem o processo de penetração das cercárias do Schistosoma mansoni em camundongos, como visto (Pinto, Α. V.; Gilbert, B.; Pinto, M. C.; In Vitro and Jn Vivo Evaluation of the toxocity of 1,4-Naphthoquinone and 1,1-Naphthoquinone Derivatives against Trypanosoma cruzi; Ann. Trop. Med. Parasitai. 1978, 72, 523).

A ação das quinonas sobre os vírus está relacionada com a inibição das enzimas da família das polimerases, mais preciso das DNA poli.mera.ses, e também com a inibição da enzima transcriptase reversa. A ação sobre esta última enzima foi demonstrada sobre os vírus da mieloblastose aviária (AMV) e da leucemia murínica de Raucher(RLV). A ação inibitória da enzima DNA polimerase foi específica, pois comparada com outros inibidores, as quinonas apresentaram característica distintas e ineditismo em comparação com outros como relatado (Schuerch, A. R; WeMi5 W.; β-Lapachone, an Inhibitor of Oncornavirus Reverse Transcriptase and Eukariotic DNA PoIymerase-a: Inhibitory Effeet, Thiol Dependenee and Specifieity; Eur. J. Biochem. 1978, 84, 197) ou também relatado por outro grupo de pesquisadores (Chau. Y. P.; Shiali, S. G.; Don, M. J.; M. L. Kuo; Involvement of Hydrogen Peroxide in Topoisomerase Inhibitor beta-Lapachone-Indueed. Apoptosis and Differentiation in Hnman Leukemia Cells, Free Radical Biol. Med. 1998, 24, 660).

Outros estudos demonstram que mesmo em baixas concentrações essas substâncias foram capazes de induzirem à morte de células cancerosas da próstata humana, com características de processo apoptótico. Este novo modo de atuação biodinâmica vem tornar esta quinona um grande potencial como droga de valor para a quimioterapia de câncer, particularmente no câncer de próstata (Li, J. C.; Wang5 C.; Pardee Β. A.; Induetion of Apoptosis by β-Lapachone in Human Prostate Câncer Cells; Câncer Res. 1995, 55, 3712).

Muitas patentes foram concedidas para o uso das lapachonas como

quimioterápicos, porém, até o presente momento nenhuma patente apresentou o uso das lapachonas como agentes antivirais do vírus da dengue. A patente internacional W00977797 menciona um grupo de moléculas da família das lapachonas que são utilizadas para tratamento do câncer de próstata em mamíferos. Tais moléculas induzem, de forma seletiva, a morte das células cancerosas do epitélio da próstata de mamíferos. Outro pedido internacional W096033988 diz respeito ao uso de lapachonas e seus análogos sozinhos ou com quimioterapia ou radioterapia para indução da morte programada de células cancerosas. Principal fator para essa induzir a morte nas células cancerosas, está no fato dessas lapachonas e seus análogos, quando associados com um tratamento quimioterápico ou radioterápico, são inibidores irreversíveis da enzima topoisomerase freando o processo de repiicação celular.

Figura I-Curva dose-resposta da repiicação do vírus da Dengue (sorotipo 2) na presença do composto LVMl38. A produção viral para cada concentração do composto utilizada foi medida por PCR quantitativo e apresentada como porcentagem de inihição em relação ao controle viral sem a adição do composto. Para o cálculo do IC 50% foi utilizada a regressão não Iineai- de HilL

Figura 1- Curva dose-resposta da repiicação do vírus da Dengue (sorotipo 2) na presença do composto LVMl37. A produção viral para cada concentração do composto utilizada foi medida por PCR quantitativo e apresentada como porcentagem de inihição em relação ao controle viral sem a adição do composto. Para o cálculo do IC 50% foi utilizada a regressão não linear de HilL

O principal objeto dessa invenção trata-se do uso das piranonaftoquinonas de fórmula geral I, II e III, assim como seus derivados, seus isômeros e seus sais como um agente antiviral,

Descrição das Figuras

Sumário da Invenção

o

o

ι

II

IH O segundo objeto desta invenção trata-se da ação inibitória das pironaftoquinonas, de formula geral I9II e III, assim como seus derivados, seus isômeros e seus sais.

O último objeto desta invenção trata-se de uma composição farmacêutica que contêm as piranonaftoquinonas, de fórmula geral Is II e III, assim como seus derivados, seus isômeros e seus sais.

O último objeto desta invenção trata-se de um medicamento para tratamento das infecções causadas por vírus, em animais mamíferos humanos e não humanos.

Descrição Detalhada da Invenção

O principal objeto desta invenção é o uso das piranonaftoquinonas de fórmula geral I, II e III abaixo, assim como seus derivados, seus isômeros e sais, como agente contra infecções causadas por vírus em animais mamíferos humanos e não humanos.

Os radicais RI, R2, R3, R4, R5 e R6 das fórmulas moleculares acima, podem apresentar como substituintes grupos funcionais conjugados, ou independentes, alquilícos variados, dos tipos lineares, cíclicos, arílicos simples. Ainda podem apresentar grupos funcionalizados como amínicos, guanidínicos, sulfâmico, hidroxílicos, ésteres, éteres, tioésteres, tioéteres, halogênios, sendo preferencialmente, os grupos substituintes apresentados na tabela abaixo. Rl 4-CH3-CsH4, CeH5, 4-F-C6H4l 4-CÍ-C6H4l CH3, 4CH3-C6H3, 4-OCH3-C6H4, 4-N02- CH6H4lTiofeniI1H1OEt R2 H1CH3, 4-CH3-C6H4lOEt R3 H, Br R4 H1CH3, 4-CH3·-CgH4lOEt RS 4-N02-C6H4, Tiofenil1 CeH5, H, 4-CH3- CeH4lCH3 R6 H1OEt, 4-F-C6H5lCH3, 4-CH3-C6H4,C6H5, 4-CI-C6H4, OBu1 Os-Br1 OCH3l 2,4-CH3- CeH3l 4Br-CeH4l 4-OCH3-CeH4

As piranonaftoquinonas desta invenção são usadas como agentes contra infecções causadas por vírus em animais mamíferos humanos e não humanos. Para fins dessa invenção, as piranonaftoquinonas são agentes contra infecções causadas por

qualquer tipo de viras, porém, sendo preferencialmente infecções causadas por vírus da família flaviviridae. Sendo as piranonaftoquinonas agentes contra infecções causadas por vírus da Hepatite A, hepatite B, hepatite C, contra infecções causadas por vírus da febre amarela, vírus do Oeste do Nilo e outros causadores de encefalite, viras da diarréia bovina, vírus da febre suína. Porém, para fins desta

invenção, as piranonaftoquinonas são agentes contra infecções causadas preferencialmente por vírus da dengue e seus diferentes sorotipos.

As piranonaftoquinonas, já descritas anteriormente, de fórmula geral I, II e III, assim como seus derivados, seus isômeros e sais são usadas para preparação de uma composição farmacêutica destinada para o tratamento de infecções causadas por

vírus da família flaviviridae, principalmente, para infecções causadas por vírus da dengue e suas isoformas. A eficácia no tratamento das piranonaftoquinonas já descrita está no fato de assumirem uma ação inibitória sobre as enzimas ATPase dos vírus, principalmente sobre a enzima NS3 dos vírus da família flaviviridade.

IJma composição farmacêutica pode conter as piranonaftoquinonas de fórmula geral (I), (II), (III), assim como seus derivados, seus isômeros e sais. Além dessas piranonaftoquinonas, a composição farmacêutica apresenta substâncias inativas, como corantes, dispersantes, edulcorantes, emolientes, antioxidantes, conservantes, estabilizadores de ph, flavorizantes e outros conhecidos por um técnico na arte.

As substâncias ativas nessa composição são as piranonaftoquinonas de fórmula geral I, II e III já descritas anteriormente, assim como seus derivados, seus isômeros e sais. Tais substâncias devem apresentar uma quantidade farmaceuticamente aceitável, que para fins desta invenção compreende uma faixa 5 a ΙΟΟμΜ, sendo preferencialmente 12 a 50μΜ.

A composição farmacêutica aqui descrita é utilizada para a preparação de um medicamento utilizado no tratamento de infecções em animais mamíferos humanos e não humanos, causadas por vírus, sendo este da família flaviviridae, sendo preferencialmente o vírus da dengue e seus diferentes sorotipos. Esse medicamento apresenta as piranonaftoquinonas, já descritas anteriormente, pode ainda apresentar seus derivados ou seus isômeros ou seus sais.

O medicamento desta invenção pode estar na forma de cápsula, comprimido de liberação lenta, comprimidos de liberação controlada, pastilhas, xaropes, formas farmacêuticas encapsuladas em sistemas de nanopartículas ou micropartículas, formas farmacêuticas injetáveis.

Os seguintes exemplos experimentais servem para ilustrar a presente invenção sem, contudo, limitar o escopo da invenção apresentada. As nomenclaturas dadas nos experimentos as pirononaftoquinonas, possuem finalidade ilustrativa, todas estão compreendidas dentro das fórmulas gerais de pirononaftoquinonas, que são objetos da patente, assim como seus radicais. O

I

LVM0139, R1 = 4-CH3-C6H4, R2 = R3 = R4 = Η, R5 = 4-N02C6H4 R6 = H

LVM0142, R1 = 4-CH3-C6H4i R2 = R3 = R4 = Η, R5 = 2-tiofenil, R6 = H

LVM0144, R1 = 4-CH3-C6H4, R2 = R3 = R4 = H, R5 = C6H5 R6 = H

LVM0207, R1 = 4-CH3-C6H4, R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H '

LVM0208, R1 = C6H5, R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H

LVM0209, R1 = 4-F-C6H4, R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H

LVM0213, R1 = 4-Cl-C6H4, R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H

LVM0226, R1 = R2 = CH3, R3 = Br, R4 = R5 = R6 = H

LVM0228, R1 = C6H5 R2 = CH3, R3 = R4 = R5 = R6 = H

LVM0229, R1 = 2,4-CH3-C6H3, R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H

LVM0230, R1 = 4-OCH3-C6H4, R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H

II

LVM0137, R1 = 4-N02C6H4, R2 = R3 = R4 = H, R5 = 4-CH3-C6H4 R6 = H. Isômero Syn

LVM0138, R1 = 4-N02C6H4, R2 = R3 = R4 = H, R5 = 4-CH3-C6H4 R6 = H. Isômero Anti

LVM0140, R1 = 2-tiofenil, R2 = R3 = R4 = H, R5 = 4-CH3-C6H4 R6 = H. Isômero Syn

LVM0141, R1 = 2-tiofenil, R2 = R3 = R4 = H, R5 = 4-CH3-C6H4 R6 = H. Isômero Anti

LVM0143, R1 = C6H5, R2 = R3 = R4 = H, R5 = 4-CH3-C6H4 R6 = H

LVM0201, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = OEt

LVM0202, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = 4-F-C6H4

LVM0203, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = CH3, R6 = C6H5

LVM0204, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = CH3

LVM0205, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = 4-CH3-C6H4

LVM0210, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = 4-CI-C6H4

LVM0211, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H1 R6 = OBu

LVM0212, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = Os-Bu

LVM0215, R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = CH3 R6 = OCH3

LVM0219, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = 2,4-CH3-C6H3

LVM0220, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = 4-Br-C6H4

LVM0224, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = 4-OCH3-C6H4

LVM0225, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, R6 = C6H5 Sil

LVMOMS1R1=C6H51R2 = H LVM0146, R1 = 4-N02C6H4, R2 = H

5

Exemplo 1) Ensaios Inibidores do Vírus da Dengue

Para realização dos testes das substâncias I a III frente ao vírus da dengue,

comparativos com a Ribavirina, se utilizou um método de triagem onde células VERO eram colocadas em contato com estoques do vírus da dengue, em uma proporção de uma partícula viral infecciosa para 10 células por uma hora para a adsorção e entrada das partículas virais nas células. Após este tempo as células eram lavadas com solução salina e meio de cultura contendo 100 μΜ de cada um dos compostos e 200 μΜ de Ribavirina como controle positivo. Estas culturas eram incubadas a 37 0C por 72 h. Após este tempo uma alíquota do meio livre de células (sobrenadante) era coletada e processado para extração de RNA3 seguido de transcrição reversa e reação de PCR em Tempo-Real utilizando iniciadores e sonda específicos para dengue do tipo 2. Aqueles compostos que mostravam inibição de pelo menos 10X na quantidade de RNA viral (progênie viral liberada no sobrenadante) em relação ao controle sem droga, seguiam para um ensaio de dose-resposta. Para este ensaio o procedimento era equivalente ao descrito acima, sendo que eram adicionadas diferentes concentrações dos compostos. Os resultados deste ensaio serviram para calcular a maior e menor porcentagem de inibição para cada composto. Desta forma, para as naftoquinonas do tipo II, LVM0137 e LVMO138 obteve-se, respectivamente 99 > 99,99% (nas concentrações de 25 e 12,5 μΜ, respectivamente). ExempIo2) Ensaios de replicação viral.

5

Afim de confirmar o resultado do exemplo 1, outros dois ensaios de medida da replicação viral foram realizados (TCID50 % e Ensaio de redução de plaque viral). No ensaio de TCID50 %, células VERO eram colocadas em contato com estoques do vírus da dengue. Após este tempo as células eram lavadas e meio de cultura contendo 50 μΜ de cada um dos compostos e 200 μΜ de Ribavirina era adicionado como controle positivo do ensaio. Estas culturas eram incubadas a 37 0C por 72 h. Após este tempo o sobrenadante era coletado e utilizado para infecção de nova cultura de células VERO em sextuplicata. O efeito citopático viral era observado diariamente e anotados os poços que apresentavam 50 % de efeito em relação ao controle sem vírus. Estes dados eram utilizados para o cálculo do título viral conforme descrito por Reed e Munch. Observou- se inibição de mais de 99 % do título viral para ambos os compostos, conforme descrito (tabela abaixo). O ensaio de redução de plaque viral é realizado a partir da infecção de monocamadas de células Vero em Placas de 6 poços, com cerca de 50 unidades infecciosas virais. Após a etapa de adsorção as monocamadas são lavadas e é acrescentado meio semi-sólido acrescido de diferentes concentrações dos compostos. As células são cultivadas por sete dias. Após este período as células são fixadas e coradas com o corante cristal violeta. As plaques virais são contadas manualmente. Calcula-se a porcentagem de inibição em relação ao controle de vírus. Para o composto LVM0137 houve inibição de 50 % do número de plaques na concentração de 6,2 μΜ e para o composto LVMO138 houve inibição de mais de 50 % na concentração de 3,1 μΜ, conforme demonstrado na tabela abaixo.

30 Piranonaftoquinon a RT-PCR TCID50% (Vero) Formação de plaque LVM0137 99 (25 μΜ) 90 (6,2 μΜ) 99,83 (50 μΜ) 50 (6,2 μΜ) LVM0138 > 99,99 (12,5 μΜ) 90 (3,1 μΜ) > 99,99 (50 μΜ) 50 (<3,1 μΜ) LVMO140 Citotóxica NT NT LVMO141- Citotóxica NT NT LVMO142 Citotóxica NT NT LVMO143 Citotóxica NT NT LVMO144 0 NT NT LVM0145 0 NT NT LVMO146 0 NT NTa

NT- Compostos não testados em células Vero por causa da alta citotoxidade. Exemplo 3 ) teste de inibição das enzimas ATPases

Para a realização da triagem dos compostos contra a atividade ATPásica, foi utilizado o ensaio colorimétrico de Fiske5 C. H.; Subbaro w, Y.; "The Nature of the inorganic phosphate in voluntary muscle"; Science 1927, 65, 401-403, que mede a extensão de hidrólise do ATP para ADP, à partir da quantidade de Pi (fosfato inorgânico) liberada na reação. A triagem dos compostos foi realizada utilizando 0,6 μΜ de NS3 íntegra em reações contendo 40 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM de DTT, 100 mM de KC1, 5 mM de MgCl2 e 1 mM de ATP. A enzima foi pré-incubada com os compostos por 10 minutos a 30 °C, e a atividade cinética foi iniciada pela adição de 1 mM de ATP seguido de incubação a 30 0C por 15

minutos. As densidades óticas das amostras foram medidas a 660 iim no

*

EspectraMax M2e (Molecular Devices). Os parâmetros cinéticos de velocidade inicial (Vi), foram calculados por regressões linear e/ou polinomial de 3a ordem utilizando-se o programa SigmaPlot versão 10.0 e Excel 2007, respectivamente, sendo os valores de Vi convertidos em atividade relativa (%). Os compostos que apresentaram a média da atividade relativa <90% foram convertidos para percentual de inibição e selecionados para a testagem in vivo.

Foram testados as piranonaftoquinonas abaixo contra a atividade ATPase da NS3 íntegra do DENV-2. Nessa, triagem inicial foram identificados 14 compostos capazes de inibir a atividade ATPásica da NS3 íntegra, sendo o composto 2TIOPMeB (L VM142) o que apresentou maior efeito inibitório. Código Nome do inibidor Concentração testada (μΜ) Percentual de inibiçáo (média ± DP) LVMO137 PN02PMeSA 50 19±10% LVMO138 PN02PMeAA 50 20±6% LVMO139 PN02PMeB 50 33±10% LVMO140 2TlOPMeSA 50 14±4% LVMO141 2TIO PMeAA 50 17±7% LVMO142 2TIOPMeB 50 52±6% LVMO143 PhPMeA 50 16±6% LVMO144 PhPMeB 50 22±14% LVMO145 PhXANT 50 38±26% LVMO146 PN02XANT 50 18±10% LVM0201 a-PETOXIR 50 Não nibiu LVM0202 ci-PFXIR 50 Não nibiu LVM0203 a-MESTIR 50 Não nibiu LVM0204 a-LA P 50 Não nibiu LVM0205 a-PMEXIR 50 Não nibiu LVM0206 a-CICLOHEX 50 Não nibiu LVM0207 a-PMEXIR 50 Não nibiu LVM0208 β-XIRENO 50 Não nibiu LVM0209 a-PFXIR 50 Não nibiu LVM0210 et - PO LXIR 50 Não nibiu LVM0211 a-PROP 50 Não nibiu LVM0212 a-ISOPXIR 50 Não inibiu LVM0213 CLBELA 50 Não nibiu LVM0214 a-CICLOIiEX 50 Não nibiu LVM0215 METOPROPE 50 Não nibiu LVM0216 PAMEBE 50 Não nibiu LVM02Í7 a-FURANO 50 Não nibiu LVM0219 LAUS24EA 50 Não nibiu LVM0250 a-PB RESTIR 50 Não inibiu LVM0221 LAU S2 3 FB 50 19±5% LVM0222 DIIDPIR 50 Não inibiu LVM0223 LAUSFACETI 50 Não inibiu LVM0224 a-PO MEESTI 50 Não inibiu LVM0225 a-PXIRE 50 Não inibiu LVM0226 β-BRLAPAC 50 Não inibiu LVM0227 DIIDETOPIR 50 30±28% LVM0228 a-MEESTBET 50 Não inibiu LVM0229 LAUS24EB 50 27±20% LVM0230 β-POMEESTIR 50 19±11%

Claims (8)

1. Uso das piranonaftoquinonas de fórmula geral I, II e III, assim como seus derivados, seus isômeros, seus sais são caracterizados por serem agentes contra infecções causadas por vírus em animais mamíferos humanos e não humanos. <formula>formula see original document page 14</formula>

2. IJso das piranonafitoquinonas de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por apresentarem como substituintes nos radicais RI, R2, R3, R4, R5 e R6 grupos alquílicos variados, dos tipos lineares, cíclicos, arílicos simples. Ainda podem apresentar grupos funcionalizados corno ammicos, guanidínicos, sulfâmico, hidroxílicos, ésteres, éteres, tioésteres, tioéteres e halogênios.

3. Uso das piranonaftoquinonas de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelos radicais RI, R2, R3. R4, R5 e R6, serem preferencialmente <table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table>

4. Composição farmacêutica caracterizada por conter as piranonaftoquinonas de fórmula geral (I), (II). (III), assim como seus derivados, seus isômeros e sais, destinada para o tratamento de infecções causadas por vírus da família Jlaviviridae, principalmente, para infecções causadas por vírus da dengue e suas isoformas.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por conter além das piranonaftoquinonas, outras substâncias inativas como corantes, dispersantes, edulcorantes, emolientes, antioxidantes, conserv antes, estabilizadores de ph, flavorizantes e outros conhecidos por um técnico na arte.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por conter uma quantidade farmaceuticamente aceitável das piranonaftoquinonas entre 5 a ΙΟΟμΜ, sendo preferencialmente 12 a 50μΜ.

7. Medicamento que contem as piranonaftoquinonas de fórmula geral (I), (II), (IH) caracterizado por ser usado no tratamento de infecções em animais mamíferos humanos e não humanos, causados por viras, sendo este da família flaviviridae, sendo preferencialmente o viras da dengue e seus diferentes sorotipos.

8. Medicamento de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por estar nas seguintes fórmulas farmacêuticas cápsula, comprimido de liberação lenta, comprimidos de liberação controlada, pastilhas, xaropes, formas farmacêuticas encapsuladas em sistemas de nanopartículas ou micropartículas, formas farmacêuticas injetáveis.