BRPI1106531A2 - processo de fabricaÇço de semente de braquiterapia, e sua utilizaÇço - Google Patents

Abstract

PROCESSO DE FABRICAÇçO SEMENTE DE BRAQUITERAPIA E SUA UTILIZAÇçO. A presente invenção fornece um novo processo de fabricação de sementes de braquiterapia empregando-se o processo sol-gel com as condições de síntese e de tratamento térmico bastante diferencidas. O processo proposto aqui representa um diferencial dos que já existem. A cerâmica obtida se constitui numa semente de braquiterapia após sua impregnação com radionuclídeo e inserção num encapsulamento biocompatível. O processo de impregnação é realizado num sistema sob vácuo com compartimentos interconectados com aproveitamento total da solução de impregnação. A presente invenção está relacionada com o processo de incorporação de radiocuclídeo numa matriz porosa obtida através do processo sol-gel, via hidrólise e condensação de alcóxido metálico, para fixação deste. Um objeto da presenta invenção é fornecer uma nova semente para uso em braquiterapia intersticial. Acrescentam-se outros objetos desta invenção como o processo de fabricação da matriz cerâmica e o processo de impregnação desta com aproveitamento total da solução contendo o radionuclídeo empregado.

Description

"PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE SEMENTE DE BRAQUITERAPIA, E SUA UTILIZAÇÃO"

Campo de utilização.

O presente pedido diz respeito a um processo de fabricação de semente de braquiterapia e sua utilização que emprega como material carregador de radionuclídeo uma matriz cerâmica com porosidade controlada. Mais especificamente, refere-se a um processo de fabricação de matriz cerâmica impregnada com radionuclídeo. Refere-se, também, ao uso dessa matriz cerâmica como fonte para braquiterapia.

Estado da técnica.

A braquiterapia é uma modalidade de terapia com fontes radioativas em que estas são colocadas diretamente ou bem próximas da região a ser tratada com procedimento minimamente invasivo. A fonte de radiação pode normalmente ser colocada no paciente numa das seguintes maneiras: a) dentro do tecido a ser tratado (ex. câncer de próstata), b) dentro de uma cavidade do corpo (ex. câncer de ovário), c) dentro de um vaso ou dueto (ex. reestenose) e d) numa região superficial (ex. câncer ocular).

As fontes de radiação na braquiterapia podem ser temporárias ou permanentes. Temporárias quando ficam por curtos períodos de tempo e são em seguida retiradas do paciente e permanentes quando não são retiradas do paciente.

Uma das fontes de braquiterapia é a semente para uso em tratamentos de câncer de próstata, de cérebro e ocular. Essa semente tem geometria cilíndrica e é formada por um tubo metálico contendo em seu interior materiais que atuam como carregador de um radionuclídeo e como marcador radiopaco. Este tubo metálico é selado ou em suas extremidades ou na sua região central através de técnicas de soldagem TIG, microplasma, laser, etc.

O termo "semente" é usado devido ao tamanho e formato dessa fonte radioativa, que em geral tem o diâmetro máximo de 0,8 mm e o comprimento aproximado de 4,3 a 4,6 mm, assemelhando-se a um grão de arroz,

Uma semente típica consiste de um carregador de radionuclídeo, de um marcador de raios X e de um invólucro (ex. tubo de titânio). O carregador e o marcador juntos formam a parte interna da semente.

A função do carregador é fixar o radionuclídeo no interior da semente e dificultar a liberação imediata do radionuclídeo na corrente sangüínea, caso ocorra alguma falha no invólucro da semente.

O carregador é constituído de um material que é incorporado com o radionuclídeo durante seu processamento, ou de material que atua como substrato no qual o radionuclídeo é depositado através de técnicas de deposição, adsorção e impregnação, ou de material que contenha algum elemento que sofra transmutação sob irradiação.

Os radionuclídeos iodo-125 e paládio-103 possuem espectros de radiação e meias vidas que os fazem preferidos para o uso em braquiterapia com fontes de baixa energia.

A função do marcador radiopaco na semente é possibilitar a monitoração visual das sementes usando um equipamento de raios X para facilitar sua inserção e monitorar sua disposição na região a ser tratada, por exemplo na próstata, após o procedimento médico.

O uso de encapsulamento (invólucro) como tubo metálico e conseqüente processo de selagem fazem-se necessários para impedir o contato físico do radionuclídeo com o fluido do corpo humano, pois no caso de uma avaria na semente, o radionuclídeo pode se difundir para outras partes do corpo humano. Por exemplo, no caso de tratamento de câncer de próstata, ao se utilizar o radionuclídeo iodo-125, caso haja liberação de iodo, este se acumulará na glândula tireóide.

A parte interna de uma semente como também o tipo de invólucro e a técnica de selagem são específicos de cada fabricante. Modelos da parte interna da semente variam significativamente com relação ao tipo de material, forma geométrica dos constituintes, processos de fabricação e de introdução do radionuclídeo no carregador. Características essas que são motivo de pedidos de patentes sobre sementes de braquiterapia.

Já existem várias patentes relativas à parte interna de sementes para tratamento de câncer ou de outras patologias com a técnica de braquiterapia.

A primeira patente relacionada à produção de sementes de iodo- 125 foi à de Lawrence, patente US3351049, na qual são sugeridos diversos materiais e modelos. As dimensões externas e formato das sementes descritas são as mesmas atuais para braquiterapia intersticial, e os materiais apresentados como encapsulamento são aço inox e titânio. Na patente não são apresentados detalhes sobre o processo de selagem das sementes. Os radionuclídeos sugeridos são iodo-125, paládio-103 e césio-131 com carregadores constituídos de materiais plásticos como "nylon", borracha de silicone, resina de poliéster ou hidrocarbonetos fluorados. Como marcadores de raios X foram sugeridos materiais com elevada massa molar como ouro e tungstênio. Nesta patente, é citado como exemplo prático da invenção, uma semente de iodo-125 em que o carregador do radionuclídeo é um fio de "nylon" impregnado com iodo-125através da imersão em solução de hidróxido de sódio, ácido sulfúrico, nitreto de sódio e 25mci de iodo-125. Nesta patente de Lawrence são apresentadas duas formas geométricas e de disposição de marcadores de raios X no interior da semente. Um marcador com a forma esférica e constituído de material denso, como o ouro, posicionado no centro da semente entre dois corpos carregadores de radionuclídeo. Outro, na forma de um fio de elemento de elevada massa molar, como o ouro, posicionado no centro do eixo de simetria do tubo metálico utilizado como encapsulamento. A centralização do fio de ouro é de difícil execução.

Na patente US4323055, o carregador da semente é um tarugo de prata, que possui a dupla função de atuar tanto como carregador do radionuclídeo e como marcador de raios X, o qual é colocado dentro de um tubo de titânio. Na superfície do tarugo de prata é colocada uma camada de iodeto de prata através de reações químicas. Essa invenção tem como desvantagens a auto-absorção da radiação do iodo pela prata e a formação de um campo de radiação com elevada anisotropia.

Na patente US6210316B1, o fio de prata é colocado em forma de espiras e o radionuclídeo é depositado na superfície da espira. A atividade da semente é controlada expandindo ou contraindo a espira antes de a mesma ser colocada dentro do tubo de titânio.

As sementes produzidas com substrato de prata utilizando-se como radionuclídeo o iodo-125 possuem um problema inerente que é a degradação do espectro total do iodo-125 devido à emissão pela prata de raios X de baixa energia, decorrentes da interação da radiação do iodo com o metal. Assim, a presença da prata produz raios X característicos com energias de 21,1 e 22,5keV. Essas interações modificam o espectro de fótons do iodo-125, influenciando nas características dosimétricas da semente, porque parte da radiação é auto-absorvida pela prata. Isto implica em um aumento da quantidade de iodo-125 a ser depositada na prata para compensação desta perda.

Fótons de baixa energia são particularmente sensíveis aos efeitos de auto-absorção devido à geometria interna da fonte, tipo e forma de encapsulamento. Em muitas situações isto encarece o custo da semente como por exemplo ao se utilizar o elemento prata como marcador de raios X.

Outra construção de semente é dada na patente US4510924 em que um corpo tubular é construído com múltiplas camadas sendo que uma camada intermediária contém o radionuclídeo. Nas extremidades deste corpo tubular são colocados discos planos constituídos das mesmas multicamadas, os quais são soldados às paredes do interior do corpo tubular. A parte interna oca deste corpo acomoda os gases que podem ser gerados ao longo da vida operacional da semente implantada. A técnica de múltiplas camadas torna-se complicada quando é necessária a colocação de camadas contendo radionuclídeos. Alguns materiais são produzidos de forma mais econômica e mais eficaz quando configurados em uma forma tridimensional, como por exemplo a esférica. Este tipo de construção de multicamada laminar é de difícil execução e encarece o processo de fabricação, especialmente considerando as pequenas dimensões da semente.

Várias patentes como US3351049, US4994013, US6391279, US6986880, W097/19706 sugerem o uso de uma série de resinas, seja de troca iônica ou não, como carregadoras de radionuclídeo. O uso de resinas poliméricas de troca iônica em um meio com elevado nível de radioatividade pode levar a uma maior degradação das ligações poliméricas levando a resultados indesejáveis como a alteração da distribuição de radionuclídeo no interior da semente. Além disso, dependendo do tipo de resina, o contato com elevada concentração de radionuclídeo pode propiciar uma pressão gasosa dentro da semente, oriunda de gases como H2lCO, CO2, CH4, etc. gerados pela radiólise de materiais orgânicos, o que pode levar à ocorrência de falhas na semente. Nessas patentes não é explicitado se o tipo de resina é resistente ao tipo de radionuclídeo. Também, como desvantagem dessas patentes, é a complexidade do processo de fabricação.

Na patente US5163896 o carregador da semente é um tarugo de tungstênio poroso e oco recoberto com um filme orgânico que atua como carregador do iodo radioativo. O filme orgânico consiste de um poliaminoácido dispersado em um material aglutinante como, por exemplo, o acetato de celulose. Após a deposição do filme sobre o substrato de tungstênio, o conjunto é inserido numa solução aquosa de iodeto de sódio para impregnação do radionuclídeo. A solução é adsorvida por capilaridade e o iodo é combinado quimicamente com o poliaminoácido, formando um composto estável. Também, na patente US4994013, o carregador é um substrato metálico de tungstênio recoberto por uma camada de material composto de carvão ativado e resina de troca iônica e o radionuclídeo utilizado é o iodo-125. A quantidade de iodo-125 adsorvido no substrato pode ser controlada através da concentração da solução de iodeto de sódio e do número de etapas de impregnação. A possibilidade de produzir sementes com um nível de radioatividade desejado, contendo um marcador de raios X, o tungstênio, o qual não degrada o espectro de raios X do iodo-125,é a principal vantagem apontada pelos autores para este modelo de semente.

Na patente US639127921A é descrita uma semente que contém no interior do encapsulamento (tubo de titânio) dois cilindros de resina contendo os radionuclídeos iodo-125 ou paládio-103. O radionuclídeo é misturado à resina antes do seu processo de cura. Entre os cilindros de resina é colocado um marcador radiopaco que pode ser de prata, ouro, tungstênio ou chumbo.

O uso de resinas poliméricas em contato com a radioatividade pode acarretar a degradação das ligações poliméricas levando a resultados indesejáveis como a alteração da distribuição de radionuclídeo no interior da semente. Não é explicitado se o tipo de resina é resistente ao tipo de radiação do radionuclídeo. Também, uma produção em escala industrial parece ser de difícil execução devido à complexidade de construção dessas sementes. Na patente US2005/051454 é proposto o uso de um tubo de

vidro, o qual é revestido com filme cerâmico e, em seguida, submetido a técnicas para incorporação do radionuclídeo, como adsorção, deposição a vapor, etc. Nas patentes GB-A1187368, USA4729903, W099/41755 e W099/40970 são descritas absorções moleculares de iodo-125 em vários substratos incluindo grafite e zeólita. Também, como desvantagem dessas patentes, é a complexidade do processo de fabricação.

As patentes US4702228, US4994013, US5163896, W086/04248, W097/19706, EP-A-1008995, US2004/0064011A1 descrevem invenções de sementes constituídas de radionuclídeos ativados por fluxo neutrônico a partir do paládio-102 que forma o paládio-103. Como desvantagem, a presença do paládio-102 atenua, significativamente, a radiação gama emitida pelo seu isótopo paládio-103. Na patente US5405309 é descrita a invenção de uma semente constituída de ródio o qual é transformado em paládio através de ativação por prótons e, na patente US7311655, descreve-se uma semente em que o radionuclídeo está na forma de índio-144 o qual, quando submetido a um fluxo neutrônico, transforma-se em índio-113. Essas sementes apresentam problemas relativos à uniformização do radionuclídeo.

Uma outra desvantagem das sementes obtidas por ativação neutrônica ou por prótons é que os processos são muito caros, necessitando de etapas dispendiosas de separação química, ou são relativamente complicados, envolvendo várias etapas de difícil controle.

Nas patentes US6440058, US6503186, US6638207-B2, WOOO/57923A3, US2008/059768, W02008/124778A2 são descritas sementes com uma pluralidade de marcadores de raios X ou pluralidade de carregadores com diferentes radionuclídeos. A semente tem no mínimo um corpo carregador que, por sua vez compreende uma pluralidade de unidades de carregadores impregnados com radioisótopos e distribuídos uniformemente na semente. Os marcadores de raios X ficam distribuídos ao longo das unidades de carregadores de modo que os marcadores dão a orientação da semente quando expostos à radiação de raios X. Os marcadores podem ter diferentes configurações para identificação do tipo de radionuclídeo e do nível de dose da semente. É muito complexa a construção deste tipo de semente e os inventores não dão maiores explicações de como executar na prática esse tipo de conceito.

Todas as patentes acima, incorporadas aqui como referências,

apresentam desvantagens e limitações como: i) o uso da prata com iodo-125 é fator limitador porque grande parte da energia do iodo é absorvida pela prata; ii) algumas sementes possuem vários componentes internos e geometrias bem difíceis de serem construídas o que requer uma quantidade maior de radionuclídeo para compensação da não uniformidade da distribuição de dose no interior da semente; iii) os processos são de difícil execução devido à presença de vários componentes no interior da semente o que eleva o custo devido à complexidade de fabricação; iv) o formato esférico do marcador resulta em um filme radiográfico difuso não fornecendo nenhuma informação sobre a orientação da semente dentro do organismo. Um outro problema é que as esferas tendem a se deslocar dentro do tubo metálico, alterando a distribuição de dose de radiação em torno da semente.

A dosimetria de sementes com emissores de fótons de baixa energia é altamente sensível ao projeto específico da semente. Parâmetros como espessura, forma geométrica, composição dos materiais utilizados como carregadores e marcadores, tipo de radionuclídeo bem como o material de encapsulamento (invólucro), afetam as características de dosimetria das sementes.

As patentes US4784116, US4702228, US4891165 e US6132359 estão relacionadas ao encapsulamento da semente com tubo metálico. Elas propõem melhorias para a selagem da semente que utilizam solda a laser. Estas patentes estão relacionadas com o invólucro e não com a parte interna da semente. Já nas patentes US7244226 e US7322928 são descritos sistemas de espaçadores de sementes feitos de material bioabsorvível para auxiliar na disposição das sementes dentro da região a ser tratada. Essas patentes não estão no escopo deste pedido por não estarem diretamente associados com a fabricação de semente de braquiterapia.

Como observado ao longo desta descrição, um dos problemas que aparece com o uso da prata na presença do iodo-125 é que grande parte da energia do iodo é absorvida pela prata o que leva a uma mudança no espectro de energia emitida pela semente. Assim, uma maior quantidade de iodo deve ser acrescentada à semente para compensar a autoabsorção de energia.

Sementes com vários componentes são de difícil execuçãoem razão das suas diminutas dimensões e, em alguns casos, exigem uma maior quantidade de radionuclídeo para minimizar a não uniformidade das curvas de isodose em torno da semente. Um outro problema é que os componentes podem se deslocar dentro do tubo metálico, alterando a distribuição de dose de radiação em tomo da semente. No caso de marcador com formato esférico, o filme radiográfico não fornece nenhuma informação sobre a orientação da semente dentro do organismo. O custo de fabricação é mais elevado para sementes com vários componentes e, dependendo da complexidade desses componentes, pode requerer maior proteção radiológica, emprego de robótica e outras etapas complexas, o que torna o processo de fabricação inviável economicamente.

Dependendo dos materiais utilizados nos componentes internos

da semente, pode ocorrer uma alteração significativa no campo de radiação efetivo em torno da semente devido à ocorrência de volatilização do iodo durante o procedimento de selagem do tubo metálico.

Uma alteração significativa no campo de radiação efetivo em torno da semente complica o planejamento de tratamento porque pode acontecer da dose real ficar inferior ou superior ao valor da dose planejada, podendo assim ocorrer danos aos tecidos normais vizinhos à região de tratamento ou não haver a eliminação completa das células tumorais.

Assim, uma distribuição uniforme de dose ao redor da semente é altamente desejável uma vez que simplifica o planejamento de colocação de sementes no organismo como também assegura a execução de um tratamento mais eficaz.

O processo aqui descrito diferencia-se dos processos já patenteados pelo fato de se fabricar a semente constituída de um único componente cerâmico que atua ao mesmo tempo como carregador de radionuclídeos e marcador de raios X. A escolha do elemento que dá opacidade aos raios X deve ser feita de forma a minimizar o máximo a auto absorção de radiação na semente. Por exemplo, o uso do tungstênio não interfere no espectro de radiação do radionuclídeo iodo-125. A cerâmica é obtida pelo processo sol-gel via hidrólise e condensação de alcóxido com uma estrutura de poros controlada através de parâmetros de síntese bem estabelecidos. Como a estrutura de poros apresenta poros com dimensões nanométricas e com elevada conectividade, o radionuclídeo fica bem distribuído em toda extensão da amostra. Na presente invenção, uma das vantagens do processo de

fabricação de semente aqui proposto é que como a semente possui o elemento radiopaco distribuído em toda sua extensão, após a sua implantação, toda a semente pode ser visualizada pelos raios X, ao invés de apenas uma porção, como nas sementes convencionais que utilizam fio de prata. Outra vantagem é o menor custo no processo de fabricação, pois a estrutura interna da semente, além de ser formada por apenas um componente obtido de maneira simples, com elevada reprodutibilidade, é radiopaca e possui o radionuclídeo distribuído uniformemente em toda sua extensão. Com o processo apresentado aqui, consegue-se uma minimização na anisotropia das curvas de isodose em torno da semente. Essa maneira de fabricar a semente é inédita.

Uma outra vantagem do processo aqui proposto é que ele permite a alteração das dimensões da cerâmica porosa como também do tamanho e distribuição de poros da cerâmica, permitindo ajustar a distribuição de dose através do controle da porosidade. Esse controle é feito através de alterações nos parâmetros de síntese.

É objeto desta invenção, fornecer sementes terapêuticas e método para produção delas com nível de radioatividade previsível e controlado.

É também objeto desta invenção fornecer uma semente terapêutica e método para fabricação onde o conteúdo da semente seja protegido por selagem na etapa final de sua fabricação.

De acordo com esses objetos que serão discutidos em detalhes, as sementes da presente invenção incluem o encapsulamento, o radionuclídeo e o marcador.

As semente de braquiterapia dentro do escopo desta invenção

não estão limitadas à forma cilíndrica, mas a qualquer forma conveniente que passe pela agulha do aplicador. Por exemplo, em muitos casos, sementes podem ter a forma de cubóide, esferóide, ovóide, elipsóide, forma irregular ou outra, desde que feitas as adaptações necessárias. O objeto desta invenção não está limitado às fontes que

empregam iodo-125 e Pd-103, podendo ser empregados radionuclídeos de uso em braquiterapia como Y-90, Au-198, P-32, etc. Em adição, deve ser entendido que outras formas geométricas de fontes de braquiterapia podem ser empregadas.

Apesar do fato de sementes de braquiterapia já estarem disponibilizadas no mercado há mais de 30 anos e de várias melhorias terem sido feitas, ainda existem muitas preocupações na melhoria das sementes tanto com relação ao projeto e construção da estrutura interna da semente quanto às características de construção do encapsulamento para melhoramento da anisotropia e/ou barateamento de custos de fabricação. Portanto, dispositivos e métodos mais simples fazem-se necessários.

O processo de fabricação de semente de braquiterapia tendo como carregador do radionuclídeo uma cerâmica em que o marcador de raios X é um dos elementos que constitui a matriz cerâmica, sendo esta cerâmica obtida pelo processo sol-gel, tem características inovadoras e versáteis. A síntese da cerâmica através do processo sol-gel, à temperatura ambiente, seguida de tratamentos térmicos ao ar e impregnação com uso de sistema a vácuo simplifica bastante o processo de fabricação da semente.

A invenção aqui apresentada está relacionada com técnica inovadora de fabricação de sementes de braquiterapia para ser utilizada em tratamento de tumores de próstata, de cérebro, metástases oculares, melanoma uveal, retinoblastoma em seres humanos, podendo também ser utilizada em qualquer animal que apresente tumores que sejam tratáveis com braquiterapia. A invenção não está limitada a esses tipos de cânceres podendo ser empregada nos diversos tipos de tratamento de tecidos moles, tumores sólidos, formação de ateromas e outros.

Devido à importância da braquiterapia e à existência de algumas ineficiências nas sementes de braquiterapia patenteadas, é apresentada aqui a invenção de uma semente que possui distribuições uniformes de radionuclídeo e de marcador de elevada massa molar, com apenas um componente constituindo sua estrutura interna e com uma distribuição uniforme de dose ao seu redor, obtida por meio de um processo de fabricação com alta reprodutibilidade.

A solução apresentada aos problemas do estado da técnica ora pleiteada consistindo na fabricação de sementes de braquiterapia empregando-se o processo sol-gel na obtenção de cerâmica porosa tendo pelo menos um de seus constituintes uma elevada massa molar, é um novo processo com características diferentes dos já aplicados industrialmente.

Embora possa parecer que os reagentes utilizados na preparação da cerâmica como a obtenção da própria cerâmica sejam usuais, a combinação deles com as condições de síntese e de tratamento térmico são bastante diferenciados e o especialista no assunto entende que as proporções dos reagentes e as condições de síntese fazem o diferencial na obtenção de materiais que devem atender aos quesitos fundamentais para seu emprego.

É objeto da presente invenção diminuir as dificuldades existentes na fabricação de fontes de braquiterapia e, em especial, proporcionar uma nova fonte para uso em braquiterapia, com quantidade reduzida de radionuclídeo mas que atenda aos quesitos médicos e com resistência mecânica ao transporte e manuseio.

A presente invenção está direcionada para fornecer um processo de fabricação de semente de braquiterapia tendo como atributo uma estrutura interna na forma de uma cerâmica com porosidade controlada, confeccionada através do processo sol-gel tendo um dos constituintes um elemento de elevada massa molar, cerâmica essa impregnada com radionuclídeo, com energia aplicável na braquiterapia, por processo de impregnação a vácuo. Acrescente-se, também, que a metodologia de fabricação atende aos quesitos básicos de fácil execução e de industrialização.

As condições adequadas ao emprego da técnica de obtenção da cerâmica como a impregnação desta são, também, objetos desta patente.

Objetivos da Invenção

Um dos objetivos da invenção é disponibilizar um novo processo

de fabricação de semente de braquiterapia utilizando-se a técnica sol-gel para obtenção de cerâmicas contendo pelo menos em sua constituição um elemento de elevada massa molar. Esta cerâmica tem a porosidade controlada por parâmetros de síntese e é resistente às técnicas usuais de esterilização e à radiação gama com energia aplicável à área de braquiterapia.

Um outro objetivo da invenção é fornecer um procedimento de

fabricação de cerâmica com porosidade controlada empregando-se um ou mais alcóxidos metálicos, reagentes contendo elemento de elevada massa molar (ouro, tungstênio, chumbo e outros) e aditivos de secagem. Esta cerâmica atua, na semente de braquiterapia, como carregadora de radionuclídeo e como marcadora de raios X sendo o radionuclídeo introduzido na estrutura porosa da cerâmica através da técnica de impregnação sob vácuo com aproveitamento total da solução de impregnação. Também, a cerâmica tem a forma geométrica preferencialmente cilíndrica mas podendo apresentar as mais diversas geometrias como forma do tipo placa, elipsóide, esferóide, forma irregular, etc.

Um outro objetivo é que a cerâmica tenha uma estrutura de poros que distribua o radionuclídeo de forma homogênea no interior da semente de braquiterapia.

Outro objetivo é que a cerâmica após o processo de impregnação com o radionuclídeo, seja inserida num material de encapsulamento biocompatível podendo ter qualquer forma mas preferencialmente forma cilíndrica como um tubo metálico ou não-metálico o qual, em seguida, é selado constituindo-se assim numa semente de braquiterapia. A selagem pode ser por técnicas de solda a laser, TIG, etc. ou por selagem com uso de polímero. Também, um dos objetivos é fornecer um processo para

fabricação de semente de braquiterapia com curvas de isodose com alto grau de isotropia.

Um outro objetivo é fornecer um processo de fabricação de semente de braquiterapia mais simples que os existentes em que a estrutura interna da semente é constituída de apenas um componente, sendo este uma cerâmica com porosidade controlada, confeccionada através do processo sol- gel tendo como um dos seus constituintes um elemento de elevada massa molar, possuindo na sua estrutura de poros o radionuclídeo, com energia aplicável na braquiterapia, introduzido por técnica de impregnação a vácuo.

Acrescente-se também o objetivo de disponibilizar além da fabricação da cerâmica, a inserção do radionuclídeo através da técnica de impregnação sob vácuo, com aproveitamento total da solução de impregnação contendo o radionuclídeo.

Definições

A descrição da presente invenção é facilitada pelo uso dos seguintes termos:

Parte interna da Semente - significa o conjunto formado por todos os componentes que são colocados no interior da semente. Esses componentes incluem o marcador, o carregador e o radionuclídeo.

Encapsulamento ou invólucro - significa o envoltório colocado em torno da parte interna da semente cuja função é impedir que o radionuclídeo entre em contato com o fluido do corpo humano.

Radionuclídeo - refere-se a elementos radioativas que podem ser usados na braquiterapia como o 103Pd, 125I160Co1192Irl 90Y etc.

Semente - significa o conjunto formado pela parte interna e pelo encapsulamento.

Descrição da Invenção.

A invenção será descrita mais detalhadamente através de exemplos a seguir, entretanto, sem que os mesmos a delimitem, servindo apenas como forma ilustrativa da mesma. A presente invenção está relacionada com o processo de

fabricação de sementes de braquiterapia através do processo sol-gel com impregnação sob vácuo de radionuclídeo em uma cerâmica com porosidade controlada.

O processo apresentado aqui consiste na obtenção de uma mistura formadora de matriz cerâmica constituída de água, alcóxido metálico, álcool dependo do tipo de alcóxido, reagente contendo elemento de elevada massa molar (ouro, tungstênio, chumbo e outros) e aditivo de secagem como a formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, carbonato de propileno, etilenoglicol, ácido oxálico dentre outros.

A fabricação da cerâmica é feita com controle de sua porosidade

através de parâmetros de síntese (razões molares h^O/alcoxido, álcool/alcóxido, aditivo de secagem/alcóxido, quantidade molar do elemento de elevada massa molar e temperatura) e de parâmetros de tratamentos térmicos (taxas de aquecimento, temperaturas de patamar, número de patamares, formas de resfriamento e atmosfera). A cerâmica deve possuir resistência física às técnicas usuais de esterilização e à exposição com radiações gama e/ou beta, como também, possuir resistência mecânica ao manuseio e transporte.

A forma geométrica da cerâmica é preferencialmente cilíndrica mas podendo apresentar as mais diversas geometrias com forma do tipo placa, elipsóide, esferóide, forma irregular, etc.

Na presente invenção, utiliza-se o processo sol-gel controlando- se os parâmetros de síntese para construção de uma estrutura porosa que permite a fixação de radionuclídeo em quantidades adequadas ao uso, através de processo de impregnação sob vácuo com aproveitamento total da solução contendo o radionuclídeo. A cerâmica impregnada com quantidade controlada de radionuclídeo é inserida em tubo metálico ou outro material não metálico que, em seguida, dependendo do tipo de material de encapsulamento, é selado através de uso de técnicas como soldagem a laser, TIG ou outra. Após a inserção da cerâmica impregnada com o radionuclídeo no material de encapsulamento, obtém-se uma semente de braquiterapia.

Para facilitar a descrição toma-se como exemplo um modelo de semente para tratamento de câncer de próstata em que se utiliza como radionuclídeo o iodo-125 e como material de encapsulamento o tubo de titânio com as seguintes dimensões: diâmetro externo igual a 0,8mm, espessura do tubo igual a 0,05mm e comprimento de 4,0mm. A parte interna da semente é a ceramica, objeto desta invengao, em que um de seus elementos constituintes e de elevada massa molar e sua porosidade e controlada atraves de parametros de sintese de forma a conter uma quantidade terapeutica de radionuclideo em sua estrutura de poros.

O processo aqui descrito utiliza ο processo sol-gel via hidrolise e

condensagao de alcoxido metalico. A formagao de um sol e obtida a partir da mistura do alcoxido metalico com agua deionizada, alcool (caso seja riecessario ο uso de solvente), substancia contendo elemento de elevada massa molar (chumbo, tungstenio, ouro, etc.), catalisador acido (HNO3, CH3COOH, HCI, HF e similares) e aditivo de secagem (formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, carbonato de propileno, etilenoglicol, acido oxalico dentre outros). As razoes moIares de agua/alcoxido, alcool/alcoxido, aditivo de secagem/ alcoxido ficam nas respectivas faixas de 14 a 17; 2 a 6; 0,5 a 3. A fragao do elemento marcador de raios X nao excede 15% em mol na mistura final dos reagentes. No caso de se utilizar 0 tetraetilortossilicato (TEOS), 0 etanol e utilizado com solvente.

A formagao do sol e feita sob agitagao mecanica com velocidade na faixa de 5 a 20rpm a temperatura ambiente. Apos a agitagao mecanica, 0 sol e vazado em moldes de plasticos hermeticamente fechados. Apos 0 vazamento, os moldes sao gelados ao ar a temperatura na faixa de 25° a 45°C e a pressao atmosferica. Apos a eta pa de gelagao, os geis sao envelhecidos durante 24h na faixa de temperatura de 50° a 74°C e em seguida secados na faixa de temperatura de 80° a 120°C durante 48h com taxas de aquecimento de 0,1°C/min. Apos a etapa de secagem e feito tratamento termico na faixa de temperatura entre 600°C e IOOO0C1 com taxa controlada de aquecimento na faixa de 2 a 8°C/min, com um ou mais patamares de temperatura, com periodos de tempo de 0,5 a 4h e com resfriamento controlado.

Apos os tratamentos termicos as ceramicas apresentam superficie especifica na faixa de 220 a 350m2/g e fragao de volume de poros na faixa de 0,1 a 1,4cm3/g. Na figura 1 e mostrada a segao longitudinal dessa semente. Nesta figura, ο nCimero 1A mostra a regiao que representa ο tubo de titanio e ο nCimero 1B mostra a regiao que representa a ceramica com ο radionuclideo inserido (estrutura interna da semente).

Apos a obtengao das ceramicas com controie de suas dimensoes

geometricas e de sua porosidade, estas sao colocadas no sistema de impregna^ao com ο radionuclideo. Este sistema esta mostrado de forma esquematica na Figura 2, onde estao representados as valvulas A (Fig. 2A), B (Fig. 2B) e G (Fig. 2G), os compartimentos C (Fig.2C), E (Fig.2E) e H (Fig. 2H)， a tampa D (Fig. 2D), a cesta F (Fig. 2F) e ο embolo I (Fig. 21). No compartimento E (Fig 2E) sao colocadas as ceramicas com auxilio da cesta F (Fig. 2F), no compartimento H e colocada a solugao de impregnagao contendo, por exemplo, ο iodo-125. O compartimento C atua como um compartimento de seguranga para conter vapores oriundos da solugao de impregnagao, impedindo qualquer tipo de contaminagao na bomba de vacuo. Todo ο sistema de vacuo e dimensioriado conforme ο nCimero de ceramicas que se deseja impregnar simultaneamente, isto vai depender das dimensoes da Iiriha de produgao.

O procedimento para impregnagao e ο seguinte: coloca-se na cesta F as ceramicas e no compartimento H (Fig.2H) a solugao de impregna?ao contendo ο radionuclideo. A valvula G (Fig.2G) deve estar fechada. Em seguida, faz-se vacuo no compartimento E (Fig.2E) na faixa de 5x10"4 a 1x10-1Torr. Trariscorridos cerca de 1 a 20min, preferencialmente 3 min, fecha-se a valvula de conexao com a bomba de vacuo B (Fig.2B), abre-se a valvula G (Fig.2G) para entrada da solu?ao de impregnagao no compartimento E (Fig.2E). Apos cerca de 2 a IOminutos, preferencialmente 5 minutos, abre-se a valvula de alivio de vacuo A (Fig.lA), restabelecendo-se a pressao atmosferica no interior do compartimento E (Fig.2E). Este procedimento faz com que ο radionuclideo penetre pelos poros da ceramica. Apos a impregna^ao das ceramicas com ο iodo-125, estas sao secadas na

faixa de temperatura de 30° a 60°C. Dessa forma, as ceramicas ficam prontas para serem inseridas nos tubos de titanio e seladas com solda a laser, constituindo-se assim em sementes de braquiterapia.

Conforme descrito e exemplificado, comprova-se que ο processo de fabricapao de semente de braquiterapia, com uma estrutura interna ceramica que contem, como um de seus elementos constituintes, um elemento de elevada massa molar distribuido uniformemente em toda sua extensao e ο radionuclide。distribuido uniformemente em toda sua estrutura de poros, e novo pois afasta-se das tecnicas disponibilizadas por especialistas no assunto.

A presente invengao esta relacionada com ο processo de fixagao de radionuclideo numa ceramica porosa atraves do processo sol-gel, via hidrolise e condensagao de alcoxido metalico seguida da insergao desta em um encapsulamento metalico ou nao, com necessidade ou nao de tecnica de selagem para impedir ο contato do radionuclideo com ο fluido do corpo humano, constituindo-se numa semente de braquiterapia de uso em tratamento de cancer de prostata como tambem para tratamento de diversos tipos de tecidos moles, tumores solidos, formagao de ateromas e outros conforme praticas normais de braquiterapia. Exemplos de tratamento inclui cancer de pulmao, pancreas, mama, cabega, pescogo, melanomas, etc.

Embora possa parecer que os reagentes utilizados na preparagao da ceramica como a obtengao da propria ceramica sejam usuais, a combinagao deles com as condipoes de sintese e de tratamento termico sao bastante diferenciados e ο especialista no assunto entende que as proporgoes dos reagentes e as condigoes de sintese fazem ο diferencial ria obtengao de materials que devem atender aos quesitos fundamentals para seu emprego. O processo aqui descrito utiliza a tecnica de impregnagao sob

vacuo para introdupao do radionuclideo na estrutura porosa da ceramica a temperatura ambiente. O sistema de impregnagao a vacuo faz parte do processo de fabricagao de semente de braquiterapia apresentado aqui. O processo de fabricagao de semente de braquiterapia aqui descrito nao esta

sendo utilizado em nenhum processo industrial ja existente. Um outro fator importante nesse processo em relagao ao estado da tecnica e que ele permite obter uma semente de braquiterapia com uso de marcador distribuido uniformemente em tod a estrutura interna, que e uma ceramica, sem que ocorra a absorgao significativa de energias emitidadas pelo radionuclideo.

Um outro ponto a se destacar no presente pedido de patente, face ao estado da tecnica no assunto, e que este processo torna possivel construir uma semente de braquiterapia com impregna^ao sob vacuo com uso de diferentes tipos de radionuclideos.

Exemplo 1

Uma mistura de agua, etariol, acido tunguistico, carbonato de propileno e tetraetilortossilicato (TEOS) e realizada com fra^oes molares HaO/TEOS/etanol/carb.prop./acido tunguistico iguais a 10/2,5/10/12. Essa mistura e colocada sob agitagao magnetica durante 10 min apos a adigao de cada um dos componentes. A mistura e adicionado HNO3 de forma a se conseguir uma solugao com pH perto de 1,5. Apos 0 termino da agita?ao da mistura, a solugao e vazada num molde de Teflon contendo compartimentos com geometria cilindrica. Apos a etapa de vazamento, 0 molde e colocado para gelar a temperatura ambiente sob pressao atmosferica e, em seguida os geis sao envelhecidos a temperatura de 55°C durante 24h com taxa de aquecimento de 0,15°C/min. Terminado ο envelhecimento, segue-se a etapa de secagem realizada a temperatura de IOO0C durante 24h com taxa de aquecimento de 0,15°C/min. Ao termino da secagem, os geis secos sao retirados do molde de Teflon e tratados termicamente na temperatura de 850°C por um periodo de 1h, com taxa de aquecimento de 0,5°C/min. Apos 0 tratamento termico, as ceramicas sao colocadas no sistema de impregnagao, submetidas a um vacuo de 10"3torr e em seguida sao colocadas em contato com a solugao de iodo-125 para impregna^o. Apos esta etapa, as ceramicas ja impregnadas com iodo-125 sao secadas a 40°C, ficando prontas para serem

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inseridas em tubos de titanio e seladas com solda a laser. Exemplo 2

Ceramica de silica-chumbo e obtida atraves da mistura do tetrametilortossilicato (TMOS) e agua na razao molar igual a 16, com nitrato de chumbo (Pb(NO3)2) na proporgao molar de 0,6%, com acido nitrico(HN〇3) e fluoridrico (HF)1 mantendo-se ο pH em 2,0. A mistura composta de agua, nitrato de chumbo e acidos e colocada sob agitagao durante cerca de 20min. Apos esse tempo, ο alcoxido e adicionado e a solugao e mantida sob agitagao durante mais 15min. Os sois sao vazados em um molde de plastico contendo compartimentos cilindricos nas dimensoes adequadas para uso em braquiterapia ou seja, com dimensoes que as ceramicas apos ο tratamento termico final apresentem diametro de 0,56mm e 4mm de altura. Apos a eta pa de vazamento, ο molde e deixado a temperatura de 40°C durante 6h para gelar. Apos esse tempo, os geis sao colocados para envelhecer a temperatura de 60°C durante 24h com taxa de 0,15°C/min e, em seguida sao colocados para secarem a temperatura de IOO0C durante 48h com a mesma taxa de aquecimento utilizada na etapa de envelhecimento. Apos a secagem, os geis sao retirados do molde e colocados num cadinho, ο qual e colocado num forno e aquecido a temperatura de 500°C com taxa de 0,5°C/min por um periodo de 1h. Apos este tratamento termico, as ceramicas sao colocadas no sistema de impregnagao contendo ο radionuclideo iodo-125. As ceramicas sao submetidas a um vacuo de 10"3torr antes de serem colocadas em contato com a solugao de impregnagao. Apos a impregnagao as ceramicas sao secadas a 40°C e em seguida colocadas dentro de um tubo de titanio ο qual ja esta com uma das extremidades selada. Apos a colocagao da ceramica, ο outra extremidade do tubo e selada por solda a laser.

Claims (12)

1. Processo de fabricagao de semente de braquiterapia e sua utilizagao, caracterizado pelo fato de apresentar as seguintes caracteristicas: (a) produto da mistura de agua, alcool, aditivo de secagem, alcoxido de silicio e reagente contendo elemento de elevada massa molar, na presenga de um catalisador inorganico, em pH acido, com razao molar agua/alcoxido na faixa de 14 a 17’ com razao molar alcool/alcoxido na faixa de 2 a 6’ com razao molar aditivo/aIcoxido na faixa de 0,5 a 3, sob agitagao mecanica de 5 a 20rpm a temperatura ambiente entre O0C e 5°C, ate a formagao de um sol de forma a poder formar um gel; (b) produto obtido pela transferencia do sol para moldes de plastico com dimensoes adequadas para dar a forma final ao gel e impedir ο contato da solugao com meio externo; (c) produto obtido pelos tratamentos termicos de envelhecimento e secagem na faixa de temperatura entre 40°C e 140°C, preferencialmente entre 50° e IOO0C1 por 24 a 48horas, com taxa de aquecimento na faixa de O1I0C a 15°C; (d) produto obtido pelo tratamento termico do gel seco na faixa de 600° a IOOO0C para obtengao de uma estrutura de poros adequada para impregnagao com radionuclideo, de um produto resistente ao manuseio e transporte, de um produto que possa ser submetido as tecnicas usuais de esteriliza^ao praticadas na area de braquiterapia.

2. Processo de acordo com a reivindicagao 1 caracterizado pelo fato do reagente contendo elemento de elevada massa molar nao exceder 15% em mol na mistura final dos reagentes. Processo de acordo com a reivindica?ao 1 e caracterizado pelo fato dos catalisadores inorganicos serem do tipo HNO3, CH3COOH1 HCI1 HF ou outros com ο pH ajustado na faixa de 1 a 4.

3. Processo de acordo com a reivindicagao 1 e 2, em que a ceramica apos atender a essas reivindicagoes e impregnada sob vacuo e a temperatura ambiente com solugao contendo ο radionuclideo.

4. Processo de acordo com as reivindicagoes 1 e 2 em que a ceramica obtida pelo processo sol-gel e caracterizada pelo fato de apresentar elemento com opacidade aos raios X uniformemente distribuido em tod a a matriz, fazendo parte integrante desta matriz ceramica.

5. Processo de acordo com as reivindicagoes de 1 a 4 em que a ceramica obtida pelo process。sol-gel e caracterizada pelo fato de ter impregnado em sua estrutura de poros uma quantidade reduzida de radionuclideo mas que atenda aos quesitos medicos necessarios.

6. Processo de acordo com a reivindica^ao de 1 a 3 em que a semente de braquiterapia e caracterizada por possuir internamente uma ceramica incorporada com radionuclideo em sua estrutura de poros.

7. Processo de acordo com a reivindicagao 3 em que a impregnagao da ceramica com ο radionuclideo e realizada num sistema a vacuo composto de compartimentos separados em que em um deles sao colocadas as ceramicas, em outro e colocada a solugao de impregnagao contendo radionuclideo e em outro e contido os vapores oriundos da solugao de impregnagao, para impedir qualquer tipo de contaminagao na bomba de vacuo.

8. Processo de acordo com a reivindicagao 7 em que os compartimentos sao comunicantes com aproveitamento total da solugao de impregnagao e com capacidade de impregnar varias ceramicas simultaneamente sendo a quantidade de ceramica determinada pelo dimensionamento da Iinha de produgao.

9. Processo de acordo com as reivindicagoes 1 e 2 em que as ceramicas apresentam superficie especifica na faixa de 220 a 350m2/g e uma frapao de volume de poros na faixa de 0,1 a 1,4cm3 /g.

10. Processo de acordo com as reivindicagoes de 1 a 4 e de -7e 9, em que ο uso da matriz ceramica impregnada com radionuclideo, colocada num involucro selado em suas extremidades com solda a laser ou outro meio, tem uso como semente de braquiterapia.

11.Processo de preparapao de uma semente radioativa com estrutura interna na forma de matriz ceramica conforme reivindicagoes de 1, -2, 9 e 10, caracterizado pelo fato da semente ser implantada temporariamente ou definitivamente na regiao de tratamento a ser tratada, em ser humsino ou animal.

12. Processo de tratamento de tumores malignos, benignos ou restenose, ou seja, tratamentos susceptiveis a radiapoes ionizantes atraves da semente apoiada nas reivindicagoes de1a5ede7e9 que possam ocorrer em seres humanos ou ariimais.