BRPI9910445B1 - preparação farmacêutica na forma de comprimido, bem como seu processo de produção - Google Patents

Abstract

patente de invenção: <b>''preparação farmacêutica''<d>. a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica que compreende levotiroxina sódica, gelatina e cargas, preparação esta que é livre de resíduos de solvente orgânico, e a processos para sua produção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE COMPRIMIDO, BEM COMO SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO". A invenção refere-se a uma nova preparação farmacêutica estável que compreende levotiroxina sódica, gelatina e cargas, e que é livre de resíduos de solvente orgânico.

Essa nova preparação apresenta uma estabilidade aperfeiçoada e pode ser usada como uma preparação para hormônio da tireóide.

Essa nova preparação, além disso apresenta uma liberação aperfeiçoada de composto ativo in vitro. A invenção baseou-se no objetivo de produzir novos medicamentos disponíveis em forma de preparações farmacêuticas, que apresentam melhores propriedades do que medicamentos conhecidos usados para os mesmos fins.

No Register Federal (Registro Federal), Vol. 62, No. 15, 14 de agosto de 1997; página 43535, o Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (Departamento de Saúde e Assistência Humana, Administração de Alimentos e Drogas), publicou os fatos de que os produtos disponíveis no mercado americano que compreendem levotiroxina sódica e são oralmente administrados apresentam problemas de estabilidade e, portanto, têm de estar presentes em uma dose sob excesso de até 20% e que fabricantes têm de desenvolver novas formas apropriadas de administrações. As exigências sobre liberação in vitro para comprimidos de levotiroxina sódica além disso aumentaram. A versão em forma de monografia do Forum de Farmacopéia (Pharm. Preview, 1995, 21, 1459-1461) propõe, além do Teste 1 válido (tampão de fosfato pH 7,4, em 80 minutos > 55%), aprovar Teste 2 (água em 45 minutos > 70%).

Esse objetivo foi alcançado pela descoberta da nova preparação.

Preparações que contêm tiroxina com outros aditivos tais como glicina, um carboidrato e um sal inorgânico são apresentados no WO 97 17 951.

Uma outra preparação de tiroxina estabilizada com tiossulfato é descrita in DE 195 41 128.

Uma preparação sob combinação que compreende levotiroxina sódica e iodeto de potássio é conhecida de US 5.635.209. Outra formulação que contém tiroxina e que contém complexos de tiroxina/ciclodextrina é descrita no WO 9719 703.

Além de levotiroxina sódica, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção pode também conter liotironina sódica. A invenção preferencialmente refere-se a uma preparação farmacêutica como descrita, caracterizada pelo fato de que contém de 5 a 400 pg, preferencialmente de, 10 a 300 pg, em particular de 25 a 300 pg, de levotiroxina sódica. A invenção além disso preferencialmente refere-se a uma preparação farmacêutica como descrita, caracterizada pelo fato de que contém levotiroxina sódica micronizada com um tamanho de partículas entre 5 pm e 25 pm. A invenção além disso preferencialmente refere-se a uma preparação farmacêutica como descrita, caracterizada pelo fato de que contêm cargas selecionadas do grupo que consiste em lactose e/ou amido de milho e/ou celulose microcristalina.

Uma preparação farmacêutica particularmente preferida é uma preparação caracterizada pelo fato de que é uma preparação sólida em forma de comprimidos.

Modalidades particularmente preferidas contêm 25, 50, 75, 100, 125,150,175 ou 200 pg de levotiroxina sódica. O(s) composto(s) ativo(s) é (são) sensível (sensíveis) a luz, calor e oxigênio. Por causa de sua conhecida instabilidade, o composto ativo encontra-se em uma dose sob excesso de até 5% nas formulações. A preparação de acordo com a invenção apresenta uma estabilidade supreendente quando gelatina é usada como aglutinante.

Se esta é substituída por outro aglutinante usual tal como Meto-cel, ainda no início das investigações de estabilidade um declínio no teor do composto ativo é detectado e além disso a soma dos subprodutos se eleva.

Se, por exemplo, o valor de partida do composto ativo é determinado em uma porção de 100 μ9 em que gelatina foi substituída por Meto-cel, em lugar dos 105% que são esperados, apenas 100,48% são encontrados.

Investigações de estabilidade mostram que os comprimidos de acordo com a invenção que contêm levotiroxina sódica são estáveis por pelo menos 2 anos se são armazenados a temperaturas abaixo de 30°C.

Além disso, a liberação do composto ativo levotiroxina sódica é surpreendentemente favorecida se o composto ativo é empregado em forma micronizada. Levotiroxina sódica é usualmente solúvel de modo muito moderado, tanto em água quanto também em etanol. Com um tamanho de partículas entre 5 μπι e 25 μπι (para 95%), contudo, uma liberação do composto ativo ocorre no Teste 1 até > 90% (tampão de fosfato) e no Teste 2 até > 80% (água).

Surpreendentemente, a composição de acordo com a invenção pode também ser preparada sem o uso de solventes orgânicos. Se a água usada no processo de acordo com a invenção é substituída por um solvente orgânico tal como, por exemplo, metanol, um declínio no teor de levotiroxina sódica em torno de 10% é além disso observado em porções de teste após 1 ano sob uma temperatura de armazenagem de 25°C e 60% de umidade relativa.

Cargas adequadas para a preparação farmacêutica de acordo com a invenção são preferencialmente lactose, amido de milho e/ou celulose microcristalina, tanto como cargas individuais quanto em combinações entre si. Preparações farmacêuticas particularmente preferidas, como descritas, contêm amido de milho e lactose. A invenção também se refere a um processo para a produção de uma preparação farmacêutica que compreende levotiroxina sódica e opcionalmente liotironina sódica, caracterizado pelo fato de que levotiroxina sódica e opcionalmente liotironina sódica, que está/estão presente(s) em forma suspensa em solução aquosa de gelatina, são pulverizadas na(s) carga(s) em uma granulação em leito fluidizado, em seguida um desintegrador e lubrificante são misturados e a mistura é prensada para fornecer comprimidos. A invenção refere-se adicionalmente a um processo como descrito, caracterizado pelo fato de que o desintegrador usado é croscarmelose sódico e o lubrificante usado é estearato de magnésio.

Excipientes ou auxiliares adicionais podem ser adicionados, tais como, por exemplo, agentes de ligação, antioxidantes, corantes, lubrificantes, edulcorantes e/ou substâncias aromáticas.

Agentes de fluxo ou lubrificantes preferidos são, por exemplo, talco, amido, estearato de magnésio e de cálcio, ácido bórico, parafina, manteiga de cacau, macrogol, leucina ou benzoato de sódio; estearato de magnésio é na verdade particularmente preferido.

Os exemplos seguintes referem-se à produção e à composição da preparação farmacêutica de acordo com a invenção: Exemplo 1 As seguintes quantidades são necessárias para preparar, por exemplo, 2 milhões de comprimidos:________________________________________i * Uma dose sob excesso de 5% de levotiroxina sódica foi adicionalmente incluída. ** A água é removida novamente através de secagem.

Preparação: 1. Gelatina é dissolvida em cerca de 90% de água sob uma temperatura de 80 a 100°C.

Levotiroxina sódica é suspensa em cerca de 10% da água sob temperatura ambiente. A suspensão é em seguida adicionada à solução de gelatina sob 50°C (± 5°C). A temperatura da suspensão assim obtida (= líquido de granulação) é de 45 a 50°C. 2. Lactose e amido de milho são colocados em um granulador de leito fluidificado. O líquido de granulação é pulverizado sobre o pó. A temperatura do líquido de granulação é mantida entre 40 e 50°C durante o processo de pulverização. Durante a granulação, a temperatura na entrada é mantida sob aproximadamente 70°C (± 5°C) e a temperatura na saída é mantida entre 20 e 40°C. A pressão de pulverização é entre 0,3 MPa e 0,5 MPa (entre 3 e 5 bars). Após pulverização, os grânulos são secos até uma temperatura de aproximadamente 40°C ser alcançada na saída.

Os grânulos secos são em seguida peneirados (1mm) de acordo com métodos conhecidos (= mistura a).

Croscarmelose sódico e estearato de magnésio são correspondentemente peneirados. Os componentes são em seguida misturados uns com os outros por 10 minutos juntamente com mistura a em um misturador de tambor. A mistura pronta para prensa é em seguida prensada para fornecer comprimidos.

Exemplo 2 Composição de um comprimido de 100 mg (± 3 mg) que contém 100 pg de levotiroxina sódica: Levotiroxina sódica 0,100 mg Monoidrato de lactose 65,90 mg Amido de milho 25,00 mg Gelatina 5,00 mg Croscarmelose sódico 3,50 mg Estearato de magnésio 0,50 mg 100.00 mg Levotiroxina sódica está presente em uma dose sob excesso de cerca de 5%.

Exemplo 3 Composição de um comprimido de 100 mg (± 3 mg) que contém 100 pg de levotiroxina sódica: Levotiroxina sódica 0,100 mg Liotironina sódica 0,020 mg Monoidrato de lactose 65,88 mg Amido de milho 25,00 mg Gelatina 5,00 mg Croscarmelose sódico 3,50 mg Estearato de magnésio 0,50 ma 100.00 mg Levotiroxina sódica está presente em uma dose sob excesso de cerca de 5%.

REIVINDICAÇÕES

Claims (6)

1. Preparação farmacêutica na forma de comprimidos, caracterizada pelo fato de que compreende levotiroxina sódica, gelatina e cargas selecionadas do grupo que consiste em lactose e/ou amido de milho e/ou celulose microcristalina.

2. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que além da levotiroxina sódica, a liotironina sódica está também contida.

3. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que contém de 5 a 400 μg de levotiroxina sódica.

4. Preparação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que contém levotiroxina sódica micronizada com um tamanho de partículas entre 5 μίτι e 25 μηπ.

5. Processo para a produção de uma preparação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que levotiroxina sódica e, opcionalmente, a liotironina sódica, que está (estão) presente(s) em forma suspensa em solução aquosa de gelatina, é (são) pulverizada(s) na(s) carga(s) através da granulação em leito fluidiza-do, e, em seguida, um desintegrante e lubrificante são misturados, e a mistura é prensada para fornecer comprimidos.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o desintegrante usado é croscarmelose sódica, e o lubrificante usado é estearato de magnésio.