CA1057292A - 2-amino thiazoles - Google Patents
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Abstract
Dérivés de l'amino-2 thiazole répondant à la formule générale: (I) dans laquelle R est un groupe de formule: relié, à atome de soufre par son deuxième atome de carbone, R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hydrogène ou des radicaux, éventuellement halogénés et/ou hydroxylés, alcényle, alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou arylalcoyle ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, méthyl-4 pipérazino ou pipérazino, et R3 et R4, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, pipéridino ou pyrrolidino, pipérazino, phénylpipérazino, triflurométhylphénylpipérazino, halophénylpipérazino ou méthoxyphénylpipérazino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes. Les dérivés selon l'invention jouissant de propriétés antiinflammatoires et hypocholeatérolémiantes précieuses.
Description
La presente invention est relative a de nouveaux derives de l'amino-2 thiazole, a leur procédé de préparation et à leurs applications en medecine humaine et vetérinaire.
Les derives de l'invention repondent a la formule:
~ - C ~ ~ -CH N / 3 (I) R / ~ ~ R4 dans laquelle R est un groupe de formule:
-CH -C = CH- ou -CH2 - CH - CH2 relie à l'atome de soufre par son deuxième atome de carbone, Rl et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hydrogène ou des radicaux, éventuellement halogenes et/ou hydroxyles, alcenyle, alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou arylal-coyle ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, méthyl-4 pipérazino ou piperazino, èt R3 et R4, identiques ou differents l'un de l'autre, sont de l'hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reli~s, un noyau morpholino, piperidino ou pyrrolidino, piperazino, phenylpipérazino, tri-1uorom~thylphenylpip~razino, halophenylpiperazino ou methoxy-ph~nylpip~razino, chaque ~ois qu'ils sont obtenus par un proc~d~ selon la revendication 1 ou ses equivalents chimiques mani~estes.
Les radicaux alcoyle et alc~nyle et les portions Alcoyliques des radicaux arylalco~le participant à la structure de~ d~riv~s (I) sont avantageusement des radicaux inferieurs lin~aires ou rami~i~s ayant de 1 à 12 atomes de carbone et notamment de 1 à 4 atomes de carbone dans leur chaine lineaire.
Lorsque Rl ou R2 sont aryle ou arylalcoyle, ils sont notamment phenyle, tandis que les radicaux cycloalcoyle figurant a la deinition des derives ~I) ont le plus souvent de 4 à 12 atomes de carbone et, en gener~ , de 5 ~ 8 atomes de carbone dans . . .
lOS7~
leur cycle.
Les dérivés (I) jouissent des proprietes anti-inflammatoires et hypocholesterolemiantes precieuses.
Ces propriétés, alliées à une faible toxicité, sont particulierement marquees pour les dérivés (I) comportant deux heterocycles et notamment un heterocyle à deux atomes d'azote dont ~057Z9Z
l'un porte un radical alcoyle.
Un procédé de préparat.ion des dérivés (I) consiste mel:tre à réagir une a~ine ~11 sur un i.sothiocy~llate n-N=c=sl ~
étant - N(RlR2) quand B est -C112 -Ro -C112 -N(R3R4) et, ~ la Col~-dition que R2 soit de l'hydrogène, étant N(R3R4)-C112-Ro -Cl-12-NTI-quand B est Rl-, Ro étant le radical vinylène (-C~=CH-) ou éthynylène (-C=C-), pour former le composé transitoire de for-mule :
~ ~1 -C1l2--Ro -Cll2- ~
R2 ou H R4 puis, par chauffage en milieu acide, à cycliser ce composé tran-sitoire en le dérivé thiazolinique de formule :
R ~ / ~ ~ 3 ~ N-C~ / -C~12-N (Ia) H ou R2 ~ ~ R4 dans laquelle R est le radical trivalent saturé, quand Ro est vinylène, ou est le radical trivalent insaturé relié à l'atome
Les derives de l'invention repondent a la formule:
~ - C ~ ~ -CH N / 3 (I) R / ~ ~ R4 dans laquelle R est un groupe de formule:
-CH -C = CH- ou -CH2 - CH - CH2 relie à l'atome de soufre par son deuxième atome de carbone, Rl et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hydrogène ou des radicaux, éventuellement halogenes et/ou hydroxyles, alcenyle, alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou arylal-coyle ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, méthyl-4 pipérazino ou piperazino, èt R3 et R4, identiques ou differents l'un de l'autre, sont de l'hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reli~s, un noyau morpholino, piperidino ou pyrrolidino, piperazino, phenylpipérazino, tri-1uorom~thylphenylpip~razino, halophenylpiperazino ou methoxy-ph~nylpip~razino, chaque ~ois qu'ils sont obtenus par un proc~d~ selon la revendication 1 ou ses equivalents chimiques mani~estes.
Les radicaux alcoyle et alc~nyle et les portions Alcoyliques des radicaux arylalco~le participant à la structure de~ d~riv~s (I) sont avantageusement des radicaux inferieurs lin~aires ou rami~i~s ayant de 1 à 12 atomes de carbone et notamment de 1 à 4 atomes de carbone dans leur chaine lineaire.
Lorsque Rl ou R2 sont aryle ou arylalcoyle, ils sont notamment phenyle, tandis que les radicaux cycloalcoyle figurant a la deinition des derives ~I) ont le plus souvent de 4 à 12 atomes de carbone et, en gener~ , de 5 ~ 8 atomes de carbone dans . . .
lOS7~
leur cycle.
Les dérivés (I) jouissent des proprietes anti-inflammatoires et hypocholesterolemiantes precieuses.
Ces propriétés, alliées à une faible toxicité, sont particulierement marquees pour les dérivés (I) comportant deux heterocycles et notamment un heterocyle à deux atomes d'azote dont ~057Z9Z
l'un porte un radical alcoyle.
Un procédé de préparat.ion des dérivés (I) consiste mel:tre à réagir une a~ine ~11 sur un i.sothiocy~llate n-N=c=sl ~
étant - N(RlR2) quand B est -C112 -Ro -C112 -N(R3R4) et, ~ la Col~-dition que R2 soit de l'hydrogène, étant N(R3R4)-C112-Ro -Cl-12-NTI-quand B est Rl-, Ro étant le radical vinylène (-C~=CH-) ou éthynylène (-C=C-), pour former le composé transitoire de for-mule :
~ ~1 -C1l2--Ro -Cll2- ~
R2 ou H R4 puis, par chauffage en milieu acide, à cycliser ce composé tran-sitoire en le dérivé thiazolinique de formule :
R ~ / ~ ~ 3 ~ N-C~ / -C~12-N (Ia) H ou R2 ~ ~ R4 dans laquelle R est le radical trivalent saturé, quand Ro est vinylène, ou est le radical trivalent insaturé relié à l'atome
2~ d~azote par son atome de carbone non adjacent à sa double liai-son, qualld Ro est éthynylène, ek, pour préparer le dérivé thia-zolique de ~ormule (I) dans lequel R est relié ~ l'atome d'a-7.0~e par son atome de carbone adjacent ~ sa double lialson, lsom~riser le d~riv~ ~Ia) da~s lequel R possède une double llaison.
Le~ amines de d~part N(~3R4)-CH2-Ro-CH2 NH2 sont kes et peuvent ~tre pr~parées par le procédé indiqu~par R. Dahlbom, 10~7Z92 B. Karlen, A. Lindquist, R. George et D.J. Jendcn dal1s Acta P~larm.
Suedica, 4, ~4), 247, (1967) ou aux Chcm. Abst. 68, 2l805 k (1968) quand Ro est éthynylène. Quand Ro est vinylènc, el]es sont décrites et peuvent être préparces par lc procédc in~i~uc I~ar T. Singh, R. Stiel et J..Biel dans J. Med. Chem., 1969, 12, 368.
La préparation des nouveaux isothiocyanates de départ ;
N(R3R4)-CH2-Ro-CI~2-N= C= S s'effectue, à la manière classique, en traitant une amine du type N(R3R4)-C~l2-Ro-CI12-NH2 par lc sulfure de carbone en présence de cyclohexylcarbodiimide, en opérant à basse température (-20 ~ -10C) dans un solv.lnt, tel que l'éther.
La réaction de l'amine AH sur le sénevol B-N- C= S
s'effectue généralement par réunion ~e solutions distinctes de quantités stoechiomctriques des deux rcactifs dans un solvant identique, tel qu'un hydrocarbure aromatiquc, avec cventuellcmcllt chauffage à reflux pendant 15 minutes à trois heures selon la nature de A et de B, évaporation du solvant sous vide, reprise du residu, g~néralement huileux, par une solution aqucuse acidc, chau~fage de cette solution à 100C environ pendant au moins 1 houre environ, rcfroidisscment ct séparation du prccipit~ ou dc la phase huileuse qui se forme en alcalinisant.
On peut isom~riser le precipit~ en le chau~fant au roflux dans un solvant ~ point d'~bullition elev~, par e~emple sup~rleurc ~ 100C, ou en le traitant par un acide concentre, tel quc l'acide sulfurique concentré, ~ 80C environ pendal1t un lal~s dc tcmps variant de quelqucs minutes ~ plusieurs hcurcs.
~ es d~riv~s (I) peuvent se presenter sous la forme de leurs sels d'addition simples ou multiples avec des acides min~raux ou or~aniqucs, te]s que leurs halohydr.ltcs, notclmmcnt leurs chlorhydrates, leurs bromhyclrates, leurs sulfatcs, leurs oxalates, leurs m~thanesulfonates, lcurs malcates, leurs lactates, leurs tartrates, etc... ou sous la forme de leurs ammonium q~a-_3_ . .
.
ternaires. On prépare ces sels par dissolution des bases libres dans des solutions éthérées comprenant les quantites stoechiome-triques de l'acide choisi.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Préparation de la cyclohexylamino-2~-diethylamino-éthylidène-5 ~ 2-thiazoline (dérivé n 1) et de son chlorhydrate. R1 = cyclo-hexyle ; R2 = H ; R3 = R4 = éthyle-a) Dans une solution de 21 g (0,15 mole) d'amino-1 `
diéthylamino-4 butyne-2 dans 50 ml de benzène, on introduit, goutte-~-goutte, une solution de 21 g (0,15 mole) d'isothiocyanate de cyclohexyle dans 50 ml de benzène.
Le m~lange est chauffé, à reflux, pendant 40 minutes, puis on évapore le benzène sous vide. L'huile résiduelle est reprise par 150 ml de C1H 2N et le mélange est chauffé pendant 1 heure ~ 100C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est neutralise par addition d'une solution de NaOH 2N. Le pr8cipite ~orm~ est ~iltré et s8ché.
On obtient ainsi 38,2 g de produit brut ~rendement 90~) qui, après puriication, par recristallisation dans un m~lange ~ther de p~trole/cyclohexane, fournissent 29 g de cristaux trendemont 70~) dont le point de fusion, d~termin~ au hloc ~oe~ler, ost de 125-126C, b) ~ans un ballon contenant 8,25 g ~0,04 mole) de ~`
dlcyclohexylcarbodimidc, 30 ml de sulfure de carbone et 100 ml d'~thQr, on introdui~l goutte-~-goutte, une solution de 5,6 g ~0,04 mole) d'amino-l diethyl-amino-4 butyne-2 dans 5 ml du même solvant. La temp~rature du melange est maintenue entre -10 et -12~C pendant la dur~e de l'introduction de l'amine, puis le me-lange est laiss~ ~ la temperature ambiante pendant 18 heures.
Apr~s filtration, la solution ethér~e est évaporee sous vide. Le :1057292 résidu huileux, constitué par le diethylamino-4 isothiocyanato-l butyne-2 est dissous dans 25 ml de benzène, puis introduit dans un mélange de 3,96 g (0,04 mole) de cyclohexylamine dissous dans 25 ml du même solvant.
Le mélange est chauffé, à reflux, pendant 40 minutes, puis on évapore le benzène sous vide. L'huile résiduelle est reprise par une solution de CIH 2N et le mélange est chauffé pen-dant 1 heure à 100C. Après refroidissement, le milieu, réaction-nel est neutralisé par addition d'une solution de NaOH 2N. Le pr~cipité formé est filtré, séché, puis recristallisé dans un m~lange d'éther de pétrole et de cyclohexane. On obtient ainsi, avec un rendement de 43~, 4,8 g de cristaux identiques à ceux ob-tenus précédemment.
c) Le précipité obtenu précédemment à l'état brut est dissous dans l'~ther. La solution est additionnée d'éther saturé d'acide chlorhydrique. Le précipité de chlorydrate est recueilli et recristallisé dans un mélan~e d'isopropanol et d'éther isopropylique. On obtient des cristaux, dont le point de usion, déterminé au bloc Koefler, est de 225C.
EXEMPL~ 2 Pr~paration du cyclohexylamino-2 ~ -diéthylamino-éthyl-5 thiazole ~d~riv~ n 2, isomar~ thiazolique du d~riv~ n 1).
On chau~e, ~ re~lux, pendant 16 heures, une solution de 6 ~ du deriv~ n 1 dans 100 ml d'un mélange constitu~ de 4 volumes d'acide acetique ~lacial pour un volume d'acide bromhydrique aqueux à 40~. La solution refroidie est neutralisée par une solution aqueuse de NaO}I 2N, puis extraite à l'~ther. La phase organique est s~par~e, lav~e ~ l'eau, s~ch~e sur SO4Na2, puis évaporée. On obtient 5,6 g d'un produit brut ~rendement 93~), qui, après recris-tallisation dans l'éther de petrole, fournissent des cristaux dont le point de fusion est de 89-90C.
.. , ", , . . . , -, . . .
~057Z~32 Par action d'une solution d'aci~e chlorhydriq-le dans l'éther, on obtient un dichlorhydrate dont le point de fusion est de 190C.
Préparation de la cyclohexylamino-2 ~-diethylamino éthyl-5~ 2-thiazoline (dérivé n 3).
En maintenant la température entre 5 et 10~C, on mélange une solution de 7,05 g (0,05 mole) d'isothiocyanate de cyclohexyle dans 25ml de benzène et une solution de 7,1 g (0,05 mole) d'amino-1 diéthylamino-4 butène~2 dans 25 ml du même solvant.
Après 2 heures, on évapore le benzène et on recueille 14 g d'une huile résiduelle, qui est dissoute dans un mélange de 4 volumes d'acide acétique glacial pour 1 volume de solution aqueuse de `
Br H ~ 40~.
Le mélange est chauffé pendant 15 heures, à re1ux, puis reroidi, dilué ~ l'eau glacée, neutralisé par addition d'une solution de NaOH 2N et extrait à l'~ther.
Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, s~chées sur SO4Na2 et évaporées. Le résidu solide est repris par l'~ther et additionn8 d'une solution de CIH dans l'éther.
On obtient des cristaux de dichlorhydrate dont le poin~
de ~usion est de 238-240C ~rendement 90~
De nombreux autres d~rivés r~pondant ~ la formule ~I~ on~ ~t~ synth8tis~s par le procéd~ suivant l'invention, notam-ment :
- La ~-hydroxyph~n~thylamino-2 tN-diéthylaminoéthylidène~-5~2-thiazoline (rendement 40%) : point de fusion : 129-131C ~d~riv~
n 4) ; R~ hydroxy phenétyle ; R2 = H ; R3 ; R4 = éthyle.
- ~e dioxalate de la N-diethylamino-2 (N-cyclohexyl N-méthyl amino-~thylidène)-5~2-thiazoline (rendement 33%) : point de fusion :
170-172C (dérivé n 5) ; R1 = R2 = éthyle ; R3 = cyclohexyle ;
R4 - m~thyle.
- La cyclohexylamino-2 ~N-cyclohexyl N-méthylaminoéthylidène)-5a 2-thiazoline ~rendement 74~) : point de fusion : 113-115C
~dérivé n 6) ; R1 = R3 = cyclohexyle ; R2 = ll ; R4 = méthyle.
- Le dichlorhydrate de l'amino-2~ -N-diéthylaminoéthylidène-5 4 2-thiazoline ~rendement 12~o) : point de fusion : 210C (dérivé n7) R1 R2 H , ~3 = R4 = éthyle.
- la cyclohexylamino-2~ -morpholinoéthylidène-5a 2-thiazoline (rendement 73~) : point de fusion : 144-146C ~dérivé n 8) R1 = cyclohexyle ; R2 = H ; N(R3R4) = morpholino-Le dichlorhydrate de butylamino-2~ -diéthylaminoéthyl-5 thiazole (rendement 55~0) : point de fusion : 188-190C ~dérivé n 9) R1 = butyle normal ; R2 = H ; R3 = R4 = éthyle.
- L'oxalate de la (~-diéthylaminoéthylidène)-5 (N-éthyl N-cyclo-hexylamino)-2~ 2-thiazoline (rendement 43~0) : point de fusion :
138-140C (dérivé n10) R1 = R3 = R4 = éthyle ; R2 = cyclo-hexyle.
- Le dioxalate de la (~ -diéthylaminoéthylid~ne)-5 (N-méthyl N-cyclohexylamino)-2~ 2-thiazoline (rendement 52~o) ; point de fusion : 172-174C (dérivé n 11) Rl = méthyle ; R2 = cyclo-hexyle ; R3 = R4 = ethyle.
- Le tétrachlorhydrate de la ~di~thylamino-2 éthylidène)-5 (mé-thyl-4 pip6razinyle-1)-2d 2-thiazoline (rendement 23~ : point de usion : 220C ~d~riv~ n 12) N~R1R2) - m~thyl~4-pip~razinyle;
R~ ~ R~ w ~thylc.
- La cyclohexylamino-2 ~ -pipéridyl ~thylidène)-5~ 2-thiazoline ~rendement 76~) : point de fusion 134-136C ~dérivé n 13) Rl ~ cyclohexyle ; R2 ~ H ; N~R3R4) = pipéridino-- L'oxalate de la ~-diethylaminoethylidène-5 morpholino-2~ 2-thiazoline (rendement 49~) point de fusion : 170-172C (dérivé
n 14) N~R1R2) = morpholino ; R3 = R4 = éthyle.
- Le dioxalate de la diéthylamino-2 (diéthylamino-2 éthylidène) -5Q 2-thiazoline (rendement 43~) : point de fusion : 134 -135C
't 057292 (dérivé n 15) Rl = R2 = R3 = R4 = éthyle-- l'oxalate de la (diméthylamino-2 éthylidène)-5 ~thylamino-2Q 2-thiazoline (rendement 35~) ; point de fusion : 145C (dérivé n 16) Rl = H ; R2 = éthyle ; R3 = R4 = méthyle - Le dichlorhydrate de la butylamino-2 (diéthylamino-2 éthylidène) -5a 2-thiazoline (rendement 52%) : point de fusion : 190-194C
(dérivé n 17) Rl = butyle normal ; R2 = H ; R3 = R4 = éthyle.
- La (~ -diéthylamino éthylidène)-S (tétraméthyl-1,1,3,3-butyl-amino)-2~2-thiazoline (rendement 39%) : point de fusion . 200C
(dérivé n 18)R1 = tétraméthyl-1,1,3,3-butyle ; R2 = H ; R3 =
R4 = éthyle.
- L'éthylamino-2 ~(pyrrolidinyle-1)-2 éthylidène] -5 a2-thiazoline (rendement 45%) : point de fusion 84-86C ~dérivé n3 19) Rl = éthyle ; R2 = H ; N(R3R4) = pyrolidinyle.
- La cyclohexylamino-2 L~pyrrolidinyle-1)-2 éthylidène] -S~ 2-thiazoline (rendement 64~) : point de fusion 133- 134C (dérivé
N 20) Rl = cyclohexyle ; R2 = H ; N(R3R4) = pyrrolidinyle. ~;
- L'oxalate de la (~-diéthylaminoéthylidène)-5 m~thylamino-2~ 2-thiazoline (rendement 50~0) ; point de -~usion ; 178 - 180 C
~d~riv~ N 21) Rl ~ m~thyle ; R2 ' H ; R3 = R4 = éthyle.
- Le bioxalate du~ -di~thylamino~thyl-5 ~N-méthyl N-cyclohexylami-no)-2-thiazole (rendement 70~ : point de fusion : 80C ~d~rivé
N 22~ Rl a m~thyle ; R2 ~ cyclohexyle ; R3 = R4 = ethyle.
- L~ dichlorhydrate de la benzylamino-2~ -diethylaminoéthylidène-5~ 2-thiazoline (rendement 63%) : point de fusion 235C ~dériv~
N 23~ Rl ~ benzyle ; R2 ~ ~l ; R3 ~ R4 ~ éthyle-- ~ bioxalate de t~ -diéthylaminoethylidane)-5 isopropylamino-2 2-thiazoline (rendement 46~) : point de fusion : 164 - 166C
(d~riv~ N 24) Rl = H ; R2 = isopropyle ; R3 = R4 = éthyle. -- Le dichlorhydrate de (chloro-4 benzylamino)- 2 ~ - diéthylamino- ;
~thylid~ne-5~2-thiazoline (rendement 35%) : point de fusion :
210 - 220 C (d~rivé N25) R1 = H ; R2 = (chloro-4 benzyle) ;
'' :.
R3 = R4 - éthyle.
- La cyclopentylamino-2 ~-diéthylaminoéthylid~ne-5~ 2-thiazoline (rendement 47~) point de fusion : 89 - 90C (dérive N26) R1 = H ; R2 = cyclopentyle ; R3 = R4 = éthyle.
- La cyclo-octylamino-2~ -diéthylaminoéthylidène-S a 2-thiazoline (rendement 46~) : point de fusion ; 70C (dérivé N 27) R1 = H ;
R2 = cyclo-octyle ; R3 = R4 = éthyle.
- La cycloheptylamino-2 ~-diéthylaminoéthylidène-5~ 2-thiazoline (rendement 44%) point de fusion 92C (dérivé N28) R1 = H ;
R2 = cycloheptyle ; R3 = R4 = éthyle.
- La cyclododécylamino-2~ -diéthylaminoéthylidène-5~ 2-thiazoline (rendement 50~) : point de fusion : 93C (dérivé N29) R1 = H ;
R2 = cyclododécyle, R3 = R4 = éthyle.
- Le dichlorhydrate de l'allylamino-2 ~ -diéthylaminoéthylidène-5 ~"
2-thiazoline (rendement 31~o) : point de fusion ; 190C (dérivé
N 30) R1 5 ~1; R2 ~ allyle ; R3 = R4 = éthyle.
- L'oxalate de la dicyclohexylamino-2 ~-diéthylaminoéthylidène-5 ~ 2-thiazoline trendement 40~) : point de fusion : 210C (dérive N 31) R1 = R2 ~ cyclohexyle ; R3 = R~ = ethyle.
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacolo-giques qui sont rapportes, ci-après, mettent en evidence les int~-ressantes activit~s des d~rives de l'invention, notamment, hypocho-lest~rol~miante et anti-inflammatoire.
- ~TUD~ ~XICOLO~IQU~
Cette ~tude a mis en evidence la faible toxicité des d~r~v~s de l'invention.
A titre indicatif, la DL 50/24 h/kg de poids corporel, calculee selon la méthode de Miller et Tainter, par la voie intra-veineuse~ est chez la souris de 90 mg pour le dérivé N 12, de 4S mg pour le derivé n 18, de 105 mg pour le dérivé n 14, de 92 mg pour le dérive n 21 et de 42 mg pour le dérivé n 1.
Au cours des essais de toxicite aiguë, chronique ou _9_ t ::
. . .
. --~057Z9Z
retardée, les dérivés de l~invention ont montré une excellente to-lérance : ils n'ont provoqué aucun trouble, aucune rcaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles hiologiques.
II - ETUDE PHAR~ACOLOCIQUE
1/ Action hypocholestérolemiante .
a) Test au propyl-thiouracide (RANNEY et Coll., J. Pharmacol. Exper. l`herap. 1963, 142, 132-136).
L'administration de propyl-thiouracide à des rats adultes rend ceux-ci hypercholestérolémiques : en effet, le taux plasmatique de cholestérol est accru d'environ 15~. L'expérimenta-tion est effectuée sur deux lots de rats, le lot témoin recevant le propyl-thiouracide seulement, tandis que le lot traité recoit en outre 100 mg/kg du dérivé à tester par la voie orale.
Au 11ème jour de l'exp~rimentation, les prelèvements sanguins sont effectues et on dose les ~-lipoproteines, le choles-t~rol libre et le cholestérol total. Les dosa~es montrent ~ue chez les animaux traites, les taux de cholestérol libre et de choleste-rol total sont nettement diminués. Les resultats obtenus pour cer-tains d~rives sont resum~s dans le tableau suivant :
... ~ .... . . . ... ,...................... ~ ~
cholesterol libre cholesterol total .. . . _ . _ .. _ T~moin 0,20 0,86 . , D~riv6 N~ 1 0,14 0,60 .... ~ .. _ . _ .... ..
D~rlvé N 9 0,15 0,58 l .... _ ..
... .. . .
. cholestérol librc cholestcrol total g/1 g/l Dérivé N 12 0,15 0,61 Dérivé N 15 0,12 0,58 b) Test au Triton.
L'injection intraveineuse du triton W-R 1339 (poly-étheralcool d'alcoylaryle fourni par Rohm et Haas) permet cl'augme ter artificiellement, chez le rat, certaines fractions lipidiques du sérum et d'évaluer ainsi l'action hypocholestérolémill~te des d~rivés de l'invention.
Ceux-ci sont administrés par la voie orale à la dose de 100 mg/Kg imm~diatement après l'injection intraveineuse de triton.
Dix-huit heures plus tard, le sang est prélevc et on dose les ~-lipoprotéines, le cholestérol libre et le cholest~rol total.
On observe, comme dans le test précédent, des baisses signi~icatives du cholesterol libre et du cholest~rol total, dc l'ordre de 2So po-lr le d8riv~ Nl, de 24S pour le dérive N9, dc ~ pour lc dcrivc Nl~
ct de 22~ pour le d~riv~ N15.
2/ ~ction anti-inflammatoire a) M8thode de l'oedème localisé par la carrag~nine.
Une solution de carragénine ~0,1 ml) à 1~ est inject~e dans les ~l~chisscurs m~tatarsiens de la patte posterieure droite du rat au temps 0.
Les animaux du lot traite recoivent en outre, par la voie orale, 100 m~/kg du derive à tester respectivement une hcure avant, en m~me temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis , -~L057Z~Z
une heure et deux heures et demie après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre au temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine, permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire par rapport au lot t~-moin. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :
~'.
. - ' Produits 1ère heure 2ème heure 3ème heure 5ème heure ~' Dérivé N3 37 39 46 48 Dérivé N4 40 49 53 D~rivé N10 44 47 52 56 . _ Dérive N22 42 46 54 56 b) Méthode de l'oedème g~néralisé ~ l'ovalbumine.
IJne injection intrapéritonéale simultanee du 1 ml d'oval-bumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 pour `
mille en poids est effectuée sur le rat.
D'autre part, on administre par os, aux animaux du lottraité 100 mg du d~riv~ à tester une heure avant et en meme temps que l'ovalbumine. L'intensit~ du phénomène ainsi provoqu~ est notée par un chi~re allant de 1 ~ 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire.
On determine ainsi la moyenne de l'intensité oedemateuse et 1~ pourccnta~e de diminution de la r~action oedémateuse par rapport aux temoins. Les resultats sont résumés dans le tableau suivant :
._ _ Produits28me heure3ame heure , deriv~ N354 60 `
3erive N459 65 _ _ ~057Z92 . ._ _ _ .
Produits 2ème heure 3~me heure ....
Dérivé N10 57 64 Dériv~ N22 5Z 60 Les études toxicologi~ue et pharmacologique qui vien-nent d'être rapportées montrent que les composés de l'invention sont doués d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent des activités hypocholestérolémiante et anti-inflammatoire.
Il résulte de ce qui précède que les dérivés de l'inven-tion et leurs sels non toxiques peuvent être utilisés avec profit en médecine.
En régularisant le métabolisme du cholestérol et des lipides sanguins, ils protègent efficacement l'organisme des at-teintes vasculaires d'origine athéroscléreuse et de leurs compli-cations cardiaques, cerébrales et périphériques.
Ils interviennent en outre efficacement dans la reaction inflammatoire pour diminuer ou prévenir l'oedème, l'hypersécretion et l'exsudation.
Ils sont indiques dans le traitement des hypercholesté-rolémios et hyperlipid~mies et de leurs complica~ions, des rhu-matismes inflammatoires chroniques, rhumatismes d~g~neratis, af-~ectlons abarticulair~s, dans les inflammations aiguës et subaiguës de la spharQ oto-rhino-laryngologique, en chirurgie reparatrice et ,;~,.: .
plastlque et en r~ducation ~onctionnelle.
Dans ces indications, le medicament de l'invention peut atr~ pr~sente, pour l'administration orale, sous forme de compri~
m~s, comprimes drag~ifiés, capsules, gouttes ou sirop.
ll peut aussi 8tre presenté, pour l'administration rec-tale, sous forme de suppositoires et, pour l'administration paren-t~rale, sous forme de solute injectable.
Dans ces présentations et formulations, le principe ac-tif est associé à un excipient ou véhicule solide ou liqui~e st~ri-le et/ou aromatisé sous forme de doses unitaires, le princiye actif représentant de 0,01 ~ 80~ en poids ~e la formulation.
Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de 0,050 g à 1,50 g selon la gravité de l'affection traitée et l'âge du patient.
On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention.
Dérivé N~1...................................... 0,100 g Lactose......................................... 0,010 g Méthyl cellulose................................ 0,005 g ~artrazine...................................... Traces Cellulose microcristalline...................... 0,010 g Amidon de mais.................................. 0,025 g St8arate de magnesium........................... 0,010 g 2 - COMPRIMES DRAGEI~IES
Noyau :
Deriv~ N12..................................... 0,100 g Lactose......................................... 0,015 g Amidon de mais.................................. 0,005 g St~arnte de magnesium......... ~ ....... 0,005 g ~nroba~e :
Gomme laque............................ 0,001 g Gomme arabique......................... 0,005 g ~alc................................... 0,010 g Cire de carnauba....................... 0,003 g Orange S codex......................... Traces Sucre blanc officinal....p..s..p..1.... Comprimé
dragéifié
-14_ ~05729Z
Le~ amines de d~part N(~3R4)-CH2-Ro-CH2 NH2 sont kes et peuvent ~tre pr~parées par le procédé indiqu~par R. Dahlbom, 10~7Z92 B. Karlen, A. Lindquist, R. George et D.J. Jendcn dal1s Acta P~larm.
Suedica, 4, ~4), 247, (1967) ou aux Chcm. Abst. 68, 2l805 k (1968) quand Ro est éthynylène. Quand Ro est vinylènc, el]es sont décrites et peuvent être préparces par lc procédc in~i~uc I~ar T. Singh, R. Stiel et J..Biel dans J. Med. Chem., 1969, 12, 368.
La préparation des nouveaux isothiocyanates de départ ;
N(R3R4)-CH2-Ro-CI~2-N= C= S s'effectue, à la manière classique, en traitant une amine du type N(R3R4)-C~l2-Ro-CI12-NH2 par lc sulfure de carbone en présence de cyclohexylcarbodiimide, en opérant à basse température (-20 ~ -10C) dans un solv.lnt, tel que l'éther.
La réaction de l'amine AH sur le sénevol B-N- C= S
s'effectue généralement par réunion ~e solutions distinctes de quantités stoechiomctriques des deux rcactifs dans un solvant identique, tel qu'un hydrocarbure aromatiquc, avec cventuellcmcllt chauffage à reflux pendant 15 minutes à trois heures selon la nature de A et de B, évaporation du solvant sous vide, reprise du residu, g~néralement huileux, par une solution aqucuse acidc, chau~fage de cette solution à 100C environ pendant au moins 1 houre environ, rcfroidisscment ct séparation du prccipit~ ou dc la phase huileuse qui se forme en alcalinisant.
On peut isom~riser le precipit~ en le chau~fant au roflux dans un solvant ~ point d'~bullition elev~, par e~emple sup~rleurc ~ 100C, ou en le traitant par un acide concentre, tel quc l'acide sulfurique concentré, ~ 80C environ pendal1t un lal~s dc tcmps variant de quelqucs minutes ~ plusieurs hcurcs.
~ es d~riv~s (I) peuvent se presenter sous la forme de leurs sels d'addition simples ou multiples avec des acides min~raux ou or~aniqucs, te]s que leurs halohydr.ltcs, notclmmcnt leurs chlorhydrates, leurs bromhyclrates, leurs sulfatcs, leurs oxalates, leurs m~thanesulfonates, lcurs malcates, leurs lactates, leurs tartrates, etc... ou sous la forme de leurs ammonium q~a-_3_ . .
.
ternaires. On prépare ces sels par dissolution des bases libres dans des solutions éthérées comprenant les quantites stoechiome-triques de l'acide choisi.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Préparation de la cyclohexylamino-2~-diethylamino-éthylidène-5 ~ 2-thiazoline (dérivé n 1) et de son chlorhydrate. R1 = cyclo-hexyle ; R2 = H ; R3 = R4 = éthyle-a) Dans une solution de 21 g (0,15 mole) d'amino-1 `
diéthylamino-4 butyne-2 dans 50 ml de benzène, on introduit, goutte-~-goutte, une solution de 21 g (0,15 mole) d'isothiocyanate de cyclohexyle dans 50 ml de benzène.
Le m~lange est chauffé, à reflux, pendant 40 minutes, puis on évapore le benzène sous vide. L'huile résiduelle est reprise par 150 ml de C1H 2N et le mélange est chauffé pendant 1 heure ~ 100C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est neutralise par addition d'une solution de NaOH 2N. Le pr8cipite ~orm~ est ~iltré et s8ché.
On obtient ainsi 38,2 g de produit brut ~rendement 90~) qui, après puriication, par recristallisation dans un m~lange ~ther de p~trole/cyclohexane, fournissent 29 g de cristaux trendemont 70~) dont le point de fusion, d~termin~ au hloc ~oe~ler, ost de 125-126C, b) ~ans un ballon contenant 8,25 g ~0,04 mole) de ~`
dlcyclohexylcarbodimidc, 30 ml de sulfure de carbone et 100 ml d'~thQr, on introdui~l goutte-~-goutte, une solution de 5,6 g ~0,04 mole) d'amino-l diethyl-amino-4 butyne-2 dans 5 ml du même solvant. La temp~rature du melange est maintenue entre -10 et -12~C pendant la dur~e de l'introduction de l'amine, puis le me-lange est laiss~ ~ la temperature ambiante pendant 18 heures.
Apr~s filtration, la solution ethér~e est évaporee sous vide. Le :1057292 résidu huileux, constitué par le diethylamino-4 isothiocyanato-l butyne-2 est dissous dans 25 ml de benzène, puis introduit dans un mélange de 3,96 g (0,04 mole) de cyclohexylamine dissous dans 25 ml du même solvant.
Le mélange est chauffé, à reflux, pendant 40 minutes, puis on évapore le benzène sous vide. L'huile résiduelle est reprise par une solution de CIH 2N et le mélange est chauffé pen-dant 1 heure à 100C. Après refroidissement, le milieu, réaction-nel est neutralisé par addition d'une solution de NaOH 2N. Le pr~cipité formé est filtré, séché, puis recristallisé dans un m~lange d'éther de pétrole et de cyclohexane. On obtient ainsi, avec un rendement de 43~, 4,8 g de cristaux identiques à ceux ob-tenus précédemment.
c) Le précipité obtenu précédemment à l'état brut est dissous dans l'~ther. La solution est additionnée d'éther saturé d'acide chlorhydrique. Le précipité de chlorydrate est recueilli et recristallisé dans un mélan~e d'isopropanol et d'éther isopropylique. On obtient des cristaux, dont le point de usion, déterminé au bloc Koefler, est de 225C.
EXEMPL~ 2 Pr~paration du cyclohexylamino-2 ~ -diéthylamino-éthyl-5 thiazole ~d~riv~ n 2, isomar~ thiazolique du d~riv~ n 1).
On chau~e, ~ re~lux, pendant 16 heures, une solution de 6 ~ du deriv~ n 1 dans 100 ml d'un mélange constitu~ de 4 volumes d'acide acetique ~lacial pour un volume d'acide bromhydrique aqueux à 40~. La solution refroidie est neutralisée par une solution aqueuse de NaO}I 2N, puis extraite à l'~ther. La phase organique est s~par~e, lav~e ~ l'eau, s~ch~e sur SO4Na2, puis évaporée. On obtient 5,6 g d'un produit brut ~rendement 93~), qui, après recris-tallisation dans l'éther de petrole, fournissent des cristaux dont le point de fusion est de 89-90C.
.. , ", , . . . , -, . . .
~057Z~32 Par action d'une solution d'aci~e chlorhydriq-le dans l'éther, on obtient un dichlorhydrate dont le point de fusion est de 190C.
Préparation de la cyclohexylamino-2 ~-diethylamino éthyl-5~ 2-thiazoline (dérivé n 3).
En maintenant la température entre 5 et 10~C, on mélange une solution de 7,05 g (0,05 mole) d'isothiocyanate de cyclohexyle dans 25ml de benzène et une solution de 7,1 g (0,05 mole) d'amino-1 diéthylamino-4 butène~2 dans 25 ml du même solvant.
Après 2 heures, on évapore le benzène et on recueille 14 g d'une huile résiduelle, qui est dissoute dans un mélange de 4 volumes d'acide acétique glacial pour 1 volume de solution aqueuse de `
Br H ~ 40~.
Le mélange est chauffé pendant 15 heures, à re1ux, puis reroidi, dilué ~ l'eau glacée, neutralisé par addition d'une solution de NaOH 2N et extrait à l'~ther.
Les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, s~chées sur SO4Na2 et évaporées. Le résidu solide est repris par l'~ther et additionn8 d'une solution de CIH dans l'éther.
On obtient des cristaux de dichlorhydrate dont le poin~
de ~usion est de 238-240C ~rendement 90~
De nombreux autres d~rivés r~pondant ~ la formule ~I~ on~ ~t~ synth8tis~s par le procéd~ suivant l'invention, notam-ment :
- La ~-hydroxyph~n~thylamino-2 tN-diéthylaminoéthylidène~-5~2-thiazoline (rendement 40%) : point de fusion : 129-131C ~d~riv~
n 4) ; R~ hydroxy phenétyle ; R2 = H ; R3 ; R4 = éthyle.
- ~e dioxalate de la N-diethylamino-2 (N-cyclohexyl N-méthyl amino-~thylidène)-5~2-thiazoline (rendement 33%) : point de fusion :
170-172C (dérivé n 5) ; R1 = R2 = éthyle ; R3 = cyclohexyle ;
R4 - m~thyle.
- La cyclohexylamino-2 ~N-cyclohexyl N-méthylaminoéthylidène)-5a 2-thiazoline ~rendement 74~) : point de fusion : 113-115C
~dérivé n 6) ; R1 = R3 = cyclohexyle ; R2 = ll ; R4 = méthyle.
- Le dichlorhydrate de l'amino-2~ -N-diéthylaminoéthylidène-5 4 2-thiazoline ~rendement 12~o) : point de fusion : 210C (dérivé n7) R1 R2 H , ~3 = R4 = éthyle.
- la cyclohexylamino-2~ -morpholinoéthylidène-5a 2-thiazoline (rendement 73~) : point de fusion : 144-146C ~dérivé n 8) R1 = cyclohexyle ; R2 = H ; N(R3R4) = morpholino-Le dichlorhydrate de butylamino-2~ -diéthylaminoéthyl-5 thiazole (rendement 55~0) : point de fusion : 188-190C ~dérivé n 9) R1 = butyle normal ; R2 = H ; R3 = R4 = éthyle.
- L'oxalate de la (~-diéthylaminoéthylidène)-5 (N-éthyl N-cyclo-hexylamino)-2~ 2-thiazoline (rendement 43~0) : point de fusion :
138-140C (dérivé n10) R1 = R3 = R4 = éthyle ; R2 = cyclo-hexyle.
- Le dioxalate de la (~ -diéthylaminoéthylid~ne)-5 (N-méthyl N-cyclohexylamino)-2~ 2-thiazoline (rendement 52~o) ; point de fusion : 172-174C (dérivé n 11) Rl = méthyle ; R2 = cyclo-hexyle ; R3 = R4 = ethyle.
- Le tétrachlorhydrate de la ~di~thylamino-2 éthylidène)-5 (mé-thyl-4 pip6razinyle-1)-2d 2-thiazoline (rendement 23~ : point de usion : 220C ~d~riv~ n 12) N~R1R2) - m~thyl~4-pip~razinyle;
R~ ~ R~ w ~thylc.
- La cyclohexylamino-2 ~ -pipéridyl ~thylidène)-5~ 2-thiazoline ~rendement 76~) : point de fusion 134-136C ~dérivé n 13) Rl ~ cyclohexyle ; R2 ~ H ; N~R3R4) = pipéridino-- L'oxalate de la ~-diethylaminoethylidène-5 morpholino-2~ 2-thiazoline (rendement 49~) point de fusion : 170-172C (dérivé
n 14) N~R1R2) = morpholino ; R3 = R4 = éthyle.
- Le dioxalate de la diéthylamino-2 (diéthylamino-2 éthylidène) -5Q 2-thiazoline (rendement 43~) : point de fusion : 134 -135C
't 057292 (dérivé n 15) Rl = R2 = R3 = R4 = éthyle-- l'oxalate de la (diméthylamino-2 éthylidène)-5 ~thylamino-2Q 2-thiazoline (rendement 35~) ; point de fusion : 145C (dérivé n 16) Rl = H ; R2 = éthyle ; R3 = R4 = méthyle - Le dichlorhydrate de la butylamino-2 (diéthylamino-2 éthylidène) -5a 2-thiazoline (rendement 52%) : point de fusion : 190-194C
(dérivé n 17) Rl = butyle normal ; R2 = H ; R3 = R4 = éthyle.
- La (~ -diéthylamino éthylidène)-S (tétraméthyl-1,1,3,3-butyl-amino)-2~2-thiazoline (rendement 39%) : point de fusion . 200C
(dérivé n 18)R1 = tétraméthyl-1,1,3,3-butyle ; R2 = H ; R3 =
R4 = éthyle.
- L'éthylamino-2 ~(pyrrolidinyle-1)-2 éthylidène] -5 a2-thiazoline (rendement 45%) : point de fusion 84-86C ~dérivé n3 19) Rl = éthyle ; R2 = H ; N(R3R4) = pyrolidinyle.
- La cyclohexylamino-2 L~pyrrolidinyle-1)-2 éthylidène] -S~ 2-thiazoline (rendement 64~) : point de fusion 133- 134C (dérivé
N 20) Rl = cyclohexyle ; R2 = H ; N(R3R4) = pyrrolidinyle. ~;
- L'oxalate de la (~-diéthylaminoéthylidène)-5 m~thylamino-2~ 2-thiazoline (rendement 50~0) ; point de -~usion ; 178 - 180 C
~d~riv~ N 21) Rl ~ m~thyle ; R2 ' H ; R3 = R4 = éthyle.
- Le bioxalate du~ -di~thylamino~thyl-5 ~N-méthyl N-cyclohexylami-no)-2-thiazole (rendement 70~ : point de fusion : 80C ~d~rivé
N 22~ Rl a m~thyle ; R2 ~ cyclohexyle ; R3 = R4 = ethyle.
- L~ dichlorhydrate de la benzylamino-2~ -diethylaminoéthylidène-5~ 2-thiazoline (rendement 63%) : point de fusion 235C ~dériv~
N 23~ Rl ~ benzyle ; R2 ~ ~l ; R3 ~ R4 ~ éthyle-- ~ bioxalate de t~ -diéthylaminoethylidane)-5 isopropylamino-2 2-thiazoline (rendement 46~) : point de fusion : 164 - 166C
(d~riv~ N 24) Rl = H ; R2 = isopropyle ; R3 = R4 = éthyle. -- Le dichlorhydrate de (chloro-4 benzylamino)- 2 ~ - diéthylamino- ;
~thylid~ne-5~2-thiazoline (rendement 35%) : point de fusion :
210 - 220 C (d~rivé N25) R1 = H ; R2 = (chloro-4 benzyle) ;
'' :.
R3 = R4 - éthyle.
- La cyclopentylamino-2 ~-diéthylaminoéthylid~ne-5~ 2-thiazoline (rendement 47~) point de fusion : 89 - 90C (dérive N26) R1 = H ; R2 = cyclopentyle ; R3 = R4 = éthyle.
- La cyclo-octylamino-2~ -diéthylaminoéthylidène-S a 2-thiazoline (rendement 46~) : point de fusion ; 70C (dérivé N 27) R1 = H ;
R2 = cyclo-octyle ; R3 = R4 = éthyle.
- La cycloheptylamino-2 ~-diéthylaminoéthylidène-5~ 2-thiazoline (rendement 44%) point de fusion 92C (dérivé N28) R1 = H ;
R2 = cycloheptyle ; R3 = R4 = éthyle.
- La cyclododécylamino-2~ -diéthylaminoéthylidène-5~ 2-thiazoline (rendement 50~) : point de fusion : 93C (dérivé N29) R1 = H ;
R2 = cyclododécyle, R3 = R4 = éthyle.
- Le dichlorhydrate de l'allylamino-2 ~ -diéthylaminoéthylidène-5 ~"
2-thiazoline (rendement 31~o) : point de fusion ; 190C (dérivé
N 30) R1 5 ~1; R2 ~ allyle ; R3 = R4 = éthyle.
- L'oxalate de la dicyclohexylamino-2 ~-diéthylaminoéthylidène-5 ~ 2-thiazoline trendement 40~) : point de fusion : 210C (dérive N 31) R1 = R2 ~ cyclohexyle ; R3 = R~ = ethyle.
Les résultats des essais toxicologiques et pharmacolo-giques qui sont rapportes, ci-après, mettent en evidence les int~-ressantes activit~s des d~rives de l'invention, notamment, hypocho-lest~rol~miante et anti-inflammatoire.
- ~TUD~ ~XICOLO~IQU~
Cette ~tude a mis en evidence la faible toxicité des d~r~v~s de l'invention.
A titre indicatif, la DL 50/24 h/kg de poids corporel, calculee selon la méthode de Miller et Tainter, par la voie intra-veineuse~ est chez la souris de 90 mg pour le dérivé N 12, de 4S mg pour le derivé n 18, de 105 mg pour le dérivé n 14, de 92 mg pour le dérive n 21 et de 42 mg pour le dérivé n 1.
Au cours des essais de toxicite aiguë, chronique ou _9_ t ::
. . .
. --~057Z9Z
retardée, les dérivés de l~invention ont montré une excellente to-lérance : ils n'ont provoqué aucun trouble, aucune rcaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles hiologiques.
II - ETUDE PHAR~ACOLOCIQUE
1/ Action hypocholestérolemiante .
a) Test au propyl-thiouracide (RANNEY et Coll., J. Pharmacol. Exper. l`herap. 1963, 142, 132-136).
L'administration de propyl-thiouracide à des rats adultes rend ceux-ci hypercholestérolémiques : en effet, le taux plasmatique de cholestérol est accru d'environ 15~. L'expérimenta-tion est effectuée sur deux lots de rats, le lot témoin recevant le propyl-thiouracide seulement, tandis que le lot traité recoit en outre 100 mg/kg du dérivé à tester par la voie orale.
Au 11ème jour de l'exp~rimentation, les prelèvements sanguins sont effectues et on dose les ~-lipoproteines, le choles-t~rol libre et le cholestérol total. Les dosa~es montrent ~ue chez les animaux traites, les taux de cholestérol libre et de choleste-rol total sont nettement diminués. Les resultats obtenus pour cer-tains d~rives sont resum~s dans le tableau suivant :
... ~ .... . . . ... ,...................... ~ ~
cholesterol libre cholesterol total .. . . _ . _ .. _ T~moin 0,20 0,86 . , D~riv6 N~ 1 0,14 0,60 .... ~ .. _ . _ .... ..
D~rlvé N 9 0,15 0,58 l .... _ ..
... .. . .
. cholestérol librc cholestcrol total g/1 g/l Dérivé N 12 0,15 0,61 Dérivé N 15 0,12 0,58 b) Test au Triton.
L'injection intraveineuse du triton W-R 1339 (poly-étheralcool d'alcoylaryle fourni par Rohm et Haas) permet cl'augme ter artificiellement, chez le rat, certaines fractions lipidiques du sérum et d'évaluer ainsi l'action hypocholestérolémill~te des d~rivés de l'invention.
Ceux-ci sont administrés par la voie orale à la dose de 100 mg/Kg imm~diatement après l'injection intraveineuse de triton.
Dix-huit heures plus tard, le sang est prélevc et on dose les ~-lipoprotéines, le cholestérol libre et le cholest~rol total.
On observe, comme dans le test précédent, des baisses signi~icatives du cholesterol libre et du cholest~rol total, dc l'ordre de 2So po-lr le d8riv~ Nl, de 24S pour le dérive N9, dc ~ pour lc dcrivc Nl~
ct de 22~ pour le d~riv~ N15.
2/ ~ction anti-inflammatoire a) M8thode de l'oedème localisé par la carrag~nine.
Une solution de carragénine ~0,1 ml) à 1~ est inject~e dans les ~l~chisscurs m~tatarsiens de la patte posterieure droite du rat au temps 0.
Les animaux du lot traite recoivent en outre, par la voie orale, 100 m~/kg du derive à tester respectivement une hcure avant, en m~me temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis , -~L057Z~Z
une heure et deux heures et demie après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre au temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine, permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire par rapport au lot t~-moin. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :
~'.
. - ' Produits 1ère heure 2ème heure 3ème heure 5ème heure ~' Dérivé N3 37 39 46 48 Dérivé N4 40 49 53 D~rivé N10 44 47 52 56 . _ Dérive N22 42 46 54 56 b) Méthode de l'oedème g~néralisé ~ l'ovalbumine.
IJne injection intrapéritonéale simultanee du 1 ml d'oval-bumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 pour `
mille en poids est effectuée sur le rat.
D'autre part, on administre par os, aux animaux du lottraité 100 mg du d~riv~ à tester une heure avant et en meme temps que l'ovalbumine. L'intensit~ du phénomène ainsi provoqu~ est notée par un chi~re allant de 1 ~ 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire.
On determine ainsi la moyenne de l'intensité oedemateuse et 1~ pourccnta~e de diminution de la r~action oedémateuse par rapport aux temoins. Les resultats sont résumés dans le tableau suivant :
._ _ Produits28me heure3ame heure , deriv~ N354 60 `
3erive N459 65 _ _ ~057Z92 . ._ _ _ .
Produits 2ème heure 3~me heure ....
Dérivé N10 57 64 Dériv~ N22 5Z 60 Les études toxicologi~ue et pharmacologique qui vien-nent d'être rapportées montrent que les composés de l'invention sont doués d'une bonne tolérance et qu'ils possèdent des activités hypocholestérolémiante et anti-inflammatoire.
Il résulte de ce qui précède que les dérivés de l'inven-tion et leurs sels non toxiques peuvent être utilisés avec profit en médecine.
En régularisant le métabolisme du cholestérol et des lipides sanguins, ils protègent efficacement l'organisme des at-teintes vasculaires d'origine athéroscléreuse et de leurs compli-cations cardiaques, cerébrales et périphériques.
Ils interviennent en outre efficacement dans la reaction inflammatoire pour diminuer ou prévenir l'oedème, l'hypersécretion et l'exsudation.
Ils sont indiques dans le traitement des hypercholesté-rolémios et hyperlipid~mies et de leurs complica~ions, des rhu-matismes inflammatoires chroniques, rhumatismes d~g~neratis, af-~ectlons abarticulair~s, dans les inflammations aiguës et subaiguës de la spharQ oto-rhino-laryngologique, en chirurgie reparatrice et ,;~,.: .
plastlque et en r~ducation ~onctionnelle.
Dans ces indications, le medicament de l'invention peut atr~ pr~sente, pour l'administration orale, sous forme de compri~
m~s, comprimes drag~ifiés, capsules, gouttes ou sirop.
ll peut aussi 8tre presenté, pour l'administration rec-tale, sous forme de suppositoires et, pour l'administration paren-t~rale, sous forme de solute injectable.
Dans ces présentations et formulations, le principe ac-tif est associé à un excipient ou véhicule solide ou liqui~e st~ri-le et/ou aromatisé sous forme de doses unitaires, le princiye actif représentant de 0,01 ~ 80~ en poids ~e la formulation.
Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de 0,050 g à 1,50 g selon la gravité de l'affection traitée et l'âge du patient.
On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention.
Dérivé N~1...................................... 0,100 g Lactose......................................... 0,010 g Méthyl cellulose................................ 0,005 g ~artrazine...................................... Traces Cellulose microcristalline...................... 0,010 g Amidon de mais.................................. 0,025 g St8arate de magnesium........................... 0,010 g 2 - COMPRIMES DRAGEI~IES
Noyau :
Deriv~ N12..................................... 0,100 g Lactose......................................... 0,015 g Amidon de mais.................................. 0,005 g St~arnte de magnesium......... ~ ....... 0,005 g ~nroba~e :
Gomme laque............................ 0,001 g Gomme arabique......................... 0,005 g ~alc................................... 0,010 g Cire de carnauba....................... 0,003 g Orange S codex......................... Traces Sucre blanc officinal....p..s..p..1.... Comprimé
dragéifié
-14_ ~05729Z
3 - CAPSULES
Dérivé N3.............................. 0,150 g Amidon de ma;s.......................... 0,020 g Stéarate de magnésium................... 0,010 g
Dérivé N3.............................. 0,150 g Amidon de ma;s.......................... 0,020 g Stéarate de magnésium................... 0,010 g
4 - SIROP
Dérivé N22............................. 2 g Excipient............................... 100 ml
Dérivé N22............................. 2 g Excipient............................... 100 ml
5 - SOLUTE INJECTABLE
Dérivé N15............................. 0,100 g Soluté isotonique......... q... s.. p...... 5 ml
Dérivé N15............................. 0,100 g Soluté isotonique......... q... s.. p...... 5 ml
6 - SUPPOSITOIRES
D~rivé N9.................... ... ....... 0,150 g -Triglycérides 3emi-~ynthétiqu~..q.s.p.l ~upp~sito;~
Parmi les isothiocyanates de départ, celui pour lequel .
R3 = R4 = éthyle a un point de fusion de 103C sous 0,3 mm de mercure.
D'autres exemples sont indiques ci-dessous :
Le diéthylamino~tl1yl-5 cyclododecylamino-2 thiazole trendement 55~)-p.~. 100-102~C (dérive n 32) ; R1 = Il, R2 = cy-clo~odecyl`e ; R3 = R4 - 6thyle.
La cyclod~cylamino-2 ~N-benzyl N-éthyl amino~thylidcnc) -S ~2-thiazoline ~rendement 623~-p.f. i7Ç (dcrive n33~ R1 =
~, R~ ~ cyclodod6cyle ; R3 ~ benzyle ; R~ ~ ethyle EXE~IPLE 34 Pr~paration do la~-parachlorophcnyl)-4 pipcrazino ~thylid~ne~ -5 cyclohexylamioo-2a 2-thiazoline -(dcrivc n34) R1 -cyclohcxyle ; R2 = }1.
~ ans un m~lange de ~ g (0,019 mole) d'amino-1 (T);~c~h1O-ro~h~nyl-4) pip~r~zino-4 butyne-2 et 50 ml dc chlororormc, on in-troduit, goutte ~ goutte, une solution de 2,68 g (0,01~ mole) ~ 0 57 Z9 Z
d'isothiocyanate cI~ cyclohexylc (1~I]IS 50 ml d~ chloroforrlc.
Le mclange est agitc l~cndaIlt 2 hc-Ircs 2I la t(~Inl)~r~lltlrc ambian-te puis le solvant est év~poré. Le rcsidu est rc~ris par G5 Inl de ~IC1 2N puis chauffé pendant 1 heure à reflux. A~rcs refroi~issc-ment, la solution est neutralisec par a~ldition ~'uIIC so I ~It;on clc NaO~I 2N. Le précipité formé est filtré, lave ~ l'eau, secl1é puis recristallisé dans le mélange cyclohexane/benzcne.
On recueille des cristaux (rendement 44 ~. 100) dont lc point de fusion, déterminé au bloc Koeffler, est de 180C.
Par la mcme méthode, on a obtenu les derivés suivants :
La cyclohexylamino-2 @ ~pbcnyl-4 piperazino~tI1ylid~n~ -5~ 2-thiazoline (dérivé n 35) rendement 52 p. 100 - fusion 145C.
R1 = cyclohexyle ; R2 = H ;
La cyclohexylamino-2 ~ ( metatrifluorométh~L phényl~-4 pi-pérazino éthylidène] - S~ 2-thiazoline (dérivé n 36)- rendemcnt 47 p. 100 - fusiol1 192C.
R1 = cyclohexyle ; R2 = H ;
La [~ (orthochlorophcnyl)-4 pilcra7iIloéthylidcll~ -5 cyclo hcxylamino-2~ 2- thiazoline (dériv~ N37)-rendement 58 p. 100 -usion 175C.
R1 ~ cyclohexyle : R2 = H ;
La cyclohexylamino-2 ~ (paraméthoxyphcl1yl)-~1 pipcra7ino ~thylid~ne~-S a 2- thiazoline (derive n 38) - rendemcnt ~7 p. 100 ~usion 1 60C.
R1 ~ cyclohexyle ; R2 a ~1 L~L ;
Les d~rives 34 ~ 38 ont montré, tout au long des essais, une excellc1~t~
tol~rancc ; ils n'ont, en effet, provoquc .IUC-lllC ~ction sccon~ ;rc indcsir.~ c aux do5~s th6rapcutiques.
A titre indicatif, la DL 5D/24 ~Ieurcs/k~ de poids corI)orel, calcu]c~c seloIlla m~thode dc~Iiller et 1`ainter, par la voie intraveil1euse est dc 35 mg pour le d~riv~ n 34 de 48 mg pour le dérivel1 35, de 65 mg pour le dcrivé n 36, de57 m~ ~our le d~riv~ n 37 et de 52 m~ pour lc cI~rivcl1 38.
. .. . .
~057Z9Z
E TUDE Pl IAR~IACOLOG I QUE
1/ Action hy~ocholestérolémiantea) rest au ~ro~yl-thiouracile rRanney~ et Coll. J.
Pharmacol. Exper. Therap. 1963, 142, 132-136) . ~ette ex~érimenta-tion a mis en évidence l'action nettement favorable ~es derivés de l'invention à la dose de 50 mg/Kg.
Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :
~ . , Cholesterol libre cholesterol total g/l g/l . .. _ Témoin 0,25 0,89 .:
Dérivé n 34 0,13 0,55 Dérivé n 35 0,11 0,61 ..
Dérivé n 36 0,13 0,63 . ~ ._ . . ~
Dérivé n 37 0,10 0,60 ~ -._ .... ,_ Dériv~ n 38 _ _ 0,58 a) Test au triton Ce test qui permet d'évaluer l'action hypocholestérolé-miante des derivés ~ tester sur les taux scriques de certaines ~ractions lipidiques, a mis en evidence le remarquable efet des d~riv~s de l'invention. ~n ef~et, les taux de cholesterol libre ct de cholesterol total sont considérablemen~ diminués chez les animaux traités par des doses orales de S0 mg/Kg des dérives de 1 ~ invGn~ion~
Ces baisses sont de l'ordre de 34 p. 100 pour le derive n~ 34, de 29 p. 100 pour le derive n35, de 27 p. 100 pour le d~riv~ n 36, de 41 p. 100 pour le dériv~ n 37 et de 44 p. 100 :
pour le dérive n 38.
2/ Action an i-ln~lammatoire ~
a) méthode de l'oedème localisé ~ar la carragenine .
_____________________________ ___________ _____ , 1~57292 L'administration orale de 50 mg/Kg des dérivés ~ tester produit une nette diminution de la réaction inflammatoire provo-quée.
~es résultats sont résumés dans le tableau suivant : -'~o~ ~ e~ ~ h~T~ ~ r~ Sème heu]
lérivé n34 40 44 50 53 55 lérivé n35 45 46 55 57 58 :~
lérivé n36 46 50 S9 61 62 _. . .
lérivé n37 38 43 48 52 57 ._ ._ ~érlvé n38 _. 53 56 60 61 , b) methode de l'oedème géneralis~ à l'ovalbumine Les pourcentages de diminution de la réaction oedèmateu-se, d8terminés par rapport aux temoins chez les sujets traites par la voie orale par l'administration de SO mg/Kg du derivé à tester mettent en évidence la nette action anti-in~lammatoire des dérives de l'invention.
__........... . ~. . ._ . .
Produits 2ame heure 3ème heure ~ . . . _ d8riv~ n 34 58 62 .w................................ . .. ..... _ d8~iv~ n 35 62 65 ~ .
. . _ d~r iv~ n 3 6 5 5 61 ~ . . . .__ . ~ j d~riv8 n 37 60 68 ~.................... _ ._ d~riv8 n 38 64 70 ~ ~ ~ . , . - . . . . .
D~rivé N9.................... ... ....... 0,150 g -Triglycérides 3emi-~ynthétiqu~..q.s.p.l ~upp~sito;~
Parmi les isothiocyanates de départ, celui pour lequel .
R3 = R4 = éthyle a un point de fusion de 103C sous 0,3 mm de mercure.
D'autres exemples sont indiques ci-dessous :
Le diéthylamino~tl1yl-5 cyclododecylamino-2 thiazole trendement 55~)-p.~. 100-102~C (dérive n 32) ; R1 = Il, R2 = cy-clo~odecyl`e ; R3 = R4 - 6thyle.
La cyclod~cylamino-2 ~N-benzyl N-éthyl amino~thylidcnc) -S ~2-thiazoline ~rendement 623~-p.f. i7Ç (dcrive n33~ R1 =
~, R~ ~ cyclodod6cyle ; R3 ~ benzyle ; R~ ~ ethyle EXE~IPLE 34 Pr~paration do la~-parachlorophcnyl)-4 pipcrazino ~thylid~ne~ -5 cyclohexylamioo-2a 2-thiazoline -(dcrivc n34) R1 -cyclohcxyle ; R2 = }1.
~ ans un m~lange de ~ g (0,019 mole) d'amino-1 (T);~c~h1O-ro~h~nyl-4) pip~r~zino-4 butyne-2 et 50 ml dc chlororormc, on in-troduit, goutte ~ goutte, une solution de 2,68 g (0,01~ mole) ~ 0 57 Z9 Z
d'isothiocyanate cI~ cyclohexylc (1~I]IS 50 ml d~ chloroforrlc.
Le mclange est agitc l~cndaIlt 2 hc-Ircs 2I la t(~Inl)~r~lltlrc ambian-te puis le solvant est év~poré. Le rcsidu est rc~ris par G5 Inl de ~IC1 2N puis chauffé pendant 1 heure à reflux. A~rcs refroi~issc-ment, la solution est neutralisec par a~ldition ~'uIIC so I ~It;on clc NaO~I 2N. Le précipité formé est filtré, lave ~ l'eau, secl1é puis recristallisé dans le mélange cyclohexane/benzcne.
On recueille des cristaux (rendement 44 ~. 100) dont lc point de fusion, déterminé au bloc Koeffler, est de 180C.
Par la mcme méthode, on a obtenu les derivés suivants :
La cyclohexylamino-2 @ ~pbcnyl-4 piperazino~tI1ylid~n~ -5~ 2-thiazoline (dérivé n 35) rendement 52 p. 100 - fusion 145C.
R1 = cyclohexyle ; R2 = H ;
La cyclohexylamino-2 ~ ( metatrifluorométh~L phényl~-4 pi-pérazino éthylidène] - S~ 2-thiazoline (dérivé n 36)- rendemcnt 47 p. 100 - fusiol1 192C.
R1 = cyclohexyle ; R2 = H ;
La [~ (orthochlorophcnyl)-4 pilcra7iIloéthylidcll~ -5 cyclo hcxylamino-2~ 2- thiazoline (dériv~ N37)-rendement 58 p. 100 -usion 175C.
R1 ~ cyclohexyle : R2 = H ;
La cyclohexylamino-2 ~ (paraméthoxyphcl1yl)-~1 pipcra7ino ~thylid~ne~-S a 2- thiazoline (derive n 38) - rendemcnt ~7 p. 100 ~usion 1 60C.
R1 ~ cyclohexyle ; R2 a ~1 L~L ;
Les d~rives 34 ~ 38 ont montré, tout au long des essais, une excellc1~t~
tol~rancc ; ils n'ont, en effet, provoquc .IUC-lllC ~ction sccon~ ;rc indcsir.~ c aux do5~s th6rapcutiques.
A titre indicatif, la DL 5D/24 ~Ieurcs/k~ de poids corI)orel, calcu]c~c seloIlla m~thode dc~Iiller et 1`ainter, par la voie intraveil1euse est dc 35 mg pour le d~riv~ n 34 de 48 mg pour le dérivel1 35, de 65 mg pour le dcrivé n 36, de57 m~ ~our le d~riv~ n 37 et de 52 m~ pour lc cI~rivcl1 38.
. .. . .
~057Z9Z
E TUDE Pl IAR~IACOLOG I QUE
1/ Action hy~ocholestérolémiantea) rest au ~ro~yl-thiouracile rRanney~ et Coll. J.
Pharmacol. Exper. Therap. 1963, 142, 132-136) . ~ette ex~érimenta-tion a mis en évidence l'action nettement favorable ~es derivés de l'invention à la dose de 50 mg/Kg.
Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :
~ . , Cholesterol libre cholesterol total g/l g/l . .. _ Témoin 0,25 0,89 .:
Dérivé n 34 0,13 0,55 Dérivé n 35 0,11 0,61 ..
Dérivé n 36 0,13 0,63 . ~ ._ . . ~
Dérivé n 37 0,10 0,60 ~ -._ .... ,_ Dériv~ n 38 _ _ 0,58 a) Test au triton Ce test qui permet d'évaluer l'action hypocholestérolé-miante des derivés ~ tester sur les taux scriques de certaines ~ractions lipidiques, a mis en evidence le remarquable efet des d~riv~s de l'invention. ~n ef~et, les taux de cholesterol libre ct de cholesterol total sont considérablemen~ diminués chez les animaux traités par des doses orales de S0 mg/Kg des dérives de 1 ~ invGn~ion~
Ces baisses sont de l'ordre de 34 p. 100 pour le derive n~ 34, de 29 p. 100 pour le derive n35, de 27 p. 100 pour le d~riv~ n 36, de 41 p. 100 pour le dériv~ n 37 et de 44 p. 100 :
pour le dérive n 38.
2/ Action an i-ln~lammatoire ~
a) méthode de l'oedème localisé ~ar la carragenine .
_____________________________ ___________ _____ , 1~57292 L'administration orale de 50 mg/Kg des dérivés ~ tester produit une nette diminution de la réaction inflammatoire provo-quée.
~es résultats sont résumés dans le tableau suivant : -'~o~ ~ e~ ~ h~T~ ~ r~ Sème heu]
lérivé n34 40 44 50 53 55 lérivé n35 45 46 55 57 58 :~
lérivé n36 46 50 S9 61 62 _. . .
lérivé n37 38 43 48 52 57 ._ ._ ~érlvé n38 _. 53 56 60 61 , b) methode de l'oedème géneralis~ à l'ovalbumine Les pourcentages de diminution de la réaction oedèmateu-se, d8terminés par rapport aux temoins chez les sujets traites par la voie orale par l'administration de SO mg/Kg du derivé à tester mettent en évidence la nette action anti-in~lammatoire des dérives de l'invention.
__........... . ~. . ._ . .
Produits 2ame heure 3ème heure ~ . . . _ d8riv~ n 34 58 62 .w................................ . .. ..... _ d8~iv~ n 35 62 65 ~ .
. . _ d~r iv~ n 3 6 5 5 61 ~ . . . .__ . ~ j d~riv8 n 37 60 68 ~.................... _ ._ d~riv8 n 38 64 70 ~ ~ ~ . , . - . . . . .
Claims (9)
1. Procédé de préparation de dérives dé formule (I) dans laquelle R est un groupe de formule :
relié à l'atome de soufre par son deuxième atome de carbone, R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hydro-gène ou des radicaux, éventuellement halogénés et/ou hydroxylés, alcényle, alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou arylalcoyle ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, méthyl-4 pipérazino ou pipérazino, et R3 et R4, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, pipéridino ou pyrrolidino, pipérazino, phénylpipérazino, triflurométhylphénylpipérazino halophénylpipérazino ou méthoxyphénylpipérazino, caractérisé
en ce qu'il consiste à mettre à réagir une amine AH sur un isothiocyanate B-N=C=S ; A étant -N(R1R2) quand B est -CH2R0-CH2-N(R3R4) et, à la condition que R2 soit de l'hydrogène, étant N(R3R4)-CH2-R0-CH2-NH- quand B est R1-, R0 étant le radical vinylène -CH=CH- ou éthynylène -C?C-, pour former le composé
transitoire do formule :
puis, par chauffage en milieu acide, à cycliser ce composé transi-toire en le dérivé thiazolinique de formule :
(Ia) dans laquelle R est le radical trivalent saturé, quand R0 est vi-nylène, ou est le radical trivalent insaturé relié à l'atome d'azo-te par son atome de carbone non adjacent à sa double liaison, quand R0 est éthynylène, et, pour préparer le dérivé thiazolique de formule (I) dans lequel R est relié à l'atome d'azote par son atome de carbone adjacent à sa double liaison, à isomériser le dérivé (Ia) dans lequel R possède une double liaison.
relié à l'atome de soufre par son deuxième atome de carbone, R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hydro-gène ou des radicaux, éventuellement halogénés et/ou hydroxylés, alcényle, alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou arylalcoyle ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, méthyl-4 pipérazino ou pipérazino, et R3 et R4, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, pipéridino ou pyrrolidino, pipérazino, phénylpipérazino, triflurométhylphénylpipérazino halophénylpipérazino ou méthoxyphénylpipérazino, caractérisé
en ce qu'il consiste à mettre à réagir une amine AH sur un isothiocyanate B-N=C=S ; A étant -N(R1R2) quand B est -CH2R0-CH2-N(R3R4) et, à la condition que R2 soit de l'hydrogène, étant N(R3R4)-CH2-R0-CH2-NH- quand B est R1-, R0 étant le radical vinylène -CH=CH- ou éthynylène -C?C-, pour former le composé
transitoire do formule :
puis, par chauffage en milieu acide, à cycliser ce composé transi-toire en le dérivé thiazolinique de formule :
(Ia) dans laquelle R est le radical trivalent saturé, quand R0 est vi-nylène, ou est le radical trivalent insaturé relié à l'atome d'azo-te par son atome de carbone non adjacent à sa double liaison, quand R0 est éthynylène, et, pour préparer le dérivé thiazolique de formule (I) dans lequel R est relié à l'atome d'azote par son atome de carbone adjacent à sa double liaison, à isomériser le dérivé (Ia) dans lequel R possède une double liaison.
2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à effectuer la réaction de l'amine AH sur le sé-nevol B - N = C= S par chaufage au reflux dans un solvant, tel qu'un hydrocarbure aromatique, évaporation du solvant, reprise du résidu par une solution acide, chauffage de cette solution à 100°C
environ et séparation du précipité ou de la phase huileuse qui se forme en alcalinisant.
environ et séparation du précipité ou de la phase huileuse qui se forme en alcalinisant.
3 - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé
en ce qu'il consiste à effectuer l'isomérisation par chauffage au reflux dans un solvant à point d'ébullition élevé ou en traitant par un acide concentré à 80°C environ.
en ce qu'il consiste à effectuer l'isomérisation par chauffage au reflux dans un solvant à point d'ébullition élevé ou en traitant par un acide concentré à 80°C environ.
4 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer les isothiocyanates de départ de formule en traitant une amino N(R3R4)-CH2-R0-CH2-NH2 par le sulfure de carbone en présence de cyclohexylcarbodiimide à basse température.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé
en ce que les dérivés de formule (I) sont bihétérocycliques.
en ce que les dérivés de formule (I) sont bihétérocycliques.
6. Procédé sulvant- la revendlcation 1, caractérisé
en ce que R1 est cycloalcoyle.
en ce que R1 est cycloalcoyle.
7. Nouveaux dérivés de l'amino-2 thiazole de formule générale (I) :
(I) dans laquelle R est un groupe de formule :
relié à l'atome de soufre par son deuxième atome de carbone, R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hy-drogène ou des radicaux, éventuellement halogénés et/ou hydroxylés, alcényle, alcoyle, cycloalcoylo, arylo ou arylalcoyl ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, méthyl-4 plpérazino ou pipérazino, et R3 et R4, identiques ou différents l'un de l'autre, sont do l'hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau mor-pholino, pipéridino ou pyrrolidino, pipérazino, phénylpipérazino, tri-flurométhylphénylpipérazino, halophénylpipérazino ou méthoxy-phénylpipérazino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle R est un groupe de formule :
relié à l'atome de soufre par son deuxième atome de carbone, R1 et R2, identiques ou différents l'un de l'autre, sont de l'hy-drogène ou des radicaux, éventuellement halogénés et/ou hydroxylés, alcényle, alcoyle, cycloalcoylo, arylo ou arylalcoyl ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau morpholino, méthyl-4 plpérazino ou pipérazino, et R3 et R4, identiques ou différents l'un de l'autre, sont do l'hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un noyau mor-pholino, pipéridino ou pyrrolidino, pipérazino, phénylpipérazino, tri-flurométhylphénylpipérazino, halophénylpipérazino ou méthoxy-phénylpipérazino, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Nouveaux dérivés bihétérocycliques de l'amino-2 thiazole de formule générale (I) définie selon la revendication 7, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Nouveaux dérivés de l'amino-2 thiazole de formule générale (I) définie selon la revendication 7 et caractérisée en ce que R1 est un radical cycloalcoyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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