CA1085848A

CA1085848A - Aspidospermidines

Info

Publication number: CA1085848A
Application number: CA281,276A
Authority: CA
Inventors: Alain Heymes
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1976-07-13
Filing date: 1977-06-23
Publication date: 1980-09-16
Also published as: GB1546308A; US4152519A; JPS539798A; AT358189B; LU77727A1; ES460400A1; NZ184636A; ZA774039B; BR7704588A; NL7707721A; DE2731481A1; FR2358147B1; BE856722A; IT1081020B; ATA500077A; AU2694777A; CH622794A5; AU512242B2; FR2358147A1

Abstract

DE DIVULGATION La déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 aspidospermidine et ses homologues peuvent être préparés à partir de la vincadifformine et homologues. Ce sont des vasodilatateurs.

Description

~L~85l~
, : - . La présente invention se rapporte aux composés in-doliques. Plus particulièment, elle vise de nouvelles aspidos-permidines, leur procédé de préparation et leurs applications, notamment en therapeutique.
Aux brevets français 2.133.649 et 2.155.265, on décrit la préparation de certaines aspidospermidines par l'action res-pective du tétracétate de plo~b pour l'acétoxy en 16, et d'un hypo-chlorite d'alcoyle pour le dérivé chloré en 16. On a également jeté sur le papier la formule des aspidospermidines hydroxylés ; 10 ou alcoxylés en 16. On a même mentionné que l'action de l'oxy-gène en présence d'un catalyseur comme PtO2 sur les vincadiffor-; mine ou tabersonine de départ permet d'accéder à ces composés.
Mais on ne donne aucun détail de processus op~ratoire pour obtenir le composé hydroxylé, non plus que ses propriétés physiques et le passage décrit par les N-oxydes en 4 démontre que cette voie de synthèse peu classique par oxydation en pré-': sence de PtO2 ne réussit pas, comme l'ont montré des essais infructueux effectués par la présente Demanderesse.
,. . ~
L'intér~et des composés hydroxylés comme intermédiaire de synthèse ne fait pourtant pas de doute et d'autres chercheurs ont pensé avoir formé ces compos~s au moins transitoirement sans les isoler dans une hémi-synthèse conduisant à la vinca-mine. C'est ainsi qu'au brevet belge 832.157 page 6 lignes 7 à 10, le breveté fait l'hypothèse que "les conditions de ~ réaction permettent la formation du dérivé hydroxy-16, sans ; toute-~ois attaque oxydante sur l'atome d'azote en position ~ 4, ou bien sans formation du composé N-oxy hydroxy-16".
... .
.. :
' ' ~ ':
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101~58 .
Les conditions de réaction sont un milieu acide (page 6 ligne

2). Or la Demanderesse a préparé et isolé le composé hydroxylé
en 16. Il est instable en milieu acide. Il est donc clair qu'en aucune manière ce procédé ne peut constituer un mode de préparation du composé en question.
L'invention a donc pour objet des aspidospermidines de formule :

~' O
dans laquelle R est l'hydrogène ou méthoxy et X et Y sont ' :, . 10 l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémentaire ; de valence entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés.
Le procédé pour préparer ces aspidospermidines con-siste à transformer les amines de formule :
~'' . ~p,,~ , ~N/ ~1 / , . H fi-O-C~3 .~ , o .,.
en leur carbanion de formule :
A ~ ' .
N
C-O-CH
M étant un ion de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux à oxyder le carbanion par l'oxygène en l'hydroperoxyde :
: 2 : .
' : ' . ., , .. , . , ~ . , 1~il5848 A
C
N
~ I O-OH
et à réduire cet hydxoperoxyde, A représentant le radical trivalent X
~ N
R~\
Ce n'est qu'en procédant de cette manière ~ue l'on peut oxyder sélectivement pour préparer le composé purement hydroxylé sans ~ormation de N~oxydes.
Le premier stade du procédé consiste à former les carbanions.
On utilise à cet effet une base, telle qu'un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium,de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment dial-coylamidure ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de métal alcalin, ainsi que les alcoylsilylamidures de metal alcalin, notamment les bis (trialcoylsylyl) amidures de lithium et de sodium. On peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le m~thylate de lithium, le méthylate de ~' sodium, le m~thylate de potassium, le méthylate de magnésium, le tertiobutylate de potassium, le tertioamylate de sodium.
En général, on utilise labase en léger excès, par exemple de 10 ~ par rapport a l'é~uivalence stoechiométrique.
; On opère généralement entre -80~C et -~50~C avec une préférence pour le bas de la gamme. La reaction dure de 5 -minutes à 12 ~eures généralement.
5E~
Les solvants préféres sont le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde des composés hétérocycliques ~ 4 à 8 chainons interrompus par un atome d'oxygène comme le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures, notamment les alcanes, les alcools, les ami-des, les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylènes.
Le second stade du procédé consiste à oxyder le carba-nion en l'hydroperoxyde. On opère par l'oxygène en une pression de 1 à 10 Kg/cm2 pendant 5 minutes à 12 heures. La réaction se - 10 - déroule bien entre -30~C et +50~C.
L'oxygène peut être un mélange d'oxygène et dlun gaz inerte comme l'azote ou un gaz rare.
Le troisième stade du procédé consiste à réduire l'hydroperoxyde en llalcool en 16. On peut l'effectue:r commode-; ment par de nombreux agents réducteurs, tels que les réducteurs du type alcoylphosphite, notamment trialcoylphosphites, les borohydrures de métaux alcalins, les sels en eux, tels que chlorures stanneux ou ferreux etc. Cette réduction se - déroule bien entre-30 et +50~C.
On donne ci-dessous un exemple de préparation des as-pidospermidines suivant l'invention.
Déhydro-1,2 carbomethoxy-16 hydroxy-16 aspidospermi- ;
,,"
;~ dine. R = X = Y = H.
A une suspension de 2,64 g d'hydrure de sodium (0,11 mole) dans un mélange de 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, de 20 ml d'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) anhydre ~ ;
on additionne, en trente minutes, à température ambiante une solution de 33,8 g de (-) vincadifformine (0,1 mole) dans un ' mélange de 140 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre et de 140 ml de toluène anhydre. Quand le dégagement d'hydrogène a cessé (environ deux heures plus tard), la solution est ., ' ~.

., ;:
: ' . ' : ' . . ' ' ' ' ' ~ . ,' . ~ ' ' . . ' ' ' ! ' ' ' ' ~ 584L~
; ~ :
refroidie à - 10~C puis agitée sous atmosphère d'oxygène jusqu'à refus d'absorption (durée : 3 heures). On ajoute alors 18,7 ml (0,14 mole) de trimethylphosphite.
Après addition de 300 ml d'eau on extrait par 300 ml de chlorure de méthylène. La phase organique séchée sur chlorure de calcium et évaporée fournit 30 g de produit brut.
La chromatographie de ce dernier sur une colonne de gel de "
silice de 750 g permet d'obtenir. 9 g du produit cherche pur, cristallisé (rendement : 25 ~).
31 124~C
. r~ -154~ (c = 1, chloroforme) . I.R. (XBr) :~OH à 3500 cm S c = 0 à 1750 cm 1 . R.M.N.(CDC13) : 0,5 ppm (5H) ~par rapport au TMS) 3,9 ppm (3 H) les spectres RMN et I.R. de ce produit sont donnés aux fi-gures 1 et 2. ;~
. Analyse : C21H26N2 3 Calculé % : C 71,15 - H 7,39 - N 7,90 Trouvé ~ : C 71,12 - H 7,42 N 7,75 Les aspidospermidines suivant l'invention se trans-formenk en vincamine, épi-16 vincamine, déhydro-14,15 vincamine, déh~dro-14,15 épi~l6 vincamine et leurs dérivés vinciniques correspondantes (R = méthoxy) par traitement en ; milieu acide, comme décrit par exemple aux brevets fran~ais précités. Comme, par hydrogénation catalytique, ils peuvent tous etre ramenés aux dérivés vincaminiques, ce sont des intermédiaires de synthèse de valeur.
En outre, ils jouissent en eux~memes de propriétés thérapeutiques précieuses.

.
. :

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation des aspidospermidines de formule, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer les amines de formule, en leur carbanion de formule, M étant un ion de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, a oxyder le carbanion par l'oxygène en l'hydroperoxyde :
et à réduire cet hydroperoxyde, A représentant le radical trivalent R étant l'hydrogène ou méthoxy et X et Y sont l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémentaire de valence entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il consiste à former le carbanion en traitant les ami-nes entre -80 et +50°C pendant 5 minutes à 12 heures par un hydrure de métal alcalin, un amidure de métal alcalin, un al-coylamidure de métal alcalin, un alcoylsilylamidure de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalino terreux.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il consiste à effectuer l'oxydation par l'oxygène, de préférence sous une pression de 1 à 10 Kg/cm2 entre -30°C et + 50°C pendant 5 minutes a 12 heures.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé
en ce qu'il consiste à effectuer la réduction par un réducteur du type alcoylphosphite, borohydrure ou sel en eux entre -30 et +50°C.

5. Aspidospermidines de formule :

dans laquelle R est l'hydrogène ou méthoxy et X et Y sont l'hydrogène ou représentent ensemble une liaison supplémentaire de valence entre les atomes de carbone auxquels ils sont reliés, quand elles sont préparées par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé
équivalent.

6. Procédé suivant la revendication 1, caracterisé en ce que R est l'hydrogène, X est l'hydrogène et Y est l'hydrogène.

7. La déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 aspidospermidine quand elle est préparée par le procédé de la revendication 6 ou par un procédé équivalent.