CA1118352A - Procede de preparation de nouvelles compositions pharmaceutiques - Google Patents

Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation de nouvelles compositions pharmaceutiques douées de propriétés nooanaleptiques et thymoanaleptiques dans lesquelles un principe actif choisi dans le groupe constitué par l'acide 7 ¢(10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amino! heptanoïque, un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, thérapeutiquement compatibles, est incorporé à un excipient ou véhicule non toxique, inerte, adapté à l'administration par voie buccale, parentérale, sublinguale ou rectale.

Description

La presente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques douees de proprietes psychotropes.
Plus particulierement l'invention se rapporte à des composi-tions pharmaceutiques ayant à la fo;s des proprietes nooanalep-tiques et thymoanaleptiques clnes notamment à un effet sur le nl~tabolisllle oxydatif cerebral.
Specifiquement la presente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques à effet nooanaleptique et thymo-analeptique contenant comme principe actif l'acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque ou un de ses sels, en association avec un excipient inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
En fonction de la voie d'administration et de la presentation desiree, il peut etre avantageux d'utiliser soit l'acide heptanoïque lui-meme, soit un derive plus soluble dans l'eau comme par exemple du sel d'addition avec un acide ou avec ;
une base, de preference therapeutiquement compatibles.
Il est possible egalement d'avoir recours à un derive moins soluble dans l'eau ou meme pratiquement insoluble dans l'eau ou les liquides aqueux. A cette fin on utilisera comnie principe acti~ un sel d'addition avec une base minerale ou organique donnant des sels peu ou pas solubles comme par exem-ple un sel de calcium, un sel de strontium, un sel d'aluminium, un sel ferreux, un sel de phenylethylamine, un sel de benzyl-amine, un sel de tributylamine, un sel d'ethanolamine, un sel de morpholine, un sel de piperazine, un sel de N-methylpipera-zine, un sel de N-hydroxyethylpiperazine, un sel de N-acetoxy-ethylpiperazine, un sel de cyclopropylmethylamine, un sel d'ethylene diamine, un sel de dicyclohexylamine, un sel de 3-dimethylamino l-aminopropane ou de 3-terbutylamino 2-hydroxy l-aminopropane.

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Parmi les sels d'addition avec un acide on pourra citer comme sels hyclrosolubles, les sels avec un acide mineral comme l'acicle chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide iodique. Comme sels d'addition avec un acide, peu ou pas solu-bles dans l'eau ou les liquides aqueux, on pourra citer en particulier les sels avec les acides organiques comme par exem-ple l'acide acetique, l'acide valerique, l!acide capro9que, l'acide benzoïque, l'acide 3,5-dichlorobenzoïque, l'acide ~-naphtoïque, l'acide pyrrolidone carboxylique, l'acide 2-methyl-thiazole-5-carboxylique, l'acide 5-methylthiazolidinyl-4-carboxylique, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique, l'acide benzene sulfonique, l'acide glucose-l-phosphorique ou l'acide embonique.
D'une maniere generale les compositions selon l'in-vention contiennent entre 50 et 400 mg de principe actif exprime en acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptene-5) amin ~ heptanoique. Le dosage unitaire prefere se situe entre 100 et 300 mg.
Les excipientsinertes non-toxiques pharmaceutiquement acceptables varient selon la voie ou le mode d'administration.
Ils doivent etre adaptes a l'administration par voie buccale ou parenterale ou sublinguale ou rectale.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se presentent notamment sous forme de comprimes, comprimes enro-bes, dragees, capsules, gelules, de solutions, suspensions ou emulsions buvables ou de gouttes pour la voie orale; sous forme ~;
de solutions ou suspensions injectables pour la voie parente-rale, conditionnees en ampoules, flacons multidoses, flacons, seringues auto-injectables...; sous forme de comprimes sublin-guaux pour la voie sublinguale ou sous forme de suppositoires pour la voie rectale.
Parmi les differents excipients qui conviennent pour la realisation des compositions pharmaceutiques selon l'inven-tion, on pourra citer le stearate de magnesium, le talc, le carbonate de calcium, le phosphate de magnesium, le lactose, le sucre ou la silice; le beurre de cacao pour les suppositoires;
les liquides aqueux rendus isotoniques pour les formes injec-tables.
On peut en outre y ajouter un agent de remplissage ou un diluant ou un agent liant comme l'ethylcellulose, la di-hydroxypropylcellulose, la carboxymethylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante ou la gelatine.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre etre aromatisees, rendues colorees ou enrobees par une cire ou un agent plastifiant.
Le principe actif 7- ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque et ses sels, est un compose comme deja decrit dans le brevet Français 2,037,266.
Dans ce brevet français les composes ont ete men-tionnes comme possedant toute une gamme d'activites pharmacolo-giques telles qu'agent antidepressif, analgesique, antitussif, antihistaminique, et agent antis~cretoire gastrique.
Suite a la presente invention on a maintenant trouve que l'acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptene-5) amin ~ heptanoïque, qu'on appellera dans la suite de ce texte sous sa designation commune d'amineptine, est le seul compose parmi ceux decrits dans le Brevet français 2,037,266 qul pos-sede des proprietes pharmacologiques specifiques telles que ce compose peut être considere comme faisant partie d'une classe distincte des composes au sein de la vaste classe des acides (dibenzocycloheptenylamino) alcanoïques.
Les etudes pharmacologiques et cliniques effectuees avec ces produits ont montre que l'amineptine pouvait être rangee dans la classe des psychoanaleptiques. Toutefois les proprietes de l'amineptine sont plus complexes et l'amineptine constitue un cha~non interm~diaire entre les nooanaleptiques et les thymoanaleptiques dont elle emprunte une partle des proprietes.
Comme les nooanaleptiques l'amineptine produit un effet de mise en eveil d'origine centrale chez les animaux de laboratoire, en augmentant le comportement d'activite explora-trice, la vitesse d'assimilation de l'apprentissage conditionne,et l'electroencephalogramme d'eveil.
Par contre elle ne manifeste pas certaines proprietes des nooanaleptiques classiques comme par exemple l'influence sur le temps de sommeil, la regularisation de la temperature, et la prise de nourriture. Elle n'entra~ne pas non plus le phenomene dit de "toxicite de groupe" et elle n'a pas d'effet sur la pression arterielle.
Comme les thymoanaleptiques l'amineptine antagonise l'effet depressif cause experimentalement par la reserpine, elle antagonise l'effet cataleptique cause par les neuro~
leptiques (chlorpromazine, prochlorperazine)i elle stimule le systeme catecholaminergique central.
Par contre, ~ la difference des agents anti- ~-depresseurs de structure tricyclique, l'amineptine n'a pas d'effet sedatif a doses eleveesi elle nla pas d'effet anti-cholinergique d'origine centrale ou peripherique.
Enfin l'amineptine se distingue des stimulants et des thymoanaleptiques par la nature des effets sur le sommeil, l'amineptine attenue les caracteristiques anormales du sommeil, elle induit le sommeil, chez des patients souffrant d'insomnie a la suite d'une hyperactivite du systeme catecholaminergique.

~3.8 ~ S~

L'amineptine a montre un effet favorable dans le traitement du somnambulisme. Enfin elle amène une augmentation du temps de sommeil paradoxal (REM phase).
Ces proprietes tr~s specifiques de l'amineptine et des compositions en renfermant on pu ~tre expliquees par son effet sur le metabolisme des neuro-med~ateurs du systeme nerveux central.
L'amineptine augmente la liberation de dopamine et inhibe sa reprise. L'effet sur la serotonine est faible et l'effet sur la liberation de noradrenaline est pratiquement inexistant.
On peut donc sur le plan biologique, differencier l'amineptine des composes anti-depresseurs:
- par rapport aux ant-i-depresseurs tricycliques puisque ceux-ci interviennent sur la reprise de la dopamine et de la serotonine.
- par rapport a la Nomifensine qui inhibe d'une maniere très sensible la reprise a la fois de dopamine et de noradrenaline.
- par rapport à l'amphetamine: celle-ci agit sur la liberation et la reprise ~ la fois de la noradrenaline, de la dopamine et de la serotonine.
Les effets de l'amineptine sur le systeme dopaminer-gique seul, rendent compte de ses effe-ts favorables thymo-analeptiques et nooanaleptiques ainsi que de son effet sur le sommeil paradoxal.
Les etudes cliniques effectuees avec les compositions renfermant comme principe actif l'acide 7- ~10,11-dihydro-dibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin~7 heptanoïque ou un de ses sels, ont montre leur interêt en therapeutique neuro-chirurgi-cale, en reanimation pour ameliorer ou faciliter le reveil des malades, pour faciliter le reveil psychique dans les etats comateux dûs à des etats post-traumat;ques ou post-chirurgi-caux.
Les compositions selon l'invention trouvent egalement un emploi dans le traitement des troubles psychiques consecu-tiFs a des maladies vasculoc~rebrales, dans les cas de reeduca-tion neurolog~que apres hemiplegie ou paraplegie, en neuro-psychiatrie dans les maladies graves a caractere psychiatrique telles que bradykinesie, ou bradypsychie, dans le traitement de la schizophrenie, des etats nevrotiques, de la psychastenie et surtout des etats depressifs.
En outre, en pediatrie, les compositions selon l'invention trouvent un emploi pour traiter les deficiences motrices d'origine cerebrale, la debilite mentale et les retards psychomoteurs.
D'une maniere plus generale, les compositions pharma-ceutiques selon l'invention~ trouvent un emploi comme medica- ~-ment nooanaleptique et thymoanaleptique ainsi que comme medica-ment equilibrant le psychisme.
Le principe actif de la presente invention est prepare selon la methode decrite dans le Brevet canadien 916,146.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont preparees selon les methodes habituelles de la pharmaco~
technie par melange des poudres, ou par mise en solution ou en suspension dans un solvant ou un vehicule aqueux, par incorpo-ration dans un excipient gras ou bien encore par compression apres melange avec un excipient et un lubrifiant.
; La posologie utile peut varier en fonction de l'âge, du poids du patient de l'indication therapeutique et de la voie d'administration. Chez l'homme la posologie journaliere .. ~. . . . . .. . .
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s'echelonne entre 50 et 400 mg et d'une maniere préféree entre 100 et 200 mg. Toutefois dans les cas de reanimation et en neurochirurgie la posologie unitaire peut ëtre considérablement plus elev~e, notalllnlent de lao a 300 mg de preference par voie parent~rale. Chez l'enfant la posologie s'echelonne entre 50 et 200 mg par jour.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinees ~ être administrees de une a trois fois par jour. En anesthesiologie et en neurochirurgie les injections parenterales peuvent être repetees de 2 a 12 fois par jour pendant 2 a 4 jours.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
Comprimes renfermant 50 mg d'acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amino7 heptanoïque sous forme de chlorhydrate.
acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque (chlorhydrate) 11 Kg 08 amidon de maïs 8 Kg 90 gelatine O Kg 6 lactose 10 Kg stearate de magnesium O Kg 6 talc 1.8 Kg laque jaune 0.010 Kg pour 200,000 comprimes finis au poids moyen de Ogl6 environ.
EXEMPLE II
Comprimes renfermant 100 mg d'acide 7 - ~rlO,ll-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque sous forme de chlorhydrate.

35~2 acide 7 - ~lO,ll-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque sous forme de chlorhydrate ll Kg 08 amiclon de ma;s 8 Kg 95 ge1atine 0 Kg 6 lactose lO Kg stearate de magnesium O Kg 6 talc l Kg 8 colorant jaune orange 0.06 Kg pour lOO,OOO comprimes finis à un poids moyen d'envi-ron Og32.

Solution injectable renfermant 250 mg d'acide 7 -~lO,ll-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ hepta-noïque sous forme de sel de sodium.
7 - ~lO,ll-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoate de sodium 2662 g 5 glycine 750 g acide malique 30 g eau distillee qsp 30 litres ; 20 A repartir en lO,OOO ampoules de 3 ml que l'on lio-philise.
EXEMPLE IV
Etude toxicologique des compositions selon l'inven-tion.
La toxicite aiguë de l'acide 7 - ~lO,ll-dihydro- ~-dibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque et de ses sels a ete determinee sur plusieurs especes animales et par differentes voies d'administration.
Les composes en solution aqueuse ont ete administres par voie intraperitoneale, par voie intraveineuse ou par voie buccale a des lots de lO animaux a doses croissantes. Les 3~

animaux sont gardes en observation pendant 10 jours a tempera-ture constante et les morts s'il y en a sont denombrees.
La dose lethale moyenne a ete determinee par le calcul selon la méthode cle Litchfield e~ Wilcoxon.
Les résultats suivant ont ete obtenus:

~ ==== .= ~
Composés Voie d'administration Espèce DL50 m9 animale _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Sel de sodium intraveineuse souris 161-203 __ _ _ _ _ __ __ _ __ _ _ __ ____ rats 118-125 intraperitonéale souris 279-324 rats 220-239 __ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ ___ _ __ Chlorhydrate de orale souris 833-1276 l'acide 7 - ~10,11-dihydrodibenzo (a,d) rats 716-765 cycloheptenyl-5) amin ~ heptanoïque cobaye 1103-1412 EXEMPLE V
Etudes cliniques des compositions pharmaceutiques selon l'invention.
a) Etude de l'action protectrice des compositions pharmaceutiques a base d'amineptine vis-à~vis de l'effet neuro-depressif et de la diminution de la vigilance causeee par l'utilisation de certains agents therapeutiques.
Les proprietes nooanaleptiques des compositions phar-maceutiques a base d'amineptine ou d'un de ses sels ont ete -mises en evidence chez des malades recevant soit un agent anxiolytique comme le lorazepame, soit un agent orexigene comme le chlorhydrate de cyproheptadine, soit un agent anti-migrai-neux comme la dimetiotazine, soit un agent anti-histaminique comme le maleate de dexchlorphenitramine. Ces medicaments sont connus pour provoquer soit un etat de depression soit un etat d'asthenie psychique.

g ~ 35Z

L'efficacite des compositions pharmaceutiques a base d'amineptine ou d'un de ses sels a ~te demontree par des etudes en double aveugle comparativement à un placebo. Un groupe de malades recevait des comprillles renf`ermant de l'amineptine ou un de ses sels. Un autre groupe recevait des comprimes identiques dkpourvus de principe actif. Tous les malades recevaient en m~me temps un des medicaments cites ci-dessus.
L'experience a et~ effectuee sur 58 malades pendant une semaine. 14 de ceux-ci recevaient du lorazepame,l6 rece-vaient du chlorhydrate de cyproheptadine, 16 recevaient ladimetiotazine (60 mg) et 12 recevaient le maleate de dichlor-pheniramine (12 mg) chaque jour. 28 de ces malades ont reçu simultanement 2 comprimes a loo mg d'amineptine. Les autres malades recevaient 2 comprimes placebo par jour.
L'efficacite du traitement a ete verifiee a l'aide de critères cliniques et psychometriques pratiques avant et apres le traitement. Avant le d~but du traitement, des epreuves de personnalite ont ete appliquees afin de contrôler les facteurs individuels. L'ensemble des sujets a ete divise en 4 catego- ~
20 ries a partir de la double classification (stabilite, extra- ~; -version, nevrose, introversion) grace au test d'Eysenck. Le niveau intellectuel des malades a ete apprecie a l'aide du test de vocabulaire de Binois-Pichot. Ceci afin de tester l'homo-geneite de chacun des groupes avant traitement.
~ esultats au test de barrage: Les sujets ayant reçu le placebo sont plus lents a repondre que ceux ayant reçu l'amineptine. L'amineptine exerce un effet correcteur signifi-catif de la precision (p < 0.01) non retrouve sous placebo.
Ces effets benefiques sont plus evidents pour les groupes rece-vant du lorazepame, du maleate de dexchlorpheniramine et pourl'ensemble des sujets introvertis.

3S~2 Resultats au test de calcul: Pas d'effet global significatif dans le nombre de reponses donnees, mais pour tous les groupes, la moyenne du nombre d'operations effectuees est plus elevee pour les sujets ayant reçu de l'amineptine que pour ceux recevant le placebo.
Resultats au test de Stroo~: L'effet maximum sur le nombre de reponses est retrouve avec la cyproheptadine pour les sujets extravertis nevroses ainsi que pour les sujets intro-vertis stables. Pour les erreurs, tous les sujets tirent bene-fice de l'administration d'amineptine.
Resultats au test de memoire des chiffres: Un resul-tat positif a ete trouve en ordre direct. En ordre inverse, aucun effet statistiquement significatif n'a ete trouve. Ces essais ont permis d'etablir que les compositions pharmaceu-tiques contenant de l'amineptine exercent un effet protecteur vis-a-vis des effets secondaires de certains produits depri-mants la vigilance.
La rapidite d'execution et la precision a des epreuves de barrage, de calcul et de resistance aux conflits perceptifs sont augmentes par rapport au groupe ayant reçu un placebo. Cet effet favorable est plus constant pour les sujets presentant une personnalite de type introverti.
b) Effets des compositions pharmaceutiques contenant de l'amineptine ou un de ses sels sur les strategies d'appren-tissage.
L'action des compositions pharmaceutiques contenant de l'amineptine ou un de ses sels sur les strategies d'appren-tissage a ete testee: après traitement aigu, et semi-chroni-que, en comparaison avec un placebo et un produit de reference le piracetam selon les methodes du double aveugle.
Protocole: 60 jeunes adultes d'un niveau intellec-. . : ...... ..

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tuel normal, indemnes d'affections neurologiques et neuropsy-chiatriques sont répartis par tirage au sort, en ~uatre groupes de 15 : un groupe témoin ne recevant aucun produit, un groupe t~moin recevant du placebo, un groupe recevant de l'amineptine, un groupe recevant du piracetam.
Cr;teres objectifs: 3 tests psychometriques ont ete choisis a pr;ori parmi ceux utilises couramment, le BV8~ le BV16, le D48.
BV8: des series de 6 mots donnees parmi lesquelles cinq contiennent la même idee. Il faut cocher le mot qui ne contient pas cette idee.
BV16: sont donnees des pensees accompagnees de six phrases. Il faut cocher les deu~ phrases dont le sens para~t se rapprocher le plus de la pensee. -~
D48: test de dominos. Chaque dessin represente un groupe de dominos. Le nombre de points sur chaque moitie de domino peut varier de O à 6. Il faut, apres avoir regarde chaque groupe de dominos, chercher la valeur du domino qui manque.
Les deux premiers tests sont des tests verbaux avec une large composante en facteur G (intelligence gënerale). Le dernier est un test visuel, avec aussi une large composante en facteur G. Ces trois tests sont passes en un temps donne:
BV8 : 10 minutes, BV16 : 8 minutes, D48 : 20 minutes. Ces tests seront passes trois fois en quinze jours: ~1 : avant traitement; J8 : apres prise de traitement en aigu; J15 : apres 8 jours de traitement, soit en semi-chronique.
Posologie: On administre des compositions pharmaceu-tiques renfermant de l'amineptine a raison de 300 mg par jour ou du piracetam a raison de 2 g 700 par jour.
Les compositions renfermant soit l'amineptine soit le /

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placebo ou le piracetam sont conditionnees en gelules absolu-ment identiques et un tirage au sort repartit les sujets dans un des groupes, selon les lois du hasard.
Resultats clu test BV : Les resultats sont exacte-_ _ - 16 ment superposables a ceux du test BV~. Tous les sujets sont capables d'un apprentissa~e entre le premier et le deuxieme passage. Mais seuls ceux recevant l'amineptine ameliorent encore leur score entre le deuxieme et le trosieme passage.
Resultat du test D48: Il est impossible de conclure pour ce test, car pour les trois groupes de malades il y a apprentissage signiFicatif entre premier et deuxiame passage, mais aussi entre deuxieme et troisième. Ce test nlest pas assez discriminant, les sujets n'ayant pas atteint le plateau de leurs possibilites d'apprentissage.
R~sultat au BV8: Il existe un apprentissage signifi-catif entre le premier et le deuxiame passage, visible avec le placebo, piracetam et l'amineptine. Mais entre le deuxi~me et le troisiame passage, seuZ Ze groupe traite par l'amineptine est capable d'un apprentissage suppZémentaire. Il n'y a plus 20 d'augmentation significative des scores dans les groupes rece- - -vant le placebo et le piracetam.
Calculs statistiques effectues: pour chacun des trois autres groupes de malades, pour chacun des trois tests et pour chacun des trois passages on calcule les moyennes (m) et l'ecart standard sur la moyenne (E.S.M.j; puis un test sur valeurs appari~es, les sujets etant leur propre temoin. Ceci a permis de calculer l'apprentissage entre: premier et deuxieme passage, deuxieme et troisième passage, premier et troisieme passage et rechercher si cet apprentissage est statistiquement significatif, en prenant comme seuil p = 0.05.
Resultats: des scores individuels de chacun des .

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sujets~ pour les trois tests, pour les trois passations, per-mettent l'exploitation statistique des resultats. On teste d'abord la validite des donnees par un test d'analyse de variances qui montre: que les groupes sont bien comparables entre eux avant traitement, que la variabilite des resultats n'est pas trop grande, c'est-a-dire que la dispersion des resultats aux 2e et 3e passages permet le calcul de moyennes, (ce calcul etant fait sur le groupe ne recevant aucun produit).
_onclusion: Sur les trois tests psychometriques chosis, les compositions pharmaceutiques contenant de l'aminep-tine sont capables, contrairement au placebo et au piracetam, dlaugmenter de façon statistiquement significative (p < 0.05) les strategies d'apprentissage des sujets.
c) Traitement de l'asthenie physique et psychique ; Les essais ont ete effectues en determinant l'effica-cite de l'amineptine seule ou associee a d'autres mëdicaments d'action complementaire, le dosage optimal, l'acceptabilite clinique, l'efficacite a moyen et a long terme tout en evaluant d'une manière objective les indications therapeutiques prefe-r~es.
A) Choix des malades On a retenu pour cette experimentation 100 malades (61 hommes, 39 femmes) ayant de 16 ~ 75 ans. Sur ce groupe 97 malades etaient des malades ambulatoires, seulement 3 malades etaient hospitalises.
Ces 100 malades ont ete traites par des compositions pharmaceutiques a base d'amineptine; en outre 9 malades ont -; reçu simultanément un thymoanaleptique associe ~ un anxioly-tique, 15 ont reçu simultanement un anxiolytique et 9 ont reçu des sedatifs et des barbituriques.

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~ 52 B) Po _logie ~ 9 malades ont recu soit 100 soit 150 mg par jour en comprim~s de 100 mg secables.
3~ malades ont reçu 200 mg par jour en comprimes de 100 m9 secables et 11 malades ont reçu 300 ou 400 mg par jour en comprilnes de 100 mg secables.
C) Duree du traitement 16 cas 2 à 3 semaines 36 cas 4 a 6 semaines 33 cas 7 semaines a 2 mois 15 cas 3 mois a 1 9 mois.
D) Indications therapeutiques Avant de retenir les 100 malades traites on a elimine à titre de precaution generale les malades atteints de cardio-paties, de troubles hepatiques ou renaux graves ou d'une maladie neurologique en evolution.
Les malades retenus etaient atteints des differents etats d'asthenie dans laquelle l'asthenie physique ou psychique est predominante, ou d'etats depressifs necessitant une restau-ration de l'humeur comme par exemple pessimisme, soucis moraux,auto-accusation9 anxiete, peur de l'action. On peut regrouper la plupart de ces malades en depressions nevrotiques, depres-sions reactionnelles, depressions endogenes et depressions psychotiques. Selon la nature de l'indication therapeutique le mode de traitement a ete different. -On a administre l'amineptine d'une maniere continue en association avec un thymoanaleptique et un anxiolytique dans les cas Oa les caracteristiques dystoniques ou astheniques etaient predominantes. On a ~galement administre l'amineptine d'une maniere discontinue en diminuant les doses d'anti-depres-seurs ou de neuroleptiques dans les cas de depressions nevro-.
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tiques ou endogenes.
E) Resultats Sur l'ensemble des 100 malades on a obtenu 30 resu'ltats excellents 28 resu'ltats bons et tras bons 15 resultats assez bons 21 resultats nuls 6 abandons par intolerance medicamenteuse ou aggravation de l'etat depressif.
Par consequent les compositions à base d'amineptine ont procure 73~ de resultats positifs dont 30% ont ete excel- ' ' lents.
La plupart des malades ont fait ~tat d'une reduction de l'asthenie physique et psychique, d'une augmentation de la vigilance, d'une meilleure comprehension de leurs problèmes, et d'une att~nuation de leur absence de decision. On constate egalement une augmentation de l'interêt pour le monde exte-rieur. La sensation pesante de fatigue, de vide intellectuel plus ou moins liee a un degoGt de la vie disparaft progressive-ment ainsi que les facteurs qui conditionnent polarite mat~inale de la maladie chez les sujets psychastheniques. `
On constate egalement que les efFets beneflques du `~
traitement persistent apres l'arret du traitement. L'effet remanent du produit permet des cures discontinues ou l'inter-ruption du traitement pendant une periode plus ou moins prolon-gee.
d) Essais comparatlfs en clinique avec un anti-depresseur usuel, la Maprotiline dans le traitement des etats depressifs.
I) les malades: on a retenu 70 malades d'un ~ge moyen de 47 ans repartis en 31 hommes et 39 femmes. Ce sont ~, `

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tous des malades ambulatoires.
II) les indications therapeutiques: sur les 70 malades, 46 etaient soignes pour des etats de depression exogè-nes (d~pression nëvrotique : 35 cas; depressions reactionnelles : 11 cas) et 24 etaient soign~s pour des ~tats de depression endogene (d~pressions ;nvolutives : 6 cas; depressions psycho-~iques : 2 cas; depressions endogènes : 16 cas).
III) traitement: le traitement a ete effectue en double aveugle. Chaque malade recoit alternativement l'un ou l'autre produit. Chaque suite de traitement a dure 6 semaines aux doses de:
pour l'amineptine 150 mg/jour (en 3 fois) pour la Maprotiline 75 mg/jour (en 3 fois) On a administre d'une maniere systematique un agent anxiolytique et un agent sedatif à tous les malades pendant la duree du traitement.
IV) resultats: une comparaison entre les effets de la Maprotiline et ceux de l'amineptine a pu être ef~ectue dans 69 cas car un malade a cesse son traitement apres la prerniere administration.
Sur ces 69 malades la comparaison a indique que - ~;
l'amineptine etait plus active que la Maprotiline dans 46 cas, - que l'amineptine etait egale ~ la Maprotiline dans 9 cas, que la Maprotiline etait plus active que l'amineptine dans 14 cas.
Ces resultats peuvent être repartis de la maniere suivante:

sz Indications therapeutiques Resultats -amineptine = Maprotiline 4 cas depressions n~vrotiques amineptine < Maprotiline 9 cas et reactionnelles (46 cas) amineptine > Maprotiline 33 cas significatif p < 0.0001 amineptine = Maprotiline 5 cas depress;ons endoganes amineptine < Maprotiline 5 cas psychotiques et involutives amineptine > Maprotiline 13 cas la comparaison n'a pas ete possible pour un cas.
La diFference entre les 2 produits n'est pas signifi-cative statistiquement.

amineptine = Maprotiline 9 cas total amineptine < Maprotiline 14 cas amineptine > Maprotiline 46 cas difference significative statistiquement p < 0.0001 V) Conclusion ~ :
La superiorite de l'amineptine sur l:a Maprotiline aux doses utilisees apparaft clairement dans le traitement des depressions nevrotiques et reactionnelles.
Dans les depressions endogenes on a pu mettre en evi-dence une action nette de l'amineptine, expliquee par sa double action:
- stimulation de la vigilance et de l'eveil - regulation de la dysphorie de base, effet que les autres depresseurs n'ont pas, a l'exception de l'effet stimu-lant sur l'humeur. En outre les effets sedatifs de la plupart des anti-depresseurs reduisent sans doute l'anxiete mais /

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reduisent aussi la possibilite de recuperation des fonctions psycho-motrices.
Par ailleurs les compositions pharmaceutiques à base d'amineptine tout en ayant une efficacite generalement supe-rieure a celles cle Maprotiline ont en outre un effet beaucoup plus rapide (entre 3 et 5 jours de traitement) et une meilleure acceptabilité par le malade pour un effet comparable sur 1'humeur.
e) essais comparatifs en clinique avec un anti-depresseur usuel : l'amitriptyline dans le traitement des etatsdepressifs severes.
I) Les malades:
On a experimente dans cette etude sur 51 malades (18 hommes et 33 femmes) dont 31 avaient déja reçu anterieurement un traitement par un thymoanaleptique ou avaient subi des seances de sismotherapie. Parmi ces 31 malades, le traitement anterieur avait ete un echec dans 16 cas soit pratiquement une fois sur deux.
Ces malades n'etaient pas hospitalises malgre la gravite de leur cas, en raison du contact solide et immediat avec l'equipe medicale traitante. -I I ) Le traitement:
Au fur et à mesure de leur entree en traitement les malades ont ete repartis en deux groupes et ont recu soit l'amineptine, soit l'amitriptyline pendant toute la duree du traitement.
Les critères d'appreciation de l'activite therapeu-tique sont ceux de l'echelle de depression d'Hamilton. L'eva-luation de leur intensite a ete realisee avant traitement puis au 15, 30 et 45~me jour.
En outre chaque malade en fin de traitement a fait 35~

l'objet d'une appreciation clinique globale. Tous les malades ont recJu en trois fois 200 mg d'amineptine soit 75 mg d'ami-tryptiline par jour.
Le traitement a ete poursuivi pendant 6 semaines sauf pour 9 malades qui ont arrêt~ leur traitement au 15eme ou au 30eme jour.
III) Resultats Les resultats obtenus ont ete determines par rafe-rence ~ l'echelle d'Hamilton.
a) score global moyen:

_ Avant Après 15 j. Après 30 j. Apres 45 J.
traitement traitement traitement ~raitement _ _ _ Amineptine S0, 92 ~ 1 ,18 49, 24 + 1 ,18 41, 62 ~1,12 36, 54-~1,25 ~ S p < 0,01 ~S p < 10-9 ~S p < 10-9 . _ Amitryp- 52,12-~1,4250,80-~1,55 43,00 +1,43 38,22 +1,48 tiline _ ~ S p <0,05 ~S p < 0,001 ~S p <10-6 Sous l'action de l'amineptine, il existe une diminu-tion statistiquement et hautement signiflcative du score global moyen des maladesi celle-ci apparaft des le premier bilan effectue (p < 0.013 se poursuit apres 30 j~ours de~traitement (p < 10 9) et apres 45 jours de traitement (~p < 10 9).
Les calculs complementaires realises entre:
. 15 et 30 jours de traitement (t ~ 8,652) puis entre . 30 et 45 jours de traitement (t ~ 8,284) montrent que l'efficacite croft encore de fa~on significative (p < 0.001) entre 15 et 30 jours de traitement, et egalement de facon significative (p < 0.001) entre 30 et 45 jours de traitement.
Ceci permet de conclure:
- a l'efficacite anti-depressive globale de l'amineptine, - a une action rapide, - à une action progressivement et regulierement croissante pendant toute la duree du traitement.
Sous amitriptyline, les me~mes calculs montrent une action globale statistiquement significative entre:
- avant et 15 jours de traitement p < 0.05 - avant et 30 jours de traitement p < 0.001 - avant et 45 jours de traitement p < 10 6 puis entre:
- 15 et 30 jours de traitement p < 0.001 et entre - 30 et 45 jours de traitement p < 0.001 Les compara;sons entre les deux produits (test t sur series non appariees) realises sur ces scores globaux ne mon-trent aucune difference entre les moyennes avant traitement dans les deux groupes; les groupes sont donc bien homogenes.
Il n'existe pas non plus de difference entre les 2 groupes à 15, 30 et 45 jours, l'intensite globale de l'action n'est donc pas differente entre les traitements.
b~ analyse detaillee des resultats Si l'on considere l'action en fonction du diagnostic, il est possible de constater que l'amineptine est active aussi bien dans des cas de depressions nevrotlques que reactionnelles ou melancoliques, et qulil semble pouvoir agir chez les malades n'ayant pas ou peu repondu a dlautres traitements anti-depres-seurs, administres anterieurement.
L'echelle de depression montre que l'amineptine agit de façon statistiquement significative, et plus ou moins rapi-dement sur l'humeur depressive, le sentiment de culpabilite,les idees suicidairesg l'insomnie, et le retentissement sur le /

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travail et les activites, aussi bien que sur le ralentissement intellectuel et moteur, l'agitation, l'anxiete psychique et somatique et l'hypochondrie.
De mênle disparaissent sous traitement les variations nycth~mérales, les syndromes obsessionnels et compulsionnels, le sentlment d'impuissance, d'être sans espoir et de devalori-sation.
Par contre, l'amineptine est sans effet sur la perte de poids (peu importante dans cette serie de malades), la prise de conscience, la depersonnalisation et derealisation, et sur les symptômes delirants. Au total le Survector agit sur les trois composantes de la depression : le trouble de l'humeur, l'inhibition psychomotrice et l'anxiete psychique et somatique (à traitement anxiolytiques constant).
Les resultats comparatifs montrent que seule l'ami-triptyline agit sur la prise de conscience, la depersonnalisa-tion et derealisation et agit plus vite que l'amineptine sur l'insomnie de milieu de nuit, l'agitation, les variations nycthemêrales et sur le sentiment d'impuissance.
Au contraire, seul l'amineptine agit sur les symp-tômes genitaux, l'hypochondrie et les sympt~mes obsessionnels et compulsionnels, et il agit plus vite que l'amitriptyline sur l'humeur depressive, le ralentissement intellectuel et moteur, l'anxiete psychique, les symptômes somatiques, gastrointesti-naux et le sentiment de devalorisation.
IV) Conclusions Les resultats cliniques globaux montrent pour l'amineptine:
. 23% d'excellents resultats, . 31% de bons resultats, . 27% d'assez bons resultats, . 15% de resultats nuls, . 4% d'arrêts de traitement pour intolerances.
Soit une action positive dans 81% des cas, avec une bonn~ et tras bonne activit~ dans 54% des cas.
Avec l'amitriptyline on a notë a la posologie utili-see 56% cle r~sultats positifs avec 40% de bons et de tres bons resultats et 24% de resultats nuls.
Sur le plan de l'acceptabilite clinique on a note egalement des differences importantes: :
Sur le plan g@neral, l'acceptabilite clinique de l'amineptine s'est revelee: ~ ~
. Excellente dans 77% des cas, ~ ~.
et . Moyenne dans 19% des cas, -~
. Seul un malade a arret~ son traitement (4%).
Sous amitriptyline, il a ete donne de constater une acceptabilite:
. Excellente dans 60% des cas, ;~
et . Moyenne dans 20% des cas, ~.
. 5 malades ont dû arrêter leur traitement (20%).
Au total, l'amineptine est beaucoup mieux toleree que ~ ~
l'amitriptyline et semble pratiquement denuee d'effet parallele ;-de type atropinique, contrairement au produit~de reference. De ~ ~:
plus, il ne provoque aucune variation significative de la fre-quence cardiaque alors que sous amitriptyline on enregistre une augmentation significative (p ~ 0.001) durant les quinze pre-miers jours de traitement.
L'evolution de la pression arterielle en orthosta-tisme sous traitements ne montre aucune variation significa--~ tive9 m~me si les deux produits tendent ~ agir en sens inverse. ~-~
Au total, cette etude controlee a double insu contre produit de reference permet d'affirmer l'activite anti-depres-.

83t-j2 sive de l'amineptine, sa rapidite d'action, son originalite par rapport à l'amitriptyline et la superiorite de son acceptabi-lite clinique globale avec en particulier absence d'eFfet atro-p;nique.
Action ana_~s~g~e Methode de la elague chauffante ___ __ _ _ _ __ _ La méthode utilisee est celle decrite par WOOLFE et DONALD (J. pharmacol. 1944 80, 300) modifiee par ADAMI et MARAZZI. Le dispositif utilise est constitue par une plaque chauffante maintenue ~ 56C. L'experimentation consiste a mesurer le temps de reaction: temps au bout duquel l'animal se lèche les pattes anterieures une fois qu'il a ete pose sur la plaque chauFfante. Cette etude a ete conduite chez des souris de souche NMR~ d'un poids moyen de 25 a 30 grammes, a jeun la veille de l'essai, et repartis en lots de 10 animaux. Avant toute administration du produit, tous les animaux sont testes.
Quatre mesures sont effectuees sur chaque animal a 15 minutes d'intervalle de façon a conna~tre le temps de reaction moyen de chaque animal. Les animaux presentant un temps de reaction superieur a lS secondes sont elimines. L'amineptine est admi-nistre par voie intraperitoneale aux doses de 0.5 - 1 et 2 mg/kg et les mesures faites, toutes les 30 minutes.
Les resultats obtenus sont consignes dans le tableau 36. Aux doses utilisees, il n'appara~t pas de modifications dans les temps de reaction des souris traitees par l'amineptine et ce produit est donc depourvu de proprietes antalgiques.

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Action antalgique Methode de CHARPENTIER
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(Methode de CHARPENTTER C.R. Soc. Biol., CLV, 1961, 727) MATERIEL ET METHODES
Les rats employ~s pour cette etude sont des rats males cle souche Long-Evans, d'un poids compris entre 275 et 300 9. Deux ~lectrodes de stimulation sont places à la base de ; la queue de l'animal, distantes l'une et l'autre de 1 cm, per-mettant ainsi de creer un choc electrique de duree et d'inten- ~;
site variable.
Les reactions aux differents voltages de stimulation sont estlmees selon 4 criteres fondamentaux:
- une reaction elementaire rapide : le sursaut S
- une reaction non specifique : la fuite F
- une reaction affective : le cri C
- une reaction finalisee et coordonn~e : la morsure des electrodes obtenue pour les voltages les plus eleves E
Toutes les reactions des animaux sont cotees selon leur intensite d'apres un barême pre-etabli. Des moyennes realisees sur les scores recueillis pour l'ensemble des animaux d'un lot, permettent de definir le comportement moyen de ce lot vis-a-vis de la douleur. Le dernier etalonnage representant le comportement normal des animaux remonte toujours ~ la semaine precedent l'essai. L'amineptine a ete administre par voie digestive apres mise en suspension dans une solution de gomme, les animaux etant mis a jeun la veille de l'essai. La stimula-tion electrique intervient toujours 60 minutes apres le gavage.
Les doses administrees ont ete de 259 50 et 100 mg/kg de poids corporel.
Resultats Dans le tableau 2 sont representees les valeurs des ~ 5 ~

scores obtenus avant et apres traitement, ainsi que la modifi-cation de chacun des 4 critères fondamentaux du comportement douloureux. Les modifications obtenues sont representees par le pourcentage de variation de la rëaction initiale, celle-ci ayant la valeur 100. Le tableau 2 r~sume les differentes modifications obtenues chez les animaux soumis a des doses diff~rentes de l'amineptine.
D'apres les resultats obtenus au cours des differents essais, on peut constater que l'amineptine modifie les re-actions à la douleur du rat dans les conditions suivantes:
- toutes les reactions de morsure des electrodes sont diminuees a partir de 25 mg/kg/P0.
- les reactions globales sont augmentees des 50 mg/kg/P0.
- la reaction de fuite est legerement augmentee a partir de 25 mg/kg/PO .
- 'les reactions de sursaut, fuite et cri sont augmentees a des degres divers pour les doses de 50 et 100 mg/kg/P0.
Les composantes les plus modifiees sont d'abord la fuite, puis le cri, enfin le sursaut.
Cette methode confirme que l'amineptine augmente la reactivite des animaux aux stimulis et qu'il est depourvu d'action antalgique. ' ~ 27 -.

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o L~ o o c~ ~ LO o _ L'effet anti-d~presseur non-sedatif de l'amineptine ne s'accom-pagne pas d'effets secondaires peripheriques ou centraux - Sur le systeme cardio-vasculaire, l'amineptine ne provoque aux doses de 5 et 10 m~/kg/IV aucune modification des para-mètres helnodynamitlues; pression arterielle moyenne, frequence cardiaqlle, debit cardiaque, travail cardiaque, r~sistance p~ripherique totale. De meme, il ne modifie pas les reponses hypertensives a l'adrenaline, noradrenaline, angiotensine, serotonine et DMPP, ni les reponses hypotensives à l'acetyl-choline, l'histamine et l'isoprenaline.
- Il n'entrafne aucune modif;cation des paramatres de l'Hemostase, même a très forte dose 100 mg/kg/P0.
- Vis-à-vis du systeme nerveux autonome, il est depourvu %n v%tro, d'activite anti-histaminique et anticholinergique mesurables.
- Par ailleurs, il est depourvu d'effets centraux de type anti-cholinergique.
- Sur le systeme digestif, il entrafne une certaine diminution de la secretion gastrique mais sans en modifier la composi-tion. Il n'a pas d'effet sur l'ulcere de contrainte ni surla motilite gastro-intestinale.
- L'exploration complementaire du syst~me nerveux central a montre que l'amineptine, ne modifie ni la thermoregulation, ni le comportement alimentaire. Il ne presente pas d'effet analgesique ou anticonvulsivant, et ne modifie pas les effets hypnotiques des barbituriques.
Au total, l'amineptine, manifeste des proprietes importantes des doses eloignees des doses toxiques, decoulan~ d'un meca-nisme d'action electivement dopaminergique. ~ -Ce mecanisme lui confère:
- des prnprietes anti-depressives, d'intensite egale a celle de la Maprotiline, mals aux~uelles s'ajou-tent - une action originale sur le sommeil (allongement du somllleil paradoxal) - une action desinhibitrice permettant une reprise precoce de l'activit~ psychomotrice - l'absence d'effets cardiovasculaire, analgesique, anticonvulsivant, anticholinergique et gastro-intestinaux.

. :

Claims (2)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Composition pharmaceutique unitaire ayant une action nooanaleptique et thymoanaleptique tout en étant sub-stantiellement dénuée de propriété analgésique, antitussive, antihistaminique et antisécrétoire comprenant de 50 à 400 mg de l'acide 7 - [(10,11-dihydrodibenzo (a,d) cycloheptenyl-5) amino] heptanoïque, un de ses sels d'addition avec une base ou un acide minéral ou organique en association avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique et pharmaceutiquement accep-table.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle la quantité du principe actif est comprise entre 100 et 300 mg par dose unitaire.